Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изыскание отечественных препаратов для терапии трематодозов животных и их антигельминтная и фармакотоксикологическая характеристика

ВАК РФ 03.02.11, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Изыскание отечественных препаратов для терапии трематодозов животных и их антигельминтная и фармакотоксикологическая характеристика"

На нравах рукописи

МУСАЕВ МАУЛДЫ БАУДИНОВИЧ

ИЗЫСКАНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ ЖИВОТНЫХ ПРИ ТРЕМАТОДОЗАХ И ИХ АНТИГЕЛЬМИНТНАЯ И ФАР1У1АКОТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Специальности 03.02.11 - паразитология, 06.02.03 - фармакология с токсикологией

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук

2 3 "ЕЯ

Москва - 2010

004618408

Работа выполнена в лаборатории экспериментальной терапии ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии имени К.И. Скрябина» и в хозяйствах Российской Федерации.

Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук, профессор

Никитии Василий Филиппович доктор ветеринарных наук, профессор

Гламаздин Игорь Геннадиевич доктор ветеринарных наук

Шуклин Владимир Петрович

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Ивановская государственная сельскохозяйственная академия имени Д.К. Беляева» .

Защита состоится «26.» января 2011 г. в 11,00.час. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 006.011.01 при ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии имени К.И. Скрябина» (ВИГИС).

Адрес: 117218, Москва, Б. Черемушкинская ул., д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВИГИС

Архипов Иван Алексеевич

Автореферат разослан «С.?.» ^2010 г.

ч

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций^ доктор биологических наук, профессор

В.К. Бережко

/

и

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Одним из важных резервов повышения молочной, мясной и шерстной продуктивности жвачных животных является предотвращение экономического ущерба, причиняемого трематодами, в том числе фаециолёзом, дикроцелиозом и иарамфистомидозами.

Фасциолёз жвачных животных широко распространен во многих регионах РФ и в других странах, о чём сообщали А.М. Сазанов (1961,1962), Н.В. Демидов (1963), В.В. Горохов (1989), A.M. Атаев (1990), Е.Е. Коляда (2004), В.В. Лош-карёва (2005) и др.

Фасциолы, паразитируя в печени жвачных, вызывают тяжелые патологические изменения и нередко гибель животных. При этом удои коров снижаются на 10-15 %, настриг шерсти овец на 7-12 % (И.А. Архипов, 1979, Р.Т. Сафиул-лин, 1997).

Дикроцелиоз животных регистрируется в разных зонах страны, в том числе в Нечернозёмной зоне РФ (И.К. Вершинин, Б.Г. Абапихин, 1996), Европейской части России (П.Т. Твердохлебов, 1981; Е.Е. Коляда, 2004) и особенно на Северном Кавказе (М.Ш. Акбаев, 1968; М.М. Бочарова, 1996). По данным Р.Т. Сафиуллина (2002) ежегодные потери по причине дикроцелиоза составляют 106 л молока и 17 кг мяса, в среднем, от одной головы крупного рогатого скота.

В последние годы расширился ареал распространения парамфистомидо-зов крупного рогатого скота (В.Ф. Никитин, 1978; Р.Г. Фазлаев, 1991; Н.И. Ко-шеваров, 1997; В.В. Лошкарёва, 2005), что обусловлено по мнению И.А. Архи-пова (2009) отсутствием на отечественном рынке эффективных антигельминти-ков.

Для борьбы с фаециолёзом крупного рогатого скота и овец в последние годы применяют, в основном, импортные дорогостоящие препараты: клозантел, оксиклозанид, албендазол, рафоксанид и триклабендазол и их лекарственные формы. Отечественные препараты - гексихол, политрем и ацемидофен не производятся.

Крайне ограничен арсенал средств борьбы с дикроцелиозом и практически нет эффективных препаратов для терапии парамфистомидозов крупного рогатого скота. В связи с этим, разработка эффективных средств против трема-тодозов жвачных животных является актуальной задачей.

Цель и задачи исследований. Целью наших исследований - скрининг и испытание эффективных отечественных препаратов для терапии парамфистомидозов, дикроцелиоза, фасциолёза овец и крупного рогатого скота, оценка ан-тигельминтной эффективности и фармакотоксикологических свойств платено-ла, бифенала и бинола.

Для выполнения этой цели мы считали необходимым изучить:

-эффективность новых препаратов при трематодозах животных;

-динамику выделения ДВ платенола из организма животных;

- экологическое действие применения платенола;

- фармакотоксикологические свойства платенола, бифенала и бинола и их влияние на организм овец и крупного рогатого скота;

- эффективность платенола и бифенала при комиссионном и производственном испытании.

Научная новизна. Впервые выявлена высокая эффективность платенола, бифенала и бинола при остром и хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота. Установлена высокая эффективность куприхола и фезола при дикроцелиозе овец и фасциолёзе крупного рогатого скота. Платенол, бифенал в терапевтической и в 3 раза увеличенной дозах не оказывают отрицательного влияния на клинические, гематологические и биохимические показатели овец и крупного рогатого скота. Выявлена биотрансформация и безопасность применения платенола для окружающей среды.

Дана фармакотоксикологическая характеристика платенола, бифенала и бинола.

Установлены параметры острой и субхронической токсичности этих препаратов. Они не обладают аллергизирующим, иммунотоксическим, кумулятивным, эмбриотропным действиями. Разработана методика и изучена динамика выделения тетрахлордифенилсульфида из организма овец и крупного рогатого скота и установлены сроки ожидания для возможного убоя и использования мяса и молока в пищу после лечения животных платенолом.

Научная новизна работы подтверждена полученными Патентами и авторским свидетельством на изобретения:

Авторское свидетельство Антгельминтное средство «Платенол» № 173761 от 03.01.1992 г.

Патент на изобретение «Антигельминтное средство» № 2242976 от 27.12. 2001 г.

Патент на изобретение «Антгельминтное средство» № 2280445 от 27.07.2006 г.

Практическая значимость. Полученные результаты использованы при разработке следующих нормативных документов:

Временное наставление по применению платенола при парамфистомидо-зе жвачных животных, утверждённое Главным управлением МСХ России, 16.03.1993 г. №22-4-2/39.

Временное наставление по применению куприхола при фасциолёзе и дикроцелиозе животных, утверждённое Департаментом ветеринарии МСХ и II РФ, 01.04.1997 г. № В-4-2-/899.

Методика определения остаточных количеств платенола в органах и тканях животных, одобренная секцией "Инвазионные болезни животных" РАСХН, протокол № 1 от 24.01.1997 г.

За разработку и внедрение в ветеринарную практику высокоэффективного антигельминтного препарата платенола, награжден медалью "ЛАУРЕАТ ВВЦ", удостоверение №1930, постановление от 20.12.1993 г., № 51-н, Москва.

За разработку нового антгельминтика-политрема и внедрение его в практику лечения и профилактики гельминтозов животных, удостоен Премии Правительства РФ, диплом №00805 от 14 февраля 1997 года.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на следующих научно-практических конференциях:

- Научная конференция Всероссийского общества гельминтологов РАН. Москва, 1994;

- Научная конференция "Актуальные вопросы теоретической и прикладной и прикладной трематодологии цестодологии", Москва, 1997;

-Научная конференция Всероссийского общества гельминтологов РАН "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями", Москва, 2001-2010;

- Международная Межвузовская конференция "Новые фармакологические средства в ветеринарии". Санкт-Петербург, 2002,2004;

- Международная научная конференция "Современные проблемы иммуногенеза, теория и практика борьбы с паразитарными и инвазионными болезнями животных", Уфа, 2004;

- IX-th European Multicolloquium of Parasitology. Valencia, Span, 2004;

- Международная межвузовская научно- практическая конференция "Предпосылки и эксперимент в науке". С- Петербург, 2005.

Личный вклад соискателя. Представленная диссертационная работа является результатом 18-летних научных исследований автора. Исследования по изучению эффективности платенола, бифенала и бинола при трематодозах животных выполнены соискателем лично. В опубликованных работах совместно с Л.А. Лаптевой, Т.П. Веселовой, A.C. Москвиным, И.А. Архиповым и Э.А. Бра-гиной соавторы не возражают в использовании исследований диссертантом М.Б. Мусаевым (справки представлены в Совет по защите докторских и кандидатских диссертаций).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изыскание и испытание эффективных препаратов для терапии парам-фистомоза, фасциолёза и дикроцелиоза жвачных;

2. Антигельминтная эффективность и фармакотоксикологическис свойства платенола;

3. Препараты для терапии острого парамфистомоза крупного рогатого

скота;

4. Эффективность бифенала при парамфистомозе и его фарматоксиколо-гическая оценка;

5. Остаточные количества дифенилсульфида в организме животных после применения платенола;

6. Биотрансформация дифенилсульфида в фекалиях животных и экологическая оценка применения платенола;

7. Результаты комиссионных и производственных испытаний платенола и бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 работы, в том числе 20 работ в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, в которых изложены основные положения и выводы по изучаемым вопросам.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы по изучаемым вопросам и собственных исследований состоящих из описания материалов и методов, а также результатов исследований (9 глав), обсуждения, выводов,

практических предложений, списка литературы, содержащего 213 отечественных и 294 иностранных источников. Работа иллюстрирована 97 таблицами и 4 рисунками. Приложение на 24 страницах.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Представлен анализ отечественной и иностранной литературы по терапии трематодозов жвачных животных, эффективности и фармакотоксикологиче-ским свойствам антигельминтиков, применяемых при парамфистомидозах, фасциолёзе и дикроцелиозе жвачных животных.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы и методы

Работу проводили в лаборатории экспериментальной терапии ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии имени К.И. Скрябина» и в хозяйствах Российской Федерации.

Испытание препаратов из разных групп химических соединений проводили в 1990-2010 гг. в различных хозяйствах на крупном рогатом скоте, спонтанно инвазированном РагатрЫзЮтит сет. Животных в каждом опыте разделяли на подопытные и контрольную группы по 10-20 голов в каждой. Крупный рогатый скот подопытных групп получал препарат в разных дозах.

Испытание препаратов из группы дифенилсулыЬидов проводили в колхозе «Заря коммунизма» Куликовского района Черниговской области в феврале-марте 1990 года на 82 головах спонтанно инвазированного парамфистомами крупного рогатого скота. Животные первой подопытной группы получали тио-галол в виде водной взвеси, второй - 16,5%-ю суспензию тиогалола, третьей -32%-ю пасту тиогалола, разведенную на воде в соотношении 1 : 3 в виде суспензии, четвертой - гранулы № 1 в смеси с комбикормом в соотношении 1:10. Перечисленные препараты были назначены в дозе 70 мг/кг. Пятая группа получала гранулы № 2 в дозе 50 мг/кг. Шестая группа служила контролем и препарат не получала.

Учет эффективности проводили по данным копроовоскопии, часть животных из каждой группы подвергли убою с гельминтологическим вскрытием преджелудков.

Испытание препаратов из группы трихлорметилбензолов проводили в ООО «Зеленоградский» Конаковского района Тверской области на 40 головах крупного рогатого скота, спонтанно инвазированного парамфистомами. Животных разделили на равноценные 3 подопытных и одну контрольную группы по 10 голов в каждой. Крупному рогатому различных групп вводили однократно пе-рорально в расчете ДВ на 1 кг массы дозах (мг/кг): антитрем - 200, тетрахлордиан - 100, куприхол -200. Животные контрольной группы препарат не получали.

Учет эффективности антигельминтиков проводили на основании исследований фекалий методом флотации с использованием счетной камеры ВИГИС для подсчета количества яиц парамфистом в г фекалий через 25 дней после их

дачи по типу «контрольный тсст» согласно Руководству, одобренному Всемирной ассоциацией за прогресс ветеринарной паразитологии (1995).

Полученные результаты обработали статистически с использованием компьютерной программы Microsoft Excel.

Испытание препаратов из группы салициланилидов проводили в этом же хозяйстве на 40 головах молодняка крупного рогатого скота, спонтанно инвази-рованного парамфистомами.

Крупному рогатому скоту 1, 2 и 3-й подопытных групп назначали индивидуально перорально однократно соответственно клозантел в форме таблеток в дозе 10 мг/кг, резорантел в форме порошка в дозе 65 мг/кг и фенасал в дозе 100 мг/кг.

Испытание клозальбена (комплексное соединение клозантела и албенда-зола) производства ООО «ВПК» проводили в 2003 г. в ЗАО «Агрофирма Дмитрова Гора» Конаковского района Тверской области на 4 группах крупного рогатого скота, спонтанно инвазированных P. cervi.

Животным 1, 2 и 3-й подопытных групп задавали клозальбен-10 перорально в однократной дозе соответственно 8 мг/кг (4 мг клозальбена и 4 мг ал-бендазола); 16 (8/8) и 20 (10/10) мг/кг.

Испытания афаснила при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили в ЗАО «Галкинский» Ветлужского района Нижегородской области в январе-феврале 2003 года на 60 коровах, спонтанно инвазированных парамфистомами. Крупный рогатый скот разделили на 4 равноценные группы по 15 голов в каждой. Животным первой, второй и третьей подопытных групп афасцил вводили в подогретом до температуры тела виде с соблюдением правил асептики и антисептики однократно подкожно в область предплечья в дозе соответственно по ДВ 2,5; 5,0 и 10 мг/кг из расчета 1, 2 и 4 мл на 40 кг массы тела в несколько мест.

Установление терапевтической дозы клозантела при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили на 40 спонтанно инвазированных парамфистомами животных, которых разделили по принципу аналогов на 3 подопытные и одну контрольную группы по 10 голов в каждой. Животным 1, 2 и 3-й подопытных групп вводили клозантел перорально в дозах соответственно 10,15 и 20 мг/кг в расчете ДВ на 1 кг массы тела.

Испытание препаратов из других групп химических соединений проводили при парамфистомозе крупного рогатого скота аналогично другим препаратам на 60 головах, спонтанно зараженных парамфистомами. Крупному рогатому скоту разных групп по 10 голов в каждой назначали платенол в форме гранул (лекарственная форма битионола) в дозе 50 мг/кг, азинокс в форме порошка в дозе 15 мг/кг, вальбазен в форме 2,5%-ной суспензии в дозе 15 мг/кг, фази-некс в форме 2,5%-ной суспензии в дозе 15 мг/кг, дисалар в форме раствора в дозе 15 мг/кг перорально однократно.

Испытание полимерных лекарственных форм антигельминтиков при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили на Агрофирме ЗАО «Дмитриева Гора» Конаковского района Тверской области на 56 коровах.

В первом опыте растворимую форму бииола испытывали на 16 коровах, разделенных на подопытную и контрольную группы по 8 голов в каждой. Животным подопытной группы бинол давали в два раза уменьшенной, чем базовый препарат битионол (терапевтическая доза 70 мг/кг) дозе 35 мг/кг по ДВ. Животные контрольной группы препарат не получали.

Во втором опыте для титрации терапевтической дозы бинола были отобраны 40 коров, которых разделили на равноценные 3 подопытные и одну контрольную группы по 10 голов в каждой. Животным первой и второй групп вводили бинол в дозах 50 и 60 мг/кг соответственно, третьей - битионол в дозе 50 мг/кг (базовый препарат).

Установление терапевтической дозы фезола при парамфистомозе проводили в Агрофирме «Дмитриева Гора» на 40 спонтанно инвазированных телках, которых разделили на 3 подопытные и одну контрольную группы по 10 голов в каждой. Животным 1 и 2-й подопытных групп вводили фезол в дозах 12 и 15 мг/кг соответственно, третьей группе - базовый препарат фенбендазол в дозе 12 мг/кг перорально.

Комиссионное испытание по оценке антигельминтной эффективности фезола в сравнении с фенбендазолом при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили в совхозе «Щедровский» Вадского района Нижегородской области на 30 коровах, разделенных на 3 группы.

Изыскание и испытание препаратов при остром парамфистомозе проводили в том же хозяйстве Тверской области на 220 головах молодняка крупного рогатого скота в октябре 2001 г. - январе 2002 г. Животных, отобранных в опыт, бирковали, взвешивали и распределяли на 10 подопытных и одну контрольную группы по 20 голов в каждой. Крупному рогатому скоту разных подопытных групп вводили однократно перорально в расчете на 1 кг массы тела в дозах (мг/кг) следующие препараты: антитрем - 200, азинокс - 15, вальбазен -15, клозантел - 10, платенол - 50, резорантел - 65, тетрахлордиан - 100. Животные контрольной группы препарат не получали.

Эффективность препаратов учитывали по результатам исследований проб фекалий животных через 120 суток после дачи препарата.

Эффективность политрема па липосомной основе при фасциолёзе проводили в двух хозяйствах Чечено-Ингушской АССР на 45 овцах, спонтанно инвазированных фасциолами. Суспензию политрема на липосомной основе овцам подопытных групп вводили в дозах 5,10 и 15 мг/кг. Учет результатов проводили по данным гельминтологического вскрытия печени через 7 суток после назначения препаратов.

Испытание куприхола при фасциолёзе овец и крупного рогатого скота проводили в совхозе «Алый Терский» Шатоевского района Чечено-Ингушской Республики. Куприхол разработан нами в ВИГИСе совместно со Скоропусков-ским заводом на основе 1,4-трихлорметилбензола с внесением 0,03% фтолциа-нина меди для повышения биодоступности препарата. Испытания куприхола проводили на 20 овцах и 20 головах крупного рогатого скота, спонтанно инвазированных фасциолами. Овцам задавали куприхол однократно перорально в дозе 140 мг/кг, а крупному рогатому скоту в дозе 200 мг/кг. Эффективность

препарата определяли на основании гельминтологического вскрытия печени животных всех групп по 3-4 головы с каждой группы.

Испытание сантомектина при фасциолёзе крупного рогатого скота проводили в Агрофирме «Дмитриева Гора» Конаковского района Тверской области в январе 2003 года на 24 спонтанно инвазированных фасциолами головах крупного рогатого скота. Сантомектин разработан ООО «ВИК - здоровье животных». В 1 мл инъекционного раствора содержится 5 мг ивермектина и 125 мг клозантела.

Животным вводили подогретый сантомектин в дозе 0,1 мг/кг по ивермек-тину и 2,5 мг/кг по клозантелу или 1 мл раствора на 50 кг массы тела однократно внутримышечно.

Испытание ацетвикола в форме 40%-й пасты против половозрелых форм фасциол проводили в колхозе имени Ленина на центральной ферме д. Сосковцы Лихославльского района Тверской области в период с 25 апреля по 3 июня 1994 г. В опыт были отобраны 26 инвазированных фасциолами коров, которых разделили на 5 групп по 5-6 голов. Перед применением из 40%-й пасты приготовили 15%-ную суспензию.

Животным 1, 2 и 3-й подопытных групп вводили 15%-ную суспензию ацетвикола в дозе соответственно 125, 150 и 175 мг/кг по ДВ. Коровам четвертой подопытной группы вводили базовый препарат - порошок ацетвикола в форме водной взвеси в дозе 200 мг/кг. Животные 5-й группы служили основным контролем и препарат не получали.

Второй опыт по определению оптимальной терапевтической дозы ацетвикола при фасциолёзе крупного рогатого скота проводили осенью в период паразитирования у животных молодых и половозрелых фасциол. Животным подопытных групп вводили 15%-ную суспензию ацетвикола, приготовленную из пасты, через рот, однократно в дозе 100, 125 и 150 мг/кг. Эффективность препарата учитывали через 8 суток после его введения по результатам убоя и гельминтологического исследования печени, подсчета найденных в каждой печени фасциол, дифференцирования их на половозрелых и молодых.

Эффективность куприхола при дикроцслиозе овец и крупного рогатого скота изучали в совхозе «Алый Терский» 1ЩЭДбвского района Чечено-Ингушской Республики на 30 овцах и 30 головах крупного рогатого скота. Овцам задавали куприхол однократно перорально в дозе 200 мг/кг, а крупному рогатому скоту в дозе 300 мг/кг. Базовый препарат - политрем задавали в дозе 300 мг/кг овцам и 400 мг/кг крупному рогатому скоту. Эффективность препарата определяли на основании гельминтологических вскрытий печени животных всех групп по 3-4 головы с кавдой.

Испытание политрема на липосомной основе при дикроцелиозе овец проводили в том же хозяйстве на 25 овцах. Политрем на липосомной основе задавали овцам в дозе 15 и 30 мг/кг в сравнении с базовым препаратом - политре-мом в дозе 150 и 300 мг/кг. Эффективность препаратов определяли аналогично как и куприхола.

Эффективность фезола при дикроцелиозе изучали в государственном унитарном предприятии «Госхоз Урус-Мартановский» Чеченской Республики в

январе 2006 г. на 68 валушках. Фезол давали в форме водного раствора в дозе по ДВ мг/кг: 25,0; 37,5 и 50 мг/кг.

Во втором опыте на 18 бычках испытали эффективность фезола и фен-бендазола в дозе 35 мг/кг. Животным первой и второй групп вводили соответственно фезол и фенбендазол в дозе 35,0 мг/кг. Животные третьей группы служили контролем и препарат не получали. Препараты задавали индивидуально из резиновой бутылки однократно, перорально, перед утренним кормлением животных.

В третьем опыте фезол в дозе 37,5 мг/кг испытывали в производственных условиях при дикроцелиозе на 92 овцах. Препарат назначали перед утренним кормлением путем вольного скармливания в смеси с комбикормом (0,3 кг на голову). Смесь препарата с кормом высыпали в кормушки на группу из 10 животных.

В четвертом опыте фезол испытывали в производственных условиях при дикроцелиозе крупного рогатого скота. Фезол задавали в дозе 35,0 мг/кг с концентрированным кормом.

Испытание других препаратов при дикроцелиозе овец проводили в этом хозяйстве на 20 головах. Нами испытаны вальбазен (2,5% суспензия альбенда-зола фирмы «Пфайзер») в дозе 15 мг/кг и клозальбен (комбинированный препарат на основе клозантела и альбендазола производства «ВИК») в дозе 20 мг/кг.

Эффективность лекарственных форм тетрахлордифенилсульфида при па-рамфистомозе крупного рогатого скота изучали в АО «Дмитрогорский» Конаковского района Тверской области в январе-феврале 2003 года на 59 головах.

Сравнительному изучению были подвергнуты тиогалол (тетрахлордифе-нилсульфид, аналог битионола) и его четыре лекарственные формы: тиогалол в форме порошка, тиопогол в форме суспензии (16,4%), 32%-я паста тиогалола и 20%-е гранулы тиогалола. Препараты назначали в дозе 70 мг/кг по ДВ.

Испытание платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили на МТФ «Федоровское» на 24 головах крупного рогатого скота. Плате-нол задавали в дозе 70 мг/кг по ДВ в форме 20%-ных гранул с кормом.

Титрацию терапевтической дозы платенола при парамфистомозе проводили в этом же хозяйстве в весенний период на 60 выбракованных коровах, разделенных на 5 групп по 12 голов в каждой. Крупному рогатому скоту первой, второй и третьей подопытных групп задавали перорально однократно пла-тенол в дозах 30,50 и 70 мг/кг индивидуально. Базовым препаратом служил би-тионол в дозе 70 мг/кг.

Действие платенола на парамфистом разного возраста изучали в октябре 2001 года на 18 выбракованных телках. При убое 3 телок до начала опыта обнаружили молодых и взрослых РагатрЫзКнпит сет. Животных разделили на 3 группы по 6 голов в каждой. Телкам задавали платенол в дозе 50 и 60 мг/кг.

Эффективность препарата определяли по результатам гельминтологического вскрытия пищеварительного тракта животных после их убоя через 7 суток после дачи препарата.

Комиссионное испытание платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили в феврале-марте 1994 года в совхозе «Галкинский» Вет-

лужского района Нижегородской области на 30 головах крупного рогатого скота. Крупному рогатому скоту задавали индивидуально платенол в дозе 50 мг/кг по ДВ. Животным второй группы задавали базовый препарат - политрем в дозе 0,5 г/кг.

Производственные испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили на Холмогорской опытной станции животноводства и луговодства Архангельской области на 950 коровах черно-пестрой породы при экстенсивности инвазии до опыта, равной 58,9 %. Платенол задавали индивидуально в дозе 50 мг/кг.

Производственные испытания платенола проводили в совхозе «Медян-ский» Юрьянского района Кировской области на 918 коровах, спонтанно инва-зированных парамфистомидами на 63,6%. Коров дегельминтизировали плате-нолом в дозе 50 мг/кг с кормом индивидуально.

Испытания платенола в производственных условиях проводили в совхозе «Дмитровогорский» Конаковского района Тверской области на 253 коровах. Содержание животных на ферме привязное. Экстенсивность парамфистомоз-ной инвазии коров до опыта составила 48,5 %. Животных обработали платено-лом в дозе 50 мг/кг в смеси с комбикормом. При этом учитывали молочную продуктивность коров.

Эффективность платенола при фасциолёзе овец изучали в двух опытах на 79 овцах, спонтанно инвазированных РаБСю1а ЬераПса и подлежащих убою.

Первый опыт проводили в совхозе «Алый Терский» Шелковского района Чечено-Ингушской АССР, в августе 1991 года на 51 овцематках грозненской породы, второй — в неблагополучном хозяйстве Алма-Атинской области па 28 овцах. Животным подопытных групп платенол вводили перорально однократно в форме водной взвеси индивидуально в дозах 50; 70; 100 и 150 мг/кг по ДВ.

Испытание платенола при дикроцелиозе овец проводили в этом же совхозе на 60 овцематках, разделенных на 4 группы: 3 подопытные и одну контрольную по 15 голов в каждой. Овцы 1,2 и 3-й подопытных групп получали индивидуально пероралыю платенол в дозе соответственно 70; 100 и 150 мг/кг по ДВ. Животные контрольной группы препарат не получали.

Испытание платенола при хасстилезиозе овец проводили на 20 спонтанно инвазированных хасстилезиями овцах в хозяйстве Алма-Атинской области в июле 1991 г. Животным подопытных групп вводили платенол в дозах 50; 125 и 150 мг/кг по ДВ.

Испытание платенола при мониезиозе овец изучали в августе 1991 года. Проведено 2 опыта на 124 ягнятах 5-месячного возраста в колхозе «Россия» Наурского района ЧИ АССР. Инвазированных мониезиями ягнят отбирали в опыт по данным копроовоскопии методом Фюллеборна. Ягнят разделили на 3 подопытные и одну контрольную группы. Ягнятам подопытных групп платенол вводили в дозах 50; 70 и 100 мг/кг однократно через рот в форме водной взвеси.

Фармакотоксикологическую оценку платенола проводили на основании Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ (2005).

и

Острую токсичность платенола изучали на 30 белых крысах-самцах и 50 белых мышах. Препарат вводили однократно в желудок с помощью специального зонда в дозах белым крысам 1500; 3000; 4500 и 6000 мг/кг, белым мышам 1200; 2400; 3600 и 4800 мг/кг. На каждую дозу использовали по 6 крыс и 10 мышей. Наблюдения за животными проводили в течение 14 суток, при этом учитывали общее состояние, поведение, активность животных, состояние шерстного покрова, приема воды и корма. Параметры острой токсичности определяли с использованием метода пробит-анализа по Литчфильду и Уилкоксону в описании М.Л. Беленького (1963).

Субхроническую токсичность платенола изучали на крысах-самцах. Препарат вводили крысам в течение 28 суток ежедневно перорально в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50 (3780 мг/кг) ранее установленной, что соответствует 378 и 189 мг/кг массы тела. Животные контрольной группы получали воду в соответствующих объемах. В течение опыта проводили наблюдение за общим состоянием животных, видимыми физиологическими функциями и взвешивали крыс. В конце опыта животных всех групп подвергали убою. Брали пробы крови для определения гематологических и биохимических показателей. Внутренние органы взвешивали для определения массовых коэффициентов и проводили макроскопическое исследование печени, почек, селезенки, легких и других органов. Гематологические показатели определяли на анализаторе «Гематоскрин» (Италия). Определяли 13 наиболее информативных показателей крови. 10 основных биохимических показателей сыворотки крови определяли на анализаторе «Clima МС15» (Испания).

Влияние платенола на антитоксическую функцию печени изучали на 36 белых крысах массой 90-110 г. Животных разделили на 3 группы: две подопытные и одну контрольную. Животным подопытных групп вводили платенол перорально в терапевтической дозе 50 мг/кг и в пять раз увеличенной (250 мг/кг по ДВ) в форме суспензии. Животным контрольных групп препарат не вводили. Через 6 и 12 часов крысам всех групп, включая контрольные, внутрибрюшинно вводили гексенал в дозе 60 мг/кг из расчета 1 мл свежеприготовленного раствора на 100 г массы животного. Время гексеналового сна выражали в минутах от момента принятия бокового положения «спиной вверх».

Раздражающее действие платенола на кожу оценивали на кроликах при нанесении препарата в дозах 2000 и 3000 мг/кг. После нанесения препарата исследовали состояние кожи согласно «Методическим указаниям по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны» (1980).

Изучение действия платенола на слизистую оболочку глаз проводили на 3 взрослых здоровых кроликах, которым в левый глаз вносили суспензию препарата, а правый глаз служил контролем (препарат не вносили). Платенол вносили в конъюнктивальный мешок с помощью пипетки однократно в количестве 1-2 капель. Состояние слизистой учитывали визуально через 15 минут, 1,24,48 и 72 часа после внесения препарата. Реакцию оценивали в баллах.

Лллергизирующее действие платенола изучали на 12 клинически здоровых морских свинках массой 200-300 г методом гистаминного шока (МЛ. Гершанович, 1954). Платенол исиользовали в дозе 50 мг/кг по ДВ.

Эмбриотропные свойства платенола в сравнении с гиогалолом оценивали согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств», утвержденным Минздравом РФ (1998). В опытах использовали 48 белых крыс-самок массой тела 200230 г и 12 крыс-самцов, которых содержали отдельно. К самкам, находящимся в стадии эструса и проэструса, подсаживали самцов из расчета один самец на четыре самки. За первый день беременности принимали день обнаружения спермиев во влагалище самок после подсадки самцов. Животных разделили на 4 группы по 6 голов в каждой. Платенол вводили в дозе 150 мг/кг (в 3 раза увеличенная доза) в желудок крысам первой подопытной группы с 1 по 6-е сутки беременности, 2-й группы - с 7 по 13-е сутки и 3-й группы - с 14 по 19-е сутки. Крысы 4-й группы препарат не получали и служили контролем. Аналогично изучали базовый препарат - тиогалол в дозе 210 мг/кг. Животных убивали на 20-е сутки беременности декапитацией. Эмбриотропное действие платенола в

3 раза увеличенной терапевтической дозе 150 мг/кг по ДВ и базового препарата тиогалола в дозе 210 мг/кг оценивали по методу А.П. Дыбан и др. (1970). Кроме того, плоды исследовали на наличие внешних и внутренних аномалий развития по методу J.G. Wilson (1965).

Кумулятивные свойства платенола изучали на 30 белых крысах методом Ю.С. Кагана, В.В. Станкевича. Препарат вводили животным через рот в желудок в дозах 1/4-1/2 от ЛД50 до 50%-ной гибели животных с вычислением коэффициента кумуляции (Ккум).

Влияние платенола на организм крупного рогатого скота изучали в ЗАО Агрофирма «Дмитрова гора» Тверской области на 20 коровах, разделенных на

4 группы по 5 голов в каждой. Коровам 1, 2 и 3-й групп вводили перорально платенол в дозах 50; 150 и 250 мг/кг по ДВ, т.е. в терапевтической, в.З и 5 раз увеличенных дозах. Коровы 4-й группы препарат не получали и служили контролем.

Исследования проводили за сутки до и через 1, 3 и 5 суток после введения препарата. По общепринятым методикам проводили изучение общего клинического состояния животных. Кроме того, проводили гематологические и биохимические исследования, и определение физико-химических свойств мочи (И.П. Кондрахин и др.. 1985). Гематологические исследования проводили на анализаторе «Гематокрин» (Италия). Биохимические показатели сыворотки крови определяли на анализаторе «Clima МС15» (Испания). Кровь для исследований брали из яремной вены в 6 часов утра до кормления животных.

Иммуиотропную активность платенола изучали на 120 белых мышах. Платенол назначали перорально в однократной дозе 100 мг/кг.

О состоянии системы иммунитета мышей на фоне введения платенола судили по интенсивности иммунного ответа к Т-зависимому антигену. Титр антител устанавливали в микроварианте прямой реакции геммаглютинации и выражали в виде log2. Супрессивный индекс рассчитывали как отношение титра

антител в опыте к величине титра антител в контроле. Количественное определение ангителообразующих клеток (АОК) в селезенке мышей проводили по модифицированному методу Ерне.

Гематологические исследования включали подсчет лейкоцитов в 1 мкл крови. Лейкоцитарную формулу определяли подсчетом 100 клеток белых кровяных телец в мазке крови, окрашенном по методу Паппенгейма-Крюкова. Исследования проводили совместно с Н.П. Салтановой.

Мутагенные свойства платенола изучали на основании «Методических рекомендаций по проверке мутагенных свойств у новых лекарственных препаратов» (1981). Исследования проводили совместно с Л.А. Лаптевой.

В тесте учета аберраций хромосом в клетках костного мозга крыс использовали метод С. Ford, J. Hamerton (1956).

В тесте учета доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей использовали стандартную методику (Малашенко A.M., 1977, 1978).

Влияние платенола на показатели рубцового пищеварения крупного рогатого скота изучали в ОАО «Дмитрова гора» Конаковского района Тверской области на 15 клинически здоровых коровах, которых разделили на три группы по 5 голов в каждой. Коровам 1 и 2-й групп задавали платенол в дозе 50 и 150 мг/кг. Крупный рогатый скот третьей группы препарат не получал и служил контролем.

У животных всех групп до дачи препарата, а также через 1,3, 24 и 48 часов после введения платенола брали с помощью специального зонда пробы жидкого содержимого рубца.

Количество и подвижность инфузорий рубца у коров определяли по методу J.A. Shulz (1974). В содержимом рубца коров определяли редуктозную активность бактерий по методу G. Dirksen (1966), величину рН - рН-метром-340.

Остаточные количества тетрахлордифенилсульфида в органах и тканях овец после применения платенола. При разработке методики были использованы газожидкостная хроматография (ГЖХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЖХ) и тонкослойная хроматография (ТСХ). Определение микроколичеств препарата в органах и тканях овец провели методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), так как она наиболее приемлема для данного соединения, является более чувствительным методом и эффективна для практики.

Метод основан на извлечении тиогалола (ДВ платенола) из анализируемых проб ацетоном с добавлением 5 капель 0,1Н уксусной кислоты, очистки экстракта в системе ацетонитрил-гексан, хроматографировании проб в тонком слое силикагеля на пластинках «Силуфол». Пятно на пластинке идентифицировали проявляющим реактивом (1%-й раствор FeCb). Количественное определение тиогалола проводили путем сравнения площадей пятен стандартных и опытных образцов.

Полученные данные обработаны статистически по методу Фишера-Стьюдента. Чувствительность метода - 0,05 мг/кг, определяемость - 80%±5.

Платенол вводили перорально, однократно в минимальной дозе 50 мг/кг и максимальной дозе 150 мг/кг. Убой животных по 3 головы провели через 3, 7, 13 суток после введения препарата. В опытах использовано 18 овец.

Остаточные количества тетрахлордифенилсульфида в органах и тканях крупного рогатого скота после применения платенола в дозе 50 мг/кг по ДВ изучали аналогично, как и на овцах. Опыты проводили на 9 бычках, которым назначали перорально однократно платенол в дозе 50 мг/кг по ДВ. Убой животных по 3 головы провели на 3,7 и 13-е сутки после введения препарата.

Влияние платенола на энтомофауну фекалий крупного рогатого скота изучали в этом же хозяйстве в 2003 году. По принципу аналогов в опыт подобрали 15 бычков и разделили на 3 группы по 5 голов в каждой. Животным первой и второй групп вводили однократно платенол в дозах соответственно 50 мг/кг (терапевтическая доза) и 150 мг/кг (три раза увеличенная доза). Бычки третьей группы препарат не получали и служили контролем.

На 1, 3 и 5-е сутки после введения препарата (период максимального выделения препарата с фекалиями) собирали фекалии бычков всех групп и размещали их на огороженном участке пастбища.

Пробы с пастбища отбирали на 3, 7, 14 и 28-е сутки после закладки лепешек. От каждой лепешки брали по 1/4 пробы, включая фекалии и почву под ними на глубину около 5 см. Из всех образцов проб методом последовательных промываний выделяли и подсчитывали количество имаго и личинок жуков, а также определяли видовую принадлежность имаго с помощью определителя Г.Н. Горностаева (1970).

Сроки биодеградации тетрахлордифенилсульфида во внешней среде в летний и 'зимний период изучали в условиях хозяйства на 6 коровах, которым задавали платенол в терапевтической дозе 50 мг/кг и в два раза увеличенной дозе 100 мг/кг перорально, однократно. Далее у животных брали фекалии через 2, 7, 15 суток после введения препарата. Фекалии закладывали на хранение на траву и почву (на солнце и в тени), а также на морозе. Пробы на присутствие препарата исследовали методом тонкослойной хроматографии через 15, 45, 60, 90 суток в зависимости от дозы и местонахождения. Кроме того, исследовали препарат через 2,1,15 суток в фекалиях.

Испытание бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили в ЗАО «Дмитрова Гора» Конаковского района Тверской области на 18 коровах, разделенных на подопытную и контрольную группы по 8 голов в каждой. Животным подопытной группы задавали бифенал на основе тетрахлордифенилсульфида и фенасала в дозе 100 мг/кг. Животные контрольной группы препарат не получали.

Эффективность бифенала определяли аналогично, как и платенола.

Титранию терапевтической дозы бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота проводили в этом же хозяйстве на 52 коровах аналогично как и платенола. Животным задавали перорально бифенал в дозе 60; 80 и 100 мг/кг.

Комиссионное испытание бифенала проводили в СПК «Обновление» Ельниковского района Республики Мордовия на 48 головах крупного рогатого скота, спонтанно инвазированных парамфистомами и разделенных по принципу аналогов на три равноценные группы по 16 голов в каждой.

Животным первой подопытной группы задавали бифенал в дозе 80 мг/кг. Животные второй группы получали битионол в дозе 70 мг/кг, как базовый пре-

парат согласно наставлению по его применению. Третья группа препарат не получала и служила контролем.

Производственное испытание опытной партии бифенала проводили в неблагополучном по парамфистомозу крупного рогатого скота СПК «Юрьево» Старицского района Тверской области в апреле 2006 года, на 142-х головах молодняка крупного рогатого скота. Эффективность препарата определяли аналогично, как и платенола.

Эффективность и токсикологические свойства бинола изучали аналогично, как и платенола.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.2.1. Изыскание эффективных препаратов для терапии парамфистомоза животных 2.2.1.1. Испытание препаратов из группы дифенилсульфидов

Результаты испытания лекарственных форм дифенилсульфидов показали, что все они проявили высокую антигельминтную эффективность (96,3-100 %), но через 7 часов после их введения у животных отмечали диарею в течение трех суток и снижение суточного удоя молока на 20-25 %. Кроме того, раствор тиогалола (рН-12) вызывал ожоги слизистых оболочек. Хотя битинол (ВН) в дозе 25 мг/кг и проявил высокую эффективность (99,1 %), но для массового применения в сиропообразной форме не удобен, так как его трудно дозировать.

Результаты испытания терапевтической эффективности гранулированных лекарственных форм дифенилсульфидов показали, что гранулы № 1 и № 2 животными поедались охотно, побочного действия после их применения не отмечали. Оба препарата в дозе 70 мг/кг проявили высокую эффективность, равную 98,8-100 %. Гранулированная лекарственная форма № 2 в отличие от гранул № 1 проявила более высокую эффективность (100 %).

Минимальной дозой, обеспечившей наибольший терапевтический эффект для гранул № 1, является 70 мг/кг, а для гранул № 2 - 50 мг/кг, и они рекомендованы нами как терапевтические.

Все лекарственные формы дифенилсульфидов проявили высокую эффективность против парамфистом (88,9-100 %), но после введения тиогалола, тио-пагола и пасты тиогалола у животных отмечали диарею в течение 2-3 суток и снижение удоев молока на каждую корову до 30 % в сутки. Побочного действия от применения гранул № 2 не отмечали. При назначении с кормом гранул № 1 в дозе 70 мг/кг наблюдали незначительное разжижение фекалий. Дача тиогалола в гранулах в смеси с комбикормом не вызывает трудности. Животные охотно поедали гранулы. Из всех испытанных лекарственных форм дифенилсульфидов наиболее эффективным, удобным для применения и хранения являются гранулы № 2, которые назвали платенолом. За счет повышения его активности снижена терапевтическая доза на 20 мг, т. е. на 28,57 % и не отмечали побочных действий.

2.2.1.2. Испытание препаратов из группы трихлорметилбензолов

Получена различная степень активности препаратов при хроническом па-рамфистомозе. Наилучшую эффективность показал куприхол (93,0 %). Анти-трем проявил 92%-ный эффект. Эффективность тетрахлордиана составила 68,0%. При применении препаратов побочного действия их на организм животных не отмечали.

Таким образом, из испытанных препаратов эффективными при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота оказались куприхол в дозе 200 мг/кг (93,0 %) и антитрем в дозе 200 мг/кг (92,0 %).

2.2.1.3. Испытание препаратов из группы салициланилидов

Результаты испытания препаратов из группы салициланилидов указывают на высокую эффективность резорантела и клозантела в испытанных дозах против имагинальных парамфистом. Эффективность резорантела в дозе 65 мг/кг составила 96,0 %, а клозантела — 92,0 % при экстенсэффективности, равной соответственно 90 и 80 %. Фенасал в дозе 100 мг/кг оказался неэффективным при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота.

При применении препаратов побочного действия их на организм животных не отмечали.

Следовательно, из испытанных препаратов при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота эффективными оказались резорантел в дозе 65 мг/кг (96,0 %) и клозантел в дозе 10 мг/кг (92,0 %).

2.2.1.4. Установление терапевтической дозы клозантела при парамфистомозе крупного рогатого скота

Результаты титрации терапевтической дозы клозантела показали, что клозантел назначенный перорально в дозах 10,15 и 20 мг/кг, проявил соответственно 20, 60 и 90%-ную экстенсэффективность. Среднее количество яиц в г фекалий по сравнению с контролем снизилось на 88,9; 94,0 и 98,0 % соответственно.

После дачи препарата перорально в разных дозах побочного действия нами не отмечено.

Следовательно, доза 15 мг/кг обеспечила высокий терапевтический эффект и ее приняли за терапевтическую.

2.2.1.5. Испытание клозальбена

При интенсивности инвазии в среднем 576,3 экз./гол. Р. сспл получена 66,7; 83,3 и 100%-ная эффективность клозальбена соответственно в дозах 8, 16 и 20 мг/кг по ДВ по копроовоскопии и 71,9; 89,7 и 99,3%-ная - по данным убоя.

Препарат животными переносился хорошо. Побочные действия на организм животных не отмечены.

Таким образом, клозальбен в дозе 8 (4/4), 16 (8/8) и 20 (10/10) мг/кг по ДВ показал соответственно 66,7-71,9; 83,8-89,7 и 99,3-100%-ный эффект при па-рамфистомозе, вызванном P. cervi.

Клозальбен в дозе 20 мг/кг проявил высокую (99,3-100%-ную) эффективность. Указанную дозу рекомендуем как терапевтическую.

2.2.1.6. Испытание афасцила

По результатам копроовоскопических исследований получена 94,26; 81,77 и 70,94%-ная эффективность афасцила в дозе соответственно 10,0; 5,0 и 2,5 мг/кг по ДВ при парамфистомозе крупного рогатого скота. Наиболее высокой была эффективность афасцила в дозе 10 мг/кг. Инвазированность животных контрольной группы в период опыта существенно не изменялась, о чем свидетельствует количество яиц парамфистом в г фекалий, равное до опыта 89,2±7,0 и в конце опыта 90,5±7,0 экз. (Р>0,05). После применения афасцила в дозе 2,5; 5,0 и 10,0 мг/кг количество яиц парамфистом в г фекалий снизилось соответственно до 26,3±4,2; 16,5±2,7 и 5,2±1,6 экз.

По результатам гельминтологических вскрытий рубца получено значительное снижение количества парамфистом в организме крупного рогатого скота после применения афасцила. Эффективность препарата в дозе 2,5; 5,0 и 10,0 мг/кг составила соответственно 73,3; 85,9 н 93,9 % при интенсивности инвазии у животных контрольной группы, равной, в среднем, 582,0±67,3 экз.

Таким образом, испытания афасцила в дозе 2,5; 5,0 и 10,0 мг/кг по ДВ при парамфистомозе крупного рогатого скота показали соответственно 73,3; 85,9 и 93,9%-ную эффективность и хорошую переносимость.

2.2.1.7. Испытание препаратов из других групп химических соединений

Результаты испытания при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота препаратов из других химических соединений свидетельствуют о получении высокой эффективности платенола в дозе 50 мг/кг в форме гранул. Платенол проявил в критическом тесте 95,5%-ное снижение количества яиц парамфистом в фекалиях животных при полном освобождении 90 % крупного рогатого скота от трематод. 85%-ная эффективность получена при применении азинокса в дозе 15 мг/кг. Экстенсэффективность азинокса была равна 80 %, а фазинекса - 70 %. Вальбазен в форме 2,5%-ной суспензии в дозе 15 мг/кг показал в опыте типа «критический тест» 79,2%-ную эффективность. Слабый эффект проявил дисалар в дозе 15 мг/кг.

Препараты хорошо переносились крупным рогатым скотом.

Таким образом, установлена высокая эффективность (95,5 %) платенола в дозе 50 мг/кг при парамфистомозе крупного рогатого скота.

2.2.1.8. Испытание полимерных лекарственных форм антигельминтиков при парамфистомозе крупного рогатого скота

В ВИГИСе разработаны лекарственные формы тетрахлордифенилсуль-фида и фенбендазола под названиями бинол и фезол.

Бинол - порошок серого цвета, содержит 70 % ДВ тетрахлордифенил-сульфида (битионол).

Фезол - порошок белого цвета, содержит 70 % фенбендазола. Фезол отличается от фенбендазола тем, что он растворяется в воде, что позволило повысить его активность в три раза и тем самым снизить дозу при нематодозах пищеварительного тракта. Нами при предварительном испытании фезола в дозе 10 мг/кг при парамфистомозе крупного рогатого скота были получены хорошие результаты.

Результаты испытания бинола при парамфистомозе крупного рогатого скота свидетельствуют об активности препарата против парамфистом.

Бинол, назначенный 8 коровам пероралыю в дозе 35 мг/кг по ДВ (в два раза уменьшенной дозе, чем базовый препарат битионол), не освободил животных от парамфистом, но среднее количество яиц в г фекалий снизилось на 58,4%.

Фезол, назначенный перорально в дозах 12 и 15 мг/кг, и базовый препарат фенбендазол в дозе 12 мг/кг, проявили соответственно 50, 70 и 0%-ную экстен-сэффективность. Среднее количество яиц в г фекалий снизилось на 86,2; 90,7 и 43,4 % соответственно.

После дачи фезола и фенбендазола побочного действия нами не отмечено.

Таким образом, доза 12 мг/кг обеспечила высокий терапевтический эффект. Учитывая, что повышение дозы будет экономически не выгодным для массовых обработок, дозу фезола 12 мг/кг по ДВ приняли за терапевтическую.

Результаты убоя по 5 животных с каждой группы и гельминтологического вскрытия пищеварительного тракта показали 87,2%-ную эффективность фезола и 41,5 % - фенбендазола. Среднее количество яиц в г фекалий леченных фезо-лом животных снизилось на 91,6 %, а у животных, леченных фенбендазолом, на 45,2 %.

Фезол и фенбендазол хорошо переносились коровами и не вызывали побочного действия на организм животных.

При комиссионном испытании фезола в дозе 12 мг/кг по ДВ при парамфистомозе крупного рогатого скота получена 87,2%-ная эффективность по результатам убоя и 91,6%-ная эффективность по данным копроовоскопии. Комиссия рекомендует ветеринарной практике для широкого производственного испытания его при парамфистомидозах крупного рогатого скота

2.2.1.9. Изыскание и испытание препаратов при остром парамфистомозе крупного рогатого скота

Полученные результаты испытания препаратов против преимагинальных парамфистом свидетельствуют также о различной степени их эффективности.

После применения платенола, резорантела и комбинированного препарата (бифенала) животные были свободны от парамфистом. Получена 100%-ная эффективность платенола в дозе 50, резорантела - 65 и комбинированного препарата- 100 мг/кг против преимагинальных парамфистом.

Эффективность других препаратов составила: азинокса 83,3 %, фенасала 83,4, клозантела 66,5, фазинекса 66,7 %. Активность остальных препаратов была недостаточной.

Таким образом, эффективными против неполовозрелых парамфистом оказались платенол, резорантел, комбинированный препарат (бифенал), фена-сал и азинокс.

2.2.2. Изыскание эффективных препаратов для терапии

фасциолеза животных 2.2.2.1. Эффективность поли трема на липосомной основе

Политрем на основе липосом (образец № 1) в дозе 15 мг/кг проявил ин-тенсэффективность против фасциол 5,7 %, образец № 2 в дозе 30 мг/кг - 64,3 %. Политрем в дозе 150 и 300 мг/кг против фасциол проявил эффективность 94,6 и 100%.

Во втором опыте эффективность препаратов была недостаточной.

Таким образом, политрем на липосомной основе в испытанных дозах (530 мг/кг) оказался недостаточно эффективным при фасциолёзе овец. Введение препарата в более высокой дозе было затруднительно.

2.2.2.2. Испытание куприхола

Результаты испытания куприхола при фасциолёзе крупного рогатого скота и овец свидетельствуют о высокой его антигельминтной эффективности. Получена 95,5%-ная эффективность против имагинальных фасциол.

В опыте на крупном рогатом скоте куприхол в дозе 200 мг/кг показал 93,47%-ную эффективность.

Куприхол не оказывал побочного действия на организм овец и крупного рогатого скота. Доза препарата по сравнению с политремом снижена у овец на 30 % и у крупного рогатого скота на 33,3 %.

2.2.2.3. Испытание сантомектина

Результаты испытания сантомектина при фасциолёзе крупного рогатого скота свидетельствуют о высокой эффективности сантомектина против фасциол. Получена 98,1%-ная эффективность по данным копроовоскопии и 96,0%-ная - по данным убоя животных против F. hepatica в дозе 2,5 мг/кг по клозантелу.

Препарат хорошо переносился животными и не вызывал побочного действия на организм леченых животных.

Таким образом, сантомектин в дозе 2,5 мг/кг по клозантелу показал 96,0-98,1%-ный эффект при фасциолёзе, вызванном F. hepatica.

Высокая эффективность сантомектина при фасциолсзе крупного рогатого скота обусловлена действием клозантела, содержащегося в составе препарата.

2.2.2.4. Испытание ацствикола

40%-ная паста ацетвикола при хронической форме фасциолеза крупного рогатого скота при интенсивности инвазии 118,0±6,3 экз./гол. проявила в дозе 125 мг/кг 77,1%-ную, 150 мг/кг - 84,1 % и в дозе 175 мг/кг - 86,1%-ную эффективность. Базовый препарат - ацемидофен в дозе 200 мг/кг проявил 87,3%-ную эффективность.

Результаты второго опыта показали, что паста ацетвикола в дозах 100, 125 и 150 мг/кг против молодых форм фасциол проявила 90,0; 97,2 и 100%-ную и против половозрелых фасциол соответственно 58,3, 75,3 и 80,7%-ную интен-сэффективность.

Базовый препарат - ацемидофен в дозе 200 мг/кг против молодых форм фасциол показал 100%-ную эффективность и половозрелых - 80,1%-ную эффективность.

В результате проведенных опытов установлено, что ацетвикол в форме пасты проявил более высокую фасциолоцидную активность, чем ацемидофен. Препараты проявляют более высокую эффективность против молодых фасциол, чем против половозрелых.

Таким образом, оптимальная терапевтическая доза пасты ацетвикола против молодых фасциол составляет 150 мг/кг.

2.2.3. Изыскание эффективных препаратов при дикроцелиозе животных 2.2.3.1. Эффективность куприхола

По результатам гельминтологических вскрытий печени куприхол в дозе 200 мг/кг проявил на овцах 94,0%-ную эффективность. В опыте на крупном рогатом скоте куприхол в дозе 300 мг/кг показал 95,2%-ную эффективность. Доза куприхола против дикроцелий была на одну треть ниже терапевтической дозы политрема.

Таким образом, установлена высокая эффективность куприхола при дикроцелиозе овец и крупного рогатого скота. Куприхол в дозе 200 мг/кг показал 94,0%-ный эффект при дикроцелиозе овец и в дозе 300 мг/кг - 95,2%-ную эффективность на крупном рогатом скоте.

2.2.3.2. Испытание политрема на липосомной основе

Полученные результаты испытания политрема на липосомной основе свидетельствуют о недостаточной эффективности липосомальной формы политрема при дикроцелиозе овец.

Базовый препарат - политрем в дозе 300 и 150 мг/кг показал соответственно 81,7 и 33,0%-ную эффективность против дикроцелий у овец.

Недостаточная эффективность политрема на липосомальной основе обусловлена, по-видимому, низкой дозой препарата. В большей дозе препарат трудно было ввести внутримышечно.

2.2.3.3. Эффективность фезола

С целью повышения активности и снижения терапевтической дозы фен-бендазола в ВИГИСе разработана его растворимая лекарственная форма под названием фезол, содержащая 70 % ДВ.

После дачи фезола в дозе 25,0; 37,5 и 50,0 мг/кг получена, соответственно, 96,7; 99,7; 100%-ная интенсэффективность (ИЭ) и 60,0; 90,0; 100%-ная экс-тенсэффективность (ЭЭ). Фенбендазол в тех же дозах показал соответственно 66,2; 71,9 и 92,3%-ную ИЭ.

Во втором опыте ИЭ фезола в дозе 35 мг/кг составила 96,7 % и ЭЭ 50 %. Фенбендазол в той же дозе показал 69,0%-ную ИЭ.

При испытании фезола в дозе 35,0 мг/кг в производственных условиях на 160 овцах при дикроцелиозе также была получена 100%-ная ЭЭ, так как ни в одной из 100 исследованных проб яйца дикроцелий не обнаружили.

Таким образом, фезол в дозах 25,0; 37,5 и 50,0 мг/кг по данным убоя при ИИ дикроцелиями в среднем 3606,4 экз./гол. проявил соответственно 96,6; 99,7; 100%-ную ИЭ и 60,0; 90,0; 100%-ную ЭЭ. Фенбендазол в тех же дозах показал соответственно 66,2; 71,9 и 92,3%-ную ИЭ. При дикроцелиозе крупного рогатого скота по данным убоя при ИИ в среднем 3052,2 экзУгол. препарат в дозе 35,0 мг/кг также проявил более высокую 98,6%-ную ИЭ и 50%-ную ЭЭ, а базовый препарат показал 69,0%-ную ИЭ.

Доза 35,0 мг/кг является минимальной, обеспечивающей наибольший ан-тигельминтный эффект против дикроцелий овец и крупного рогатого скота, поэтому эту дозу приняли за терапевтическую.

Фезол в два раза эффективнее, чем базовый препарат фенбендазол, что достигается за счет его растворимости и повышения биодоступности. Фезол обладает широким антигельминтным действием, не токсичен, удобен в применении, путем дачи с кормом. При этом экономится рабочее время, уменьшаются физические затраты труда, исключаются стрессы животных при фиксации и насильственной даче препарата, а также травмы животных и операторов.

2.2.3.4. Испытание других препаратов

Результаты испытания вальбазена, клозальбена и празиквантела при дикроцелиозе овец свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этих препаратов в испытанных дозах.

Следует отметить, что ни одно животное после дегельминтизации этими препаратами не освободилось полностью от дикроцелий. Однако ИЭ препара-

тов была высокой и составила празиквантела в дозе 15 мг/кг 97,0 %, вальбазена в дозе 15 мг/кг 83,9 %, клозальбена в дозе 10/10 мг/кг 94 %.

Таким образом, иразиквантел, клозальбен и вальбазен в повышенных дозах оказались эффективными препаратами при дикроцелиозе овец.

2.2.4. Разработка платенола для терапии трематодозов 2.2.4.1. Эффективность лекарственных форм тстрахлордифенилсулъфида при парамфистомозе крупного рогатого скота

В последние годы в связи с отсутствием на отечественном рынке высокоэффективных препаратов парамфистомоз получил широкое распространение.

Во Всероссийском институте гельминтологии им. К.И. Скрябина в течение ряда лет проводился поиск наиболее эффективных средств против парамфистомид жвачных животных (М.Б. Мусаев, 1990). Одним из наиболее эффективных и перспективных в этом отношении препаратов оказался тиогалол (ресинтезированный аналог битионола), и в частности, его лекарственная форма в виде суспензии -тиопагол. Однако препарат вызывал у животных сильное расстройство пищеварения и в течение 7-10 суток после дегельминтизации у лактирующих коров снижались удои молока до 50 %.

Кроме того, применение тиопагола было трудоемким, особенно при обработках большого поголовья животных.

Цель нашей работы состояла в разработке лекарственной формы на основе тиогалола, обладающей высокой эффективностью против трематод, технологичного и удобного в применении и не обладающего побочпым действием на организм животных и молочную продуктивность коров.

В результате испытания различных лекарственных форм тиогалола при парамфистомозе крупного рогатого скота установлена 100%-я эффективность тиогалола в форме гранулята, порошка, 90%-я - в форме суспензии и 88,9%-я - в форме пасты.

Во втором опыте по результатам гельминтологических исследований пищеварительного канала трех коров получена 100%-я эффективность гранулята 1 в дозе 70 мг/кг, гранулята 2 (дозе 50 мг/кг) при интенсивности инвазии, в среднем, 580±14,5 экзУгол.

Учитывая то, что гранулированный тиогалол показал наиболее высокую эффективность, а также в испытанных дозах не обладает побочным действием, удобен в применении, хорошо поедается с кормом и не вызывает осложнений у животных, считаем целесообразным в дальнейшем изучение этой лекарственной формы под названием платенол с содержанием 40 % тиогалола (битионола).

2.2.4.2. Испытание платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота

Полученные результаты предварительного опыта свидетельствуют о том, что все животные, получавшие платенол в дозе 70 мг/кг, полностью освободились от парамфистом.

Таким образом, платенол в дозе 70 мг/кг в предварительном опыте показал 100%-ный эффект при парамфистомозе крупного рогатого скота.

2.2.4.3. Титрация терапевтической дозы платенола при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота

Результаты опыта по титрации терапевтической дозы платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота показали 88,9%-ную интенсэффектив-ность платенола в дозе 30 мг/кг по ДВ. После однократного введения платенола в дозе 50 и 70 мг/кг коровы полностью освободились от парамфистом. Базовый препарат - битионол в дозе 70 мг/кг проявил 98,6%-ную эффективность против имагинальных парамфистом при интенсивности инвазии, в среднем 586,3±45,6 экз. РагашрЫзЮшит сет. Препарат хорошо переносился животными и не вызывал побочного действия на их организм. После введения битионола у всех 12 коров отмечали диарею в течение 1-2 суток. На основании полученных данных рекомендуем платенол для терапии крупного рогатого скота при парамфистомозе в дозе 50 мг/кг.

По результатам копроовоскопических исследований получено 100, 100 и 99,9%-ное снижение количества яиц парамфистом в фекалиях крупного рогатого скота, леченного платенолом в дозах соответственно 70; 50 и 30 мг/кг.

2.2.4.4. Действие платенола на парамфистом разного возраста

Большой интерес представляло изучение эффективности разработанного нами препарата платенола против неполовозрелых трематод, так как они вызывают острые вспышки парамфистомоза со случаями падежа животных. Поэтому нами проведено его испытание при парамфистомозе телок, вызванном неполовозрелыми и имагинальными парамфистомами.

У телок контрольной группы обнаружили, в среднем, по 97,2±6,4 экз. преимагинапьных и 244,6±13,б экз. имагинальных парамфистом.

Платенол в дозе 50 мг/кг показал 98,7 и 92,4%-ную эффективность соответственно против молодых и взрослых парамфистом. Препарат в дозе 60 мг/кг показал 100%-ную эффективность против имагинальных и 99,2%-ную - против неполовозрелых Р. сет.

Платенол в испытанных дозах хорошо переносился животными и не вызывал побочного действия.

Таким образом, платенол можно с успехом применять как при хроническом парамфистомозе, так и в случае острых и подострых вспышек болезни.

2.2.4.5. Комиссионное испытание платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота

Полученные результаты комиссионного испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота свидетельствуют о том, что у леченных платенолом животных обнаружили, в среднем, по 11,0±3,3 экз. Р. сет, а у ле-

ченых политремом коров — 193,4±16,2 экз., а у контрольных животных -692,5±41,2 экз./гол. Интенсэффсктивность платенола в дозе 50 мг/кг и политрема в дозе 0,5 г/кг составила против Р. сет соответственно 98,4 и 72,1 %.

Таким образом, комиссионные испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота показали высокую эффективность его в дозе 50 мг/кг по ДВ против Р. сет и хорошую переносимость животными.

2.2.4.6. Производственные испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота

Перед проведением производственных испытаний нами организовано производство платенола.

В Подольском отделе ВИГИС «Курилово» нами размещено необходимое оборудование для производства гранул платенола.

Разработали технологическую схему изготовления гранул применительно к производственным условиям Подольского отдела ВИГИС. Приобрели установку для сухой и влажной грануляции, смеситель с рабочим объемом 10 кг, сушильный шкаф и все это установили в цеху, подключили и проверили на пробном холостом ходу. Приобрели необходимую вспомогательную посуду, весы, приборы и тару для укомплектования технологической схемы.

Разработали регламент на опытно-производственную партию платенола применительно к спецификации подобранного оборудования и проект технических условий, который одобрен Ученым Советом ВИГИС (протокол № 38 от 16 октября 1992 г.) и Госветфармсоветом.

Нами отработана технология получения гранул платенола на оборудовании, установленном в опытно-производственную линию, обучен и ознакомлен персонал с правилами работы и технологией производства платенола. Наработано в 1992 г. 1000 кг гранул платенола.

Испытание платенола в дозе 50 мг/кг в производственных условиях при парамфистомозе крупного рогатого скота на 950 головах в Архангельской области показало 97,3%-ную эффективность препарата.

В совхозе «Медянский» Кировской области при производственном испытании платенола на 918 коровах установлена 100%-ная эффективность препарата в дозе 50 мг/кг против парамфистомид при интенсивности инвазии 301,0 экз.

Животные препарат переносили хорошо, побочные действия и снижение молочной продуктивности нами не отмечены.

В «производственном» опыте в совхозе «Дмитровогорский» Тверской области эффективность препарата составила 100 %.

Удои молока за 7 суток лактации у 87 лактирующих животных при применении платенола были выше на 19 кг.

В результате, производственные испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота па 2121 головах в хозяйствах Архангельской, Тверской и Кировской областей показали 97,3-100%-ную эффективность и хорошую переносимость.

2.2.4.7. Эффективность платенола при фасциолёзе овец

Результаты испытания платенола при фасциолёзе овец показали 67,6; 73,3 и 89,6%-ю эффективность соответственно в дозах 50; 70 и 100 мг/кг при интенсивности инвазии 26,5±3,2 экз./гол. фасциол.

Во втором опыте, проведенном в Алма-Атинской области, платенол в дозе 50 мг/кг обеспечил интенсэффективность, равную 96,8 %, а в дозах 100 и 150 мг/кг соответственно -97,7 и 99,1% при интенсивности инвазии у контрольных овец в среднем 138,0±8,3 экз./гол.

Более низкую эффективность платенола в первом опыте объясняем инва-зированием молодыми формами фасциол. Побочные действия от применения препарата на организм животных нами не отмечены.

2.2.4.8. Эффективность платенола при дикроцелиозе овец

Результаты испытания платенола при дикроцелиозе овец свидетельствуют о различной эффективности препарата в разных дозах.

Получена 55,6; 74,8 и 91,4%-ная интенсэффективность платенола в дозе соответственно 70; 100 и 150 мг/кг по ДВ. Препарат хорошо переносился овцами и не вызывал побочного действия. Лучший эффект против дикроцелий препарат проявил в дозе 150 мг/кг по ДВ.

2.2.4.9. Испытание платенола при хасстилезиозе овец

Результаты испытания платенола при хасстилезиозе овец показали, что препарат в дозах 50; 125 и 150 мг/кг при интенсивности инвазии 4000,0 экз./гол. хасстилезий проявил одинаково высокую эффективность (99,5; 99,4 и 99,6 %). Экстенсэффективность во всех подопытных группах равнялась 80,0 %.

По результатам опыта дозу 50 мг/кг следует признать терапевтической, так как она является минимальной, обеспечившей высокую эффективность, равную 99,5 %.

2.2.4.10. Испытание платенола при мониезиозе овец

В результате испытаний антигельминтная эффективность платенола в дозах 50; 70 и 100 мг/кг по данным гельминтологических вскрытий составила соответственно 62,5; 75,0 и 87,5 % при интенсивности инвазии, в среднем, 4,0±0,5 экзУгол.

2.2.5. Фармакотоксикологическая оценка платенола 2.2.5.1. Параметры острой токсичности платенола

У белых крыс и мышей признаки отравления установлены после введения в желудок платенола, начиная с дозы 2000 мг/кг.

Признаки отравления у крыс и мышей были однотипными и выражались в угнетении, отказе от корма, взъерошенности волосяного покрова в течение

нескольких суток. Гибель животных от токсических доз препарата отмечали в основном в течение первых суток.

Установлены параметры острой токсичности платенола, которые приведены в таблице.

Таблица

Параметры острой токсичности платенола при введении в желудок

Показатели, мг/кг

ЛДр | ЛД,6 | ЛД50 I ЛД84 I ЛД„

Белые мыши

1060 1350 1750 2240 2500

1540-1960

Белые крысы

1050 1240 1670 2180 2500

1470,44870,6

На основании установленных параметров острой токсичности при введении в желудок на двух видах животных можно сделать вывод о том, что плате-нол относится к III классу токсичности, т. е. к умеренно опасным веществам согласно ГОСТу 12.1.007-76.

2.2.5.2. Субхроническая токсичность платенола

Результаты исследований показа-ели, что в течение опыта (28 суток) не отмечали гибели животных ни в одной из подопытных групп по причине действия препарата. Платенол во всех испытанных дозах не оказал отрицательного влияния на внешний вид, физиологическое состояние и поведение крыс.

Динамика прироста массы тела в течение всего опытного периода не отличалась от таковой у контрольных животных (Р>0,05).

Еженедельные приросты и конечные показатели массы тела, а также процент к исходной массе тела у крыс, которым вводили платенол, в количественном отношении не отличались от данных показателей у контрольных животных (Р>0,05).

С целью оценки состояния почек и печени после введения платенола определяли суточный диурез, рН мочи, концентрацию мочевины и белка в моче и сыворотке крови. Анализ биохимических показателей крови и мочи животных разных групп при длительном введении платенола не выявил статистически значимых отличий от параметров таковых контрольной группы. Полученные результаты косвенно свидетельствуют об отсутствии нарушений в функции почек.

Влияние платенола на показатели периферической крови крыс оценивали по морфологическому составу клеток и уровню гемоглобина. Как показали наши результаты, продолжительное введение платенола не вызывало достоверных отличий гематологических показателей в сравнении с контролем. Следует

отметить, что введение платенола в течение 28 суток не привело к изменению лейкограммы.

Нами изучены значения массовых коэффициентов органов крыс, получавших платенол в дозах 378 и 189 мг/кг в течение 28 суток. Массовые коэффициенты органов у животных двух подопытных групп колебались в пределах контрольных значений и физиологической нормы для данного вида животных. В частности, значение относительной массы печени у крыс, получавших препарат в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50 составило: 31,95±1,26 и 31,83±1,28 против контрольного значения 32,07±1,26 г; почек -7,4±0,16 и 7,28±0,22 против 7,3±0,24 в контроле и сердца -3,67±0,13 и 3,7±0,14 против 3,72±0,12 в контроле.

При изучении 10 основных биохимических показателей, отражающих состояние обмена веществ в организме животных, пришли к выводу, что введение в течение 28 суток платенола как в дозе 1/10, так и 1/20 от ДД50 не изменило существенно ни один из тестируемых биохимических показателей у животных по сравнению с контролем.

Функциональное состояние почек также не претерпело отрицательных изменений при введении препарата в обеих дозах, так как уровень креатинина и мочевины был сравним со значениями контрольной группы.

Анализируя в целом результаты изучения субхронической токсичности следует отметить, что платенол в двух тестируемых дозах 167 и 83,5 мг/кг в течение 28 суток (суммарные дозы 4676 и 2338 мг/кг соответственно) не изменял общего состояния и поведения животных, прием корма и воды, динамику прироста массы тела, гематологические и биохимические показатели. На основании вышеизложенного, можно сделать вывод, что дозы платенола 1/10 и 1/20 от ДЦ50 являются безопасными для животных.

2.2.5.3. Влияние платенола на антитоксическую функцию печени

Важным для токсикологической характеристики препарата является его влияние на антитоксическую функцию печени. Гексёналовую пробу, основанную на продолжительности гексеналового сна, проводили на белых крысах. Полученные результаты свидетельствуют о том, что платенол в терапевтической и в 5 раз увеличенной дозах не снижал детоксикацию барбитурата-гексенала (Р>0,05).

Таким образом, установлено, что платенол не вызывает изменений в антитоксической функции печени.

2.2.5.4. Раздражающее и аллергизирующее действие платенола

При нанесении платенола на кожу животных наблюдали адекватную реакцию на нанесение чужеродного вещества. Каких-либо признаков интоксикации, изменений состояния и поведения крыс не наблюдали в течение всего периода наблюдений.

Платенол не оказывал отрицательного воздействия на неповрежденную кожу крыс. Через 10-12 суток после нанесения препарата кожа покрывалась ровным шерстным покровом.

При изучении влияния платенола на конъюнктиву глаза кроликов наблюдали адекватную реакцию на внесение инородного тела, а также незначительное слезотечение. Других признаков не наблюдали.

Таким образом, платенол вызывает незначительные раздражающее действие на конъюнктиву глаза животных.

Полученные результаты изучения аллергизирующих свойств платенола свидетельствуют о том, что он в испытанной дозе не обладает антигистаминной активностью, так как не предотвращает смерть животных от введенной дозы гистамина, а также и не ускоряет ее, что указывало бы о гистаминном, аллерги-зирующем действии.

Все животные подопытной и контрольной групп пали приблизительно в одни и те же сроки. При введении гистамина морским свинкам через 6 час. после введения платенола время наступления гистаминного шока равнялось 19,2±0,18, через 12 часов - 19,2±0,20 мин., а у контрольных животных соответственно 19,3±0,24 и 19,1±0,21 мин. Разница в показателях животных подопытной и контрольной групп была не существенной (Р>0,05). Таким образом, можно сделать вывод, что платенол не обладает аллергизирующим действием.

2.2.5.5. Эмбриотропные свойства платенола

Полученные результаты исследований возможного эмбриотоксического действия платенола и тиогалола во все 3 периода беременности свидетельствуют о том, что препараты в 3 раза увеличенной терапевтической дозе не обладают эмбриотропным действием. Так, при введении тиогалола крысам общая эмбриональная, пред- и постимплантационная смертность были, соответственно 8,54; 4,7 и 4,19 % в подопытной и 8,97; 5,11 и 5,15 % в контрольной группе. Число желтых тел беременности, мест имплантаций, резорбированных плодов и количеств эмбрионов существенно не отличалось в указанных группах.

Подобные данные были получены и при изучении платенола, результаты изучения эмбриотоксического действия платенола также не отличались в подопытных и контрольных группах (Р>0,05).

Следует отметить, что такие существенные показатели как масса эмбрионов, кранио-каудальные размеры эмбрионов, масса плаценты и ее размеры во всех группах животных находились без особых изменений, о чем свидетельствует плодоплацентарный коэффициент, находящийся в близких пределах с контрольной группой, как при изучении платенола, так и тиогалола.

На отсутствие эмбриотоксической активности препаратов указывает и почти идентичное количество мужских и женских особей эмбрионов во всех группах.

При визуальном осмотре плодов и исследовании внутренних органов не установлено ни одного случая уродства или изменений внутренних органов, что свидетельствует об отсутствии тератогенного действия у тиогалола и пла-

тенола. На его отсутствие указывало также отсутствие разницы в размерах исследуемых костей скелета плодов разных групп. Не обнаружено достоверной разницы (Р>0,05) между длиной участков окостенения плодов подопытных и контрольных групп.

В результате проведенных экспериментов установлено, что тиогалол и платенол не обладают эмбриотропной активностью.

Установлено, что при введении платенола в нарастающих дозах (1/4-1/2 от ЛД50) 50%-ная гибель животных наблюдалась через 25 суток от начала введения. Пороговой дозой, величиной вызывающей подострое действие платенола, является 33917 мг/кг. Коэффициент кумуляции равен величине 8,33.

По принятой в настоящее время классификации (Л.И. Медведь, 1974) платенол относится к группе веществ, обладающих кумуляцией.

2.2.5.7. Влияние платенола на организм крупного рогатого скота

Колебания показателей клинического состояния подопытных животных, получавших платенол в дозах 50 и 150 мг/кг, были в пределах физиологической нормы крупного рогатого скота и существенно не отличались от состояния этих животных до дачи препарата, а также от животных контрольной группы.

Изменения в клиническом состоянии отмечали у крупного рогатого скота, получавшего препарат в 5 раз увеличенной дозе, т. е. 250 мг/кг. У отдельных животных отмечали диарею, повышение числа сокращений рубца. Следовательно, индекс безопасности платенола не превышает 5.

Колебания в количестве эритроцитов и лейкоцитов в 1 мкл крови, содержании гемоглобина и в лейкограмме крови крупного рогатого скота 1, 2 и 3-й подопытных групп в течение всего периода исследований были в пределах нормы и существенно не отличались от показателей животных контрольной группы.

Все исследуемые показатели общего состояния и крови у контрольных животных в течение периода исследований были на одном уровне и существенно не изменялись.

Препарат в терапевтической дозе (50 мг/кг) не оказал существенного отрицательного влияния на биохимические показатели крупного рогатого скота. Активность щелочной фосфатазы, амилазы и содержание билирубина, креати-нина, триглицеридов, мочевины и мочевой кислоты находились в пределах физиологической нормы и не отличались от показателей животных контрольной группы (Р>0,05).

Биохимические показатели крупного рогатого скота после введения платенола в пять раз увеличенной дозе (250 мг/кг) свидетельствуют об отсутствии значительной разницы в показателях животных до и после введения препарата, а также в сравнении с показателями животных контрольной группы (Р>0,05) за исключением существенного повышения активности щелочной фосфатазы на 1-е сутки после дачи платенола.

В результате, платенол в терапевтической (50 мг/кг), а также в 5 раз увеличенной (250 мг/кг) дозах не оказывает отрицательного влияния на общие

клинические, гематологические и биохимические показатели крупного рогатого скота. За исключением существенного повышения сокращений рубца, активности щелочной фосфатазы на 3-е сутки после дачи увеличенной в 5 раз дозы платенола. Таким образом, химиотерапевтический индекс платенола равен 5.

2.2.5.8. Иммунотоксические свойства платенола

Известно, что антигельминтные препараты относятся к веществам, способным помимо осуществления основного терапевтического действия, вызывать изменения количественных и функциональных показателей иммунной системы.

Целью исследования явилась оценка действия платенола на способность иммунной системы организма к гуморальному иммунному ответу.

Как показали результаты исследований, выраженность реакций гуморального и клеточного иммунитета на тимусзависимый антиген при введении 100 мг/кг платенола была аналогичной.

Платенол в дозе 100 мг/кг не оказывал отрицательного воздействия на гуморальный и клеточный иммунитет. Титры антител к эритроцитам барана в сыворотке крови мышей, получавших препарат, колебались в пределах 1о£2 3,4-4,8 и имели тенденцию к нарастанию. Максимальный уровень антител был выявлен на 15-е сутки после иммунизации. Динамика гемагтлютининов соот-ветствовата процентному содержанию антителообразующих клеток селезенки.

Содержание АОК в селезенке и титр антител к тимусзависимому антигену не имели статистически значимых различий с таковыми показателями у животных контрольной группы.

Значение супрессивного индекса (0,89-0,94) также свидетельствовало о том, что платенол не оказывает влияния на интенсивность проявления гуморального иммунитета.

Платенол в дозе 100 мг/кг при введении интактным животным не оказал влияния на интенсивность проявления первичного иммунного ответа на тимусзависимый антиген, не вызывает изменений в содержании антителообразующих клеток в селезенке мышей.

2.2.5.9. Мутагенные свойства платенола

Метафазный анализ клеток костного мозга крыс, которым был задан платенол, показал отсутствие аберрантных клеток в опыте через 6 часов после введения препарата; в контроле уровень аберрантных клеток составил 0,40±0,14 % (Р>0,05). Через 24 часа после введения препарата уровень аберраций в опыте составил: 0,50±0,24%, в контроле - 0,40±0,14 % (Р>0,05); через 48 часов -0,40±0,16 % в опыте и 0,40±0,14 % в контроле (Р>0,05). Как показала статистическая обработка данных по Стьюденту-Фишеру, при воздействии платенола в субтоксической дозе изменений по тесту метафазного анализа соматических клеток млекопитающих не отмечали.

Микроядерный тест показал, что через 6 часов после введения платенола процент микроядер в опыте составил 1,30±0,32, в контроле - 1,30±0,25 (Р>0,05). Через 24 часа после введения препарата процент микроядер в опыте был равен 1,40±0,70, в контроле -1,30±0,58 (Р>0,05). Уровень трансформированных клеток через 6 часов после введения платенола составил 32,5±4,80 %, через 24 часа он был равен 41,3±4,50 % и через 48 часов - 34,7±3,80 %, в контроле -43,0±2,80 % (Р>0,05), что говорило об отсутствии влияния платенола на мито-тическую активность лимфоцитов крови.

Метод доминантных летальных мутаций, характеризующий степень повреждения половых клеток самцов, под воздействием антигсльминтика в указанной дозе, выявил следующее: показатели общей, пред- и постимплаптационной смертности эмбрионов у самок мышей, предварительно спаренных с самцами, получавшими платенол в субтоксической дозе, в опытной и контрольной группах были близки (Р>0,05). Общая эмбриональная смертность в опытной группе составила 0,98±0,30%; в контроле -1,98±0,50 %. Критерий х2 < 3,84, что говорило об отсутствии различий в опытных и контрольных группах. Следовательно, платенол не проявлял мутагенной активности в половых клетках самцов мышей.

2.2.5.10. Влияние платенола на показатели рубцового пищеварения крупного рогатого скота

Учитывая то, что препараты, задаваемые с кормом, могут оказать влияние на микрофлору рубца, нами изучены некоторые вопросы рубцового пищеварения, а именно редуктазная активность бактерий, рН, количество и подвижность инфузорий рубца коров до и после введения платенола.

Установлено, что показатели содержимого рубца коров, получавших платенол в дозе 50 мг/кг (терапевтическая доза), в течение всего опыта оставались на одном уровне — в пределах физиологической нормы и не отличались от показателей животных контрольной группы. Через 3 часа после введения платенола в 3 раза увеличенной дозе (150 мг/кг) у животных наблюдали снижение количества крупных инфузорий до 25,2 % и подвижности цилиазид до 2,8 баллов. В последующие сроки исследований изучаемые показатели были на уровне таковых контрольной группы.

Таким образом, платенол в терапевтической дозе не оказывает существенного влияния на редуктазную пробу, рН, количество и подвижность инфузорий рубца коров. Платенол в 3 раза повышенной дозе вызывает существенное кратковременное снижение количества инфузорий и уменьшение подвижности цилиазиад до 2,6 баллов.

2.2.5.11. Остаточные количества тетрахлордифенил сульфида в органах и тканях овец после применения платенола

Тиогалол (платенол) на пластинке «Силуфол» имеет величину Р, равную 0,73 в системе этилацетат: гексан и 0,76 в системе ацетон : гексан.

Данные по фармакокинетике платенола в зависимости от сроков убоя животных показали, что наибольшая концентрация препарата через 3 суток после введения обнаружена в селезенке, легких, печени, желчи, фекалиях, а наименьшая в крови и в мышцах независимо от дозы препарата.

Через 7 суток после введения платенола в дозе 50 мг/кг с желчью выводится до 80 % препарата, платенол задерживается дольше всего в печени, а при введении в дозе 150 мг/кг антигельминтик присутствует во всех органах и тканях в небольших концентрациях. Так, в печени его уровень составляет 0,14±0,03 мг/кг, в фекалиях 7,0±1,68 мкг/г, однако в мышцах и почках препарата не остается совершенно.

Далее идет снижение уровня тиогалола и к 13 суткам он не обнаруживается в органах и тканях овец при введении в обеих дозах: 50 и 150 мг/кг. Выведение тиогалола из организма овец происходит с фекалиями.

Адсорбции тиогалола почками не происходит; в почках препарат отсутствует и через 3 суток и через 7 и 12 при введении в дозах 50 и 150 мг/кг.

В крови через 3 суток обнаруживается метаболит, имеющий т=0,1 1 и окрашивающийся в фиолетовый цвет. В других органах и тканях метаболит не обнаруживается.

Вероятно, в организме овец происходит окисление тиогалола до сульфона тиогалола (битионола), далее до дихлорфенола и сульфата. Метаболит проявляется в форме дихлорфенола.

В результате, разработана методика определения остаточных количеств платенола в организме овец. Остаточные количества платенола (тиогалола-битионола) определяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), как наиболее приемлемой для данной группы соединений.

Показано, что платенол при введении в дозе 50 мг/кг выводится из организма овец через 7 суток, за исключением печени; в дозе 150 мг/кг - через 12 суток. Рекомендуемый срок убоя овец составляет 13 суток.

2.2.5.12. Остаточные количества тетрахлордифенилсульфида в органах и тканях крупного рогатого скота после применения платенола

Результаты изучения содержания тетрахлордифенилсульфида в органах и тканях крупного рогатого скота после применения платенола в дозе 50 мг/кг свидетельствуют об обнаружении препарата на 3-е сутки практически во всех органах и тканях крупного рогатого скота, получавшего платенол, за исключением почек. Максимальная концентрация тетрахлордифенилсульфида установлена на 3-е стуки в селезенке (1,76±0,25 мкг/г), фскштиях (2,44±0,38 мкг/г), печени (0,84±0,08 мкг/г) и мышцах (0,92±0,12 мкг/г).

На 7-е сутки после применения платенола концентрация тетрахлордифенилсульфида значительно снижается в организме животных и обнаруживается в небольших количествах в фекалиях (0,72±0,08 мкг/г), селезенке (0,30±0,06 мкг/г), печени (0,16±0,04 мгк/г) и желчи (0,15±0,05 мкг/г). В других органах и тканях препарат не обнаружен.

На 13-е сутки после назначения платенола ДВ не обнаруживается в органах и тканях крупного рогатого скота. Следует полагать, что выделение препарата из организма крупного рогатого скота происходит с фекалиями. Следует отметить, что в почках препарат не обнаруживали во все сроки исследований (3, 7 и 13-е сутки).

Нами не отмечено существенной разницы в содержании тетрахлордифе-нилсульфида в органах и тканях овец и крупного рогатого скота после применения платенола в дозе 50 мг/кг.

Таким образом, тетрахлордифенилсульфид выводится из организма овец и крупного рогатого скота через 7 суток, за исключением печени и селезенки. Рекомендуемый срок убоя овец и крупного рогатого скота составляет 13 суток.

2.2.6. Экологическая оценка применения платенола 2.2.6.1. Влияние платенола на эитомофауну фекалий крупного рогатого скота

Известно, что в окружающую среду ежегодно попадает несколько тонн антигельминтиков как в форме метаболитов, так и самих препаратов. Выделяясь из организма леченых животных, препараты попадают во внешнюю среду с фекалиями или/и мочой и могут оказывать отрицательное влияние на энтомо-фауну навоза и нарушать экологическое равновесие в природе (И.А. Архипов, Н.И. Кошеваров, 2000).

Из-за отсутствия данных по влиянию платенола на коирофауну навоза, нами проведено изучение его влияния на развитие копрофагов, в частности, жуков-навозников.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что платенол в терапевтической (50 мг/кг) и в три раза увеличенной (150 мг/кг) дозах, выделяясь с фекалиями дегельминтизированных животных, не оказывает существенного отрицательного влияния на численность имаго жуков-копробионтов. Количество имаго жуков в фекальных лепешках (заложенных через 1 сутки после введения платенола) животных контрольной группы на 3-й сутки отбора проб с пастбища составило 26,2±3,0 экз. в 1/4 лепешки, а в пробах фекалий крупного рогатого скота после дачи платенола в дозах 50 и 150 мг/кг составило соответственно 25,2±3,2 и 20,3±2,7 экз. в 1/4 лепешки. В последующие сроки отбора проб фекалий с пастбища количество имаго жуков уменьшалось во всех группах, включая контрольную, а на 28-й день взрослых жуков не находили. Аналогичную картину отмечали и в фекальных лепешках, закладку которых на пастбище проводили на 3 и 5-е сутки после введения животным платенола.

Нам также не удалось установить значительного отрицательного влияния антигельминтика на личинок жуков-копробионтов в фекальных лепешках.

Количество личинок жуков-копробионтов в 1/4 лепешки на 3-й сутки отбора проб с пастбища от животных первой и второй групп (закладка через сутки после дачи платенола) составило соответственно 5,3±1,0 и 4,5±0,6 экз., а в лепешках от животных контрольной группы - 5,3±1,1 экз. В последующие дни

отбора проб количество личинок жуков-копробионтов возрастало в фекальных лепешках животных всех групп.

Не установлено существенного влияния платенола на видовой состав имаго жуков-копробионтов. Из фекальных лепешек животных всех групп было выделено 6 видов жуков из сем. 8сагаЬае1с1ае, 6 видов из сем. Нус1горЬШс1ае и 3 вида из сем. Н^епске. Видовой состав жуков-копробионтов в фекальных лепешках от крупного рогатого скота подопытных групп не отличался от контрольной группы. Наиболее многочисленными видами жуков в фекальных лепешках от животных всех групп были ЛрЬосНиз еггайсиБ и А. Ьасшогг(ю1ёа11з из сем. 8сагаЬае1<Зае и Спр1ор1еигит ттиШт и Сегсуоп цшБциПшз из сем. Нуско-рЫНёае.

Следовательно, платенол не оказывает отрицательного влияния на качественный и количественный состав имаго и личинок жуков-копробионтов.

2.2.6.2. Сроки биодеградации тетрадифснилсульфида во внешней среде в летний и зимний период

Учитывая то, что массовое применение препаратов может оказать влияние на окружающую среду, представляет интерес исследовать длительность нахождения антигельминтного препарата платенола в почве, его трансформацию и определить не только остаточные количества в зависимости от доз, но и выявить степень и характер разложения антигельминтика.

Первоначальным этапом исследований явилось определение тетрахлор-дифенилсульфида через 2,1, 15 суток после введения в фекалиях крупного рогатого скота. Через 2 суток уровень препарата в фекалиях составил 3,2±0,5 мкг/г при введении в дозе 50 мг/кг. При введении в дозе 100 мг/кг данный показатель был равен 5,0±0,4 мкг/г.

На 7-е сутки содержание тетрахлордифенилсульфида составило в фекалиях животных 0,70±0,1 и 1,30±0,2 мкг/г после введения платенола в дозе 50 и 100 мг/кг соответственно.

Через 15 суток после введения тетрахлордифенилсульфид не обнаружен. Следовательно, его присутствие в организме животных довольно непродолжительно и выделение наступает быстро.

Далее провели определение тетрахлордифенилсульфида в условиях хранения проб фекалий на земле и траве.

Через 15 суток хранения фекалий на земле в тени уровень тетрахлордифенилсульфида в пробах, взятых на 2-е сутки после введения платенола, был равен 1,55±0,17 мкг/г, взятых через 7 суток - 0,()8±0,03 мкг/г. Через 15 суток препарат отсутствовал.

При даче препарата в дозе 100 мг/кг соответственно срокам выделения уровень тетрахлордифенилсульфида составил 2,60±0,25; 0,30±0,05 мкг/г и отсутствовал через 15 суток после взятия фекалий у коров.

При 15-суточном хранении проб фекалий на траве количество препарата составило через 2 суток после применения в дозе 50 мг/кг 0,54±0,07 мкг/г, через 7 суток - следовые количества. При даче препарата в дозе 100 мг/кг обнаруже-

но соответственно 0,10±0,03 мкг/г и следовые количества. Через 15 суток препарат отсутствовал в фекалиях. Данные параметры характеризуют то, что тет-рахлордифенилсульфид разлагается быстро.

На траве и на солнце препарат разлагается значительно быстрее, чем при хранении на земле в тени.

В зимний период тсграхлордифенилсульфид сохранялся более длительно, чем в летний период при хранении на солнце и в тени. После 15-суточного хранения уровень препарата в пробах фекалий, взятых на 2-е сутки после применения платенола в дозе 50 мг/кг, составил 5,0±0,07 и в дозе 100 мг/кг 7,0±0,08 мкг/г. Через 7 суток после применения платенола в дозе 50 и 100 мг/кг уровень препарата составил 1,60±0,04 мкг/г и 2,80±0,22 мкг/г соответственно. После 45-суточиого хранения препарат обнаруживали, но в меньших количествах. Так, через 2 суток после применения платенола в дозе 50 и 100 мг/кг уровень ДВ был равен 3,0±0,04 и 0,6±0,7 мкг/г соответственно, через 7 суток - 0,9±0,01 и 2,0±0,04 мкг/г. Через 15 суток препарат не обнаруживался. Последующие сроки хранения проб показали, что препарат разлагается.

Таким образом, из проведенных исследований можно заключить, что тет-рахлордифенилсульфид сохраняется достаточно длительно в зимний период -до 90 суток хранения. Причем, в зимний период его содержание уменьшается значительно медленнее, чем при хранении в летний период в тени и на солнце.

При хранении на солнце препарат разлагается достаточно быстро и к 15 суткам его практически не остается. Тетрахлордифенилсульфид разлагается до фенолов.

2.2.7. Разработка и испытание бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота 2.2.7.1. Испытание бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота

Результаты испытания бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота свидетельствуют о его высокой эффективности.

Бифенал, назначенный 9 коровам пероралыю в дозе 100 мг/кг, по результатам копроовоскопии полностью освободил животных от парамфистом, о чем свидетельствует отсутствие яиц парамфистом в фекалиях подопытных коров после применения препарата.

В результате, бифенал в дозе 100 мг/кг показал 100%-ный эффект при парамфистомозе крупного рогатого скота.

2.2.7.2. Титрация терапевтической дозы бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота

Результаты установления терапевтической дозы бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота свидетельствуют о различной степени эффективности препарата в разных дозах.

Бифенал в дозах 100 и 80 мг/кг полностью освободил животных от па-рамфистом (100 %), а в дозе 60 мг/кг - только 5 из 14 животных (ЭЭ = 64,3 %) и среднее количество яиц в г фекалий по сравнению с контролем снизилось на 87,6 %.

Таким образом, бифенал при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота в дозах 100; 80 и 60 мг/кг показал 100; 100 и 87,6%-ное снижение числа яиц парамфистом в фекалиях. По результатам гельминтологических вскрытий рубца коров по 3 головы с группы получена 100; 100 и 88,7%-ная интенсэффек-тивность при интенсивности инвазии, в среднем, 1265,2±176,3 экз./гол.

Бифенал в испытанных дозах побочного действия не проявил. Учитывая высокую эффективность бифенала в дозе 80 мг/кг, считаем эту дозу за терапевтическую.

2.2.7.3. Действие бифенала против парамфистом разного возраста

В результате испытания бифенала в дозе 60, 80 и 100 мг/кг против пре-имагинальных Р. сет ни в одной пробе, отобранных от подопытных животных, яйца парамфистом нами не обнаружены, тогда как из 20 животных контрольной группы в 9-ти пробах обнаружено, в среднем, в г фекалий 75,9±5Д экз. яиц парамфистом.

Таким образом, бифенал в дозе 60, 80 и 100 мг/кг против преимагиналь-ных форм парамфистом проявил 100%-ную эффективность.

2.2.7.4. Комиссионное испытание бифенала при парамфистомозе

крупного рогатого скота

При комиссионном испытании бифенала в дозе 80 мг/кг против половозрелых парамфистом при интенсивности инвазии 874,3 экз./гол. по результатам убоя получена 97,2%-ная интенсэффективность и 66,7%-ная экстенсэффектив-ность. По данным копроовоскопии отмечали 99,6%-ное снижение количества яиц в г фекалий при экстенсэффективности 90,0 %. Животные хорошо переносили препарат, побочных действий не отмечали.

Комиссия рекомендует бифенал для широкого производственного испытания при парамфистомозе крупного рогатого скота.

2.2.8. Фармакотоксикологические свойства бифенала 2.2.8.1. Параметры острой токсичности бифенала

Результаты изучения острой токсичности бифенала при введении в желудок белым мышам показали, что признаки отравления обнаруживались после введения препарата, начиная с дозы 3000 мг/кг.

Признаки отравления у мышей выражались в угнетении, отказе от корма, взъерошенности волосяного покрова. Гибель животных от токсических доз бифенала отмечали, в основном, в первые 15 часов.

При введении бифенала в желудок белым мышам установлены следующие параметры острой токсичности, в мг/кг: ЛД0=2000; ЛД16=3350; ЛДзо=3800 (3502,3-4123,0); ЛД84=4450 и ЛД100=6000.

Признаки отравления белых крьгс начали обнаруживать после введения препарата в дозе 3000 мг/кг и выше и проявлялись однотипно, как и у белых мышей.

При введении бифенала в желудок белым крысам установлены следующие параметры острой токсичности, в мг/кг: ЛД0=2000; ЛД16=3000; ЛД5о=4000 (3333,3-4800); ЛД84=5000 и ДЦШо=5600.

По классификации опасности веществ по степени воздействия на организм (ГОСТ 12.1.007-76) бифенал относится к умеренно опасным веществам, т.к. ЛД5о находится в пределах 151-5000 мг/кг.

2.2.8.2. Субхроническая токсичность бифенала

При ежедневном в течение 28 суток введении бифенала в двух тестированных дозах 400 и 200 мг/кг признаков токсикоза и гибели крыс не наблюдали в течение всего опытного периода. Еженедельные приросты и конечные показатели массы тела, а также процент к исходной массе тела у крыс, которым вводили бифенал, не отличались значительно от данных показателей у контрольных животных (Р>0,05).

Массовые коэффициенты органов у животных двух подопытных групп колебались в пределах контрольных значений и физиологической нормы для данного вида животных. Так, масса печени крыс, получавших бифенал в дозах 1/10 и 1/20 от ЛДяъ составила соответственно 32,0±1,42 и 31,9±1,56 против контрольного значения 32,2±2,12 г; почек - 7,3±0,34 и 7,4±0,30 против 7,4±0,33 в контроле и сердца - 3,7±0,09 и 3,7±0,11 против 3,8±0,10 г в контроле.

Результаты изучения гематологических показателей крыс, получавших бифенал в двух дозах, и у животных контрольной группы свидетельствуют о том, что препарат в дозах 400 и 200 мг/кг/сутки не оказал достоверного влияния на гематологические показатели крыс. В частности, уровень гемоглобина у крыс, получавших бифенал в дозах 400 и 200 мг/кг/сутки, равнялся 109,4±7,0 и 111,2±7,2 против контрольного значения 113,5±7,1 г/%, количество эритроцитов составило 5,40±0,54 и 5,52±0,56 против 5,72±0,62 млн. мм, число лейкоцитов равнялось 7,90±1,04 и 8,05±1,12 против 8,34±1,15 тыс./мм. Следует отметить, что введение бифенала не привело к изменению лейкограммы.

Биохимические показатели сыворотки крови крыс, которым вводили бифенал в дозах 400 и 200 мг/кг/сутки, и у животных контрольной группы свидетельствуют об отсутствии существенных отличий в показателях животных этих групп.

Введение бифенала в обеих дозах не привело к существенному повышению активности аланин- и аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, что свидетельствует об отсутствии функциональных нарушений печени. Функциональное состояние почек также не претерпело изменений после введения

препарата в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД 50, так как уровень креатинина и мочевины был сравним с показателями животных контрольной группы.

Обобщая результаты изучения субхронической токсичности, можно констатировать, что бифенал в двух тестированных дозах 400 и 200 мг/кг/сутки (суммарные дозы 11200 и 5600 мг/кг соответственно) не приводил к изменению общего состояния и поведения животных, приема корма и воды, динамики прироста массы тела, гематологических и биохимических показателей.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что бифенал в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50 является безопасным для организма животных при введении в течение 28 суток.

2.2.8.3. Кумулятивные свойства бифенала

Полученные данные но изучению кумулятивных свойств бифенала свидетельствуют, что при введении препарата в нарастающих дозах (1/4 и 1/2 от ЛД50) 50%-ная гибель животных наблюдалась через 14 суток от начала введения.

Пороговой дозой, величиной, вызывающей подострые действия бифенала, является 1800 мг/кг. Коэффициент кумуляции равен величине 4,5.

По принятой классификации (Л.И. Медведь, 1974) бифенал относится к группе веществ, обладающих умеренными кумулятивными свойствами.

2.2.8.4. Эмбриотропные свойства бифенала

В результате проведенных опытов по изучению эмбриотропного действия бифенала, установлено, что препарат не проявил эмбриотоксического и тератогенного действия в критические дни беременности крыс. При введении бифенала самкам крыс на 1 и 2-е сутки беременности общая эмбриональная, пред- и постимплантационная смертность были, соответственно: 10,87; 5,59 и 5,38 % в подопытной, 9,91; 6,16 и 5,45 % - в контрольной группе. При введении бифенала на 7-8-й и 13-14-й дни эти показатели также были статистически достоверны (Р>0,05).

Масса эмбрионов, их краниокаудальные размеры, масса плаценты и ее размеры у животных всех группах находились в пределах нормы, о чем свидетельствует плодоплацентарный коэффициент, находящийся в близких пределах с контрольной группой.

На отсутствие эмбриотоксической активности бифенала указывает почти идентичное количество мужских и женских особей эмбрионов во всех группах. При визуальном осмотре плодов и исследовании внутренних органов не установлено ни одного случая уродства или изменений внутренних органов, что свидетельствует об отсутствии тератогенного действия у бифенала.

На отсутствие указывало также несущественное различие размеров исследуемых костей скелета плодов разных групп.

Не обнаружено достоверной разницы (Р>0,05) между участками окостенения плодов подопытных и контрольных групп.

2.2.8.5. Влияние бифенала на организм крупного рогатого скота

Клинические показатели подопытных животных, получивших бифенал в дозах 60, 180 и 300 мг/кг, были в пределах физиологической нормы крупного рогатого скота.

Физико-химические и биохимические свойства мочи животных, получавших бифенал, были в пределах физиологической нормы и не отличались от показателей мочи животных контрольной группы, которые находились в пределах: удельный вес (1,025-1,050); рН (7,0-8,0) - щелочная реакция; белок, гемоглобин, билирубин и уробилин в моче отсутствовали или обнаружены их следы; глюкоза - 0,23-0,30, кетоновые тела - 0,2-0,4 г/л.

Отмечали темно-коричневый цвет мочи на 1 и 3-е сутки после введения бифенала в 3-х и 5-кратной дозе и на 5-е сутки цвет мочи изменялся в сторону просветления при сохранении прозрачности и удельного веса (1,025). Потемнение мочи обусловлено реакцией на введение бифенала, который при выделении из организма животных придает последней темно-коричневый цвет.

Результаты влияния бифенала на гематологические показатели животных свидетельствуют о том, что ни один из 20 тестированных гематологических показателей не изменился после введения бифенала в испытанных дозах и не отличался от контрольных.

Наблюдали некоторые изменения биохимических показателей в первые 3-е суток после введения бифенала в 5-кратной дозе. Отмечали повышение креатинина и прямого билирубина, на 3-й сутки было характерное снижение активности амилазы, а также уменьшение концентрации триглицеридов по сравнению с исходной и повышение уровня мочевины.

На 5-е сутки ни один из биохимических показателей у крупного рогатого скота в опытных группах не отличался от контрольных значений. Кратковременные изменения вышеуказанных показателей можно отнести, как первичный ответ на воздействие чужеродного химического вещества и не могут повлечь за собой существенных сдвигов в обмене.

Биохимические показатели крови при даче бифенала в 3 раза увеличенной дозе не вызывали изменений показателей, характеризующих функцию печени, а именно активности аминотрансфераз, билирубина общего и прямого и тимоловой пробы.

Бифенал в испытанных дозах не оказывает нефротоксического действия, поскольку не изменялось содержание в крови мочевины, мочевой кислоты и креатинина.

Таким образом, бифенал в терапевтической и 3 раза увеличенной дозе не оказывает отрицательного влияния на биохимические показатели крови у крупного рогатого скота.

2.2.9. Эффективность и токсикологические свойства бинола 2.2.9.1. Установление терапевтической дозы бинола при парамфистомозе крупного рогатого скота

Бинол в дозе 60 мг/кг полностью освободил животных от парамфистом (ЭЭ=100 %), а в дозе 50 мг/кг только девять из десяти (ЭЭ=90 %), среднее количество яиц в г фекалий по сравнению с контролем снизилось на 96,3 %. При применении битионола в дозе 50 мг/кг шесть животных полностью освободилось от парамфистом (ЭЭ=60 %), среднее количество яиц в г фекалий по сравнению с контролем снизилось на 83 %.

В результате, бинол против взрослых парамфистом в дозах 50,60 и 70 мг/кг и битионол в дозе 50 мг/кг показали соответственно 96,3; 100; 100 и 83,0%-ное снижение числа яиц в фекалиях и 90; 100; 100 и 60%-ную экстенсэффективность.

Бинол в испытанных дозах побочных действий не проявил. После дачи битионола отмечали диарею в течение 2-х суток.

В данном опыте бинол при минимальной дозе 50 мг/кг обеспечил высокий эффект против парамфистом и мы приняли эту дозу за терапевтическую.

2.2.9.2. Эффективность бинола против парамфистом разного возраста

Результаты испытания бинола против парамфистом разного возраста свидетельствуют о высокой эффективности препарата. Получена 98,89%-ная эффективность бинола в дозе 50 мг/кг против имагинальных Р. сет и 96,88%-ная эффективность против неполовозрелых парамфистом. У крупного рогатого скота контрольной группы обнаружили, в среднем, по 447,3±35,2 экз. имагинальных и 173,0±11,2 экз. неполовозрелых Р. сет.

Следовательно, бинол можно рекомендовать для дегельминтизации крупного рогатого скота как при остром, так и хроническом парамфистомозе.

2.2.9.3. Токсичность бинола в остром опыте на лабораторных животных

В результате расчета параметров острой токсичности бинола при энтераль-ном пути введения белым мышам установлено, что максимально допустимая доза (МПД) по массе препарата составляет ЛДо==620 мг/кг; ЛД16=830; ЛД50=920 (855,8-989,0); ЛДМ=1050; ЛД10о=1400 мг/кг.

По данным расчета параметров острой токсичности бинола при введении в желудок белым крысам установлено, что МПД по массе препарата составляет ЛДо=710 мг/кг; ЛД16=9Ю; ДДярЮОО (976,56-1024,0); ЛД84=1080; ЛД100=1360 мг/кг.

По классификации опасности веществ по степени воздействия на организм (ГОСТ 12.1.007-76) бинол относится к веществам умеренно опасным (III класс).

2.2.9.4. Субхроническая токсичность бинола

При ежедневном в течение 28 суток введении бинола в двух тестированных дозах 100 и 50 мг/кг признаков токсикоза и гибели крыс не наблюдали в течение всего опытного периода. Еженедельные приросты и конечные показатели массы тела, а также процент к исходной массе тела у крыс, которым вводили бинол, не отличались значительно от данных показателей у контрольных животных (Р>0,05).

Массовые коэффициенты органов у животных двух подопытных групп колебались в пределах контрольных значений и физиологической нормы для данного вида животных. Так, масса печени крыс, получавших бинол в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50, составила соответственно 31,6±1,43 и32,0±1,45 против контрольного значения 32,3± 1,52 г; почек -7,3±0,32 и 7,3±0,31 против 7,4±0,34 в контроле и сердца - 3,8±0,09 и 3,8±0,10 против 3,9±0,11 г в контроле.

Препарат в дозе 100 и 50 мг/кг/сутки не оказал достоверного влияния на гематологические показатели крыс. В частности, уровень гемоглобина у крыс, получавших бинол в дозах 100 и 50 мг/кг/сутки, равнялся 110,2±7,3 и 112,4±7,1 против контрольного значения 113,6±7,2 г/%, количество эритроцитов составило 5,44±0,55 и 5,56±0,57 против 5,74±0,60 млн. мм, число лейкоцитов равнялось 7,96±0,94 и 8,15±1,04 против 8,26±1,16 тысУмм. Следует отметить, что введение бинола не привело к изменению лейкограммы.

Биохимические показатели сыворотки крови крыс, которым вводили бинол в дозах 100 и 50 мг/кг/сутки, и у животных контрольной группы свидетельствуют об отсутствии существенных отличий в показателях животных этих групп.

Введение бинола в обеих дозах не привело к существенному повышению активности аланин- и аспартатаминотрансферазы, что свидетельствует об отсутствии функциональных нарушений печени. Функциональное состояние почек также не претерпело изменений после введения препарата в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50, так как уровень креатинина и мочевины был сравним с показателями животных контрольной группы.

Обобщая результаты изучения субхроничсской токсичности можно констатировать, что бинол в двух тестированных дозах 100 и 50 мг/кг/сутки (суммарные дозы 2800 и 1400 мг/кг соответственно) не приводил к изменению общего состояния и поведения животных, приема корма и воды, динамики прироста массы тела, гематологических и биохимических показателей.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что бинол в дозах 1/10 и 1/20 от ЛД50 является безопасным для организма животных при введении в течение 28 суток.

2.2.9.5. Кумулятивные свойства бинола

Суммарная (пороговая) доза бинола составила 7000 мг/кг по массе препарата. 50%-ную гибель животных наблюдали через 22 суток от начала введения препарата. В результате коэффициент кумуляции равен величине 7.

По принятой классификации химических веществ (Л.И. Медведь, 1974) бинол относится к группе веществ, обладающих слабовыраженной кумуляцией, т. к. коэффициент кумуляции равен 7.

2.2.9.6. Эмбриотропные свойства бинола при введении в критические периоды эмбриогенеза

Как показали результаты исследований, бинол в 3-кратной терапевтической дозе не проявил эмбриотоксической активности. Так, уровень общей, пред- и постимплантационной смертности плодов в подопытных и контрольной группе достоверно не отличался как при введении препарата на 1-2-е сутки беременности, так и на 7-8 и 13-14-е сутки. Однако, при воздействии бинола на 1-2-с сутки (стадия бластоцисты) наблюдалась лишь тенденция к увеличению общей и предимплантационной смертности, а показатели размера и массы плодов в подопытных и контрольных группах не значительно отличались (Р>0,05), то есть отсутствовал эмбриотоксический эффект.

Тератогенный эффект, характеризующийся различными аномалиями со стороны внутренних органов плодов (метод Вильсона) и внешними дефектами развития, не отмечен. Состояние костной системы было без изменений (Р>0,05). Следовательно, бинол не проявил тератогенной активности при воздействии в «критические» периоды эмбриогенеза крыс.

2.2.9.7. Влияние бинола на организм крупного рогатого скота

Результаты изучения влияния бинола на организм животных свидетельствуют о незначительных колебаниях показателей клинического состояния подопытных животных, получавших препарат в дозах 50 и 150 мг/кг. Они были в пределах физиологической нормы крупного рогатого скота и существенно не отличались от состояния этих животных до дачи препарата, а также от животных контрольной группы.

Изменения в клиническом состоянии отмечали у крупного рогатого скота, получавшего препарат в 5 раз увеличенной дозе, т. е. 250 мг/кг. У отдельных животных отмечали диарею, повышение числа сокращений рубца Следовательно, индекс безопасности бинола равен 5.

Колебания в количестве эритроцитов и лейкоцитов в 1 мкл крови, содержании гемоглобина и в лейкограмме крови крупного рогатого скота, получавшего бинол в дозе 50, 150 и 250 мг/кг в течение всего периода исследований были в пределах нормы и существенно не отличались от показателей животных контрольной группы.

Все исследуемые показатели общего состояния и крови у контрольных животных в течение опыта были на одном уровне и существенно не изменялись.

Препарат в терапевтической дозе (50 мг/кг) не оказал существенного отрицательного влияния на биохимические показатели крупного рогатого скота. Активность щелочной фосфатазы, амилазы и содержания билирубина, креати-

нина, триглицеридов, мочевины и мочевой кислоты находились в пределах физиологической нормы и не отличались от показателей животных контрольной группы (Р>0,05).

Биохимические показатели крупного рогатого скота после введения би-нола в пять раз увеличенной дозе (250 мг/кг) свидетельствуют об отсутствии значительной разницы в показателях животных до и после введения препарата, а также в сравнении с показателями животных контрольной группы (Р>0,05), за исключением существенного повышения активности щелочной фосфатазы на 1-е сутки после дачи бинола.

Таким образом, бинол в терапевтической (50 мг/кг), а также в 5 раз увеличенной (250 мг/кг) дозе не оказывает отрицательного влияния на общие клинические, гематологические и биохимические показатели крупного рогатого скота, за исключением существенного повышения сокращений рубца, активности щелочной фосфатазы на 3-е сутки после дачи увеличенной в 5 раз дозы бинола. Следовательно, химиотерапевтический индекс бинола равен 5.

3. ОБСУЖДЕНИЕ

Дано обсуждение результатов собственных исследований и данных литературы по изысканию отечественных препаратов для терапии животных при трематодозах и их антигельминтной и фармакотоксикологической характеристике.

ВЫВОДЫ

1. При скриниге препаратов против парамфистом крупного рогатого скота выявлены эффективные средства: из группы дифенилсульфидов тиогалол в форме гранул в дозе 50 мг/кг, из группы трихлорметилбензолов куприхол в дозе 200 мг/кг и антитрем в дозе 200 мг/кг, из группы салициланилидов резоран-тел в дозе 65 мг/кг, клозантел в дозе 10 мг/кг, показавшие соответственно 99,5; 93,0; 92,0; 96,0 и 92,0%-ную эффективность.

2. Установлена терапевтическая доза при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота клозантела, равная 15 мг/кг, клозальбена - 20 мг/кг, афасцила - 10 .мг/кг, фезола - 12 мг/кг. При остром парамфистомозе крупного рогатого скота эффективность составила резорантела, тиогалола в форме гранул, бифенала 100 %, фенасала в дозе 100 мг/кг - 83,6 % и азинокса в дозе 15 мг/кг 83,3 %.

3. При изыскании препаратов против фасциол крупного рогатого скота выявлены эффективные средства: куприхол в дозе 200 мг/кг, сантомектин в дозе 2,5 мг/кг по клозантелу и ацетвикол в дозе 150 мг/кг, показавшие соответственно 93,5; 96,0 и 84,1%-ную эффективность.

4. При скрининге препаратов при дикроцелиозе крупного рогатого скота выявлены эффективные средства: куприхол в дозе 200 мг/кг, фезол в дозе 37,5 мг/кг, празиквантел в дозе 15 мг/кг, клозальбен в дозе 20 мг/кг, показавшие соответственно 94,0; 99,7; 97,0 и 94,0%-ную эффективность.

5. Препарат платенол в форме гранул с содержанием 40 % тетра-хлордифенилсульфида в дозе 30, 50 и 70 мг/кг обеспечивает 88,9; 100 и 100%-ную эффективность при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота. Доза платенола 50 мг/кг рекомендуется как терапевтическая при парамфистомозе крупного рогатого скота. Эффективность платенола в этой дозе против неполовозрелых РагатрЫзШтит сепа составила 98,7 %.

Комиссионные и производственные испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота на 2121 головах в хозяйствах Архангельской, Тверской и Кировской областей показали 97-100%-ную эффективность, хорошую переносимость и поедаемость. При применении платенола снижается доза действующего вещества на 20 мг/кг, предотвращается побочное действие (диарея), проведение голодной диеты, облегчается применение путем дачи с кормом без фиксации и беспокойства животных.

6. Платенол эффективен также при фасциолёзе, дикроцелиозе, хасстиле-зиозе и мониезиозе овец. Эффективность его в дозе 100 и 150 мг/кг составила при фасциолёзе соответственно 97,7 и 99,1 %, дикроцелиозе 74,8 и 91,4 %, хас-стилезиозе 99,4 и 9,6 % и при мониезиозе в дозе 70 и 100 мг/кг соответственно 75,0 и 87,5 %.

7. Платенол откосится к III классу умеренно опасных веществ. ЛД50 при его введении в желудок составила для белых мышей 1750 (1540-4960) мг/кг, для белых крыс 1670 (1470,4-4870,6) мг/кг. Введение внутрь крысам платенола в течение 28 суток по 1/10 и 1/20 от ЛД50 не влияет на общее состояние, клинические, гематологические и биохимические показатели животных, а также на антитоксическую функцию печени, не обладает эмбриотоксическим, тератогенным, аплергизирующим, иммунотоксическим и мутагенным действиями, обладает кумулятивным действием.

8. Платенол в терапевтической, 3 и 5 раз увеличенных дозах не влияет на клинические, гематологические и биохимические показатели крупного рогатого скота, за исключением повышения сокращений рубца, активности щелочной фосфатазы на 3-е сутки после дачи 5-кратной дозы. Химиотерапевтический индекс платенола равен 5. Препарат в терапевтической дозе не влияет на показатели рубцового пищеварения, в том числе на количество и подвижность инфузорий рубца, редуктазную пробу, рН содержимого рубца коров.

9. После перорального применения платенола тетрахлордифенилсульфид обнаруживается в органах и тканях овец и крупного рогатого скота методом тонкослойной хроматографии в течение 7суток. В молоке обработанных животных препарат обнаруживается в течение 3 и более суток. Максимальная концентрация препарата в организме животных установлена на 3-й сутки. Убой животных на мясо рекомендуется проводить через 13 суток после применения платенола.

10. Платенол в терапевтической и в 3 раза увеличенной дозах, выделяясь с фекалиями дегельминтизированных животных, не оказывает влияния на численность, видовой состав имаго и развитие личинок жуков-копробионтов в фекальных лепешках коров. Через 15 суток хранения фекалий на земле летом тетрахлордифенилсульфид в пробах, взятых на 2-е сутки после применения плате-

пола коровам, полностью отсутствовал. На траве и на солнце препарат разлагается в 2 раза быстрее, чем в тени. В зимний период препарат сохраняется во внешней среде до 90 суток в пробах фекалий коров, дегельминтизированных платенолом.

11. Комплексный препарат - бифенал на основе фенасала и тиогалола в дозах 60, 80 и 100 мг/кг показал соответственно 87,6; 100 и 100%-ную эффективность при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота. Доза би-фенала 80 мг/кг рекомендуется как терапевтическая. Препарат в дозе 60 мг/кг проявил 100%-ный эффект против неполовозрелых Р. cervi.

Комиссионные испытания бифенала в дозе 80 мг/кг при парамфистомозе крупного рогатого скота показали 97,2%-ную интенсэффективность. В отличие от базового препарата битионола бифенал хорошо переносился животными, не вызывал диарею, не уменьшал аппетит и был эффективен как против имаги-нальных, так и преимагинальных Р. cervi.

12. Бифенал относится к III классу умеренно опасных веществ. ЛД50 при его введении в желудок составила для белых мышей 3800 (3502,3-4123,0) мг/кг, для белых крыс 4000 (3333,3-4800) мг/кг. Введение внутрь крысам бифенала в течение 28 суток по 1/10 и 1/20 от ЛД50 не влияет на общее состояние, клинические, гематологические и биохимические показатели животных, а также не обладает эмбриотропным действием, обладает умеренными кумулятивными свойствами.

13. Бифенал в терапевтической, в 3 и 5 раз увеличенной дозах не влияет на клинические, гематологические и биохимические показатели крупного рогатого скота, за исключением потемнения мочи до темно-коричневого цвета, повышения уровня креатинина, прямого билирубина и мочевины, а также снижения активности амилазы и концентрации триглицеридов в первые 3 суток после введения 5-кратной дозы бифенала.

14. Полимерный антигельминтик - бинол на основе тетрахлордифенил-сульфида в дозах 50, 60 и 70 мг/кг показал соответственно 96,3; 100 и 100%-ную эффективность при парамфистомозе крупного рогатого скота. Доза бинола 50 мг/кг рекомендуется как терапевтическая. Препарат в этой дозе проявил 96,9%-ный эффект против неполовозрелых Р. cervi. Преимуществом бинола является повышение его эффективности на 28,6 %, отсутствие побочного действия - диареи.

15. Бинол относится к III классу умеренно опасных веществ. ЛД50 при его введении в желудок составила для белых мышей 920 (855,8-989,0) мг/кг, для белых крыс 1000 (976,5-1024,0) мг/кг. Введение внутрь крысам бинола в течение 28 суток по 1/10 и 1/20 от ЛД50 не влияет на общее состояние, клинические, гематологические и биохимические показатели животных, а также не обладает эмбриотропным действием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Разработаны и предложены для ветеринарной практики препараты для терапии парамфистомоза крупного рогатого скота и других трематодозов животных —

платенол, бифенал, бинол, эффективные как против имагинапьных, так и преима-гинальных парамфистом и не обладающие побочным действием. Изучена их эффективность, установлены терапевтические дозы и фармакотоксикологическис свойства.

Полученные результаты использованы при разработке нормативно-технических документов, утвержденных МСХ РФ или одобренных на секции «Инвазионные болезни животных» РАСХН:

Временное наставление по применению платенола при парамфистомидозе жвачных животных, утвержденное ГУВ МСХ РФ №000066-011 от 16.03.1993 г.;

Методика определения остаточных количеств платенола в пробах животного происхождения, сдобренная секцией «Инвазионные болезни животных» РАСХН. Протокол № 1 от 24.01 1997 г.;

Временное наставление по применению куприхола при фасциолёзе и дикро-целиозе животных, утвержденное Департаментом ветеринарии МСХиП РФ № ВП-4-2/899 от 01.04.1997 г.;

Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами МСХиП РФ, департамент ветеринарии 1999 г. Раздел 3.3.4. сгр. 13.

Список

работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мусаев М.Б. Эффективность гексихола С при трематодозах жвачных. /Архипов И.А., Веселова Т.П., Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Веер, общества гельминтологов РАН. - Москва, 1994. - С. 45—47.

2. Мусаев М.Б. Действие гексихола С на трематод. /Архипов И.А., Веселова Т.П., Мусаев М.Б. // Сборник научных трудов Ульяновского с/х института. -1994.-С. 8-11.

3. Мусаев М.Б. Эффективность куприхола при смешанных трематодозах овец и крупного рогатого скотаУАрхипов И.А., Абдулмагомедов С.А., Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии и цестодологии». - Москва, 1997. - С. 3-4.

4. Мусаев М.Б. Установление терапевтической дозы тетраксихола при фасциолёзе и парамфистоматозе крупного рогатого скота. /Архипов И.А., Веселова Т.П., Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии и цестодологии». - Москва, 1997.-С. 7-9.

5. Мусаев М.Б. Влияние тетраксихола на активность ферментов пищеварительного канала крупного рогатого скота/ Веселова Т.П., Архипов И.А., Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». -Москва, 2001.-С. 17-19.

6. Мусаев М.Б Антгельминтов средство «платенол»./ Тюрин В.М., Мусаев М.Б. // Авторское свидетельство № 173076 от 13 января 1992.

7. Мусаев М.Б. Методика и определение остаточных количеств платенола в организме овец/Лаптева Л.А., Мусаев М.Б. // Бюллетень Всероссийской института гельминтологии имени К.И. Скрябина. - 1996. - Вып. 56. - С. 42-45.

8. Мусаев М.Б. Влияние тетраксихола на активность кишечных ферментов крупного рогатого скота./ Веселова Т.П., Архипов И.А., Мусасв М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - Москва, 2001.-С. 44-45.

9. Мусаев М.Б. Антгельмшггная эффективность платенола при парамфисто-матозе крупного рогатого скота./ Мусаев М.Б. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. - 2002. - Т. 38. - С. 195-200.

Ю.Мусаев М.Б. Влияние платенола на организм животных./ Мусаев М.Б. // Материалы 14-й Международной Межвузовской конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии». - Санкт-Петербург, 2002. - С. 77-78.

11.Мусаев М.Б. Влияние платенола на некоторые показатели рубцового пищеварения крупного рогатого скота./ Мусаев М.Б. // Материалы 14-й Международной Межвузовской конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии». - Санкт-Петербург, 2002. - С. 76.

12.Мусаев М.Б. Эффективность антитрема при дикроцелиозе овец и крупного рогатого скота./ Меланич Н.М., Коляда Е.Е., Архипов И.А., Мусаев М.Б. И Материалы 14-й Международной Межвузовской конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии». - Санкт-Петербург, 2002. - С. 32-33.

13.Мусаев М.Б. Производственные и комиссионные испытания антитрема при фасциолёзе и парамфистомозе крупного рогатого скота./ Архипов И.А., Меланич Н.М., Душкин В.А., Кошеваров H.H., Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями (зоонозами)». - 2002. - Вып. 3. -С. 20-22.

14. Мусаев М.Б. Временное наставление по применению препарата анти-трем при трематодозах животных./ Архипов И.А., Веселова Т.П., Мусаев М.Б. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. 2002. - Т. 38. - С. 48-54.

15.Мусаев М.Б. Эффективность платенола при фасциолёзе, хасстилезиозе и мо-ниозиозе овец./ Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями (зоонозами)». - 2002. - Вып. 3. - С. 211-212.

16.Мусаев М.Б. Эффективность платенола против парамфистом разного возраста./ Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями (зоонозами)». - 2002. - Вып. 3. - С. 213-214.

17.Мусаев М.Б. Параметры острой и хронической токсичности платенола./ Бра-гина Э.А., Мусаев М.Б., Архипов И.А. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с параотарными болезнями». - 2003. - Вып. 4. - С. 97-98.

18.Мусаев М.Б. Оценка иммунотропной активности платенода./ Салтанова Н.П., Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразтарными болезнями». - 2003. - Вып. 4. - С. 374-376.

19.Мусаев М.Б. Эффективность лекарственных форм тиогалола при па-рамфистомозе крупного рогатого, скота./ Мусаев М.Б., Москвин A.C. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. - 2003. - Т. 39. - С. 146-153.

20.Мусаев М.Б. Платенол - эффективный антгельминтик при парамфистомозе крупного рогатого скота./ Мусаев М.Б., Москвин A.C. II Труды Всероссийского ииститута гельминтологии имени К.И. Скрябина. -2004.-Т. 40.-С. 214-218.

21.Мусаев М.Б. Тестирование платенола и тиогалола на эмбриотропность. /Брагина Э.А., Мусаев М.Б., Архипов И.А., Веселова Т.П. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. - 2004. -Т. 40.-С. 54-59.

22.Мусаев М.Б. Эффективность афасцила при парамфистомозе крупного рогатого скота./ Лошкарёва В.В., Мусаев М.Б., Архипов И.А. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. -2004.-Т. 40.-С. 152-155.

23.Мусаев М.Б. О порядке испытаний и оценке эффективности антгель-минтиков./ Архипов И.А., Мусаев М.Б. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. -2004. - Т. 40, - С. 23-32.

24.Мусаев М.Б. Выбор антгельминтиков для лечения животных./ Архипов И. А., Мусаев М.Б. // Ветеринария. - 2004. - № 2. - С. 28-33.

25.Мусаев М.Б. К стандартизации методов испытаний и оценки эффективности антгельминтиков. /Архипов И.А., Мусаев М.Б. // Ветеринария. -2004. - № 5. - С. 31-35. ^

26.Мусаев М.Б. Испытание сантоявктина при фасциолёзе крупного рогатого скота. /Мусаев М.Б., Архипов И.А., Горбатов A.B. / /Материалы Международной научной конференции «Современные проблемы иммуногенеза, теория и практика борьбы с паразитарными и инфекционными болезнями животных». - Уфа, 2004. - С. 214.

27 .Мусаев М.Б. Эффективность тегалида при фасциолёзе и его влияние на фас-циол и организм животных. /Архипов И.А., Мусаев М.Б. // Сборник научных трудов Кемеровской государственной медицинской академии «Медико-биологические проблемы». - 2004. - Вып. 12. - С. 32-33.

28.Мусаев М.Б. Испытание бифенала против разных стадий парамфистом крупного рогатого скота./Мусаев М.Б., Архипов И.А. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразтарными болезнями». - 2004. - Вып. 5. - С. 259-261.

29.Мусаев М.Б. Испытание клозальбена-10 при парамфистомозе крупного рогатого скота./Мусаев М.Б., Архипов ИЛ., Горбатов A.B. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразтарными болезнями». - 2004. - Вып. 5. - С. 261-263.

30.Мусаев М.Б. Противопаразитарная эффективность клозантекса. /Мусаев М.Б., Архипов И.А. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразтарными болезнями». - 2004. - Вып. 5. - С. 263-265.

31.Мусаев М.Б. Рациональное применение комплексных препаратов при паразитарных болезнях жвачных. /Архипов И.А., Мусаев М.Б. // Ветинформ. -

2004.-№ 1.-С. 12-14.

32.Мусаев М.Б. Испытание фензола при парамфистомозе крупного рогатого скота. /Мусаев М.Б., Архипов И.А., Диденко П.П. // Материалы научной конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии». - Санкт-Петербург, 2004. - С. 89.

33.Musaev M.B. Anthelmintic efficacy and influence platenol on reproductive system of Paramphistomum cervi. /Arkhipov I.A., Koshevarov N.I., Bessonov A.S., Musaev M.B. // Proceeding IX European multiicolloquium of parasitology, Valencia, Spain. 2004. - P. 628.

34.Мусаев М.Б. Антгельминтное средство «Тенал». /Архипов И.А., Гад-жиева И.И., Мусаев М.Б. // Патент № 2242976 от 27 декабря 2004 г.

35. Мусаев М.Б. Эффективность бинола и фензола при парамфистомозе крупного рогатого скота. /Мусаев М.Б., Архипов И.А., Диденко П.П. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. - 2005. - Т. 41. - С. 247-254.

36.Мусаев М.Б. Оценка эффективности антгельминтиков против разных стадий парамфистом крупного рогатого скота. /Мусаев М.Б. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. -

2005.-Т. 41.-С. 239-246.

37.Мусаев М.Б. Влияние бифенала на организм животных. /Мусаев М.Б., Архипов И.А. // Материалы 3-й Международной Межвузовской научно-практической конференции аспирантов и соискателей «Предпосылки и эксперимент в науке». - Санкт-Петербург, 2005. - С. 40-41.

38.Мусаев М.Б. Действие бифенала в системе «паразит-хозяин». /Архипов И.А., Мусаев М.Б., Бибик О.И. // Сборник научных трудов Кемеровской государственной медицинской академии. - 2005. - Вып. 13. - С. 7-8.

39.Мусаев М.Б. Эффективность бифенала при мониезиозе овец и крупного рогатого скота. /Мусаев М.Б., Архипов И.А., Кармалиев P.C. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». -2005. - Вып. 6. - С. 241-242.

40.Мусаев М.Б. Клозальбен-10 для лечения крупного рогатого скота при парамфистоматозе. /Мусаев М.Б., Горбатов A.B. // Ветеринария. - 2005. — № 9. - С. 24-26.

41.Мусаев М.Б. Сравнительная оценка эффективности фезола и фенбендазола при дикроцелиозе овец и крупного рогатого скота. /Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - 2006. - Вып. 7. -С. 256-258.

42.Мусаев М.Б. Острая токсичность и кумулятивные свойства бифена-ла./Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - 2006. - № 7. - С. 258-260.

43. Мусасв М.Б. Эффективность фезола при дикроцслиозе жвачных животных. /Мусаев М.Б., Днденко П.П., Архипов И.А. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. - 2006. - Т. 43. - С. 203209.

44.Мусаев М.Б. Антгельминтное средство - бифенал. /Мусаев М.Б., Архипов И.А. // Патент № 2280445 от 27 июля 2006 г.

45.Мусаев М.Б. Оптимальные сроки применения препаратов при паразитарных заболеваниях крупного рогатого скота. /Архипов И.А., Мусаев М.Б., Кошеваров Н.И. // Патология животных. - 2006. - № 1. - С. 124-126.

46. Мусаев М.Б. Эмбриотропные свойства отечественного триклабендазола. /Елеев А.Б., Мусаев М.Б., Архипов И.А. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - 2007. - Вып. 8. - С. 124-125.

47. Мусаев М.Б. Токсикологические свойства бифенала. /Мусаев М.Б. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. -2007. - Т. 44. - С. 146-150.

48. Мусаев М.Б. Испытание бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота. /Мусасв М.Б. // Труды Всероссийского института гельминтологии имени К.И. Скрябина. - 2007. - Т. 44. - С. 158-161.

49. Мусаев М.Б. Острая токсичность бинола. /Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - 2007. - Вып. 8. - С. 231-232.

50. Мусаев М.Б. Кумулятивные свойства бинола./Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - 2007. - Вып. 8. - С. 234-235.

51. Мусаев М.Б. Эмбриотоксические и тератогенные свойства бинола. /Мусаев М.Б. //Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - 2007. - Вып. 8. - С. 236-238.

52.Мусаев М.Б. Действие триклабендазола в системе «паразит-хозяин». /Архипов И.А., Кошеваров Н.И., Мусаев М.Б. // Материалы научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». - 2009. - Вып. 10. — С. 26-28.

53. Мусаев М.Б. Испытание празифена при основных гельмннтозах. /Мусаев М.Б., Шумакович И.Е., Архипов И.А. // Российский паразито-логическнй журнал. - 2009. - № 2. - С. 105-108.

Подписано в печать: 16.11.2010

Заказ № 4577 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, доктора ветеринарных наук, Мусаев, Маулды Баудинович

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Антигельминтная эффективность препаратов при фасциолезе жвачных животных

1.2. Антигельминтная эффективность препаратов при парамфистомидозах жвачных животных *

1.3. Антигельминтная эффективность препаратов при дикроцелиозе жвачных животных

1.4. Фармакотоксикологические свойства трематодоцидов

2. Собственные исследования

2.1. Материалы и методы

2.2. Результаты исследований 127 2.2.1. Изыскание эффективных препаратов для терапии парамфистомоза животных

2.2.1.1. Испытание препаратов из группы дифенилсульфидов

2.2.1.2. Испытание препаратов из группы трихлорметилбензолов

2.2.1.3. Испытание препаратов из группы салициланилидов

2.2.1.4. Установление терапевтической дозы клозантела при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.1.5. Испытание клозальбена

2.2.1.6. Испытание афасцила

2.2.1.7. Испытание препаратов из других групп химических соединений

2.2.1.8. Испытание полимерных лекарственных форм антигельминтиков при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.1.9. Изыскание и испытание препаратов при остром парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.2. Изыскание эффективных препаратов для терапии фасциолеза животных

2.2.2.1. Эффективность политрема на липосомной основе

2.2.2.2. Испытание куприхола

2.2.2.3. Испытание сантомектина

2.2.2.4. Испытание ацетвикола

2.2.3. Изыскание эффективных препаратов при дикроцелиозе животных

2.2.3.1. Эффективность куприхола

2.2.3.2. Испытание политрема на липосомной основе

2.2.3.3. Эффективность фезола

2.2.3.4. Испытание других препаратов

2.2.4. Разработка платенола для терапии трематодозов животных

2.2.4.1. Эффективность лекарственных форм тетрахлордифе-нилсульфида при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.4.2. Испытание платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.4.3. Титрация терапевтической дозы платенола при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.4.4. Действие платенола на парамфистом разного возраста

2.2.4.5. Комиссионное испытание платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.4.6. Производственные испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.4.7. Эффективность платенола при фасциолезе овец

2.2.4.8. Испытание платенола при дикроцелиозе овец

2.2.4.9. Испытание платенола при хасстилезиозе овец

2.2.4.10. Испытание платенола при мониезиозе овец

2.2.5. Фармакотоксикологическая оценка платенола

2.2.5.1. Параметры острой токсичности платенола

2.2.5.2. Субхроническая токсичность платенола

2.2.5.3. Влияние платенола на антитоксическую функцию печени

2.2.5.4. Раздражающее и аллергизирующее действие платенола

2.2.5.5. Эмбриотропные свойства платенола

2.2.5.6. Кумулятивные свойства платенола

2.2.5.7. Влияние платенола на организм крупного рогатого скота

2.2.5.8. Иммунотоксические свойства платенола

2.2.5.9. Мутагенные свойства платенола

2.2.5.10. Влияние платенола на показатели рубцового пищеварения крупного рогатого скота

2.2.5.11. Остаточные количества тетрахлордифенилсульфида в органах и тканях овец после применения платенола

2.2.5.12. Остаточные количества тетрахлордифенилсульфида в органах и тканях крупного рогатого скота после применения платенола

2.2.6. Экологическая оценка применения платенола

2.2.6.1. Влияние платенола на энтомофауну фекалий крупного рогатого скота

2.2.6.2. Сроки биотрансформации тетрахлордифенилсульфида во внешней среде в летний и зимний период

2.2.7. Разработка и испытание бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.1 А. Испытание бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота »

2.2.7.2. Титрация терапевтической дозы бифенала при парам фистомозе крупного рогатого скота

2.2.7.3. Действие бифенала против парамфистом разного возраста

2.2.7.4. Комиссионные и производственные испытания бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.8. Фармакотоксикологические свойства бифенала 216'

2.2.8.1. Параметры острой токсичности бифенала

2.2.8.2. Субхроническая токсичность бифенала

2.2.8.3. Кумулятивные свойства бифенала

2.2.8.4. Эмбриотропные свойства бифенала

2.2.8.5. Влияние бифенала на организм крупного рогатого скота

2.2.9. Эффективность и токсикологические свойства бинола

2.2.9.1. Установление терапевтической дозы бинола при парамфистомозе крупного рогатого скота

2.2.9.2. Эффективность бинола против парамфистом разного возраста

2.2.9.3. Токсичность бинола в остром опыте на лабораторных животных

2.2.9.4. Субхроническая токсичность бинола

2.2.9.5. Кумулятивные свойства бинола

2.2.9.6. Эмбриотропные свойства бинола при введении в критические периоды эмбриогенеза

2.2.9.7. Влияние бинола на организм крупного рогатого скота

3. Обсуждение

Выводы

Практические предложения

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изыскание отечественных препаратов для терапии трематодозов животных и их антигельминтная и фармакотоксикологическая характеристика"

Актуальность проблемы. Одним из важных резервов повышения мо- • лочной, мясной и шерстной продуктивности жвачных животных является предотвращение экономического ущерба, причиняемого трематодозами, в том числе фасциолёзом, дикроцелиозом и парамфистомидозами.

Фасциолёз жвачных животных широко распространен во многих ре! гионах РФ и в других странах, о чём сообщали A.M. Сазанов (1961,1962), Н.В. Демидов (1963), В.В. Горохов (1989), A.M. Атаев (1990), Е.Е. Коляда (2004), В.В. Лошкарёва (2005) и др.

Фасциолы, паразитируя в печени жвачных, вызывают тяжелые патологические изменения и нередко гибель животных. При этом удои коров снижаются на 10-15%, настриг шерсти овец на 7-12% (И.А. Архипов, 1979, Р.Т. Сафиуллин, 1997).

Дикроцелиоз животных регистрируется в разных зонах страны, в том числе в Нечернозёмной зоне РФ (И.К. Вершинин, Б.Г. Абалихин, 1996), Европейской части России (П.Т. Твердохлебов, 1981; Е.Е. Коляда, 2004) и особенно на Северном Кавказе (М.Ш. Акбаев, 1968; М.М. Бочарова, 1996). По данным Р.Т. Сафиуллина (2002) ежегодные потери по причине дикроцелиоза составляют 106 л молока и 17 кг мяса, в среднем, от одной головы крупного рогатого скота.

В последние годы расширился ареал распространения парамфистоми-дозов крупного рогатого скота (В.Ф. Никитин, 1978; Р.Г. Фазлаев, 1991; Н.И. Кошеваров, 1997; В.В. Лошкарёва, 2005), что обусловлено по мнению И.А.Архипова (2009) отсутствием на отечественном рынке эффективных ан-тигельминтиков.

Для борьбы с фасциолёзом крупного рогатого скота и овец в последние годы применяют, в основном, импортные дорогостоящие препараты: клозан-тел, оксиклозанид, албендазол, рафоксанид и триклабендазол и их лекарственные формы. Отечественные препараты — гексихол, политрем и ацемидо-фен не производятся.

Крайне ограничен арсенал средств борьбы с дикроцелиозом и практически нет эффективных препаратов для терапии парамфистомидозов крупного рогатого скота. В связи с этим, разработка эффективных средств против тремато-дозов жвачных животных является актуальной проблемой.

Дель и задачи исследований. Цель наших исследований — скрининг и испытание эффективных отечественных препаратов для терапии парамфи-стомоза, дикроцелиоза, фасциолёза овец и крупного рогатого скота, оценка антигельминтной эффективности и фармакотоксикологических свойств плате-нола, бифенала и бинола.

Для выполнения этой цели мы считали необходимым изучить:

- эффективность новых препаратов при трематодозах животных;

- динамику выделения ДВ платенола из организма животных;

- экологическое действие применения платенола;

- фармакотоксикологические свойства платенола, бифенала и бинола и их влияние на организм овец и круного рогатого скота;

- эффективность платенола, бифенала при комиссионном и производственном испытании.

Научная новизна. Впервые выявлена — высокая эффективность платенола и бифенала при осіром и хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота. Установлена высокая эффективность куприхола и фезола при дикроце-лиозе овец и фасциолёзе крупного рогатого скота. Платенол, бифенал в терапевтической и в 3 раза увеличенной дозах не оказывают отрицательного влияния на клинические, гематологические и биохимические показатели овец и крупного рогатого скота. Выявлена биотрансформация и безопасность применения платенола для окружающей среды. Дана фармакотоксиколошческая характеристика платенола, бифенала и бинола.

Установлены параметры острой и субхронической токсичности этих препаратов. Они не обладают аллергизирующим, иммунотоксическим, кумулятивным, эмбриотропным действиями. Разработана методика и изучена динамика выделения тетрахлордифенилсульфида из организма овец и крупного рогатого скота и установлены сроки ожидания для возможного убоя и использования мяса и молока в пищу после лечения животных платенолом.

Научная новизна работы подтверждена полученными Патентами и авторским свидетельством на изобретения:

Авторское свидетельство Антгельминтное средство «Платенол» № 173761 от 03.01.1993 г.

Патент на изобретение «Антигельминтное средство» № 2242976 от 27.12.2001 г.

Патент на изобретение «Антигельминтное средство» № 2280445 от 27.07.2006 г.

Практическая значимость. Полученные результаты использованы при разработке следующих норматвных документов:

Временное наставление по применению платенола при парамфистоми-дозе жвачных животных, утверждённое Главным управлением МСХ России, 16.03.1993 г. № 22-4-2/39.

Временное наставление по применению куприхола при фасциолёзе и дикроцелиозе животных, утверждённое Департаментом ветеринарии МСХ и ПРФ, 01.04.1997 г. №В-4-2-/899.

Методика определения остаточных количеств платенола в органах и тканях животных, одобренная секцией "Инвазионные болезни животных" РАСХН, протокол № 1 от 24.01.1997 г.

Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами МСХ и П РФ, департамент ветеринарии 1999 г. Раздел 3.3.4. стр. 13.

За разработку нового антигельминтика-политрема и внедрение его в практику лечения и профилактики гельминтозов животных удостоен Премии Правительства РФ, диплом № 00805 от 14 февраля 1997 года.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на следующих научно-практических конференциях:

- Научная конференция Всероссийкого общества гельминтологов РАН. - Москва, 1994;

- Научная конференция "Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии цестодологии". - Москва, 1997;

- Научная конференция Всероссийского общества гельминтологов РАН "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями". — Москва, 2001-2010;

- Международная Межвузовская конференция "Новые фармакологические средства в ветеринарии". - Санкт-Петербург, 2002; 2004;

- Международная научная конференция "Современные проблемы иммуногенеза, теория и практика борьбы с инфекционными и инвазионными болезнями животных". - Уфа, 2004;

- IX- th European Multicolloquium of Parasitology. - Valencia, Spain,

2004;

- Международная Межвузовская научно-практическая конференция "Предпосылки и эксперимент в науке". — С-Петербург, 2005.

Личный вклад соискателя. Представленная диссертационная работа является результатом 18- летних научных исследований автора. Исследования по изучению эффективности платенола, бифенала, бинола и других препаратов при трематодозах животных и их фармакотоксикологические свойства выполнены соискателем лично. В опубликованных работах совместно с Л.А. Лаптевой, Т.П. Веселовой, A.C. Москвиным, И.А. Архиповым и Э.А. Брагиной соавторы не возражают об использовании исследований диссертантом М.Б. Мусаевым (справки представлены в Совет по защите докторских и кандидатских диссертаций).

Основные положения выносимые на защиту:

Изыскание и испытание эффективных препаратов для терапии парам-фистомоза, фасциолёза и дикроцелиоза жвачных;

Антигельминтная эффективность и фармакотоксикологические свойства платенола;

Препараты для терапии острого парамфистомоза крупного рогатого скота;

Эффективность бифенала при парамфистомозе и его фарматоксиколо-гическиея оценка;

Остаточные количества дифенилсульфида в организме животных после применения платенола;

Биотрансформация дифенилсульфида в фекалиях животных и экологическая оценка применения платенола;

Результаты комиссионных и производственных испытаний платенола и бифенала при парамфистомозе крупного рогатого скота.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 работы, в том числе 20 работ в изданиях, рекомендованных ВАКом РФ, в которых изложены основные положения и выводы по изучаемым вопросам.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 320 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы по изучаемым вопросам и собственных исследований состоящих из описания материалов, методов и результатов исследований (9 глав), обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы, содержащего 214 отечественных и 294 иностранных источников. Работа иллюстрирована 97 таблицами и 4 рисунками. Приложение на 24 страницах.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Мусаев, Маулды Баудинович

выводы

1. При скрининге препаратов против парамфистом крупного рогатого скота выявлены эффективные средства из группы дифенилсульфидов тиога-лол в форме гранул в дозе 50 мг/кг, из группы трихлорметилбензолов купри-хол в дозе 200 мг/кг и антитрем в дозе 200 мг/кг, из группы салициланилидов резорантел в дозе 65 мг/кг, клозантел в дозе 10" мг/кг, показавшие соответственно 99,5; 93,0; 92,0; 96,0 и 92,0%-ную эффективность.

2. Установлена терапевтическая доза при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота клозантела, равная 15 мг/кг, клозальбена — 20 мг/кг, афасцила - 10 .мг/кг, фезола - 12 мг/кг. При остром парамфистомозе крупного рогатого скота эффективность составила резорантела, тиогалола в форме гранул, бифенала 100%, фенасала в дозе 100мг/кг- 83,6% и азинокса в дозе 15 мг/кг 83,3%.

3. При изыскании препаратов против фасциол крупного рогатого скота выявлены эффективные средства: куприхол в дозе 200 мг/кг, сантомектин в дозе 2,5 мг/кг по клозантелу и ацетвикол в дозе 150 мг/кг, показавшие соответственно 93,5; 96,0 и 84,1%-ную эффективность.

4. При скрининге препаратов при дикроцелиозе крупного рогатого скота выявлены эффективные средства: куприхол в дозе 200 мг/кг, фезол в дозе 37,5 мг/кг, празиквантел в дозе 15 мг/кг, клозальбен в дозе 20 мг/кг, показавшие соответственно 94,0; 99,7; 97,0 и 94',0%-ную эффективность.

5. Препарат платенол в форме гранул с содержанием 40% тетрахлор-дифенилсульфида в дозе 30, 50 и 70 мг/кг обеспечивает 88,9; 100 и 100%-ную эффективность при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота. Доза платенола 50 мг/кг рекомендуется как терапевтическая при парамфистомозе крупного рогатого скота. Эффективность платенола в этой дозе против неполовозрелых Paramphistomum cervi составила 98,7%.

6. Комиссионные и производственные испытания платенола при парамфистомозе крупного рогатого скота на поголовье 2121 голова в хозяйствах Архангельской, Тверской и Кировской областей показали 97—100%-ную эффективность, хорошую переносимость и поедаемость.

7. При применении платенола снижается доза действующего вещества на 20 мг/кг, предотвращается побочное действие (диарея), проведение голодной диеты, облегчается применение путем дачи с кормом без фиксации и беспокойства животных.

8. Платенол эффективен также при фасциолезе, дикроцелиозе, хассти-лезиозе и мониезиозе овец. Эффективность его в дозе 100 и 150 мг/кг составила при фасциолезе соответственно 97,7 и 99,1%, дикроцелиозе 74,8 и 91,4%, хасстилезиозе 99,4 и 9,6% и при мониезиозе в дозе 70 и 100 мг/кг соответственно 75,0 и 87,5%.

9. Платенол относится к ІП классу умеренно опасных веществ. ДДэд при его введении в желудок составила для белых мышей 1750 (1540-^1960) мг/кг, для белых крыс 1670 (1470,4-4870,6). Введение внутрь крысам платенола в течение 28 суток по 1/10 и 1/20 от ЛД50 не влияет на общее состояние, клинические, гематологические и биохимические показатели животных, а также на антитоксическую функцию печени, не обладает эмбриотоксическим, тератогенным, аллергизирующим, иммунотоксическим и мутагенным действиями, не обладает кумулятивным действием.

10. Платенол в терапевтической, 3 и 5 раз увеличенных дозах не влияет на клинические, гематологические и биохимические показатели крупного рогатого скота, за исключением повышения сокращений рубца, активности щелочной фосфатазы на 3-е сутки после дачи 5-кратной дозы. Химиотерапевти-ческии индекс платенола равен 5. Препарат в терапевтической дозе не влияет на показатели рубцового пищеварения, в том числе на количество и подвижность инфузорий рубца, редуктазную пробу, рН содержимого рубца коров.

И. После перорального применения платенола тетрахлордифенилсульфид обнаруживается в органах и тканях овец и крупного рогатого скота методом тонкослойной хроматографии в течение 7суток. В молоке обработанных животных препарат обнаруживается в течение 3 и более суток. Максимальная концентрация препарата в организме животных установлена на 3-й сутки. Убой животных на мясо рекомендуется проводить через 13 суток после применения платенола.

12. Платенол в терапевтической и в 3 раза увеличенной дозах, выделяясь с фекалиями дегельминтизированных животных не оказывает влияния на численность, видовой состав имаго и развитие личинок жуков-копробионтов в фекальных лепешках коров. Через* 15 суток хранения фекалий на земле летом тетрахлордифенилсульфид в пробах, взятых на 2-е сутки после применения платенола коровам, полностью отсутствовал. На траве и на солнце препарат разлагается в 2 раза быстрее, чем в тени. В зимний период препарат сохраняется во внешней среде до 90 суток в пробах фекалий коров, дегельминтизированных платенолом.

13. Комплексный препарат — бифенал на основе фенасала и тиогалола в дозах 60, 80 и 100 мг/кг показал соответственно 87,6; 100 и 100%-ную эффективность при хроническом парамфистомозе крупного рогатого скота. Доза бифенала 80 мг/кг рекомендуется как терапевтическая. Препарат в дозе 60 мг/кг проявил 100%-ный эффект против неполовозрелых Р. СЄГУІ.

14. Комиссионные испытания бифенала в дозе 80 мг/кг при парамфистомозе крупного рогатого скота показали- 97,2%-ную интенсэффектив-ность. В отличие от базового препарата битионола бифенал хорошо переносился животными, не вызывал диарею, не уменьшал аппетит и был эффективен как против имагинальных так и преимагинальных Р. сєгуі.

15. Бифенал относится к ІП классу умеренно опасных веществ. ЛД50 при его введении в желудок составила для белых мышей 3800 (3502,3+4123,0) мг/кг, для белых крыс 4000 (3333,3+4800) мг/кг. Введение внутрь крысам бифенала в течение 28 суток по 1/10 и 1/20 от ЛД50 не влияет на общее состояние, клинические, гематологические и биохимические показатели животных, а также не обладает эмбриотропным действием, обладает умеренными кумулятивными свойствами.

16. Бифенал в терапевтической, в 3 и 5 раз увеличенной дозах не влияет на клинические, гематологические и биохимические показатели, крупного рогатого скота, за исключением, потемнения мочи до темно—коричневого цвета, повышения уровня креатинина, прямого билирубина и мочевины, а. также снижения активности амилазы и концентрации триглицеридов в первые 3 суток после введения 5-кратной дозы бифенала.

17. Полимерный антигельминтик - бинол на основе тетрахлордифенил-сульфида в дозах 50, 60 и 70 мг/кг показал соответственно 96,3; 100 и 100%-ную эффективность при парамфистомозе крупного рогатого? скота. Доза би-нола 50 мг/кг рекомендуется как терапевтическая. Препарат в этой дозе проявил 96,9%-ный эффект против неполовозрелых Р: сегуі. Преимуществом бй-нола является повышение его эффективности на 28,6%, отсутствие побочного действия - диареи.

18. Бинол относится к III классу умеренно опасных веществ. ЛД50 при-его введении в желудок составила для белых.мьппей 920 (855,8:989,0) мг/кг, для- белых крыс 1000 (976,5-^-1024^0) мг/кг. Введение внутрь крысам бинола в течение 28 суток по 1/10 и 1/20 от ЛД50 не влияет на общее состояние, клинические, гематологические и биохимические показатели животных, а также не обладает эмбриотропным действием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Разработаны и предложены для ветеринарной практики, препараты для терапии парамфистомоза крупного рогатого скота и других трематодозов животных - нлатенол, бифснал, бинол, эффективные как против имагиналь-ных, так и преимагинальных парамфистом и не обладающие побочным действием. Изучена их эффективность, установлены терапевтические дозы и фармакотоксикологические свойства.

Полученные результаты использованы при: разработке нормативно-технических документов; утвержденных МСХ РФ или одобренных на секции «Инвазионные болезни животных» РАСХН:

Временное наставление по применению платенола при парамфистоми-дозе жвачных животных, утвержденное ГУВ МСХ РФ №000066-011 от 16.03.1993 г. :

Методика определения остаточных количеств платенола в пробах живо гного происхождения; ОДОбре!ННаЯ секцией: «Инвазионные болезни животных» РАСХН. 1 протокол № 1 от 24.01.1997 г.

Временное наставление по применению куприхола при фасциолезе и дикроцелиозе животных, утвержденное Департаментом ветеринарии МСХиП РФ № ВП—4—2/899 от 01.04.1997. г.

Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами МСХиП РФ, департамент ветеринарии 1999 г. Раздел 3.3.4. стр. 13;

Библиография Диссертация по биологии, доктора ветеринарных наук, Мусаев, Маулды Баудинович, Москва

1. Азимов Ш.А., Назаров А.Н., Нуруллаев А. Испытание новых ант-гельминтиков при* фасциолезе крупного рогатого скота //Сб. работ Узб. Н.-и. вет. ин-та. 1973. - Вып. 21. - С. 95-96.

2. Акопян В.Д., Оганесян A.C. К вопросу лечения и химиопрофи-лактик и дикроцелиоза //Матер; научн. конф. Всес. о-ва гельминтол. — 1966. — Ч. 4. С. 3-8.

3. Алиев С.Ю:, Халилова Р.Б. Испытание терапевтической^ эффективности некоторых препаратов при дикроцелиозе овец //Уч. зап: Азерб. с.-х. ин-та—1964—№ 3 .-С. 143-147.

4. Алиева С.Ю., Усубов У.М., Мамедов С. М., Халилова Р.Б. Борьба с дикроцелиозом'/ЛЗетеринария. — 1966. — № 1. — С. 46-47.

5. Антухаев Ч.К., Шабаев В.А., Макальский И.Г., Алтаев-О.С. Испытание антгельминтиков при- смешанной инвазии крупного рогатого скота //Болезни с.-х. животных в Забайкалье. 1986,- С. 97-99.

6. Архипов И.А. Сравнительная эффективность разных методов дегельминтизации; овец при фасциолезе //Бюлл. Всес. Ин-та гельминтол; -1975.— Вып. 16.-С. 5-9. : . ;

7. Архипов И.А. Терапевтическая и экономическая эффективность дегельминтизации' овец при; фасциолезе: Автореф. дис. канд. вет. наук; -М., 1976.-25 с.

8. Архипов И.А. Сравнительная эффективность антгельминтиков при фасциолезе, вызванном неполовозрелыми фасциолами //Тр. ВИГИС. 1977. -В.23.-С. 11-16.

9. Архипов И.А. О снижении шерстной продуктивности: овец; пораженных фасциолезом-//Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1979. — Вып. 24. -С.8.91, , ".; • •

10. Архипов И.А. Эффективность валбазена против фасциолеза, дик-тиокаулеза, мониезиоза и стронгилятозов желудочно-кишечного тракта овец //Бюл: ВИГИС. 1996.- Вып. 56. - С. 8-11.

11. Архипов И.А. Эффективность курагрема при смешанной инвазии крупного рогатого; скота, вызываемой фасциолами- и парамфистомами //Матер; докл. научн. конф. «Ассоциативные паразитарные болезни; проблемы экологии^ терапии». Москва, 5-6 декабря 1995. — С.13.

12. Архипов И.А. Способы улучшения лекарственных форм анти-гельминтиков //Матер, докл. науч. конф., посвящ: 100-летию ВИЭВ. 1998. -С. 25-29.

13. Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение. — М., 2009.-405 с.

14. Архипов И.А., Воробьев М.А. Сравнительная терапевтическая эффективность ацемидофена, дисалана и сульфена при фасциолезе овец //Бюл. ВИГИС. 1979. - Вып. 24. - С. 5-7.

15. Архипов И:А., Архипова Д.Р. Эффективность ивомека Ф при гельминтозах крупного рогатого скота//Бюл. ВИГИС. — 1990. — Вып. 54. — G. 3—9.

16. Архипов И.А:, Веселова Т.П., Мусаев М.Б. Эффективность гексихо-ла при трематодозах жвачных //Матер, докл. научн. конф. «Гельминтозооно-зы меры борьбы и профилактики». - Москва, 4-5 октября 1994. С. 6-9. .

17. Архипов И.А., Веселова Т.П., Мусаев М.Б. Эффективность куприхола при трематодозах жвачных //Ветеринария;,— 1995: — № 3. -С. 30-31.

18. Архипов И.А., Аксенова И.Н., Басанов Е.Р. Действие валбазена; против основных гельминтозов овец //Ветеринария. — 1996: № 4. — С. 31—36.

19. Архипов И.А., Бессонов А.С., Русаков GB. и др: Активность мелкодисперсного тегалида против фасциол и его влияние на организм животных //Матер, докл. науч. конфГ «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». 2002. - Вып. 3 . - С. 14—16.

20. Архипов И.А., Мусаев М.Б., Абрамов В.Е. К стандартизации методов испытаний; и оценки эффективности антигельминтиков //Ветеринария. — 2004. -№5.-С. 31-35.

21. Атаев А.М., Шамкало в В .М. Сравнительная эффективность, ацеми-дофена и дертила при? разных методах их применения //Сб. тр. Прикаспийского НИВИ. 1987. - С. 82-85.

22. Аюпов Х.В; Опыты по экспериментальной химиотерапии дикроце-лиоза овец//Тез. докл. науч. конф. Всес. о-во гельминтол. Москва, 1958.-С.10.12. ■ '

23. Аюпов Х.В. Изыскание антгельминтиков при дикроцелиозе овец //Матер, науч. конф. Башкир, н.—й. вет. лабор. — 1962. — С. 13-14. ;

24. Аюпов Х.В. Применение хлорофоса при дикроцелиозе овец

25. Матер, к науч. конф. Всес. о-ва гельминтол. 1963. — Ч. 1. — С. 28-30.

26. Аюпов Х.В. Об антгельминтном действии хлорофоса //Матер, докл. Всес. науч. конф., посвящ. 90-летию Казанск. вет. ин—та. — Казань, 1963. -С. 129-130.

27. Аюпов Х.В. Разработка терапии и профилактики дикроцелиозе //Тр. Башкир, с.-х. ин-та. 1963. - Т. П. - Ч. 3. - С. 3-8.

28. Аюпов Х.В., Демидов Н.В. Печеночные гельминтозы сельскохозяйственных животных. — Уфа, 1963. — 52 с.

29. Аюпов Х.В. Изучение терапии при дикроцелиозе овец //Матер, науч. конф. Всес. о-ва гельминтол. 1964. — Ч. 1. — С. 21—23.

30. Аюпов Х.В., Нурхаметов Х.Г. Опыты по дальнейшему изучению терапии при дикроцелиозе овец //Матер. к науч. конф. Всес. о-ва гельминтол. — 1965.-С. 43-45.

31. Аюпов Х.В., Хазиев Г.З. Битионол высокоэффективный ант-гельминтик //Ветеринария. - 1974. — № 4. — С. 84-85.

32. Басанов Е.Р. Влияние вальбазена и систамекса на репродуктивную способность овцематок //Матер, докл. научн. конф. «Гельминтозы — меры борьбы и профилактика». 1994. - С. 12—14.

33. Байдалин А.Я., Бородина В.В. Об эффективности применения овцам гексахлорпараксилола при фасциолезе и, дикроцелиозе //Матер, науч. конф. Всес. о-ва гельминтол. — 1966.,- Ч. 4. — С. 35—37.

34. Байдалин АЛ., Карелин СТ. Профилактическая дегельминтизация овец гексахлорпараксилолом //Сб. науч. работ Курск, обл. научно-произв. вет. лабор. 1971. - Вып. 5. - С. 97-100.

35. Баягин В.Н. Испытание занила при фасциолезе овец*//Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1970. — Вып. 13. — С. 34—35.

36. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л.": Медгиз, 1963. 152 с.

37. Бырка В И., Понаморенко В.Я. О лечении жвачных при фасциолезе //Тез. докл. научн. конф. «Меры борьбы и профилактики с трематодозами человека и животных», Сумы, 9-11 октября 1991. — С. 20-21.

38. Васильев A.A., Величко И.В., Глузман И .Я., Мереминский А.И., Никитин В.Ф., Овечкин H.A. Эффективность битионола при парамфистомозе // Ветеринария. 1978. - № 2. - С. 23-25.

39. Величкин П.А. К вопросу о способах введения четыреххлористого углерода при фасциолезе овец //Тр. Азово-Черноморского НИВОС. 1936. — Вып. 4.-С. 136-142.

40. Вертинская М.К., Новик Т.С., Вайгкявичене З.А. К механизму действия антгелькинтиков //Труды Всес. ин-та гельминтол. — 1988. — Т. 29; — С. 32-40.

41. Вершинин И:И., Нестеренко Н.И., Маслова А.А. Испытание хлорофоса как антгельминтика при дикроцелиозе овец //Гельминты человека, животных и-растений и борьба с ними. — М., 1963. — С. 432—433.

42. Веселова Т.П., Воробьев М.А., Дорошина М.В. Фасциолоцидный препарат гексахлорпараксилол //Ветеринария. — 1963. — № 4. С. 52:

43. Веселова Т.П. Изучение влияния- гексахлорпараксилола на неполовозрелых фасциол //Ветеринария. — 1963. № 6. — С. 62-64.

44. Веселова Т.П. Фасциолоцидные антгельминтики — четыреххло-ристый углерод, гексахлорэтан и гексахлорпараксилол: Автореф. дис. . д-ра вет. наук. М., 1968. - 46 с.

45. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Требухин М.В. Эффективность нового образца гексахлорпараксилола при фасциолезе //Бюлл. Всес. ин—та гельминтол. 1973. - Вып. 10. - С. 28-29;

46. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Архипов- И.А. Сравнительная эффективность гексихола против фасциол разного возраста //Матер, конф. по профилактике трематодозов. Баку. — 1983. С. 17-18.

47. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Архипов И:А. Эффективность кло-зантела при фасциолезе овец //Бюлл. Всес. ин—та гельминтол. — 1986. — В. 42.-С. 27-28.

48. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Архипов И.А. Гексихол С при фасциолезе овец //Ветеринария. —1987. — № 1. — С. 44—45.

49. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Архипов И.А. Гексихол С при фасциолезе крупного рогатого скота //Ветеринария. — 1987. — № 3. — С. 57—58.

50. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Архипов, И.А. Сравнение эффективности гексихола и гексихола С при фасциолезе овец //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1987. — В. 48. — С. 78.

51. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Архипов И.А., Мусаев М.Б. Эффективность гексихола С при трематодозах жвачных //5—я. Закавказская конф. по паразитол. Ереван, 1987.-С. 182-183.

52. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Рысина Т.З., Иваницкий А.М. Экспериментальное обоснование МДУ антгельминтиков на примере политре-ма//Вестник с.-х. науки. 1990. -№ 9. -С. 154-156.

53. Веселова Т.П., Архипов И.А'., Мусаев М.Б. Пути повышения эффективности политрема при трематодозах животных //Тез. докл. Всес. конф. «Методы профилактики и борьбы с трематодозами человека и животных». — Сумы, 9-11 октября 1991. С. 24.

54. Веселова Т.П., Архипов И.А., Мусаев,М.Б. Эффективность купри-хола при трематодозах жвачных животных //Ветеринария. — 1995. -№3.-С. 30-31.

55. Витушинский И.В. О действии четыреххлористого углерода и способах его введения //Ветеринария. — 1958. № 5. — С. 81.

56. Вишняускас А.И. Испытание занила при фасциолезе крупного рогатого скота//Тр. Всес. ин-та гельминтол. — 1971—Т. 18. -С. 45-46.

57. Вишняускас А.Й., Демидов Н.В., Варчкуте З.А. Новый антгельминтик против фасциолеза овец //Тр. Всес. ин—та гельминтол. — 1974. —Т.21. -С. 217-219.

58. Вишняускас А.Ю. Антгельминтные свойства, фармакология, токсикология диамфенетида //Тр. ВИГИС. — 1978. — Т. 24. С. 23-37.

59. Вишняускас А.Ю. Терапия фасциолеза овец, фармакокинетика и механизм действия фасциолоцидов: Автореф. дисс. . док. вет. наук. М, 1981.-21 с.

60. Вишняускас А.Ю., Бараускас К.Ю., Вишняускас А.И. Разработка новых схем применения ацемидофена для профилактики острого фасциолеза //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1989. Вып. 51. — С. 28-31.

61. Гаджиев Я.Г., Алиев A.A. Сравнительная эффективность некоторых фасциолоцидных препаратов при остром фасциолезе овец //Бюлл. Всес. инта гельминтол. 1974. — Вып. 13. - С. 47—51.

62. Гаджиев И.М. Влияние антгельминтиков ивермектина, албендазола и фенотиазина на эмбриогенез и генетические структуры животных //Автореф. дис. канд. вет. наук. — М., 1985. —22 с.

63. Гариев Б.Г. Применение четыреххлористого углерода с рыбьим жиром при фасциолезе овец //Ветеринария. 1975. — № 8. — С. 58-59.

64. Гаркави Б.Л. Гельминтозы овец в Краснодарском крае и меры борьбы с ними //Тез. докл. 1-й научно-практ. конф. вет. врачей Краснодарского края. 1957. — С. 33-34.

65. Глузман И.Я., Мереминский А.И. Изучение токсических и гельминтоцидиых свойств фреона—112 с толуолом при фасциолезе крупного рогатого скота //Матер, научн. конф. Всес. о-ва гельминтол. — 1965. — Ч. 4. — С. 53-58. . "

66. Гнедина М.В., Котельников Г.А., Крюкова К.А., Озерская В.П., Сазанов,A.M. Сравнительная эффективность антгельминтиков при фасциолезе овец //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1958. — Вып. 4. — С. 30-35.

67. Горностаев Г.И. Насекомые СССР. М.: «Мысль». - 1970.-327 с.

68. Григорян Г.А., Ханбегян В.А., Ованесян A.C. Комбинированное применение гексахлорэтана и четыреххлористого углерода у овец //Ветеринария. 1955. - № 7. - С. 53-56.

69. Григорян Г.А., Сваджян П.К. К вопросу о-применении суспензии гексахлоорэтан-бентоина при дикроцелиозе овец- и коз //Тр. Арм. н.-и. вет. ин-та. — Ереван, 1955.—Вып: 8.-С. 151—153;

70. Гупалов И.В., Габитов З.Г. Испытание антгельминтного действия' хлорофоса-при гельминтозах овец //Матер, науч. конф. Всес. о-ва гельминтол. 1963. - Т. 1. - С. 87-88.

71. Гусынин И.А. Результаты первых в-СССР массовых опытов лечения, фасциолеза овец четыреххлористым углеродом //Вестник советской ветеринарии. 1928. - № 7-8. - С. 181-187.

72. Данияров И.А. Испытание некоторых антгельминтиков при фасциолезе и дикроцелиозе овец //Болезни с.-х. животных (Инвазионные болезни».-Ташкент, 1971.-Т. 19.-Кн. 1.-С. 237-238.

73. Демидов Н.В. Подкожное применение четыреххлористого углерода при фасциолезе овец //Работы по гельминтологии к 75-летию К.И. Скрябина. -1953.-С. 226-233.

74. Демидов Н.В. Дифтортетрахлорэтан и филиксан при фасциолезе овец //Ветеринария. 1955. - № 4. - С. 29-33.

75. Демидов Н.В., Горохов B.B. Опыт группового применения филиксана при фасциолезе овец в производственных условиях //Тез. докл. научн. конф. Всес. о-ва гельминтол. — 1960. — № 1. — С. 55.

76. Демидов Н.В. Антгельминтики в ветеринарии. М.: «Колос», 1982.-367 с.

77. Демидов Н.В., Березкина СВ., Бочаров М.Я., Сорокин Т.Д. Эффективность инъекционного дертила и фазинекса при лечении фасциолеза крупного рогатого скота //Бюлл. Всес. ин—та гельминтол.—1986 — В. 42. -С. 74.

78. Денисова Л.И., Батякина В.А. К вопросу о получении битионола и его пиперазиновой соли //Матер, научн. конф. ВОГ. М., 1970. - Ч. 1. — С. 70-72.

79. Дорошина М.В. Фармакология и токсикология дихлорофена, битионола и фенасала//Дисс. канд. вет. наук. — 1968.

80. Дорошина М.В. Влияние битионола на организм овец //Ветеринария. 1975. - № 3. - С. 103-105.

81. Дорошина М.В., Брагина Э.А. Первичная токсичность фазинекса //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1987. — Т. 47. - С. 31-35.

82. Дыбан А.П., Баранов B.C., Аксимова И.М. //Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ. Арх. Анат. Гистол. и эмб., 1970. - № 10. - С. 89-100.

83. Елеев А.Б. Комплексная оценка отечественного антигельминтика триклабендазола при остром фасциолезе жвачных //Автореф. дис.канд. вет. наук. 2009. - 25 с.

84. Елисеев K.M. К вопросу эпизоотологии и терапии дикроцелиозаовец и коз//Вестн*. с.-х. наук. — Алма-Ата, 1966—JV» 1.-С. 110-115.

85. Ельманов Н.В. Четыреххлористый углерод и лечение им фасциолеза овец //Практическая ветеринария. — 1928. — № 12. — С. 42-44.

86. Ерхан Д.К., Спасский A.A., Костравец И.З. Распространение трематодозов крупного рогатого скота в Молдове и меры борьбы с ними //Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и борьбы с трематодозами-человека и животных». Сумы. - -1991.-С. 48.

87. Журавец А.К. Триноин и битионол — эффективные антгельминтики при фасциолезе овец //Ветеринария. 1968. - № 4. — С. 49—50.

88. Журавец А.К. Испытание терапевтической эффективности! битио-нола и триноина при; фасциолезе овец //Автореф.дисс. . канд. вет. наук. — Mi, 1969.-25 с.

89. Згардан Е.С., Мунтян Н:И:, Караре М.В. Лечение дикроцелиоза овец гексахлорпараксилолом //Колхозно-совхозное: производство Молдавии. -1966. -№2.-С. 42-43. • '

90. Коган Ю.С., Станкевич В.В. //Актуальные вопросы гигиены труда, промыпшенной токсикологии в нефтяной и нефтехимической промышленности, Уфа, 1984. - С. 48-49.

91. Козаков Б.Н., Зотов В.А. Внутримышечное применение1 четырех-хлористого углерода при фасциолезе овец //Ветеринария. — 1955. — №8.-С. 50-51. ' ■' . .

92. Катков М.В. и др. Оксинид новый эффективный препарат при. фасциолезе овец //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1969. — Вып. 3. — С. 604)1.

93. Клесов М1Д., Попова З.Г., Корж К.П. Изыска1 гае способов терапии и дальнейшее; изз^чение эпизоотологии и профилактики дикроцелиозаг //Научн. тр. Укр. ин-таэксперим. ветеринарии— 1959—T. 26.-С. 131-138.

94. Клесов М.Д., Попова З.Г., Корж К.П. Разработка мер ирофилактики и терапии дикроцелиоза жвачных. — В кн.: Пробл. паразитологии. Тез. докл.-Киев, 1960.-С. 165-167.

95. Кондрахин И.П. Клиническая лабораторная диагностика. — М.: Аг-ропромиздат, 1985. — 287 с.

96. Кошеваров Н.И. Эпизоотология парамфистомоза крупного рогатого скота в Центральной части Нечерноземной зоны России и меры борьбы с ним//Автореф: дисс. . канд. вет. наук. — М.:1997. —22 с.

97. Кривошта Е.Е. Изыскание лечебных средств; при дикроцелиозе //Тр. Новочеркасского зовет, ин-та. — 1956. — Вып. 9. — С. 178-188.

98. Липницкий C.C, Бирюк M.C. Применение фенбендазола при трематодозах крупного рогатого скота //Вет. наука — производству. — 1986. — Вып. 24. С. 85-87.

99. Лопухов М.А. Сообщение о дикроцелиозе мелкого и крупного рогатого скота//Ветеринария. — 1972. — № 7. — С. 81.

100. ИЗ. Лошкарева В.В. Маритогония трематод у крупного-рогатого скота и оптимизация сроков применения антигельминтиков в условиях Среднего Предуралья: Автореф. дис канд. вет. наук. М., 2005. - 25 с.

101. Лукин А.К. Эффективность дириана при дикроцелиозе овец

102. Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1973. - Вып. 10;-С. 71-72.

103. Лукин А.К., Худошин В.И. Испытание антгельминтиков при дикроцелиозе овец //Ветеринария. 1975. - № 5. — С. 80-81.

104. Лукин« А.К., Худошин В.И., Рубин A.C., Убираев СП. Антгель-минтная эффективность бенацила при дикроцелиозе и диктиокаулезе овец // Тр. Саратовской н.-и. вет. станции — 1977. Т. 11. — С. 52—54.

105. Мазур Т.Л. Эффективность дегельминтизаций при фасциолезе овец //Ветеринария. 1971. - № 9і - С. 69-70.1

106. Малахов A.B. Влияние'дегельминтизаций против фасциол на молочную продуктивность коров //Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и борьбы с трематодозами». Сумы, 1991. - С. 70-71.

107. Мамедов М.С., Крайнева-В.В., Смирнова Л.В. Сравнительная эффективность некоторых препаратов при спонтанном фасциолезе овец //Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и» борьбы с трематодозами». — Сумы—1991.—С. 73-74.

108. Мамлеев H.ILL Испытание противодикроцелиозной эффективности некоторых химиопрепаратов // Матер, науч. конф. Всес. о-ва гельминтол. — 1969.-Ч. 1.-С. 1-39-162.

109. Мамыкова О.И., Салтанова Н.П. Иммунотоксические свойства куприхола //Докл. ВАСХНИЛ. 1991. - № 12. - С. 37-39.

110. Мереминский А.И; и др. Испытание сульфена и КП-5 при фасцио-лезе жвачных //Ветеринария. — 1975: — № 9; — С. 73—74.

111. Методические указания по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций веществ в воздухе рабочей; зоны. — 1980: — 25! с.

112. Методические рекомендации; по доклиническому изучению» репродуктивной токсичности фармакологических средств //Ведомости фарм. комитета. 1998. - № 2. - 27 с.

113. Михайлицын Ф:С. и др. Тегалид — антигельминтное средство //Бюлл. изобретений. 1981.-№46. - С. 304;

114. Морозова А;В: Фармакотоксикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных: Автореф: дис. . канд. вет. наук. 2007. — 25 с.

115. Мусаев М.Б. Усовершенствование терапии трематодозов домашних жвачныхживотных//Автореф. диссканд. вет. наук. -М;, 1991. -27 с.

116. Новик Т.С. О механизме эмбриотропного и антимитотического действия антигельминтиков;— бензимидозов //Тез. докл. объед. сессии Веер, общества гельминтол. М;, 1992. — С. 36 -37.

117. Нурхаметов Х.Г. Оксинид новый эффективный препарат при фасциолезе овец //Матер, научн. конф. ВОГ. - 1966. - Ч. 4. — С. 226-246:1321 Олейник Н.К. Фармакотоксикологические свойства диамфенетида:;

118. Автореф. дис. канд. вет. наук. — 1985. — 23 с.

119. Определитель насекомых Европейской части СССР //под редакцией СП. Тарбинского и H.H. Плавилыцикова, Москва — Ленинград: ОГИЗ — 1948.-1128 с.

120. Орлова К.В. Энзоотия парамфистоматоза молодняка крупного рогатого скота //Ветеринария. 1953. — Вып. 30. — № 4. — С. 20.

121. Ошхунов А.К., Акбаевт М.Ш. Эффективность фасковерма при гельминтозах яков //Матер, докл. науч. конф. «Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии». — М., 1995.-С. 116-117.

122. Пакятурене Д.А. Оптимизация сроков дегельминтизации при фас-циолезе жвачных и выявление наиболее перспективных фасциолоцидов //Автореф; дисс. канд. вет. наук. — М., 1989. —25 с.

123. Петров Ю.Ф., Розовенко М:В., Кузмичев В.В., Михайлицин Ф.С. Эффективность тегалида крупнодисперсного, бромоксана, комбицина при. фасциолезе //Сб. тр. «Паразитарные и ассоциативные болезни животных и» их профилактика», Иваново, 1997. — С. 65-67.

124. Петров Ю.Ф., Абалихин Б.Г., Кузьмичев В.В., Михайлицин Ф.С. Тегалид в мелкодисперсной форме высокоэффективный трематодоцид //Сб. тр. «Паразитарные и ассоциативные болезни животных и их профилактика», Иваново, 1997.-С. 67-69.

125. Петров Ю.Ф., Кузьмичев В.В., Абалихин Б.Г., Розовенко М.В., Михайлицин Ф.С., Мужжавлева Н.П. //Сб. тр. «Паразитарные и ассоциативные болезни животных и их профилактика». — Иваново, 1997. — С. 65-88.

126. Погорелый А.И., Мереминский; А.И^ Опыты по терапии хронического и острого парамфистоматоза у крупного рогатого скота //Тез. докл. науч. конф. Всес. о-ва гсльминтол. 1962. — С. 151.

127. Подберезский К.Н. Парамфистоматоз телят //Ветеринария: 1951. -Вып. 28. — №6.-С. 29. ■

128. Райхер 1П.Г. Сравнительное испытание сульфена, билевона Р, дер-тила Б и занила, при фасциолезе коров //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1974-В. 10. С. 95-97.

129. Райхер Ш.Г. Изучение новых фасциолоцидных препаратов и изучение терапевтической эффективности сульфена и гексида при фасциолезе крупного рогатого скота //Автореф. дисс. канд: вет. наук, M. : 1974 —25 с.

130. Резник F.A; К изучению обмена веществ F. hepatica //Мед. парази-толі 1966. - Вып. 35. - № 4. - С. 424.

131. Рехвиашвили Э.И. Эколого-эпизоотологические особенности трематодозов жвачных животных в условиях Северного и Центрального Кавказа и иммунологические основы их профилактики: Автореф; дисс. . д-ра вет. наук. Иваново, 2002. — 46 с.

132. Руководство МинЗдрава РФ по оценке общетоксического действия лекарственных средств//Ведомости фарм. комитета; —1997.—№ 1. —127 с.1571 Руководство-по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2005.— 23 с.

133. Рубцова АіМі Опьп? терапии овец при дшфоцелиозе гексахлорэтан-бентонитом //Тр. Воронежск. зоовет. ин-та; -1956. — Т. 13. — С. 91—100.

134. Сазанов A.M. Влияние фасциолеза на привесы у телят //Сб. науч.-техн. информации.ВИГИС.- 1961.-№ 7-8.-С. 56-60.

135. Сазанов А.М. Влияние фасциолеза на молочную продуктивность коров // Тр. Всес. ин-та гельминтол. — 1962. Т. 9. — С. 295-299.

136. Сазанов А.М., Сафиуллин Р.Т., Киселев И.А. и др. Эффективность гексихола, дертила Б и фасковерма при фасциолезе коров //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1990. - Т. 53. - С. 56-59.

137. Сазанов A.M.,. Сафиуллин Р.Т. Лечебная и экономическая эффективность» политрема и. гексихола при фасциолезе коров // Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и борьбы с трематодозами человека и животных». Сумы. - 1991. - С. 104.

138. Салимов Б.С, Узаков У .Я. Об эффективности диазинона при дикро-целиоза овец //Тр. Узб. н.-и. вет. ин-та. 1972. - Т. 20. - С.182-183.

139. Салимов Б.С. Экспериментальные исследования-по дикроцелиозу животных, эпизоотология заболевания и меры борьбы с ним'в Узбекистане //Дис. докт. вет. наук. М:, 1974. - 419 с.

140. Сафиуллин Р.Т. Распространение и экономический'ущерб от основных гельминтозов. жвачных животных //Ветеринария. — 1997. — № 6. —С. 28-32.

141. Сетонин В.И., Максина Т.П. Выявление антгельминтной эффективности кормолекарственных смесей с гексихолом при дикроцелиозе овец //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол.— 1981. — Вып. 29. — С. 29.

142. Сопельченко М.И; Эпизоотология и терапия дикроцелиоза овец //Тр. Молд. НИИЖиВ. 1963. -№ 1. - С. 177-192.173: Сошенственский H.A. О лечении фасциолеза овец четыреххлори-стным углеродом //Вестник сов. ветеринарии. —. 1928. — № 16. — С. 497.

143. Стратан Н.М. Испытание антгельминтиков при дикроцелиозе овец //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1984:—№ 39. — С. 82.

144. Стратан Н.М. Изучение действия ацемидофена на дикроцелий овец фистульным методом //Бюлл. Всес.ин-та гельминтол.— 1985. — Выт 40. — С. 66-68.

145. Стратан Н.М. Испытание антгельминтной; эффективности, дертила и фенацетина при дикроцелиозе овец» //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1986. -Вып. 43-С. 89-90.

146. Стратан Н.М. Антгельминтики при дикроцелиозе овец /Ветеринария. 1986. - № 4. - С. 52-53.

147. Ткач В.И. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Кишинев, 1968. —19 с.

148. Твердохлебов П.Т., Акопян В.Д., Давтян Э.А. Применение камбен-дазола при дикроцелиозе овец//Бюлл. Всес. ин—та гельминтол.—-1977. -Вып. 20.-С. 71-72:

149. Твердохлебов П.Т. Биологические основы профилактики дикроцелиоза: Автореф. дис. д-ра вет. наук. — 1981. — 53 с.

150. Твердохлебов П.Т., Амарбаев М.А. Эффективность панакура при дикроцелиозе крупного рогатого* скота //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1986.-Вып. 42.—С. 67-68.

151. Торопкин A.A. Эффективность хлорофоса и гетола при дикроцелиозе овец //Ветеринария. — 1966. — № 9. — С. 47—48.

152. Торопкин A.A. Средство против дикроцелиоза овец //С.-х. производство Поволжья. — 1966. — С. 40.

153. Торопкин A.A. К терапии дикроцелиоза //Тр. Ульяновск, с.-х. инта. 1967. -Т. 12. -Вып. 3. - С. 214-220:

154. Фазлаев P.C. Лиорхоз крупного рогатого скота в южном Предура-лье Башкирии (эпизоотология, вопросы патогенеза, профилактика и меры борьбы): Автореф. дис. канд. вет. наук. 1987.' - 25 с.

155. Федорченко Н.Г. Терапия крупного рогатого скота при хроническом парамфистомтидозе: Дисс. канд. вет. наук. — 1966. — 166 с.

156. Фетисов В.И. Испытание гексахлорпараксилола, гетола и гетолина при дикроцелиозе //Ветеринария. — 1964. — № 11. — С. 47-48.

157. Фетисов В.И. Гексахлорпараксилол эффективный антгельминтик при дикроцелиозе овец //Ветеринария. — 1964. - № 2. — С. 61-62.

158. Фетисов В.И. Испытание антгельминтиков при дикроцелиозе крупного и мелкого рогатого скота //Матер, науч. конф. Всес. о-ва гельмин-тол. 1965. - Ч. I. - С. 222-228.

159. Фетисов В.И. Лечение животных при дикроцелиозе //Вестн. с.-х. науки. 1966. - № 8. - С. 94^-96.

160. Фетисов В.И. Терапевтическая эффективность гексахлорпараксилола и* гетола при действии на половозрелые формы дикроцелий //Матер, науч. конф. Всес. о-ва гельминтол. 1966. - Ч: 4. - С. 329-338.

161. Фетисов В.И. Изыскание антгельминтиков для терапии мелкого и крупного рогатого скота при дикроцелиозе //Работы молодых ученых. Животноводство и ветеринария. М., 1968. — С. 356—361.

162. Фетисов В.И. Изыскание антгельмиников для терапии жвачных при дикроцелиозе //Тр. Всес. ин-та гельминтол. — 1968. —Т. 14. —С. 291—296.

163. Фетисов В.И. Лечение овец при дикроцелиозе,//Ветеринария. -1969.-№1.-С.46-48.

164. Фетисов В.И. Разработка методов дегельминтизации крупного рогатого скота при дикроцелиозе гексахлорпараксилолом (гетолом) // Тез. докл. науч. конф. ВИГИС по законченным в 1968 г. н—и. работам: — М., 1969. С. 56-58.

165. Фетисов В.И. Сравнительная эффективность гексахлорпараксило-ла и гетола при дикроцелиозе овец //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 19691 — №2.-С. 110-113.

166. Фетисов В.И. Комбинирование применения-антгельминтиков против молодых и половозрелых дикроцелиев, а также при смешанной дикроце-лиозной инвазии // Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. — 1970. — Вып. 4. — С. 171— 174.

167. Фетисов В.И: Эффективный препарат против гельминтозов //Овцеводство. 1971. - № 2. - С. 39.

168. Фетисов В.И. Испытание тиабендазола и других препаратов. на лабораторных животных при-экспериментальном дикроцелиозе //Бюлл. Всес: ин-та гельминтол. — 1973. Вып. 10. — С. 105.

169. Фетисов В.И: Испытание новых антгельминтиков при, дикроцелиозе овец //Исслед. по гельминтол. в Азербайджане (Азерб. о-во гельминтол. АН АзССР). — Баку, 1975.-С. 123-127.

170. Фетисов В.И. Усовершенствованный препарат /Овцеводство. — 1976.-№8.-С. 36.

171. Фетисов В.И. Изыскание противодикроцелиидных препаратов //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1976. - Вып. 18. - С. 96-100.

172. Фетисов В.И. Пути оздоровления сельскохозяйственных животных от дикроцелиоза: Дисс. д-ра вет. наук. — М., 1977. — 479.

173. Хитенкова Л.П., Писков В.В:, Полуэьсгов В.М. Эффективность ди-салана и дифенида при фасциолезе овец //Ветеринария. — 1976. — № 2. — С. 60-61.

174. Хуторецкий Е.С. Гельминты и гельминтозы овец Ульяновской области и опыт борьбы с дикроцелиозом на примере одного хозяйства //Тр. Ульяновск, с.-х. ин-та. 1971. —Т. 16.-Вып. 6. -С. 76-83.

175. Чубабрия И.Т., Годердзишвили Г.И. Распространение дикроцелио-за овец в Грузинской. ССР и эффективность тиабендазола при этом гельминтозе //Достижения вет. гельминтол. в практику. — Тбилиси, 1971.-С. 119— 123.

176. Шабаев В.А., Макальский И.Г., Алтухаев И.К. Эффективность гексихола, панакура и фасковерма при фасциолезе и парамфистоматозе //Научно-техн. бюлл. СО ВАСХНИЛ. 1986. - № 18/19. - С. 63-66.

177. Шаяхметов СМ. Опыты по выявлению эффективных антгельмин-тиков при фасциолезе и дикроцелиозе овец //Тр. Башкир,1 с.-х. ин- та—1972.—Т. 17.-С. 132-135.

178. Шаяхметов СМ. Разработка эффективной системы профилактических мероприятий при дикроцелиозе животных зауральской лесосте-пи//Дис. канд. вет. наук. Уфа. - 1977. -23 с.

179. Шеремет Д.М. Из опыта применения гексахлорпараксилола //Ветеринария. 1970. -№ 12.-С. 58.

180. Шеховцов B.C., Луценко Л.И., Мишарева Т.Я. Эффективность ал-бендазола при гельминтозах овец //Ветеринария. — 1990. — № 6. — С. 69—71.

181. Шипшев Б.М. Эпизоотология фасциолеза жвачных животных в Кабардино-Балкарской Республике и совершенствование мер-борьбы с ним: Дис. канд. вет. наук. 1998. - 198 с.

182. Ширинов Н.М. Опыт оздоровления овец от нематодозов методов вольной дачи фенотиазина в смеси с солью //Ветеринария. — 1958. — № 5. -С. 80.

183. Эрназаров Д. Дикроцелиоз овец и крупного рогатого скота в условиях юга Узбекистана: Автореф. дис. . канд. вет. наук. — Самарканд,1972.-18 с.

184. Ятусевич А.И. и др. Сравнительная эффективность антгельминти-ков при фасциолезе крупного рогатого скота //Тез. докл. научн. конф. «Меры борьбы и профилактики с трематодозами человека и животных». — Сумы, 1991.-С. 136-137.

185. Aguirre A. Valoracion de das fasciolicides contenplendo la production loctea у las condiciones de manajo en . das unidades lovinas //Cienc. Yteca. Agr. Vet-1983—V. 5. -№ 5.—P. 13-31.

186. Armour J., Corba J. The prophylaxis of ovine fascioliasis the strategic use of rafoxanide //Vet. Ree. - 1973. - V. 92. - № 4. - P: 83-89.

187. Armour J., Bairden K., Preston J.M. Efficacy ivomec F against parasites of cattle //Vet. Ree. 1980. - V. 107. - № 6. - P. 226-227.

188. Arm E., Deiana S., Casu S. Azione del tibenzole nella strongilosi gastro-intestinale 1 nella dicroceliasi degli ovini //Vet. Ital. — 1967. An. 18. -№ 9/10.-P. 536-550.

189. Barlow C.H. The life cycle of the human intestinal fluke Fasciolopsis buski //Amer. J. Hygiene Monograf. Series. 1925. — № 4. — 93 p.

190. Barth D. Rafoxanid ein neues Leberegel mittel bei Schaf und Rind //Tierarztl. Wschr. - 1974.-29.-№ 2.-P. 104-110.

191. Behrens H. Behandlung des Leberegelbefalis der Schfe mit Hetol //Dtschr. Tierarztl. Wschr. 1960: - V. 67. - № 17. - P. 467-470.

192. Bennett D.G. Liver fluke in ruminants //Med. Vet. Prakt. 1979. -V. 60.-P. 86.

193. Bennett J.L., Kohler P. Fasciola hepatica: action in vitro of triclabenda-zole on immature and adult stages //Exp. Parasitol. — 1987. — V. 63. №1. - P. 4957.

194. Benz C.W., Ernst Y.V. Ivomec F effectiveness for treatment cattle against F. hepatica and nematodes //Amer. J. Yet. Res. - 1979. - V. 40. - № 9. - P. 1187-1188.

195. Beresky J., Sokol T., Vodraska J. Sledovanie ucinnosti diethylkarbama-zinu (hetrazanu) u oviec zamorenych dicroceliami //Folia Vet. — 1959. — V. 3. — № 1-2.-P. 303-308.

196. Berger J. A comparison of the activity of some fasciolocides against immature F. gigantica in experimentally infected calves //Bull. Epizoot. Dis. Afr. — 1971—V. 19—№1.-P. 37—44.

197. Bernard Y. Approche thérapeutique d'un douvicide longue action: le closantel Interetpratique chez les bovines a la rentree a I'etable //Bulletin Mensuel de la Soc. Veterinaire Pratigue de France. 1986. - V. 70. - № 8. - P. 451-4691

198. Beseda I., Lietava P. Metabolicky protiv pri dicrocelioze oviec a jej liecbepripravkom panacur//Veterinarstvi. 1983.-V. 33. -№ 10.-P: 443-446.

199. Black N.M., Froyd G. The treatment of chronic fascioliasis and its influence on the quantity and compositional quality of milk //9-th Congr. Int. Mai. Betail., Paris, 1976. V. 2. - P. 1119-1124.

200. Boch J., Schmid K., Ruckrich H.-U., Erich E., Keller В., Weiland G., Gobel E. Die Pansenegel-Infektion (Paramphistomum cervi, Zeder, 1790) der Wiederkäuer //Bërl. und Münch, tierarztl. Wochenschr. — 1983. — V. 96. № 10. -P. 338-346.

201. Bogan J.A. Albendazole //Drugs Today. 1979. - V. 25. - P. 89-91.

202. Boray J.C. Studies on intestinal amphistomosis in cattle //Austr. Vet. J. 1959. - V. 35. - № 6. - P. 282-287.

203. Boray J.C. Chemoprophilaxis of fascioliasis in sheep and cattle //Abstr.9.thInt. WAAVP Conf. -Budapest, 1981.-P. 13-17.

204. Boray J.C. New data on the chemotherapy of fasciolosis in sheep. Programme and abstracts //World Ass. for the Advanc. of Vet. Parasitol., Montreal. — 1987—P. 87-98415.

205. Boray J.C, Happich F.A., Andrews J.C. Studies on the suitability of the-albino rat for testing anthelmintic activity against Fasciola hepatica //Amer. Trop. Med. and Parasitology. 1967. -V. 61. -№ 1. — P. 104—111.

206. Boray J.C, Happich F.A. Standartised chemotherapeutical tests for immature and mature Fasciola hepatica infections in sheep //Anstr. Vet. J. — 1968. — V.44. -№ l.-P. 72-78.

207. Boray J.C, Strong M.B., Allison J.R. Chemoprophyaxis of fasciolias //Abstr. Austr. Soc. Parasitol: Meeting, Perth. 1981. - P. 234:

208. Boray J.C, Crowfoot P.D., Strong M:B. et al. Treatment of immature and mature Fasciola hepatica infections in sheep with'thiabendazole //Vet. Rec. — 1983—V. 113—№ 14—P. 315-317.

209. Boray J.C, Jackson R., Strong M.B. Chemoprophilaxis of fascioliasis with triclabendazole //N.Z. Vet. J. 1985. -V. 33. -№ 11. -P. 182-185.

210. Bosma C.J., Thorold P.W., Purchase H.S. Investigation into and development of hexachlophene, as an anthelmintice //J. S. Afr. Vet. Med. Assn. -1961. V. 32. - № 2. - P. 227-233.

211. Bossche Van de H. et al. Closantel, a new antiparasitic hydrogen— ionophore //Arrch int. Phisiol. Biohim. 1979. - V. 87. -№ 4. - P. 851-852.

212. Bossche Van de H., Verhoeven H. Biochemical effects of the antiparasitic drug closantel //Parasitology. 1980. - V. 84. - № 1. - p. 1-K).

213. Bradley R.E., Randel W.F., Armstrong D.A. Anthelmintic efficacy albendazole in calves with naturally acquired Fasciola hepatica infections //Amer. Js. Vet. Res. 1981. - V. 42. - № 8. - P. 1062-1064.

214. Bray K.S.F. Vearb. Insp. Stk. N.S.W., 79. Cited by Boray //Austr. Vet.

215. J. 1959. - V. 35. - № 6. - P. 282-287.

216. Broome A.W., Jones W.C. A new drug for the treatment of fascioliasis in sheep and cattle -Nature, 1966.-V. 210.-P. 744-745.

217. Cálamel M., Villemir P., LeimbacherF. Efficacite dii diamphenetide dans le traitement de la dicrocoeliose ovine //Rec. Med. Vet. — 1979. — V. 155. —№ l.-p. 37-41.

218. Campbell W.C, Richardson M.J. A controlled test of oxyclozanide and rafacanide against Fasciola hepatica in calves //Vet. Rec. — 1972.- V. 91. — № 26. -P. 647-649.

219. Campbell N.J., Hall C A the anthelmintic efficacy of a albendasole against Fasciola hepatica and benzimidazole resistant strains of Heamonchus con-tortus and Tricnostrongylus cohibriformis in sheep //Res. Vet. Sci. — 1979. — V.26:—№1.—P.90—93.

220. Cancovic M., Imamovic V., Rosman M: Efficacy of bithional sylphoxide (Levacid) against F. hepatica, Paramphistomum spp. and Moniezia spp. in ne-furally infected sheep //Vet. Clasnik. 1988. -V. 42. - № 6-7, P. 373-380.

221. Carmona N., Calero R. Parasitología de ruminantes en regadío. 1. Eliminación» fecal de huevas de parasitol por evejas adultas tratadas y no tratadas on un medio infestado IIAmi INIA Ser. Ganadera. 1983. -№ 18. - P. 159-175.

222. Cauteren Van de H. et al. Toxicological properties of closantel //Drug and chemical Toxicol. 1985. - V. 7. - № 3. - P. 103-123.

223. Cawadery M.J., Hope, Donelly W.J. The effects of regime therapy in fasciolasis //Irish. Vet. J. 1972. - V. 26. - № 8. - P. 163.

224. Chaudhri S.S., Ruprah N.S., Gupta R.P. Anthelmintic efficiency' of oxyclozanide, niclosamide and lead arsenate against paramphistomiasis in sheep Hind. J. anim. Sci. 1983. - V. 53. - № 7. - P. 722-723.

225. Chaudhri S.S., Jadav C.L., Rupreh M.S., Gupta R.P. Anthelmintic efficiency of oxyclozanide and lead arsenate against mofure paramphistomes in sheep //Ind. J. anim. Res. 1985. - V. 55. - № 2. - P. 102-104.

226. Chermette R. La fasciolose et la dicrocoeliose. Lee methods de lutte //L'elevage bovin, ovin-carpin. 1980. - № 99. - P. 26-30.

227. Chirol C, Demeure R., Desmoulins M. Experimentation d'un douvicide injectable chez des bovines le iodo—3-hydroxy^l—nitro-5-benzonitrile //Rec. Med. Vet. 1969. -V. 145. -№ 2. -P. 161-174.

228. Chovaniec W., Ziomko J., Darski J. Skutecznose zanilu na dorosle for-my F. hepatica u budle i owiec oceniana sekcyjmle //Med. Vet. — 1971. — V. 27. — №12.-P. 721-722.

229. Chowaniec W., Ziomko I., Paciejewski Hi The efficacy of Terenol-Hoechst and Lanil ICI in the control of Paramphistomum sp. in cattle //Med. Wet. 1976. - V. 32. - № 7. - P. 739-741.

230. Chroust K. Efficiency of the anthelmintic terenol (resorantel) against the fluke paramphistomum (liorchis) scotiae in. cattle and against the tapeworms Moniezia //Acta vet. (Brno). 1973. - V. 42. - № 3. - P. 281-286.

231. Claxton J.R., Zambrano H., Ortiz P. et al. Strategic control of fasciolo-sis in the inter Andean Valleu of Cajamarca, Peru //Vet. Rec. — V. 143. -№2 —P. 42^45.

232. Clay A.R. 1963. - Cited by Hotson //Austr. Vet. J. - 1963. - V. 39. -№4—P. 108-115.

233. Coles G.C. Anthelmintic activity of triclabendazole //J. Helminthology.- 1986. V. 60.-№3.~ P. 210-212.2681 Corba G, Efficacy of febantel (Rintal) against some important helminthiases of sheep and cattle//Vet. Med. Rev.- 1981. -№ l .-P. 15-24.

234. Corba J., Pacenowski J., Rrupicer J. et al. Effectiveness of oxyclozanide in cattle naturally invaded, by Liorchis scatiae trematode //Vet. Med. (Praha). — 1976. V. 21. - № 8. - P. 461-465.

235. Corba J., Andresko K., Stoffa P:, Legeny J., Krupicer 1., Hazlinsky M. Effectivnost cambendazolu (bonlam pasta) u oviec invadovanych trematodii Di-crocoelium dendriticum //Vet. Med: 1978. - V. 23: - № 8. - P. 485^89.

236. Corba J., Lietowa P., Duwel D., Reisenleiter R. Effectiveness lenzi-midozole anthelmintics against helminthosis of animals //Brit. Vet. J. 1979. -V. '27—№3—P. 47-52.

237. Cobra J., Krupiccr I., Varady Ml, Perko B. Efficacy of the albendasol formulation (Aldifal) on helminths in naturally infected ewes //Slovensky Vet. Ca-sopis. 1993. -V. 16. -m 5. -P: 99-102.

238. Counotte G.H., Reimink A., Redder B., Hasselt H. Triclabendazole (Fa-sinex) residue in milk: determination and excretion kinetics Tijdschr. Dierge-neeskd.-1990.-V. 115.-№ 19.-P. 875-881.

239. Courtney C.H., Snearer J.K., Whitten R.D. Safety and efficacy of albendazole against cattle flukes //Modan Vet. Pract. 1984. - V. 65. - № 11. -P. 845-847.

240. Courtney C.H., Shearer J.K., Plue R.E. Efficacy ivomek F against Fasciola hepatica in cattle //Amer. J. Vet Rec. 1985. - V. 46. - № 6. - P. 12451246:

241. Courtney C.H., Shearer J.K., Plue R.E. Efficacy and safety of clorsulon used concurrently with ivermectin for control of Fasciola hepatica in Florida beef cattle //Amer. J. Vet. Rec. 1985. -V. 46. -№ 6. -P. 1247-1249.

242. Craig T.M., Haey R.L. Efficacy of triclabendazole against Fasciola hepatica and Fascioloides magna in naturally infected calves //Amer. J. Vet. Res. — 1984. V. 45. - № 8. - P. 1644-1645.

243. Davis M, Lucas J.M.S., Rosenbaum J., Wright D.E. 4-cyano-2-iodo-6-nitrophenol a new fasciolocide //Nature. - 1966. - V. 211. - № 50. - P. 882883.

244. Davis M., Rosenbaum J., Wright D.E. Chemotherapy of fascioliasis II. 4-cayno-2—iodo-6-nitrophenol (Nitroxenyl) and related compound //J. Sci. Ed. Agric. 1969. - V. 20. - № 12. - P. 748-754.

245. Dawson A.B. //A not the staining of the Sceletion of cleared Specimens with alizarin red s. Stain techn. - 1926. -1. - P. 123-124.

246. Delak M., Magud J. Komparative Prufung der fascioloziden wirkung von Zanil; Bitin-S and Bayer 9015 beim Rind //Wiadom. Parasitol. 1968. -V. 14.-№5-6.-P. 569-662.

247. Delatonu P. Some aspects of the teratogenicity of veterinary drugs //Vet. Res. Commun. 1983. - V. 7. -№ l.-P. 125-131.

248. Delatour P., Burgat-Sacaze V. Vers une procedure alternative d'évaluation toxicologique des resudus //Rec. Med. Vet. — 1981. V. 157. —№ 2. -P. 213-218.

249. Delatour P., Viviane B.S. Towards an alternative procedure for the toxicologic evaluation of residues? Application, to. benzimidazole derivative anthelmintics //Rec. Med. Vet. 1981. -V. 157. -№ 2. -P. 213-218.

250. Delatour P., Parish R., Gyurik J. Albendazole: A comparison of relayembryotoxicity with embryotocity of individual metabolites //Ann. Rech. Vet. — 1981.-№12.-P. 159-167.

251. Delatour P., Gamier F., Benoit E., Logan C. A correlation of toxicity of albendazole and bound residues //J. Vet. Pharm. Ther. 1984. - V. 7. - P. 139145.

252. Delatour P., Parish R. Drug residues in animals: Benzimidazole anthelmintics and related compounds: Toxicity and evoluotion of residues //Edit, by A. G. Rico. Acad. Press. Jnc. 1986. - 204 p.

253. Delic S., Cancovic M., Rosman M. Terapija dikrocelioze ovaca. I. Primjena hetolina I thibenzola //Veterinaria, Sarajevo. 1971. - V. 20. - № 4. — P. 507-512.

254. Денев Й., Стоименов К., Савова К., Димитров М., Донев А., Шет-ков П., Касабов Р. Дикроцелиоза по селскостопанслите животни. -София, 1973.-119 с.

255. Деусов Н.Л. Парамфистоматоз телят //Ветеринария. — 1955. — Вып. 32.-№4.-С. 36.

256. Devillard J.P., Vilemir Р. Traitment de la dicrocoeliose de la chevre avec la diamphenetidae //Bull. Soc. Vet. Prat. Er. 1976. - V. 60. - № 9. - P. 563577.

257. Dickerson G., Hareenist M., Kingsbury P.A. A chemotherapeutic agent for all stages of liver fluke disease in sheep //Brit. Vet. J. 1971. - V. 127. - № 11. -P. .213-215.

258. DiCuollo C.J., Miller J.A., Colman W.F., Kraeer P.M. Albendazole, metabolic and tissue residues studies in sheep.and cattle //Abst. Ass. Adv. Vet. Pa-rasitol.-1977.-P.69.

259. Dirksen G. Reductasa activity of gastroinfestinol bacterium //Proc. Amer. Anim. Ass. 1966. - V. 40. - № 2. - P. 244-245.

260. Dreyfuss G., Vignoles P., Rondelaud D. Fasciola hepatica: the înfec-tivity of cattle — origin miracidia had increased over the past years in central France //Parasitol. Res. 2007. - V. 100. - № 5. - P. 240-244:

261. Durez Jl,,Pechenr M. Activité de guarte deuvicides vis—s-vis de Fasciola hepatica //Ann. Med. Vet. 1973. - V. 117.- № 5. - P. 341-345.

262. Duwel D. Efficacy triclabendazole against trematodes //Vet. Parasitol. — 1987.-V. 38. -№2.-P. 244-250.

263. Dzakula N., Rapic D:, Zukovic M:, Blagovic S., Tadis M., Rendis L., Stojcevic D. Djelovange albendazole (Monil) i klozantel-hidroksida (l'ascoverm, na malag metilja, Dicrocoelium lanceatum, u ovce //Vet. Arh. — 1984. V. 54. —№. 2—P. 105-115. ;

264. Echevarria F.A., Correa M.B:, Wehrle R.D., Correa T.F. Experiments on anlhelmintic controBof-Fasciola hepatica in'Brazil//Vet. Parasitol. 1992. — V. 43. —№>3/4.-P. 211-222.

265. El-Sayad M.H. Coparative studies on the effect of bithionol, praziquantel and triclabendazole in rabbits fascioliasis. 1. Parasitologkal studies //J. Egypt: Soc. Parasitoh 1997. - V. 27. l.-P. 131-132:

266. Euzeby J.A., Bussierkas J. Tests thérapeutiques pratiques dans le butd'ameliorer le traitement des distomatoses hepatobiliourios des ruminantes //Bull. Soc. Sci. Vet. Lyon. 1960. - V. 6. - № 2. - P. 231-239.

267. Fairweather J., Holmes S.D., Fhreadgold L.T. Fasciola hepatica: motility response to fasciolocides in vitro //Exp. Parasitol. — 1984. — V. 57. — № 3. — P: 209-224.

268. Fawcett A.R. A study of a restricted programme of strategic dosing against Fasciola hepatica with triclabendazole //Vet. Rec. — 1990. — V. 127. — №20.-P. 492-493.

269. Fetterer R.H., Rew R.S., Knight R.A. Comparative efficacy of albenda-sole against Fasciola hepatica in calves and sheep //Vet. Parasitol. — 1982. —V. 11.— №2.—P.309—316.

270. Fetterer R.H., Rew R.S., Gassbarre L.C., Ostlind D.A. Prophylactic efficacy of clorsulon against Fasciolahepatica in calves and sheep,//Vet. Parasitol. — 1985.-V. 18—№ 1—P. 21-27.

271. Fischer K.L.A. Occurrence, importance and control of F. hepatica infections in horses //Inaugural-Dissertation, Tierazztliche Hochschule, Hannover, GFR.-1982.-72p.

272. Foreyt W.J. Efficacy of fenbendozole triclabendazole combination against Fasciola hepatica and gastrointestinal nematodes in sheep //Vet. Parasitol. -1988. -V. 26. -№3/4. - P. 265-271.

273. Froyd G. Field Trials with oxyclozanide. A new liver fluke remedy for sheep and cattle IIBrit. Vet. J. 1968. -V 124. - № 3. - P. 116-125.

274. Froyd G. Liver fluke in Great Britain //Vet. Rec. 1975. - V. 97.25.-P. 492-295.

275. Fuhui S., Bangfa L., Chenqui.Q. et al. The efficacy of triclabendazoleiagainst immature and adult Fasciola hepatica in experimentally infected cattle //Vet. Parasitol. 1989. - V. 33. - № 1. - P. n 7-124.

276. Furmaga S., Gundlach J.L., Sobieszewski K. The behavior of Ca, P, K and Mg in blood serum of sheep treated with different anthelmintics against fasci-oliasis //Acta. Parasitol. 1974. - V. 22. - № 2. - P. 229-247.

277. Georgiev B., Gruev A. The efficacy of Levamisole and Oxyclozanide against paramphistomiosis in sheep and cattle //Vet. Med. Nauk. — 1979. — V. 16. -P. 45-51.

278. Gill J.S., Bali H.S. Efficacy of panacur and nilzan against experimentally. induced Paramphistomum cervi infection in sheep //ind. Vet. Med: J. — 1987. — V. ll.-№4.-P. 231-233.

279. Gordon H.M. Fasciolosis with particular reference to acute fluke disease //Austral Vet. J. 1955. - V. 31. -P. 46-47.

280. Gordon H.M. Jearb. Insp. Stk. N.S.W. 58. Cited by Boray //Austr. Vet. J. 1949. - V. 35. - № 6. - P. 228-287.

281. Grabber M., Birgi E., Troncy P.M. A propos de Taction du bitin-s et du bromophemophos jur les formes immatures de Fasciola gigantica //Rev. Elev. et Med. Vet. 1971. - V. 24. - № 1. - P. 37-41.

282. Gretillat S. Nate preliminaire sur la gastrothylose des jeunes zelus a Madagaskar //Rev. Elev. Med. Vet. Pays trap. 1957. - V. 10. - № 3. - P. 221230.

283. Grander H.D. VertraglichkeitsprafUngen mit dem neuen Praparat Heto-lin-Hoechst beim Rind //Dtsch. Tierarztl. Wochenschr. — 1963. — V. 70. — № 14. — P. 382-384.'

284. Grzywinski L. Effictiveness of Zanil and Acedist in the control of fas-cioliasis in sheep //Wiad. Parasitol. 1981. -V. 27. -№ 4-5. - P. 637-640.

285. Guan T.Y., Gong X.Y., Sun W.Z. et al. Study of pharmacokinetics and serum concentration of albendazole and ti's intermediotes in healthy pigs by high performance liquid chromatography //Chinese J. Vet. Sei. and Techn. — 1989. — №3.-P. 8-11.

286. Guilhoii J. Recherches sur le traitement Specifidue de la dicrocoeliose ovine //Recueil med. veteran. 1956. - V. 132. - № K). - P. 733-749.

287. Guilhon J. Action drun derive de l'imidazole sur la petita douve //Bull. Acad. Vet. France. 1962. - V. 35. - № 7. - P.' 271 -274.

288. Guilhon J. Action du thiabendazole sur Dicrocoelium dendriticum* //Rroc. of the first International Congress of Parasitol. — Roma. 1964. - V. 2. —P. 876-877.

289. Guilhon J. Traitement de la dicrocoeliose ovine par le thiazotylbenzi-midazole //Bull. Acad: Vet. France. 1965. - V. 38. - № 5. - P. 155-163.

290. Guilhon J. Thérapeutique spécifique modern des principales helmin-thoses des ruminants domestiques //Maroc. Med. — 1968. V. 48. - № 518. -P. 633-642.

291. Guilhon J. Action du iodo-3-hydroxy-4-nitro-5-benzonitrile sur Dicrocoelium dendriticum //Bull. Acad. Vet. Er. 1968. - V. 41. - № 3. - P. 97-99.

292. Guilhon J., Priouzeau M. La paramphistomose bovine et France //Ree. Med. Vet. 1945. -V. 121. -№ 8. - P. 225-237.

293. Guilhon J., Jolovet G. Action de T oxymethylamide de l'acide pyri-dine-3-carbonique sur la petite duve //Bull. Acad. Vet. Er. — 1962. — V. 35. -№6—P. 215-217.

294. Guilhon J., Graber V. Action du bithionol sur les amphistomes et sur

295. Fasciola gigantica//Bull. Acad. Vet. Er. 1962. - V. 3-P. 275-278.5. -№ 7.

296. Cuilhon J.F., Jolivet C, Caillier R.L. Activité du 3,5-diiodo-3-chloro-4- (p-chloropheoxy)-salidilanilid sur les formes immatures des F. hepatica //Bull. Acad. Vet. Er. 1970. -V. 43. -P. 419-423.

297. Cuilhon J.F., Craber M. Etude en milie u tropical du pouvoir anthel-minthi gue bis (2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl)-sulfoxyd //Rev. Elev. et Med.Vet.- 1971—V. 20.—№ l.-P. 87-104.

298. Gundlach J.L., Furmaga S.U., Uchacz S., Sadzidavski A. Przypadek przewlekfej dikroliozy owiec i proba jej leczenia //Med. Vet. 1982. — V. 38. — №5-P. 204-206.

299. Gupta R.P., Malik P.D., Gautan O.P. Efficacy of resorantel against pa-ramphistomasis in naturally infected sheep//Trop. Animal Health and Production.- 1981. —V. 13.-№ l.-P. 35-36.

300. Guralp H.D. Fasciola gigantica in der Turcei und ichre Bekampfung mit Bayer9015 (BilevonR) //Vet. Med.Nachr.- 1969.-V. l.-P. 66-75.

301. Guralp N., Oguz T., Zeybek H. Dicrocoelium dentriticum la tabil' en-fekte Koyunlarda'embay 8440 (praziquantel, droncit) ilyapilan tedavi deneyleri //Ankara Univ. Vet. Fac. Dergisi. 1977. - V. 24. - № 1. - P. 85-89.

302. Guralp N.B., Tinar R. Trematodiasis in Turkey: comporative efficacyiof tiiclabendazole and noclofolan against natural infections of Fasciola hepatica //J. Helminthol. 1984. - V. 58. - № 2. - P. 113-116.

303. Hamajima F. Mechanism action of bitionol //Exp. Parasitol. — 1973. — №7.-P. 129-134.

304. Herlich H. Anthelmintic efficacy of albendazole in cattle //Amer. J. Vet Res. -1977. V. 38. - № 8. - P. 1247-1248.

305. Hernandez-Campos A., Ibarra-Velarde F., Vera-Montenegro Y. et al. Sunthesis and fasciolocidal activity of 5-chloro-2-methylthio-6-(l-naphthyloxy)-IH-Benzimidazole //Chem. Pharm. Bull. 2002. - V. 50. - № 5. - P. 649-652.

306. Hildebrandt J., Ilmolelian L.L. Die Wirksamkeit von Zanil gegen unreife uns geschlechlsreife station* von Fasciola in kunstlich intizierten Shafen //Berl. und Munch. Tierartztl. IJnsch: 1968. - V. 81. - № 9.' - P. . 178-180.

307. Himonas C.A., Liakos V. Efficacy of albendazole against Dicrocoe-lium dendriticum in sheep //Vet. Rec. -1980: —V. 107. № 12. - Pr 288-289;

308. Hohorst W.,. G: Graefe Zur behandlung Fasciolosis mit hetalin //Naturwissenschaften. 1961'. - V. 48: - № 7. — P. 229-230:

309. Holenweger J.A., Taroco J.E. Nuevo mecanismo de accion del;closantel //Gaceta VeteinariaB. Aires TXLIV. 1980.370.-P. 420-426.

310. Horak J.G. Studies on paramphistomiasis. VI. The anthelmintic efficacy of Einfex and Freon against Paramphistomum spp. in sheep and cattle //J.S. Afr. Vet: Med; Assn. 1964. - V. 35.-№ 2. -P. 161-166.

311. Ibarra-Velarde F., Vera-Montenegro Y., Najera-Fuentes R:, Sanchez-Albarran A. Efficacy of combined chemotherapy against gastrointestinal nema-todes and Fasciola hepatica;in- cattle //Vet. Parasitol. 2001. - V. 99. - № 3. -P. 199-204.

312. Igarashi Y., Tabuchi I., Konischi T. et al. Treatment of bovine fascioliasis by oxy.lozanide //J. of Vet. Med. Tokyo. - 1973. - V. 584; - P. 147-149.

313. Johns D:R., Dickerson S.J. Efficacy of albendazole against Fasciola hepatica in sheep //Austr. Vet. J. 1979. -P. 431-432.

314. JolivetG., Lafay E., Nicolas J.A. Action du diamphenetidé sul Dicro-coelium lancratum //Bull. Acad. Get. France. 1974. - V. 47. - № 7. - P. 303308.

315. Jones W.H; Fascioliasis and oxyclózanide //Vet: Rec. — 1966. V. 791 — №23.-P. 716-717.

316. Johns D.R., Philip J.R. Albendazole: Safety in sheep //Proc. Infc Cont. WAAVP. Sydney, Australia, Jule, 1997.

317. Kane H.J., Behm C.A., Bryant G. Metabolic studies on the new fasci-olicidal drug, closantel //Mol. and Biochem; Parasitolt — 1980. — № 1. — P:, 347355:

318. Kaplan M.M., Sakellarion S. The' effect of hexachloretha hebentonite suspensions on-the lancet, Dicrocoelium lanceatum //Med. Vet: — 1947. —V. 42: — №1.-P. 23-24. . ' .

319. Kar P.K., Tondon V., Sana N. Anthelmintic efficacy of genistein, the activeprincipleofTIemingiavestita(Fabaceae):alterationsintheireeaminoacid pool and ammonia levels in the fluke, Fasciolopsis buski //Parasitol. int. — 2004. — V. 53 —№4.-P. 287-291.

320. Kelsey F.H. Observations on the use of "Zanil" against liver fluke disease in Western Ross //Vet Rec. 1966. - V. 78. - № 9. - P. 303-304.

321. Kendall S.B., Parfitt J.W. The effect of diamphenethid on Fasciola hepatica at different stage of development //Res. Vet. Sci. 1973. - V. 15. — № 1. -P. 37-40.

322. Khallaajaoune K., Stromberg B.E. Effects of a anthelmintic treatment programme on sheep productivity in the Middle Atlas, Marocco //Trop. Anim. Helth and Production. 1992. - V. 24. - № 3. - P. 129-134.

323. Kilgore R.L., Williame M.L., Benz G.W., Gross S J. Comparative efficacy of clorsulon and albendazole against Fascila hepatica in cattle //Amer. J. Vet. Res. -1985. -V. 46. № 7. -P. 1553-1555.

324. Kinabo L.D., Bogan J.A. Pharmacokinetics and'efficacy of triclaben-dazole in goats with induced fascioliasis Hi. Vet. Pharmacol. Therap. 1988. — V. 11. -№ 3. - P. 254-259.

325. Kingsbury P.A., Roulands D: ар T. Diamphenethide: activity against all stages of Fasciola spp. in sheep //Brit. Vet. J. 1972. - V. 128. - P. 235-241.

326. Kobulej Т., Udvarhelyi J. Efficacy of terenol in the treatment of cattle with natural1 ruminal paramphistome infestations //Acta Vet. Acad. Sci. hung. — 1972. V. 22. - № 2. - P. 219-223.

327. Кобулей Т. Дертил, таблетки и инъекция, эффективные фасциоло-циные средства //Мат. Фарм-терап. конф. по венгерским ветеринарным препаратам. — Минск. 1977. С. 28-30.

328. Knapp S.E. Efficacy of Bayer 9015 against Fasciola hepatica in sheep //Amer. J. Vet. Res. 1968. - V. 26(114). - P. 1071-1078.

329. Knight R.A., Colglazier M.L. Albendazole as a fasciolocide in experimentally infectia sheep //Amer. J. Vet. Res. 1977. - V. 38. - № 6. - P. 807808.

330. Kraneveld F.C. The treatment distomatosis //J. Сотр. Pathology and

331. Therapeutics. 1925. - V. 38,-№ 2. - P. 117-119.

332. Krzyzanowski J., Wrone Z. Action of Zanil on some properties of blood and!semen of bulls //Pol: Arch. Weter.-1974: V. 17, № 2.-P. 301-316.

333. Kuttler K.L., Mattews N.J., Marble D.W. Comparative therapeutic efficacy of carbon tetrachloride, hexachloraethane and ME 3625 in Fasciola hepatica infections ofsheep//Amer. J: Vet. Res. 1963; - V. 24: — P. 52-58:

334. Lafay J .P. La dicrocoeliose ovine et ses complications //Ree. Med. Vet. 1969: - V.: 145i - № 6i - P. 597-603:

335. Lammler G. Chemotherapeutische Untersuchungen mit Hetol //Deutsche Tierarzt!. Umsch. 1960. - V. 67. - № 15. - S. 408-413.

336. Lammler G., Sanai B.N., Herzog H. Anthelmintic efficacy of 2,6--D: hydroxybenzoic acid-4—bromanilide (Hoe 296 v) against matureand immature pa-ramphistomum ' ncröbothrium in goats //Acta. Vet. Acad; Sei. Hung. 1969. —V. 19—№ 4.-P. 447-451.

337. Lanusse C.E., Alvarez L., Mattier L. et al. Pharmacological approaches to investigate the mechanisms of triclabendazole resistance in Fasciola hepatica //Proc. 14-th Biennial Symp. of the Amer. Acad of Vet. Pharmacol and Therapeutics. 2005. - P. 135.

338. Lucas J.M: 4—cyano-2-iodo-6-mtrofenol; Activity against experimental fasciolosis in rabbits, sheep and calves //Brit. Vet. J. 1967. - V. 123.-P. 198211. '' .

339. Lucas J.M. Studies with nitroxynil //Science. -1969. № 3. - P. 34- :391'. Luong T.T., Doah V.P., Anderson N. Assesment of fasciolicides and experimental results in cattle in Vietnam- //Khoa Hoc Ky Thuat-Thu Y. 1997. -V. 4.—№3.-P. 6-15.

340. Maes L., Vanparijs O., Lauwers H., Deckers W. Comparative efficacy of closantel and1 triclabendazole against Fasciola hepatica in» experimentally infected sheep //Vet. Rec. 1990. - V. 127. - № 18. - P. 450-452.

341. Malone J.B., Rammey R.T., Loyacano A.F. Efficacy of clorsulon for treatment of mature naturally acquired and 8-week old1 experimentally induced Fasciola hepatica infection in cattle //Amer. J. Vet. Rec. 1984. - V. 45. - № 3: -P. 851-854.

342. Mariner S.E., Bogan J. Pharmacokinetics of albendazole in sheep //Amer. J. Vet. Res. 1980: - V. 41. - № 10. - P. 1126-1129.

343. Marriner S.E., Bogan J.A. Anthelmintic efficacy of albendasole //Vet. Rec. 1981. - V. 109. - № 2. - P. 477-^78.399.' Martin D. Albendazole: Embryotoxic study of then metabolites //Abst. Ass. Adv. Vet. Parasitoh 1980. - P. 135.

344. Masntrella G., Pera R. Preliminary results on the efficacy of closantel against bovine fascioliasis //Nuevo progresso veterinario. 1981. - V. 36. — № 24. -P. 119(S-1197.

345. McCracken R.0., Stillwell W.H: A possible biochemical mode action for benzimidazole anthelmintics //Int. J. Parasitol. 1991. - V. 21. — №1. — P. 99104.

346. Meaney M., AlHster J., McKinstry B. et al. Fasciola hepatica: morphological effects of a combination* of triclabendazole and clorsulon against mature flukes //Parasitol. Res. 2006. - V. 99. - № 5. - P. 609-621.

347. МинчеваН., Дикаев В. Проуъвчания вчрху парамфистоматозата у нас //Известия на централната хелминтологична лаборатория. — 1955. — Кн. I. С. 127-142.

348. Misra S.C., Swain G., Dash В., Mohapatra N.B. Flukicidal activity of Valbazen gaginst naturally acquired fascioliasis in cattle? Buffaloes and goats //Bid. Vet. J: 1989. - V. 66. - № 9. - P. 858-860.

349. Mitchell G.B., Maris L., Bonniwell M:A. Triclabendazole resistant liver fluke in Scottich sheep //Vet. Rec.- 1998.-V. 143.-№ 14.-P.399.

350. Mitterpak J., Hovorka J. Bemerkungen zur Wirksamkeit and klinischer Wertraglichkeit des antifasciolosen praparates "Oxyclozanid" //Wiadow. Parasitol. —1968.—№ 4.-P 619-621.

351. Mitterpak J., Basil M. Treatment of Fasciola infections in beef cattle by the application ofzanilin feed //Veterinarstvi. 1970. - V. 20. - № l. - p. 24-28.

352. Mohammed-Ali N.A., Bogan J. A. The pharmacodynamics of the fluki-cidal salicylanikides, rafoxanide, closantel and oxyclosanide III. Vet. Pharmacol. Ther.-Jun. 1987.-№ 10(2).-P. 127-133.

353. Montgomerrie R.E. Carbon tetrachloride in liver rot of sheep //J. Сотр. Pathol.-1926—V. 39—№1 .-P: 113-131.

354. Montgomerri R.F. The contol of liver rat of sheep //J. Ministr. Agrie. London. 1927. - V. 34. - P. 435-443.

355. Montgomerri R.F. Carbon tetrachloride in liver rat of sheep //Tropical Vet. Bui. -1929. -№1.

356. Morettini В., Ambrosi M:, Ranucci S., Fruganti G., Resei B. Field trial of a combination of oxyclozanide and levamisole against Paramphistomum infection of cattle //Atti della Soc. Hal. di Buiatria. 1984. - V. 15. - P. 361-374.

357. MosaJ* J. et al. Effectivitad5 de das dosis de oxyclosanida en bovinos adultos infestados, menta per fasciola hepatica //Rev. Salud: Anim. 1981. — V. 3. —№2.-P. 75-83.

358. Mrozik H., Jones H. et al. A new agent for the Treatment of Liver fluke infection (fasciolosis) //Experimentia. 1969. — № 25. - P. 883.

359. Mrozik H., Bochis R.J., Escola P. 4-amino-6-(trichloroethenyl)-l,3-benzenedisulfonamide: new, potent fasciolocide //J. Med. Chem. — 1977. V. 20. — №4.-P. 1225-1227.

360. Mura D., Lei G.M. Nuovi shemidi terapia*controla distomatosi da Di-crocoelim denduticum negli ovini //Parasitología. Rome. - 1960. - V. 2. -№ 1-P. 257-259.

361. Mustafovic A. Problemi dikrocelioze, bibliografski prikaz antiparasitika i njihovog ucinka.protiv Dicrocoelium dendriticum //Vet. Clasn. 1983. — V. 37. — №12.-P. 955-964.

362. Nemesery L. Coriban — Fasciolocid hatasanak vizagalata nagyuzemi* juhat lomonyokban //Mady allatorv. Laplaja. 1975. - V. 30; - № 2. - P. 97-99.

363. Noa M., Alfonso H.A. Periodo de eliminación de Gxyclozanide en leche bovine //Rev. Salud. Anim.- 1988. № 10.- P. 27-32.

364. Oda A. et al. Treatment of liver fluke infection in cattle with A-KT501 (Bi-tirHS) //Makakambara Livestock Hygeine Service Genter. -1962. -10 p.

365. Olsen 0:W. Action of hexachloroaethane-bentonite suspension on the rumer fluke. Paramphistomum //Vet. Med: 1949. - V. 44. - № 3. -P. 108-109.

366. Olteanu G., Fromunda V., Popesku S:, Negra D., May L., Oana S., Igri-tan V. Cercetan asupra dehelmintizani ovinelor infectate de Dicrocoelium lancea-tum //Lucr. Inst: Cere. Vet. Si bioprep. 1965: - V. 4. - № 3-4'. - P. 271-289.

367. Ostlina DiAv, Campbell; W.C., Rick R.F. The efficacy of 4-amino-6-(trichloroethenyl)- 1,3-benzenedisulfonamide against liver fluke in sheep and cattle //Br. Vet. L 1977. -V. 133:-№ 5r-P: 211-214.

368. Parish R.C., Chow A.W., Gynrik R.J., Cramer R.E. Albendazole: Chemical structure, activity relationships with anthelmintic benzimidazoles //Abst. VIII-th Ass. Adv. Vet. Parazitol. 1977. - P. 217.

369. Parr S.L., Gray J.S. A strategic dosing scheme for the control of fasci-olosis in cattle and sheep in Ireland //Vet. Parasitol. 2000. — V. 88. - № 3/4. -P. 187-197.

370. Pegrefii G. La distomatose epatica da Dicrocoelium dendriticum //Vet. Ital. 1957. - V. 8. - № 2. - P. 123-135.

371. Pegreffi G. La distomatose a Dicrocoelium dendriticum chez les ovins //Bull. Office internat. Epizooties. -1958.-V. 5-. № 26: P. 375-384.

372. Petkov A., Mesov Ja., Rusev J: Hezachloroparaxylene in group treatment of sheep against mixed trematode infections //Vet. Sbirka. — 1975. V. 73. — №9.-P. 25-26.

373. Perroncito E. Sulla cura della distomatosis epatica //Ann. Acad: Agric. t Torino. 1913. - V. 56. -P. 212-217.

374. Prichurd R.K., Hennessy D:, Steel J;, Lacey E. Metabolite concentrations1 inv plasma following treatment of cattle with? five anthelmintics //Res. Vet Sci. — 1985; — V. 39, № l.-P. 173-178.

375. Puente G.L. Acute and subacute fasciolisis of alpacas (Lama pacos) and treatment with triclabendazole //Trop. Anim. Heatht and Prod. 1997. - V. 29. -№ l.-P. 31-32.

376. Rapic D. Djelovanje nilzana na parampfistomozu goveda//Praxis vet. — 1980. V. 27. - № 1/2. - P. 35-18.

377. Rapic D., Dracula N., Gancovic M., Slojcevic D. Efficacy of triclabendazole against Fasciola hepatica in naturally infected sheep //Vet. Archiv. -1984.-P. 13-18.

378. Rapic D., Drakila N., Sakar D., Richards R.J. Comparative efficacy of triclabendazole, nitroxynil and rafoxanid against Fasciola hepatica in cattle //Vet. Rec. 1988. - V. 122; № 3. - P. 59-62.

379. Reddy M.R., Hafeez M. Efficacy of Niclex against apmhistomiasis of sheep //Venesfock Adviser. -1987. V. 12. - № 3. - P. 33-37.

380. Reinecke P.K., Swart PJ. 1958. - Cited by Horak //J. S. Afr. Vet. Med. Assn. - 1962. - V. 33. - № 2. - P. 203-208.

381. Restani R. Richerche sulla attivita antihelmíntica del 2-(4-tiazolil)-benzimidazole esegnite in ovini dellaMarsica//Parasitology. — 1966. — V. 8, № 2-P. 111-115.

382. Rew R., Knight R. Efficacy of albendazol for prevention of fascioliasis in sheep//J: Amer. Vet. Med. -1980.-V. 176.-№12.-P. 1353-1354.

383. Richard L.C., Zimmerman C.L., Hoberg E.P., Bishop J.K., Pettitt RJ. Influence of ivermectin and clorsulon*treatment on productivity of a cow-salf herd on the southern Oregon coast //Vet. Parasitol. 1992. - V. 41. - № 1-2. - P. 4555.

384. Richard R. Efficacy of oxiclozanid against Fasciola hepatica //Vet. Pa-rastiol. 1994. - V. 57. - № 1. - P. 46-47.460: Rolfe P.F., Boray J.C. Chemotherapy of paramphistomosis in cattle //Austr. Advances in,Vet. Sci. 1986. - P. 86-88.

385. Rolfe P.F., Boray J.C. Chemotherapy of paramphistomosis in cattle //Austr. Vet. J. 1987. - V. 64. - № 11. - P. 328-332.

386. Rolfe R.F., Boray J.C. Chemotherapy of paramphistomosis in sheep //Austr. Vet. J. 1988. - V. 65. - № 5. - P. 148-150:

387. Rolfe P.F., Young P., Loughlin J., Jagoe S. Liver fluke in dairy cattle //Agnote-NSW Agriculture. 1997. - P. 4.

388. Romanna B.C., Rae P.P. Field trials with some anthelmintics against Fasciolosis in cattle and Buffalloes //Indian Vet. 1973. - V. 50. - № 9. - P. 936

389. Romero Q.H., Rodriguez H.D., Torres O.R., Neria G.E., Hernandez F.O. Efficacy of hetobimia against Fasciola hepatica and paramphistomes in cattle //Vet. Mexico. 1987. - V. 18. - №■ 1. - P. 61-64.

390. Romero H.Q., Vebarde F.J., Montenegro Y.V. Efficaci del triclaben-dazol contra formos inmaduras de Fasciola hepatica y la ganancia de peso enf bovines //Vet. Mex. -1988. V. 19. - № h - P. 29-33.

391. Rowlands D.T. Diamphenethid — a drug effering a fresh approach to the treatment of liver fluke disease in sheepf//Pesticide Sci. — 1973. V. 4. — P. 883889.

392. Rubilar L., Cabreira A., Giacaman L. Treatment of Fasciola hepatica infection in horses with triclabendazole //Vet. Rec. 1988. - V. 123. - № 12. -P. 320^-321.

393. Ruosch W. Zur Bekampfling der Dicrocoeliose beim //Schmeiz. Arch. Tierheilk.-l966—V. 108—№ 3.-P. 125-138.

394. Rusev J. Biampetil Farmakin a Bulgarian preparation of diamphenetide for Subacute fascioliasis in sheep //Vet. Sbirka. 1988. - V. 86. - № 1. - P. 4041.

395. Sahai B.M., Ansari M:Z., Singh R.P., Prasad K.D. Anthelmintic efficacy of Terenol and. Zanie against experimental paramphistomiasis in goats //Indian J> Vet. Med. 1983. - V. 3. - №. 1. - P. 27-32.

396. Salem1 A.A. et al. Effect of same drugs on egg count and blood chemistry of Easciola infested antmals in Mid. Egypt //Assiut Vet. Med. J. — 1990. V. 22—№44—P. 67-74.

397. Samse K.S., Wilson I.I., Allen R.W. Sheep liver fluke anthelmintics: preliminary experiments with eight compound against mature and immature Fasciola he-patica»//Amer. J. Vet: Res. 1969.1-V. 30. -№ 5t-P; 807-810:

398. Sand R:S., Bradley RE.,. Stitt: JI Effect anthelmintic treatment for Fasciola hepatica of beef cattle production //Jt Amer. Soc. Anim: Sci. — 1981. — V. 12.-P. 32.

399. Schmidt—Hoensdorf F. Ecobol ein subcatan verabreichbares Leberegelmittel //Wiad. Parazytol. 1959. - V. 5. -№4-5. - P. 335 339.478: Schulz J.A. Lehrbuch der Rinderkrankheiten. Leipzig. — 1971. — 123 p.

400. Sibalic S:, Mladenovic Z:, Slavica M. Delovonje thiabendazolea na Di-crocoelium dendriticum u ovaca//Vet. Glasn. — 1963. -V. 17. — № 2. -P. 10411046.

401. SmeallMlG;, HalltGIA: The activity of triclabendazole against immature and adult Fasciola hepatica in sheep //Austr. Vet. J. — 1983— V. 60—№ 1. — P. 329-331.

402. Vet. J. 1996. - V. 74. - № 6. - P. 456-459.

403. Stoimenov V. Comporative studies ob come preparations against trematodes in sheep //Vet. Sbirca. 1982. - V. 80. - № 4. -. 31-33.

404. Strakova J., Nastuneak J., Picmausova D. et al. Akutnitoxisita oxyclo-zanidu, jeko rezidua v mlece a anasenlivast priprawku Motolit susp. (spofa) //Biol, a ihem. Zivoc. Vyroby: Vet. 1985. -V. 21. -№ 2. - P. 153-164.

405. Stromberg B.E., Schlotthauer J.C., Seibert B.P., Conboy G.A., New-comb- K.M. Activity of closantel against» experimentally induced Fasxioloides. magna infection in sheep //Am. J: Vet. Research: — 1985. — V. 46. — № 12. —P. 2527-2529.

406. Suhardono I:, Witjajanti S., Stevenson P., Carmichael F.H. Control of Fasciola gigantic with triclabendazole in Indonesian cattle //Trop. Anim. Health^ Prod. 199k -V. 23. -№ 4. - P. 217-220.

407. Sukhapesna V. et al. Anthelmintic activity of closantel against F. gigan-tica and other parasites in cattle //Trou. J. of, Vet. Med. — 1991. — V. 21. —№3.-P. 165-171'.

408. Sundlof S.P., Bliss EX., Greiner E.C., Tran T.Q., Wertenberger M.A. Efficacy of clorsulon for the treatment of experimentally induced infections of Fasciola hepatica in goats //Amer. L. Vet. Res. 1991. - V. 52. - № 1. - P. 111114.

409. Suos S., Hoi D., Siek S. et al. Seasonal differences in the incidence of infection5 with Fasciola gigantic in Cambogian cattle //Trop. Anim. Health Prod. —, 2006. -V. 38. -№ 1. P. 23-28.

410. Tarczynski S., Markievicz K., Romaniuk K. et al. Studia terapeuticznenad choroba motyliczna przezuwaezy //Med. Wet. — 19701 — V. 25. — № 1. — P. 11— 13.

411. Tharaldseri J., Wethe J. A field trial with albendazole against. Dicrocoe-lium lanceatum in sheep //Nord. Vet. Med. 1980. - V. 32. -№ 7/8. -P. 308-3121

412. Teodorides V.J., Navalinski T., Ghang J. Anthelmintic activity of al-bendazol; against liver fluke, tageworme, lung and gastrointestinal round — worms //Experientia. 1976. - V. 32. - P. 70.

413. Theodorides V.J., Bell R.R., Ghemey J.M., CiordiaiH: //Proc. 8-th Int. Gonf. WAAVP; Sydney, Australia. — 1977. — V. 3. — PI 935.

414. Teodorides V.J., Freeman J.F. Efficacy of albendasole against Fasciola hepatica in cattle /Vet. Ree. 1980. - V. 106. - № 1. - P. 97.

415. Theodorides V.J., Freeman J.F., Géorgie J.R. Anthelmintic activity of albendazole against Dicrocoelium dendriticum in sheep //Vet. Med; Small. Anim. Glim 1982. -V. 77.-№;4.-E; 569-570:. .

416. Thomas O., Coles G.G., Duffiis K. Triclabendazole resistant Fasciola hepatica in South-West Wales //Vet. Ree. 2000. - V. 146; - № 7. - P. 200:

417. Toxicological evaluation of certain veterinary drugs residues in foods //WHO Food Additives Series. 1991. - № 27. - P. 3-25.

418. Trifonov T. The clinical symptams of mixed trematode infection* in sheep //Vet: Sbirka. 1979. - V. 77. - № 5. - P. 28-29.

419. Trifonov T. Texachloroparaxylene — new drug against trematodosis of sheep //Vet. Sbirka. 1983. -V. 81. - 3 3. -P. 39-40.

420. Turner K., Armont J. et al. Anthelmintic efficacy of triclabendasole against F.H. in sheep //Vet. Rec. 1984. - V. 113. - № 2. -P. 41^12.

421. Turpin M., Debard H. Action du thiabendazole sur la petit douve du mouton //Bull. Mens. Soc. Veterin. Prat. France. 1964. - V. 48. - № 1. - P. 3035.

422. J 511. Ueno H., Watanabe S., Fujita J. Anthelmintic for the common liverfluke //J. Jap. Vet. Med. Assoc. 1963. - V. 16. - №<5. - P. 174-177.

423. Utaka O., Kimura C, Cuhechika A. 4" Kiseitagaku dsassi //Jap. J. Para-sitoli — 1964. — V. 13. —№ 5. —P. 403.

424. Vaughan I.I: Preliminary field trials with oxyclozanide a new fasciolo-cide //Vet. Rec. 1966. - V. 79. - № 24. - P. 720^-723.

425. Vera-Montenegro Y., Ibarra-Velarde F., Quiror Romero H. et al. Field1trial on the efficacy of an experimental fasciolicide compared with some commercial-compounds in naturally infected cattle //Parasitol. Res. — 2003. — V. 91.—№ 1— P. 1-4.

426. VerheyenA., Vanparijs O., Lauwers H., Tliiepont Dj The infhuence of closantel administration to sheep on the ultrastructure of the adult liver fluke Fas-ciola hepatica L. //Janssen Res. Found: Ser. 1980; - V. 2. - P: 705-708«

427. Verheyen A. et al. Progressiv differences in drug-susceptibility of the adult liver fluke Fasciola hepatica //Parasitology. 1982. - V. 84. - № 1. - P.s 1113.

428. Вишняков Ю., Иванов В. Парамфистоматоза на гтредстомашиять на говядать. I сообщение. Разпространение, клинични признаци и опити за лечение //Известия на центарлната хелминтологична лаборатория. — 1963. — Кн. 8.-С. 147-155.

429. Walley J.K. Oxyclosanid-2 "Zanil" in the treatment of the liver fluke F. hepatica in sheep and cattle //Vet Rec. 1966. - V. 78. - № 8. - P. 267-276.

430. Waruiru R.M., Weda E.H., Munina W.K. The efficacy of triclabenda-sole and oxyclosanld against Fasciola hepatica naturally infected dairy cattle in Kenya //Bull, of Anim. Health Prod, in Africa. 1994. - V. 42. - № 3. - P. 205209.

431. Williams J1C., Knox I.W., Sheeham D. Efficaccy albendazole against helmints of cattle //Amer. J. Vet. Res. -1981. V. 42. - № 2. -P: 318-321.

432. Wilson J.G. //Methods for administering and detecting malformationsin experimental animals. In Teratology; Principles and Techigues: J.G. Wilson and J. Warkany. Eds. University of Chicago Press, Chicago. 1965. - P. 262-277.

433. Wolff K., Eckert J., Schneiter G., Lutz H. Efficience of triclabendazole against Fasciola hepatica in sheep and goats //Vet. Parasitol. — 1983. — V. 13. -P. 145-150.

434. Wood J.C. The use of diamphenetide against Fasciola infections in sheep //Arish. Vet. J. 1971. - V. 25. - № 12. - P. 258-260.

435. Wood I.B., Amaral N.K., Bairden K., Duncan J.L. //Vet. Parasitol. -I995.-V.58.-№ 1/2.-P. 181-213.

436. Хипе Т. Применение антигельминтиков при фасциолезе в крупных поголовьях крупного рогатого скота и овец //Матер. Венгер. Вет. Фарм. терапевт. Конф. II ч. Будапешт — 1972. — С. 330—336.

437. Yoshimura Н., Nakamura М., Koeda Т. Lack of mutagenicity of fas-ciolicides //Vet. Res. Commun. 1985. -V. 9. - P. 147-151.