Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксиданта

Попова, Инга Евгеньевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксиданта
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксиданта"

РГб од - - АПР 2000

На правах рукописи

ПОПОВА ИНГА ЕВГЕНЬЕВНА

КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПРИ ДИФФУЗНОМ ТОКСИЧЕСКОМ ЗОБЕ, ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОГО АНТИОКСИДАНТА

03.00.04 - Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на сонсканне ученой степени кандидата меднцинскнх наук

Уфа-1999

Работа выполнена в Тюменской государственной медицинской академии

Доктор медицинских наук, доцент Т.В.Моругова

Доктор биологических наук, профессор Е.А.Чирятьев

Ведущее учреждение:

Саратовский государственный медицинский университет

Защита состоится «_» «_» 2ООО г в 10 ч на заседании

диссертационного Совета Д 084.35.01 при Башкирском государственном медицинском университете (425000, г. Уфа, ул. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_» _ 1999 г

Ученый секретарь диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор Х.М.Насыров

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор А.Ш.БЫШЕВСКИИ

Официальные оппоненты

Общая характеристика работы.

Один из факторов кровоточивости при оперативном лечении токсического зоба - изменения функционального состояния гемостаза [В.В.Янголенко, 1991; Masunaga е.а., 1997; Morishita е.а., 1998]. Кровоточивость при тиреоидиновом токсикозе описана и в экспериментах [Niessen е.а., 1995, 1996]. Характер изменений гемостаза оценивается противоречиво, особенно при изучении роли ПОЛ в патогенезе тиреотоксикоза. Так, показано, что трийодтиронин /Т3/ тормозит ПОЛ в микросомальной фракции гепатоцитов [Suwa е.а., 1975], что гипертиреоз характеризуется активацией ПОЛ [Constantini е.а.], а антиоксиданты, тормозят перок-сидацию при дисфункции щитовидной железы /ЩЖ/, вызванной прооксидантом [Chaurasia, Kar, 1997]. Показано, однако, что малые дозы тиреогормонов ограничивают рост концентрации продуктов ПОЛ, а большие - снижают антиоксидант-ный потенциал [Bozhko е.а., 1990].

Таких противоречий много. Вместе с тем, ПОЛ несомненно - один из процессов, интенсивность которого зависят от характера тиреопатии [В.И.Николаев и др., 1995].

Есть данные о позитивном влиянии антиоксидантов на функцию ЩЖ, и негативном - прооксидантов [Gupta, Kar, 1998; Mutaki е.а. , 1998]. Показано, что при разных видах тиреопатии в плазме увеличено содержание продуктов ПОЛ [Rom-Bugoslavskaia е.а., 1998] и снижен антиоксидантный потенциал [Durak е.а., 1996], что тиролиберин тормозит ПОЛ [Joseph е.а., 1989]. Косвенно о связи ПОЛ-ЩЖ свидетельствуют данные о влиянии ингибиторов пероксидазы ЩЖ на ПОЛ в ней [Chaurasia, е.а., 1996], о влиянии тиролиберина на интенсивность ПОЛ [Kos е.а., 1995]. В нашей лаборатории показана возможность снижать тромбогеморрагии и повышать толерантность к тромбину, антиоксидантами-витаминами [С.Л.Галян, 1993; В.Г.Соловьев, 1997], показано, что эти витамины ограничивают эффект прооксидантов на тромбоциты [И.В.Ральченко, 1998]. То же наблюдали в хирургической и акушерской клиниках [К.В.Горбатиков, 1998; А.В.Соловьева, 1999]. Еще заметнее эффект антиоксидантного комплекса Селмевиг [Ю.И.Цирук, 1998].

Связь между гемостазом и ПОЛ, данные о гемокоагуляционных сдвигах при тиреотоксикозе и позитивном влиянии антиоксидантов на гемокоагуляцию определили актуальность планируемой работы.

Цель исследования. Изучить гемокоагуляционные сдвиги и ПОЛ у больных с диффузным токсическим зобом /ДТЗ/ в ходе предоперационной подготовки и после оперативного вмешательства при обычной терапии и терапии, включающей антиоксидантный комплекс Селмевит.

Задачи исследований. 1, Изучить состояние гемокоагуляции и ПОЛ у больных диффузным токсическим зобом перед операцией и в послеоперационном периоде при обычной терапии. 2. Изучить гемокоагуляцию и ПОЛ у таких же больных, в терапию которых дополнительно включен Селмевит. 3. Сопоставить значения гемокоагуляционных показателей и показателей состояния ПОЛ у больных с теми же показателями у здоровых доноров. 4. Сопоставить значения гемокоагуляционных показателей и показателей ПОЛ больных, терапия которых включала или не

включала Селмевит,

Научная новизна. 1. Впервые установлено, что у больных ДТЗ после предоперационной подготовки, включающей обычные средства, наряду со снижением общей свертывающей активности крови и ростом уровня РКМФ, активируется ПОЛ и снижается антиоксидантный потенциал, что проявляется повышенным уровнем первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме крови и тромбоцитах. 2 Выявлено, что интенсивность гемокоагуляционных сдвигов и степень активации ПОЛ у больных зависит от тяжести тиреотоксикоза. З.Влервые установлено, что включение Селмевита в курс обычной предоперационной подготовки ограничивает у больных с ДТЗ интенсивность ПОЛ в плазме и тромбоцитах. 4. Впервые показано, что применение Селмевита на фоне обычной предоперационной терапии ограничивает при ДТЗ интенсивность послеоперационных сдвигов гемокоагуляции, способствует нормализации показателей гемокоагуляции и уменьшает объем интрао-перационной кровопотери.

Практическое значение работы заключается в том, что на основании полученных нами данных можно рекомендовать в процессе предоперационной подготовки больных с ДТЗ дополнять обычную терапию Селмевитом, продолжая его введение и после операции. Это ограничивает гемокоагуляционные сдвиги, уменьшает активацию ПОЛ перед операцией и в послеоперационном периоде.

Полученные данные использованы в разработке рекомендации по применению Селмевита в профилактике гиперкоагуляционных состояний, а также при написании обзорной статьи «Неспецифическая медикаментозная профилактика тромбо-геморрагических осложнений» (Научный вестник ТГУ, Биология, 1998 т.4,) Апробация и публикация. Основные положения диссертации доложены на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья», Тюмень, 1997, 1998, 1999, республиканской научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы» (Тюмень, 1997), конференции по гемостазу (Барнаул, 1999), конференции, посвященной памяти профессора Р.И.Лифшица (Челябинск, 1999), на заседании Тюменского областного отделения ВБО и регионального отделения Академии Естествознания РФ (1999). По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 стандартных страницах, содержит 27 табл. и 22 рис., включает введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение, выводы и список литературы (77 отечественных и 81 иностранных).

Основные положения, выносимые на защиту. 1.У больных ДТЗ П-1У степени после предоперационной подготовки сохраняется гипокоагулемия потребления, наряду с повышенной концентрацией продуктов ПОЛ и снижением анти-оксидантной активности в плазме крови и тромбоцитах. 2. После оперативного вмешательства обнаруживаются гиперкоагуляционные сдвиги, постепенно сглаживающиеся к моменту выписки, одновременно активированы процессы ПОЛ, также ослабляющиеся к моменту выписки. 3. Включение в предоперационную и

послеоперационную терапию Селмевита ослабляет активацию ПОЛ, сокращает период восстановления нормокоагулемии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методы и объем исследований. Наблюдали за 98 пациентами (2/3 женщин и 1/3 мужчин) от 17 лет до 61 гс диагнозом «Диффузный токсический зоб /ДТЗ/». Учитывали только больных с зобом II - IV степени, имеющих показания к операции (тяжелая форма заболевания, рецидивирующее течение на фоне длительной ти-реостатической терапии, непереносимость мерказолила). Размеры зоба оценивали пальпаторно (О.Н.Николаев [1966]). Объем железы определяли ультразвуковым исследованием и компьютерной томографией.

Таблица 1. Характеристика пациентов по степени увеличения ЩЖ (проценты к общему числу)

Степень увеличения размеров щитовидной железы Группа сравнения Основная группа, получавшая «Селмевит»

N % п %

II степень 12 12,2 13 13,2

III степень 14 14,2 15 15.3

IV степень 21 21,4 23 23,5

Больных разделили на 2 группы (табл. 1): группа сравнения - обычное лечение, основная группа - обычное лечение + Селмевит.

Селмевит - комплекс витаминов и минеральных веществ. Лекарственная форма - таблетки, покрытые оболочкой, содержащие: ретинола ацетат - 0.0005, токоферола ацетат - 0.0075, тиамина бромид - 0.0075, пиридоксина гидрохлорид - 0.0025, рибофлавин - 0.001, аскорбиновую кислоту - 0.035, рутин - 0.0125, никотинамид - 0.004, пантотенат кальция - 0.0025, фолие-вую кислоту - 0.0005, липоевую к-ту - 0.001, цианкобаламин - 0.0003, железо двувалентное -0.0025, медь двувалентную - 0.0004, кальций - 0.025, кобальт двувалентный - 0.0005, марганец двувалентный - 0.00125, цинк двувалентный - 0.002, магний двувалентный - 0.025, селен -0.025, фосфор пятивалентный - 0.03, метионин - 0.1 г. Антиоксидантные свойства связаны с наличием витаминов А, Е, С и РР (ловушки свободных радикалов) и Р (мембранопротектор), липоевой кислоты (протектор Ш-групп), селена - компонента антиоксидантных энзимов [А.Ш.Бышевский и др., 1995; Ю.Ф.Удалов и др., 1997].

Со дня госпитализации пациенты получали обычную медикаментозную терапию: 1. 1-й % р-р Люголя по 30 капель 3 раза/день за 7 дней до операции. 2. Кар-диометаболические средства (рибоксин 2%, 5 мл в/в струйно, р-р КС1 4%, 20 мл+р-р глюкозы 5 % 400 мл в/в капельно). 3. Седативные препараты (нозепам 0.01 на ночь). 4. Мерказолил (введение прекращали не менее чем за 3 сут до операции). 5. Пациентам с тяжелой формой тиреотоксикоза перед операцией назначали преднизолон. Антикоагулянты и дезагреганты до операции не применяли. Селмевит вводили по 1 табл. 2 раза в день.

У всех пациентов выполнена субтотальная резекция ЩЖ. Гемотрансфузии «капля за каплю» проводили в ходе операции при кровопотере >500 мл, используя эритромассу. Активную трансфузионную терапию /2-3 л/ проводили первые 2-3 сут после операции. Кровь для исследований брали из локтевой вены на 1-2 и 6-7 сут предоперационной подготовки, на 3 и 7 сут после операции, стабилизировали

по правилам гемостазиологии [В.П.Балуда и др., 1980]. Гемокоагуляцию и ПОЛ оценивали у 50 здоровых доноров (18-60 лет). Сходство группы сравнения и основной достигали попарным распределением больных (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-анамнестическая характеристика группы сравнения и основной группы (%

от числа пациентов в группе)

Сопоставляемые признаки Группа сравнен! (обычная терапи Основная группа (обы> ная терапия+Селмевит

Возраст, лет 37.9 38.8

Пароксизмальная мерцательная аритмия 8 9

Офтальмопатия (в фазе стабилиз; ции) 56 60.6

Токсическое поражение печени 6 7

Артериальная гипертензия 16 21.2

Ишемическая болезнь сердца 4 3

Хронический холецистит, ЖКБ 4 6

Хронический гастрит, гастродуо-денит 4 3

Церебральный атеросклероз 4 6

При анализе выделяли подгруппы по степени тяжести тиреотоксикоза (табл. 3). Группы сравнения и основная близки по клинико-анамнестическим характеристикам и степени тиреотоксикоза (табл. 2 и 3), средний возраст - 37,8 и 37.9 года соответственно.

Методы лабораторного обследования. Наряду со специальными приемами обследования, общим анализом крови и мочи у больных определяли ряд показателей согласно цели исследования.

Таблица 3. Сравнительная характеристика наблюдавшихся пациентов по степени тяжести

Степень тяжести Группа сравнения Основная группа

п % п %

Легкая форма 0 0,0 0 0,0

Средней степени тяжеста 42 75 28 63.6

Тяжелая форма 14 25 14 33.3

Для оценки гемостаза определяли:

1) индикаторы общей свертываемости - АВР, АЧТВ, протромбиновый индекс, 2) индикаторы тромбиногенеза - этаноловый тест, фибриноген В и концентрацию фибриногена в плазме, антитромбиновую активность и число тромбоцитов. Все определения по В.П.Балуда и др. [1980], число тромбоцитов - унифицированным

Для оценки ПОЛ и антиоксидантной активности определяли содержание ДК, ТБК-акгивных продуктов, период индукции /ПИ/ в плазме и тромбоцитах [В.Н.Ушкалова и др., 1986,1987].

Тиреоидные гормоны определяли иммуноферментным методом, выражая со-

держание общего трийодтиронина / Т3/ в нмоль/л, свободного тетрайодтиронина / Т4/ в пмоль/л и тиреотропного гормона / ТТГ/ в мкМЕ/мл. Использовали метод вариационной статистики для малых рядов наблюдений [И.Г.Веннецкий, 1970]. Достоверность различия между средними величинами определяли с помощью критерия Х2, критерия Стъюдента, различия оценивали как достоверные при значениях вероятности (Р) < 0,05 [М.Л.Беленький, 1963].

Объем кровопотери при операции определяли гравиметрически. Коагуляционный гемостаз и ПОЛ у больных с диффузным токсическим зобом без разделения по степени тяжести при обычном лечении. Высокий уровень в сыворотке Тз и Т4 у больных ДТЗ наблюдали в 1-2 дни госпитализации, приближение к значению у доноров - на 6-7 дни и падение - к 6-7 дням после операции. Уровень ТТГ в 1-2-й дни ниже, чем у доноров, повышался к 6-7 дням госпитализации до донорских значений, а затем превысил их (табл. 4). Таким образом, предоперационная подготовка обеспечила восстановление эутиреоидного состояния. После резекции уровень Тз и Т4 продолжал снижаться, а ТТГ - медленно расти.

Табл. 4. Уровень Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке крови больных с ДТЗ без разделения по степени

тяжести тиреотоксикоза (обычная терапия).

Сроки отбора проб Тз, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72±0,09 18,2±1,3 4,5+0,30

1-2 дни предоп.подготовки 3,16+0,41* 26,6+1,7* 0,9±0,03*

6-7 дни предоп.подготовки 2,18±0,20*+ 21,4±1,0 1,0±0,062*

3 день после операции 1,2±0,19*+ 10,1+0,9*+ 2,2±0,35*+

7 день после операции 1,4+0,04*+ 8,2+0,7*+ 3,8±0,И*+

* - достоверные отличия от значений у доноров, от значений, найденных на 1-2 дни.

В 1-2 дни подготовки к операции (табл. 5) у больных ДТЗ удлинены АВР и АЧТВ, уменьшено протромбиновое отношение, появились положительные этано-ловые пробы. Сдвиги отражают снижение общей свертываемости при тиреотоксикозе. При восстановлении эутиреоза (6-7 дни) сдвиги сохраняются (табл. 5). Таблица 5. Гемокоагуляция больных ДТЗ без разделения их по степени тяжести тиреотокси-

коза при обычной те рапии.

Показатели Доноры 1-2 дни предоперационной подготовки 6-7 дни предоперационной подготовки 3 день после операции 7 день после операции

ТЦ, 10' 258±11 210+21* 235±22 201+20* 238+22

АВР, с 69,3±1,0 77,4±1,7* 78,1±2,7* 79,8+2,4* 71,9+2,2

АЧТВ, с 38,9+0,8 43,0+1,4* 41,2+1,8 46,8+1,8* 42,6±3,8*

ПО 1,08±0,001 0,98+0,001* 1,02+0,015 0,96+0,012* 0,98±0,002*

АА, % 99,9±2,3% 100+3,1 98,7±2,8 88,9+1,9* 88,6+2,1*

ФГ, г/л 3,12+0,13 3,19+0,12 3,18+0,17 3,71+0,17* 3,57+0,17*

ФГ Б,% 0,0 0,0 4,0+0,04* 8,0+0,05* 6+0,02*

ЭТ, % 1,1+0,1 4,2+0,2* 4,3 ±0,02* 8,1+0,04* 8,0+0,03*

АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПО - протромбиновое отношение, АА - антитромбиновая активность, ФГ - фибриноген, знак * -

достоверные отличия с донорами. Сниженное в первые дни число тромбоцитов, восстанавливается с приближением к эутиреоидному состоянию. После операции сдвиги усилены на 3-й день,

сглаживаются, не достигая донорских значений и к 7 дню. После операции учащены положительные этаноловые пробы и пробы на фибриноген Б - активация тромбиногенеза [В.П.Балуда и др., 1995]. О том же говорит снижение после операции антитромбиновой активности итромбоцитопения.

У пациентов на 1-2 дни предоперационной подготовки активность ПОЛ в плазме и тромбоцитах повышена: высокий уровень ДК и ТБК-активных продуктов, сокращен ПИ (табл. 6 и 7). На 6-7 сут лечения изменения уменьшились, но активация ПОЛ сохранялась.

Таблица 6. Состояние ПОЛ в плазме больных с ДТЗ без разделения их по степени тяжести

Сроки отбора проб ДК, А/мгЛП ТБК, ед/мг ЛП ПИ, Мин/мл

Доноры 0,06+0,01 0,62±0,09 49,0+1,2

1-2 дни предоп.подготовга 0,11+0,02* 0,91+0,11* 33,5±1,3*

6-7 дни предоп.подготовю 0,09+0,01* 0,87±0,10* 34,8+1,0*

3 день после операции 0,16+0,03* 1,21 ±0,09* 29,1±0.9*

7 день после операции 0,12+0,02* 0,83+0,06* 30,6+1,1*

Обозначения: ДК - диеновые конъюгаты, ТБК - продукты, реагирующие с тиобарбитуратовой кислотой, ПИ - период индукции, ЛП - липид

На 3-й день после операции концентрация продуктов ПОЛ в плазме и тромбоцитах заметно выше, резко сократился ПИ, что указывает на дальнейшую активацию процессов пероксидации. К 7 дню после операции признаки активации ПОЛ уменьшились, однако, показатели продолжали отличаться от донорских величин, приблизившись к значениям 1-2 дней подготовки к операции, но, не сравнявшись с ними.

Таблица 7. Содержание продуктов ПОЛ и период индукции в тромбоцитах больных с ДТЗ без

Сроки отбора проб ДК, ТБК, ПИ,

А/мг ЛП ед/мг ЛП Мин/мл

Доноры 0,15 ±0,04 0,67+0,09 46,9±1,3

1 -2 дни предоп.подготовки 0,22±0,05* 1,19±0,11* 32,1+1,1*

6-7 дни предоп.подготовки 0,19±0,03* 1,20±0,12* 36,9+1,2*

3 день после операции 0,29±0,06* 2,47±0,08* 24,6±1,3*

7 день после операции 0,18+0,06* 0,79+0,05* 33,7+1,2*

Обозначения как к табл. 6 Таким образом, у больных ДТЗ без разделения по степени тяжести токсикоза (при наличии показаний к операции) в 1-2 дни госпитализации высок уровень Т3 и

14 в сыворотке и

свертывающей активности и признаками активации тромбиногенеза. Кроме того, наблюдается активация ПОЛ и снижение антиоксидантного потенциала в плазме и тромбоцитах. После обычной предоперационной подготовки достигается эути-

реоидное состояние, а изменения гемокоагуляции и ПОЛ в плазме и тромбоцитах ослабляются.

После оперативного вмешательства, когда уровень Т3 и Т4 падает, а ТТГ -увеличивается, усиливаются гемокоагуляционные сдвиги до степени, указывающей на ускорение внутрисосудистого свертывания. Параллельно активируется ПОЛ в плазме и тромбоцитах, приближаясь на 7-й день к состоянию, найденному перед операцией.

Чтобы выяснить, есть ли зависимость между тяжестью тиреотоксикоза с одной стороны, интенсивностью гемокоагуляционных сдвигов и сдвигов ПОЛ - с другой, полученные данные проанализировали раздельно у больных с тиреотоксикозом средней степени тяжести и тяжелой формой.

Коагуляционный гемостаз и ПОЛ у больных с ДТЗ средней степени тяжести при обычном лечении. Сдвиги уровня гормонов при тиреотоксикозе средней степени тяжести совпадают по направленности с найденными при анализе результатов без разделения больных по степени тяжести.

Таблица 8. Уровень гормонов ШЖ и ТТГ в сыворотке крови больных с ДТЗ средней степени

тяжести при обычной терапии.

Сроки отбора проб Тз, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72±0,09 18,2+1,3 4,5+0,30

1-2 дни предоп.подготовки 2,62+0,31* 23,6±1,2* 0,9±0,03*

6-7 дни предоп.подготовки 1,93±0,1б+ 19,1±0,9+ 1,1+0,06

3 день после операции 1,01+0,19*+ 11,2±0,8*+ 2,4±0,27*+

7 день после операции 1,43+0,05*+ 9,9±0,6*+ 3,9±0,11*

Обозначения: как к табл. 4

Так, у них повышен уровень сывороточных Т3 и Т4 на 1-2 дни предоперационной подготовки, на 6-7 дни уровни приблизились к значению у доноров, а к 3-7 дням после операции оказались ниже, чем у доноров. Уровень ТТГ на 1-2 и 6-7 дни подготовки ниже, чем у доноров и повысился к выписке. Сопоставляя данные табл. 8 и 4, видим, что уровень Т3 и Т4 несколько ниже уровня, найденного при анализе результатов без учета степени тяжести тиреотоксикоза.

Таблица 9. Гемокоагуляция больных с ДТЗ средней степени тяжести, получавших обыч-

ную терапию.

ТЦ, 109/л 258±11 225+21 * 245±22 219+20* 238+22

АВР, с 69,3±1,0 76,1 + 1,6* 76,2+2,3* 77,6±2,2* 70,3+2,1

АЧТВ, с 38,9+0,8 42,1 ±1,5* 40,2+1,4 45,2+1,5* 41,3±2,4*

ПО 1,08+0,001 0,99±0,002* 1,01+0,012 0,99+0,010* 0,9910,001*

АА, % 99,9±2,3% 101+3,2 98,9+2,9 92,8+1,7* 86,9±2,0*

ФГ, г/л 3,12±0,13 3,21 ±0,11 3,14+0,17 3,77+0,16* 3,56±0,16*

ФГ Б,% 0,0 0,0 3,0+0,02* 6,0±0,04* 5,0±0,03*

ЭТ, % 1,0+0,1 2,1±0,1* 2,9 +0,01* 6,2±0,03* 5,2±0,02*

Гемокоагуляционные сдвиги при тиреотоксикозе средней тяжести близки к найденным при анализе без дифференциации тяжести токсикоза, будучи несколько менее заметными (табл. 9, сравнить с табл. 5).

Показатели состояния ПОЛ в плазме и тромбоцитах этих больных (табл. 10 и 11) сходны с показателями, найденными без дифференциации по тяжести токсикоза: повышен уровень продуктов ПОЛ, сокращен ПИ, близка и интенсивность сдвигов.

Таблица 10. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в плазме больных с ДТЗ средней степени тяже_сти при обычном лечении.__

Сроки отбора проб ДК, А/мг ЛП ТБК, ед/мг ЛП ПИ, мин/мл

Доноры 0,06+0,01 0,58±0,07 49,0±1,2

1-2 дни предоп. подготовки 0,09+0,01* 0,87+0,10* 35,5+1,2*

6-7 дни предоп. подготовки 0,09+0,01* 0,81 ±0,09* 36,7+1,1*

3 день после операции 0,14±0,02* 1,03+0,08* 32,2±0.6*

7 день после операции 0,11+0,02* 0,79±0,05* 33,9±1,0*

Обозначения: как к табл. 6 Таблица 11. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в тромбоцитах больных с ДТЗ средней степени

Сроки отбора проб ДК, ТБК, ПИ,

А/мг ЛП ед/мг ЛП Мин/мл

Доноры 0,15+0,03 0,67+0,09 46,9+1,3

1 -2 дни предоп. подготовки 0,24±0,03* 1,23±0,12* 32,7±1,2*

6-7 дни предоп. подготовки 0,18+0,02* 1,24±0,11* 37,4±1,3*

3 день после операции 0,31+0,05* 2,51±0,07* 25,1±1,4*

7 день после операции 0,19±0,06* 0,82±0,04* 33,1±1,3*

Обозначения: как к табл. 6

Таким образом, у больных с тиреотоксикозом средней тяжести степень гемо-коагуляционных сдвигов ниже, чем у больных группы с тиреотоксикозом средней тяжести и тяжелой формы. Менее выражены у них и гормональные сдвиги.

Коагуляционный гемостаз и ПОЛ у больных с тяжелой формой диффузного токсического зоба при обычном лечении. При тяжелой форме тиреотоксикоза гормональные сдвиги на фоне обычной терапии были более выраженными, чем при тиреотоксикозе средней степени тяжести (табл. 12).

Таблица 12. Уровень гормонов щитовидной железы и ТТГ в сыворотке крови больных с тяже-

лой формой тиреотоксикоза, получавших обычную терапию.

Сроки отбора проб Тз, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72±0,09 18,2+1,3 4,5±0,30

1-2 дни предоп. подготовки 3,81 ±0,43* 30,1+1,9* 0,6+0,02*

6-7 дни предоп. подготовки 2,80±0,21 *+ 24,4+1,1 0,9±0,031" -

3 день после операции 1,5±0,18*+ 11,2±0,8*+ 2,0±0,30*+

7 день после операции 1,4±0,05*+ 8,4±0,6*+ 3,7+0,11*

Эти отличия выявляются в 1-2 дни предоперационной подготовки, к концу предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде.

Более выражены у этих больных и гемокоагуляционные изменения (табл. 13): удлинение АВР и АЧТВ, признаки внутрисосудистого тромбинообразования (паракоагуляционные пробы) и тромбоцитопения при поступлении и после операции. Значительнее активировано у них ПОЛ в плазме и тромбоцитах (табл. 14 и 15) в 1-2 дни госпитализации и 6-7 дни предоперационной подготовки и после операции.

Таблица 13. Гемокоагуляция больных с тяжелой формой ДТЗ при обычной терапии.

Показатели Доноры 1 -2 дни предоперационной подготовки 6-7 дни предоперационной подготовки 3 день после операции 7 день после операции

ТЦ, 109/л 258+11 187±24* 237+21 191±22* 228±21*

АВР, с 69,3±1,0 79,6±1,8* 80,2+2,4* 81,3+2,1 * 76,2+2,4

АЧТВ, с 38,9±0,8 45,3+1,5* 43,2±1,7 47,9+1,9* 44,2±3,2*

ПО 1,08+0,001 0,97±0,002* 1,06+0,013 0,92±0,010* 0,91+0,001*

АА, % 99,9+2,3% 101+3,2 96,3±2,2 85,8+1,7* 84,3±2,0*

ФГ, г/л 3,12+0,13 3,12+0,12 3,10+0,17 2,11+0,17* 2,87±0,17*

ФГ Б,% 0,0 0,0 5,0+0,02* 9,0±0,08* 7±0,01 *

ЭТ, % 1+0,1 5+0,2* 6 +0,02* 9±0,05* 10+0,06*

Обозначения: как к табл. 5

Таблица 14. Содержание продуктов ПОЛ и период индукции в плазме больных с тяжелой

Сроки отбора проб ДК, ТБК, ПИ,

А/мг ЛП ед/мг ЛП мин/мл

Доноры 0,06±0,01 0,62±0,09 49,0±1,2

1-2 дни предоп. подготовки 0,19±0,03* 1,24±0,10* 31,2±1,2*

6-7 дни предоп. подготовки 0,09±0,01* 0,87±0,10* 34,8±1,0*

3 день после операции 0,19±0,04* 1,43±0,08* 26,0±0.7*

7 день после операции 0,14±0,03* 0,95±0,07* 29,0±1,0*

Обозначения: как к табл. 6 Таблица 15. Содержание продуктов ПОЛ и период индукции в тромбоцитах больных с тяжелой

Сроки отбора проб ДК, ТБК, ПИ,

А/мг ЛП ед/мг ЛП Мин/мл

Доноры 0,15+0,03 0,67±0,09 46,9±1,3

1-2 дни предоп. подготовки 0,29+0,04* 1,33+0,11* 30,1+1,4*

6-7 дни предоп. подготовки 0,21+0,03* 1,45±0,12* 35,1+1,2*

3 день после операции 0,35±0,04* 2,71+0,08* 23,0±1,5*

7 день после операции 0,22+0,07* 0,89±0,04* 31,0+1,2*

Обозначения: как к табл. 6

Следовательно, при ДТЗ, наряду с ростом сывороточного уровня Т3 и Т4> снижением уровня ТТГ, наблюдаются снижение общей свертывающей активности

крови с умеренной тромбоцитопенией и положительными этаноловыми пробами. При восстановлении эутиреоза сдвиги сглаживаются (исключая положительные этаноловые пробы). После операции гемокоагуляционные сдвиги усиливаются и сопровождаются ростом частоты положительных этаноловых проб, появлением положительных проб на фибриноген Б. Сдвиги сохраняются, хотя и в меньшей мере, до выписки пациентов из стационара. Сдвиги заметнее у больных с тяжелой формой токсикоза.

Коагуляционный гемостаз и ПОЛ у больных с ДТЗ независимо от степени тяжести при обычном лечении, дополненном Селмевитом. Напомним, что больные основной группы получали на фоне обычной терапии Селмевит в течение всего срока подготовки к операции и после нее (табл. 3).

Проводим исследуемые показатели у больных с ДТЗ без разделения по степени тяжести тиреотоксикоза (табл. 16)

Таблица 16. Уровень гормонов ЩЖ и ТТГ в сыворотке крови больных с ДТЗ без разделения по

Сроки отбора проб Тз, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72±0,09 18,2±1,3 4,5+0,30

1-2 дни предоп.подготовки 3,27±0,41* 25,9±1,9* 0,8+0,03*

6-7 дни предоп.подготовки 2,13+0,21*+ 22,0+1,1 1,2+0,07*

3 день после операции 1,1±0,17*+ 11,0±0,8*+ 2,3±0,48*+

7 день после операции 1,5±0,03*+ 9,1+0,8*+ 3,9±0,18*

Обозначения: как к табл. 4 Здесь видно, что у больных повышен уровень Тз и Т4 на 1-2 дни подготовки к операции, на 6-7 дни уровень приблизился к значению у доноров и упал ниже донорских величин к 7 дню после операции. Уровень ТТГ в 1-2 дни ниже донорских величин, несколько повысился к концу предоперационной подготовки и приблизился к донорским после операции. Сопоставление величин в табл. 16 и 4, свидетельствует, что введение Селмевита изменило содержание тиреоидных гормонов на всех стадиях наблюдения - как и ранее, предоперационная подготовка обеспечила восстановление эутиреоза, после резекции ЩЖ уровень Тз и Т4 продолжал снижаться, а ТТГ - восстанавливаться.

Как следует из табл. 17, на 1-2-й дни предоперационной подготовки у больных основной группы удлинены АВР и АЧТВ, уменьшено протромбиновое отношение, есть положительные этаноловые пробы, отсутствующие у доноров. Интенсивность сдвигов на 1-2 дни та же, что и у группы сравнения - дополнительное свидетельство сопоставимости групп сравнения и основной для решения одной из задач работы (оценить влияние Селмевита на гемостаз и ПОЛ при ДТЗ). При восстановлении эутиреоза (6-7 дни подготовки к операции) гемокоагуляционные ггшиги-и и^мругтптст^р^и^^рт-^^ пгпябсппют Ня 3-й пень ПОСПе

операции сдвиги усилены, однако, меньше, чем в группе сравнения (особенно показатели общей свертывающей активности и паракоагуляционные пробы).

Отметим, что различия между группой сравнения и основной группой (без разделения по тяжести токсикоза) статистически не подтверждаются, однако, все

показатели изменены однонаправлено, а частота паракоагуляционных проб отличается достоверно.

Таблица 17. Гемокоагуляция больных с ДТЗ без разделения по степени тяжести тиреотоксикоза.

получавших дополнительно к обычной терапии Селмевит .

1-2 дни пред- 6-7 дни пред- 3 день после 7 день после

Показа- операционно! операционной операции операции

тели Доноры подготовки подготовки

ТЦ, 109/л 258111 219123* 255120 226120 266+19

АВР, с 69,311,0 77,711,6* 76,412,4* 77,4+2,3* 71,112,1

АЧТВ, с 38,910,8 43,711,2* 41,611,7 45,3+1,7* 42,013,1*

ПО 1,0810,001 0,99+0,001* 1,04+0,013 0,97+0,011* 0,99+0,003*

АА, % 99,912,3% 101+3,1 98,912,4 89,9+1,3* 90,012,0*

ФГ, г/л 3,1210,13 3,12+0,14 3,2310,20 3,72+0,16* 3,6110,18*

ФГ Б,% 0,0 0,0 3,0+0,02* 7,0±0,04* 5+0,02*

ЭТ, % 1,2±0,1 5,3+0,1* 3,5 +0,02* 7,0+0,03* 6,1+0,04*

Обозначения: как к табл. 5 Активность ПОЛ в плазме и тромбоцитах пациентов основной группы на 1-2 дни (табл.18 и 19) выше, чем у доноров, т.е. возникли те же изменения, что и в группе сравнения (сопоставить с табл. 6 и 7). На 6-7 дни госпитализации (после медикаментозного восстановления эутиреоза при одновременном введении Сел-мевита), интенсификация ПОЛ у больных основной группы значительной ниже, чем у группы сравнения: скорость ПОЛ приблизилась к значениям у доноров (исключение - ПИ, который остался несколько укороченным).

Таблица 18. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в плазме больных с ДТЗ без разделения по

Сроки отбора проб да. ТБК, ПИ,

А/мгЛП Ед/мг ЛП мин/мл

Доноры 0,0610,01 0,62+0,09 49,0+1,2

1-2 дни предоп. подготовки 0,1410,03* 0,90+0,12* 32,9+1,2*

6-7 дни предоп. подготовки 0,0510,02 0,67+0,11 44,4+1,1*

3 день после операции 0,1410,02* 1,02+0,07* 32,5+0.8*

7 день после операции 0,0410,02* 0,5110,03* 54,7+1,7*

Обозначения: как к табл. 6

На 3-й день после операции уровень продуктов ПОЛ в плазме и тромбоцитах вновь повысился, но в меньшей степени, чем у больных группы сравнения. В меньшей степени сократился и ПИ.

К 7-му дню после операции ПОЛ оказалось заторможенным: упал (ниже донорских значений) уровень в плазме и тромбоцитах продуктов ПОЛ, удлинился ПИ выше значения у доноров.

Итак, полученные при поступлении данные у больных основной группы (без дифференциации по тяжести тиреотоксикоза), подтверждают то, что найдено в группе сравнения: в 1-2 дни подготовки к операции: рост уровня Тз и Т4, , сопровождаемый снижением общей свертываемости и признаками активации тромби-

ногенеза. Параллельно наблюдается активация ПОЛ в плазме и тромбоцитах. Таблица 19. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в тромбоцитах больных с ДТЗ без разделения по

Сроки отбора проб ДК, А/мгЛП ТБК, Ед/мгЛП ПИ, мин/мл

Доноры 0,15+0,04 0,67+0,09 46,9±1,3

1-2 дни предоп. подготовки 0,24+0,03* 1,20±0,12* 33,2±1,2*

6-7 дни предоп. подготовки 0,14±0,02* 0,70±0,11 * 45,1+1,3*

3 день после операции 0,19+0,03* 0,97+0,06* 39,9+1,4*

7 день после операции 0,11 ±0,03* 0,41±0,05* 53,1±1,1*

Обозначения: как к табл. 6

После проведения обычной предоперационной подготовки, дополненной введением Селмевита, достигается эутиреоидное состояние. На изменениях сывороточного уровня гормонов введение Селмевита не отражается, а гемокоагуляцион-ные сдвиги ослабляются.

Интенсивность ПОЛ меняется существенно: процесс ограничивается Селмеви-том уже перед операцией, ограничены эти изменения и после операции, а перед выпиской активность ПОЛ ниже, чем у доноров. 1

Коагуляционный гемостаз и ПОЛ у больных ДТЗ средней степени тяжести при обычном лечении, дополненном Селмевитом. Сдвиги уровня гормонов у больных с тиреотоксикозом средней степени тяжести практически такие же, как найденные при анализе группы сравнения, недифференцированной по тяжести токсикоза (табл. 20, сравнить с табл. 16).

То же относится к гемокоагуляционным сдвигам, степень которых несколько ниже, чем у сравниваемой группы (табл. 21).

Таблица 20. Уровень гормонов ЩЖ и ТТГ в сыворотке крови больных с ДТЗ средней степени _тяжести, получавших Селмевит на фоне обычной терапии._

Сроки отбора проб Тз, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72+0,09 18,2+1,3 4,5±0,30

1-2 дни предоп. подготовки 2,60±0,30* 22,9±1,3* 1,4±0,04*

6-7 дни предоп. подготовки 1,89+0,15+ 20,0±0,8+ 1,7±0,06

3 день после операции 1,10±0,17*+ 10,3±0,7*+ 2.1±0,44*+

7 1,39±0,04*+ 10,0+0,3 *+ 3,8±0,15*+

Обозначения: как к табл. 4

Состояние ПОЛ у этих пациентов также близко к найденному у больных группы сравнения (табл. 22 и 23).

Таблица 21. Гемокоагуляция больных ДТЗ средней степени тяжести, получавших Селмевит на

Показател> Доноры 1 -2 дни предоперационной подготовки 6-7 дни предоперационной подготовки 3 день после операции 7 день после операции

ТЦ, 10% 258+11 235120* 261122 229119* 268122

АВР, с 69,3±1,0 74,111,3* 73,1+2,1* 73,112,0* 70,912,0

АЧТВ, с 38,9±0,8 42,011,4* 40,111,3 44,111,2* 40,112,1*

ПО 1,08±0,001 0,9710,001* 1,0210,011 0,9810,011* 0,9710,001*

АА, % 99,9+2,3% 102+2,8 98,712,8 93,911,6* 89,912,1*

ФГ, г/л 3,1210,13 3,2210,12 3,1710,13 3,7810,14* 3,4610,14*

ФГ Б,% 0,0 0,0 2,110,01* 5,010,03* 4,010,04*

ЭТ, % 1,010,1 1,510,1* 2,1 10,01* 4,610,02* 4,0+0,02*

Обозначения: как к табл. 5 Однако, у них менее выражена интенсификация ПОЛ и заметнее степень угнетения пероксидации к 7 дню после операции. В особенности это касается ПИ -его значения отражают рост антиоксидантной активности при введении Селмеви-та: длительность ПИ на 7-й день после операции выше, чем при поступлении (табл.22 и 23).

Таблица 22. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в плазме больных с ДТЗ средней степени тяже-

Сроки отбора проб ДК, А/мг ЛП ТБК, Ед/мг ЛП ПИ, мин/мл

Доноры 0,06+0,01 0,5810,07 49,011,2

1 -2 дни предоп. подготовки 0,0910,02* 0,9110,10* 34,811,3*

6-7 дни предоп. подготовки 0,1610,02* 0,7410,12* 47,8+1,4*

3 день после операции 0,1810,03* 0,87+0,05* 41,211,6*

7 день после операции 0,0410,01* 0,3910,03* 56,211,2*

Обозначения: как к табл. б Таблица 23. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в тромбоцитах больных с ДТЗ средней степени

Сроки отбора проб ДК, А/мг ЛП ТБК, Ед/мг ЛП ПИ, мин/мл

Доноры 0,1510,04 0,6710,09 46,911,3

1 -2 дни предоп. подготовки 0,2210,02* 1,1710,11* 35,3+1,3*

6-7 дни предоп. подготовки 0,12+0,01* 0,6510,10* 45,9+1,4*

3 день после операции 0,2110,02* 0,9910,06* 40,2+1,5*

7 день после операции 0,1010,04* 0,3810,04* 52,011,0*

Обозначения: как к табл. 6

Коагуляцнониый гемостаз и ПОЛ у больных с тяжелой формой ДТЗ при обычном лечении, дополненном Селмевитом. У больных основной группы с тяжелой формой ДТЗ сдвиги значительнее, чем при тиреотоксикозе средней тяжести: на 1-2 дни предоперационной подготовки содержание Тз и Т4 у них выше, заметнее степень снижения ТТГ, отличается динамика гормональных уровней и в последующие сроки (табл. 24).

Таблица 24. Уровень гормонов ЩЖ и ТТГ в сыворотке крови больных с тяжелой формой

Сроки отбора проб Тз, нмоль/л Т4, пм оль/л ТТГ, мкЕД/мл

Доноры 1,72+0,09 18,2+1,3 4,5±0,30

1-2 дни предоп. подготовки 3,90+0,45* 31,2+1,8* 0,8±0,03*

6-7 дни предоп. подготовки 2,760±0,22*+ 23,9+1,0 1,1+0,05*

3 день после операции 1,4±0,19*+ 12,0+0,9*+ 2,2±0,34*+

7 день после операции 1,5±0,06*+ 8,7±0,6*+ 3,8±0,13*+

Обозначения: как к табл. 4

В 1-2 дни госпитализации и после операции у них значительнее удлинены АВР и АЧТВ, выше частота положительных паракоагуляционных проб, заметнее тром-боцитопения (табл. 25).

Таблица 25. Гемокоагуляция больных с тяжелой формой ДТЗ, получавших Селмевит на фоне

ТЦ, 10% 258+11 187+24* 237+21 191+22* 228±21*

АВР, с 69,3± 1,0 79,6±1,8* 80,2±2,4* 81,3±2,1 * 76,2±2,4

АЧТВ, с 38,9+0,8 45,3±1,5* 43,2+1,7 47,9+1,9* 44,2+3,2*

ПО 1,08+0,001 0,97±0,002* 1,06±0,013 0,92+0,010* 0,91+0,001*

АА, % 99,9+2,3 101+3,2 96,3±2,2 85,8±1,7* 84,3±2,0*

ФГ, г/л 3,12+0,13 3,12±0,12 3,10+0,17 2,11±0,17* 2,87±0,17*

ФГ Б,% 0,0 0,0 5,0+0,02* 9,0+0,08* 7+0,01*

ЭТ,% 1±0,1 5±0,2* 6 +0,02* 9±0,05* 10±0,06*

Обозначения: как к табл. 5

Интенсивность ПОЛ у этих больных также выше, чем у больных недифференцированных по тяжести токсикоза: выше уровень продуктов ПОЛ в плазме и тромбоцитах при госпитализации. В отличие от больных соответствующей подгруппы сравнения, активность ПОЛ падает к концу предоперационной подготовки и после операции. Однако степень подавления ПОЛ здесь менее выражена, чем у больных подгруппы с тиреотоксикозом средней тяжести (табл. 26 и 27).

Таблица 26. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в плазме больных с тяжелой формой ДТЗ, полу_чавших Селмевит на фоне обычной терапии. _

Сроки отбора проб ДК, А/мгЛП ТБК, ед/мг ЛП ПИ, Мин/мл

Доноры 0,06+0,01 0,62+0,09 49,0±1,2

1-2 дни предоп. подготовки 0,22±0,03* 1,24+0,10* 31,2±1,2*

6-7 дни предоп. подготовки 0,09+0,01* 0,87±0,10* 34,8+1,0*

3 день после операции 7 день после операции 0,1 УгОди4— 0,14+0,03* 0,95±0,07* 29,0+1,0*

Таблица 27. Содержание продуктов ПОЛ и ПИ в тромбоцитах больных с диффузным токсиче-

Сроки отбора проб ДК, А/мгЛП ТБК, Ед/мг ЛП ПИ, мин/мл

Доноры 0,15+0,04 0,67±0,09 46,9±1,3

1-2 дни предоп. подготовки 0,29±0,04* 1,31+0,13* 30,0+1,1*

6-7 дни предоп. подготовки 0,21 ±0,03* 0,79±0,12* 40,1+1,2*

3 день после операции 0,22+0,03* 1,09+0,07* 37,9±1,3*

7 день после операции 0,16±0,03* 0,49±0,05* 51,1+1,0*

Обозначения: как к табл. 6

Таким образом, при ДТЗ (наряду с изменением уровня сывороточного уровня Т3, Т4) наблюдается снижение общей свертывающей активности крови с умеренной тромбоцитопенией и появлением положительных этаноловых проб. Степень этих изменений выше при тяжелой форме тиреотоксикоза.

При восстановлении эутиреоидного состояния изменения сглаживаются (исключая рост частоты положительных этаноловых проб). После оперативного вмешательства все сдвиги усиливаются, к ним присоединяется рост частоты положительных этаноловых проб и появление положительных проб на фибриноген Б. Изменения сохраняются, хотя и в меньшей степени, до выписки пациентов из стационара.

Дополнение обычной терапии ДТЗ Селмевитом, меняя состояние ПОЛ (ограничение интенсивности в ходе предоперационной подготовки и подавление - к концу послеоперационного периода), ведет к ограничению интенсивности гемокоагуляционных сдвигов.

Кровопотеря в процессе операции при дополнении обычной терапии Селмевитом уменьшается с 251 ±24 до 190±21 мл (р<0,05), уменьшается и частота показаний к гемотрансфузиям (в группе сравнения их осуществляли у 15,7 % больных, в основной группе - у 12,6 % больных). Продолжительность госпитализации использование Селмевита не изменило: 20,4±0,99 дня в группе сравнения и 19,9±1,07 дня - в основной. Связь между биохимическими сдвигами выявляет сопоставление степени изменений уровня гормонов в крови и ПОЛ (рис. 1).

250 т* 200 150 100 50 0 - я

г: с п!

Т-З Т-4 ТЦДК ТЦТБК ТЦ ПИ ПЛДК ПЛ ТБ ПЛ ПИ

Рис. 1 .Отклонения (%) уровня гормонов и гемокоагуляции при ДТЗ средней тяжести (светлые столбики) и тяжелой форме (темные столбики) на 1-2 дни госпитализации. За 100% приняты значения доноров. ТЦ - тромбоциты, ДК - диеновые конъюгаты, ТБК-продукты, реагирующие с тиобарбитуратом, ПИ - период индукции

Рост уровня тиреогормонов в крови больных с ДТЗ приводит к активации ПОЛ и может явиться причиной активации свертывания [Nissen е.а., 1996; Moríshita е.а., 1996], что в свою очередь ускоряет процессы пероксидации [Tapia е.а., 1997; Benvenga, 1998]. При восстановлении эутиреоидного состояния изменения гемо-коагуляции ослабевают, уменьшается и степень активации ПОЛ. После операции усугубляются сдвиги гемокоагуляции и вновь активируется ПОЛ. К концу послеоперационного периода эти явления ослабляются, хотя показатели состояния гемостаза и ПОЛ не восстанавливаются полностью. Степень изменений в предоперационном периоде выше с увеличением тяжести тиреотоксикоза. Это указывает на связь гемокоагуляционных изменений и сдвигов ПОЛ с уровнем тиреоидных гормонов. После операции гемокоагуляционные сдвиги и изменения ПОЛ связаны с оперативным вмешательством и не зависят от уровня тиреоидных гормонов.

Не меняя уровня гормонов, Селмевит влияет на степень гемокоагуляционных сдвигов, особенно на показатель интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген - этаноловый тест (рис. 2).

о'

Рисунок 2.

Частота положительного ЭТ (%) у больных с ДТЗ (без разделения по степени тяжести) в разные сроки. Обозначения: I, II, III и IV - 1-2, 6-7 дни госпитализации, 3 и 7 после операции.

Применению Селмевита сопутствует ограничение гемокоагуляционных сдвигов, независимо от изменений уровня тиреогормонов в крови (приводим данные у больных с тяжелой формой токсикоза на 6-7 день лечения и на 7 день после операции, рисунки 3 и 4). 80 70 60 50 40

зо 20 10 о

Рисунок 3. Абсолютные значения АВР (1), АЧТВ (2), этанолового теста (3), концентрации ДК (4) и величина ПИ (5) на 6-7 дни лечения у больных с тяжелой формой токсикоза. О.Л. - обычное лечение, О.Л.+Селмевит - обычное лечение + Селмевит.

—Важный ппк-ячятртц, интенсивности внугрисосудистого свертывания крови (этаноловый тест) при обычном лечении еще и к выписке выше, чем у доноровт-а-у-больных, получавших Селмевит, - заметно ниже.

О.Л. О.Л.+Сепмеемт Доноры

Рисунок 4. Абсолютные значения АВР (1), АЧТВ (2), этанолового теста (3), концентрации ДК (4) и величина ПИ (5) на 7 день после операции у больных с тяжелой формой токсикоза. О.Л. -

при обычном лечении, О.Л.+Селмевит - при обычном лечении, дополненном Селмевитом,

доноры - у доноров.

В заключение отметим важные, с нашей точки зрения, моменты.

При ДТЗ удлиняются АВР и АЧТВ, растет частота положительного этанолового теста и падает число тромбоцитов. Эти сдвиги, указывающие на гипокоагулемию, нередко расценивались как свидетельство того, что повышение уровня тиреоид-ных гормонов в крови снижает ее свертывающую активность [Dintenfass, 1976; Chadarevian е.а., 1998]. У нас есть основания рассматривать гипокоагулемию при ДТЗ, как явление, обусловленное потреблением факторов свертывания, вызванным активацией свертывания в ранние сроки тиреотоксикоза. О такой возможности свидетельствуют тромбоцитопения и признаки ускоренного внутрисосудисто-го свертывания. Подтверждается наше предположение данными литературы, указывающими на активацию свертывания при введении в кровоток тиреогормо-нов [Nissen е.а., 1995; Cuzick е.а., 1992] и на свойство экстрактов ткани ЩЖ больных тиреотоксикозом повышать in vitro тромбогест, сокращать АВР, увеличивать толерантность плазмы к гепарину [А.Н.Люлька, А.П.Ковалев, 1975], высокая тромбопластическая, антифибринолитическая, антитромбиновая и антигепариновая активность экстрактов [Е.Г.Гуменецкий, 1995].

При эутиреозе уменьшаются гемокоагуляционные сдвиги синхроно с восстановлением нормального уровня тиреогормонов в сыворотке крови. Назначение Селмевита оптимизирует описанные эффекты терапии, хотя и не влияет заметным образом на уровень гормонов. Видимо, Селмевит влияет на свертываемость иным путем.

Мы показали, что наряду с гемокоагуляционными сдвигами, гипертиреозу сопутствуют активация ПОЛ, в то время как Селмевит, являясь сильным антиокси-дантом, ограничивает эти сдвиги у больных ДТЗ. Неблагоприятные гемокоагуляционные сдвиги синхронизированы с активацией ПОЛ в плазме и тромбоцитах, а ограничение этих сдвигов Селмевитом сопровождается снижением интенсивности гемокоагуляционных изменений и более полным восстановлением исходного уровня соответствующих показателей.

Реализация эффекта Селмевита на гемокоагуляцию через влияние на свобод-норадикальные процессы подтверждается, прежде всего, данными о взаимосвязи гемостаза и ПОЛ: при активации тромбиногенеза активируется ПОЛ [С.Л.Галян, 1993; В.Г.Соловьев, 1997], а при активации ПОЛ прооксидантами, экстремальными внешними воздействиями [С.Н.Ельдецова, 1990], гипоксией [В.Г.Соловьев, 1997] активируется тромбиногенез, что ведет к развитию ДВС крови 1-Й стадии, появлением в кровотоке повышенных количеств растворимых комплексов мономерного фибрина. Напротив, повышение ангиоксидантного потенциала снижает интенсивность внутрисосудистого тромбиногенеза [И.В.Ральченко, 1998; Л.С.Лошкарева, 1999]. Об этом же свидетельствует эффективность использования антиоксидантов [И.В.Селиванова, ¡994; А.Ш.Бышевский, 1997].

Таким образом, ДТЗ сопровождается активацией ПОЛ и свертывания с развитием вторичной гипокоагулемии. Интенсивность ПОЛ зависит от уровня тирео-идных гормонов в кровотоке, а интенсивность гемокоагуляционных сдвигов связана с этим в меньшей степени. Резекция ЩЖ сопровождается активацией ПОЛ и свертываемости крови, в то время как уровень тиероидных гормонов после операции падает.

Видимо, активация свертывания при тиреотоксикозе осуществляется следующим образом. Рост уровня тиреогормонов вызывает с одной стороны активацию свертывания, с другой - активацию ПОЛ. Активация ПОЛ стимулирует свертываемость, а усиливающийся тромбиногенез по обратной положительной связи активирует ПОЛ. Это вытекает из того, что по достижении медикаментозного эутиреоза активность ПОЛ приближается к нормальной, а признаки вторичной гипокоагулемии ослабляются.

После оперативного вмешательства развивается гипотиреоидное состояние, однако, свертывание крови и ПОЛ вновь активируются. В этом случае нам представляется, что связанное с оперативным вмешательством попадание в кровь тромбопластических факторов ткани ЩЖ, стимулирует тромбиногенез, а операционная травма и сопровождающая оперативное вмешательство гипоксия стимулируют свободнорадикальные процессы. В связи с этим вновь возникает замкнутый цикл: активация тромбиногенеза -» активация ПОЛ —» активация тромбиногенеза и т.д.

Позитивный эффект Селмевита может объясняться тем, что его влияние ослабляет связи в этом аутокаталитическом процессе. В пользу такого объяснения свидетельствует то, что Селмевит ограничивает не только ПОЛ, но и гемокоагу-ляционные сдвиги в условиях тиреотоксикоза (т.е. до операции) и в условиях, когда уровень тиреоидных гормонов снижается в кровотоке ниже нормы.

выводы

1. У больных диффузным токсическим зобом с показаниями к оперативному вмешательству и повышенным уровнем трийодтиронина и теграйодтиронина в крови наблюдаются признаки гипокоагулемии вторичного характера - снижение общей свертывающей активности и прирост концентрации продуктов взаимодействия тромбина с фибриногеном. Эти изменения сопровождаются ростом концентрации продуктов перекисного окисления липидов и снижением антиоксидантно-го потенциала в плазме крови и тромбоцитах.

2. Интенсивность гемокоагуляционных сдвигов, степень активации перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантного потенциала значительнее при тяжелой форме тиреотоксикоза. Эти изменения уменьшаются при восстановлении эутиреоидного состояния.

3. Субтотальная резекция щитовидной железы, осуществляемая после медикаментозного восстановления эутиреоидного состояния, вновь приводит к гемокоа-гуляционным сдвигам наряду с активацией ПОЛ и снижением антиоксидантного потенциала в плазме крови и тромбоцитах.

4. Дополнение обычной терапии Селмевитом уменьшает интенсивность гемокоагуляционных сдвигов к концу предоперационной подготовки и ограничивает эти изменения в послеоперационном периоде, хотя к моменту выписки полное восстановление не происходит.

5. У больных, получавших Селмевит, степень активации ПОЛ существенно ограничена к концу предоперационной подготовки, а к концу послеоперационного периода интенсивность ПОЛ оказывается ниже, а антиоксидантный потенциал выше, чем у здоровых доноров.

6. Объем кровопотери в процессе оперативного вмешательства у больных, получавших Селмевит, заметно снижен по сравнению с кровопотерей у больных, получавших обычное лечение.

7. Из использовавшихся в исследованиях показателей состояния гемокоагуля-ции наиболее информативна паракоагуляционная проба - этаноловый тест, определение которого, наряду с показателями общей свертывающей активности крови, позволяет судить об интенсивности изменений свертываемости крови. Частота положительного этанолового теста к моменту выписки не нормализуется, хотя на фоне Селмевита становится ближе к донорским величинам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно назначать больным с диффузным токсическим зобом Селмевит с момента госпитализации по 1 табл. в день, включая его в комплекс медикаментозных средств предоперационной подготовки.

2. Наряду с малой коагулограммой, широко используемой в неспециализированных клинико-диагностических лабораториях, рекомендуется включать в число паракоагуляционных проб этаноловый тест, положительные значения которого чаще других обнаруживаются при тиреотоксикозе

Список публикаций по теме диссертации.

1. Потенцирование ангиагрегантного эффекта аспирина витаминами-антиоксидантами // Матер. Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья-98». - Тюмень, 1998 . С. 396 (соавт. Шевлюкова Т.П., Соловьева A.B.).

2. Гемостаз и перекисное окисление липидов // Научный вестник ТГУ. - 1999. -5. С. 7-11 (соавт. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Мухачева И.А. и др.)

3. Перекисное окисление липидов в плазме и тромбоцитах при тиреотоксикозе, влияние Селмевита // Матер. Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья-98». - Тюмень, 1998 . С. 393-394 (соавт. Мухачева И. А.).

4. К вопросу о диагностике образований в области шеи // В кн. Современные методы диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы. - Тюмень, 1997. С. 3-4 (соавт. Агапеева Н.А, Левин Г.А., Гладышев С.П.).

5. Использование витаминокомплексов, обладающих антиагрегантным действием, для потенцирования дезагрегантного эффекта аспирина в терапии и профилактике гиперкоагуляционных состояний // Метод, рекоменд. для врачей хирургических специальностей. Тюмень, 1998. - 17 с. (соавт. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Соловьев В.Г. и др.)

6.Антиагрегантная терапия при гестозе // Метод, рекоменд. Для врачей и студентов. - Тюмень, 1999. - 16 с (соавт. Соловьева A.B., Винокурова Е.А., Полякова В.А.и др.).

7.Гемокоагуляция и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние селмевита // Научный вестник Тюменской медицинской академии. 1999. - 2. - С. 8-10 (соавт. Мухачева И.А., Бышевский А.Ш., Шаповалов П.Я. и др.).

8. Гипертиреоз и гемостаз (обзор литературы) Там же. - 1999. - 2. - С. 3-7 (соавт. Бышевский А.Ш., Галян С. JL, Ральченко И.А. и др.)

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АВР - активированное время рекальцификации

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДК - диеновые конъюгагы

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДТЗ - диффузный токсический зоб

ПДФ - продукты деградации фибрин

ПИ - период индукции

ТБК - продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

(ТБК-активные продукты) ЩЖ - щитовидная железа

ЭТ - этаноловый тест