Эпидемиология врожденных пороков развития в Сургутском районе Ханты-Мансийского автономного округа: оценка эффективности дородовой диагностики и профилактики

Ахмадщин, Александр Юрьевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Эпидемиология врожденных пороков развития в Сургутском районе Ханты-Мансийского автономного округа: оценка эффективности дородовой диагностики и профилактики
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Эпидемиология врожденных пороков развития в Сургутском районе Ханты-Мансийского автономного округа: оценка эффективности дородовой диагностики и профилактики"

На правахрукописи

Ахмадщин Александр Юрьевич

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В СУРГУТСКОМ РАЙОНЕ ХАНТЫ-МАНСИЙСКОГО АВТОНОМНОГО ОКРУГА: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ

03.00.15 Генетика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2004

Работа выполнена в ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН и медико-генетической консультации У ХМАО Окружного кардиологического диспансера «Центра диагностики и сердечно-сосудистой хирургии» г. Сургута

Научный руководитель

член-корр. РАМН,

профессор Назаренко Сергей Андреевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кох Лилия Ивановна

кандидат биологических наук, Одинокова Ольга Николаевна

Ведущая организация

Новосибирская государственная медицинская академия, г. Новосибирск

Защита состоится «_

г_»

2004 года в_

на заседании диссертационного совета К 001.045.01 при ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634050, г. Томск, Набережная реки Ушайки, 10.

час

мин.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «_»_

2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Кучер А. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние десятилетия одной из актуальных проблем медицинской генетики является своевременная диагностика и профилактика врожденных пороков развития (ВПР) у детей. По данным Всемирной организации здравоохранения частота врожденных и наследственных заболеваний среди новорожденных составляет около 4 - 6 %. В их структуре ВПР встречаются с частотой 25 на 1000 новорожденных [Бюллетень ВОЗ, 2000]. Они занимают одно из ведущих мест среди причин детской заболеваемости, инвалидности и смертности и представляют серьезную проблему не только для здравоохранения, но и государства в целом, т. к. их лечение и реабилитация требует огромных материальных затрат [Баранов В. С, 1994; Новиков, 2002].

ВПР представляют собой большую группу морфологических и функциональных аномалий развития, имеющих гетерогенные механизмы возникновения. В основе формирования ВПР лежат как генетические факторы, так и тератогенное воздействие на эмбрион и плод вредных факторов внешней среды, а также их сочетанное действие. Наличие или введение в среду обитания человека новых мутагенных факторов может приводить к повышению внутриутробной гибели, увеличению частоты ВПР и наследственных болезней [Бочков, 2002; Лазюк, 1991].

Изучением эпидемиологии наследственных заболеваний и врожденных пороков развития в отдельных регионах страны занимались многие исследователи [Пузырев, 2000; Гинтер, 1999; Назаренко, 1998; Лазюк, 1984]. Население различных областей России отличаются спецификой формирования популяций, климато-географическими особенностями районов их проживания и разной интенсивностью промышленного освоения отдельных территорий. В связи с этим возникает необходимость проведения эпидемиологических исследований распространенности разных форм ВПР и разработки эффективных мероприятий по их предотвращению, особенно на территориях, экстремальных в отношении климатических особенностей, степени развития промышленности и способу формирования популяций. Сургутский район Ханты-Мансийского автономного округа (ХМАО) Тюменской области Российской Федерации вполне соответствует всем вышеуказанным особенностям. За 30-летний период — срок жизни одного поколения, в экстремальных условиях Крайнего Севера сформировалась огромная (более 1 млн человек) популяция людей, мигрировавших из разных концов бывшего Советского Союза для развития новой для данной территории нефтегазовой промышленности. На сегодняшний день не ясно, имеется ли какая-либо специфика в отношении распространения ВПР в новых недавно сфор-

рафи-ния и

применения ультразвукового и биохимического скрининга, пренатального кариотипирования и медико-генетического консультирования в выявлении и профилактике пороков развития плода у беременных женщин на дородовом этапе. Настоящее исследование посвящено изучению именно этих актуальных вопросов современной медицинской генетики с разработкой стратегии прена-тальной диагностики и проспективного мониторинга ВПР на территории Ханты-Мансийского автономного округа.

Цель работы: определить распространенность ВПР на территории г. Сургута и Сургутского района Ханты-Мансийского автономного округа и установить значимость комплекса методов пренатальной диагностики в их выявлении и профилактике.

Задачи исследования:

1. Определить базовые частоты и структуру стандартизованно учитываемых форм ВПР в г. Сургуте и Сургутском районе ХМАО за период 1996—2002 гг.

2. Провести сравнительный анализ частот отдельных форм ВПР в изучаемой популяции с данными других эпидемиологических исследований.

3. Определить эффективность двухуровневой модели пренатальной ультразвуковой диагностики в выявлении ВПР плода.

4. Оценить влияние скрининго-диагностических методов пренатальной диагностики ВПР на уровень перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности.

5. Определить удельный вес и структуру хромосомной патологии в исследуемой популяции и оценить возможности выявления наиболее распространенных форм хромосомных синдромов с помощью комплекса скрининго-диагностичес-ких тестов.

6. Разработать комплекс организационных мероприятий, направленных на стратегическое развитие пренатальной диагностики ВПР плода на территории ХМАО.

Научная новизна. Впервые изучена распространенность стандартизованно учитываемых форм ВПР на территории г. Сургута и Сургутского района Ханты-Мансийского автономного округа. Показано отсутствие достоверных отличий между частотами ВПР в недавно сформировавшейся крупной популяции, проживающей в экстремальных климатогеографических условиях, и данными международного европейского регистра ВПР. Выявлено преобладание в структуре ВПР изолированных пороков сердечно-сосудистой системы (ВПС), преимущественно септальных дефектов. Определен удельный вес хромосомных болезней в формировании груза врожденной патологии в популяции и доказана эффективность комплекса методов пренатальной диагностики для профилактики ВПР.

Практическая значимость работы. Разработаны организационные и практические аспекты развития пренатальной диагностики и генетического мониторинга ВПР, нацеленные на профилактику врожденной патологии и снижение перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Создан регистр ВПР, являющийся базой для проведения мониторинга наследственной и врожденной патологии в ХМАО. Высокая частота ВПС на территории ХМАО (11,83 %) является основанием для внедрения эхокардиографии плода с целью профилактики летальных форм ВПС в пренатальном периоде, организации эхо-кардиографического скрининга новорожденных и дальнейшего развития кар-диохирургической службы в регионе.

Внедрение результатов исследования:

1. Создан окружной генетический регистр ВПР.

2. Разработан проект приказа № 246 Окружного территориального медицинского управления Ханты-Мансийского автономного округа от 31.08.2000 «Об организации пренатальной диагностики врожденных пороков развития в округе».

3. Подготовлена справка «О состоянии пренатальной диагностики в ХМАО» для департамента здравоохранения ХМАО.

4. Увеличен кадровый состав врачей второго уровня пренатальной ультразвуковой диагностики, а медико-генетическая служба оснащена приборами экспертного класса.

5. Проведена региональная учебная конференция для врачей, работающих в области пренатальной ультразвуковой диагностики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность стандартизованно учитываемых форм ВПР в недавно сформировавшейся крупной популяции, проживающей в экстремальных кли-матогеографических условиях Ханты-Мансийского автономного округа не имеет достоверных отличий от других регионов России и европейских стран.

2. Структура изолированных форм ВПР в популяции г. Сургута и Сургутского района не имеет существенных отличий от других давно сформировавшихся популяций, за исключением более высокой частоты изолированных пороков сердечно-сосудистой системы.

3. Пренатальный синдромологический анализ эхографических данных плода в рамках комплексной пренатальной диагностики без постнатальной патолого-анатомической верификации из-за плодоразрушающей процедуры является единственным способом постановки правильного диагноза.

4. Комплекс эхографических, цитогенетических и биохимических методов пре-натальной диагностики позволяет статистически значимо снизить частоту ВПР и уровень младенческой смертности в популяции за счет дородовой элиминации пораженных плодов.

Апробация работы. Материалы работы были представлены на третьем съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинато-логии и гинекологии (Москва, 1996), научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Сургут, 1997), первом Всероссийском семинаре по организации службы пренатальной диагностики (Сочи,

1999), втором (четвертом) Российском съезде медицинских генетиков (Курск,

2000), научно-практической конференции «Пренатальная диагностика Ханты-Мансийского Автономного округа. Настоящее и перспективы» (Сургут, 2001), окружной научно-практической конференции «Клинические аспекты перинатальных осложнений» (Ханты-Мансийск, 2001), научно-практической конференции по организации скрининговых исследований (Санкт-Петербург, 2002), съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинато-логии и гинекологии (Астрахань, 2002), VI научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2002), IV Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные и генетические поражения плода» (Красноярск, 2003), I конференции специалистов пренатальной диагностики Сибири (Красноярск, 2004), межлабораторном семинаре НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований с обсуждением, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, содержит 47 таблиц, 7 рисунков, 1 приложение. Список литературы включает 194 источников, из них 78 отечественных и 116 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ходе настоящего исследования мы применяли четыре эпидемиологических подхода к регистрации ВПР в г. Сургуте и Сургутском районе (табл. 1).

Первый подход включал регистрацию у новорожденных легко диагностируемых ВПР. К этой группе относятся 9 фенотипически хорошо очерченных форм ВПР: анэнцефалия, спинномозговая грыжа, расщелина губы и/или неба, полидактилия, редукционные пороки конечностей, атрезия (стеноз) пищевода, атрезия (стеноз) ануса, синдром Дауна и множественные врожденные пороки развития (МВПР).

Таблица 1

Общаяхарактеристикаматериала исследования

Эпидемиологический анализ врожденных пороков развития

Этапы исследования Ретроспективный анализ ВПР (1996—1999 гг.) Текущая регистрация ВПР (2000-2002 гг.)

Объем выборки Новорожденные —15966 Абортусы — 1103 Новорожденные —14280 Абортусы — 508

Выявленная патология 418 случаев 232 нозологические формы 482 случая 164 нозологические формы

Источник информации Истории болезней; Истории родов; Медико-генетические карты; Протоколы и журналы регистрации патолого-анатомических исследований; Результаты клинических, биохимических и цитогене-тических исследований; Протоколы и журналы регистрации ультразвуковых исследований Статистические ежемесячные отчеты в соответствии с приказом МЗ РФ № 268 от 10.09.1998 «О мониторинге врожденных пороков развития» № 32 «Сведения о родившихся», № 60 «Родовспоможение в стационаре», «Извещения о рождении ребенка с ВПР» с детальным описанием пороков развития

Оценка эффективности дородовой диагностики и профилактики

Этапы исследования Сравнительная оценка I и II уровней ультразвуковой диагностики ВПР (1994—1995 гг.) Оценка эффективности модели ультразвукового скрининга ВПР (1996—2002 гг.)

Объем выборки 556 беременных 464 завершенных беременностей с ВПР

Выявленная патология 61 плод с ВПР и аномалиями амниона и последа, 37 нозологических форм 242 плода с ВПР, 53 нозоформы изолированных ВПР, 63МВПР

Источник информации Протоколы и журналы регистрации ультразвуковых и патолого-анатомических исследований Статотчеты в соответствии с приказом МЗ РФ №268; Журналы регистрации ультразвуковых и патолого-анатомических исследований

Второй подход основан на стандартизированной системе регистрации ВПР по правилам европейского международного регистра ВПР EUROCAT. Учитывали 19 нозологических форм: анэнцефалия, спинномозговая грыжа, энцефало-целе, гидроцефалия, микротия, расщелина неба, незаращение губы, врожденный порок сердца, атрезия пищевода, атрезия ануса, гипоспадия, редукционные пороки конечностей, полидактилия, диафрагмальная грыжа, агенезия и дисге-незия почек, омфалоцеле, гастрошизис, синдром Дауна и МВПР. Распространенность ВПР рассчитывали по формуле европейского международного регистра EUROCAT:

РША = О-В а + ГОа + 1ая)/(ЬВ + БВ),

где, PRJ^Г — общая частота ВПР; Lba — живорожденные с аномалиями; Fda — мертворожденные с аномалиями (включая спонтанные аборты) с 20 недель беременности; 1Ад — индуцированные аборты после пренатально диагностированной патологии плода; LB — живорожденные; SB — мертворожденные.

Третий подход — ретроспективный учет всех ВПР по архивным материалам г. Сургута и Сургутского района за 1996—1999 гг., а с 2000 по 2002 гг. — текущая регистрация ВПР в Ханты-Мансийском автономном округе в соответствии с приказом МЗ РФ № 268 от 10.09.1998 г. «О мониторинге врожденньж пороков развития». Создание базы данных и сбор информации о детях с ВПР осуществляли с использованием автоматизированной системы, разработанной МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Четвертый подход — регистрация ВПР, диагностированных в регионе пре-натально посредством эхографического исследования плода за период 1996— 2002 гг.

Популяционный скрининг ВПР хромосомной и нехромосомной этиологии включал 4 последовательных теста: два скрининговых (возраст беременной и биохимический скрининг сывороточных маркеров), один скрининго-диагностический (2-х уровневый ультразвуковой скрининг) и один диагностический (пренатальное кариотипирование). Возраст старше 35 лет являлся одним из критериев отбора беременных женщин на медико-генетическое консультирование для решения вопроса о пренатальном кариотипировании. Скрининг биохимических маркеров хромосомной патологии и дефектов невральной трубки осуществляли с помощью реакции иммунофлюоресценции на аппарате «Дельфия». Определяли 2 сывороточных маркера на сроке 16—20 недель беременности — альфа-фетопротеин (АФП) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Группу риска по трисомии хромосомы 21 выявляли по пороговому значению медианы АФП 0,7 МоМ или риску 1:380, а по открытым дефектам невральной трубки - по уровню медианы АФП 2,5 МоМ.

Пренатальный ультразвуковой скрининг беременных организационно состоял из двух уровней. Первый из них включал скрининговое обследование беременных женщин в женских консультациях, оснащенных ультразвуковыми приборами среднего и портативного классов. На втором уровне проводили детальное (генетическое) ультразвуковое обследование беременных в кабинете пренатальной диагностики медико-санитарной части АО «Сургутнефтегаз», оснащенного ультразвуковым прибором «ULTRAMARK-9 DP», ATL (США). С 1996 г. обследование проводили в Медико-генетической консультации Окружного клинико-диагностического центра г. Сургута на приборе «ULTRA-MARK-9 HDI», ATL (США), а с 2000 г. — на приборе экспертного класса «LOGIQ-700», GE (США). В работе мы использовали разработанную на кафедре ультразвуковой диагностики Российской медицинской академии последипломного образования методику «дифференциально-диагностического поиска врожденных пороков развития методом исключения» [Митьков, Медведев, 1996].

Пренатальную диагностику хромосомной патологии осуществляли с помощью широкого спектра трансабдоминальных инвазивных процедур — амнио-центеза, хорионцентеза, плацентоцентеза и кордоцентеза, с последующим культивированием лимфоцитов пуповинной крови плода или клеток амниотической жидкости. Для приготовления препаратов из ткани хориона и плаценты использовали метод «стряхивания-отпечатывания» [Баранов, 1989] и ускоренный «прямой» метод [Баранов, 1990]. Для окраски хромосом применялись различные варианты дифференциального окрашивания, преимущественно G- и С-окраска. Хромосомный анализ проводили на полуавтоматической системе «PowerGene» (США). Статистический анализ проводили с использованием компьютерных программ «Statistica 5.5» и «Excel». Сравнение частот ВПР осуществляли с помощью критерия х2. В качестве критерия достоверности отличий частот был выбран уровень значимости, не превышающий 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За период с 1996 по 2002 гг. в г. Сургуте и Сургутском районе зарегистрировано 31549 завершенных беременностей: 29947 (94,9 %) родов, 1359 (4,3 %) самопроизвольных и индуцированных абортов по медицинским и социальным показаниям с 12 до 22 недель и 243 (0,8 %) самопроизвольных и индуцированных преждевременных родов с 22 до 28 недель беременности.

С использованием первого подхода к регистрации ВПР в 1996—2002 гг. из 30296 новорожденных выявлено 130 детей с девятью легко диагностируемыми пороками, что составило 4,29 %. Существенных изменений частоты этой группы пороков за семилетний период не выявлено, за исключением увеличения до

6,21 % в 1999 г. Наибольший вклад в динамику изменений суммарной частоты рассматриваемой группы внесли множественные пороки развития и синдром Дауна.

Сравнение наших данных по суммарным частотам 9 форм ВПР с данными по городским популяциям 6 различных регионов России и ближнего зарубежья: г. Томска [Пузырев, Назаренко, 2000], г. Кызыла [Пузырев, 1999], г. Курска [Иванов и др., 1997], Карелии [Ковчур, 1996], Белоруссии [Лурье, 1984], Казахстана [Каюпова, Куандыков, 1990] представлено в табл. 2. Эти популяции характеризуются различным этническим составом, природно-экологической обстановкой и различной антропогенной нагрузкой, связанной со спецификой развития промышленности в регионе. Однако сургутская популяция отличается от других популяций статистически значимо более низкой частотой 9 легко диагностируемых пороков развития, сравнимой лишь с популяцией г. Кызыла. Как будет показано ниже, это связано с высокой эффективностью мер дородовой диагностики и профилактики именно этой группы ВПР на территории ХМАО.

Таблица 2

Частоты 9легко диагностируемых форм ВПРу новорожденных в популяциях бывшего СССР

№ Нозологическая форма Сургут Томск Кызыл Карелия Курск | Белоруссия Казахстан

1 Синдром Дауна 1,02 1,71 1,00 1,09 1,26 1,28 1,24

2 МВПР 1,42 3,28 1,79 1,67 3,80 2,61 2,68

3 Анэнцефалия 0,09 0,29 0,34 0,47 0,11 0,31 0,33

4 Спинномозговая грыжа 0,50 0,64 0,48 0,46 0,34 0,54 0,47

5 Расщелина губы/неба 0,76 0,79 1,23 1,10 0,94 1,06 1,08

6 Полидактилия 0,16 0,52 0,22 0,77 0,49 0,58 0,45

7 Редукционные пороки конечностей 0,13 0,20 0,11 0,23 0,14 0,28 0,21

8 Атрезия ануса 0,09 0,16 0,07 0,14 0,26 0,13 0,17

9 Атрезия пищевода 0,09 0,14 0,11 0,16 ОДЗ 0,15 0,22

Всего 4,29 7,66 5,37 6,09 7,58 6,94 6,85

При использовании второго подхода к регистрации ВПР, в соответствии с рекомендациями европейского международного регистра ЕиКОСЛТ, в Сургуте и Сургутском районе за период 1996—2002 гг. зарегистрировано 689 случаев 19 нозологических форм ВПР у живо- и мертворожденных детей, а также у плодов. Популяционная частота этой группы ВПР составила 21,62 случаев на 1000 завершенных беременностей (среднее значение 21,46 %, 95 %С1 16,37 — 26,35), а без учета прерванных плодов с ВПР ее значение составило 18,55 %0 (табл.3).

Динамика суммарной частоты 19 нозологических форм ВПР за 7-летний период исследования статистически достоверно коррелирует только с частотами пороков сердца (р = 0,002) и МВПР (р = 0,006). Общая частота данной группы ВПР в нашем исследовании соответствует верхнему уровню европейского регистра (8,59—21,24 %) и статистически достоверно (р < 0,05) отличается от данных других российских регистров. При сравнении с каждым популяцион-ным исследованием в отдельности не выявлено статистически значимого расхождения только с данными исследования ВПР в г. Люберцы. Как видно из данных табл. 3, врожденные пороки сердца в сургутской популяции занимают лидирующую позицию. Эхокардиография новорожденных, успешно применяемая на территории ХМАО, существенно повышает чувствительность диагностики и регистрации данной группы ВПР и демонстрирует значимость данного метода для своевременного их выявления и лечения. В структуре 19 учитываемых аномалий развития доля ВПС оказалась наиболее высокой и составила 76,5 %. Унифицированная оценка частот одинаковых форм ВПР, встречающихся с высокой популяционной частотой, очень важна и позволяет проводить сравнительный эпидемиологический анализ с другими территориальными регистрами, в частности с данными европейских популяционных исследований. Она позволяет также эффективно осуществлять динамический экопатогенный мониторинг ВПР на отдельных территориях.

С помощью третьего подхода к регистрации ВПР в Сургуте и Сургутском районе за период 1996—2002 гг. весь возможный спектр пороков развития был зарегистрирован у 769 живорожденных и мертворожденных детей. Частота всех форм ВПР на 1000 родов составила 25,8 %, а на 1000 живо- и мертворожденных — 25,75 %. Кроме того, ВПР были диагностированы пре- и постна-тально у 131 абортуса весом до 1000 г. В целом, в сургутской популяции зарегистрировано 900 случаев живо- и мертворожденных детей, а также абортусов с ВПР с общей частотой 28,52 %о на 1000 завершенных беременностей и 28,25 % на 1000 живорожденных, мертворожденных и абортусов. 95 % доверительный интервал (95 % С1) составил от 20,46 %о до 35,11 %.

Таблица 3

Частоты 19нозологических форм ВИРу детей в возрасте до 1 года в Сургуте, Сургутском районе и некоторыхрегионах России_

№ Нозологическая форма & а и & 1 Ъ и £ О Н Люберцы4 Новомосковск5 в Н

1 Анэнцефалия 0,09 0,08 0,29 0,21 0,33 0,34

2 Спинномозговая грыжа 0,50 0,25 0,56 0,82 0,89 0,48

3 Энцефалоцеле 0,03 0 0,09 0,08 0,11 0,11

4 Гидроцефалия 0,63 0,38 0,83 3,51 0,74 1,04

5 Микротия 0,03 0,06 0,06 0,12 0,26 0,07

6 Расщелина неба 0,56 0,23 0,34 0,2 0,22 0,75

7 Незаращение губы 0,63 0,37 0,45 0,43 0,89 0,60

8 ВПС 12,19 5,27 2,34 6,39 4,65 2,39

9 Лтрезия пищевода 0,09 0,12 ОД 4 ■ 0,08 0,14 0,07

10 Атрезия ануса 0,09 0,04 0,16 0,12 0,03 0,07

11 Гипоспадия 0,66 0,76 0,77 ■ 0,6 0,44 0,11

12 Редукционные пороки конечностей 0,13 0,10 0,14 0,56 1,04 0,11

13 Полидактилия 0,16 0,72 0,52 0,43 1,0 0,22

14 Диафрагмальная грыжа 0,03 0,06 0,14 0,16 0,33 0

15 Агенезия и дисгенезия почек 0,03 0,12 0,14 .0,51 0,11 0

16 Омфалоцеле 0,13 0,02 0,48 0,12 0 0,62

17 Гастрошизис 0,13 0,10 0 0,08 0,22 0

18 Синдром Дауна 1,02 0,66 1.71 0,69 1,56 1,0

19 МВПР 1,42 1,65 3,28 1,80 1,41 2,32

Всего 18,55 10,99 12,34 17,20 14,37 9,47

Примечание. 1,2 — настоящее исследование; 3 — Пузырев, Назаренко, 2000;

4 — Бочков с соавт., 1996; 5 — Жученко, 1996; 6 — Пузырев, Эрдынисва, 1999.

Изолированные пороки развития в исследуемой популяции были зарегистрированы в 761 случаях (84,6 %). В структуре изолированных ВПР доминировали пороки развития сердечно-сосудистой системы, составляя 41,9 % от их общего числа, что соответствует популяционной частоте 11,83 % (95 % С1 8,2— 15,2). Наибольшую частоту ВПР этой группы составили септальные дефекты — 305 случаев (доля — 80,9 %, частота — 9,57 %). Дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) оказался самым частым пороком в сургутской популяции — 232 случая (25,8 % от всех зарегистрированных пороков) и составил 8,47 % на 1000 живорожденных, мертворожденных и абортусов. В 12,4 % случаев ДМЖП сочетался с другими морфологическими изменениями, чаще всего со стенозом легочной артерии (3,8 % от всех ВПС), с частотой 0,43 %о и в 2,2 % случаев — с дефектом межпредсердной перегородки (ДМПП) с частотой 0,25 %. Далее, структура ВПР по мере убывания представлена пороками ЦНС и органов чувств (10,3 %), мочевой системы (9,4 %), костно-мышечной (8,5 %), лица и шеи (3,7 %), пищеварительной (3,4 %) и половой систем (2,6 %), пороками последа (1,7 %), дыхательной системы (0,4 %), кожи с ее придатков (0,3 %), эндокринной (0,2 %). Прочие пороки составили 1,8 %.

Множественные пороки развития — вторая по численности группа ВПР в сургутской популяции, составившая 15,4 % от их общего количества. Из 139 клинически диагностированных случаев МВПР (частота 4,36 %о, 95 % С1 3,3 — 5,3), в 69 случаях выявлены хромосомные синдромы (49,6 %). Неклассифицированные комплексы ВПР были выявлены в 67 случаях (48,2 % от числа МВПР). В 3 случаях были установлены менделирующие комплексы МВПР (2 аутосомно-доминантных и 1 — с неуточненным типом наследования).

Хромосомные заболевания в структуре врожденной патологии в г. Сургуте и Сургутском районе составили 7,7 %. Лидирующую позицию в структуре этой группы ВПР занимает трисомия хромосомы 21 (42 случая — 60,9 %). Цитоге-нетические варианты трисомии 21 распределились следующим образом: чистая форма установлена в 33 случаях (78,6 %), транслокационный вариант — в 4 (8,4 %), сочетание с дисомией X и инверсией хромосомы 9 — 1 случай (2,1 %) и мозаичный вариант — 3 случая (6,3 %). Мозаичный вариант был выявлен при исследовании плацентарной ткани и не был подтвержден в лимфоцитах крови из-за прерывания беременности. Соотношение трисомных плодов по хромосоме 21 мужского и женского пола составило 1,5 (25:17). Наши данные подтверждают факт преобладания трисомии хромосомы 21 у лиц мужского пола [Ковалева, 2002], возможный генетический механизм которого связан либо с совместной сегрегацией хромосом 21 и У при сперматогенезе, либо с нерасхождением хромосомы 21 в ходе II мейотического деления в оогенезе, индуцируемого У-несущими сперматозоидами.

Из других хромосомных аномалий трисомия хромосомы 18 установлена в 5 случаях (7,3 %) с популяционной частотой 0,2 %о. Трисомия 13 диагностирована в 4 случаях (5,8 %) с частотой 0,1 %, из которых 2 случая были представлены в чистой форме, и по одному случаю реципрокной транслокации и частичной трисомии хромосомы 13. Остальная патология, включая синдромы Тернера, Вольфа-Хиршхорна, Орбели, дисомии У и другие была выявлена в единичных случаях (по 1,4%).

Рассматривая динамику частот ВПР в г. Сургуте и Сургутском районе за исследуемый период можно отметить неравномерное их распределение по годам. Одна из причин этого явления может заключаться в различии подходов к регистрации ВПР в разные периоды исследования - ретроспективном анализе ВПР в 1996—1999 гг. и их текущей регистрации в 2000—2002 гг. При этом прослеживается тенденция к увеличению абсолютного количества ВПР в 2000—2002 гг. С целью изучения синхронности изменений частот отдельных форм ВПР во времени (рисунок) нами были рассчитаны коэффициенты корреляции между частотами ВПС, МВПР, трисомией 21 и изолированными ВПР в течение 7-летнего периода наблюдения. Величина коэффициента корреляции между частотами ВПС и изолированными ВПР составила 0,76 (р = 0,043), между частотами ВПС и МВПР — 0,83 (р = 0,019) и между МВПР и изолированными пороками — 0,84 (р = 0,016). Коэффициенты корреляции между синдромом Дауна и остальными тремя формами ВПР имеет отрицательное значение. Таким образом, изолированные пороки развития, ВПС и МВПР, имеющие преимущественно мультифакториальный характер возникновения, изменяются во времени с высокой синхронностью. Однако заболевания с высокой мутационной компонентой (синдром Дауна и более 40 % МВПР) изменяются в популяции не синхронно, что, вероятно, исключает мутагенное влияние внешнесредовых факторов как причину возникновения ВПР на исследуемой территории.

Четвертый подход применялся для оценки частоты пороков в целом и среди новорожденных и пораженных плодов, а также для оценки чувствительности пренатального ультразвукового скрининга беременных женщин в выявлении ВПР у плода. Из 1611 абортусов массой менее 1000 г. зарегистрирован 131 случай с ВПР, что соответствует 8,13 %. Доля к общему количеству ВПР составила 14,55%. Большее количество из них составляют МВПР (35,87 %) и пороки ЦНС (30,53 %). Остальные пороки по мере убывания представлены в следующем порядке: сердечно-сосудистая система и пороки последа по 6,1 %, мочевая — 4,58 %, лицо и шея — 3,05 %, дыхательная и костно-мышечная по 2,29 %, пищеварительная — 0,76 % Доля прочих пороков составила — 8,39 %. Изолированных пороков эндокринной, половой систем и кожи с ее придатками не зарегистрировано.

Точность работы каждого из уровней пренатальной ультразвуковой диагностики ВПР оценивалась по количеству и частоте совпадений диагнозов 1 и 2 уровня эхографического обследования беременных женщин. В период с января 1994 г. по сентябрь 1995 г. проанализировано 556 беременных, направленных в кабинет пренатальной диагностики МСЧ АО «Сургутнефтегаз» из ЛПУ г. Сургута и Сургутского района. У 60 из них были выявлены 37 нозологических форм пороков развития плода, последа и амниона, что составило 10,8 %. Полное совпадение диагнозов двух уровней обследования оказалось только в 23 случаях (34,8 %), частичное расхождение — в 1 (1,5 %) и абсолютное расхождения — в 42 случаях. Таким образом, в 63,6 % случаев диагноз был установлен только на втором уровне обследования беременных женщин.

Динамика изолированных ВПР, МВПР, ВПС и синдрома Дауна в популяции г. Сургута и Сургутского района в 1996—2002 гг.

Эффективность 2-х уровневой модели пренатального эхографического выявления ВПР оценивалась с применением третьего и четвертого подхода к регистрации ВПР. Охват пренатальным ультразвуковым скринингом беременных составил 58 % в 1996 г. и 88,7 % — в 2002 г. Чувствительность ультразвуковой диагностики ВПР в целом за семилетний период исследования составила 52,1 %. Из 464 анализируемых случаев пороков развития в 242 случаях диагноз был установлен прена-тально. Максимальный уровень выявления ВПР (100 %) был отмечен в ходе диагностики пороков органов дыхания и довольно редких специфических ВПР, которые составили группу прочих пороков развития. Далее, в порядке убывания по системам органов чувствительность эхографической диагностики ВПР составила: при диагностике пороков последа — 84,6 %, ЦНС — 83,6 %, мочевыдели-

тельной системы — 77,8 %, органов пищеварения — 45,4 %, лица и шеи — 37,0 %, половых органов — 28,6 %, костно-мышечной системы — 22,6 %.

При диагностике ВПС — самой распространенной в популяции группе пороков развития, чувствительность пренатального эхографического выявления оказалась равной лишь 12,7 %. При этом установлено, что из 377 случаев пороков сердца, ультразвуковое исследование было проведено только в 134 случаях (35,5 %). Кроме того, обнаруживается различие в чувствительности эхографии для разных нозологических форм ВПС. Так, транспозиция магистральных сосудов выявляется в 66,6 % случаев, а тетрада Фалло, трехкамерное сердце, ДМЖП в сочетании с транспозицией магистральных сосудов, коарктация аорты и двойное отхождение сосудов от правого желудочка — в 50 % случаев. Минимальная чувствительность пренатальной эхографической диагностики (7,5 %) продемонстрирована при детекции ДМЖП, самой распространенной патологии. Ни один случай ДМПП не был диагностирован с помощью эхографии. Основной причиной низкой эффективности данного метода исследования является особенность гемодинамики плода, а именно — отсутствие градиента давления между желудочками, обуславливающего сброс крови и наличие открытого овального окна.

Всего в структуре 178 выявленных изолированных форм ВПР мы зафиксировали 53 нозологические формы. При этом были установлены 6 потенциально не диагностируемых в прснатальном периоде с помощью эхографии форм ВПР: гипоспадия, дисплазия тазобедренных суставов, незавершенный поворот кишечника, пахово-мошоночная грыжа, крипторхизм и открытый артериальный проток.

В 132 случаях (54,8 %) из всех диагностированных ВПР беременность завершилась прерыванием по медицинским показаниям. Последующая патолого-анатомическая верификация диагноза была проведена в 76 случаях (57,6 %). В оставшейся доле случаев ультразвуковое исследование оказалось единственным методом диагностики, на котором строился предварительный и заключительный диагноз. Из 74 случаев МВПР пренатальный диагноз поставлен в 63 случаях (85,1 %). В 47 случаях беременность в результате пренатальной диагностики завершилась прерыванием по медицинским показаниям (74,6 % от диагностированных МВПР). Последующая паталогоанатомическая верификация диагноза была осуществлена только в 35 случаях (47,3 %).

С целью объективизации данных по оценке чувствительности УЗ-скрининга ВПР, мы рассчитали «стандартизованную чувствительность» диагностики, подразумевающую пересчет показателей эмпирической чувствительности на среднюю частоту ВПР в популяции, равную 2 %. В результате, «стандартизированная чувствительность» УЗ-диагностики в нашем исследовании составила 73,8 %.

Пренатальный ультразвуковой скрининг беременных снизил популяцион-ную частоту ВПР среди новорожденных Сургута и Сургутского района на 14,6 % (р = 0,03) по сравнению с общей популяционной частотой и изменил их структуру. Статистически достоверно и довольно существенно — на 40 % снизился уровень пороков ЦНС (р = 0,002) и на 33,8 % — МВПР (р = 0,07), которые вносят заметный вклад в группу из 9 легко диагностируемых ВПР. Уменьшилось также количество пороков дыхательной системы (на 75 %), прочих пороков развития (на 68,8 %), последа (на 53,3 %), лица и шеи (на 11,8 %), моче-выделительной системы (на 7 %), костно-суставной (на 3,9 %), пищеварительной (на 3,2 %) и ВПС (на 2,1 %), однако оно оказалось статистически не значимым (р > 0,05). Не отмечено снижения частоты пороков развития кожи, эндокринной и половой систем.

За семилетний период исследования в цитогенетической лаборатории МГК г. Сургута было проведено 748 инвазивных пренаталъных диагностических и лечебных процедур. Наиболее часто применялся кордоцентсз (271 процедуры — 36,2 %). Трансабдоминальный плацентоцентез проведен в 265 случаях (35,4 %) и аспирация ворсин хориона — в 152 (20,3 %). Доля амниоцентеза, в связи с трудоемкостью и длительностью выполнения цитогенетического анализа, составила лишь 7,6 %. За период исследования были выполнены 3 лечебные ам-ниоредукции (0,4 %) — две при фето-фетальном трансфузионном синдроме и одна — при монохориальной двойне с анэнцефалией одного из плодов. Всего было диагностировано 55 случаев хромосомной патологии, что составило 7,3 %. При этом доминировал синдром Дауна (п = 21; 38,2 %): полная форма (п = 17; 30,9 %), мозаицизм (п = 3; 5,5 %) и сочетание с инверсией хромосомы 9 (п = 1; 1,8 %). Синдром Эдвардса занимает второе место по частоте хромосомных заболеваний (п = 9; 16,4 %) и далее следует синдром Патау (п = 6; 10,9 %). Аномальное количество половых хромосом было выявлено у 5 плодов: синдром Клайнфельтера (п = 2; 3,6 %) и по одному случаю синдрома Тернера, дубль У и трипло X. ХХ/ХУ-мозаицизм выявлен в 3 случаях (5,5 %). Из других геномных мутаций выявлена триплоидия (п = 2; 3,6 %), тетраплоидия (п = 1; 1,8 %) и дип-лоидно-тетраплоидный мозаицизм (п = 1; 1,8 %), которые ограничивались только плацентой. Мозаицизм по сверхчисленным хромосом был обнаружен в 5 случаях (9,1 %). Синдром Орбели и транслокация хромосом 1 и 2 были представлены единичными случаями.

Наличие у плода ультразвуковых маркеров хромосомной патологии стало причиной проведения пренатального кариотипирования плода в 252 случаях (33,7 %). При этом, чувствительность эхографических маркеров в выявлении трисомии 21 составила 60,9 % (табл. 4). При синдроме Дауна нами было зарегистрировано 15 эхографических маркеров: увеличение толщины воротниково-

го пространства в 20 %, относительное укорочение длины бедренной кости в 16,7 %, неиммунная водянка и многоводие в 10 % случаев. Трисомия хромосомы 18 характеризовалась 17 эхографическими маркерами. Наиболее частым признаком этого заболевания оказалась задержка внутриутробного развития плода, составившая 77,8 %. При трисомии 13 мы зарегистрировали 20 эхогра-фических маркеров, с наиболее частым признаком — аномалиями развития кистей и стоп (83 %).

Таблица 4

Характеристика диагностических критериев болезниДауна (п = 42)

Диагностические критерии Кол-во Частота, %

Изменение сывороточных маркеров из 20 обследованных В том числе: 14 60,6

-только изменение сывороточных маркеров - изменение сывороточных маркеров и возраст старше 35 лет -изменение сывороточных маркеров и УЗ маркеры 7 35

2 10

5 25

УЗ маркеры из 23 обследованных УЗИ и имеющих ВПР В том числе: 14 60,9

-только УЗ маркеры - УЗ маркеры и возраст старше 35 лет из 37 обследованных 4 10,8

5 13,5

Возраст старше 35 лет из 42 случаев В том числе: 15 35,7

- только возраст старше 35 лет - возраст старше 35 лет и изменение сывороточных маркеров из 15 обследованных 2 4,8

2 13,3

Сочетание изменения сывороточных маркеров, УЗ маркеров и возраста старше 35 лет из 20 обследованных 1 5

В г. Сургуте в 1996—2002 гг. пренатальным биохимическим скринингом было охвачено 29947 родивших женщин, что составило 80,2 % от всех беременных. В группу риска по трисомии 21 вошли 1740 женщин (7,2 %). При изменении уровня сывороточных маркеров хромосомной патологии проведено 167 процедур (22,3 %). Синдром Дауна диагностирован у 14 из 20, подвергшихся скринингу. Чувствительность метода составила 60,6 % при специфичности 92,8 % и 7,1 % ложно-положительных результатов.

По возрастному критерию прокариотипировано 143 беременных (19,1 %). Возраст, превышающий 35 лет, наблюдался у 15 беременных (35,7 %) с наличием у плода синдрома Дауна. Сочетание всех трех селективно-диагностических критериев (изменение сывороточных маркеров, УЗ-маркеры и возраст старше 35 лет) было выявлено только у одной беременной (табл. 4). Наличие хромосомной патологии у предыдущих детей явилось основанием для проведения 14 инвазивных процедур (1,9 %) и транслокация у родителей — для 11 (1,5 %). С целью диагностики моногенных заболеваний проведено 7 процедур (0,9 %). При сочетании различных показаний проведено 64 исследования (8,6 %).

Из 10 прерванных беременностей с синдромом Дауна патолого-анатоми-ческая верификация диагноза была проведена только в 8 случаях, в основном по причине плодоразрушающих процедур. В 20 % случаев диагноз базировался на основании эхографии и пренатального кариотипирования. Синдром Эдвар-дса в 44,4 % случаев был установлен только по результатам эхографии и прена-тального кариотипирования, а синдром Патау — в 40 % случаев. В 2002 году наметилось значительное улучшение качества диагностики синдрома Дауна, благодаря чему 50 % беременностей из 60 % верифицированных пренатально были прерваны по медицинским показаниям. Из 69 случаев хромосомной патологии 19 элиминировано в пренатальном периоде, что привело к снижению частоты данного вида патологии среди новорожденных на 27,5 % (р = 0,14). При этом среди новорожденных не было отмечено ни одного случая синдрома Эдвардса за счет своевременной диагностики и последующей элиминации пораженного плода. В целом, частота синдрома Патау в сургутской популяции снизилась на 80 % (р = 0,11), а синдрома Дауна — на 23,8 % (р = 0,34).

Эффективно действующая модель комплексной пренатальной диагностики при высоком уровне рождаемости в ХМАО и улучшении качества оказания акушерско-гинекологической и неонатальной помощи является одной из ключевых причин снижения младенческой и перинатальной смертности. Это проявилось в увеличении количества прерываний беременности по медицинским показаниям в случаях ранней диагностики ВПР плода, несовместимых с жизнью. Коэффициент корреляции между частотой прерывания беременности по причине ВПР у плода и перинатальной смертностью в популяции составил -0,63 (р = 0,128), между частотой прерывания и младенческой смертностью -0,83 (р = 0,02). Статистически достоверная корреляция (р < 0,05) между частотой прерываний по причине пренатально диагностированных ВПР плода и показателем младенческой смертности в сургутской популяции наблюдается также ив целом за исследуемый период 1996—2002 гг. Статистически значимые высокие отрицательные значения коэффициентов корреляции между указанными демографическими параметрами и частотой прерывания беременности в результате пренатальной диагностики ВПР у плода убедительно свидетельствуют о высокой эффективности методов дородовой диагностики и профилактики клинически значимых форм нарушений внутриутробного развития у человека.

выводы

1. Частота всех форм врожденных пороков развития в сургутской популяции в 1996—2002 гг. составила 28,25 %, что согласуется с данными европейского и российских регистров ВПР. Пороки сердечно-сосудистой системы в изученной популяции доминируют над остальными (11,83 %), что сопоставимо с данными европейского регистра EUROCAT, но выше чем в российских регистрах. Рост частоты ВПР в регионе от 12,6 % в 1996 году до 32,38 %о в 2002 году, включая более высокую частоту пороков сердца, обусловлены преимущественно улучшением качества диагностики и регистрации.

2. Чувствительность пренатальной ультразвуковой диагностики ВПР хромосомной и нехромосомной этиологии составляет 52,2 %, а стандартизованная чувствительность (при средней частоте ВПР 2 %) — 73,8 %. Диагностика изолированных форм ВПР варьирует от 100 % (пороки дыхательной системы) до 12,7 % (врожденные пороки сердца). Множественные ВПР плода выявляются в 85,1 % случаев, а в 42,4 % случаев эхография является единственным методом постановки диагноза ВПР по причине прерывания беременности плодоразру-шающей операцией. С ее помощью выявлены 53 нозологические формы изолированных ВПР, при этом установлено 6 пороков, не диагностируемых в прена-тальном периоде.

3. Пренатальное выявление ВПР у беременных снизило популяционную частоту ВПР среди новорожденных Сургута и Сургутского района на 14,6 % и изменило их структуру. Уровень пороков ЦНС и МВПР статистически достоверно снизился на 40 и 33,8 % соответственно. Эти ВПР вносят заметный вклад в группу из 9 легко диагностируемых ВПР, частота которой в сургутской популяции составила 4,29 %, что существенно ниже, чем в других регионах России.

4. Применение комплекса скрининго-диагностических тестов (возраст беременной, биохимический скрининг сывороточных маркеров АФП и ХГЧ, двухуровневый ультразвуковой скрининг и пренатальное кариотипирование) привело к снижению частоты хромосомных болезней среди новорожденных сургутской популяции на 27,5 %. Эхографические маркеры хромосомной патологии являются наиболее важным критерием диагностики хромосомных болезней. Они выявляются при трисомии 21 в 60,9 % случаев, а при трисомии хромосом 13 и 18 — в 100 % случаев.

5. Эффективный мониторинг и регистр ВПР, опирающиеся на комплекс современных скрининго-диагностических тестов, являются основой для реального снижения младенческой смертности. Коэффициент корреляции между частотой прерывания беременности по причине пренатальной диагностики ВПР и младенческой смертностью составил -0,83 (р = 0,02).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ахмадщин А.Ю. Какова надежность допплерометрического исследования плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока? // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1993. № 3. С. 140—141.

2. Ахмадщин А. Ю., Князева Г. П., Гильнич Н. А. Пренатальная диагностика мозаичной формы синдрома Эдвардса // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1994. № 1. С. 74—77.

3. Ахмадщин А. Ю., Белоцерковцева Л. Д., Князева Г. П. Организация второго этапа обследования беременных высокого риска по перинатальной патологии // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1994. № 2. С. 14.

4. Ахмадщин А. Ю., Медведев М. В. Пренатальная диагностика врожденной опухоли вульвы // Ультразвук, диагн. 1996. № 1. С. 47—48.

5. Ахмадщин А. Ю., Белоцерковцева Л. Д., Князева Г. П. Оценка эффективности 2 этапа пренатальной ультразвуковой диагностики при двухэтапной системе обследования // Ультразвук, диагн. 1996. № 3. С. 37.

6. Ахмадщин А. Ю., Князева Г. П. Особенности внедрения модели двухэтапной пренатальной диагностики в Ханты-Мансийском автономном округе // Ультразвук, диагн. 1999. Т. 7. № 3. С. 257.

7. Ахмадщин А. Ю., Гильнич Н. А., Князева Г. П, Пренатальная ультразвуковая диагностика агенезии правого легкого // Мат-лы окружной науч.-прак. конф. «Современные диагностические технологии в практике здравоохранения Ханты-Мансийского автономного округа». Сургут, 1999. С. 70—72.

8. Князева Г. П., Ахмадщин А. Ю., Гаврилова О. Е. и др. Анализ хромосом в клинической практике // Тез. докл. II (IV) Российского съезда медицинских генетиков. Курск, 2000. Т. 1. С. 207—208.

9. Гильнич Н. А., Изотова Т. А., Князева Г. П., Ахмадщин А. Ю., и др. Цитоге-нетические нарушения и хромосомный полиморфизм при нарушении репродуктивной функции // Тез. докл. II (IV) Российского съезда медицинских генетиков. Курск, 2000. Т. 2. С. 118—199.

10. Юдина Е. В., Сыпченко Е. В., Варламова О. Л. Ахмадщин А. Ю. и др. Инва-зивные методы исследования в акушерской практике: итоги первого Российского мультицентрового исследования // Пренат. диагн. 2002. Т. 1. № 1. С. 11—16.

11. Юдина Е. В., Сыпченко Е. В., Медведев М. В, Ахмадщин А. Ю. и др. Инва-зивные методы исследования в акушерской практике: итоги второго Российского мультицентрового исследования // Пренат. диагн. 2002. Т. 1. № 2. С. 91—96.

12. Ахмадщин А. Ю., Луценко Е. К. и др. Эффективность пренаталыюй диагностики врожденных пороков развития плода в Сургутском регионе // Пренат. диагн. 2002.Т.1.№З.С.231.

13. Ахмадщин А. Ю., Луценко Е. К. и др. Мониторинг и пренатальный скрининг ВПР — основа профилактики и диспансеризации врожденных пороков сердца // Пренат. диагн. 2004. Т. 3. № 2. С. 150.

14. Ахмадщин А. Ю., Луценко Е. К. и др. Значимость пренатального кариоти-пирования и инвазивных методов в профилактике хромосомной патологии // Пренат. диагн. 2004. Т. 3. № 2. С. 151.

Бумага: офсетная Тираж: 100 экз. Печать: трафаретная Формат: 60x84/16 Заказ: № 122

Издательство 00 0 «Дельтаплан» 634064, г. Томск, ул. Пирогова, 10. Тел. (3822) 56-45-51,2СМ7-80

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Ахмадщин, Александр Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ

РАЗВИТИЯ

1.1. Распространенность врожденных пороков развития и их влияние на здоровье популяции.

1.2. Пренатальная диагностика как метод профилактики врожденных пороков развития плода.

1.3. Ультразвуковые маркеры хромосомных болезней.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Климатогеографическая, демографическая и экологическая характеристика Ханты-Мансийского автономного округа

2.2. Структура и организация эпидемиологического исследования врожденных пороков развития

2.3. Организация и методика двухэтапной пренатальной ультразвуковой диагностики врожденных пороков у плода

2.4. Методы инвазивной пренатальной диагностики.

2.5. Методы цитогенетического исследования.

2.6. Метод определения биохимических маркеров.

2.7. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Распространенность и структура ВПР в г. Сургуте и 64 Сургутском районе

3.1.1. Базовые частоты ВПР в г. Сургуте и Сургутском районе и сравнительная характеристика с данными по другим популяциям России и Европы.

3.1.2. Структура ВПР по системам органов и нозологическая структура хромосомной патологии в г. Сургуте и Сургутском районе за 1996-2002 гг.

3.2. Пренатальный ультразвуковой скрининг врожденных пороков развития плода.

3.2.1. Диагностическая значимость 2-х уровневой модели пренатального ультразвукового скрининга ВПР.

3.2.2. Эффективность пренатального ультразвукового скрининга и структура выявленных ВПР

3.3. Комплексная пренатальная диагностика хромосомной патологии.

3.3.1. Характеристика инвазивных методов пренатальной диагностики.

3.3.2. Частота и структура хромосомной патологии при кариотипировании плодового материала.

3.3.3. Характеристика ультразвуковых маркеров хромосомной патологии и других диагностических критериев.

3.4. Влияние методов пренатальной диагностики на демографические показатели Сургута и Сургутского района.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Эпидемиология врожденных пороков развития в Сургутском районе Ханты-Мансийского автономного округа: оценка эффективности дородовой диагностики и профилактики"

В настоящее время во многих странах мира врожденные пороки развития (ВПР) занимают одно из ведущих мест среди причин детской заболеваемости, инвалидности и смертности. Они представляют серьезную проблему не только для здравоохранения, но и государства в целом, т.к. серьезная инвалидизация детей требует огромных материальных затрат на их лечение и реабилитацию. Если учесть, что возможности хирургической коррекции многих пороков развития весьма ограничены, а для синдромальных форм ВПР, ассоциирующихся с умственной отсталостью, еще и малоперспективны, совершенно очевидна необходимость разработки комплекса мероприятий, направленных на улучшение способов их диагностики и профилактики [Лазюк, 1991].

Несмотря на интенсивные исследования, механизмы возникновения пороков развития изучены еще недостаточно. Не вызывает сомнения, что в основе развития ВПР лежат как генетические факторы, так и неблагоприятное воздействие на эмбрион и плод вредных факторов внешней среды, что позволяет отнести данную патологию к группе эколого-зависимых заболеваний. Появление в среде обитания человека новых мутагенных факторов может выражаться в повышении внутриутробной гибели, увеличении частоты ВПР и наследственных болезней. Изменение частоты и спектра ВПР и наследственных заболеваний в популяциях человека осуществляется не только за счет вновь возникающих и унаследованных от предшествующих поколений мутаций, но и за счет других факторов популяционной динамики, в частности генетического дрейфа, отбора и миграции. Эти факторы могут сильно варьировать на различных территориях такой огромной страны как Россия, отличающихся спецификой формирования популяций, климато-географическими особенностями районов их проживания и интенсивностью промышленного освоения отдельных территорий. В связи с этим возникает необходимость проведения генетико-эпидемиологических исследований распространенности разных форм ВПР и разработки мероприятий по их профилактике, особенно на территориях, экстремальных в отношении климатогеографических особенностей, степени развития промышленности и способу формирования популяций. Сургутский район ХМАО Тюменской области Российской Федерации вполне соответствует всем этим особенностям. За короткий срок жизни одного поколения в экстремальных условиях Крайнего Севера сформировалась абсолютно новая огромная (около 1 млн. человек) популяция людей, мигрировавших из разных концов бывшего Советского Союза для формирования и развития новой для данной территории нефтегазовой промышленности. Несомненно, что медико-генетические последствия столь стремительной урбанизации, аутбридинга и изменения среды обитания человека представляют существенный научный и практический интерес. Поэтому генетико-эпидемиологическое изучение популяции, проживающей в таких условиях, безусловно, дополнит проведенные ранее исследования различных популяций Западной и Восточной Сибири - Томской области, Омска, республики Тува, республики Саха (Якутия), коренного финно-угорского населения [Антонов, 1999; Назаренко и др. 1990, 1996, 1997; Пузырев, 1991, 2000; Puzyrev et al., 1990].

Распространенность и спектр ВПР зависит от частоты возникновения мутаций в половых клетках родителей и нарушений эмбриогенеза, а также от уровня внутриутробного отбора аномальных эмбрионов и плодов. Генетический мониторинг, являясь системой долговременных исследований мутационных процессов в популяциях человека, позволяет своевременно обнаружить неблагоприятные тенденции в их динамике и принять адекватные меры по профилактике, хотя и не всегда сопровождается выявлением конкретных причин, лежащих в их основе [Бочков, 1982]. Оценив распространенность ВПР в популяции, выделив при этом доминирующие формы патологии, совершенствуя диагностические технологии пренатальной диагностики (ПД) и стратегию их применения, можно влиять на распространенность ВПР в популяции, тем самым существенно снизить связанную с ними перинатальную, младенческую заболеваемость и смертность.

Сложившиеся представления о частоте генных мутаций, темпе мутирования и величине мутационного груза у человека основаны на данных, полученных в результате, так называемого, «феногенетического подхода» -идентификации и учета «специфических фенотипов» методами клинической и медико-генетической диагностики [Бочков, 1982]. К таким методам на дородовом этапе проведения исследований относятся: пренатальная ультразвуковая диагностика, биохимический скрининг беременных на определение сывороточных маркеров хромосомной патологии и пороков развития невральной трубки, а также пренатальная цитогенетическая диагностика. На сегодняшний день отсутствуют данные о популяционных частотах распространения врожденной и наследственной патологии в новых недавно сформировавшихся популяциях, проживающих в экстремальных условиях Крайнего Севера на территории промышленной нефтегазодобычи. Кроме того, не определены реальные и потенциальные возможности применения комплекса скрининго-диагностических мероприятий у беременных женщин на дородовом этапе для профилактики ВПР на данной территории. В связи с этим и было проведено настоящее исследование, которое послужило основой для разработки стратегии профилактики ВПР в регионе как одного из наиболее перспективных направлений предиктивной медицины.

Цель исследования: определить распространенность ВПР на территории г. Сургута и Сургутского района Ханты-Мансийского автономного округа и установить значимость комплекса методов пренатальной диагностики в их выявлении и профилактике.

Задачи исследования:

1. Определить базовые частоты и структуру стандартизованно учитываемых форм ВПР в г. Сургуте и Сургутском районе ХМАО за период 1996-2002 гг.

Научная новизна:

Впервые изучена распространенность стандартизованно учитываемых форм ВПР на территории г. Сургута и Сургутского района Ханты-Мансийского автономного округа. Показано отсутствие достоверных отличий между частотами ВПР в недавно сформировавшейся крупной популяции, проживающей в экстремальных климатогеографических условиях, и данными международного европейского регистра ВПР. Выявлено преобладание в структуре ВПР изолированных пороков сердечно-сосудистой системы (ВПС), преимущественно септальных дефектов. Определен удельный вес хромосомных болезней в формировании груза врожденной патологии в популяции и доказана эффективность комплекса методов пренатальной диагностики для профилактики ВПР.

Практическая значимость.

Разработаны организационные и практические аспекты развития пренатальной диагностики и генетического мониторинга ВПР, нацеленные на профилактику врожденной патологии и снижение перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Создан регистр ВПР, являющийся базой для проведения мониторинга наследственной и врожденной патологии в ХМАО. Высокая частота ВПС на территории ХМАО (11,83%о) является основанием для внедрения эхокардиографии плода с целью профилактики летальных форм ВПС в пренатальном периоде, организации эхокардиографического скрининга новорожденных и дальнейшего развития кардиохирургической службы в регионе.

Внедрение результатов исследования.

1. Создан окружной генетический регистр ВПР.

3. Подготовлена справка «О состоянии пренатальной диагностики в ХМАО» для департамента здравоохранения ХМАО (Приложение 1).

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность стандартизованно учитываемых форм ВПР в недавно сформировавшейся крупной популяции, проживающей в экстремальных климатогеографических условиях Ханты-Мансийского автономного округа не имеет достоверных отличий от других регионов России и европейских стран.

3. Пренатальный синдромологический анализ эхо графических данных плода в рамках комплексной пренатальной диагностики без постнатальной патологоанатомической верификации из-за плодоразрушающей процедуры является единственным способом постановки правильного диагноза.

4. Комплекс эхографических, цитогенетических и биохимических методов пренатальной диагностики позволяет статистически значимо снизить частоту ВПР и уровень младенческой смертности в популяции за счет дородовой элиминации пораженных плодов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований с обсуждением, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц, 7 рисунков, 1 приложение. Список литературы включает 195 источников, из них 79 отечественных и 116 зарубежных.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Ахмадщин, Александр Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Частота всех форм врожденных пороков развития в сургутской популяции в 1996 - 2002 гг. составила 28,25%о, что согласуется с данными европейского и российских регистров. Пороки сердечно-сосудистой системы в изученной популяции доминируют над остальными (11,83%о), что сопоставимо с данными европейского регистра «EUROCAT», но выше чем в российских регистрах. Рост частоты ВПР в районе от 12,6%о в 1996 году до 32,38%о в 2002 году, включая более высокую частоту пороков сердца, обусловлены преимущественно улучшением качества диагностики и регистрации.

2. Чувствительность пренатальной ультразвуковой диагностики ВПР хромосомной и нехромосомной этиологии составляет 52,2%, а стандартизованная чувствительность (при средней частоте ВПР 2%) - 73,8%. Диагностика изолированных форм ВПР варьирует от 100% (пороки дыхательной системы) до 12,7% (врожденные пороки сердца). Множественные ВПР плода выявляются в 85,1% случаев, а 42,4% эхография является единственным методом постановки диагноза ВПР по причине прерывания беременности плодоразрушаюшей операцией. С ее помощью выявлены 53 нозологические формы изолированных ВПР, при этом установлено 6 пороков, не диагностируемых в пренатальном периоде.

3. Пренатальное выявление ВПР у беременных снизило популяционную частоту ВПР среди новорожденных Сургута и Сургутского района на 14,6% и изменило их структуру. Уровень пороков ЦНС и МВПР статистически достоверно снизился на 40 и 33,8% соответственно. Эти ВПР вносят заметный вклад в группу из 9 легко диагностируемых ВПР, частота которой в сургутской популяции составила 4,29%с, что существенно ниже, чем в других регионах России.

4. Применение комплекса скрининго-диагностических тестов (возраст беременной, биохимический скрининг сывороточных маркеров АФП и ХГЧ, двухуровневый ультразвуковой скрининг и пренатальное кариотипирование) привело к снижению частоты хромосомных болезней среди новорожденных сургутской популяции на 27,5%. Эхографические маркеры хромосомной патологии являются наиболее важным критерием диагностики хромосомных болезней. Они выявляются при трисомии 21 в 60,9% случаев, а при трисомии хромосом 13 и 18 - в 100% случаев.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Ахмадщин, Александр Юрьевич, Томск

1. Авцын А.П. Введение в географическую патологию // М.:Медицина, 1972. 328с.

2. Айламазян Э.К., Михайлов А.В., Шелаева Е.В. и соавт. Кордоцентез: четырехлетний опыт применения в целях пренатальной диагностики и лечения заболеваний плода//Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1993. № 3. С. 33 -39.

3. Алтынник Н.А., Медведев М.В. Нормативные значения копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода в ранние сроки беременности // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 2001. Т. 9. № 1. С. 38 -40.

4. Антонов О.В. Врожденные пороки развития у новорожденных в крупном промышленном центре западной Сибири (Аспекты эпидемиологии и профилактики): Дисс. . канд. мед. наук. М., 1999. 223 с.

5. Баранов B.C. Ускоренный прямой метод получения метафазных и прометафазных хромосом из клеток биоптата хориона и эмбрионов человека в первом триместре беременности // Бюлл. экспер. биол. мед. 1990. № 8. С. 196 -198.

6. Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Швед Н.Ю., Баранов А.Н. Пренатальная диагностика хромосомных болезней плода. Методические рекомендации. СПб.,1995. С. 1-21.

7. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину). М.: Интермедика, 2000. С. 126 - 127.

8. Бахарев В.А., Каретникова Н.А., Полестеров Ю.А. Значение раннего амниоцентеза для пренатальной диагностики в I триместре беременности // Акуш. гин. 1991. № 4. С. 9 10.

9. Бахарев В.А., Каретникова Н.А., Доронина О.А., Алексеева M.JL Опыт пренатальной диагностики хромосомной патологии // Акуш. гин. 1997. № 4. С. 6-10.

10. Бочков Н.П. Генетика человека (наследственность и патология). М.: Медицина, 1978, 378 с.

11. Бочков Н.П. Перспективы медицинской генетики. М.: Медицина, 1981. - С. 123 - 162.

12. Бочков Н.П., Жученко Н.А., Кириллова Л.Д., Волков И.К., Васильева Г.Л., Попова Л.Д. Мониторинг врожденных пороков развития // Педиатрия. 1996. №2. С. 68 70.

13. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник.- 2-е изд., перераб., и доп. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002 С. 15.

14. Врожденные пороки развития: пренатальная диагностика и тактика / под ред. Петриковского Б.М., Медведева М.В., Юдиной Е.В.- М.:РАВУЗДПГ, Реальное Время, 1999. 256 с. ил.

15. Гордиенко И.Ю. Аспирация ворсин хориона и плаценты // Врожденные пороки развития: пренатальная диагностика и тактика / Под ред. Петриковского Б.М., Медведева М.В., Юдиной Е.В. М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 1999. С. 215 -230.

16. Грищенко И.И., Воронова Р.Я. Применение трансабдоминального амниоцентеза в акушерской практике // Акуш. гин. 1972. № 7. С. 56 59.

17. Демидов В.Н., Затикян Е.П., Стыгар A.M., Озерова О.Е., Воеводин С.М. Стандарты эхографического исследования во время беременности (проект) // Клиническая визуальная диагн. 2002. выпуск 3. С. 59 72.

18. Дуболазов В. Д. Значение и возможности ультразвукового скрининга беременных для выявления врожденных пороков развития плода: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1990. 199 с.

19. Жученко Н.А. Ретроспективная оценка распространенности врожденных пороков развития по документам медицинских учреждений как метод выявления мутагенных и тератогенных эффектов окружающей среды // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 1996. 24 с.

20. Кайданов JI.3. Генетика популяций: Учеб. для биол., мед. и с.-х. спец. вузов / под ред. Инге-Вечтомова С.Г.- М.: Высш.шк., 1996. 320 с.

21. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т.2 / под ред. Митькова В.В., Медведева М.В. М.: Видар, 1996. С. 9 302.

22. Ковалева Н.В. Соотношение полов при синдроме Дауна // Цитология и генетика. 2002. Т.36. № 6. С. 54 69.

23. Кузнецова Т.В., Баранов А.В., Киселева Н.В. и др. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода: десятилетний опыт // Вестник Росс. Ассоц. ак-гинек. 1997. № 3. С. 95 99.

24. Кузнецова Т.В., Баранов B.C. Современные цитогенетические методы в пренатальной диагностике // Современные методы диагностики наследственных болезней. М.: РАМН, 2001. С. 48 60.

25. Кузнецова Т.В., Логинова Ю.А., Чиряева О.Г. и др. Цитогенетические методы // Медицинские лабораторные технологии (Справочник) / Ред. А.И. Карпищенко. СПб: Интермедика, 1999. Т. 2. С. 550 578.

26. Кулешов Н.П. Современные методы в клинической цитогенетике (Учебно-методическое пособие) // Современные проблемы в клинической цитогенетике. М., 1991. С. 21.

27. Лебедев И.Н. Молекулярно-цитогенетическая характеристика хромосомных • аномалий при анэмбрионии и неразвивающейся беременности: Дисс. . канд.биол. наук. М., 2001, 184 с.

28. Мальмберг O.J1. Использование эхографии в пренатальной диагностике врожденных и наследственных заболеваний, сопровождающихся пороками развития: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1995. 153 с.

29. Медведев М.В., Мальмберг O.JL, Новые пренатальные эхографические маркеры хромосомной патологии // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1995. № 1.С. 13-21.

30. Медведев М.В., Юдина Е.В., // Основы пренатальной диагностики / Под редакцией Юдиной Е.В., Медведева М.В. М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2002. С. 83.

31. Медведев М.В., Юдина Е.В., Алтынник Н.А., Цыпурская Г.Ю. Расширенное воротниковое пространство у плода: новые допплерографические критерии хромосомной патологии // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1999. Т. 7. № 3. С. 235 237.

32. Минайчева Л.И. Эпидемиология наследственных заболеваний и врожденных пороков развития в городе Северске: Дисс. . канд. мед. наук. М., 2000. 145 с.

33. Михайлов А.В., Кузнецова Т.В., Шелаева Е.В. и др. Толщина воротникового пространства у плода как ультразвуковой маркер триплоидии в I триместре беременности // Ультразвук. Диагн. 1996. № 1. С. 43 45.

34. Михайлов А.В. Внутриматочные вмешательства под ультразвуковым контролем во время беременности // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т. 2. / Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В., М.: Видар, 1996. С. 280 302.

35. Назаренко Л.П. Распространение наследственной патологии в различных этносах Западной Сибири // Генетика человека и патология. Томск: Из-во ТГУ, 1990. Вып. 1.С. 64-75.

36. Назаренко Л.П. Отягощенность наследственными болезнями и врожденными пороками развития и организация медико-генетической помощи в Томской области: Дис. докт. мед. наук. Томск, 1998. 279 с.

37. Назаренко Л.П., Пузырев В.П., Эрдынцева Л.С. и др. Эпидемиология наследственных болезней у коренного населения Сибири // Здоровье населения Дальнего Востока. Владивосток: Уссури. 1996.- С. 15 - 16.

38. Назаренко С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1993.- 200 с.

39. Пузырев В.П. Изучение особенностей распространения наследственных болезней в Западной Сибири // Вестн. АМН СССР. 1984. № 7. С. 76 78.

40. Пендина А.А. Особенности структурно-функциональной организации хромосом в клетках эмбриональных и экстраэмбриональных тканей человека: Дисс. . канд. мед. наук. М., 2002. 148 с.

41. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности/ под ред. Медведева М.В. 1-е изд. М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2000.- 160 е.: ил.

42. Пузырев В.П. Народности Севера: генетические аспекты здоровья (к концепции развития). Томск. 1988. 27 с.

43. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетическая эпидемиология наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири. Томск: STT, 2000.- 192 с.

44. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: STT, 1999, 256 с.

45. Ромеро Р., Пилу Дж., Джеити Ф., Гидиии А., Хоббинс Дж., С. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода / Пер. с англ. М.: Медицина. 1994. 448 с.

46. Русанова O.K., Бунтова О.В., Кархмазова М.В., Богодух JI.K. Роль ультразвукового скрининга беременных в ранней диагностике врожденных и наследственных заболеваний // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 2000. Т. 8. № 3. С. 241 242.

47. Снайдерс Р.Дж.М., Николайдес К.Х. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода / Пер. с англ. Медведева М.В., Михайлова А.В. М.: Видар, 1997. 193 с.

48. Тератология человека. Руководство для врачей / Кирилова И.А., Кравцова Г.И., Кручинский Г.В., и др.; Под ред. Г.И.Лазюка. 2-е изд. М.: Медицина, 1991. -480 с.

49. Филиппова М.О. Пренатальная диагностика врожденных аномалий развития и наследственных болезней плода (анализ десятилетнего опыта обследования беременных г. Томска и Томской области): Дисс. . канд. мед. наук. М., 2001. 127 с.

50. Шайхутдинова Л.Н. Врожденные пороки развития: социально-гигиеническое значение и пути снижения младенческой смертности: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Казань, 1999.

51. Эмери А.Е.Х. // Антенатальная диагностика генетических болезней / Пер. с англ. М.: Медицина, 1977.

52. Юдина Е.В. Значение эхографии при инвазивных методах диагностики в акушерской практике: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1997. С. 60.

53. Юдина Е.В. Роль эхографии в формировании показаний к пренатальному кариотипированию // Ультразвук, диагн. 1998. № 1.С. 42 50.

54. Юдина Е.В. Опыт применения диагностического кордоцентеза в клинической практике // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1999. Т. 7. № 2. С. 128 -134.

55. Юдина Е.В. Кордоцентез // Врожденные пороки развития: пренатальная диагностика и тактика / Под ред. Петриковского Б.М., Медведева М.В., Юдиной Е.В. М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 1999. С. 231 253.

56. Юдина Е.В. Инвазивные методы диагностики в ранние сроки беременности // Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности Под ред. Медведева М.В. М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 1999. С. 123 151.

57. Юдина Е.В. Синдром Дауна: проблемы и ошибки диагностики в пренатальном периоде // Ультразв. диагн. акуш. гинекол. педиатр. 1999. Т. 7. № 4. С. 272 -278.

58. Юдина Е.В., Сыпченко Е.В., Варламова OJI. и др. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги первого Российского мультицентрового исследования // Пренат. Диагн. 2002. Т. 1. № 1. С. 11 16.

59. Bang J., Bock J., Trolle D. Ultrasound-guided fetal intravenos transfusion for severe rhesus haemolitic disease // Brit. Med. J. 1982. V. 284. P. 373 374.

60. Bartsch F.K., Lundberg J., Wahlstrom J. One thousand consecutive midtrimester amniocenteses // Obstet. Gynec. 1980. V. 55. № 3. P. 305 308.

61. Belies Z., Beke A., Fekete Т., Csabay L., Szabo I., Papp Z., Jenei K. Prenatal sonographic measurement of the fetal iliac angle in trisomy 21, 18 and 13 // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003, № 22 (Suppl.l) P.89.

62. Bell J., Pearn J., McCapthy C. et al. A total population study in malformed newborns. Evolution during different stages of life // An. Esp. Pediatr. 1982. V. 22. № 2. P. 49-56.

63. Benitez J., Santini J.J., Nargeot M.C. et al. Cytogenetic stady in malformed newborns. Evolution during different stages of life // An. Esp. Pediatr. 1987. V. 44. № io. P. 849 854.

64. Bertrand F. Personal communication I, from the European Registers of Congenital Abnormalities and Twins (EUROCAT) Hainaut. Part one 1980-84. Brussels, Belgium, 1985.

65. Bertrand F. Personal communication II, from the European Registers of Congenital Abnormalities and Twins (EUROCAT) Hainaut. Part two 1985 - 90. Brussels, Belgium, 1991.

66. Biagiotti R., Periti E., Cariati E. Humerus and femur length in fetuses with Down syndrome // Prenat. Diagn. 1994. № 14. p. 429 434.

67. Bovicelli L., Orsini L., Grannum P. et al. A new funipuncture technique: two needle ultrasound-and needle biopsy-guided procedure // Obstet. Gynecol. 1989. V. 73. P. 428.

68. Brocks V., Bang J. Routine examination by ultrasound for the detection of fetal malformations in a low-risk population // Fetal.Diagn. Ther.1991. № 6. P. 37 45.

69. Bromley В., Doubilet P., Frigoletto F.D.,Jr., Krauss C., Estroff J.A., Benacerraf B.R. Is fetal hyperechoic bowel on second-trimester sonogram an indication for amniocentesis? // Obstet. Gynecol. 1994. № 83. P. 647 651.

70. Brown R.N., Di Luzio L., Gomes C., Nicolaides K.H. First trimester umbilical venous Doppler sonography in chromosomally normal and abnormal fetuses // J. Ultrasound. Med. 1999. № 18. P. 543 546.

71. Bucher H., Schmidt J. Does routin ultrasound scanning improve outcome in pregnancy? Meta-analisis of various outcame measures // Brit. Med. J. 1993. V. 307. P. 13 20.

72. Campbell S., Pearce J.M. Ultrasound visualization of congenital malformations // Br.Med. Bull. 1983. № 39. p. 322 31.

73. Carrera J.M., Torrennts M., Montera C., et al. Routine prenatal ultrasound screening for fetal abnormalities: 22 years' experience. Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1995. № 5. P. 174 179.

74. Chitty L.S., Hunt G.H., Moore J., Lobb M.O. Effectiveness of routine ultrasonography in detecting fetal structural abnormalities in a low-risk population // Br. Med. 1991. №303. P. 1165- 1169.

75. Chitty L.S., Campbell S. Ultrasound screening for fetal abnormalities // In Brock D.J.H., Rodeck C.H., Ferguson-Smith M.A., eds. Prenatal. Diagnosis and Screening. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992. P. 595 610.

76. Cocchi G., Goujard J. Prenatal diagnosis and birth defects surveillance in Europe // Frontiers in Fetal Health. 2001. V. 3, № 2. P. 43.

77. Constantine G., McCormack J. Comparative audit of booking and mid-trimester ultrasound scans in the prenatal diagnosis of congenital anomalies // Prenat.Diagn. 1991. №11. P. 905-914.

78. Corteville J.E., Gray D.L., Langer J.C. Bowel abnormalities in the fetus -correlation of prenatal ultrasonographic findings with outcome // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. № 175. P. 724 729.

79. Cuckle H.S., Wald N.J., Lindenbaum R.H., Martenal serum alpha-fetoprotein measurment: and fetal chromosomal abnormalities // Lancet. 1984. № LP. 926.

80. Cuckle H., Wald N., Quinn J., Royston P., Butler L. Ultrasound fetal femur length measurement in the screening for Down's syndrome // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989. № 96. P. 1373 1378.

81. Daffos F., Capella-Pavlovsky M., Forestier F. A new procedure for fetal blood sampling in utero: preliminary results of 53 cases // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1983.• V. 146. P. 985 987.

82. Donald I., MacVicar J., Brown T.G. Investigation of abdominal masses by pulsed ultrasound. // Lanset. 1958. № 1. P. 1188 1194.

83. Donnenfeld A.E., Carlson D.E., Palomaki G.E., Librizzi R.J., Weiner S., Piatt L. Prospective multicenter study of second trimester nuchal skinfold thickness in unaffected and Down syndrome pregnancies // Obstet. Gynecol. 1994. № 84. P. 844847.

84. D'Ottavio G., Meir Y.f., Rustico M.A., et al. Pilot screening for fetal malformations: possibilities and limits of transvaginal sonography // J. Ultrasound Med. 1995. № 14. P. 575 580.

85. Drysdale K., Kyle P.M., Sepulveda W. Prenatal detection of congenital inherited cataracts // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1997. №9. P. 62 63.

86. Eik-Nes S.H., Okland O., Aure J.C., Ulstein M. Ultrasound screening in pregnancy: A randomised controlled trial // Lancet. 1984. P. 347.

87. Eik-Nes S.H., Blaas H.G., Kisend Т., Tegnander E., Johansen O.J., Isaksen C. Detection of fetal developmental disorders in a nonselected population // Presented at the 2nd World Congress of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, Bonn. June,• 1992.

88. EUCROMIC: Quality Guidelines and standards for Genetic laboratories/clinics in prenatal diagnosis on fetal samples obtained by invasive procedures // Eur. J. Hum. Genet. 1998. V. 5. P. 342 350.

89. Eurocat Working Group. Surveillance of Congenital Anomalies in Europ 19801992 (Report 6). Europian Union Project, Institute of Hygiene and Epidemiology, Brussels, 1995.

90. Grennert L., Gennser P.P. Benefits of ultrasonic screening of a pregnant population // Acta Ob&Gyn Scand. 1978. V. 78. P. 4 14.

91. Hacelorer B.J. Die Rolle der Ultraschalldiagnostik bei der Erkennung fetaler ' Gefahrenzustande // Z. Geburtsch. Perinatol. 1981. B. 186. S. 119 124.

92. Hanson F.W., Zozn E.M., Tenant F.R. et al. Amniocentesis before 15 weeks gestation: Outcome, risks, and technical problems // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1987. V. 156. №6. P. 1524- 1531.

93. Hill L.M., Breckle R., Gehrking W.S. The prenatal detection of congenital malformations by ultrasonography // Mayo. Clin. Proc. 1983. № 58. P. 805 826.

94. Homola J. Are echogenic foci in fetal heart ventricles insignificant findings? // Ceska Gynekologie. 1997. № 62. P. 80 82.

95. Hsu L.Y.F. Prenatal deagnosis of chromosome abnormalities // Gemetic disorder and the fetus. Diagnosis, prevention and treatment / Motulsky A. 1986. Plenum. New York. P. 115- 183.

96. Hyett J.A., Noble P.L., Snijders R.J., Montenegro N., Nicolaides K.H. Fetal heart rate in trisomy 21 and other chromosomal abnormalities at 10—14 weeks of gestation // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1996. № 7. P. 239 244.

97. Jobnson J.-A. Screening Between 12-20 Weeks: Ultrasound and Biochemistry // Frontiers in Fetal Health. 2001. V.3. № 3. P. 74 76.

98. Kiserud T. In a different vein: the ductus venosus could yield much valuable information. Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1997. № 9. P. 369 372.

99. Rnutsen Т., BixenmanH.A.JLawceH., Martin P.K. Chromosome analysis guidelines — preliminary report // Cytogen. Cell Genet. 1990. V. 44. P. 1 4.

100. Kullendorff C.M., Larsson L.T., Jorgensen C. Advantage of antenatal diagnosis of intestinal and urinary tract malformations. Br.J. Obstet. Gynaecol. 1984. № 9. P. 144 147.

101. ISCN An international system for human cytogenetic nomenclature (1995) / Ed. MitemanF. Cytogenet. Cell Genet. 1995. P. 114.

102. Goncalves T.R.M., Moron A.F., Murta C.G.V., Zamith M.M., Amaro E.R., Prenatal diagnosis of echogenic cardiac foci: correlation with chromosomal abnormalities // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. № 22 (Suppl.l) P.89.

103. Gillerot Y. European Registers of Congenital Abnormalities and Twins (EUROCAT) registre Hainaut-Namur 1991 - 95. Loverval, Belgium, 1995.

104. Lam Y., Ghosh A., Tang M. et al. Second trimester maternal serum alpha-fetoprotein and horionic gonadotropin screening for Down's syndrome in Hong Kong // Prenat. Diagn. 1998. V. 18. P. 585 589.

105. Lavigni S., Poynor D., Wolfe L., et al. Organization of Teratology Information Services (OTIS) Fact Sheet: Accutane // Frontiers in Fetal Health. 2000. V.2. № 7. P. 7 8.

106. Leung K.Y., Chen M., Lee C.P., Tang M. H. Y., Hui P.W. Examination of fetal nasal bone in mid-second trimester in the Chinese population- Pleliminary results // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003, № 22 (Suppl.l) P.89.

107. Levi S., Hyjazi Y., Schaaps J.P., Defoort P., Coulon R., Buekens P. Sensitivity and specificity of routine antenatal screening for congenital anomalies by ultrasound: the Belgian multicentric study//Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1991. № 1. P.102 110.

108. Levi S., Schaaps J.P., De Havay P., Coulon R., Defoort P. End-result of routine ultrasound screening for congenital anomalies: the Belgian multicentric study 198492 // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. № 5. P. 366 371.

109. Levi S., Screening for congenital malformations by ultrasound // Textbook of Perinat. Med./ Editor-in-Chief Kurjak A. 1998. V. 1. P. 587 609.

110. Loizeau S., Senat M.V., Ronne J., et al. Nuchal anomalies with normal karyotype // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003, № 22 (Suppl.l) P.76.

111. Luck C.A. Value of routine ultrasound scanning at 19 weeks a 4 year study of ' 8849 deliveries // Br. Med. J. 1992. № 304. P. 1474 - 1478.

112. Lys F., de Wals P., Borlee-Grimee I., Billeit A., Vincotte-Mols M., Levi S. Evaluation of routine ultrasound examination for the prenatal diagnosis of malformation // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1989. № 30. P. 101 109.

113. MacLachlan N.A. Amniocentesis // Prenatal Diagnosis and Screening. Edited by Brock D.J.H., Rodeck C.H., Ferguson-Smith M.A. 1992. P. 13 21.

114. Macquart-Moulin G., Julian C., Chapel F., Ayme S. Sensibilite de l'echographie obstetricale dans le diagnostic antenatal des anomalies foetales majeures // Rev. Epid. Sante. Putl. 1989. №> 37. P. 197 205.

115. Mooney R., Peterson J., French C. et al. Effectivness of combining maternal serum alpha-fetoprotein and horionic gonadotropin in a second-trimester screening program• for Down syndrome // Obstet. Gynecol. 1994. V. 84. P. 298 303.

116. Montenegro N., Matias A., Areias J.C., Castedo S., Barros H. Increased fetal nuchal translucency: possible involvement of early cardiac failure // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1997. № 10. P. 265 268.

117. Morton N.E. Genetic epidemiology // Brazilian J.Genet. 1996. V.19. № 2. P. 10.

118. Motulsky A.G. Genetic epidemiology // Genet. Epidemiol. 1984. № 1. P. 143 -144.

119. Motulsky A.G. Nutritional ecogenetics: homocysteine-relaited atherosclerotic vascular disease, neural tube defekts and folic acid // Amer. J. Hum. Genet. 1996. V. 58. P. 17 20.

120. National Institutes of Health Consensus Development Conference: Diagnostic ultrasound in pregnancy: Consensus statement. Washington, US Government Printing Office, 1984.

121. Nicolaides K.H. Cordocentesis // Clin. Obstet. Gynecol. 1988. V. 31. P. 123 134. Osathanondh R., Canick J., Abell K. et al. Second trimester screening for trisomy 21 //Lancet. 1989. V. 52. P. 865.

122. Nicolaides K.H., Azar G., Snijders R.J.M., Gosden C.M. Fetal nuchal edema: associated malformations and chromosomal defects // Fetal. Diagn. Ther. 1992. № 7. P. 123 131.

123. Nikolaides K.H., Sebire N.J., Snijders J.M. The 11-14- week scan. The diagnosis of fetal abnormalities. NY, L.: The Parthenon Publ. Gr., 1999.

124. Norgaard-Pedersen В., Larsen S., Arends J. Maternal serum markers in screening for Down syndrome // Clin. Genet. 1990. V. 37. P. 35 -43.

125. Ogunyemi D., Hassan R., Hernandes M. The outcome of cytogenetics counselling and amniocentesis: 11 year review // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1991. V. 164. № 1. P. 421.

126. Owen J., Wenstrom K.D., Hardin J.M., Boots L.R., Hsu C.C., Cosper P.C., DuBard M.B. The utility of fetal biometry as an adjunct to the multiple-marker screening test for Down syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. № 17. P. 1041 1046.

127. Pandya P.P., Kondylios A., Hilbert L., Snijders R.J.M., Nicolaides K.H. Chromosomal defects and outcome in 1015 fetuses with increased nuchal translucency // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1995. № 5. P. 15 19.

128. Papp Z., Toth-Pal E., Papp C. et al. Impact of prenatal mid-trimester screening on the prevalence of fetal structural anomalies: a prospective epidemiological study // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1995. № 6. P. 320 326.

129. Pasquini L., Giuliani В., Nasto R., Mie M.E.K., Periti E., Scarselli G. The genetic sonogram: experience with isolated ultrasound soft markers in 1463 high-risk pregnancies // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003, № 22 (Suppl.l) P.90.

130. Petrikovsky В., Roshanfekr D., Challenger M. Chromosomal outcome in one thousand fetuses with echogenic foci // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003, № 22 (Suppl.l) P.154.

131. Pilu G., Conrtoversies in ultrasound diagnosis of fetal defects // Presented at the 1st World Congress in Fetal Medicine. Athens, June 2002.

132. Poland B.J., Miller J.A., Harris M. Spontaneus abortion. A study of 1961 women and their conseptuses // Acta Ob&Gyn Scand. 1981. (suppl. 102).

133. Polifka J.E. TERIS: The Teratogen Informatin System // Frontiers in Fetal Health. 1999. V.l.№ 6.P. 8- 10.

134. Prenatal diagnosis in Europe. Proceedings of an EUCROMIC Workshop. Paris, May 23-24, 1996 // Eur. J. Hum. Genet. 1997. V. 5. S. 1. P. 1 89.

135. Privitera O., Stioui S., Palmisciano B. Fetal karyotyping at 6-7 weeks of gestation: an experience of 200 cases // Abstr. of 5-th Intern. Congr. «Early fetal diagnosis: Recent progress and public health implications». July 8 14, 1990. Prague,

136. Czechoslovakia. 1990. P. 215.

137. Rempen A. Diagnosis of viability in early pregnancy with vaginal sonography // J. Ultrasound. Med. 1990. № 9. P. 711 716.

138. Robert E., et al., Le Mouellic H., Laborier J.-C. Major Malformations in Babies Prospectively Ascertained by a Teratology Information Service in Lyon, France // Frontiers in Fetal Health. 1999. V.l. № 3. P. 4 6.

139. Robert E. International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems Annual Meeting // Frontiers in Fetal Health. 2001. V.3. № 8. P. 216 217.

140. Robinson H.P., Shaw-Dunn J. Fetal heart rates as determined by sonar in early pregnancy //J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw. 1973. № 90. P. 805 809.

141. Saari-KamppainenA., KarjalainenO., Ylostalo P., Heinonin O.P. Ultrasound • screening and perinatal mortality: controlled trial of systemic one-stage screening inpregnancy: The Helsinki Ultrasound Trial // Lancet. 1990. V. 336. P. 387 391.

142. Sebire N.J., Hughes К., D'Ercole С., Souka A., Nicolaides K.H. Increased fetal nuchal translucency at 10—14 weeks as a predictor of severe twin-to-twin transfusion syndrome // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1997. № 10. P. 86 89.

143. Skupski D.W., Newman S., Edersheim Т., et al. The impact of routine obstetric ultrasonographic screening in a low-risk population // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. №175. P. 1142- 1145.

144. Simpson J.M., Cook A., Sharland G. The significance of echogenic foci in the fetal heart: a prospective study of 228 cases // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1996. № 8. P. 225 228.

145. Shirley I.M., Bottomley F., Robinson V.P. Routine radiographer screening for fetal abnormalities by ultrasound in an unselected low-risk population // Br.J. Radial. 1992. №65. P. 564-569.

146. Shuttleworth G.E. Mongolian imbecility // Br. Med. J. 1909. №2. P. 661-665.

147. Snijders R.J.M., Shawa L., Nicolaides K.H. Fetal choroid plexus cysts and trisomy 18: assessment of risk based on ultrasound findings and maternal age // Prenat. Diagn. 1994. № 14. P. 1119-1127.

148. Snijders R.J., Sebire N.J., Faria M., Patel F., Nicolaides K.H. Fetal mild hydronephrosis and chromosomal defects: relation to maternal age and gestation // Fetal. Diagn. Ther. 1995. № 10. P. 349 355.

149. Snijders R.J.M., Noble P., Sebire N., et al. UK multisentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and nuthal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation//Lancet. 1998. № 351. P. 343 346.

150. Souka A.P., Snidjers R.J.M., Novakov A., Scares W., Nicolaides K.H. Defects and syndromes in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 10—14 weeks of gestation // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1998. № 11. P. 391-400.

151. Stoll С., Alembik Y., Dott В., Roth MP., Finck S. Evaluation of prenatal diagnosis by a registry of congenital anomalies // Prenat.Diagn. 1992. № 12. P. 263 270.

152. Sutherland G.R., Carter E.F., Bound R., et al. Chromosome studies at peadiatric necropsy // Ann. Hum. Genet. 1978. № 55. P.173 181.

153. Vibhakar N.I., Budorick N.E., Sciosia A.L., Harby L.D., Mullen M.L., Sklansky M.S. Prevalence of aneuploidy with a cardiac intraventricular echogenic focus in an at-risk patient population // J. Ultrasound. Med. 1999. № 18. P. 265 268.

154. Vinals F., Giuliano A. Screening for congenital heard disease: use of a systematic method for cardisc examination in routine fetal scan // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003, № 22 (Suppl. 1) P. 49.

155. Vintzileos A.M., Egan J.F., Smuhan J.C., Campbell W.A., Guzman E.R., Rodis J.F. Adjusting the risk for trisomy 21 by a simple ultrasound method using fetal long-bone biometry // Obstet. Gynecol. 1996. № 87. P. 953 958.

156. Vintzileos A.M., Campbell W.A., Guzman E.R., Smulian J.C., McLean D.A., Ananth C.V. Second-trimester ultrasound markers for detection of trisomy 21: which markers are best? // Obstet. Gynecol. 1997. № 89. P. 941 944.

157. Wald N.J., Cuckle H.S., Densem J.W., Nanchacal K. Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnancy // Br. Med. J. 1988. V. 297. P. 883.

158. Ward R.H. Invited discussion: genetic in epidemiology // Soc. Biol. 1979. V. 26. № 2. P. 156 157.

159. Weiner C., Okamura K. Diagnostic fetal blood sampling-technique related losses // Fetal Diagn.Ther. 1996. V. 11. P. 169 175.

160. Weiner C. The role of Cordocentesis in fetal Diagnosis // Clin. Obstet. Gynecol. 1988. V. 31. №2. P. 285-292.

161. Wickstrom E.A., Thangavelu M., Parilla B.V., Tamura R.K., Sabbagha R.E. A prospective study of the association between isolated fetal pyelectasis and chromosomal abnormality // Obstet. Gynecol. 1996. № 88. P. 379 382.

162. Wisser J., Dirschedl P. Embryonic heart rate in dated human embryos // Early Hum. Dev. 1994. № 37. P. 107 115.

163. Wladimiroff J.W., Seelen J.С. Fetal heart action in early pregnancy. Development of fetal vagal function // Eur. J. Obstet. Gynecol. 1972. № 2. P. 55 -63.

164. Young I.D. Incidence and genetics of congenital malformations // Prenatal Diagnosis and Screening / Edited by Brock D.J.H., Rodeck C.H., Ferguson-Smith M.A. 1992. P. 171 187.

165. Zeldis J.B., Willisms В., Thomas S., et al. S.T.E.P.S.: A Comprehensive Program for Controlling and Monitoring Access to Thalidomide // Frontiers in Fetal Health. 1999. V.l. № 2. P. 11 15.

Информация о работе

Ахмадщин, Александр Юрьевич
кандидата медицинских наук
Томск, 2004
ВАК 03.00.15

Диссертация

Эпидемиология врожденных пороков развития в Сургутском районе Ханты-Мансийского автономного округа: оценка эффективности дородовой диагностики и профилактики - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы