Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Комплексная характеристика нарушений половых хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Вяткина, Светлана Вячеславовна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы g

1.1. Синдром Шерешевского-Тернера g

1.1.1. Клинические признаки синдрома Шерешевского-Тернера д

1.1.2. Генетические детерминанты фенотипических признаков синдрома Шерешевского-Тернера * *

1.2. Цитогенетические варианты кариотипа при синдроме Шерешевского-Тернера \ g

1.2.1. Полная и мозаичная формы моносомии X при синдроме Шерешевского-Тернера

1.2.2. Структурные аномалии половых хромосом при синдроме Шерешевского

Тернера

1.2.2.1. Аберрации Х-хромосомы

1.2.2.2. Аберрации Y-хромосомы

1.2.2.3. Транслокации X;Y хромосом

1.2.2.4. Маркерные хромосомы 35 1.3. Другие факторы, влияющие на проявление фенотипических признаков синдрома Шерешевского-Тернера

1.3.1. Родительское происхождение аберрантного кариотипа

1.3.2. Особенности репликации и инактивации Х-хромосомы

Глава 2. Материал и методы

2.1. Характеристика обследованных пациенток

2.2. Характеристика использованного материала

2.3. Приготовление препаратов метафазных хромосом из периферической крови

2.4. Приготовление мазков клеток буккального эпителия 5g

2.5. Дифференциальное окрашивание хромосом

2.5.1. QFH-окрашивание 5g

2.5.2. Репликационное R-окрашивание акридиновым оранжевым (RBA)

2.6. Мечение ДНК-зондов и флуоресцентная in situ гибридизация

2.6.1. Мечение ДНК-зондов

2.6.2. Оценка эффективности мечения ДНК-зонда

2.6.3. Флуоресцентная in situ гибридизация

2.7. Анализ препаратов

2.8. Статистическая обработка результатов

2.9. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови

2.10. Выделение ДНК из ворсин хориона/плаценты

2.11. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.12. Электрофорез в полиакриламидном геле и визуализация результатов

Глава 3. Результаты

3.1. Комплексный анализ нарушений хромосомного набора у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера

3.2. Молекулярно-генетический анализ родительского происхождения X-хромосомы при кариотипе 45,Х

3.3. Исследование репликации нормальных и аберрантных Х-хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера

3.3.1. Анализ репликации аберрантных Х-хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера

3.3.2. Анализ репликации прицентромерных районов Х-хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера методом FISH

Глава 4. Обсуждение Ю

4.1. Хромосомный мозаицизм у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера \

4.2. Родительское происхождениеХ-хромосомы при кариотипе 45,X

4.3. Особенности репликации нормальных и аберрантных Х-хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера

4.4. Алгоритм лабораторно-генетического обследования пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Комплексная характеристика нарушений половых хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера"

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) является одним из наиболее часто встречающихся синдромов, обусловленных аномалиями в системе половых хромосом. В отличие от других хромосомных болезней СШТ характеризуется широким спектром нарушений кариотипа. При стандартном кариотипировании ФГА-стимулированных лимфоцитов периферической крови классическая форма синдрома (моносомия X) регистрируется у 40-60%, структурные перестройки Х-хромосом - у 5-10% пациенток с СШТ. Остальные случаи (30-40%) представлены мозаичными вариантами анеуплоидии по нормальным или аберрантным Х- и Y-хромосомам (Бочков, 1997).

Широкое применение методов ПЦР и FISH в клинико-цитогенетическом обследовании пациенток с СШТ позволило не только обратить внимание на проблему "скрытых мозаиков" среди пациенток с моносомией X (не выявленных с помощью традиционного цитогенетического исследования), но и подтвердить существование межтканевого мозаицизма (Held et al., 1992; Nazarenko et al., 1999; Hanson et al., 2001). Однако до сих пор не только отсутствует единая схема лабораторно-генетического обследования пациенток с СШТ, но даже не унифицированы диагностические критерии оценки хромосомного мозаицизма при использовании молекулярных и молекулярно-генетических методов анализа анеуплоидии.

Проблема хромосомного мозаицизма имеет не только практическое значение в плане точной и надежной диагностики, но и является одной из интригующих проблем биологии развития. Достаточно отметить, что если частота хромосомного мозаицизма у зародышей человека на стадии дробления столь велика, что рассматривается как нормальное явление (Edwards, Beard, 1997), то частота ограниченного плацентарного мозаицизма составляет 2% и может привести к осложнениям и прерыванию беременности (Kalousek, 1996). Частота мозаицизма в постнатальном периоде оценивается в 20-30% всех случаев трисомии и сопровождается клиническими проявлениями хромосомных синдромов (Griffin, 1996), при этом мозаичные трисомии без фенотипических проявлений наблюдаются как у некоторых родителей пациентов с хромосомными синдромами, так и у лиц с неотягощенным генетическим анамнезом (Murthy, Farag, 1995). Интересно отметить, что мозаичная форма моносомии X начинается у женщин с 55, а у мужчин - с 65 лет и прогрессирует по мере старения (Brown et al., 1966, цит. по Прокофьева-Бельговская, 1969). По мере накопления данных становится очевидным, что традиционные представления о частоте и фенотипических проявлениях мозаичных анеуплоидий нуждаются в пересмотре. Между тем, до настоящего времени не только не установлены закономерности возникновения и сохранения в онтогенезе межклеточного и межтканевого мозаицизма, но и не систематизированы сведения о частоте истинного и ограниченного тканевого мозаицизма при хромосомных болезнях в целом и у пациенток с СШТ в частности.

На основании различий в частоте рождения носителей полной и мозаичной формы моносомии X выдвинуты гипотезы о влиянии мозаицизма на жизнеспособность эмбрионов (Hook, Warburton, 1983; Held et al, 1992), а также на формирование комплекса фенотипических признаков СШТ (Машкова, 1974; Suri et.al., 1995; Reddy, Sulcova, 1998). Интенсивные исследования последних 10-15 лет позволили идентифицировать гены, локализованные на Х- и Y-хромосомах и принимающие участие в развитии репродуктивной системы (Zinn et al., 1998), формировании скелета (Ellison et al., 1997; Rao et al., 1997; Ogata et al., 2001a), лимфатической системы (Boucher et al., 2001). С целью выяснения роли эпигенетических факторов в развитии симптомов СШТ предпринимаются масштабные исследования по установлению родительского происхождения единственной Х-хромосомы (Hassold et al., 1990; Lorda-Sanchez et al., 1992; Jacobs et al., 1997; Monroy et al., 2002). Однако, если особенности социально-психологического статуса пациенток с СШТ в зависимости от происхождения Х-хромосомы установить удалось (Skuse et al, 1997), то вклад импринтинга в эмбриональную гибель 99% плодов с кариотипом 45,X по-прежнему остается спорным. Следует признать, что краеугольная проблема генетики развития и клинической генетики - выяснение проявлений хромосомного дисбаланса -пока еще далека от разрешения. В настоящее время хорошо задокументированными в многочисленных исследованиях особенностями фенотипа СШТ можно считать низкорослость и аномалии развития репродуктивной системы. Остальные фенотипические и клинические признаки СШТ носят крайне индивидуальный характер. При этом степень выраженности и сочетание отдельных симптомов не коррелируют с каким-либо определенным типом аномального кариотипа.

Таким образом, благодаря многообразию численных и структурных нарушений кариотипа СШТ остается уникальной естественной биологической моделью для изучения возникновения и проявления хромосомного дисбаланса на уровне отдельных хромосом и их сегментов. Однако многие вопросы, имеющие общебиологическое и прикладное значение, до настоящего времени остаются открытыми.

Целью настоящей работы явилось изучение структурных и функциональных особенностей половых хромосом в клетках различных тканей у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера.

Для достижения цели были поставлены конкретные задачи:

1. Исследовать нарушения хромосомного набора в лимфоцитах периферической крови и клетках буккального эпителия с помощью молекулярно-цитогенетических методов.

2. Провести анализ родительского происхождения Х-хромосомы при кариотипе 45,X методом ПЦР.

3. Изучить особенности репликации аберрантных Х-хромосом методом RBA.

4. Провести сравнительный анализ времени репликации прицентромерного гетерохроматина Х-хромосом методом FISH в лимфоцитах периферической крови и в клетках буккального эпителия в норме и у пациенток с численными и структурными аномалиями Х-хромосом.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Вяткина, Светлана Вячеславовна

выводы

1. Мозаичная форма анеуплоидии по нормальным или аберрантным Х- и Y-хромосомам, выявленная в ФГА-стимулированных лимфоцитах периферической крови, подтверждается в клетках буккального эпителия у 90% пациенток с СШТ.

2. Истинный мозаицизм по материалу Х- и Y-хромосом характеризуется межтканевой вариабельностью в соотношении клеточных линий с различной хромосомной конституцией. При этом в большинстве случаев (80%) доминирование одной из клеточных линий сохраняется в тканях, имеющих различное эмбриональное происхождение.

3. У пациенток с установленной при стандартном кариотипировании моносомией X частота «скрытого» мозаицизма варьирует от 5% (по материалу Y-хромосомы, выявленному методом ПЦР) до 15% (по материалу Х-хромосомы, выявленному методом FISH). В случаях «скрытого» мозаицизма по Х-хромосоме дополнительная клеточная линия 46,XX или 46,X,+der(X) присутствует в 5-8% лимфоцитов и 12-22% клеток буккального эпителия.

4. Методом ПЦР установлено, что Х-хромосома при кариотипе 45,X в 87% случаев имеет материнское происхождение и в 13% - отцовское.

5. Выявлены различия во времени репликации аберрантных Х-хромосом в зависимости от типа структурной перестройки. Для изо-хромосом по длинному плечу, а также хромосом с делециями, которые затрагивают короткое и/или длинное плечо X-хромосомы и не сопровождаются образованием кольца, характерна исключительно поздняя репликация. Кольцевые Х-хромосомы могут проявлять как позднюю, так и одновременную с нормальной Х-хромосомой репликацию.

6. При помощи метода FISH на интерфазных ядрах показано, что асинхронность репликации гомологичных прицентромерных районов (альфа-сателлитных локусов) X-хромосом менее выражена у носителей нормального кариотипа 46,XX, чем у носителей мозаичного кариотипа 45,Х/46,ХХ или 45,X/46,X,+der(X). При этом степень асинхронности репликации Х-специфичных альфа-сателлитных последовательностей не зависит от структуры дополнительной Х-хромосомы.

7. Обнаружено, что асихронность репликации Х-специфичных альфа-сателлитных локусов у носителей аномального кариотипа является тканеспецифичной. Для буккального эпителия по сравнению с ФГА-стимулированными лимфоцитами периферической крови характерен более продолжительный интервал во времени репликации прицентромерных районов Х-хромосом.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Вяткина, Светлана Вячеславовна, Санкт-Петербург

1. Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. М.: Медицина, 1971. - 366 с.

2. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997. - 287 с.

3. Бахтин Ю.Б. Генетика соматических клеток. Л.:Наука, 1974. - 258 с.4. Берлинская Д.К. 1965

4. Берлинская Д.К., Машкова М.В. Изодицентрические Х-хромосомы у человека // Цитология. 1977. - Т. 19. - №. 11. - С.1276-1278.

5. Гуськов Е.П., Шкурат Т.П., Полиенко А.Я. и др. Клинический полиморфизм синдрома Шерешевского-Тернера у жителей Ростовской области и Северного Кавказа (19781998) //Генетика. -2001. Т. 37. - №. 6. - С. 817-824.

6. Давиденкова Е.Ф., Берлинская Д.К. Клинические синдромы при аномалиях половых хромосом. Л.: Медицина, 1979. - 163 с.

7. Дыбан А.П., Баранов B.C. Цитогенетика развития млекопитающих. М.:Наука, 1978. -215 с.

8. Евдокимова В.Н., Назаренко С.А. Отсутствие однородительского наследования X-хромосом у спонтанных абортусов с 46,ХХ-кариотипом // Онтогенез. 2000. - Т.31. -№. 3. - С. 201-204.

9. Захаров А.Ф. Хромосомы человека. Москва: Медицина, 1977. - 130 с.

10. Иващенко Т.Э., Асеев М.В., Баранов B.C. Методы молекулярной диагностики генных болезней // В кн.: Медицинские лабораторные технологии (Справочник). Ред. Карпищенко А.И. СПб: Интермедика, 1999. - Т. 2. -С. 603-617.

11. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Москва: Практика, 1996. - 416 с.

12. Кузнецова Т.В., Логинова Ю.А., Чиряева О.Г., Пендина А.А., Баранов B.C. Цитогенетические методы // В кн.: Медицинские лабораторные технологии (Справочник). Ред. Карпищенко ^ .И. -СПб: Интермедика, 1999. Т. 2. - С. 550-578.

13. Кузнецова Т.В. Комплексный подход к цитогенетике эмбрионального развития человека: Дисс. .докт.биол.наук. СПб., 2000. -354 с.

14. Кулешов Н.П. Современные методы в клинической цитогенетике (Учебно-методическое пособие) / В сб. Современные проблемы в клинической цитогенетике. М. 1991. С.

15. Ленц В. Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984. - 447 с.

16. Логинова Ю.А., Нагорная И.И., Шлыкова С.А. и др. Цитогенетическое исследование и микроделеционный анализ локусов AZf у пациентов с азооспермией и олигоспермией неясного генеза перед проведением ИКСИ // Проблемы репродукции. 2000. - № 5. -С. 25-29.

17. Машкова М.В. Нарушения полового и физического развития у женщин, обусловленные мозаицизмом половых хромосом (варианты синдрома Шерешевского-Тернера): Дисс. .канд.мед. наук. Л., 1974. - 160 с.

18. Мирзаянц Г.Г. Нарушения в системе половых хромосом // Лекции по мед.генетики / Под ред.А.А.Прокофьевой-Бельговской.- М.: Медицина, 1974. С. 336-359.

19. Нагорная И.И. Клинический, молекулярно-генетический и цитогенетический анализ у пациентов с нарушениями половой дифференцировки: Дисс. .канд.мед. наук. СПб., 1998.-188 с.

20. Назаренко С.А., Тимошевский В.Д., Островерхова Н.В. Интерфазный анализ X-анеуплоидии методом флюоресцентной гибридизации in situ в разных тканях здоровых лиц // Генетика. 1997. - Е.ЗЗ. - № 10. - С. 1426-1430.

21. Основы цитогенетики человека / под ред. А.А.Прокофьевой-Бельговской. М.: Медицина, 1969. - 544 с.

22. Прозорова М.В., Берлинская Д.К. Хромосомный мозаицизм при синдроме

23. Шерешевского-Тернера // Сборник научных трудов / Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. К 30-летию медико-генетического центра. 1999. - С. 140-144.

24. Прокофьева-Бельговская А.А. Гетерохроматические районы хромосом. М. :Наука, 1986. - 430 с.

25. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. М.: Мир, 1989. - Т.1 и 2.

26. Abruzzese Е., Rao P., Slatkoff М. Monosomy X as a recurring sole cytogenetic abnormality associated with myelodysplastic diseases // Cancer Genet.Cytogenet. -1997. V. 93. - P. 140-146.

27. Aller Y., Gargallo M., Abrisqueta J. Familial transmission of a duplication-deficiency X chromosome associated with partial Turner syndrome // Clinic.Genet. 1995. - V. 48. - P. 317-320.

28. Aittomaki K. The genetics of XX gonadal dysgenesis // Hum.Gen. 1994. - V. 54. - P. 844-851.

29. Amiel A, Kidron D, Kedar I. et al A.re all phenotypically-normal Turner syndrome fetuses mosaics? // Prenat. Diagn. 1996. - V. 16. -N. 9 - P. 91-95.

30. Amiel A, Litmanovitch T, Lishner M. et al. Temporal differences in replication timing of homologous loci in malignant cells derived from CML and lymphoma patients // Genes Chromos. Cancer. 1998. - V. 22. -N. 3. - P. 225-31.

31. Amiel A, Korenstein A, Gaber E, Avivi L. Asynchronous replication of alleles in genomes carrying an extra autosome // Eur. J. Hum. Genet. 1999. - V. 7. - N. 2. - P. 223-230.

32. Amiel A, Elis A, Sherker S. et al. (a) The influence of cytogenetic aberrations on gene replication in chronic lymphocytic leukemia patients // Cancer Genet. Cytogenet. 2001. -V. 125.-N. 2.-P. 81-6.

33. Amiel A, Levi E, Reish O. Et al. (b) Replication status as a possible marker for genomic instability in cells originating from genotypes with balanced rearrangements // Chromosome Res. 2001. - V. 9. - N. 8. - P. 611-616.

34. Aseev MV., Surin V., Baboev K. Et al. Allele frequencies and molecular diagnosis in haemophilia A and В patients from Russia and from some asian republics of the former USSR//Prenatal. Diagn. 1994. - Y. 14. -P.513-522.

35. Aughton D., AlSaadi A., Johnson J. et.al. Dir dup(X)(ql3-qter) in a girl with growth retardation, microcephaly, developmental delay,seizures and minor anomalies // Am.J.Med.Gen. 1993. - Y. 15. -N. 46(2). - P. 159-164.

36. Bailey JA, Carrel L, Chakravarti A, Eichler EE. Molecular evidence for a relationship between LINE-1 elements and X cnromosome inactivation: the Lyon repeat hypothesis // Proc. Natl. Acad. Sc.i USA- 2000. Y. 6. - T. 97. - N. 12. - P. 6634-6639.

37. Bajalica S., Blennow E., Tsezou A. Partial disomy of Xp and the presence of SRY in a phenotypic female // J.Med.Gen. 1995. - V. 32. - P. 987-990.

38. Ballabio A., Carrozzo R., Gil A. Molecular characterisation of human X/Y translocations suggests their aetiology through aberrant exchange between homologous seguences on Xp and Yq // Ann.Hum.Gen. 1989. - V. 53. - P. 9-14.

39. Banfi S, Borsani G, Bulfone A, Ballabio A. Drosophila-related expressed sequences // Hum. Mol. Genet. -1997,- V. 6.-N. 10.-P. 1745-53.

40. Barbaux S., Vilain E., Raoul O.et al.Proximal deletions of the long arm of the Y-chr-me suggest a critical region associated with a specific subset of characteristic Turner stigmata // Hum.Mol.Gen. 1995. - V. 4. -P. 1565-1568.

41. Barbosa AC, Otto PA, Vianna-Morgante AM. Replication timing of homologous alpha-satellite DNA in Roberts syndrome // Chromosome Res. 2000. - V. 8. - N. 7. - P. 645-50.

42. Bardoni B, Zuffardi O, Guioli S. et al. A deletion map of the human Yqll region: implications for the evolution of the Y chromosome and tentative mapping of a locus involved in spermatogenesis// Genomics. 1991.-V. 11.-N. 2.-P. 443-451.

43. Bardoni В., Floridia G., Guioli S. Functional disomy of Xp22-pter in three males carrying a portion of Xp translocated to Yq // Hum.Gen. 1993. - V. 91. - P. 333-338.

44. Baron J., Warenik-Szymankiewicz A, Miedzianowski J, Baron JJ. New aspects in diagnosis and therapy of Turners syndrome // Ginecol.Pol. 1994. - V. 65. - P. 115-120.

45. Belin V, Cusin V, Yiot G. et al. SHOX mutations in dyschondrosteosis (Leri-Weill syndrome) //Nat.Genet. 1998. - V. 19 -N. 1. - P. 67-69.

46. Bielanska M, Tan SL, Ao A. Chromosomal mosaicism throughout human preimplantation development in vitro: incidence, type, and relevance to embryo outcome // Hum. Reprod. -2002. Y. 17. - N. 2. - P. 413-9.

47. Binder G, Koch A, Wajs E, Ranke MB. Nested polymerase chain reaction study of 53 cases with Turner's syndrome: is cytogenetically undetected Y mosaicism common? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - V. 80. -N. 12. - P. 3532-3536.

48. Binder G, Eggermann T, Enders H. Et al. Tall stature, gonadal dysgenesis, and stigmata of Turner's syndrome caused by a structurally altered X chromosome // J Pediatr. 2001. - V. 138.-N. 2.-P. 285-287.

49. Birkebaek NH., Cruger D., Hansen J. et al. Fertility and pregnancy outcome in Danish women with Turner syndrome // Clin. Genet. 2002. - V. 61. - P. 35-39.

50. Bisat T, May K, Litwer S, Broecker B. Y chromosome mosaicism in the gonads, but not in the blood, of a girl with the Turner phenotype and virilized external genitalia // Clin. Genet. -1993.-V. 44.-N. 3.-P. 142-145.

51. Blagonidow N., Page D., Huff D. Ulrich-Terner syndrome in a XY female fetus with deletion of the sex-determining portion of the Y-chromosome // Med.Gen. 1989. -V. 34. - P. 152162.

52. Blair J, Tolmie J, Hollman AS, Donaldson MD. Phenotype, ovarian function, and growth in patients with 45,X/47,XXX Turner mosaicism: implications for prenatal counseling and estrogen therapy at puberty//J. Pediatr. 2001. -V. 139. -N. 5. P. 724-728.

53. Boggs В A, Chinault AC. Analysis of replication timing properties of human X-chromosomal loci by fluorescence in situ hybridization // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1994. - V. 21. - T. 91.-N. 13.-P. 6083-7.

54. Boucher CA, Sargent CA, Ogata T, Affara NA. Breakpoint analysis of Turner patients with partial Xp deletions: implications for the lymphoedema gene location // J Med Genet. 2001. -V. 38.-N. 9.-P. 591-8.

55. Brown C., Lafreniere R., Powers " . et.al. Localisation of the X inactivation centre on the humanXchromosome inXq 13 //Nature. 1991. -V. 349. - P. 82-84.

56. Brown CJ, Hendrich BD, Rupert JL. Et al. The human XIST gene: analysis of a 17 kb inactive X-specific RNA that contains conserved repeats and is highly localized within the nucleus // Cell. 1992. - V. 30. - T. 71. -N. 3. - P. 527-42.

57. Brown CJ, Willard HF. The human X-inactivation centre is not required for maintenance of X-chromosome inactivation // Nature. 1994. - V. 10. - T. 368. - P. 154-6.

58. Brown С J, Carrel L, Willard HF. Expression of genes from the human active and inactive X chromosomes //Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 60. -N. 6. - P. 1333-43.

59. Brown CJ, Robinson WP. The causes and consequences of random and non-random X chromosome inactivation in humans // Clin. Genet. 2000. - V. 58. - N. 5. - P. 353-63.

60. Brown S., Lucy J. Dystrophin: Gene, protein and cell biology // Cambridge university press.- 1995.-parti.-P. 3-27

61. Busque L, Mio R, Mattioli J. Nonrandom X-inactivation patterns in normal females: lyonization ratios vary with age // Blood. 1996. - V. 1. - T. 88. - N. 1. - P. 59-65.

62. Callen D.F., Mulley J.C., Baker E.G., Sutherland G.R. Determinating the origin of human X isochromosomes by use of DNA sequence polymorphisms and detection of an apparent (Xq) with Xp sequences // Hum.Genet. i 987. - V. 77. - P. 236-240.

63. Canki N, Warburton D, Byrne J. Morphological characteristics of monosomy X in spontaneous abortions // Ann. Genet. -1988. V. 31. -N. 1 - P. 4-13.

64. Carrel L, Cottle AA, Goglin КС, Willard HF. A first-generation X-inactivation profile of the human X chromosome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1999. V. 7. - T. 96. - N. 25. - P. 14440-4.

65. Carozzo R., Arrigo G., Rossi E. Et al. Multiple congenital anomalies, brain hypomyelination, and ocular albinism in a female with dup (X)(pter-q24::q21.32-qter) and random inactivation // Am.J.Med.Genet. 1997. - V. 72. - P. 329-334.

66. Chandley AC. On the parental origin of de novo mutation in man // J. Med. Genet. 1991. -V. 28.-N. 4.-P. 217-23.

67. Chang HJ, Clark RD, Bachman H. The phenotype of 45,X/46,XY mosaicism: an analysis of 92 prenatally diagnosed cases // Am. J. Hum. Genet. 1990. - V. 46. - N. 1. - P. 156-67.

68. Chapelle A de la. Sex chromosome abnormalities // Emery AEN, Rimoin DL (eds) Principles & practice of medical gen. Churchill Livingstone, Edinburgh. 1983. - P. 193-215.

69. Chu CE, Donaldson MD, Kelnar CJ. Et al. Possible role of imprinting in the Turner phenotype // J. Med. Genet. 1994. - V. 31. - N. 11. - P. 840-842.

70. Clement-Jones M, Schiller S, Rao E. Et.al. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome // Hum.Mol.Genet. 2000. -Y. 22. -N. 9(5).-P. 695-702.

71. Cockwell A, MacKenzie M, Youings S, Jacobs P. A cytogenetic and molecular study of a series of 45,X fetuses and their parents //J. Med. Genet. 1991. - Y. 28. -N. 3. - P. 152-5.

72. Coerdt W, Miller K, Holzgreve. Neural tube defects in chromosomally normal and abnormal human embryos //Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1997. - V. 10. -N. 6. -P. 410-5.

73. Cole H., Huang В., Salbert B.A. Mental retardation and Ulrich-Turner syndrome in cases with 45,X/46,X,+mar: additional support for the loss of the X-inactivation center hypothesis // Am.J.Med.Gen. 1994. - Y. 52. - P. 136-145.

74. Collignon J, Sockanathan S, Hacker A. Et al. A comparison of the properties of Sox-3 with Sry and two related genes, Sox-1 and Sox-2 // Development. 1996. - V. 122. - N. 12. - P. 509-20.

75. Collins A., Cockwell A., Jacobs P., Dennis N. A comparison of thr clinical & cytogenetic findings in nine patients with a ring (X) cell line // Am.J.Med.Gen. 1993. - V. 40. - P. 430438.

76. Coonen E., Hopman A.H.P., Geraedts J.P.M., Ramaekers F.C.S. Application of in-situ hybridization techniques to study human preimplantation embryos: a review // Hum.Reprod.Update. 1998. - V. 4,- P. 135-152.

77. Coto E., Toral J., Menendez M.et.aiL PCR-based study of the presence of Y-chromosome sequences in patients with Ulrich-Turner syndrome // Am.J.Med.Gen. -1995. Y. 57. - T. 3. -P. 393-396.

78. Crane J.P., Cheung S.W. An embryonic model to explain cytogenetic inconsistiencies observed in chorionic villus versus fetal tissue // Prenat. Diagn. 1988. - Y .8. - P. 119-129.

79. Dahoun S. A second case of (de novo) paracentric inversion of the short arm of the X chromosome // Ann. Genet. 1990. - V. 33. - N. 1. - P. 52-5.

80. Dalton P, Coppin B, James R. Et al. Three patients with a 45,X/46,X,psu dic(Xp) karyotype // J. Med. Genet. 1998. -V. 35. -N. 6. - P. 519-24.

81. Davidenkova E., Verlinskaja D., Mashkova M. Structural aberration of the X chromosome in man// Hum.Genet. 1978. - V. 41. - P. 269-279.

82. Davison RM, Quilter CR, Webb J, et al. A familial case of X chromosome deletion ascertained by cytogenetic screening of women with premature ovarian failure // Hum. Reprod. 1998.- V. 13.-N. 11.-P. 3039-41.

83. Debrand E, Chureau C, Arnaud D. Et al. Functional analysis of the DXPas34 locus, a 3' regulator of Xist expression // Mol. Cell Biol. -1999. V. 19. -N. 12. - P. 8513-25.

84. Devriendt K, Matthijs G, Legius E. Et al. Skewed X-chromosome inactivation in female carriers of dyskeratosis congenita// Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 60. -N. 3. - P. 581-7.

85. Delhanty J.D.A., Harper J.C., Ao A. et al. Multicolour FISH defects frequent chromosomal mosaicism and chaotic division in normal preimplantation embryos from fertile patients // Hum.Genet. 1997. - V. 99. - P. 755-760.

86. Dennis N., Collins A., Crolla J. et.al. Three patients with ring (X) cnr-me & a severe phenetype / /J.Med.Gen. 1993. - V. 30. - P. 482-486.

87. Disteche CM. Escape from X inactivation in human and mouse // Trends. Genet. 1995. -V. 11.-N. l.-P. 17-22.

88. Donnelly SL, Wolpert CM, Menold MM. Female with autistic disorder and monosomy X (Turner syndrome): parent-of-origin effect of the X chromosome // Am. J. Med. Genet. -2000. V. 12. - T. 96. -N. 3. - P. 312-316.

89. Du Sart D, Kalitsis P, Schmidt M. Noninactivation of a portion of Xq28 in a balanced X-autosome translocation//Am. J. M?i Genet. 1992. -V. 15. -T. 42.-N. 2.-P. 156-160.

90. Duthie SM, Nesterova ТВ, Formstone EJ. Et al. Xist RNA exhibits a banded localization on the inactive X chromosome and is excluded from autosomal material in cis // Hum. Mol. Genet. 1999. - V. 8. -N. 2. - P. 195-204.

91. Dyban A.P.,Baranov V.S. Cytogenetics of mammalian embryonic development. -L., 1987.362 p.

92. Eastmond D.A., Pinkel D. Detection of aneuploidy and aneuploidy-inducing agents in human lymphocytes using fluorescence in situ hybridization with chromosome-specific DNA probes // Devel.Biol. -1991. -V. 234. P. 303-318.

93. Edwards R.G., Beard H.B. Oocyte polatity and cell determination in early mammalian embryos // Mol.Hum.Reprod. 1997. - V. 3. - P. 863-905.

94. Eggermann T, Mau U, Klein-Vogler U. Et al. Molecular and cytogenetic correction of cytogenate. analysis of an X/autosomal translocation: 45,X,dic(X;17)(p22.2;pl3) // Clin. Genet. 1998. - V. 53. -N. 4. - P. 293-7.

95. Ellison J., Wardak Z., Young M. PHOG, a candidate gene for involvement in the short stature of Turner syndrome // Hum.Mol.Genet. 1997. - V. 6. - P. 1341-1347.

96. Elsheikh M, Wass JA, Conway GS. Autoimmune thyroid syndrome in women with Turner's syndrome—the association with karyotype // Clin.Endocrinol. 2001. - V. 55. - N. 2. P. 223226.

97. Erickson R., Hudgins L., Stone J. Et al. A "balanced" Y;16 translocation associated with Turner-like neonatal lymphedema suggests the location of a potential anti-Turner gene on the Y chromosome // Cytogenet.Cell Genet. -1995. V. 71. - P. 163-167.

98. Evsikov S, Verlinsky Y. Mosaicism in the inner cell mass of human blastocysts // Hum. Reprod.-1998.-V. 13.-N. 11.-P. 3151-5.

99. Falls JG., Pulford DJ., Wylie AA., Jirtle RL. Genomic imprinting: implications for human disease //Amer. J. Pathol. 1999. - V. 154. -N. 3. - P. 635- 647.

100. Fanos V, Schena S, Dal Moro A. Et al. Multicystic kidney dysplasia and Turner syndrome: two cases and a literature review // Pediatr. Nephrol. -2000. V. 14. - N. 8-9. P.754-7.

101. Fergusson-Smith M., Affara N. et.al. Ordering of Y-specific sequences by deletion mapping & analysis of X-Y-interchange males & females // Development. 1987. -V. 101. - P. 4150.

102. Fernandez-Garcia R, Garcia-Doval S, Costoya S, Pasaro E. Analysis of sex chromosome aneuploidy in 41 patients with Turner syndrome: a study of 'hidden' mosaicism // Clin. Genet. 2000. - V. 58. - N. 3. - P. 201-208.

103. FisherE., Beer-Romero P., Brown L, Homologous ribosomal protein genes on the human X-& Y-chromosome: escape from X-inactivation & possible implications for Turner syndrome // Cell. 1990. -V. 63. - P. 1205-1218.

104. Foudila T, Soderstrom-Anttila V, Hovatta O. Turner's syndrome and pregnancies after oocyte donation // Hum. Reprod. 1999. - V. 14. -N. 2. - P. 532-535.

105. Frints SG, Fryns J, Lagae L. et al. Xp22.3; Yql 1.2 chromosome translocation and its clinical manifestations // Ann. Genet. 2001. - V. 44. - N. 2. - P. 71-6.

106. Gartler SM, Riggs AD. Mammalian X-chromosome inactivation // Annu. Rev. Genet. -1983.-V. 17.-P. 155-90.

107. Geerkens C, Just W, Vogel W. Deletions of Xq and growth deficit: a review // Am.J.Med Genet.- 1994.-V. l.-N. 50(2).-P. 105-13.

108. Geerkens C, Just W, Held KR, Vogel W. Ullrich-Turner syndrome is not caused by haploinsufficiency of RPS4X // Hum Genet. -1996. -V. 97. N. 1. - P. 39-44.

109. Gibbs RA, Nguyen PN, Edwards A . et al. Multiplex DNA deletion detection and exon sequencing of the hypoxanthine phosphoribosyltransferase gene in Lesch-Nyhan families // Genomics. 1990. - V. 7. - N. 2. - P. 235-244.

110. Gicquel C, Cabrol S, Schneid H. et al. Molecular diagnosis of Turner's syndrome // J. Med. Genet. 1992. -V. 29. -N. 8. - P. 547-51.

111. Giltay JC, Ausems MG, van Seumeren I. et al. Short stature as the only presenting feature in a patient with an isodicentric (Y)(q 11.23) and gonadoblastoma. A clinical and molecular cytogenetic study//Eur. J. Pediatr. 2001.-Y. 160.-N.3.-P. 154-8.

112. Gravholt C., Juul S., Naeraa R., Hansen J. Morbidity in Turner syndrome // J.Clin.Epidemiol. 1998. - V. 51. - P. 147-158.

113. Griffin D.K. The incidence, origin nd etiology of aneuploidy // Int.Rev.Cytol. 1996. - V. 167.-P. 263-295.

114. Grompe M., Rao N., Elder F. et.al. 45,X/46,X+r(X) can have a distinct phenotype different from Ulrich-Terner syndrome //AM.J.Med.Gen. 1992. -V. 42. - P. 39-43.

115. Hansen RS, Canfield TK, Fjeld AD, Gartler SM. Role of late replication timing in the silencing of X-linked genes // Hum. Mol. Genet. 1996. - V. 5. - N. 9. - P.1345-53.

116. Hansen RS, Canfield TK, Fjeld AD. Et al. A variable domain of delayed replication in FRAXA fragile X chromosomes: X inactivation-like spread of late replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997. V. 29. - T. 94. -N. 9. - P. 4587-92.

117. Hansen RS, Canfield TK, Stanek AM. Et al. Reactivation of XIST in normal fibroblasts and a somatic cell hybrid: abnormal localization of XIST RNA in hybrid cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1998 V. 28. - T. 95. -N. 9. -P. 5133-8.

118. Hanson L, Bryman I, Barrenas ML et al. Genetic analysis of mosaicism in 53 women with Turner syndrome // Hereditas. 2001. - V. 134. - N. 2. - P. 153-159.

119. Harbison M., Hassold Т., Kobrin С., Jacobs P.A. Molecular studies of the parental origin and nature of human X isochromosome // Cytogenet. Cell Genet. 1988. - V. 47. - P. 217222.

120. Harrison KB. X-chromosome inactivation in the human cytotrophoblast // Cytogenet. Cell Genet.-1989.-V. 52. -N. 1-2.-P. 37-41.

121. Hassold Т., Benham F., Zeppert M. Cytogenetic & molecular of sex chromosome monosomy // Am.J.Hum.Genet. 1988. - V. 42. - P. 534-541.

122. Hassold T, Arnovitz K, Jacobs PA. Et al. The parental origin of the missing or additional chromosome in 45,X and 47,XXX females // Birth Defects Orig. Artie. Ser. 1990. - V. 26. -N.4.-P. 297-304.

123. Hassold Т., Pettay D., Robinson A., Uchida I. Molecular studies of parental origin & mosaicism in 45,X conceptuses // Hum.Gen. 1992. - V. 89. - P. 647-652.

124. Held K., Kerber S., Kaminsky E., et.al. Mosaicism in 45,X Terner syndrome: does survival in early pregnancy depens on the two sex chromosomes // Hum.Gen. 1992. — V. 88. - P. 288-294.

125. Henegariu O, Pescovitz OH, Vance GH. Et al. A case with mosaic di-, tetra-, and octacentric ring Y chromosomes // Am. J. Med. Genet. 1997 - V. 5. - T. 71. - N. 4. - P. 426-9.

126. Jacobs P, Hassold T, Harvey J, May K. The origin of sex chromosome aneuploidy // Prog. Clin. Biol. Res. 1989. - V. 311. - P. 135-51.

127. Jacobs P., Hassold T. The origin of numerical chromosome abnormalities // Advances of Genetics. 1995. - V. 33. - P. 101-116.

128. Jacobs P, Dalton P, James R. Turner syndrome: a cytogenetic and molecular study // Ann Hum Genet. 1997. - V. 61. -N. 6. P. 471-83.

129. Jalal S., Dahl R., Erickson L.et.al. Cytogenetic and clinical characteristics of a case involving complete duplication of ^pter-Xql3 // Med.Genet. 1996. - V. 33. - P. 237-239.

130. James RS, Dalton P, Gustashaw K. Et al. Molecular characterization of isochromosomes of Xq // Ann. Hum. Genet 1997. - V. 61. - N. 6. - P. 485-90.

131. James R.S., Coppin В., Dalton P.et.al. A study of females with deletions of the short arm of the X chromosome // Hum.Gen. 1998. - V. 102. - P. 507-516.

132. Jamieson RV, Tan SS, Tam PP. Retarded postimplantation development of X0 mouse embryos: impact of the parental origin of the monosomic X chromosome // Dev. Biol. -1998.-V. l.-T. 201. -N. 1.- P. 13-25.

133. Kalousek D.K., Vekemans M. Confined placental mosaicism // J.Med.Genet. 1996. - №. 33.- P. 529-533.

134. Kalousek D.K. Insights into intrauterine placental and fetal relationships from the cytogenetic perspective // Cs.Pediat. 1997. - V. 52. - p. 523-529.

135. Kalz-Fuller В, Sleegers E, Schwanitz G, Schubert R. Characterisation, phenotypic manifestations and X-inactivation pattern in 14 patients with X-autosome translocations // Clin. Genet. 1999. - V. 55. - N. 5. - P. 362-6

136. Kay GF, Penny GD, Patel D. Et al. Expression of Xist during mouse development suggests a role in the initiation of X chromosome inactivation // Cell. 1993. - Y. 29. - T. 72. - N. 2. -P. 171-82.

137. Kitsberg D, Selig S, Brandeis M. et al. Allele-specific replication timing of imprinted gene regions //Nature 1993. - Y. 29. -N. 364. - P. 459-63.

138. Kleczkowska A, Fryns JP, Van den Berghe H. Duplication in the long arm of the X-chromosome associated with spastic paraparesis and premature menopause // Genet. Couns.- 1993. -V. 4. -N. 3. P. 213-6.

139. Knutsen Т., Bixenman H.A., Lawce H., Martin P.K. Chromosome analysis guidelines -preliminary report// Cytogen.Cell Genet. 1990. V.44. p.1-4.

140. Kocan SC., Marie Doherty, Gitschier J. An improved method for prenatal diagnosis of genetic diseases by analysis of amplified DNA sequences // The new Engl J Medicine. -1987.-V. 317.-N. 16. -P.985-990.

141. Koch J., Kolvraa J., Hertz S. с .al. In situ hybridisation analysis of isodicentric X-chromosomes with short arm fusion // Clin.Gen. 1990. - V. 37. - P. 450-455.

142. Kocova M., Siegel S., Wenger S. et al. Detection of Y chromosome sequences in a 45,X/46,XXq~patient by Southern blot analysis of PCR-amplified DNA and fluorescent in situ hybridization (FISH) // Am.J.Med.Gen. 1995. - V. 55. - T. 4. -P. 483-488.

143. Kohn В., Kleyman S., Conte R. Characterization of an isodicentric Y-chromosome for the long arm in a newborn with mixed gonadal dysgenesis // Ann.Genet. 1997. - V. 40. - P. 1013.

144. Koike G, Winer ES, Horiuchi M. et al. Cloning, characterization, and genetic mapping of the rat type 2 angiotensin II receptor gene // Hypertension 1995. - V. 26. - T. 6. - N. 1. - P. 998-1002.

145. Kosho T, Muroya K, Nagai T et al. Skeletal features and growth patterns in 14 patients with haploinsufficiency of SHOX: implications for the development of Turner syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -:T. 84. -N.12. - P. 4613-4621.

146. Kuznetzova T, Baranov A, Ivaschenko T. Et al. X;Y translocation in a girl with short stature and some features of Turner's syndrome: cytogenetic and molecular studies // J. Med. Genet.- 1994. V. 31. - N. 8. - P. 649-51.

147. Landin-Wilhelmsen К, Bryman I, Wilhelmsen L. Cardiac malformations and hypertension, but not metabolic risk factors, are common in Turner syndrome // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - V. 86. - N. 9. - P. 4166-4170.

148. Larsen Т., Gravholt C., Tillebeck A.et.al. Parental origin of X chromosome, X chromosome mosaicism and screening for "hidden" Y chromosome in 45,X Turner syndrome ascertained cytogenetically // Clin.Genet. 1995. - V. 48. - N. 1. - P. 6-11.

149. Lau AW, Brown CJ, Penaherrera M. et al. Skewed X-chromosome inactivation is common in fetuses or newborns associated with confined placental mosaicism // Am. J. Hum. Genet.1997.- V. 61. -N. 6.-P. 1353-61.

150. Layman LC. Human gene mutations causing infertility // J. Med. Genet. 2002. - V. 39. -N. 3.-P. 153-61.

151. Lazebnik N, Filkins KA, Jackson CL. Et al. 45,X/46,XY mosaicism: the role of ultrasound in prenatal diagnosis and counselling // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1996. - Y. 8. - N. 5. -P. 325-8.

152. Lebbar A., Del Pino O., Barbet P. 45,X/46,XY mosaicism // Cyt.Cell Genet. 1997. - V. 77. -P. 113.

153. Ledbetter DH, Engel E. Uniparental disomy in humans: development of an imprinting map and its implications for prenatal diagnosis // Hum. Mol. Genet. 1995. N. 4. - P. 1757-64.

154. Leppid K., Bronncy A., Bressler S. et.al. Mapping the distal boundary of the X-inactivation center in a rearrenged X-chromosome from a female XIST // Hum.Gen. 1993. - V.7. - P. 883-887.

155. Lo K., Lam S., Cheung T.etal. Gonadoblastoma in patients with Turner's syndrome // J.Obstet.Gynaecol.Res. 1996. - Y. 22. - T. l.-P. 45-51.

156. Lorda-Sanchez I, Binkert F, Maechler M, Schinzel A. A molecular study of X isochromosomes: parental origin, centromeric structure, and mechanisms of formation // Am. J. Hum. Genet. 1991. -V. 49. -N. 5. - P. 1034-40.

157. Lorda-Sanchez I, Binkert F, Maechler M, Schinzel A. Molecular study of 45,X conceptuses: correlation with clinical findings // Am. J. Med. Genet. 1992. - V. 15. - T. 42. - N. 4. - P. 487-90.

158. Luikenhuis S, Wutz A, Jaenisch R. Antisense transcription through the Xist locus mediates Tsix function in embryonic stem cells // Mol. Cell. Biol. 2001. - V. 21. - N. 24. - P. 851220.

159. Luoh SW, Bain PA, Polakiewicz RD. Et al. Zfx mutation results in small animal size and reduced germ cell number in male and female mice // Development. 1997. - V. 124. - N. 11.-P. 2275-84.

160. Madariaga ML, Rivera H. Familial inv(X) (p22q22): ovarian dysgenesis in two sisters with del Xq and fertility in one male carrier // Clin. Genet. 1997. - V. 52. - N. 3. - P. 180-3.

161. Magee A., Nevin N., Armstrong M. Ullrich-Turner syndrome: seven pregnancies in an apparent 45,X woman // Am.J.Med.Gen. 1998. - Y. 6. - P. 1-3.

162. Magli MC, Jones GM, Gras L. et 1. Chromosome mosaicism in day 3 aneuploid embryos that develop to morphologically normal blastocysts in vitro // Hum. Reprod. 2000. - V. 15. -N. 8.-P. 1781-6.

163. Magli MC, Gianaroli L, Ferraretti AP. Chromosomal abnormalities in embryos // Mol. Cell Endocrinol. 2001. - V. 22. - T. 183. - S. 1. - P. 29-34.

164. Maraschio P, Tupler R, Barbierato L. et al. An analysis of Xq deletions // Hum. Genet. -1996.-V. 97.-N. 3.-P. 375-81.

165. Marozzi A, Manfredini E, Tibiletti MG. Et al. Molecular definition of Xq common-deleted region in patients affected by premature ovarian failure // Hum. Genet. 2000. - V. 107. - N. 4.-P. 304-11.

166. Martin RH, Rademaker A. The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human sperm chromosome complements // Cytogenet. Cell Genet. 1990. - V. 53. — N. 2-3.-P. 103-7.

167. Martinez-Pasarell O, Nogues C, B'-xh M. et al. Analysis of sex chromosome aneuploidy in sperm from fathers of Turner syndrome patients // Hum. Genet. 1999. - V. 104. - N. 4. - P. 345-9.

168. Mathur A., Stekol L., Schatz D. et.al. The paental origin of the single X-chr-me in Turner syndrome: lack of correlation with parental age or clinical phenotype // Am.J.Med.Gen. -1991.-V. 48.-P. 682-686.

169. Matsuo M, Muroya K, Kosaki K. Et al. Random X-inactivation in a girl with duplication Xpll.21-p21.3: report of apatient and review of the literature// Am. J. Med. Genet. 1999. -V. 3.-T. 86.-N. l.-P. 44-50.

170. Matsuo M, Muroya K, Adachi M. et al. Clinical and molecular studies in 15 females with ring X chromosomes: implications for r(X) formation and mental development // Hum. Genet.-2000.-V. 107.-N.5.-P. 433-439.

171. Mattei MG., Luciani J. Heterochromatin, from chromosome to protein // E.C.A. newsletter. -2003.-N. 11.-P. 3-13.

172. McCauley E, Feuillan P, Kushner H, Ross JL. Psychosocial development in adolescents with Turner syndrome // J. Dev. Behav. Pediatr. 2001. - V. 22. -N. 6. - P. 360-5.

173. McElreavey K, Vilain E, Abbas N. Et al. XY sex reversal associated with a deletion5 to the SRY "HMG box" in the testis-determining region // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89.-P. 11016-11020.

174. McGuffin P, Scourfield J. Human genetics. A father's imprint on his daughter's thinking // Nature. 1997. - V. 12. - T. 387. - P. 652-3.

175. Mendes JR, Strufaldi MW, Delcelo R. Et al. Y-chromosome identification by PCR and gonadal histopathology in Turner's syndrome without overt Y-mosaicism // Clin. Endocrinol.- 1999.-V. 50.-N. 1,-P. 19-26.

176. Migeon BR, Stetten G, Tuck-Muller C. et al. Molecular characterization of a deleted X chromosome (Xql3.3-Xq21.31) exhibiting random X inactivation // Soma.t Cell Mol. Genet.- 1995.-V. 21.-N. 2.-P. 113-20.

177. Migeon BR. Non-random X chromosome inactivation in mammalian cells // Cytogenet. Cell. Genet. 1998. - V. 80. - N. 1-4. - P. 142-8.

178. Migeon BR, Ausems M, Giltay J. et al. Severe phenotypes associated with inactive ring X chromosomes // Am. J. Med. Genet. 2000. - V. 3. - T. 93. -N. 1. - P. 52-7.

179. Miller AP, Willard HF. Chromosomal basis of X chromosome inactivation: identification of a multigene domain in Xpl 1.21 -pi 1.22 that escapes X inactivation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1998. V. 21. - T. 95. - N. 15. - P. 8709-14.

180. Monroy N, Lopez M, Cervantes A. Et al. Microsatellite analysis in Turner syndrome: parental origin of X chromosomes and possible mechanism of formation of abnormal chromosomes //Am. J. Med. Genet. -2002. V. 22. - T. 107. -N. 3. -P. 181-9.

181. Morava E, Hermann R, Czako M. et al. Isodicentric Y chromosome in an Ullrich-Turner patient without virilization // Am. J. Med. Genet. 2000. - Y. 13. - T. 91. - N. 2. - P. 99101.

182. Mukherjee AB, Murty VV, Chaganti RS. Detection of cell-cycle stage by fluorescence in situ hybridization: its application in human interphase cytogenetics // Cytogenet. Cell Genet.- 1992. V. 61.-N. 2. - P. 91-4.

183. Murthy K. D. S., Farag Т. I. Recurrent regular trisomy-21 in two bedouin families Parental mosaicism versus genetic predisposition // Ann.Genet. 1995. - V. 38. - № 4. - P. 217-224.

184. Nagafuchi S., Tamura Т., Nakahori T.et.al. The majority of the marker chromosomes in Japanese patients with stigmata of Terner syndrome are derived from Y chromosomes // Hum.Gen. 1992. - V. 89. - P. 590-592.

185. Naguib KK, Sundareshan TS, Bahar AM. Et al. Fertility with deletion Xq25: report of three cases; possible exceptions for critical region hypothesis // Fertil. Steril. 1988. - V. 49. - N. 5.-P. 917-9.

186. Namiki M, Koh E. Disorders of sex chromosome // Nippon Rinsho. 1997. - V. 55. -P. 2963-2968.

187. Naumova AK, Leppert M, Barker DF. Et al. (a) Parental origin-dependent, male offspring-specific transmission-ratio distortion at loci on the human X chromosome // Am. J. Hum. Genet. 1998. -V. 62. -N. 6. - P. 1493-9.

188. Naumova AK, Olien L, Bird LM. Et al. (b) Genetic mapping of X-linked loci involved in skewing of X chromosome inactivation in the human // Eur. J. Hum. Genet. 1998. - V. 6. -N. 6. - P. 552-62

189. Nazarenko SA, Timoshevsky VA, SukhanovaNN. High frequency of tissue-specific mosaicism in Turner syndrome patients // Clin. Genet. 1999. - Y. 56. - N. 1. - P. 59-65.

190. Nielsen LB, Boczkowski K, Mikkelsen M. et al. Partial Turner's syndrome in four girls with Xq duplication and Xp deficiency // Hum. Genet. 1982. V. 61. -N. 1. - P. 12-7.

191. Page DC, Disteche CM, Simpson EM. Et al. Chromosomal localization of ZFX~a human gene that escapes X inactivation—and its murine homologs // Genomics. 1990. - V. 7. - N. 1.-P. 37-46.

192. Panning B, Dausman J, Jaenisch R. X chromosome inactivation is mediated by Xist RNA stabilization // Cell. 1997. - V. 5. - T. 90. -N. 5. - P. 907-916.

193. Pasquino A., Passeri F., Pucarelli I.et.al. Spontaneous pubertal development in Turners syndrome // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997. - Y. 82. - P. 1810-1813.

194. Paterson WF, Hollman AS, Donaldson MD. Poor uterine development in Turner syndrome with oral oestrogen therapy // Clin. Endocrinol. 2002. - V. 56. -N. 3. - P. 359-365.

195. Patsalis PC, Sismani C, Hadjimanri MI. Detection and incidence of cryptic Y chromosome sequences in Turner syndrome patients // Clin. Genet 1998. - V. 53. - N. 4. - P. 249-57.

196. Penny GD, Kay GF, Sheardown SA. Et al. Requirement for Xist in X chromosome inactivation//Nature. -1996. V. 11. - T. 379. -P. 131-137.

197. Petit P, Hilliker C, Van Leuven F, Fryns JP. Mild phenotype and normal gonadal function in females with 4p trisomy due to unbalanced t(X;4)(p22.1;pl4) // Clin. Genet. 1994. - V. 46. -N. 4.-P. 304-8.

198. Plenge RM, Hendrich BD, Schwartz C. A promoter mutation in the XIST gene in two unrelated families with skewed X-chromosome inactivation // Nat Genet. 1997. - Y. 17. -N. 3.-P. 353-6.

199. Portnoi MF, Bouayed-Abdelmoula N, Mire M. et al. Molecular cytogenetic analysis of a duplication Xp in a female with an abnormal phenotype and random X inactivation // Clin. Genet.-2000.-Y. 58.-N. 2.-P. 116-122.

200. Powell CM, Taggart RT, Drumheller TC. Et al. Molecular and cytogenetic studies of an X;autosome translocation in a patient with premature ovarian failure and review of the literature // Am. J. Med. Genet. -1994. V. 1. - T. 52. - N. 1. - P. 19-26.

201. Puck JM, Nussbaum RL, Conley ME. Carrier detection in X-linked severe combined immunodeficiency based on patterns of X chromosome inactivation // J. Clin. Invest. 1987. -V. 79.-N. 5.-P. 1395-1400.

202. Quan F, Janas J, Toth-Fejel S. et al. Uniparental disomy of the entire X chromosome in a female with Duchenne muscular dystrophy // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 60. - N. 1. -P. 60-65.

203. Quilter CR, Taylor K, Conway GS. Cytogenetic and molecular investigations of Y chromosome sequences and their role in Turner syndrome // Ann. Hum. Genet 1998. - V. 62.-N. 2.-P. 99-106.

204. Ranke MB. Turner syndrome // Eui. J. Endocrinol. 1999. -V. 141 - N. 3. - P. 216-217.

205. Ranke MB, Saenger P.Turner's syndrome // Lancet. 2001. - V. 28. - p. 309-314.

206. Rao E., Weiss В., Fukami M.etal. FISH-deletion mapping defines a 270-kb short stature critical interval in the pseudoautosomal region PARI on human sex chromosomes // Hum.Gen. 1997. - V. 100. - P. 236-239.

207. Reddy KS, Sulcova V. Pathogenetics of 45,X/46,XY gonadal mosaicism // Cytogenet. Cell Genet. 1998. -V. 82. -N. 1-2. - P. 52-7.

208. Rieder C., Salmon E.D. The vertebrate cell kinetochore and its roles during mitosis // Trends Cell Biol. 1998.-V. 8.-P. 310-318.

209. Roberts RG, Kendall E, Vetrie D, Bobrow M. Sequence and chromosomal location of a human homologue of LRPR1, an FSH primary response gene // Genomics. 1996. - V. 1. -T. 37.-N. l.-P. 122-4.

210. Robinson A., de la Chapelle. Sex chromosome abnormalities // Principles and practice of medical genetics / Emery A., Rimoin D. 1996. - V. 1. - P. 973-981.

211. Robinson DO, Dalton P, Jacobs PA. Et al. A molecular and FISH analysis of structurally abnormal Y chromosomes in patients with Turner syndrome // J. Med. Genet. 1999. - V. 36.-N. 4. -P. 279-84.

212. Rovet JF. The psychoeducational characteristics of children with Turner syndrome // J. Learn. Disabil. 1993. - V. 26.-N. 5. - P. 333-41.

213. Ruibal Francisco J., Sanchez Buron P., Pinero Martinez E. Et al. Turners syndrome. Relationship between the karyotypes and malformations and associated diseases in 23 patients // An Esp. Pediatr. 1997. - V. 47. - P. 167-171.

214. Saenger P. Clinical review 48: the current status of diagnosis and therapeutic intervention in Turners syndrome // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1993. - Y. 77. - N. 2. P. 297-301.

215. Saenger P. Turner's syndrome // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. N. 23. - P. 1749-1754.

216. Sandalinas M, Sadowy S, Alikani M. Developmental ability of chromosomally abnormal human embryos to develop to the blastocyst stage // Hum Reprod. 2001. - V. 16. - N. 9 -P. 1954-8.

217. Schinzel AA, Robinson WP, Binkert F. et al. Exclusively paternal X chromosomes in a girl with short stature // Hum. Genet. 1993. - V. 92. -N. 2. - P. 175-8.

218. Schmidt M, Migeon BR. Asynchronous replication of homologous loci on human active and inactive X chromosomes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1990. V. 87. - N. 10. - P. 36859.

219. Schmidt M, Certoma A, Du Sart D. Et al. Unusual X chromosome inactivation in a mentally retarded girl with an interstitial deletion Xq27: implications for the fragile X syndrome // Hum. Genet. 1990. - V. 84. -N. 4. - P. 347-52.

220. Scourfield J, Martin N, Lewis G, McGuffin P. Heritability of social cognitive skills in children and adolescent // Br. J. Psychiatry. 1999. - V. 175. - P. 559-64.

221. Sculerati N., Oddoux C., Clayton C. et al. Hearing loss in Turner syndrome // Laryngoscope 1996. - V. 106. - P. 992-997.

222. Schneider-Gadicke A, Beer-Romero P, Brown LG. Et al. Putative transcription activator with alternative isoforms encoded by human ZFX gene // Nature. 1989. - V. 7 - T. 342. -P. 708-11.

223. Schwack M, Schindler AE. Turner' syndrome (monosomy) and pregnancy // Zentralbl. Gynakol. -2000. V. 122.-N. 2.-P. 103-105.

224. Schwartz S., Depinet Т., Leana-Cox J.etal. Sex chromosome markers: characterization using fluorescence in situ hybridization and review of the literature // Am J.Med. Gen. 1997. -V. 71. - P. 1-7.

225. Selig S, Okumura K, Ward DC, Cedar H. Delineation of DNA replication time zones by fluorescence in situ hybridization // EMBO. J. 1992. - V. 11. - N. 3. - P. 1217-25.

226. Simmler MC, Cattanach BM, Rasberry C. et al. Mapping the murine Xce locus with (CA)n repeats // Mamm. Genome. 1993. -V. 4. -N. 9. - P. 523-30.

227. Skuse D., James R., Bishop D. et.al. Evidence from Turners syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function //Nature. 1997. - V. 387. - N. 12. - P. 705-708.

228. Slezak R, Sasiadek M, Dobosz T. Y-specific sequences in Turner syndrom // Ginekol. Pol. 1999. - V. 70. - N. 9. - P. 610-6.

229. Stevanovic M, Lovell-Badge R, Collignon J, Goodfellow PN. SOX3 is an X-linked gene related to SRY // Hum Mol Genet. 1993. - V. 2. - N. 12. - P. 2013-8.

230. Sun YJ, Baumer A. Nonrandom X inactivation and selection of fragile X full mutation in fetal fibroblasts // Am. J. Med. Genet. 1999. - V. 10. - T. 86. - N. 2. - P. 162-4.

231. Surani MA, Kothary R, Allen ND. Et al. Genome imprinting and development in the mouse // Dev. Suppl. 1990. - P. 89-98.

232. Suri M., Kabra M., Jain U.et.al. A clinical and cytogenetic study of Turner syndrome // Indian. Pediatr. 1995. - V. 32. -N. 4. - P. 433-442.

233. Tarani L, Lampariello S, Raguso G, et al. Pregnancy in patients with Turner's syndrome: six new cases and review of literature // Gynecol. Endocrinol. 1998. - V. 12. - N. 2. - P. 8387.

234. Telvi L., Ion A., Desquerre I. A report of a family case of three sibs with a duplication of distal short arm of the X chromosome // Med.Gehetik. 1995. - V. 2. - P. 146.

235. Therman E, Patau K. Abnormal X chromosomes in man: origin, behavior and effects // Humangenetik. -1974.-V. 25. -N. 1. -P. 1-16

236. Therman E, Sarto GE, Patau K. Apparently isodicentric but functionally monocentric X chromosome in man // Am. J. Hum. Genet. 1974. - V. 26. -N. 1. - P. 83-92.

237. Therman E, Denniston C, Sarto GE, Ulber M. X chromosome constitution and the human female phenotype // Hum Genet. 1980. -V. 54. -N. 2. - P. 133-43.

238. Therman E, Trunca C, Kuhn EM, Sarto GE. Dicentric chromosomes and the inactivation of the centromere // Hum. Genet 1986. - V. 72. - N. 3. - P. 191-5.

239. Therman E., Susman B. The similarity of phenotypic effects caused by Xp & Xq deletions in the human female: a hypothesis // Hum.Gen. 1990. - V. 85. - P. 173-183.

240. Thomas NS, Sharp AJ, Browne CE. Et al. Xp deletions associated with autism in three females // Hum. Genet. 1999. - V. 104. - N. 1. - P. 43-8.

241. Torchia BS, Migeon BR. The XIST locus replicates late on the active X, and earlier on the inactive X based on FISH DNA replication analysis of somatic cell hybrids // Somat. Cell. Mol. Genet. 1995. - V. 21. -N. 5. - P. 327-33.

242. Tsezou A, Hadjiathanasiou C, Gourgiotis D. Et al. Molecular genetics of Turner syndrome: correlation with clinical phenotype and response to growth hormone therapy // Clin. Genet. -1999. V. 56. -N. 6. - P. 441-6.

243. Tuck-Muller CM, Martinez JE, Batista DA. Et al. Duplication of the short arm of the X chromosome in mother and daughter II Hum. Genet. 1993. - V. 91. -N. 4. - P. 395-400.

244. Tuck-Muller C., Chen H., Martinez J.et.al. Isodicentric Y chromosome: cytogenetic, molecular, clinical studies and review of the literature // Hum.Gen. 1995. - V. 96. -Т. 1. -P.119-129.

245. Turner C, Dennis NR, Skuse DH, Jacobs PA. Seven ring (X) chromosomes lacking the XIST locus, six with an unexpectedly mild phenotype // Hum. Genet. 2000. - V. 106. -N. l.-P. 93-100.

246. Tzancheva M, Kaneva R, Kumanov P. et al. Two male patients with ring Y: definition of an interval in Yq contributing to Turner syndrome // J Med Genet. 1999. - V. 36. - N. 7. - P. 549-53.

247. Van Dyke DL, Miller MJ, Weiss L. The origin of inverted tandem duplications, and phenotypic effects of tandem duplication of the X chromosome long arm // Am. J. Med. Genet. 1983. -V. 15. -N. 3. - P. 441-50.

248. Van Dyke DL, Wiktor A, Roberson JR, Weiss L. Mental retardation in Turner syndrome // J.Pediatr. 1991. - V. 118.-N. 3.-P. 415-7.

249. Vazques Alvarez J., Rivera H., Bobadilla L., Crolla J. A familial Xp+ chromosome, dup(Xq26.3-qter) // J.Med.Genet. 1995. - Y. 32. - T.l l.-P. 891-893.

250. Veneman TF, Beverstock GC, Exalto N, Mollevanger P. Premature menopause because of an inherited deletion in the long arn: of the X-chromosome // Fertil. Steril. 1991. - V. 55. -N. 3.-P. 631-3.

251. Verschraegen-Spae M., Quack В., Rousseaux S. et.al. Application of fluorescent in situ hybridisation to the identification of different marker chromosomes // Ann.Genet. -1998. -V. 41.-P. 5-10.

252. Vlasak I, Plochl E, Kronberger G. Screening of patients with Turner syndrome for "hidden" Y-mosaicism // Klin. Padiatr. 1999. -V. 211. -N. 1. -P. 30-4

253. Vollrath D, Foote S, Hilton A. Et al. The human Y chromosome: a 43-interval map based on naturally occurring deletions // Science. 1992. - V. 2. - N. 258. - P. 52-9.

254. Voog R., Jalbert P., Chambaz E. Dysgenesis gonadique avec chromosome en anneau chez une adolescente / /Sem.Hop.Paris. -1971. V. 47. - T. 52. - P. 2965-2975.

255. Weil D, Portnoi MF, Levilliers J. et al. A 45,X male with an X;Y translocation: implications for the mapping of the genes responsible for Turner syndrome and X-linked chondrodysplasia punctata// Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. -N. 11. - P. 1853-6.

256. Witchel S., Wenger S., Hoffman E. Molecular and cytogenetic studies of X inactivation in a patient with 46,X,del(X)(q22) // J.Pediatr.Adolesc.Ginecol. 1997. -V.10. - P. 78-82.

257. Wohrle D., Barbi G., Schultz W., Steinbach P. Heterozygous expression of X-linked chondrodysplasia punctata// Hum. Genet. 1990. - Y. 86. - P. 215-218.

258. Wolff D.J., Miller A.P., Van Dyke D.et.al. Molecular definition of breakpoints associated with human Xq isochromosomes: implications for mechanisms of formation // Am.J.Hum.Gen. 1996. - V. 58. - P. 154-160.

259. Wolff DJ, Gustashaw KM, Zurcher V. et al. Deletions in Xq26.3-q27.3 including FMR1 result in a severe phenotype in a male and variable phenotypes in females depending upon the X inactivation pattern // Hum. Genet. 1997. -V. 100. - N. 2. - P. 256-261.

260. Wolff DJ, Schwartz S, Montgomery T, Zackowski JL. Random X inactivation in a girl with a balanced t(X;9) and an abnormal phenotype // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 5. - T. 77. -N. 5.-P. 401-4.

261. Wolstenholme J., Roney D.E., Davison E.V. Confined placental mosaicism, IYGR, and adverse pregnancy outcome: a controlled retrospective U.K. collaborative survey // PrenatDiagn. 1994. - V. 14. - P. 345-361.

262. Wutz A, Jaenisch R. A shift from reversible to irreversible X inactivation is triggered during ES cell differentiation // Mol. Cell. 2000. - V. 5. - N. 4. - P. 695-705.

263. Uehara S, Nata M, Obara Y. et al. Turner syndrome woman with a ring X chromosome whose child also had a ring X chromosome // Fertil.Steril. 1997.- V. 67. - P. 576-79.

264. Uehara S, Tamura M, Nata M. et al. X-chromosome inactivation in the human trophoblast of early pregnancy // J. Hum. Genet. 2000. - V. 45. - N. 3. - P. 119-26.

265. Yen P., Tsai S. et.al. X/Y translocation resulting recombination between homologous sequences on Xp & Yq // PNAS.USA. -1991. V. 88. - P. 8944-8948.155

266. Yeshaya J, Shalgi R, Shohat M, Avivi L. Replication timing of the various FMR1 alleles detected by FISH: inferences regarding their transcriptional status // Hum. Genet. 1998. -Y. 102.-N. 1. - P.6-14.

267. Yeshaya J, Shalgi R, Shohat M, Avivi L. FISH-detected delay in replication timing of mutated FMR1 alleles on both active and inactive X-chromosomes // Hum.Genet. 1999. -V. 105.-N. 1-2.-P. 86-97.

268. Yorifuji Т., Muroi J., Kawai M.et.al. PCR-based detection of mosaicism in Turner syndrome patients // Hum.Gen. 1997. - V. 99. - Т. 1. - P.62-65.

269. Yorifuji T, Muroi J, Kawai M. et al. Uniparental and functional X disomy in Turner syndrome patients with unexplained mental retardation and X derived marker chromosomes // J. Med. Genet. 1998 -V. 35. -N. 7. - P. 539-44.

270. Zinn AR, Tonk YS, Chen Z. Et al. Evidence for a Turner syndrome locus or loci at Xpl 1.2-p22.1 //Am.J.Hum.Genet. 1998.-V. 63. -N. 6. - P. 1757-66.

271. Я благодарна заведующему лабораторией Владиславу Сергеевичу Баранову за поддержку и участие.

272. Я благодарна Михаилу Владимировичу Асееву и Антону Вячеславовичу Киселеву за помощь при проведении молекулярно-генетических исследований.

273. Выполнение данной работы было бы невозможным без участия сотрудников медико-генетического центра. Особенно я признательна Доре Клавдиевне Берлинской, Марине Викторовне Прозоровой, Ирине Юрьевне Васильевой, Лидии Викторовне Лязиной.