Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Коллагеназа IV типа и ее эндогенные регуляторы при трансформации фибробластов геном Е7 вируса папиллом человека 16 типа

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Винокурова, Светлана Владимировна

Оглавление 1

Введение 5

Глава I Обзор литературы 8

1.1 Общая характеристика ММП 8

1.2 Структура ММП 12

1.3 Характеристика подсемейств ММП. Субстратная 17-23 специфичность.

1.3.1 Коллагеназы 17

1.3.2 Желатиназы 18

1.3.3 Стромелизины 20

1.3.4 Матриксные металлопротеиназы 21-22 мембранного типа (МТ-ММП)

1.3.5 ММП, не включенные в ■ 22-23 подсемейства

1.4 Регуляция активности матриК-сных ' 23металлопротеиназ

1.4.1. Активация матриксных 24 металлопротеинз

1.4.1.1. Активация ММП химическими 25-26 агентами

1.4.1.2. Активация ММП протеиназами 27

1.4.1.3. Внутриклеточная активация 29 проММП-11 и проМТ1-ММП.

1.4.1.4. Активация проММП-2 2 9

1.4.2. Эндогенные ингибиторы 33-35 матриксных металлопротеиназ.

1.5 Регуляция экспрессии генов ММП. 35

1.6 Роль ММП при раке. 42

Глава II Материалы и методы 4 8исследования.

II. Использованные материалы 48-51 1.

II.1.1. Список использованных реактивов 4 8и сред

II.1.2 Клеточная модель 50

II.1.3. Клинические материалы

II. Методы исследования 51-63 2.

11.2.1. Исследование туморогенных 51-52 свойств клеток

11.2.2. Подготовка клеток для 52-53 определения коллагенолитической активности

11.2.3. Приготовление субстрата 53

11.2.4. Переосаждение коллагена IV 54 типа

11.2.5. Определение коллагенолитической 54-55 активности

11.2.6. Идентификация коллагеназ IV 55-56 типа, с помошью метода зимографии

11.2.7. Одновременное выделение ДНК и 56 РНК

11.2.8. Выделение геномной ДНК

11.2.9. Выделение продуктов ПЦР из 57 агарозных гелей с помощью набора XUS Bioclean MP Kit'

11.2.10. Выделение продуктов ПЦР из 58 агарозных гелей методом электроэлюции

11.2.11. Электрофорез геномной ДНК в 58 агарозных гелях

11.2.12. Гибридизация 58

II. 2.12.1. Перенос геномной ДНК из геля на 58-59 фильтр

II.2.12.2. Получение препаратов ДНК, меченных Р

II.2.12.3. Получение препаратов ДНК, иммобилизованных на фильтрах

А Предгибридизация

Б Гибридизация

В Отмывка

11.2.13. Авторадиография

11.2.14. Исследование экспрессии генов 60

11.2.14.1. Реакция обратной транскрипции 60-61 РНК и амплификация кДНК.

11.2.14.2. Полимеразная цепная реакция 61-62 (ПЦР)

11.2.15. Исследование метилирования 62

11.2.15.1. Гибридизация по Cayзерну

11.2.15.2. Метилчувствительный ПЦР

II.2.15. Анализ уровня экспрессии мРНК 63 ТИМП-2 в клетках HeLa до и после обработки 5-аза-цитидином.

Результаты исследования и их 64-

Глава III обсуждение

III.1 Клеточная модель

111.2 Анализ туморогенности клеток 66

111.3 Идентификация коллагеназ IV 68-69 типа

111.4 Определение коллагенолитической 69-72-активности по коллагену IV типа

111.5 Обнаружение свободных 72-74 эндогенных ингибиторов

III. б Экспрессия генов ММП-2, ММП-9, 7 7

ТИМП-2 и МТ1-ММП.

III. 7 Анализ метилирования CpG- 82-88 островка промоторной зоны ТИМП

Выводы 89

Список опубликованных работ по 91-92 теме диссертации

Введение Диссертация по биологии, на тему "Коллагеназа IV типа и ее эндогенные регуляторы при трансформации фибробластов геном Е7 вируса папиллом человека 16 типа"

Матриксные металлопротеиназы (ММП) относятся к семейству цинковых металлопротеиназ, функция которых связана с обменом белков соединительно-тканного матрикса. ММП играют решающую роль в развитии и генерализации различных физиологических процессов, таких как миграция, адгезия, дифференцировка и пролиферация клеток, резорбция и ремоделирование тканей, ангиогенез и морфогенез, а также при целом ряде патологических состояний таких как ревматоидный артрит, гл омерулонефрит, пародонтиты, изъязвление роговой оболочки глаз и др. [Woessner J. F.,1991, 1998; Nagase H., 1996; 1998; Stermlicht M.D., Werb Z. 1999]. Особое место отводится ММП в развитии процессов инвазии и метастазирования опухолей [Liotta L.A. , 1982, 1991; Vu Т.Н. , Werb Z. 2000]. Тканевые коллагеназы, которые относятся к ММП, играют ключевую роль в развитии этих процессов, поскольку они специфически гидролизуют белки группы коллагена - одного из основных компонентов соединительнотканного матрикса. Так, коллагеназа I типа или интерстициальная коллагеназа (ММП-1) гидролизует фибрилярные интерстициальные коллагены I, II и III типов, а коллагеназы IV типа или желатиназы А и В (ММП-2 и ММП-9) гидролизуют коллаген IV типа и рассматриваются как маркеры метастатического потенциала клеток [Corcoran M.L., 1996; Kim J. , 1998; Yu A. E. , 1998; Vu Т.Н., 1998] .

В настоящее время интенсивно исследуются вопросы, связанные с эндогенной регуляцией активности ММП. На клеточных системах показано влияние различных онкогенов (в основном генов семейства ras) на экспрессию металлопротеиназ, однако, механизм их действия недостаточно изучен.

В работе использовали модельную систему вирусного канцерогенеза - эмбриональные фибробласты крысы трансформированные геном Е7 вируса папилломы человека

16 типа (HPV-16).

Вирусы папиллом (HPV) высокого риска являются этиологическим фактором возникновения рака шейки матки. Рак шейки матки занимает второе место, после рака молочной железы, по частоте заболеваемости и смертности от рака у женщин [zur Hausen Н., 1991; 1996]. В настоящее время установлено, что основными трансформирующими генами вирусов папилом человека являются гены Е6 и Е7. У 90% больных раком шейки матки обнаруживаются транскрипты генов Е6 и Е7 в биопсийном материале. Продукты этих генов полифункциональны и одна из известных функций - взаимодействие с белками клеточных генов-супрессоров: р53 и продукта гена ретинобластомы (Rbl05) [zur Hausen Н., 2000]. Тем не менее, функциональный потенциал генов Еб и Е7 остается недостаточно изученным. Так, не исследованно изменение протеолитического потенциала при трансформации клеток этим вирусом, что может служить важным маркером злокачественности.

Настоящая работа является продолжением и частью исследований, проводимых в лаборатории биохимии и химической патологии белка НИИ БМХ РАМН и направленных на выяснение роли ММП в многоступенчатом процессе канцерогенеза. Целью настоящего исследования является изучение экспрессии коллагеназ IV типа - ММП-2 и ММП-9, и эндогенных регуляторов ММП-2: тканевого ингибитора - ТИМП-2 и активатора - МТ1-ММП, как возможных маркеров туморогенного потенциала клеток, находящихся на разных стадиях трансформации. В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительное исследование экспрессии коллагеназ IV типа - ММП-2 и ММП-9, а также эндогенных регуляторов ММП-2: ингибитора - ТИМП-2 и активатора - МТ1-ММП на модельной системе фибробластов, включающей первичные, 7 иммортализованные (LT-геном вируса полиомы) и трансформированные (геном Е7 HPV-16) клетки.

2. На сингенных крысах линии Фишер исследовать туморогенные свойства трансформированных фибробластов.

3. Исследовать спектр коллагеназ IV типа, экспрессируемых первичными, иммортализованными и трансформированными фибробластами, используя метод зимографии.

4. Исследовать активность коллагеназ IV типа и оценить наличие эндогенных ингибиторов этих ферментов в исследуемых клеточных культурах.

5. Исследовать на уровне мРНК экспрессию ММП-2 и ММП-9, а также эндогенных регуляторов ММП-2: ингибитора - ТИМП-2 и активатора - МТ1-ММП.

6. Исследовать метилирование промоторной зоны гена ТИМП-2, как возможный механизм подавления . транскрипции этого гена в опухолях шейки матки, ассоциированных с HPV высокого риска.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Винокурова, Светлана Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Проведено сравнительное исследование спектра и активности коллагеназ IV типа на клеточной модели, состоящей из первичных, иммортализованных, и трансформированных геном Е7 НРУ-16 фибробластах крысы линии Фишер, отличающихся по степени туморогенности. Исследование спектра коллагеназ IV типа (ММП-2 и ММП-9) показало, что ММП-9 обнаружена только в трансформированных клетках. ММП-9 может служить маркером трансформированных клеток. ММП-2 обнаружена как в первичных и иммортализованных фибробластах, так и во всех исследованных клонах трансформированных клеток.

2. Установлено, что активность коллагеназ IV типа (ММП-2 и ММП-9) в иммортализованных и первичных фибробластах находилась на одном уровне и увеличивалась только в трансформированных клетках, достигая наивысшего значения в фибробластах с наиболее выраженными туморогенными свойствами -клон 1:гГ8птсс, при этом трансформация клеток сопровождалась снижением уровня свободных эндогенных ингибиторов.

3. Показано, что уровень мРНК ММП-9 и ММП-2 , а также эндогенных регуляторов ММП-2 (активатора - МТ1-ММП и ингибитора - ТИМП-2) не изменялся в иммортализованных фибробластах по сравнению с первичными фибробластами.

4. Установлено, что трансформация фибробластов геном Е7 НРУ-16 сопровождалась увеличением экспрессии мРНК ММП-9, в то время как уровень экспрессии м РНК ММП-2 не изменялся. Увеличение экспрессии мРНК гена ММП-2 происходило только после селекции трансформированных клеток на животных.

90

5. Трансформация фибробластов крысы геном Е7 НРУ-1б сопровождалась повышением уровня экспрессии мРНК эндогенных регуляторов активности ММП-2 (МТ1-ММП и ТИМП-2), что приводило к нарушению соотношения ММП-2\ТИМП-2\МТ1-ММП, свойственного первичным фибробластам.

6. Исследован статус метилирования гена ТИМП-2, как возможный механизм подавления транскрипции этого гена в опухолях человека. Гиперметилирование Срв-островка промоторной зоны гена ТИМП-2 обнаружено в 50% (11\22) случаев рака шейки матки и в 14% (3\22) морфологически нормальных тканей, прилегающих к опухоли, а также в клеточных линиях 31На и НеЪа, полученных из опухолей шейки матки. Установлено, что метилирование исследуемой области промотора ТИМП-2 сопровождается снижением уровня мРНК ТИМП-2 в клетках НеЪа, а обработка клеток деметилирующим агентом, 5-аза-цитидином, увеличивает экспрессию мРНК ТИМП-2.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1.Tatyana О. Balayevskaya, Svetlana V. Vinokurova, Elvira A. Dilakyan , Vera V. Zhurbitskaya. Elena V. Komissarova, Fedor L. Kisseljov and Nina I. Solovyeva «Plasminogen activators and collagenases in fibroblasts sequentially immortalized by the polyomavirus LT - gene and transformed by the E7 and E6-E7 human papillomavirus genes»., Proteolysis in cell functions, V.K. Hopsu-Havu et al. (Eds), IOS Press, 1997, P.494-499.

2.Laassri, S.V. Vinokurova, N.T. Kisseljova, F.L Kisseljov «Cloning of E6 and E7 genes of human papilloma virus type 18 and transformation potential of E7 gene and its mutants», Viral Genes, 1999, № 2, P. 54-61.

3.Н.И. Соловьева, С.В. Винокурова, Э.А. Дилакян, Т.А. Гуреева, В.А. Журбицкая, Т.О. Балаевская, «Коллагеназы I и IV типов и их эндогенные регуляторы в иммортализованных и трансформированных фибробластах», Вопросы мед. химии, 2001, №1, с. 7279.

4.S.V.Vinokurova, Т.О. Balayevskaya, V.A.

Zhurbitskaya. E.V. Komissarova, N. I. Solovyeva, «Interstitial collagenase and type IV collagenase at distinct stages of transformation of fibroblasts transfected by different oncogenes.,» 11th International Conference on proteolysis and protein turnover, Turku, Finland, 1996, pl40.

5.Соловьева, Т.О. Балаевская, Э.А. Дилакян, С.В. Винокурова, Н.В. Соломатина, Е.В.

Комиссарова, В. А. Журбицкая, Ф.Л. Киселев Протеолитические ферменты на разных стадиях трансформации фибробластов, трансфицированных различными онкогенами., Второй съезд биохимического общества Российской Академии наук, Москва, 1997, Тез. IX-71, с.466.

6.Бадаевекая Т.О., C.B. Винокурова, Э.А. Дилакян, Е.В. Комиссарова, В.А. Журбицкая, Н.И. Соловьева «Коллагеназа, желатиназа и активатор плазминогена на разных стадиях трансформации клеток, трансфицированных различными онкогенами.», , IV Симпозиум, Химия протеолитических ферментов, Москва, 1997, Тез. 11.02, с. 96.

7.Лаасри, C.B. Винокурова, Н. П.Киселева «Мутация в гене Е7 вируса папилломы человека тип 18, влияющая на свойство клеток в культуре», Русский журнал ВИЧ / СПИД и родственные проблемы, Санкт-Петербург, 1998, т.2, №2, с. 54.

8.Винокурова, В. А. Журбицкая, Н.П. Киселева, Ф.Л. Киселев, Н.И. Соловьева «Иммортализация и трансформация фибробластов, вызываемые различными генами, и экспрессия тканевых коллагеназ», Всероссийский симпозиум «Биология клетки в культуре» Санкт-Петербург, Тез. Док., Цитология, 1999, т. 41, 3/4, с. 262.

9.Ярцева, В. А. Журбицкая, C.B. Винокурова, Р.Ф. Федорцева, Ф.Л. Киселев «Характеристика эмбриональных фибробластов крысы, трансформированных геном Е7 вируса папиллом человека типа 16 (HPV16).Всероссийский симпозиум «Биология клетки в культуре» Санкт-Петербург, Тез. Док. , Цитология,

1999, т. 41, 3/4, с. 330.

10.Vinokurova S.V., Dilakyan Е.А., Zhurbitskaya V.A., Kisseljova N.P., Solovyeva N.I., «Expression of gelatinase A and its endogeneous inhibitor and activator in normal, immortalized and transformed fibroblasts», International Conference Biocatalysis

2000, Moscow, 2000, p.174.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Винокурова, Светлана Владимировна, Москва

1. Airola К., Karonen Т., Vaalamo М., Lehti К., et al., 1999, Expression of collagenase-1 and -3 and their inhibitors TIMP-1 and-3 correlates with the level of invasion in malignant melanomas, British Journal of Cancer, 80 (5\6), pp. 733-743.

2. Albini A., 1998, Tumor and endothelial cell invasion of basement membranes, Pathology Oncology Research, 4, 3, pp.230-241.

3. Allan J.A., Docherty A.J., Barker P.J., Huskisson N.S., Reynolds J.J., Murphy G., 1995, Binding of gelatinases A and В to type-I collagen and other matrix components, Biochem J., 1, 309 , pp.299-306.

4. Andreasen P.A, Kjoller L., Christensen L., Duffy M.J., 1997, The urokinase-type plasminogen activator system in cancer metastasis: a review. Int J Cancer., 3;72 (1), pp. 1-22.

5. Angel P., Karin M., 1991, The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell proliferation and transformation, Biochem. Biophys. Acta, 1072,pp.129-157.

6. Apte S.S., Mattei M.G., Olsen B.R., 1994, Cloning of the cDNA encoding human tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) and mapping of the TIMP3 gene to chromosome 22., Genomics, 1; 19(1), pp.86-90.

7. Atula S.,Grenman R., Syrjanen S.,1997, Fibroblast can modulate the phenotype of malignant epithelialcells in vitro, Experimental Cell Research, v.235, pp. 180-187.

8. Bachman K.E., Herman J.G., Corn P.G., Merlo A., et al., 1999, Methylation-associated silencing of the tissue inhibitor of metalloproteinase-3 gene suggests a suppressor role in kidney, brain, and other human cancers, Cancer Research, 59, pp.798802.

9. Balbin H., 1999, Expression and regulation of collagenase-1 (MMP-13) in human malignant tumors, APMIS, v. 107, pp.45-53.

10. Basset P., Bellocq J.P., Wolf C., Stoll I. et al., 1990, A novel metalloproteinase gene specifically expressed in stromal cells of breast carcinomas, Nature, 20-27, 348(6303), pp.699-704.

11. Becker J.W., Marcy A.I., Rokosz L.L., Axel M.G., et al., .1995, Stromelysin-1: three-dimensional structure of the inhibited catalytic domain and of the C-truncated proenzyme. Protein Sci., 4(10), pp.1966-76.

12. Benbow U., Buttice G., Nagase H., Kurkinen M., 1996, Characterization of the 46-kDa intermediates of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) obtained by site-directed mutation of phenylalanine 83, J. Biol Chem.,3,271(18),pp.10715-22.

13. Bird A,P., 1986, CpG-rich islands and the function of DNA methylation, Nature, 15-21, 321(6067), pp.209-13.

14. Bode W., 1994, The x-ray crystal structure of the catalytic domain of human neutrophyl collagenase inhibited by a substrate analogue reveals the essentials for catalysis and specificity, The EMBO J., 13, pp. 1263-1269.

15. Bode W., 1995, A helping hand for collagenases: the haemopexin-like domain, Structure,3,6,pp.527-530.

16. Bode W., 1999, Endoproteinase-protein inhibitor interaction, APMIS, 107, pp.3-10.

17. Bode W., Fernandez-Catalan C., Tschesche

18. H.,.Grams F., et al, 1999, Structural properties of matrix metalloproteinases, CMLS, 55, pp.639-652.

19. Bolon I., Gouyer V. , Devouassoux M., Vandenbunder

20. B.,et al., 1995, Expression of c-ets-1, collagenase1. and urokinase-type plasminogen activator genes in lung carcinomas, Am.J.Pathol., 147, pp.12981310.

21. Bolon I., Brambilla E., Vandenbunder B., Robert

22. C., et al., 1996, Changes in the expression of matrix proteinases and the transcription factor c-Ets-1 during progression of precancerous bronchial lesions, Lab. Invest., 75, pp.1-13.

23. Borkakoti N., 1998, Matrix metalloproteases: variations on a theme, Biophysics & Molecular Biology, 70, pp. 73-94.

24. Borland G., Murphy G., Ager A., 1999, Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 inhibits shedding of L-selectin from leukocytes, The Journal of Biologycal Chemistry, 274, 5, pp.2810-2815.

25. Bosman C., 1985, Basement membranes in cancer, Ultrastructural Pathology, 8, pp.291-304.

26. Boudreau F., 1998, Extracellular matrix signaling: interaction of form and function in normal and malignant cells, Current Opinion in Cell Biology, 10, pp.640-646.

27. Boyd P., 1996, Invasion and metastasis. Cancer Metast.Rev. 15, pp.77-89.

28. Braunhut S.J., Moses M.A.,1994, Retinoids modulate endithelial cell production of matrix-degrading proteases and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-2), The Journal of Biological Chemistry, 269, 18, pp. 13472-13479.

29. Brooks P.C., Stromblad S., Sanders L.A., von Schalscha T.L., et al., 1996, Localization of matrix metalloproteinase MMP-2 to the surface of invasive cells by interaction with integrin avP3, Cell, 85, pp.683-693.

30. Brown P.D., 1997, Matrix metalloproteinase inhibitors, Angiogenesis, 1, pp.142-154.

31. Brown P.D.,1998, Matrix metalloproteinase inhibitors. Breast Cancer Res Treat.,52(1-3), pp.125-136.

32. Brown P.D.,1999, Clinical studies with matrix metalloproteinase inhibitors, APMIS, 107, pp.174180.

33. Caenazzo C., Onisto M. , Sartor L., Scalerta R. ,• et al., 1998, Augmented membrane type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP):MMP-2 messenger RNA ratio in gastric carcinomas with poor prognosis, Clinical Cancer Research, 4, pp.2179-2186.

34. Gardiner-Garden M. , Frommer M., 1987, CpG islands in vertebrate genomes., J Mol Biol., 20, 196 (2),pp.261-82.

35. Carrere S., Verger A., Flourens A., Stehelin P., Duterque-Coquilland M. , et al., 1998, Erg proteins,transcription factors of the Ets family, form homo, heterodimers and ternary complexes via two distinct domains, Oncogene, 16, pp.3261-3268.

36. Civitelli R, Hruska K.A., Jeffrey J.J., Kahn A.J. et al., 1989, Second messenger signaling in the regulation of collagenase production by osteogenic sarcoma cells, Endocrinology, 124(6), pp.2928-34.

37. Collier I.E.,1988, H-ras oncogene-transformed human bronchial epithelial cells (TBE-1) secrete a single metalloproteinase capable of degrading basement membrane collagen, J. of Biologycal Chemistry, 263, 14, pp. 6579-6587.

38. Corcoran M.L., Hewitt R.E., Kleiner D.E.Jr., Stetler-Stevenson W.C., 1996, MMP-2: expression, activation, and inhibition, Enzyme Prot., 49, pp. 719.

39. Coussens L.M., Werb Z., 1996, Matrix metalloproteinases and the development of cancer, Chemistry & Biology, 3, pp.895-904.

40. Crabbe T., O'Connell JP, Smith BJ, Docherty AJ., 1994, Reciprocated matrix metalloproteinase activation: a process performed by interstitial collagenase and progelatinase A., Biochemistry., 6,33(48), pp.14419-25.

41. Crabbe Т., Smith В., O'Connell J., Docherty A., et al., 1994, Human progelatinase A can be activated by matrilysin. FEBS Lett., 23, 345(1), pp.14-16.

42. Crowe D.L.,Shuler C.F., 1999, Regulation of tumor cell invasion by extracellular matrix, Histol. Histopathol., 14, pp.665-671.

43. Соловьева H. И. , 1998, Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции, Биоорганическая химия, 24, с. 245-255.

44. Dano К., Romer J., Nielsen B.S., Bjorn S., t al., 1999, Cancer invasion and tissue remodeling -cooperation of protease systems and cell types, APMIS, 107, pp.120-127.

45. DeClerck Y.A., Yean T.D., Chan D., Shimada H., Langley K.E, 1991, Inhibition of tumor invasion of smooth muscle cell layers by recombinant human metalloproteinase inhibitor, Cancer Res., 15, 51(8), pp. 2151-7.

46. DeClerck Y.A., 1991, Role of alpha 2-antiplasmin in fibrin-specific clot lysis with single-chain urokinase-type plasminogen activator in human plasma, Thromb Haemost., 8, 65(4), pp.394-8.

47. DeClerck Y.A., Yean T.D., Lu H.S., Ting J., Langley K.E., et al., 1991, Inhibition of autoproteolytic activation of interstitial procollagenase by recombinant metalloproteinase inhibitor MI/TIMP-2, J Biol Chem., 25, 266(6), pp.3893-9.

48. DeClerk Y.A., Perez N., Shimada H., Boone T.C., et al., 1992, Inhibition of invasion and metastasis in cells transfected with an inhibitor of metalloproteinases, Cancer Research, 52, pp.701708.

49. Deryigina E.I.,1998, Remodeling of collagen matrix by human tumor cells requires activation andcell surface association of matrixmetalloproteinase-2, Cancer Research, 58, pp. 37433750.

50. Doyle G.A., Pierce R.A., Parks W.C., et al., 1997, Transcriptional induction of collagenase-1 in differentiated monocyte-like (U937) cells is regulated by AP-1 and an upstream C\EBP-p site, J. Biol. Chem., 272, pp. 11840-11849.

51. Edwards D.R., 1994, Cell singaling and the control of gene transcription, TiPS, 15, pp239-244.

52. Fidler I.J., 1999, Critical determinants of cancer metastasis: rationale for therapy, Cancer Chemother. Pharmacol., 43 (Suppl),pp. s3-sl0.

53. Freije J.P., 1994, Molecular cloning and expression of collagenase-3, a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas, The Journal of Biological Chemistry, 269, 24, pp. 16766-16773.

54. Frisch S.M., Morisaki J.H., 1990, Positive and negative transcriptional elements of the human type IV collagenase gene. Mol Cell Biol., 10(12),pp.6524-32.

55. Frisch S.M., Reich R., Collier J.E., Cenrich L.T., Martin G., Goldberg G.I., 1990, Adenovirus E1A represses protease gene expression and inhibits metastasis of human tumor cells,1. Oncogene.5(1),pp.75-83

56. Gack S., Vallon R., Schaper J., Ruther U., Angel P., 1994, Phenotypic alterayions in Foc-transgenic mice correlate with changes in Fos/Jun-dependent collagenase type I expression, J. of Biologycal Chemistry, 269, 14, pp. 10363-10369.

57. Galis Z.S., Sukhova G.K., Libby P., 1995, Microscopic localization of active proteases by in situ zymography: detection of matrix metalloproteinase activity in vascular tissue, The FASEB Journal, 9, pp.974-980.

58. Graff J.R., Herman J.G., Lapidus R.G., Chopra H., Xu R., et al., 1995, E-cadherin expression is silenced by DNA hypermethylation in human breast . and prostate carcinomas, Cancer Res.,55, pp.51955199.

59. Greger V. , Passarge E., Hopping W., Massmer E., Horsthemke B., et al., 1989, Epigenetic changes may contribute to the formation and spontaneous regression of retinoblastoma, Hum. Genet., 83,pp.155-158.

60. Grinnell F., 1994, Fibroblasts, myofibroblasts, and wound contraction, J Cell Biol., 124(4),pp.401-4

61. Grinnell F., 1996, Fibronectin degradation in chronic wounds depends on the relative levels of elastase, alphal-proteinase inhibitor, and alpha2-macroglobulin, J Invest Dermatol, 106(2), pp.335-41

62. Hanahan P., Folkman J., 1996, Patterns and emerging mechamisms of the angiogenic switch during tumorigenesis, Cell, 86, pp.353-364.

63. Hansell S.M., et al., 1995, Simian virus 40 transformation alters the actin cytoskeleton, expression of matrix metalloproteinases, andinvasive behavior of normal and ataxiatelangiectasia human skin fibroblasts, Biochem. Cell Biol., 73, pp. 373-389.

64. Hasty K.A., Jeffrey J.J., Hibbs M.S., Welgus H.G., 1987, The collagen substrate specificity of human neutrophil collagenase. J Biol Chem., 25, 262(21), pp.10048-52.

65. Hasty K.A., Stricklin G.P., Hibbs M.S., Mainardi C.L., Kang A.H., 1987, The immunologic relationship of human neutrophil and skin collagenases., Arthritis Rheum.,30(6), pp.695-699.

66. Henriet P., Blavier L., DeClerck Y.A., 1999, Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) in invasion and proliferation, APMIS, 107, pp.111-119.

67. Herman J.G., Merlo A., Mao L., Lapidus R.G., et al.,1995, Inactivation of the CDKN2\pl6\MTSl gene is frequently associated with aberrant DNA methylation in all common human cancers, Cancer Res., 55, pp.4525-4530.

68. Herman J.G., Graff J.R., Myohanen S., Nelkin B.D., Baylin S.B., 1996, Methylation-specific PCR. A novel PCR assay for methylation status of CpG islands.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 93, pp. 9821-9826.

69. Hermann D.M., Mies G., Hossmann K.A., 1999, Expression of c-fos, junB, c-jun, MKP-1 and hsp72 following traumatic neocortical lesions in ratsrelation to spreading depression, Neuroscience, 88(2), pp.599-608.

70. Higashi S., Miyazaki K., 1999, Reactive site-modified tissue inhibitor of metalloproteinases-2 inhibits the cell-mediated activation of progelatinase A, The Journal of Biological Chemistry,27 4,15,pp.104 97-10504.

71. Himelstein B.P., Ganete-Soler R., Bernhard E.J., Muschel R.J., et.al, 1994, Induction of fibroblast 92 kDa gelatinase/type IV collagenase expression bydirect contact with metastatic tumor cells. J. Of Cell Science, 107, pp.477-486.

72. Huhtala P., Chow L., Shows T., Tryggvason K., et al., 1990, Structure of the human type IV collagenase gene, J. of Biological Chemistry, 265, 19, pp. 11077-11082.

73. Johnsen M., Lund L.R., Romer J., Almholt K., Dano K, 1998, Cancer invasion and tissue remodeling: common themes in proteolytic matrix degradation, Current Opinion in Cell Biology, 10, pp.667-671.

74. Karin M., Liu Zg., Zandi E., 1997, AP-1 function and regulation, Curr.Opin. Cell Biol., 9, pp. 240246.

75. Kawamata H., Uchida D., Hamano H., Kimura-Yanagawa T. et al., 1997, Active-MMP2 in cancer cell nests of oral cancer patients: correlation with lymph node metastasis,Int J Cancer,6,70(1),pp.120-27.

76. Khokha J., Waterhouse P., Yagel S., Lala P.K., et al., 1989, Antisense RNA -induced reduction in murine TIMP levels confers oncogenicity on Swiss 3T3 cells, Science, 243, 4893, pp.947-950.

77. Kim J., Yu W., Kovalski K., Ossowski L.,1998, Requirement for specific proteases in cancer cellintravasation as revealed by novel semiquantitative PCR-based assay, Cell, 94, pp.353-362.

78. Kleiner D.E., Stetler-Stevenson W.G., 1999, Matrix metalloproetinases and metastasis", Cancer Chemother. Pharmacol., 43(Suppl), pp. S42-s51.

79. Komissarova E.V., Kisseljov F.L., et al., 1995, The state of immortalized, transforming and suppressor genes in rat cells, transfected by Polyomavirus large T and HPV18 E6+E7 genes, Oncology reports, 2.

80. Kusama T., Nakamori S., Ohigashi H., Meikai M. , et al., 1995, Enhancement of in vitro tumor cell transcellular migration by tumor-cell-secreted endothelial -cell retraction factor. Int.J. Cancer, 63, pp. 112-118.

81. Киселев Ф.Л., 2000, Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом, Биохимия, 65, 1, с. 7 9-81.

82. Lee J.S., 1997, Adenovirus E1A downregulates cJun- and JunB-mediated transcription by targeting their coactovator p300, Mol. Cell. Biol., 16, pp. 4312-4326.

83. Lewis T. S., Shapiro P.S., Ahn N.G., 1998, Signal transduction through MAP kinase cascades. Adv. Cancer Res. 74, pp. 49-129.

84. Li J., Brick P., O'Hare H.С., Skarzynski T., et al., 1995, Structure of full-length porcine synovial collagenase reveals a C-terminal domain contaoning a calcium-linked, four-bladed ß-propeller, Structure, 3, 6, pp.541- 549.

85. Lin C.-Y., Wang J.K., Torri J., Pou L., Sang Q.A., Dickson R.B., 1997, Characterization of a novel , membrane-bond, 8 0-kDa matrix-degrading protease from human breast cancer cells, J. of Biologycal Chemistry, 272, 14, pp. 9147-9152.

86. Liotta L.A., Tryggvason K., Galbisa S., Robey P.G., Abe S., 1981, Partial purification and characterization of a neutral protease which cleaves type IV collagen, Biochemistry,20,pp.100-104.

87. Liotta L.A., 1986, Tumor invasion and metastasis -Role of the extracellular matrix: Rhoads memorial award lecture, Cancer Res., 46, pp.1-7.

88. Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G., 1991, Tumor invasion and metastasis: an imbalance of positive and negative regulation, Cancer Res., 15, 51(18 Suppl), pp.5054s-5059s.

89. Liotta L.A., Stracke M.L., Aznavoorian S.A., Beckner M.E., Schiffmann E., 1991, Tumor cell motility, Semin Cancer Biol:, 2(2), pp. 111-4.

90. Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G., Steeg P.S., 1991, Cancer invasion and metastasis: positive and negative regulatory elements, Cancer Invest., 9(5), pp.543-51.

91. Liu Y.E., Wang H., Greene J., Su J., et al., 1997, Preparation and characterization of recombinant tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-4), J.Biol.,Chem., 15, 272(33), pp. 20479-83.

92. Lochter A., Bissell M.J., 1999, An odyssey from breast to bone: Multi-step control of mammary metastases and osteolysis by matrix metalloproteinases, APMIS, 107, pp.128-136.

93. Lochter A., NarveM., Werb Z., Bissell M.J., 1999, al and a2 integrins mediate invasive activity of mous mammary carcinoma cells through regulation os stromelysin-1 expression, Mol. Biol. Cell 10, 271-282.

94. Lukashev M.E., Werb Z. , 1998, ECM signaling: orchestrating cell behaviour and misbehaviour, Trends Cell Biol. 8, 437-441.

95. Loskutoff D.J., Gurriden S.A., Hu G., Deng G., et al., 1999, Regulation of cell adhesion by PAI-1, APMIS, 107, pp.54-61.

96. Mainardi C.L., Dixit S.N., Kang A.M., 1980, Degradation of type IV (basement membrane) collagen by a proteinase is from human polymorphonuclear leukocyte granules, J.Biol.Chem., 10, 255(11),pp.5435-41.

97. Mart M., 1998, Stromelysin-3 is induced in tumor\stroma cocultures and inactivated via a tumor-specific and basic fibroblast growth factor-dependent mechanism, JBC, 273(1), pp.618-626.

98. Matrisian L.M., 1990, Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodeling, TIG, 6, 4.

99. Matrisian, L.M., 1994, Matrix metalloproteinase gene expression. Ann N Y Acad Sci., 6, 732, pp.4250.

100. Matrisian L.M., Gaire M., Rodgers W.H., Osteen K.G., et al., 1994, Metalloproteinase expression and hormonal regulation during tissue remodeling in the cycling human endometrium, Contrib Nephrol., 107, pp.94-100.

101. Mauch C., 1998, Regualtion of connective tissue turnover by cell-matrix interactions, Arch. Dermatol. Res., 290(Suppl), pp.s30-s36.

102. McCarthy K. , Maguere T., McGreal G., McDermott E., et al., 1999, High levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 predict poor outcome in patients with breast cancer, Int.J.Cancer

103. Pred.Oncol.),84, pp.44-48.

104. Minden A., Karin A., 1997, Regulation and function of the JNK subgroup of MAP kinases., Biochim. Biophys. Acta, 1333, F85-F104

105. Monsky W.L., Chen WT. , 1993, Proteases of cell adhesion proteins in cancer. Semin Cancer Biol., 4(4), pp.251-8.

106. Monsky W.L., Kelly T., Lin C.Y., Yeh Y., StetlerStevenson W.G., et al. , 1993, Binding and localization of M(r) 72,000 matrix metalloproteinase at cell surface invadopodia. Cancer Res., 1, 53(13), pp.3159-64.

107. Morodomi T., Ogata Y, Sasaguri Y, Morimatsu M, Nagase H., 1992, Purification and characterization of matrix metalloproteinase 9 from U937 monocytic leukaemia and HT1080 fibrosarcoma cells. Biochem J. 1992 Jul 15;285 ( Pt .2):603-11.

108. Morodomi T., Suzuki K, Sasaguri Y, Morimatsu M, Nagase H., 1992, Comparative studies of a 92-kDa gelatinolytic metalloproteinase from U937 cells and matrix metalloproteinase 2 from human rheumatoid synovial fibroblasts. Matrix Suppl., 1, pp.87-8.

109. Murphy G., Nagase H., Brinckerhoff C.E., 1988, Relatioship of procollagenase activator, stromelysin and matrix metalloproteinase3, Collagen Rel. Res.,8.,pp.389-391.

110. Murphy G., Nguyen O., Cocktt H.I., Atkinson S.J., et al., 1994, Assessment of the role of the fibronectin-like domain of gelatinase A by analysis of a deletion mutant, The Journal of Biological Chemistry, 269, 9, pp.6632-6636.

111. Murphy G., et.al, 1994, Studies on the structure and function of the matrix metalloproteinases and their inhibitors, International commitee on proteolysis, pp. 25-32.

112. Murphy G., 1999, Mechanisms for pro matrix metalloproteinase activation", APMIS, 107, pp.3844.

113. Nagase H, Enghild J.J., Suzuki K., Salvesen G., 1990, Stepwise activation mechanisms of the precursor of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin) by proteinases and (4-aminophenyl)mercuric acetate, Biochemistry, 19, 29(24), pp.5783-9.

114. Nagase H., 1993, Activation of Matrix metalloproteinases", Innovations in proteases and their inhibitors, Ed. F.X. Avilis, Walter DE Gruyter Berlin, N.Y.

115. Nagase H., Suzuki K., Itoh Y., Kan C.C. et al., 1996, Involvement of tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPS) during matrix metalloproteinase activation. Adv Exp Med Biol., 389, pp.23-31.

116. Nagase H., Fields G.B., 1996, Human matrix metalloproteinase specificity studies using collagen sequence-based synthetic peptides, Biopolymers, 40(4), pp.399-416.

117. Nagase H., 1997, Activation mechanisms of matrix metalloproteinases, Biol. Chem.,378,pp.151-160.

118. Nagase H., 1999, Matrix metalloproteinases, J. of Biol.Chem., 274, 31, pp. 21491-21494.

119. Nakajima M., 1987, Basement membrane degradative enzymes and tumor metastasis, The Cancer Bulletin, 39, 3.

120. Nawrocki B., Polette M., Marchand V., Manteau M., et al., 1997, Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human bronchopulmonary carconomas: quantificative and morphological analysis, Int.J. Cancer, 72, pp.556564.

121. Niu J., Gu X., Turton J., Meldrum C., Howard E.W., Agrez M., 1998, Integrin-mediated signalling of gelatinase B secretion in collon cancer cells, Biochemical and Biophysical Research Communications, 249, pp.287-291.

122. Noe V., Willems J., Vandekerckhove J., Roy F.V., et al. , 1999, Inhibition of adhesion and induction of epithelial invasion by HAV-containing E-cadherin-specific peptides. J. Cell. Sci., 112, pp.127-135.

123. Noel A.C., 1997, Emerging role for proteinases in cancer, Invasion & metastasis, 17, pp.221-239.

124. Nuovo G.J., 1997, In situ detection of PCR-amplified metalloproteinase cDNAS, their inhibitors and human papillomavirus transcripts in cervical carcinoma cell lines, Int.J.Cancer, 71, pp.10561060.

125. Ohtarii H. , 1998, Stromal reaction in cancer tissue pathophysiologic significance of the expression of matrix-degrading enzymes in reaction to matrix turnover and immune/inflammatory reactions. Pathol. Int.48, p.19.

126. Okada A., Bellocq JP, Rouyer N, Chenard MP, et al., 1995, Membrane-type matrix metalloproteinase (MT-MMP) gene is expressed in stromal cells of human colon, breast, and head and neck carcinomas, Proc Natl Acad Sci USA., 28, 92(7), pp.2730-4.

127. Overall C. M., Wrana J.L., Sodek J., 1989, Independent regulation of collagenase, 72-kDa progelatinase, and metalloendoproteinase inhibitor expression in human fibroblast by transforming growth factor-p, JBC, 264, pp.1860-1869.

128. Overall C.M., Sodek J, McCulloch CA, Birek P., 1991, Evidence for polymorphonuclear leukocyte collagenase and 92-kilodalton gelatinase in gingival crevicular fluid. Infect Immun.,59 (12), pp.4687-92.

129. Pei D., Weiss S.J., 1996, Transmembrane-deletion mutants of the membrane-type matrix metalloproteinase-1 process progelatinase A andexpress intrinsic matrix-degrading activity. J Biol Chem., 12, 271(15), pp.9135-40.

130. Pei D., 1999, Identification and characterization of the fifth membrane-type matrix metalliproteinase MT5-MMP, The Journal of Biological Chemistry, 274, 13, pp.8925-8932.

131. Ray J.'M., Stetler-Stevenson W.G., 1994, The role of matrix metalloproteases and their inhibitors in tumour invasion, metastasis and angiogenesis. Eur Respir J., 7(11), pp. 2062-72.

132. Ray J.M., Stetler-Stevenson WG., 1994, TIMP-2 expression modulates human melanoma cell adhesion and motility. Ann N Y Acad Sci., 6, 732, pp.233-47.

133. Reinemer P., Grams F, Huber R, Kleine T, Schnierer S, Piper M, 1994, Structural implications for the role of the N terminus in thesuperactivation1 of collagenases. A crystallographic study, FEBS Lett., 31, 338(2),pp.227-33.

134. Reuning U., Magdolen V., Wilhelm 0., Fischer K., et al., 1998, Multifunctional potential of the plasminogen activation system in tumor invasion and metastasis, Int. J. of Oncology, 13, pp.893-906.

135. Ries C., Petrides P.E., 1995, Cytokine regulation of matrix metalloproteinase activity and its regulatory dysfunction in disease, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 376, pp.345-355.

136. Rifkin B.R., 1999, Proteolytic control of growth factor availability, APMIS, 107, pp.80-85.

137. Riikonen T., Westermarck J., Koivisto L., Broberg A., et al., 1995, Integrin alpha 2 beta 1 is a positive regulator of collagenase (MMP-1) and collagen alpha l(I)g ene expression, J Biol Chem., 2, 270(22), pp.13548-52.

138. Polette M., Birembaut P., 1998, Membrane-type metalloproteinases in tumor invasion, The1.ternational Journal of Biochemistry and Cell Biology, 30, pp.1195-1202.

139. Robinson M. J., Golb H.H., 1997, Mitogen-activated protein kinase pathways, Curr. Opin. Cell Biol. 9, pp.180-186.

140. Saez E., Ruthberg S.E., Mueller F., Oppenheim H., et al-, 1995, c-fos iz required for malignant progression of skin tumors, Cell, 82, pp.721-732.

141. Sakai T., Toguchida J., Ohtani N., Yandell D.W., et al., 1991, Allele-specific hypermethylation of the retinoblastoma tumor-suppressor gene, Am. J Hum.Genet., 48, pp.880-888.

142. Sang Q.A., Bodden MK, Windsor LJ.et al., 1996, Activation of human progelatinase A by collagenase and matrilysin: activation of procollagenase by matrilysin. J Protein Chem.,15(3), pp.243-53.

143. Sang Q.A., Douglas D.A., 1996, Computational sequence analysis of matrix metalloproteinases, J Protein'Chem., 15(2), pp.137-60.

144. Sato H., 1994, A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells, Nature, 370, pp. 61-65.

145. Sato H., Takino T, Kinoshita T, Imai K, et al., 1996, Cell surface binding and activation ofgelatinase A induced by expression of membrane-type-l-matrix metalloproteinase (MT1-MMP), FEBS Lett., 6; 385(3), pp.238-40.

146. Sato H., Seiki M., 1996, Membrane-type matrix metalloproteinases (MT-MMPs) in tumor metastasis, J Biochem (Tokyo), 119(2), pp.209-15.

147. Saus J., Quinones S., Otani Y., Nagase H., et al., 1988, The complete primary structure of human matrix metalloproteinase-3, J. of Biologycal Chemistry, 263, 14, pp. 6742-6745.

148. Schutz M., 1988, Inhibition by human recombinant tissue inhibitor of metalloproteinases of human amnion invasion and lung colonization by murine B-16-F10 melanoma cells, Cancer Research,48,pp.5539-45

149. Seftor R.E., Seftor E.A., Gehisen K.R., StetlerStevenson W.G., et al., 1992, Role of the alpha v beta 3 integrin in human melanoma cell invasion, Proc Natl Acad Sei USA., 1, 89(5), pp. 1557-61.

150. Seiki M., 1999, Membrane-type matrix metalloproteinases, APMIS, 107, pp.137-143.

151. Shapiro S.D., 1998, Matrix metalloproteinase degradation of extracellular matrix: biological consenquences, Current Opinion in Cell Biology, 10, pp.602-608.

152. Sharrocks A.D., Brown A.L., Ling Y., Yates P.R., et al., 1997, The ETS-domain transcription factor family, Int.J.Biochem.Cell Biol., 12, pp.1371-1387.

153. Shima I.,Sasaguri Y., Kusukawa J., Yamaha H., et.al., 1992, Production of matrixmetalloproteinase-2 and metalloproteinase-3 related to malignant behavior of esophageal carcinoma, Cancer, 70, 12, pp. 2747-2753.

154. Silbiger S.M., Jacobsen V.L., Cupples R.L., Koski R.A., et al., 1994, Cloning of cDNAs encoding human TIMP-3, a novel member of the tissue inhibitor of metalloproteinase family, Gene, 20, 141(2), pp. 293-7.

155. Smyth A., 1990, Cloning and characterization of human tumor cell interstitial collagenase, Cancer research, 50, pp. 5431-5437.

156. Sreenath J., Matrisian L.M., Stetler-Stevenson W.G., Gattoni-Celli S., Pozatti R.O., 1992, Expression of matrix metalloproteinase genes in transformed rat cell lines of high and low metastatic potential, Cancer Research, 52, pp. 4942-4947.

157. Sternlicht A., Lochter A., Sympson C.J., Huey B., et al., 1999, The stromal proteinase MMP3/stromelysin-l promotes mammary carcinogenesis, Cell, 98, pp.137-146.

158. Stetler-Stevenson W.G., 1989, Tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP-2), JBC, v.264,pp.17374-378 .

159. Stetler-Stevenson W.G., 1990, Tissue Inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) mRNA expression in tumor cell lines and human tumor tissues, J. of Biologycal Chemistry, 265, 23, pp. 13933-13938.

160. Stetler-Stevenson W.G., 1992, Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) has erythroid-potentiating activity, FEBS, 296, pp.231-234.

161. Strongin A. Collier I., Bannikov G., Marmer B.L., Grant G.A., Goldberg G.I., 1995, Mechanism of cell surface activation of 72-kDa type IV collagenase,

162. J. of Biologycal Chemistry, 270, 10, pp. 5331-5338.

163. Suzuki K., Enghild J.J., Morodomi T., Salvesen G., Nagase H., 1990, Mechanism of activation of tissue procollagenase by matrix metalloproteinase 3 (stromelysin), Biochemistry, 29, pp.10261-10270.

164. Talvensaari-Mattila A., 1999, Matrix metalloproteinase 2 immunoreactive protein appears early in cervical epithelial dediffentietion, Gynecologic Oncology, 72, pp.306-311.

165. Templeton N.S., Stetler-Stevenson WG., 1991, Identification of a basal promoter for the human Mr 72,000 type IV collagenase gene and enhanced expression in a highly metastatic cell line, Cancer Res., 15, 51(22), pp.6190-6193.

166. Terranova V.P., Maslov D., Markus G., 1989, Directed migration of murine and human tumor cells to collagenases and other proteinases, Cancer Research, 49., pp. 4835-4841.

167. Thorgeirsson U.P., Turpeenniemi-Hujanene I., Liotta L.A., 1985, Cancer cells, components os basement membranes, and proteolytic enzymes, International review of experimental Pathology, 27, pp.203-233.

168. Van Wart, H.E., Birkedal-Hansen H., 1990, The cysteine switch: A principle of regulation of metalloproteinase activity with potential applicability to the entire matrix metalloproteinase gene family, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp.5578-5582.

169. Vu T.H., Werb Z., 2000, Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology, Genes & Develoment, 14, pp. 2123-2133.

170. Ward R.V., Atkinson SJ, Slocombe PM, Docherty AJ, Reynolds JJ, Murphy G., 1991, Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 inhibits the activation of 72 kDa progelatinase by fibroblast membranes, Biochim Biophys Acta, 30,1079(2), pp.242-6.

171. Werb Z., Trunble P.M., Behrendtsen 0., Growley E., Damsky C.H., 1989, Signal transduction through the fibronectin receptor induces collagenase and stromelysin gene expression, J Cell Biol., 109(2), pp.877-889.

172. Werb Z., 1997, ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology, Cell, 91, pp. 439-442.

173. Werb Z., 1999, Matrix-degrading proteases and angiogenesis during development and tumor formation, APMIS, 107, pp.11-18.

174. Wernert N., Raes H.B., Lassalle P., Dehouck M.P., et al., 1992, c-Etsl protooncogene is a transcription factor expressed in endothelial cells during tumor vascularization and other forms of angiogenesis in humans, Am.J.Pathol., 140, pp.119127.

175. Wernert N., Gilles F., Fafeur V., Bouali F., Raes M.B., et al., 1994, Stromal expression of c-Etsl transcription factor correlates with tumor invasion, Cancer Res., 54, pp.5683-5688.

176. Wernert N., 1997, The multiple roles of tumor stroma, Virchows Arch., 430, pp.433-443.

177. Westermarck J., 1997, Differential regulation of interstitial collagenase (MMP-1) gene expression by ETS transcription factors, Oncogene, 14, pp. 26512660.

178. Westermarck J., Kahari V.M., 1999, Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion, The FASEB Journal, 13.

179. Williamson R.A., Marston F.A., Angal S., Koklitis P., et al., 1990, Disulphide bond assignment in human tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP), Biochem.J.,269, pp.267-274.

180. Woessner J.F., 1991, Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling, FASEB, 5., pp.2145-2154.117

181. Woessner J.F., 1998, Role of matrix proteases in processing enamel proteins, Connect Tissue Res., 39(1-3), pp.69-73.

182. Wolf C.,Rouyer N., Lutz Y., Adida C., et. al., 1993, Stromelysin 3 belongs to a subgroup of proteinases expressed in breast carcinoma fibroblastic cells and possibly implicated in tumor progression, Proc.Nantl. Acad.Sci.USA,90,pp.18 431847.