Изменение микроархитектоники печени и активация в ней стволовых клеток после частичной гепатэктомии у крыс

Газизов, Ильназ Марселевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Изменение микроархитектоники печени и активация в ней стволовых клеток после частичной гепатэктомии у крыс
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Изменение микроархитектоники печени и активация в ней стволовых клеток после частичной гепатэктомии у крыс"

На правах рукописи

Газизов Ильназ Марселевич

ИЗМЕНЕНИЕ МИКРОАРХИТЕКТОНИКИ ПЕЧЕНИ И АКТИВАЦИЯ В ПЕЙ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПОСЛЕ ЧАСТИЧНОЙ ГЕПАТЭКТОМИИ У

КРЫС

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2009

1 0 !цзу

003473308

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинскш университет Федерального агентства по здравоохранению и социальном} развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Киясов Андрей Павлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ямщиков Николай Васильевич доктор биологических наук, профессор Валиуллин Виктор Владимирович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет, г. Москва

часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49, корпус Б).

Автореферат разослан « IX» .М-А 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Защита диссертации состоится «2С»

2009 г. в «

доктор медицинских наук, профессор

Залялютдинова Л.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время, благодаря интенсивным исследованиям последних десятилетий, не вызывает сомнений, что физиологическая и репаративная регенерация органов происходит благодаря наличию в них тканеспецифичных стволовых клеток, которые обнаружены в скелетных мышцах, роговице, эпидермисе кожи, красном костном мозге и многих других тканях и органах (Marshak, 2001). На этом фоне кажется парадоксальным, что в печени, удивительные способности которой к регенерации известны с античных времен, стволовая клетка до сих пор не идентифицирована.

Начиная с 60-х годов двадцатого столетия, на роль стволовой ¡слетки печени рассматривались, так называемые овальные клетки (Popper, 1957; Grisham, 1964), фенотип которых идентичен фенотипу пренатальных гепатобластов (Киясов, 2006). Овальные клетки появляются и участвуют в восстановлении печени после повреждения органа некоторыми канцерогенами на фоне частичной гепатэктомии (Shinozuka, 1978; Golding, 1995; Soit, 1977; Novikoff, 1996; Alison, 1993; Everts, 1990; Sell, 1989). Однако овальных клеток-нет во взрослой здоровой печени и в печени, которая регенерирует после частичной гепатэктомии (ЧГ) (Michalopoulos, 2007). Поэтому главный вопрос -за счёт каких стволовых клеток восстанавливалась печень после ЧГ до сих не решен.

Во-первых, это связано с тем, что большинство работ по изучению регенерации печени после ЧГ было выполнено в середине 20-го столетия, когда уровень знаний о клеточном составе печени и строении синусоидов, а также технические возможности лабораторий, не позволяли идентифицировать отдельные клеточные типы, участвующие в регенерации.

частичной гепатэктомии позволило практически по часам расписать включение различных генов, изменение концентрации цитокинов, а также установить вовлеченность в регенераторный ответ синусоидных клеток, в частности перисинусоидапьных клеток печени. Перисинусоидальные клетки накапливают и сохраняют в своей цитоплазме ретиноиды (Blomhoff, 1991), которые являются важными факторами морфогенеза эпителиев (Evarts, 1995), модифицируют внеклеточный матрикс (Kim, 1997), синтезируют большое количество разнообразных цитокинов и факторов роста, среди которых фактор стволовых клеток (Fujio, 1994), фактор роста гепатоцитов (Schirmacher, 1992), эритропоэтин (Maxwell, 1994; Eckardt, 1996). Более того, перисинусоидальные клетки реагируют на любое повреждение печени независимо от его тяжести и характера (Friedman, 2000). Однако вопрос о том, являются ли перисинусоидальные клетки стволовыми, прогениторными, или они создают необходимое микроокружение для стволовых клеток печени до сих пор остается невыясненным.

воротная вена - это лишь одна из структур портального тракта, где обязательно присутствуют также ветвь печеночной артерии и желчный проток, поэтому перестройка структуры железы не может быть объяснена только с позиции ветвления воротной вены. Более того, клеткн желчных протоков - это еше один эпителиальный клеточный тип печени, который, как предполагают, в ходе пренатального развития печени может образовываться из перипортапьных гепатоцитов (Desmet, 1985; Van Eyken, 1993). Что же происходит после частичной гепатэктомии - повторение пренатального гистогенеза пли спраутинг протоковых структур, до сих пор не известно, также как неизвестно каким образом перестраиваются притоки печеночной вены.

Таким образом, в настоящее время до сих пор остаются открытыми следующие основные вопросы: что же собой представляет стволовая клетка печени, как восстанавливается не только клеточная масса, но и структура железы в ходе регенерации, какие изменения происходят в сосудистой системе на уровне портальных фактов, притоков печеночных вен и синусоидов?

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования явилось изучение изменения микроархитектоники печени и активации ее стволовых клеток в ходе регенерации после частичной гепатэктомии у крыс.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Выполнить морфометрическое исследование размеров печеночных долек через 1, 2, 3, 5, 7 суток после ЧГ.

2. Изучить пролиферацию гепатоцитов, холангиоцитов, перисинусоидальных клеток и макрофагов после ЧГ.

3. Изучить реакцию элементов портального тракта (желчные протоки, ветви воротной вены и печеночной артерии) и центральной вены после ЧГ.

4. Выявить клетки, экспрессирующие маркер стволовых и прогениторных клеток C-kit, в печени крыс после ЧГ.

Объект и методы исследования

Эксперименты проведены на 45 белых беспородных крысах-самцах, которым провели операцию частичной гепатэктомии по методике Хиггенса и Андерсона 1931). Для получения результатов исследования были

использованы два экспериментальных подхода. Морфомегрический подход позволил количественно оценить изменение размеров печеночных долек, числа десмин-познгивных перисинусоидальных и пролиферирующих клеток. Иммуногистохимический подход позволил с помощью специфических маркеров судить о реакции различных клеточных типов печени, о их пролиферации и активации стволовых клеток в ходе регенерации после частичной гепатэктомии. Достоверность полученных данных и их научная новизна Достоверность полученных данных достигалась использованием достаточного и представительного объема экспериментальных исследований, конкретной постановкой и решением поставленных задач с использованием математического анализа и статистического метода. Достоверность различий между результатами оценивали по /-критерию Стьюдента.

Автор видит новизну полученных результатов в том, что впервые: • на основе совмещения морфометрического и иммуногистохимического

анализа получены доказательства того, что в гипергрофированных после частичной гепатэктомии долях печени происходит образование новых ацинусов. Было установлено, что в основе данного процесса лежит пролиферация гепатоцитов и перисинусоидальных клеток с последующей перестройкой морфофункциональных единиц. Образование новых притоков печеночных вен происходит за счёт перестройки синусоидов, а новые трубчатые структуры портальных трактов появляются в ходе преобразования терминальных артериол и венул в артерии и вены портальных трактов, с одновременным образованием рядом с ними новых желчных протоков.

• установлено, что при регенерации печени после частичной гепатэктомии не только гепатоциты, но и перисинусоидальные клетки проявляют фенотипические признаки стволовых и прогениторных клеток, экспрессируя С-кк.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование имеет важное теоретическое значение. Работа позволяет по новому оценить и понять закономерности изменения микроструктуры железы в ходе регенерации печени после частичной гепатэктомии. Проведенные исследования способствовали выявлению новых фактов как о характере, так и последовательности клеточных реакций, возникающих в ходе регенерации печени после частичной гепатэктомии, и участии в этих процессах отдельных клеточных типов печени (гепатоцигов, холангиоцитов, клеток Купфера и перисинусоидальных клеток). Результаты работы расширяют и углубляют представления о роли перисинусоидальных клеток в регенерации печени, о процессах взаимодействия различных клеточных типов в ходе регенерации. Теоретически значимым является установление факта изменения фенотипа перисинусоидальных звездчатых клеток в ходе регенерации и экспрессия этими клетками рецептора к фактору стволовых клеток. Совокупность полученных данных позволила предложить, что перисинусоидальные звездчатые клетки могут претендовать на роль стволовых клеток печени.

Полученные результаты могут быть использованы для дальнейшего изучения проблемы регенерации и активации стволовых клеток печени, а также в учебном процессе. В ходе выполнения работы разработаны новые методические подходы для двойного иммуногистохимического окрашивания, которые могут быть рекомендованы для лабораторной практики.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Восстановление оставшихся долей печени после частичной гепатэктомии происходит поэтапно и 1) начинается с гипертрофии печеночных

ацинусов, происходящей за счёт пролиферации гепатоцитов и перисинусоидальных клеток, и 2) заканчивается перестройкой морфофункциональных единиц путем спраутинга афферентных и эфферентных сосудов и желчных протоков.

2. В ходе регенерации печени после частичной гепагэктомии перисинусоидапьные клетки являются клеточным типом, который наряду с гепатоцитами экспрессирует маркер стволовых и прогениторных клеток C-kit.

Сведения об апробации результатов диссертации

Основные результаты диссертационной работы доложены на XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007), научно-практической конференции «Современные аспекты гистогенеза и вопросы преподавания гистологии в ВУЗе», посвященной 100-летию со для рождения Л.И.Фалина (Москва, 2007), 162-м международном симпозиуме Фальк (Dresden, Germany, 2007), 167-м международном симпозиуме Фальк (Mainz, Germany, 2008), IV Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), 44-ом ежегодном съезде Европейской ассоциации изучения печени (Копенгаген, Дания, 2009).

Сведения о публикациях по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе две статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций. Общий объем публикаций - 1,6 условно печатных листа, в т.ч. авторский вклад - 0,8 условно печатных листа.

Личный вклад соискателя

Приведенные в работе данные получены при личном участии соискателя на всех этапах работы. Соискателем составлен план, поставлены задачи, определены этапы исследования. Автор провел подбор и анализ литературы,

определил и применил наиболее адекватные условия проведения эксперимента. Автором проведено 45 операций частичной гепатэктомии на белых беспородных крысах-самцах. Им лично проведены забор материала (регенерирующая печень) и его последующая заливка в парафин, нарезаны парафиновые срезы. В ходе исследования соискатель провел 426 иммуногистохимических окрашиваний срезов, с которых им было получено 672 фотографии. Следует отметить, что соискатель лично разработал экспериментальные подходы к проведению двойного иммуногистохимического исследования. Статистическая обработка, теоретическое обобщение материалов исследования, оформление, публикации результатов исследования, формулирование выводов и рекомендаций также проведены лично диссертантом.

Внедрение результатов работы

Иммуногистохимическая оценка регенераторного процесса при заболеваниях печени успешно внедрена в практику ГМУ «Республиканская клиническая больница» (г. Казань), ГУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница» (г. Казань). Результаты проведенного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре нормальной анатомии и кафедре гистологии Казанского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 198 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами, 39 рисунками. Список использованных источников включает 511 наименований, из которых 27 отечественных и 484 зарубежных источников.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект исследования и экспериментальная модель

Исследование проведено на 45 белых беспородных крысах-самцах весои 180-220 г, находящихся на стандартном рационе вивария и имеющих свободньп" доступ к воде. Протокол исследования с использованием лабораторны животных соответствует требованиям, предъявляемым Республиканским Комитетом по Этическим вопросам при проведении клинических испытаний исследований лекарственных средств при МЗ РТ (протокол №2 от 21.02.06).

Операция частичной гепатэктомии печени проведена в условиях операционной под эфирным наркозом по методике, описанной Хиггенсом и Андерсоном (Higgins GM, Anderson RM. 1931), в интервале между 9-ю и 12-ю часами дня, что исключало суточные колебания митотической активности клеток печени. После проведения срединной лапаротомии проводили мобилизацию печени разрезанием серповидной связки. Далее поочередно накладывали лигатуры на основания левой и средней доли печени с их последующим удалением. Критерием адекватности наложения лигатур служило побледнение удаляемых долей. Далее промывали брюшную полость прогретым на водяной бане до 37°С 0,9% раствором натрия хлорида и ушивали операционную рану в два слоя (брюшина с мышцами и кожа). Операцию завершали обработкой раны спиртовым раствором бриллиантового зеленого и подкожным введением в область спины 3 мл 10% раствора глюкозы с целью коррекции транзиторной гипогликемии. Удаленные во время операции доли печени взвешивали, фотографировали и использовали в качестве контроля. Масса удаленных долей составляла 68% от общей массы печени.

Методы исследовании

Животных забивали под эфирным наркозом декапитацией через 1, 2, 3, 5, 7 суток после операции. После забоя у животных извлекали печень для

морфологического исследования. Ткань печени разрезали на кусочки размерами 3x4x5 мм, помещали в 10% нейтральный формалин на 0.2 M фосфатном буфере (рН=7,4) на 24 ч для фиксации. После завершения фиксации кусочки промывали в проточной воде в течение 2-3 ч, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 4-5 мкм наклеивали влажным способом на тщательно обезжиренные и прокаленные предметные стекла, покрытые гонким слоем яичного белка с глицерином для лучшей фиксации срезов на стекле. Затем препараты высушивали в течение 48 ч в термостате при 37 °С, депарафинировали, регидратировали и окрашивали срезы гематоксилин-эозином. Иммуногистохимическое окрашивание проводили с антителами к десмину (клон D33, DAKO, Denmark), а-гладкомышечному актину (а-ГМА) (Клон 1А4, DAKO, Denmark), ядерному антигену пролиферирующих клеток (proliferating cell nuclear antigen, PCNA) (Клон PC 10, DAKO, Denmark), цитокератину 19 (Клон BAI 7, DAKO, Denmark), макрофагальному антигену (Клон LN-5, DAKO, Denmark), рецептору фактора стволовых клеток (C-kit) (Клон Т595, "Novocastra", UK). Также было проведено двойное иммуногистохимическое окрашивание для выявления экспрессии C-kit и десмина, десмина и PCNA, PCNA и макрофагального антигена. Далее гистологические срезы изучали под микроскопом (Leica. Германия) с последующим фотографированием через фотопреобразователь на фотокамеру.

Нами также было проведено морфомегрическое исследование размеров печеночных долек, изменения числа десмин-позитивных перисинусоидальных клеток и пролиферирующих клеток. Морфометрическое исследование было произведено тремя исследователями с помощью морфометрической окулярной сетки на микроскопе Микмед-5 при увеличении х400.*' Из полученных исследователями данных получали среднеарифметические значения, которые

' * Автор выражает благодарность Калигину М.С. и Йылмаз Т.С., совместно с которыми был выполнен данный фрагмент работы.

подвергали статистической обработке с помощью статистического графического пакета Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Морфологические изменения в долях печени после частичной гепатэктомии

Результаты нашего исследования показали, что восстановление массы печени завершается через неделю после частичной гепатэктомии за счёт компенсаторной гипертрофии сохраненных долей печени. Данный факт в лишний раз подтверждает высокую регенераторную способность печени и косвенно может свидетельствовать о вовлечении стволового компартмента в процессы регенерации.

Изучение срезов, окрашенных гематоксилин-эозином, показало, что морфологические изменения в печени после частичной гепатэктомии представлены развитием жирового стеатоза, изменением просвета синусоидов и размеров печеночных долек. Увеличение просвета синусоидов наблюдалось через сутки после операции и прекращалось только через трое суток. Мы считаем, что увеличение просвета синусоидов связано с увеличением давления крови в синусоидах из-за уменьшения объёма капиллярного русла на фоне поступления неизменного количества крови. Восстановление диаметра синусоидов может быть обусловлено физиологическим перераспределением крови и новообразованием синусоидов регенерирующей печени. Жировой стеатоз наблюдался в течение всего срока эксперимента с максимальной выраженностью через трое суток в форме крупнокапельного стеатоза. Данный процесс, видимо, развивался в результате функциональной перегрузки уменьшевшегося количества гепатоцитов питательными веществами, поступающими по воротной вене печени (Michalopoulos, 2007). На седьмые сутки после ЧГ мы наблюдали лишь единичные мелкие жировые включения в

гепатоцитах, что свидетельствует о восстановлении количества гспатоцитоз и завершении репаративной регенерации печени (М1'сЬа1орои1о8, 1997).

Динамика восстановления размеров печеночных ацннусов

Проведенный нами морфометрическнй анализ расстояний между близлежащими портальными трактами (размер оси ацинуса) показал их увеличение, начиная со вторых суток после операции, достижение максимума через трое суток (164,2±3,4% по отношению к норме) и постепенное уменьшение к пятым и седьмым суткам до 140,3±4,1% и 108±3,1%, соответственно. Для вычисления площади печеночной дольки мы представили ее в виде геометрической фигуры - правильного шестиугольника и применили формулу вычисления его площади: Подставив значения межпортальных

расстояний (/) в формулу, мы установили, что максимальную площадь печеночные дольки (269,2± 12,5% от нормы) занимают через 3 суток после операции (Таблица). Коэффициент увеличения площади печеночных долек - 2,5, видимо, является критическим, при котором дальнейшее увеличение печеночных долек невозможно. С четвертых суток и вплоть до конца эксперимента мы наблюдали уменьшение площади печеночных долек. Через 7 суток площадь печеночных долек составляла 116,5±11,4% по отношению к норме.

Таблица

Изменения площади печеночных долек после частичной гепатжтомии

Сроки эксперимента Площадь портального тракта, %

Контроль 100

1 сутки 101,15±5,9

2 сутки 146,15± 10,3*

3 сутки 269,2±12,5*

5 сутки 1!96,15±15*

7 сутки 116,5±11,4*

(*)-р<0,01.

Пролиферация клеток и перестройка ацинусов печени

Изучение пролиферативных процессов, происходящих в печени после ЧГ, с помощью маркера пролиферирующих клеток РСЫА позволило нам выстроить логическую схему реакции клеток печени на потерю 68% массы органа и объяснить увеличение размеров межпортальных расстояний и площади печеночных долек.

Первыми клетками, вступающими в пролиферацию уже через сутки после ЧГ, являются гепатоциты. Максимум их пролиферативной активности наблюдается через двое суток, когда 40,5± 13,3% клеток находится в пролиферации. Значительное увеличение числа гепатоцитов вызывает изменение соотношения между гепатоцитами и синусоидными клетками, что запускает отсроченную на одни сутки волну пролиферации синусоидных клеток, пик которой приходится на 3 сутки (44,2±6,1 клетки в поле зрения). Таким образом, пролиферативный ответ синусоидных клеток является вторичным по отношению к увеличению числа гепатоцитов. При двойном иммуногистохимическом окрашивании антителами к РСЫА и десмину мы показали, что основным пролиферирующим клеточным типом среди синусоидных клеток являются перисинусоидальные клетки, и пик их пролиферации соответствует третьим суткам. Проведенное нами двойное иммуногистохимическое окрашивание антителами к макрофагалыюму антигену и РСТ^А показало, что в случае с клетками Купфера основной механизм увеличения их числа - миграция мононуклеаров крови.

ЧГ вызывает также пролиферацию холангиоцитов. Динамика их пролиферативного ответа имеет свои отличительные особенности. У холангиоцитов, в отличие от остальных клеточных типов, пик пролиферации менее выражен. Пролиферация холангиоцитов начинается через 1 сутки (7±3%) и медленно нарастает, достигая максимума через 3 суток (36±3,2%), а затем также медленно снижается. Кроме того, пролиферативный ответ холангиоцитов более продолжительный. Так, даже через семь суток после операции ЧГ число

иролиферирующих холангиоцитов оставалось высоким (12,5±3,2%), что говорит о незавершенности восстановления внутрипеченочных желчных протоков на этом сроке.

Таким образом, увеличение межпортальных расстоянии в 1,6 раза и площади печеночных долек более чем в 2,5 раза через трое суток после ЧГ обеспечивается гиперплазией гепатоцитов и синусоидных клеток. Однако в гипертрофированной за счёт гиперплазии клегок печеночной дольке, по-видимому, возникает функциональная недостаточность кровоснабжения и желчевыделения, что, очевидно, запускает последующие реакции, приводящие к уменьшению площади печеночных долек за счёт образования новых ацинусов. Для выяснения механизма уменьшения расстоянии между близлежащими портальными трактами, а следовательно, и размеров печеночных долек, с четвертых по седьмые сутки после операции мы изучили изменения, происходящие с желчными протоками, ветвями воротной вены и печеночной артерии после ЧГ.

При изучении экспрессии цитокерагина 19 - маркера холангиоцитов и овальных клеток - мы обнаружили, что в контрольных образцах печени цитокератин 19 экспрессировался только в холангиоцигах. В большинстве портальных трактов находилось по 2-3 желчных протока. Через 1-2 суток после ЧГ мы не наблюдали изменения числа желчных протоков в портальных трактах. Через трое суток после ЧГ происходило увеличение числа желчных протоков, что по результатам экспрессии РСКА объясняется пролиферацией холангиоцитов. Через пять суток в каждом портальном тракте отмечено по 4-6 желчных протоков. Более того на этом сроке мы наблюдали спраутинг (прорастание) желчных протоков в паренхиму гипертрофированной печеночной дольки. Таким образом, спраутинг желчных протоков, являясь одним из этапов формирования новых портальных трактов при разделении печеночных долек, объясняет наблюдаемое нами уменьшение площади печеночных долек. Через 7 суток в портальных трактах имелось по 2-4 желчных протока, а межпортальные

расстояния соответствовали нормальным значениям. Изучение экспрессии цитокератина 19 не выявило дуктулярной реакции после ЧГ, следовательно, источником увеличения холангиоцитов являлась их пролиферация. Мы не можем исключить появления овальных клеток после ЧГ, однако их вклад в восстановление печени, если имеется, в данной модели регенерации незначителен.

Изучение реакции ветвей воротной вены и печеночной артерии по экспрессии а-ГМА - маркера гладкомышечных клеток и миофибробластов -позволило выявить спраутинг ветвей печеночной артерии и воротной вены через пять суток после ЧГ. Более того, на этом сроке мы наблюдали спраутинг центрапьных вен печеночных долек. Таким образом, основным механизмом уменьшения расстояний между близлежащими портальными трактами после третьих суток после ЧГ является формирование новых портальных трактов за счёт спраугинга его основных элементов. Формирование новых портальных трактов, наряду со спраутингом центральной вены, ведут к разделению гипертрофированных печеночных долек. Данный процесс приводит к нормализации площади печеночных долек через семь суток после ЧГ (Таблица).

Наибольший интерес из синусоидных клеток в процессе изменения микроструктуры печени представляют перисинусоидальные клетки. Выявленная нами пролиферация этих клеток является одним из критериев их активации. Для более полного представлении об активации перисинусоидальных клеток мы также изучили экспрессию других белков, отражающих их активированное состояние - десмина и а-ГМА.

Исследование экспрессии десмина показало, что через сутки после операции происходит увеличение в 7 раз числа десмин-позитивных перисинусоидальных клеток, что мы связываем с началом экспрессии десмина в ранее десмин-негативных перисинусоидальных клетках. Со вторых суток к этому механизму увеличения десмин-позитивных перисинусоидальных клеток добавляется еще и их пролиферация. Это ведет к достижению максимальной

1ИСЛСНИОСТИ экспрессирующих десмин перисинусоидальных клеток через трое уток. После третьих суток число десмин-позитивных перисинусоидальных леток постепенно снижается, но даже через семь суток не достигает значений, арактерных для контрольных образцов печени, что указывает на ^завершенность перестройки межклеточного матрикса и микроструктуры 1Сченочной дольки, которые обеспечиваются в первую очередь именно эгимн етками.

При изучении экспрессии а-ГМА ни на одном сроке нам не удалось ыявить перисинусоидальных клеток, экспрессирующих данный белок, что о вор ит о том, что после ЧГ миофибробластической трансформации 1ерисинусоидальных клеток не происходит.

Экспрессия рецептора фактора стволовых клеток

Для выделения стволовых клеток предложено множество маркеров, среди оторых наиболее удачным считается С-кк - рецептор к фактору стволовых леток. Регенерация печени после ЧГ традиционно вызывала множество искуссий с точки зрения возможности активации стволового компартмента 1ечени в этой модели. Сегодня большинство исследователей регенерации печени читает, что активации стволовых клеток при ЧГ не происходит (М1с11а1орои1о5, 007). Мы, основываясь на результатах исследований Нщю (Гиро, 1994), сомншшсь в данной концепции и впервые провели иммуногистохимическое ^следование экспрессии С-кк в печени.

Изучение нами активации стволовых клеток при помощи антител к С-кН оказало, что данный белок начинает экспрессироваться в синусоидных клетках же через сутки после ЧГ, далее его экспрессия нарастает и достигает максимума ерез 3-5 суток. Через семь суток число окрашенных синусоидных клеток и штенсивность окраски уменьшается. Мы, считая, что среди синусоидных клеток ечени, в первую очередь, перисинусоидальные клетки проявляют свойства тволовых клеток, так как эти клетки имеют уникальное анатомическое

положение в пространстве Диссе, которое позволяет им контактировать со всеми клеточными типами печени, участвуют в формировании ниши гемопоэтической стволовой клетки во время фетального периода гемопоэза (Гумерова, 2007), экспрессируют маркеры стволовых клеток, такие как Вс1-2 (Гумерова, 2007), CD133 (Kordes, 2007), Thy-1 (Baba, 2004), а в активированном состоянии синтезируют HGF, VEGF, EGF, SCF, кислый FGF, металлопротеиназы, модифицирующие межклеточный матрикс (Antonio Martinez-Hernandez, 1995; Kim, 1997; Fausto, 2004; Michalopoulos, 2007), изучили экспрессию C-kit этим клеточным типом. Для этого мы провели двойное иммуногистохимическое исследование экспрессии десмина и C-kit, которое позволило достоверно установить, что экспрессируюшие C-kit синусоидные клетки в большинстве своем являются перисинусоидальными клетками.

Слабую экспрессию C-kit мы наблюдали и в гепатоцитах через сутки после ЧГ. Далее их число увеличивалось, достигая максимума через 3 суток, далее через пять суток происходило постепенное снижение числа C-kit-позитивных гепатоцитов, а через семь суток можно было обнаружить лишь единичные прокрашенные гепатоциты. Наличие экспрессии C-kit гепатоцитами подтверждает предложение Diehl (Diehl, 1996) и Урываевой (Урываева, 2004) о принадлежности гепатоцитов к унипотентным коммитированным стволовым клеткам печени. В пользу этого утверждения также свидетельствует обнаруженная ранняя пролиферация гепатоцитов и быстрое восстановление массы печени после частичной гепатэктомии.

Таким образом, при регенерации печени после ЧГ два клеточных типа, а именно перисинусоидальные клетки и гепатоциты, проявляют фенотипические характеристики стволовых клеток, экспрессируя маркер стволовых и прогениторных клеток C-kit.

Выводы

1. При регеиераиии печени после частичной гепатэктомии у крыс в течение первых трех суток происходит увеличение размеров оси ацинуса ~ расстояний между близлежащими портальными трактами - в 1,6 раза и площади печеночных долек в 2,5 раза, а с четвертых по седьмые - их уменьшение до нормальных значений.

2. Увеличение размера печеночных долек в первые 3 суток после ЧГ обеспечивается пролиферацией клеток печени, уменьшение с четвертых по седьмые - образованием новых печеночных долек.

3. Формирование новых печеночных долек обеспечивается ветвлением центральной вены, желчных протоков, ветвей воротной вены и печеночной артерии.

4. В процессе регенерации печени после частичной гепатэктомии происходит увеличение числа внутрипеченочных желчных протоков за счет пролиферации холангиоцитов, пик пролиферации которых приходится на 3 сутки (36%). Однако через 7 суток индекс пролиферации холангиоцитов сохраняется высоким (12%), чго указывает на незавершенность восстановления желчных протоков.

5. При регенерации печени после частичной гепатэктомии происходит увеличение числа клеток Купфера, и оно достигает максимума через 2 суток после операции. Увеличение численности клеток Купфера, главным образом, происходит за счет миграции моноцитов крови.

6. В процессе репаративной регенерации печени после частичной гепатэктомии происходит неполная активация перисинусоидальных клеток, которая заключается в пролиферации и усилении экспрессии десмина. Максимальное увеличение десмин-позитивных перисинусоидальных клеток происходит через 3 суток (26±4 клетки в поле зрения), однако, через 7 суток активация перисинусоидальных клеток не завершается (9,1±3,2 десмин-позитивные клетки в поле зрения).

7. Экспрессии С-кк в перисинусоидальных клетках и гепатоцитах начинается через сутки после частичной гепатэктомии, достигает пика в перисинусоидальных клетках через 3-5 суток, в гепатоцитах - через 3 суток, далее происходит снижение числа С-кн-позитивных клеток. Через 7 суток в печени присутствуют единичные С-кН-позитивные перисинусоидальные клетки и гепатоциты.

Практические рекомендации

Рекомендовать внедрение в практику инфекционных и гастроэнтерологических отделений комплексную иммуногистохимическую оценку регенераторного процесса, включающую иммуногистохимическое окрашивание антителами к С-кк, при хронических гепатитах и циррозах печени для повышения эффективности диагностических мероприятий и оценки эффективности лечения.

Список научных работ1, опубликованных по теме диссертации

1. Газизов И.М. Активация стволового компартмента при регенерации печени / И.М. Газизов // Тезисы докладов ХИ Всероссийской научно-практической конференции "Молодые ученые в медицине". - Казань, 2007. - С. 284-285.

2. Газизов И.М. Роль клеток Ито в регенерации печени после частичной гепатэктомии у крыс / И.М. Газизов, М.С. Калигин, Г.О. Певнев // Тезисы докладов ХИ Всероссийской научно-практической конференции "Молодые ученые в медицине". - Казань, 2007. - С. 285.

3. Газизов И.М. Изучение реакции внутрипеченочных желчных протоков на частичную гепатэктомию / И.М. Газизов, М.С. Калигин, Д.И. Андреева, Т.С. Сметанникова, A.A. Гумерова // Материалы конференции, посвященной 100-летию Л.И.Фалина. Научно-теоретический медицинский журнал "Морфология". - 2007. - Т. 131, № 3. - С. 63.

4. Газизов И.М. Изучение экспрессии C-kit после частичной гепатэктомии у крыс / И.М. Газизов, М.С. Калигин, Т.С. Сметанникова, A.A. Гумерова, А.П. Киясов // Материалы конференции, посвященной 100-летию Л.И.Фалина. Научно-теоретический медицинский журнал "Морфология". - 2007.-Т. 131, № 3. - С. 63.

5. Газизов И.М. Экспрессия C-kit в печени после частичной гепатэктомии / И.М. Газизов, Л.А. Гумерова, М.С. Калигин, А.Г1. Киясов, Д.И. Андреева, Г.О. Певнев, Г.Р. Бурганова // Тезисы докладов (на английском языке). Материалы 162-го международного Симпозиума Фальк "Цирроз печени -от патофизиологии до лечения", Дрезден (Германия). - 2007. - С. 14.

6. Газизов И.М. Перисинусоидальные звездчатые клетки после частичной гепатэктомии у крыс / И.М. Газизов, A.A. Гумерова, М.С. Калигин, А.П. Киясов, Д.И. Андреева, Г.О. Певнев, Г.Р. Бурганова // Тезисы докладов (на английском языке). Материалы 162-го международного Симпозиума Фальк "Цирроз печени - от патофизиологии до лечения", Дрезден (Германия). - 2007. - С. 15.

7. Гумерова A.A. Участие клеток И то в гистогенезе и регенерации печени / A.A. Гумерова, А.П. Киясов, М.С. Калигин, И.М. Газизов, С.Р. Абдулхаков, Д.И. Андреева, М.А. Титова, Т.С. Сметанникова // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. Т. 2, № 4. - С. 39-46.

8. Газизов И.М. Экспрессия рецептора к фактору стволовых клеток C-kit в регенерирующей печени после частичной гепатэктомии / И.М. Газизов, A.A. Гумерова, М.С. Калигин, Д.И. Андреева, Т.С. Сметанникова, М.А. Титова, Г.Р. Бурганова, А.П. Киясов // Морфологические ведомости. -2008. - №1-2.-С. 23-27.

9. Газизов И.М. Перисинусоидальные звездчатые клетки после частичной гепатэктомии у крыс / И.М. Газизов, Д.И. Андреева, Т.С. Йылмаз, М.С. Калигин, A.A. Гумерова, А.П. Киясов // Тезисы докладов (на английском языке). Материалы 167-го международного Симпозиума Фальк "Печень под постоянной атакой - от жиров до вирусов", Майнц (Германия). -2008.-С. 35.

10.Газизов И.М. Пролиферативный ответ гепатоцитов на частичную гепатэктомию у крыс. Тезисы доклада / И.М. Газизов, Г.Р. Бурганова // Вестник РГМУ. - 2009. - №3. - С. 231-232.

11.Гумерова A.A. Перисинусоидальные звездчатые клетки печени могут быть стволовыми клетками печени и источником регенерации гепатоцитов / A.A. Гумерова, А.П. Киясов, М.А. Титова, С.Р. Абдулхаков, М.С. Калигин, Д.И. Андреева, Т.С. Йылмаз // Тезисы докладов (на английском языке)/ J. Hepatology. - 2009. - №1. ~ Р. 307.

12. Бурганова Г.Р. Изучение механизма увеличения макрофагов после частичной гепатэктомии у крыс / Г.Р. Бурганова, И.М. Газизов, М.С. Калигин, Т.С. Йылмаз, Д.И. Андреева // Материалы XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Молодые ученые в медицине", Казань. - 2009. - С. 161-162.

13.Газизов И.М. Пролиферативный ответ клеток печени на частичную гепатэктомию у крыс / И.М. Газизов, М.С. Калигин, Т.С. Йылмаз, Д.И. Андреева, A.A. Трондин // Материалы XIV Всероссийской научно-

практической конференции с международным участием "Молодые ученые в медицине", Казань. - 2009. - С. 162-163.

Подписано в печать 19.05.2009. Бумага офсетная 60x84/16 Ризография Объем 1,0 усл.-печ. л. Тираж 100 Заказ № 54

420012. г. Казань, Бутлерова, 49, типография КГМУ

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Газизов, Ильназ Марселевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Морфология печени.

2.1.1. Структурно-функциональные единицы печени млекопитающих.

2.1.2. Паренхиматозные клетки печени.

2.1.3. Синусоидные клетки печени.

2.1.3.1. Эндотелиальные клетки.

2.1.3.2. Клетки Купфера.

2.1.3.3. Ямочные клетки (Pit cells).

2.1.3.4. Морфо-функциональные характеристики перисинусоидальных клеток.

2.2. Стволовые клетки печени.

2.2.1. Коммитированные стволовые клетки печени.

2.2.1.1. Гепатоциты.

2.2.1.2. Малые гепатоцитоподобные прогениторные клетки.

2.2.2. Потенциальные стволовые клетки - овальные клетки.

2.2.3. Собственно стволовые клетки печени.

2.2.4. Мультипотентные прогениторные клетки печени.

2.2.5. Внепеченочные стволовые клетки и печень.

2.2.5.1. Мезенхимальные стволовые клетки.

2.2.5.2. Гемопоэтические стволовые клетки.

2.3. Модели регенерации печени.

2.3.1. Хирургические модели.

2.3.1.1. Частичная гепатэктомия.

2.3.1.2. Перевязка ветвей воротной вены.

2.3.2. Модели токсического поражения печени.

2.3.2.1. Повреждение нитратом свинца.

2.3.2.2. Повреждение четыреххлористым углеродом.

2.3.2.3. Повреждение галактозамином.

2.3.2.4. Повреждение CC14-AAF.

2.3.2.5. Повреждение фураном.

2.3.2.6. Повреждение аллиловым спиртом.

2.3.2.7. Повреждение дипином.

2.3.3. Химические модели гепатоканцерогенеза.

2.3.3.1. Повреждение ацетиламинофлуореном (AAF).

2.3.3.2. Повреждение диэтилнитрозамином.

2.3.3.3. "Solt-Farber" модель.

2.5.3.4. Холин-дефицитная модель.

2.4. Регенерация печени после ЧГ.

2.4.1. Триггеры регенерации печени.

2.4.2. Ранние изменения, развивающиеся после ЧГ.

2.4.3. Прогрессия Gl-фазы и пролиферация клеток печени.

2.4.4. Завершение регенерации печени после ЧГ.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Объекты исследования.

3.2. Гистологические и иммуногистохимические методы исследования.

3.2.1. Депарафинирование и регидратация парафиновых срезов.

3.2.2. Окрашивание гематоксилин-эозином.

3.2.3. Окрашивание парафиновых срезов печени крысы антителами против PCNA и а-ГМА.

3.2.4. Окрашивание парафиновых срезов печени крысы антителами к десмину, цитокератину № 19.

3.2.5. Окрашивание парафиновых срезов печени крысы антителами к макрофагальному антигену.

3.2.6. Двойное иммуногистохимическое окрашивание парафиновых срезов печени антителами против PCNA и десмина.

3.2.7. Двойное иммуногистохимическое окрашивание парафиновых срезов печени антителами против PCNA и макрофагального антигена.

3.2.8. Двойное иммуногистохимическое окрашивание парафиновых срезов печени антителами против c-kit и десмина.

3.3 Морфометрия.

3.3.1. Определение размера печеночных долек.

3.3.2. Определение числа десмин-позитивных перисинусоидальных клеток.

3.3.3. Определение числа пролиферирующих клеток.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Макроскопические изменения регенерирующей печени.

4.2. Морфологические изменения регенерирующей печени при окраске на гематоксилин-эозин.

4.2.1. Просвет синусоидов.

4.2.2. Жировой стеатоз.

4.2.3. Изменения размеров долек печени.

4.2.4. Изменение площади печеночных долек.

4.3. Пролиферативные процессы в печени после ЧГ.

4.3.1. Экспрессия PCNA в гепатоцитах.

4.3.2. Экспрессия PCNA в холангиоцитах.

4.3.3. Экспрессия PCNA в синусоидных клетках.

4.4. Перисинусоидальные клетки после ЧГ.

4.4.1. Эспрессия десмина перисинусоидальными клетками.

4.4.2. Экспрессия альфа-гладкомышечного актина.

4.5. Реакция внутрипеченочных желчных протоков и овальных клеток на ЧГ.

4.6. Клетки Купфера при регенерации печени после ЧГ.

4.6.1. Экспрессия макрофагального антигена.

4.6.2. Двойное иммуногистохимическое окрашивание антителами к макрофагальному антигену и PCNA.

4.7. Активация стволового компартмента.

4.7.1. Экспрессия C-kit в печени после ЧГ.

4.7.2. Двойное иммуногистохимическое окрашивание антителами к C-kit и десмину.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изменение микроархитектоники печени и активация в ней стволовых клеток после частичной гепатэктомии у крыс"

АКТУАЛЬНОСТЬ. В настоящее время, благодаря интенсивным исследованиям последних десятилетий, не вызывает сомнений, что физиологическая и репаративная регенерация органов происходит благодаря наличию в них тканеспецифичных стволовых клеток, которые обнаружены в скелетных мышцах, роговице, эпидермисе кожи, красном костном мозге и многих других тканях и органах [292]. На этом фоне кажется парадоксальным, что в печени, удивительные способности к регенерации которой известны с античных времен, стволовая клетка до сих пор не идентифицирована.

Начиная с 60-х годов двадцатого столетия, на роль стволовой клетки печени рассматривались, так называемые овальные клетки [186, 359], фенотип которых идентичен фенотипу пренатальных гепатобластов [36, 40, 63, 64, 101, 129, 132, 180, 270, 410]. Овальные клетки появляются и участвуют в восстановлении печени после повреждения органа некоторыми канцерогенами на фоне частичной гепатэктомии [35, 116, 117, 130, 180, 188, 330, 352, 353, 404, 421, 428, 429]. Однако овальных клеток, нет во взрослой здоровой печени и в печени, которая регенерирует после частичной гепатэктомии [307, 310]. Поэтому главный вопрос — за счёт каких стволовых клеток восстанавливалась печень после частичной гепатэктомии до сих не решен.

Во-первых, это связано с тем, что большинство работ по изучению регенерации печени после частичной гепатоэктомии было выполнено в середине 20-го столетия, когда уровень знаний о клеточном составе печени и строении синусоидов, а также техническая оснащенность лабораторий, не позволяли идентифицировать отдельные клеточные типы, участвующие в регенерации.

Во-вторых, описание овальных клеток привело к тому, что большинство исследований проведено на моделях регенерации органа с участием овальных клеток, а не на ЧГ. Однако в конце 20-го столетия исследование «классической» частичной гепатэктомии позволило практически по часам расписать включение различных генов, изменение концентрации цитокинов, а также установить вовлеченность в регенераторный ответ синусоидных клеток, в частности перисинусоидальных клеток печени. Перисинусоидальные клетки накапливают и сохраняют в своей цитоплазме ретиноиды [66], которые являются важными факторами морфогенеза эпителиев, модифицируют внеклеточный матрикс [233], синтезируют большое количество разнообразных цитокинов и факторов роста, среди которых фактор стволовых клеток [160], фактор роста гепатоцитов [393], эритропоэтин [301, 120]. Более того, перисинусоидальные клетки реагируют на любое повреждение печени независимо от его тяжести и характера [156]. Однако вопрос о том, являются ли перисинусоидальные клетки стволовыми, прогениторными, или они создают необходимое микроокружение для стволовых клеток печени до сих пор остается невыясненным.

Открытие специфических маркеров, позволяющих идентифицировать стволовые клетки и клетки предшественники, стимулировало новый виток исследований по идентификации стволовой клетки печени. Так, в работе Урываевой с соавторами [25] было установлено, что после частичной гепатэктомии некоторые гепатоциты приобретают фенотипические характеристики стволовых клеток. Гепатоциты изначально рассматривались как основной и чуть ли не единственный клеточный тип, вовлеченный в процессы гипертрофии печеночных долек [307, 310], которая, в свою очередь, по мнению ряда исследователей, лежит в основе репаративной регенерации печени после частичной гепатэктомии [345, 505]. Однако гипертрофия проявляется лишь увеличением толщины печеночных балок до размера двух гепатоцитов [46, 309], что не объясняет механизмов внутренней перестройки железы. Этот механизм внутренней перестройки морфофункциональных единиц печени пытались объяснить ветвлением воротной вены [162]. Но воротная вена - это лишь одна из структур портального тракта, где обязательно присутствуют также ветвь печеночной артерии и желчный проток, поэтому перестройка структуры железы не может быть объяснена только с позиции ветвления воротной вены. Более того, клетки желчных протоков - это еще один эпителиальный клеточный тип печени, который, как предполагают, в ходе пренатального развития печени может образовываться из перипортальных гепатоцитов [111, 461]. Что же происходит после частичной гепатэктомии — повторение пренатального гистогенеза или спраутинг протоковых структур, до сих пор не известно, также как неизвестно каким образом перестраиваются притоки печеночной вены.

Таким образом, в настоящее время до сих пор остаются открытыми следующие основные вопросы: что же собой представляет стволовая клетка печени, как восстанавливается не только клеточная масса, но и структура железы в ходе регенерации, какие изменения происходят в сосудистой системе на уровне портальных трактов, притоков печеночных вен и синусоидов?

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - изучение изменения микроархитектоники печени и активации ее стволовых клеток в ходе регенерации после частичной гепатэктомии у крыс.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выполнить морфометрическое исследование размеров печеночных долек через 1, 2, 3, 5, 7 суток после ЧГ.

2. Изучить пролиферацию гепатоцитов, холангиоцитов, перисинусоидальных клеток и макрофагов после ЧГ.

4. Выявить клетки, экспрессирующие маркер стволовых и прогениторных клеток C-kit, в печени крыс после ЧГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В диссертации впервые на основе совмещения морфометрического и иммуногистохимического анализа получены доказательства того, что в гипертрофированных после частичной гепатэктомии долях печени происходит образование новых ацинусов. Было установлено, что в основе данного процесса лежит пролиферация гепатоцитов и перисинусоидальных клеток с последующей перестройкой морфофункциональных единиц. Образование новых притоков печеночных вен происходит за счёт перестройки синусоидов, а новые трубчатые структуры портальных трактов появляются в ходе преобразования терминальных артериол и венул в артерии и вены портальных трактов, с одновременным образованием рядом с ними новых желчных протоков. Впервые установлено, что при регенерации печени после частичной гепатэктомии не только гепатоциты, но и перисинусоидальные клетки проявляют фенотипические признаки стволовых и прогениторных клеток, экспрессируя C-kit.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Результаты работы позволили по новому оценить и понять закономерности изменения микроструктуры железы в ходе регенерации печени после частичной гепатэктомии. Проведенные исследования способствовали выявлению новых фактов как о характере, так и о последовательности клеточных реакций, возникающих в ходе регенерации печени после частичной гепатэктомии, и участии в этих процессах отдельных клеточных типов печени (гепатоцитов, холангиоцитов, клеток Купфера и перисинусоидальных клеток). Результаты работы расширяют и углубляют представления о роли перисинусоидальных клеток в регенерации печени, о процессах взаимодействия различных клеточных типов в ходе регенерации. Теоретически значимым является установление факта изменения фенотипа перисинусоидальных звездчатых клеток в ходе регенерации и экспрессия этими клетками рецептора к фактору стволовых клеток. Совокупность полученных данных позволила предложить, что перисинусоидальные звездчатые клетки могут претендовать на роль стволовых клеток печени.

Полученные результаты могут быть использованы для дальнейшего изучения проблемы регенерации и активации стволовых клеток печени, а таюке в учебном процессе. В ходе выполнения работы разработаны новые методические подходы для двойного иммуногистохимического окрашивания, которые могут быть рекомендованы для лабораторной практики.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Восстановление оставшихся долей печени после частичной гепатэктомии происходит поэтапно и начинается с 1) гипертрофии печеночных ацинусов, происходящей за счёт пролиферации гепатоцитов и перисинусоидальных клеток, и 2) заканчивается перестройкой морфофункциональных единиц путем спраутинга афферентных и эфферентных сосудов и желчных протоков.

2. В ходе регенерации печени после частичной гепатэктомии перисинусоидальные клетки являются клеточным типом, который наряду с гепатоцитами экспрессирует маркер стволовых и прогениторных клеток C-kit.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований доложены и обсуждены на XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007), научно-практической конференции «Современные аспекты гистогенеза и вопросы преподавания гистологии в ВУЗе», посвященной 100-летию со для рождения Л.И.Фалина (Москва, 2007), 162-м международном симпозиуме Фальк (Dresden, Germany,

2007), 167-м международном симпозиуме Фальк (Mainz, Germany, 2008), IV Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), 44-ом ежегодном съезде Европейской ассоциации изучения печени (Копенгаген, Дания, 2009).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 198 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований с обсуждением полученных данных, заключения, выводов и библиографии. Диссертация содержит 7 таблиц и 39 рисунков. Список литературы включает 511 наименований, из которых 27 русскоязычных и 484 иностранные работы.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Газизов, Ильназ Марселевич

6. ВЫВОДЫ

1. При регенерации печени после частичной гепатэктомии у крыс в течение первых трех суток происходит увеличение размеров оси ацинуса -расстояний между близлежащими портальными трактами - в 1,6 раза и площади печеночных долек в 2,5 раза, а с четвертых по седьмые - уменьшение до нормальных значений.

4. В процессе регенерации печени после частичной гепатэктомии происходит увеличение числа внутрипеченочных желчных протоков за счет пролиферации холангиоцитов, пик пролиферации которых приходится на 3 сутки (36%). Однако через 7 суток индекс пролиферации холангиоцитов сохраняется высоким (12%), что указывает на незавершенность восстановления желчных протоков.

7. Экспрессии C-kit в перисинусоидальных клетках и гепатоцитах начинается через сутки после частичной гепатэктомии, достигает пика в перисинусоидальных клетках через 3-5 суток, в гепатоцитах - через 3 суток, далее происходит снижение числа C-kit-позитивных клеток. Через 7 суток в печени присутствуют единичные C-kit-позитивные перисинусоидальные клетки и гепатоциты.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендовать внедрение в практику. инфекционных и гастроэнтерологических отделений комплексную иммуногистохимическую оценку регенераторного процесса, включающую иммуногистохимическое окрашивание антителами к C-kit, при хронических гепатитах и циррозах печени для повышения эффективности диагностических мероприятий и оценки эффективности лечения.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Газизов, Ильназ Марселевич, Казань

1. Бекетова Т.П. Синусоидальные клетки печени и их роль в патологических процессах / Т.П. Бекетова, С.М. Секамова // Арх. патол. 1988, №10. - С. 83-8.

2. Беляева И.Д. Особенности пролиферации клеток регенерирующей печени крыс / И. Д. Беляева//Цитология,-1973.-Т. 15, № 10.-С. 1297-1301.

3. Вишневская Е.К. Клетки синусоидных сосудов печени / Е.К. Вишневская // Морфология. 1993. - Т. 104. - № 3-4. - С. 135-147.

4. Грин Н. Биология, учебник / Н. Грин, У. Стаут, Д. Тейлор М.: Мир, 1996. -731 с.

5. Гумерова А.А. Участие клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени / А.А. Гумерова и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2007. Т. 2, № 4. С. 39-46.

6. Киясов А.П. Контактное ингибирование экспрессии десмина в клетках Ито печени крыс in vitro / А.П. Киясов // Цитология.-1998.-Т. 40, № 10.-С. 876-882.

7. Киясов А.П. Методы иммуногистохимии // А.П. Киясов Казань: 1998.- С. 9-34: (Руководство для врачей-морфологов).

8. Киясов А.П. Современные технологии морфологических исследований / А.П. Киясов.- Казань: 2001.- С. 9-34: (Методическое пособие для студентов, аспирантов и врачей-патологов)

9. Киясов А.П. Овальные клетки предполагаемые стволовые клетки печени или гепатобласты? / А.П. Киясов, А.А. Гумерова, М.А. Титова // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006, № 4. - С. 55-59.

10. Киясов А.П. Экспрессия десмина и цитокератинов № 8 и 18 в некроветворных клетках печени крыс / А.П. Киясов и др. // Онтогенез.-1997.-Т. 28, №3.-С. 217-222.

11. Лиознер Л.Д. Митотический цикл гепатоцитов в регенерирующей печени / Л.Д. Лиознер, И.В. Маркелова // Бюл. эксперим. биол. мед. 1971.-Т. 71, № 4.-С. 99-103.

12. Логинов А.С. Клиническая морфология печени / А.С. Логинов, Л.И.Аруин. М.: Медицина, 1985.-315 с.

13. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985.-240 с.

14. Мансуров Х.Х. Кардинальные вопросы алкогольной болезни печени / Х.Х. Мансуров, Г.К. Мироджов // Тер. арх. 1988. - № 7. - С. 69-72.

15. Маркелова И.В. Об индивидуальных вариациях в синтезе ДНК в регенерирующей печени мышей / И.В. Маркелова, Л.Д. Лиознер // Бюл. эксперим. биол. мед.-1969.-Т. 68, № 12.-С. 72-75.

16. Маянский Д.Н. Новые рубежи гепатологии / Д.Н. Маянский, Э. Виссе, К. Декер. Новосибирск, 1992.-264 с.

17. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов -Л.: Медгиз, 1961.-340 с.

18. Мишнев О.Д. Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени / О.Д. Мишнев, А.И. Щеголев // Арх. анат. эмбр. гист.-1988.-№ 10.-С. 89-94.

19. Полак Дж. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы / Дж. Полак, С. Ван Норден.-М.: Мир, 1987.

20. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Д.С. Саркисов. М.: Медицина, 1987.-446 с.

21. Семченко В.В. Гистологическая техника / В.В. Семченко, С.А. Барашкова, В.И. Ноздрин Омск-Орел: 2006.-С.78-85.

22. Серов В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, К. Лапиш. М.: Медицина, 1989.-336 с.

23. Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии / М.В. Угрюмов // Итоги науки и техники ВИНИТИ, серия "Морфология".-1991.-Т. 15.-115 с.

24. Урываева И.В. Модель репопуляции печени, поврежденной дипином / И.В. Урываева//Бюлл. экспер. биол. мед.-1997.-Т. 124, № 10.- С. 364-368.

25. Фактор В.М. Стволовой резерв печени / В.М. Фактор, С.А. Радаева // Онтогенез. 1991. - Т. 22, № 2. - С. 181-9.

26. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Ш.Шерлок, Дж.Дули: Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. М.: Гэотар-Мед, 1999. - 864 с.

27. Abelson J.N. Methods in enzymology / J.N. Abelson, M.I. Simon Vol. 419, 2006, Elsevier Inc.

28. Abelson J.N. Methods in enzymology / J.N. Abelson, M.I. Simon // Vol. 420, 2006, Elsevier Inc.

29. Abumiya T. Shear stress induces expression of vascular endothelial growth factor receptor Flk-l/KDR through the CT-rich Spl binding site / T. Abumiya, T. Sasaguri, Y. Taba // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. V. 22(6). - P. 907-13.

30. Albrecht JH. Involvement of p21 and p27 in the regulation of CDK activity and cell cycle progression in the regenerating liver / JH Albrecht, RY Poon, CL Ahonen // Oncogene. 1998. - V.16. P. 2141-2150.

31. Alison M. Wound healing in the liver with particular reference to stem cells / M. Alison, M. Golding, N. El-Lalani // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 1998. - V 353.-P. 877-894.

32. Alison M, Golding M, Lalani EN. Wholesale hepatocytic differentiation in the rat from ductular oval cells, the progeny of biliary stem cells / M. Alison, M. Golding, N. El-Lalani // J Hepatol. 1997. V. 26. - P. 343-352.

33. Alison M.R. Expression of hepatocyte growth factor mRNA during oval cell activation in the rat liver / M.R. Alison, R. Poulsom, R. Jefery // J. Pathol.-1993.- V. 171.-P. 291-299.

34. Alison MR. Liver stem cells: when the going gets tough they get going / MR Alison, M Golding, CE Sarraf//Int J Exp Pathol.- 1997.-V. 78.-P. 365-381.

35. Liver damage in the rat induces hepatocyte stem cells .from biliary epithelia cells / Alison MR et al. // Gastroenterology. 1996. V. 110. - P. 1182-1190.

36. Alison MR Update on hepatic stem cells / MR Alison, R Poulsom, SJ Forbes // Liver. 2001. - V. 21. - P. 367-373.

37. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells / MR Alison et al. // Nature. -2000. V. 406(6793). - P. 257.

38. Distribution of albumin and alpha-fetoprotein mRNAs in normal, hyperplastic, and preneoplastic rat liver / G Alpini et al.. // Am J Pathol. 1992. - V. 141. - P. 623-32.

39. Biliary physiology in rats with bile ductular cell hyperplasia. Evidence for a secretory function of proliferated bile ductules / G Alpini et al.. // J Clin Invest. — 1988.-V. 81.-P. 569-578.

40. Alpini G, Phillips JO, LaRusso NF. The biology of the biliary epithelia. in: Arias I, Boyer J, Fausto N, Jakoby W, Schachter D, Shafritz DA, eds. The liver: biology and pathobiology. 3rd ed. New York: Raven, 1994:623-653.

41. Bile secretory function of intrahepatic biliary epithelium in the rat / G Alpini et al.. //Am. J. Physiol. 1989. - V. 257-P. 124-33.

42. Alterman K. The stem cells of the liver-a selective review / K. Alterman // J Cancer Res Clin Oncol. 1992. - V. 118.-P. 87-115.

43. The resistant hepatocyte model of carcinogenesis in the rat: the apparent independent development of oval cell proliferation and early nodules / TV Anilkumar et al.. // Carcinogenesis. 1995. - V. 16. - P. 845-853.

44. Antonio Martinez-Hernandez. The extracellular matrix in hepatic regeneration / Antonio Martinez-Hernandez, PS Amenta // FASEB J. 1995. - V. 9. - P. 1401-10.

45. Secretion of 72 kDa type IV collagenase/gelatinase by cultured human lipocytes. Analysis of gene expression, protein synthesis and proteinase activity / MJ Arthur et al. // Biochem J. 1992. - V. 287 (Pt 3). - P. 701-7.

46. Pleiotrophin/heparin-binding growth-associated molecule as a mitogen of rat hepatocytes and its role in regeneration and development of liver / K. Asahina et al. // Am J Pathol. 2002. - V. 160. - P. 2191-205.

47. Atermann К. The Kuppfer cell: A short historical review / K. Atermann // Kuppfer cells and Other Liver Sinusoidal Cells: Wisse E., Knook D.L. (Eds):. -Amsterdam, Elsevier, 1977. P.3-20.

48. Atluri P. Pro-angiogenic cytokines as cardiovascular therapeutics: assessing the potential / P. Atluri, YJ Woo // BioDrugs. 2008. -V. 22(4). - P. 209-22.

49. Thyl-positive mesenchymal cells promote the maturation of CD49f-positive hepatic progenitor cells in the mouse fetal liver / S Baba et al. // Hepatology. — 2004. V. 39(5). - P. 1362-70.

50. Implication of stem cell factor in human liver regeneration after transplantation and resection / U Baccarani et al. // Growth Factors. 2006. - V. 24(2). - P. 107-10.

51. Activation of rat liver perisinusoidal lipocytes by transforming growth factors derived from myofibroblastlike cells. A potential mechanism of self perpetuation in liver fibrogenesis./ MG Bachem et al. // J Clin Invest. 1992. - V. 89. - P. 19-27.

52. Desmin and actin in the identification of Ito cells and in monitoring their evolution to myofibroblasts in experimental liver fibrosis / G. Ballardini et al. // Virchows Arch. В Cell Pathol. 1988. - V. 56. - P. 45-49.

53. Ito cell heterogenety: desmin-negative Ito cells in normal rat liver / G. Ballardini et al. // Hepatology.-1994.-V. 19.-P. 440-446.

54. Phenotypic modulation and synthetic activity of cultured Ito cells / G. Ballardini et al. // Rijswijk. 1989.-V. 2.-P. 462-463.

55. Early events of liver regeneration in rats: a multiparametric analysis / B. Baratta et al. // Histochem. Cell Biol.-1996.-V. 105.-P. 61-69.

56. Chronic ethanol feeding increases apoptosis and cell proliferation in rat liver / Baroni G.S. et al. // J. Hepatol.-1994.-V. 20.-P. 508-513.

57. Becker FF. Restoration of Liver Mass Following Partial Hepatectomy: "Surgical Hepartrophy". I. Influence of blood flow / FF. Becker // Am J Pathol. 1963. - V. 43. - P. 497-510.

58. Amphiregulin: An early trigger of liver regeneration in mice / С Berasain et al. // Gastroenterology. 2005. V. 128. - P. 424-432.

59. Bhunchet E. The portal lobule in rat liver fibrosis: A re-evaluation of the liver unit / E. Bhunchet, K. Wake // Hepatology. 1998. - V.27, № 2. - P. 481-487.

60. Proliferation, apoptosis, and induction of hepatic transcription factors are characteristics of the early response of biliary epithelial (oval) cells to chemical carcinogens / HC Bisgaard et al. // Hepatology. 1996. - V. 23. - P. 62-70.

61. Modulation of keratin 14 and alpha-fetoprotein expression during hepatic oval cell proliferation and liver regeneration / HC Bisgaard et al. // J Cell Physiol. —1994.-V. 159.-P. 475-484.

62. Preparation of isolated liver endothelial cells and Kupffer cells in high yield by means of an enterotoxin / R. Blomhoff et al. // Exp. Cell Res.-1984.-V. 150.-P. 194204.

63. Blomhoff R. Perisinusoidal stellate cells of the liver: important roles in retinol metabolism and fibrosis / R. Blomhoff, K. Wake // FASEB J.-1991.-V. 5.-P. 271-277.

64. Blouin A. Morphometry of liver sinusoidal cells / A. Blouin // Kupffer cells and other liver sinusoidal cells. Amsterdam: Elsevier North Holland Biomedical Press, 1977.-P. 61-67.

65. Boll F. Die Bindesubstanz der Drusen / F. Boll // Archiv. Mikrosk. Anat. Ent. -1869.-V. 5.-P. 334-335.

66. Recent insights into the function of hepatic sinusoidal cells / L. Bouwens et al. // Netherl. J. Med. 1987. - V. 31. - P. 129-148.

67. Braun KM. Cellular Origin of Regenerating Parenchyma in a Mouse Model of Severe Hepatic Injury / KM. Braun, EP. Sandgren // American Journal of Pathology. -2000.-V. 157.-P. 561-569.

68. Growth in culture and tumorigenicity after transfection with the ras oncogene of liver epithelial cells from carcinogen-treated rats / L. Braun et al. // Cancer Res. — 1987.-V. 47.-P. 4116-24.

69. Braun L. Production of hepatocellular carcinoma by oval cells: cell cycle expression of c-myc and p53 at different stages of oval cell transformation / L Braun, RMikumo, N Fausto // Cancer Res. 1989. - V. 49.-P. 1554-61.

70. Cloning of the rat oval cell/bile duct antigen OC.2 / DE Britt et al. // FASEB J 2003. - V. 17.-P. 665-667.

71. Adrenergic stimulation of hepatocyte growth factor expression / J Broten et al. // Biochem Biophys Res Commun. 1999. - V. 262. -P. 76-79.

72. Induction of early immediate genes by tumor necrosis factor alpha contribute to liver repair following chemical-induced hepatotoxicity / A Bruccoleri et al. // Hepatology. 1997.-V. 25.-P. 133-41.

73. Hormonal factors concerned with liver regeneration / NL Bucher, U Patel, S Cohen // Ciba Found Symp. 1977. - V. 55. - P. 95-107.

74. Bucher NL. The rate of incorporation of labeled thymidine into the deoxyribonucleic acid of regenerating rat liver in relation to the amount of liver excised / NL Bucher, MN Swaffield // Cancer Res. 1964. - V. 24. - P. 1611-25.

75. Bucher NLR, Farmer S. Liver regeneration after partial hepatectomy: genes and metabolism. In: Strain AJ, Diehl A, eds. Liver growth and repair. London: Chapman and Hall, 1998;3-27.

76. Bucher NLR. Regeneration of the Liver and Kidney / NLR Bucher, RA Malt // Boston: Little, Brown and Co., 1971.

77. Morphologic investigation of sinusoidal cells / Burt A.D. et al. // Semin. liver dis. 1993.-V. 13.-P. 21-38.

78. Desmin-containing stellate cells in rat liver. Distribution in normal animals and response to experimental acute liver injury / Burt A.D. et al. // J. Pathol. 1986. - V. 150.-P. 29-35.

79. Expression of transforming growth factor alpha in human hepatocellular carcinoma/Burt A.D. et al.//Liver. 1993. - V. 13(3).-P. 151-5.

80. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis. A morphologic and morphometrical study / G Carpino et al. // Ital J Anat Embryol. 2004. - V. 109(4). -P. 225-38.

81. Synaptophysin: A Novel Marker for Human and Rat Hepatic Stellate Cells / D. Cassiman et al.//Amer. J. Pathol. 1999. - V.155. - P. 1831-9.

82. Cerny E. The cellularity of human liver cell plates / E. Cerny // Scripta. Med.-1986. -V. 59. P. 475-80.

83. Fetal liver stroma consists of cells in epithelial-to-mesenchymal transition / J. Changraoui et al. // Blood. 2003.

84. Cytotoxicity of TNFalpha is regulated by integrin-mediated matrix signaling / CC Chen et al. // EMBO J. 2007. - V. 26. - P. 1257-67.

85. Cell types involved in collagen and fibronectin production in normal and fibrotic human liver / B. Clement et al. // Hepatology. 1986. - V. 6. - P. 225-34.

86. Regulation of the differentiation of diploid and some aneuploid rat liver epithelial (stemlike) cells by the hepatic microenvironment / Coleman WB et al. // Am J Pathol. 1993,-V. 142.-P. 1373-82.

87. Columbano A. Liver regeneration versus direct hyperplasia / A Columbano, H Shinozuka//FASEB J.- 1996.-V. 10.-P. 1118-28.

88. Mast cell growth factor maps near the steel locus on mouse chromosome 10 and is deleted in a number of steel alleles / NG Copeland et al. // Cell. 1990. - V. 63. -P. 175-83.

89. Cornell RP. Depressed liver regeneration after partial hepatectomy of germ-free, athymic and lipopolysaccharide-resistant mice / RP Cornell, BL Liljequist, KF Bartizal // Hepatology. 1990. - V. 11. - P. 916-22.

90. Cornell RP. Gut-derived endotoxin elicits hepatotrophic factor secretion for liver regeneration / RP. Cornell // Am J Physiol. 1985. - V. 249. - P. 551-562.

91. The mystery of liver regeneration / FG Court, et al. // Br J Surg. 2002. - V. 89(9).-P. 1089-95.

92. Cressman DE. Rapid activation of the Stat3 transcription complex in liver regeneration / DE Cressman, RH Diamond, R Taub // Hepatology. 1995. - V. 21. — P. 1443-9.

93. Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6- deficient mice / DE Cressman et al. // Science. 1996. - V. 274. - P. 1379-1383.

94. Crosby HA. Human hepatic stem-like cells isolated using c-kit or CD34 can differentiate into biliary epithelium / HA Crosby, DA Kelly, AJ Strain // Gastroenterology. 2001. - V. 120. - P. 534-44.

95. Expression of isoforms of the human receptor tyrosine kinase c-kit in leukemic cell lines and acute myeloid leukemia / P.S. Crosier et al. // Blood. 1993. -V. 82. -P. 1151-8.

96. Adrenergic effects and liver regeneration / J.L.Cruise et al. // Hepatology. -1987.-V. 7.-P. 1189-94.

97. Czaja MJ. Liver regeneration following hepaticinjury. In: Strain AJ, Diehl AM, editors. Liver growth and repair. London: Chapman and Hall; 1998. p. 28-49.

98. Dabeva M.D. Activation, proliferation, and differentiation of progenitor cells into hepatocytes in the D-galactosamine model of liver regeneration M.D. Dabeva, D.A. Shafritz // Am. J. Pathol.-1993.-V. 143, № 6.-P. 1606-1620.

99. Dabeva MD. Transcription factor and liverspecific mRNA expression in facultative epithelial progenitor cells of the liver and pancreas / MD Dabeva, E Hurston, DA Shafritz // Am J Pathol. 1995. - V. 147. - P. 1633-48.

100. Bone marrow progenitors are not the normal source of oval cells in the injured liver / MD Dabeva et al. // FASEB J. 2004. - V. 17. - P. 665.

101. Liver regeneration in a retrorsine/CC14-induced acute liver failure model: do bone marrow-derived cells contribute? / Dahlke MH et al. // J Hepatol. 2003. - V. 39.-P. 365-73.

102. Intercellular Communication in Normal and Regenerating Rat Liver : A Quantitative Analysis / J. David et al. // The Journal of Cell Biology. 1981. V. 91. -P. 505-23.

103. David T. The stem-cell niche as an entity of action / T. David, Scadden // Nature. 2006. - V. 441 (7097). - P. 1075-79.

104. Decker K. Galactosamine induced liver injury / К Decker, D. Keppler // Prog Liver Dis.- 1972,- V. 4.-P. 183-99.

105. Ductular reaction after submassive necrosis in humans. Special emphasis on analysis of ductular hepatocytes / A.J. Demetris et al. // Am. J. Pathol. 1996. V. 149(2).-P. 439-448.

106. Biliary wound healing, ductular reactions, and IL-6/gpl30 signaling in the development of liver disease / AJ Demetris et al. // World J Gastroenterol. 2006. -V. 12.-P. 3512-22.

107. Desmet V. Ductular reaction in the liver / V Desmet, T Roskams, P. Van Eyken //Pathol Res Pract. 1995.- V. 191(6).-P. 513-24.

108. Desmet V.J. Intrahepatic bile ducts under the lens / V Desmet // J. Hepatol. -1985. -V. 1. P. 545-559.

109. Diehl A.M. Regulation of signal transduction during liver regeneration / A.M. Diehl, R.M. Rai. // FASEB J. 1996. - V. 10. - P. 215-27.

110. Diehl AM. Liver regeneration / AM. Diehl // Front Biosci. 2002. - V. 7. - P. 301-14.

111. Diehl AM. Nutrition, hormones, metabolism, and liver regeneration / AM. Diehl // Semin Liver Dis. 1991. - V. 11. - P. 315-20.

112. DuBois AM: The embryonic liver. Rouiller CH eds. The Liver. 1963. Academic Press, New York.

113. Dunsford H.A. Production of monoclonal antibodies to preneoplastic liver cell populations induced by chemical carcinogens in rats and to transplantable Morris Hepatomas / H.A. Dunsford, S. Sell // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 4887-93.

114. Different lineages of chemically induced hepatocellular carcinoma in rats defined by monoclonal antibodies / HA. Dunsford et al. // Cancer Res. 1989. - V. 49.-P. 4894-4900.

115. Connection of ductlike structures induced by a chemical hepatocarcinogen to portal bile ducts in the rat liver detected by injection of bile ducts with a pigmented barium gelatin medium / HA Dunsford et al. // Am J Pathol. 1985. - V. 118. - P. 218-24.

116. Isolation, Characterization, and Differentiation to Hepatocyte-Like Cells of Nonparenchymal Epithelial Cells from Adult Human Liver / С Duret et al. // Stem Cells. 2007. - V. 25. - P. 1779 -90.

117. Eckardt KU. Erythropoietin production in liver and kidneys / KU Eckardt // Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996. - V. 5(1). - P. 28-34.

118. Elmore LW. Intestinal-type of adenocarcinoma preferentially induced in right/caudate liver lobes of rats treated with furan / LW Elmore, AE Sirica // Cancer Res. 1993. - V. 53. - P. 254-9.

119. Elmore LW. Sequential appearance of intestinal mucosal cell types in the right and caudate liver lobes of furan-treated rats / LW Elmore, AE Sirica // Hepatology. -1992.-V. 16.-P. 1220-1226.

120. Eng F.J. Fibrogenesis I. New insights into hepatic stellate cell activation: the simple becomes complex / F.J. Eng, S.L. Friedman // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. - V. 279. - P. 7-11.

121. Ultrastructural localization of a-fetoprotein (AFP) in regenerating mouse liver poisoned with CC14: reexpression of AFP in differentiated hepatocytes / NV Engelhardt et al. // Histochemistry. 1984. - V. 80. - P. 401-407.

122. Common antigens of mouse oval and biliary epithelial cells. Expression on newly formed hepatocytes / NV Engelhardt et al. // Differentiation. 1990. - V. 45. -P. 29-37.

123. Cell biology and pathology of liver sinusoidal endothelial cells / К Enomoto et al. //Med Electron Microsc.-V. 37.-P. 208-215.

124. Immunohistochemical identification of Ito cells and their myofibroblastic transformation in adult human liver / H. Enzan et al. // Virchows Arch. 1994. - V. 424. - P. 249-256.

125. A precursor relationship exists between oval cells and hepatocytes in rat liver / R.P. Evarts et al. // Carcinogenesis.-1987.-V. 8. P. 1737-40.

126. Cellular and molecular changes in the early stages of chemical hepatocarcinogenesis in the rat / RP Evarts // Cancer Res. 1990.-V. 50,- P. 3439-44.

127. In situ hybridization studies on expression of albumin anda-fetoprotein during the early stage of neoplastic transformation in rat liver / R.P. Evarts // Cancer Res. -1987. V. 47. - P. 5469-5475.

128. In vivo differentiation of rat liver oval cells into hepatocytes / R.P. Evarts // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 1541 -1547.

129. Factor VM. Origin and fate of oval cells in dipin-induced hepatocarcinogenesis in the mouse / VM Factor, SA Radaeva, SS Thorgeirsson // Am J Pathol. 1994. - V. 145.-P. 409-422.

130. Factor VM. Oval cells-hepatocytes relationships in dipin-induced hepatocarcinogenesis in mice / VM Factor, SA Radaeva // Exp Toxicol Pathol. — 1993.-V. 45.-P. 239-244.

131. Kinetics of cellular proliferation in regenerating mouse liver pretreated with the alkylating drug dipin / VM Faktor et al. // Virchows Arch В Cell Pathol. 1980. -V. 33.-P. 187-197.

132. Regeneration of hepatocyte 'buds' in cirrhosis from intrabiliary stem cells / Falkowski О et al. // J Hepatol. 2003. - V. 39. - P. 357-364.

133. Mesoderm-specific expression of the divergent homeobox gene Hlx during murine embryogenesis / Lints TJ et al. // Dev Dyn. 1996. - V. 205(4). - P. 45770.

134. Farber E. Cellular biochemistry of the stepwise development of cancer with chemicals / E. Farber // Cancer Res. 1984. - V. 44. - P. 5463-74.

135. Farber E. Clonal adaptation during carcinogenesis / E. Farber // Biochem. Pharmacol. 1990. - V. 39. - P. 1837-1846.

136. Farber E. Pathogenesis of liver cancer / E. Farber // Arch Pathol. 1974. - V. 98.-P. 145-148.

137. Farber E. Precancerous steps in carcinogenesis: their physiological adaptive nature/Е. Farber//Biochim Biophys Acta. 1984. - V. 738.-P. 171-180.

138. Farber E. Similarities in the sequence of early histologic changes induced in the livers by ethionine, 2-acetylaminofluorene and 39-methyl-4-dimethylaminoazobenzene / E. Farber // Cancer Res. 1956. - V. 16. - P. 142-8.

139. Farber JL. The biochemical pathology of liver cell necrosis / JL Farber, SK El-Mofty // Am J Physiol. 1975. - V. 81. - P. 237-250.

140. Fausto N. Liver regeneration / N. Fausto // J Hepatol. 2000. - V.32. - P. 19-31.

141. Fausto N. Hepatocyte differentiation and liver progenitor cells / N. Fausto // Curr. Opin. Cell Biol. 1990. - V. 2. - P. 1036-1042.

142. Fausto N. Liver Regeneration and Repair: Hepatocytes, Progenitor Cells, and Stem Cells / N. Fausto // Hepatology. 2004. - V. 39. № 6.

143. Fausto N. Oval cells and liver carcinogenesis: an analysis of cell lineages in hepatic tumors using oncogene transfection techniques / N. Fausto // Prog. Clin. Biol. Res. 1990. - V. 331. - P. 325-334.

144. Fausto N. Role of growth factors and cytokines in hepatic regeneration / N. Fausto, A.D.Laird, E.M.Webber//The FASEB Journal. 1995. -V. 9.-P. 1527-36.

145. Rapid DNA binding by nuclear factor kappa В in hepatocytes at the start of liver regeneration / MJ FitzGerald et al. // Cell Growth Differ. 1995. - V.6. - P.417-27.

146. Estradiol and testosterone levels in patients undergoing partial hepatectomy. A possible signal for hepatic regeneration? / A. Francavilla et al. // Dig. Dis. Sci. — 1989.-V. 34.-P. 818-822.

147. Frerichs FT. Klinik der Leberkrankheiten. Braunschweig 1861, Auflage 2.

148. Friedman S.L. Cellular sources of collagen and regulation of collagen production in liver / S.L. Friedman // Semin. Liver Dis. 1990. - V. 10. - P. 20-29.

149. Friedman S.L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. // Liver Cirrhosis and its Development: J.L.Boyer et al. (Eds.) Dordrecht -Boston - London: Kluwer Academic Publishers, 2001. - P. 30-39.

150. Isolated hepatic lipocytes and Kupffer cells from normal human liver. Morphological and functional characteristics in primary culture / S.L. Friedman et al. //Hepatology. 1992. - V. 15. - P. 234-243.

151. Friedman SL. Hepatic fibrosis-Overview / S.L. Friedman // Toxicology. — 2008. -V. 254(3).-P. 120-9.

152. Friedman, SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury / S.L. Friedman // Journal of Biological Chemistry, 2000. — V. 275.-P. 2247-50.

153. Fuchs E. Intermediate filaments and disease: mutation that cripple cell strength / E. Fuchs //J. Cell Biol. 1994. - V. 125. - P. 511-516.

154. Contribution of bone marrow cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice / H Fujii et al. // J Hepatol. 2002. - V. 36. - P. 653- 659.

155. Purification of adult hepatic progenitor cells using green fluorescent protein (GFP) transgenic mice and fluorescence-activated cell sorting / T. Fujikawa et al. //J Hepatol.-2003.-V. 39.-P. 162-170.

156. Expression of stem cell factor and its receptor, c-kit, during liver regeneration from putative stem cells in adult rat / К Fujio et al. // Lab Invest. 1994. - V. 70. — P. 511-6.

157. Uridine diphosphoglucose restores lipocyte proliferation in the regenerating liver of ethanol-treated rats / N. Funaki // J Hepatol. 1992. - V. 15. - P. 367-371.

158. Futagami R. Investigation of sequential changes occurring in hepatic lobules during the regeneration process after partial hepateclomy in rats, with emphasis on changes of the vascular system / RFutagami // Acta Hepatol.-1992.-V.33.-P. 127-38.

159. Liver regeneration investigated in a non-human primate model (Macaca mulatta) / PJ Gaglio et al. // J Hepatol. 2002. - V. 37. - P. 625-32.

160. Gard A.L. Extraneural glial fibrillary acidic protein (GFAP) immunoreactivity in perisinusoidal stellate cells of rat liver / A.L. Gard, F.P. White, G.R. Dutton // J. Neurol. 1985.-V. 8.-P. 359-375.

161. Gardner R.L. Contributions of blastocyst micromanipulation to the study of mammalian development / Gardner R.L. // BioEssays. 1998. - V. 20. - P. 168-80.

162. Gebhardt R, Williams. Glutamine synthetase and hepatocarcinogenesis / R Gebhardt, Williams // Carcinogenesis. 1995. - V. 16. - P. 1673-81.

163. Gebhardt R. Different proliferative activity in vitro of periportal and perivenous hepatocytes / R. Gebhardt // Scand. J. Gastroenterol. 1988. - V. 23. - P. 8-18.

164. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells / A. Geerts // Semin Liver Dis. 2001. -V.21.-P.311-35.

165. Tissue distribution, quantitation and proliferation kinetics of fat-storing cells in carbon tetrachloride-injured rat liver / A. Geerts et al. // Hepatology. 1991. - V. 13. -P. 1193-1202.

166. In vitro differentiation of fat-storing cells parallelsmarked increaseof collagen increase and secretion/ A. Geerts et al. // J. Hepatol. 1989. - V. 9. - P. 59-68.

167. Partial hepatectomy induces mobilization of a unique population of haematopoietic progenitor cells in human healthy liver donors / XJM Gehling et al. // J Hepatol. 2005. - V. 43(5). - P. 845-53.

168. The dominant-white spotting (W) locus of the mouse encodes the c-kit proto-oncogene /E.N. Geissler et al. // Cell. 1988.-V. 55.-P. 185-192.

169. Germain L. Differential cytokeratin and a-fetoprotein expression in morphologycally distinct epithelial cells emerging at the early stages of rat hepatocarcinogenesis / L. Germain, R. Goyette, N. Marceau // Cancer Res. 1985. -V. 45.-P. 673-681.

170. Promotion of growth and differentiation of rat ductular oval cells in primary culture / L. Germain et al. // Cancer Res. 1988. - V. 48. - P. 368-378.

171. Sequential analysis of hepatic carcinogenesis. Regeneration of liver after carbon tetrachlorideinduced liver necrosis when hepatocyte proliferation is inhibited by 2-acetylaminofluorene / AK. Ghoshal et al. // Lab Invest. 1983. - V. 48. - P. 224-9.

172. Giancotti FG. Positional control of cell fate through joint integrin/receptor protein kinase signaling / FG Giancotti, G. Tarone // Annu Rev Cell Dev Biol. -2003.-V. 19.-P. 173-206.

173. An origin of presumptive preneoplastic foci and nodules from hepatocyte in chemical carcinogenesis / T Gindi et al. // Cancer Lett. -1994. V.83. P.75-80.

174. Integrin-linked kinase is involved in matrix-induced hepatocyte differentiation / V Gkretsi et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - V.353. - P.638-43.

175. TGF-beta is a potent inhibitor of hepatocyte growth factor secretion by human fibroblasts / E. Gohda et al. // Cell Biol Int Rep. 1992. - V. 16. - P. 917-26.

176. Oval cell differentiation into hepatocytes in the acetylaminofluorene-treated regenerating rat liver / Golding M. et al. // Hepatology. 1995. - V.22. - P.1243-53.

177. Isolation, short-term culture, and transplantation of small hepatocyte-like progenitor cells from retrorsine-exposed rats / GJ. Gordon et al. // Transplantation. -2002. — V. 73.-P. 1236-43.

178. Gordon GJ. Temporal analysis of hepatocyte differentiation by small hepatocyte-like progenitor cells during liver regeneration in retrorsine-exposed rats / GJ Gordon, WB Coleman, JW Grisham // Am J Pathol. 2000. - V. 157. - P. 771-86.

179. Liver regeneration in rats with retrorsine-induced hepatocellular injury proceeds through a novel cellular response / GJ Gordon et al. // Am J Pathol. 2000. — V. 156.-P. 607-19.

180. Expression of hepatocyte and oval cell antigens in hepatocellular carcinomas produced by oncogene-transfected liver epithelial cells / M. Goyette et al. // Cancer Res. 1990.-V. 50.-P. 4809-17.

181. Gressner A.M. Mediators of hepatic fibrogenesis / A.M. Gressner // Hepato-Gastroenterol. 1996. - V. 43. - P. 92-103.

182. Grisham J.W. A mophologic study of deoxyribonucleic acid synthesis and cell proliferation in regenerating liver; autoradiography with thymidine-H3 / J.W. Grisham // Cancer Res. 1962. - V. 22. - P. 842-849.

183. Grisham J.W. Origin and fate of proliferating hepatic ductal cells in the rat: electron microscopic and autoradiographic studies / J.W. Grisham, E.A. Porta // Exp. Mol. Pathol. 1974. - V. 2. - P. 242-261.

184. Grisham JW, Thorgeirsson SS. Liver stem cells. In: Potten CS, ed. Stem Cells. New York: Academic Press, 1997. P. 233-82.

185. Grun M. Significance of endotoxaemia in experimental galactosamine-hepatitis in the rat / M Grun, H Liehr, U Rasenack // Acta Hepatogastroenterol. 1977. - V. 24. -P. 64-81.

186. Gumerova AA. Cell sources of liver development / AA Gumerova, MA Titova, AP. Kiiasov // Tsitologiia. 2007. - V. 49(2). - P. 133-41.

187. Gumicio J.J. Hepatocyte heterogenety: The coming of the age from the description of a biological curiosity to a partial understanding of its physiological meaning and regulation / J.J. Gumicio // Hepatology. 1989. - V. 9. - P. 154-160.

188. A matrix metalloproteinase-9 activation cascade by hepatic stellate cells in trans-differentiation in the three-dimensional extracellular matrix / YP. Han et al. // J Biol Chem. 2007. - V. 282(17).-P. 12928-39.

189. Identification of bipotential progenitor cells in human liver regeneration / S. Haque et al. // Lab. Invest. 1996. - V. 75(5). - P. 699-705.

190. Haratake J. Immunohistochemical and ultrastructural study of hepatic sinusoidal linings during dichloropropanol-induced acute hepatic necrosis / J. Haratake, A. Furuta, H. Hashimoto // Liver. 1994. - V. 14. - P. 90-97.

191. Exon skipping by mutation of an authentic splice site of c-kit gene in W/W mouse / S. Hayashi et al. //Nucleic Acids Res. 1991. - V. 19. - P. 1267-71.

192. Isolation and Characterization of a Stem Cell Population from Adult Human Liver / M.B. Herrera et al. // Stem cells. 2006. - V. 24. - P. 2840-50

193. Higgins GM. Experimental pathology of the liver: I. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal / GM Higgins, RM Anderson // Arch Pathol.-1931.-V. 12.-P. 186-202.

194. Human liver Kupffer cells express CR1, CR3 and CR4 component receptor antigens. An immunohistochemical study / N. Hinglais et al. // Lab. Invest. 1989. -V. 61.-P. 509-14.

195. Hixson D.C. An antigenic portrrait of the liver during carcinogenesis / D.C. Hixson, R.A. Faris, N.L. Thompson // Pathobiology. 1990. - V. 58. - P. 65-77.

196. Differentiation status of rat ductal cells and ethionine-induced hepatic carcinomas defined with surface-reactive monoclonal antibodies / DC. Hixson et al. //ExpMol Pathol.-2000.-V. 68.-P. 152-169.

197. Activin induces hepatocyte cell growth arrest through induction of the cyclin-dependent kinase inhibitor pl5INK4B and Spl / J. Ho et al. // Cell Signal. 2004. -V. 16.-P. 693-701.

198. Hoffmann F.A. Ueber die Herkunft der Eiterkorpencher / FA Hoffmann, F. Von Recklinghausen // Vorlanfige Mittheilung Cenralbl. Med. Wissch. 1867. - V. 5. - P. 31-32.

199. Manipulating the mouse embryo: A laboratory manual / B. Hogan. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1994.

200. TGF-betal, -beta2 and -beta3 cooperate to facilitate tubulogenesis in the explanted quail heart / JS Holifield et al. // J Vase Res. 2004. - V.41. - P.491-498.

201. Houck KA. Altered responses of regenerating hepatocytes to norepinephrine and transforming growth factor type beta / KA Houck, GK. Michalopoulos // J Cell Physiol. 1989.-V. 141.-P. 503-9.

202. Acidic fibroblast growth factor stimulates DNA synthesis in primary rat hepatocyte cultures / KA Houck et al. // J Cell Physiol. 1990. - V.143. - P. 129-32.

203. Houssaint E. Differentiation of mouse hepatic primordium / E Houssaint // Cell Growth Differ. 1980. - V. 9. - P. 269-279.

204. Occurrence of oval cell in hepatitis В virus associated human hepatocarcinogenesis / C.C. Hsia et al. // Hepatology. 1992. - V. 67. - P. 427-33.

205. Expression of hepatocyte growth factor and c-met gene during hepatic differentiationand liverdevelopmentin the rat / Z. Hu et al. // Am.J. Pathol. 1993. - V. 142.-P. 1823-30.

206. FkappaB prevents apoptosis and liver dysfunction during liver regeneration / Y Iimuro et al.// JClin Invest. 1998. - V. 101. - P.802-11.

207. Activated rat stellate cells express c-met and respond to hepatocyte growth factor to enhance transforming growth factor betal expression and DNA synthesis / H. Ikeda et al.// Biochem Biophys Res Commun. 1998. - V. 250. - P. 769-75.

208. Ito T. Uber die Kupfferschen Sternzellen und die "Fettspeicherungszellen" ("Fat-storing cells) in der Blutkapillarenwand der menschlichen Leber / T. Ito, J. Nemoto // Okajimas Folia Anat. 1952. - V. 24. - P. 243-58.

209. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) isoforms in rat liver regeneration: Messenger RNA expression and activation of latent TGF-beta / SB. Jakowlew et al. // Cell Regul. 1991. - V. 2. - P. 535-48.

210. Modulation of extracellular matrix components during dimethylnitrosamine-indused cirrhosis / A.M. Jesequel et al. // J. Hepatol. 1990. - V. 11. - P. 206-14.

211. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow / Y. Jiang et al. // Nature. 2002. - V. 418. - P. 41-9.

212. Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone marrow, muscle, and brain / Y. Jiang et al. // Exp Hematol. 2002. - V.30. - P. 896 -904.

213. Rearrangement of Hepatocellular F-Actin Precedes the Formation of RosetteLike Structures in Parenchyma of Cholestatic Rat Liver / Ji-Ying Song et al. // Hepatology. 1998. - V. 27, № 3.

214. Epidermal growth factor secreted from the salivary gland is necessary for liver regeneration / DE. Jones et al. // Am J Physiol. 1995. - V. 268. - P. 872-8.

215. Immunohistochemical study of extracellulare matrix in acute galactosamine hepatitis in rats / A.M. Jonker et al. // Hepatology. 1992. - V. 15. - P. 423-31.

216. Immunopathology of acute galactosamine hepatitis in rats / A.M. Jonker et al. // Hepatology. 1990. - V. 11. - P. 622-7.

217. The hematopoietic stem cell and its niche: a comparative view / A. Julian et al. // Genes & Dev. 2007. - V.21. - P. 3044-60.

218. Jungermann K. Zonation of parenchymal and nonparenchymal metabolism in liver / K. Jungermann, Kietzmann T. // Ann. Rev. Nutr. 1996. - V. 16. - P. 179-203.

219. Heparin-binding growth factor type I (acidic fibroblast growth factor): a potential biphasic autocrine and paracrine regulator of hepatocyte regeneration / M. Kan et al. // Proc. NatL Acad. Sci. USA. 1989. - V. 86. - P. 7432-36.

220. Kanazawa Y. Little evidence of bone marrow-derived hepatocytes in the replacement of injured liver / Y Kanazawa, Verma IM. // Proc Natl Acad Sci USA. -2003.-V. 100.-P. 11850-53.

221. Kaneda K. Distribution and morphological characteristics of the pit cells in the liver of the rat / K. Kaneda, K. Wake // Cell Tissue Res. 1983.-V. 233.-P. 485-505.

222. Khuu D.N. Epithelial cells with hepatobiliary phenotype: Is it another stem cell candidate for healthy adult human liver? / D.N. Khuu, M. Najimi, E.M. Sokal // World J Gastroenterol. 2007. - V. 13(10). - P. 1554-60.

223. Desmin expressing nonhematopoietic liver cells during rat liver development: animmunohistochemical and morphometric study / AP Kiassov et al. // Differentiation. 1995. - V. 59(4). - P. 253-8.

224. Kiernan F. The anatomy and physiology of the liver / F. Kiernan // Phyl. Transactions of the Royal Society of London, Series B. 1833. - V. 123. - P. 711-70.

225. Extracellular matrix remodeling of the early stages of liver regeneration in the rat / TH Kim et al. // Hepatology. 1997. - V. 26, № 4. - P. 896-904.

226. Expression and activation of pro-MMP-2 and pro-MMP-9 during rat liver regeneration / Т.Н. Kim et al. // Hepatology. 2000. - V. 31. - P. 75-82.

227. Kirillova I. Tumor necrosis factor induces DNA replication in hepatic cells through nuclear factor kappaB activation / I Kirillova, M Chaisson, N Fausto // Cell Growth Differ. 1999. - V. 10. - P. 819-28.

228. Kirschstein R. Stem cells: scientific progress and future research directions / R. Kirschstein National Institutes of Health: Terese Winslow, 2001. 222 p.

229. Role of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a hepatotrophic factor in rat liver regeneration after partial hepatectomy Hepatology. -1995.-V. 22.-P. 1584-90.

230. Liver regeneration in heparin-binding EGF-like growth factor transgenic mice after partial hepatectomy / S Kiso et al. // Gastroenterology. -2003. V.124.-P.701-7.

231. Immunohistochemical analysis of atypical ductular reaction in the human liver, with special emphasis on the presence of growth factors and their receptors / A Kiss et al. // Liver. 2001. - V. 21. - P. 237-46.

232. Kiyasov AP. Mesenchymal-epithelial transformation of ito cells in vitro / AP Kiyasov, AA Gumerova, MA Titova//Bull Exp Biol Med. -2006. V.142. - P. 133-6.

233. Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell populations of the fibroblast lineage with fibrogenic potential / T. Knittel et al. // Gastroenterology. 1999. - V. 117. — P. 1205-21.

234. Expression and Regulation of Cell Adhesion Molecules by Hepatic Stellate Cells (HSC) of Rat Liver / T. Knittel et al. // Am J Pathol. 1999. - V. 154. - P. 153-67.

235. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors during hepatic tissue repair in the rat / T. Knittel et al. // Histochem. Cell Biol. 2000. - V. 113.-P. 443-53.

236. Changes in plasma catecholamine and orticosterone levels and gene expression of key enzymes of catecholamine biosynthesis in partially hepatectomized rats / Knopp J. et al. // Endocrine Regulations. 1999. - V. 33. - P. 145-53.

237. The expression of mesenchymal, neural and haematopoietic stem cell markers in adult hepatocytes proliferating in vitro / S Koenig et al. // J Hepatol. 2006. - V. 44.-P. 1115-24.

238. Expression of Notch-1 and its ligand Jagged-1 in rat liver during liver regeneration / С Kohler et al. // Hepatology. 2004. - V. 39. - P. 1056-65.

239. Expression of CD44 in rat hepatic progenitor cells / J Kon et al. // J Hepatol. -2006.-V. 45(1).-P. 1-4.

240. CD 133+ hepatic stellate cells are progenitor cells / C. Kordes et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - V. 352(2). - P. 410-7.

241. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrowderived stem cell / DS. Krause et al. // Cell. 2001. - V. 105. - P. 369-77.

242. Modulation of apoptosis-associated genes bcl-2, bcl-x, and bax during rat liver regeneration / ВТ. Kren et al. // Cell Growth Differ. 1996. - V. 7. - P. 1633-42.

243. Hepatocyte proliferation induced in rats by lead nitrate is suppressed by several TNF-a inhibitors / Y. Kubo et al. //Hepatology. 1996. - V. 23. - P. 104-14.

244. Kuppfer K. Ueber Sterzellen der Leber. Briefliche Mittheilung an Professor Waldeyer / K. Kuppfer // Archiv Mikrosk. Anat. Ent. 1876. - V. 12. - P. 353-8.

245. Increased nitric oxide synthetase as a cause of mitochondrial dysfunction in rat hepatocytes: roles for tumor necrosis factor alpha / I. Kurose et al. // Hepatology. -1996. V. 24, № 5. - P. 1185-92.

246. Long-term, near-total liver replacement by transplantation of isolated hepatocytes in rats treated with retrorsine / E. Laconi et al. // Am J Pathol. 1998. -V. 153.-P. 319-329.

247. Laconi E. Transplantation of normal hepatocytes modulates the development of chronic liver lesions induced by a pyrrolizidine alkaloid, lasiocarpine / E Laconi, DSR Sarma, P. Pani // Carcinogenesis. 1995. - V. 16. - P. 139-142.

248. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo / E. Lagasse et al. // Nat Med. 2000. - V. 6. - P. 1229-34.

249. An alpha 2-macroglobulin receptor-dependent mechanism for the plasma clearance of transforming growth factor-beta 1 in mice / J. LaMarre et al. // J Clin Invest. 1991.-V. 87.-P. 39-44.

250. Control of rate and extent of the proliferative response after partial hepatectomy / L. Lambotte et al.//Am J Physiol. 1997. - V. 273(4 Pt 1).-P. 905-12.

251. Latropoulos M.J. Proliferation markers / M.J.Latropoulos, G.M. Williams // Exp. Toxicol. Pathol. 1996. - V. 48, № 2-3. - P. 175-181.

252. Le Douarin NM. An experimental analysis of liver development / NM Le Douarin // Med Biol. 1975. - V. 53. - P 427-55.

253. PI3K is involved in PDGF- receptor upregulation post-PDGF-BB treatment in mouse HSC / CG. Lechuga et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2006.-V. 291.-P. 1051-61.

254. Angiogenesis-independent endothelial protection of liver: Role of VEGFR-1 / LeCouter et al. // J Science. 2003. - V. 299. - P. 890-3.

255. Dexamethasone inhibits induction of liver tumor necrosis factor-alpha mRNA and liver growth induced by lead nitrate and ethylene dibromide / GM. Ledda-Columbano et al.//Am J Pathol. 1994. - V. 145.-P. 951-8.

256. TACE/ADAM17 processing of EGFR ligands indicates a role as a physiological convertase / DC Lee et al. // Ann NY Acad Sci. 2003. - V. 995. - P. 22-38.

257. Lee JH. Heterogenity of the "oval cell" response in the hamster liver during cholangiocarcinogenesis following Clonorchis sinensis infection and dimethylnitrosamine treatment / JH Lee, HJ Rim, S. Sell // J Hepatol. 1997. - V. 26. -P. 1313-23.

258. Lee S.H. Mechanism of elongation of primed DNA by DNA polimerase delta, proliferating cell nuclear antigen, and activator 1 / S.H. Lee, J. Hurwitz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - V. 87. - P. 672-676.

259. Lee YW. Pulsed Doppler ultrasonographicevaluation of portal blood flow in dogs with experimental portal vein branch ligation / YW. Lee // J Vet Med Sci. -1999.-V. 61. -P.59-61.

260. Lemir JM. Oval cell proliferation and the origin of small hepatocytes in liver injury induced by D-galactosamine / JM Lemir, N Shiojiri, N. Fausto // Am J Pathol -1991.-V. 139.-P. 535-52.

261. Lemire J.M. Multiple alpha-fetoprotein RNAs in adult rat liver cell type-specific expression and differential regulation / J.M. Lemire, N. Fausto // Cancer Ret. 1991. -V. 51.-P. 4656-64.

262. Histogenesis of bile duct-like cells proliferating during ethionine hepatocarcinogenesis. Evidence for a biliary epithelial nature of oval cells / R. Lenzi et al. // Lab. Invest. 1992. - V. 66. - P. 390-402.

263. Regrowth of the rat biliary tree after 70% partial hepatectomy is coupled to increased secretin-induced ductal secretion / G. Lesage et al. // Gastroenterology. -1996.-V. 111(6).-P. 1633-44.

264. Platelet-derived serotonin mediates liver regeneration / M. Lesurtel et al. // Science. -2006.-V. 312.-P. 104-107.

265. Steel factor and c-kit protooncogene: genetic lessons in signal transduction / S. Lev et al. // Crit. Rev. Oncog. 1994. - V. 5. - P. 141-168.V

266. The correlation between portal myofibroblasts and development of intrahepatic bile ducts and arterial branches in human liver / L. Libbrecht et al. // Liver. 2002. - V. 22.-P. 252-258.

267. Endocytosis and Ca2+ are required for endotoxin-stimulated TNF-alpha release by rat Kupffer cells / SN Lichtman et al. // Am J Physiol. 1996. - V.271. -P.920-8.

268. Modulation of cytokeratin expression during in vitro cultivation of human hepatic stellate cells: evidence of transdifferentiation from epithelial to mesenchymal phenotype / J.S. Lim et al. // Histochem Cell Biol. 2002.

269. Oval cell-mediated liver regeneration: Role of cytokines and growth factors / KN. Lowes et al. // J Gastroenterol Hepatol. 2003. - V. 18. - P. 4-12.

270. Lukita-Atmadja W. The stellate cells phenotypic transformation in the CC14-injured liver fibrosis of ICR mice: their desmin immunoreactivity and vitamin A storage / W Lukita-Atmadja, Subowo // Kobe J Med Sci. 1993. - V. 39. - P. 15-33.

271. Bone marrow transplantation in mice leads to a minor population of hepatocytes that can be selectively amplified in vivo / VO. Mallet et al. // Hepatology. 2002. -V. 35.-P. 799-804.

272. Quantitative analysis of proliferating sinusoidal cells in dimethylnitrosamine-induced cirrhosis. An immunohistochemical study / Mancini R. et al. // J. Hepatol. -1992. -V. 15. P. 361-366.

273. Marceau N. Biology of disease. Cell lineage and differentiation programs in epidermal, urothelial and hepatic tissues and their neoplasms / N. Marceau // Lab. Invest. 1990. - V. 63. - P. 4-20.

274. Cell Lineage Study in the Liver Using Retroviral Mediated Gene Transfer / Marie-Pierre Bralet et al. // AmJPathol. 1994. - V. 144. - P. 896-905.

275. Furan-induced hepatic cholangiocarcinomas in Fischer 344 rats / RR. Maronpot Toxicol Pathol.-1991.-V. 19.-P. 561-570.

276. Expression of the thrombin receptor in human liver: up-regulation during acute and chronic injury / F. Marra et al. // Hepatology. 1998. - V. 27. - P. 462-71.

277. Monocyte chemotactic protein-1 as a chemoattractant for human hepatic stellate cells / F. Marra et al. // Hepatology. 1999. - V. 29. - P. 140-148.

278. Presence of urokinase in serum-free primary rat hepatocyte cultures and its role in activating hepatocyte growth factor / WM. Mars et al. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 2837-43.

279. Immediate early detection of urokinase receptor after partial hepatectomy and its implications for initiation of liver regeneration / WM. Mars et al. // Hepatology. -1995.-V. 21.-P. 1695-1701.

280. Mars WM. Activation of hepatocyte growth factor by the plasminogen activators uPA and tPA / WM Mars, R Zarnegar, GK. Michalopoulos // AmJPathol. 1993. -V. 143.-P. 949-958.

281. Marshak DR. Stem Cell Biology / DR. Marshak, RL Gardner, D. Gottlieb // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2001. - 544 p.

282. Martinez-Hernandez A. The hepatic extracellular matrix. II. Ontogenesis, regeneration and cirrhosis / Martinez-Hernandez A., Amenta P.S. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1993. - V. 423. - P. 77-84.

283. Effect of portal hemodynamics on liver regeneration studied in a novel portohepatic shunt / S. Marubashi et al. // Surgery. 2004. - V. 136. - P.1028-37.

284. Differential expression of apoptosis-associated genes post-hepatectomy in cirrhotic vs. normal rats / S. Masson et al. // Apoptosis. 2000. - V. 5. - P. 173-9.

285. Masumoto A. Sequestration of a hepatocyte growth factor in extracellular matrix in normal adult rat liver / A Masumoto, N. Yamamoto // Biochem Biophys Res Commun. 1991. - V. 174. - P. 90-95.

286. Masumoto A. Stimulation of DNA synthesis in hepatocytes by hepatocyte growth factor bound to extracellular matrix / A Masumoto, N. Yamamoto // Biochem Biophys Res Commun. 1993. - V. 191.-P. 1218-1223.

287. Non-parenchymal cell responses in paracetamol (acetaminophen)-induced liver injury / Mathew J. et al. // J. Hepatol. 1994. - V. 20. - P. 537-541.

288. Matsumoto K. Emerging multipotent aspects of hepatocyte growth factor / К Matsumoto, T. Nakamura // J Biochem. 1996. - V. 119. - P. 591-600.

289. Role of c-kit receptor tyrosine kinase in development of oval cells in the rat 2-acetylaminofluorene/partial hepatectomy model / S. Matsusaka Hepatology. — 1999. -V. 29.-P. 670-6.

290. Expression of a homologously recombined erythopoietin-SV40 T antigen fusion gene in mouse liver: evidence for erythropoietin production by Ito cells / PH. Maxwell Blood. 1994. - V. 84(6). - P. 1823-30.

291. McLean AE. Effects of diet and microsomal enzyme induction on the toxicity of dimethyl nitrosamine / AE McLean, HG. Verschuuren // Br J Exp Pathol. 1969. - V. 50.-P. 22-5.

292. McLean EK. The toxic actions of pyrrolizidine (senecio) alkaloids / EK. McLean Pharmacol Rev. 1970. - V. 22. - P. 430-463.

293. Mead J.E. Transforming growth factor TGFa may be a physiological regulator of liver regeneration by means of an autocrine mechanism / J.E. Mead, N. Fausto // Proc. aiL Sci. USA. 1989.-V. 86.-P. 1558-1562.

294. Menjo M. Regulation of G1 cyclin-dependent kinases in liver regeneration / M Menjo, К Ikeda, M. Nakanishi // J Gastroenterol Hepatol. 1998. - V.13. - P. 100-5.

295. Bone marrow progenitors are not the source of expanding oval cells in injured liver / Menthena A et al. // Stem cells. 2004. - V. 22. - P. 1049-61.

296. Michalopoulos GK Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control / GK. Michalopoulos // FASEB. 1990. V. 4. - P. 176-187.

297. Michalopoulos GK. Histological organization in hepatocyte organoid cultures / GK. Michalopoulos et al. // Am J Pathol. 2001. - V. 159. - P. 1877-87.

298. Michalopoulos GK. Liver regeneration / GK Michalopoulos, MC DeFrances // Science. 1997. - V. 276. - P. 60-66.

299. Michalopoulos GK. Liver Regeneration / GK. Michalopoulos // J. Cell. Physiol. -2007. -V. 213. P. 286-300.

300. Differential expression of matrix-metalloproteinase-1 and -2 genes in normal and fibrotic human liver / S. Milani et al. // AmJPathol. 1994. - V. 144. - P.528-37.

301. Milani S. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis / S. Milani et al. // Gastroenterology. 1990. - V. 98. -P. 175-84.

302. The expression of cholangiolar cytokeratins in cholestatic liver / A. Minsafina et al. // Abstract book of international symposium «Progress in basic, applied and diagnostic histochemistry», Bratislava. 1998.

303. Liver repopulation by Bcl-x(L) transgenic hepatocytes / C. Mitchell et al. // Am J Pathol.-2002.-V. 160.-P. 31-35.

304. Heparinbinding epidermal growth factor-like growth factor links hepatocyte priming with cell cycle progression during liver regeneration / C. Mitchell et al. // J Biol Chem. 2005. - V. 280. - P. 2562-68.

305. Changes in WNT/betacatenin pathway during regulated growth in rat liver regeneration / SP. Monga et al. // Hepatology. 2001. - V. 33. - P. 1098-1109.

306. Liver expression of epidermal growth factor RNA. Rapid increases in immediate-early phase of liver regeneration / B. Mullhaupt et al. // J Biol Chem. — 1994.-V. 269(31).-P. 19667-70.

307. Dexamethasone inhibits the proliferation of hepatocytes and oval cells but not bile duct cells in rat liver / P Nagy et al. // Hepatology. 1998. - V. 28. - P. 423-9.

308. Reconstitution of liver mass via cellular hypertrophy in the rat / P Nagy et al. // Hepatology.-2001.-V. 33(2).-P. 339-45.

309. Expression of NCAM in activated portal fibroblasts during regeneration of the rat liver after partial hepatectomy / K. Nakatani et al. // Arch Histol Cytol. 2006. -V. 69(1).-P. 61-72.

310. Expression of neural cell adhesion molecule (N-CAM) in perisinusoidal stellate cells of the human liver / К Nakatani et ah. // Cell Tissue Res. 1996. - V. 283. - P. 159-65.

311. HGF stimulates the tyrosine kinase activity of the receptor encoded by the proto-oncogene c-MET / L. Naldini et al. //Oncogene. 1991. - V. 6. - P. 501-4.

312. Nathanson M.H. Mechanisms and regulation of bile secretion / M.H. Nathanson, J.L. Boyer//Hepatology. 1991.-V. 14.-P. 551-566.

313. Evidence that cyclin D1 mediates both growth and proliferation downstream of TOR in hepatocytes / CJ Nelsen et al. // J Biol Chem. 2003. - V.278. - P. 3656-63.

314. Comparison of glial fibrillary acidic protein and desmin staining in normal and CC14-induced fibrotic rat livers / T. Niki et al. // Hepatology. 1996. - V. 23. - P. 1538-45.

315. Class VI intermediate filament protein nestin is induced during activation of rat hepatic stellate cells / T. Niki et al. // Hepatology. 1999. - V. 29. - P. 520-27.

316. Expression of hepatocyte growth factor gene in endothelial and Kupffer cells of damaged rat livers, as revealed by in situ hybridization / Noji S. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. - V. 173. - P. 42-47.

317. Acinar distribution of liver cell regeneration after selective zonal injury in the rat / TT. Nostrant et al. // Gastroenterology. 1978. - V. 75. - P. 181-6.

318. Characterizations of and interactions between bile ductule cells and hepatocytes in early stages of rat hepatocarcinogenesis induced by ethionine / PM. Novikoff et al.//Am J Pathol. 1991.-V. 139.-P. 1351-1368.

319. Novikoff PM. Blast-like cell compartment in carcinogen-induced proliferating bile ductules / P Novikof, A Yam, I Oikawa // AmJPathol.-1996.-V.148.-P.1473-92.

320. Novikoff P.L. Liver cell interrelations in early stages of rat hepatocellular Carcinogenesis / PL Novikoff, DC Hixson, A Yam // JCellBiol. -1989.-V. 709. -P.67.

321. Identification of expandable human hepatic progenitors which differentiate into mature hepatic cells in vivo / G. Nowak et al. // Gut. 2005. - V. 54. - P. 972-79.

322. Norepinephrine and neuropeptide Y promote proliferation and collagen gene expression of hepatic myofibroblastic stellate cells / JA Oben et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2003. - V. 302. - P. 685-690.

323. Odelberg SJ. Unraveling the molecular basis for regenerative cellular plasticity. / SJ. Odelberg // PLoS Biol. 2004. - V. 2(8). - P. 232.

324. Sequential changes of extracellular matrix and proliferation of Ito cells with enchanced expression of desmin and actin in focal hepatic injury / K. Ogawa et al. // Am. J. Pathol. 1986. - V. 125. - P. 611-19.

325. Serum levels of stem cell factor and thrombopoietin are markedly decreased in fulminant hepatic failure patients with a poor prognosis / K. Olcumoto et al. // J Gastroenterol Hepatol. 2007. - 22(8). - P. 1265-70.

326. Partial cloning of rat CD34 cDNA and expression during stem cell-dependent liver regeneration in the adult rat / N Omori et al. // Hepatology. 1997. - V. 26. - P. 720-7.

327. Opas M. Substrarum mechanics and cell differentiation / M. Opas // Int. Rev. Cytol. 1994. - V. 150. - P. 119-137.

328. Serial transplantation reveals the stem-cell-like regenerative potential of adult mouse hepatocytes / К Overturf et al. // Am J Pathol. 1997. -V. 151. - P. 1273-80.

329. Origin and structural evolution of the early proliferating oval cells in rat liver / S. Paku et al.//Am J Pathol.-2001.-V. 158.-P. 1313-23.

330. Palmes D. Animal models of liver regeneration / D. Palmes, H.-U. Spiegel // Biomaterials. 2004. - V. 25. - P. 1601-1611.

331. Transcriptional switch from albumin to a-fetoprotein and changes in transcription of other genes during carbon tetrachloride induced liver regeneration / A. Panduro et al. // Biochemistry. 1986. - V. 25. - P. 1414-1420.

332. Architectural changes during regenerative and ontogenic liver growth in the rat / V.Papp et al.//Liver Transpl. -2009. 15(2).-P. 177-83.

333. Replicative senescence in normal liver, chronic hepatitis C, and hepatocellular carcinomas / V. Paradis et al. // Hum Pathol. 2001. - V. 32. - P. 327-332.

334. Regulation of hepatic stellate cell differentiation by the neurotrophin receptor p75NTR/MA. Passino et al.//Science. 2007. - 315.-P. 1853-1856.

335. Follistatin attenuates early liver fibrosis: effects on hepatic stellate cell activation and hepatocyte apoptosis / S. Patella et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006. - V. 290. - P. 137-44.

336. The processing and utilization of hepatocyte growth factor/scatter factor following partial hepatectomy in the rat / P Pediaditakis et al. // Hepatology. 2001. -V.34.-P. 688-693.

337. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells / BE Petersen et al. // Science. 1999. - V. 284. - P. 1168 -1170.

338. Heaptic oval cells express the hematopoietic stem cell marker Thy-1 in the rat / BE Petersen et al. // Hepatology. 1998. - V. 27. - P. 433-445.

339. Petersen BE. Hepatic oval cell activation in response to injury following chemically induced periportal or pericentral damage in rats / BE Petersen, AF Zajac, GK Michalopoulos // Hepatology. 1998. - V. 27. - P. 1030-1038.

340. Petersen BE. Bile ductular damage induced by methylene dianiline inhibits oval cell activation. / BE Petersen, AF Zajac, GK Michalopoulos // Am J Pathol. 1997. — V,- 151.-P. 905-909.

341. Peterson JE. Effects of the pyrrolizidine alkaloid, Iasiocarpine N-oxide, on nuclear and cell division in the liver of rats / JE Peterson // J Pathol Bacteriol. 1965. -V. 89. — P. 153-171.

342. Disruption of redox homeostasis in tumor necrosis factor-induced apoptosis in a murine hepatocyte cell line IRH Pierce et al. // AmJPathol.-2000.-V.157.-P.221-36.

343. Pinzani M. Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells / M Pinzani, F Marra//Semin Liver Dis. 2001. - V. 21.-P. 397-416.

344. Pinzani M. Liver fibrosis: from the bench to clinical targets / M Pinzani, К Rombouts // Dig Liver Dis. 2004. - V. 36(4). - P. 231-42.

345. Pinzani M. PDGF and signal transduction in hepatic stellate cells / M. Pinzani // Front Biosci. 2002. - V. 7. - P. 1720-26.

346. Popper H. Ductular cell reaction in the liver in hepatic injury / H. Popper, G. Kent, R. Stein//J. Mt. Sinai Hosp. 1957.-V. 24.-P. 551-556.

347. Potten CS. Stem cells: attributes, cycles, spirals, pitfalls and uncertainties. Lessons for and from the crypt / CS Potten, M Loeffler // Development. 1990. - V. 110.-P. 1101-20.

348. Hematopoietic mobilization in mice increases the presence of bone marrow-derived hepatocytes via in vivo cell fusion / О Quintana-Bustamante et al. // Hepatology. 2006. - V. 43. - P. 108-116.

349. Impaired liver regeneration in inducible nitric oxide synthasedeficient mice / RM. Rai et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. - V. 95. - P. 13829-34.

350. Ramadori G. The stellate cell (Ito cell, fat-storing cell, perisinusoidal cell) of the liver / G. Ramadori //Virchows. Arch. В Cell Pathol. 1991.- V. 91. - P. 147-158.

351. Hepatic stellate cell activation in genetic haemochromatosis. Lobular distribution, effect of increasing hepatic iron and response to phlebotomy / G.A. Ramm et al. // J. Hepatol. 1997. - V. 26. - P. 584-592.

352. The gene of hepatocyte growth factor is expressed in fat storing cells of rat liver and is downregulated during cell growth and by transforming growth factor-fl / G. Ranadoni et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - V. 183. - P. 739-42.

353. Rappaport A.M. Physioanatomic Considerations. / A.M. Rappaport // Diseases of the liver: Schiff L., Schiff E.R. (Eds.) Philadelphia: J.B.Lippincott Company, 1987.-P. 1-46.

354. Recknagel RO. Carbon tetrachloride hepatotoxicity. An example of lethal cleavage / RO Recknagel, EA Glende // CRC Crit Reb Toxicol. -1973.-V.2.-P.293-7.

355. Signal transduction by normal isoforms and W mutant variants of the Kit receptor tyrosine kinase / AD Reith et al. // EMBO. 1991. - V. 10. - P. 2451-59.

356. Stem cell factor restores hepatocyte proliferation in IL-6 knockout mice following 70% hepatectomy / X Ren et al. // J Clin Invest.-2003.-V.l 12.-P.1407-18.

357. Ren X. Stem cell factor and its receptor, c-kit, are important for hepatocyte proliferation in wild-type and tumor necrosis factor receptor-1 knockout mice after 70% hepatectomy / X Ren, В Hu, L Colletti // Surgery. 2008. - V. 143. - P.790-802.

358. Replacement of diseased mouse liver by hepatic cell transplantation / JA Rhim et al. // Science. 1994. - V. 263. - P. 1149 -52.

359. Roberts AB. TGF-beta: Regulation of extracellular matrix / AB Roberts, BK McCune, MB Sporn//Kidney Int. 1992.-V. 41.-P. 557-59.

360. Roberts SK. Pathobiology of biliary epithelia / SK Roberts, NF LaRusso // Curr Opin Gastroenterol. 1994. - V. 10. - P. 526-533.

361. Spatiotemporal expression of angiogenesis growth factor receptors during the revascularization of regenerating rat liver / MA Ross et al. // Hepatology. 2001. -V. 34.-P. 1135-48.

362. A novel c-kit transcript, potentially encoding a truncated receptor, originates within a kit gene intron in mouse spermatids / P Rossi et al. // Dev. Biol. 1992. -V. 152.-P. 203-7.

363. Rozga J. Portal branch ligation in the rat. Reevaluation of a model / J Rozga, В Jeppsson, S Bengmark // Am J Pathol. 1986. - V. 125. - P. 300-8.

364. Rozga J. Animal models of liver regeneration. In: Souba WW, Wilmore DW, editors. Surgical Research. San Diego: Academic Press; 2001. p. 703-7.

365. Rudnicki MA. Marrow to muscle, fission versus fusion / MA Rudnicki // Nat Med. 2003. - V. 9. - P. 1461-1462.

366. Inhibition of experimental liver cirrhosis in mice by telomerase gene delivery / KL Rudolph et al. // Science. 2000. - V. 287. - P. 1253-58.

367. Extracellular matrix/growth factor interactions / E. Ruoslahti et al. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1992. - V. 57. - P. 309-15.

368. Type beta transforming growth factor reversibly inhibits the early proliferative response to partial hepatectomy in the rat / WE Russell et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1988.-V. 85.-P. 5126-30.

369. Liver regeneration and hepatocarcinogenesis in transforming growth factor-alpha-targeted mice / WE Russell et al. // Mol Carcinog. 1996. - V.15. -P. 183-89.

370. Russell WE., Bucher NLR. Vasopressin modulates liver regeneration in the Brattleboro rat / WE Russell, NLR Bucher // Am. Physiol. -1983. -V.245. -P.321-24.

371. CD95/CD95L-mediated apoptosis of the hepatic stellate cell: a mechanism terminating uncontrolled hepatic stellate cell proliferation during hepatic tissue repair /В. Saile etal.//Am. J. Pathol. 1997.-V. 151, №5.-P. 1265-72.

372. Mitosis and apoptosis in the liver of interleukin-6-deficientmice after partial hepatectomy / T. Sakamoto et al. // Hepatology. 1999. - V. 29. - P. 403-11.

373. Cell behavior in the acetylaminofluorene-treated regenerating rat liver. Light and electron microscopic observations / C. Sarraf et al. // Am J Pathol. 1994. - V. 145. -P. 1114-26.i

374. Sinusoidal endothelial cell proliferation and expression of angiopoietin/Tie family in regenerating rat liver / T. Sato et aL. // J Hepatol. -2001.-V.34.-P.759-61.

375. Acute portal hypertension reflecting shear sterss as a trigger of liver regeneration following partial hepatectomy / Y. Sato et al. // Surg Today.-1997.-V.27.-P.518-26.

376. Sato Y. Role of shear stress and immune responses in liver regeneration after a partial hepatectomy / Y Sato, К Tsukada, К Hatakeyama // Surg Today. 1999. -V. 29.-P. 1-9.

377. Reciprocal modulation of matrix metalloproteinase-13 and type I collagen genes in hepatic stellate cells / В Schaefer et al. // AmJPathol.-2003.-V.162.-P.1771-80.

378. Scharenberg C.W., Harkey M.A., Torok-Storb B. // Blood. 2002. - V. 99. - P. 507-512.

379. The role of Ito cells in the biosynthesis of HGF-SF in the liver / P. Schirmacher et al. // Exs. 1993. - V. 65. - P. 285-299.

380. Hepatocyte growth factor/hepatopoietin A is expressed in fat-storing cells from rat liver but not myofibroblast-like cells derived from fat-storing cells / P. Schirmacher et al.//Hepatology. 1992.-V. 15(1).-P. 5-11.

381. Modulation of (-smooth muscle actin and desmin expression in perisinusoidal cells of normal and diseased human livers / A. Schmitt et al. // Am. J. Pathol. — 1991.-V. 138.-P. 1233-1242.

382. Schmitt-Graff A. Modulation of perisinusoidal cell cytoskeletal features during experimental hepatic fibrosis / A. Schmitt<-Graff, G. Chakroun, G. Gabbiani // J. Pathol. A. 1993. - V. 422. - P. 99-107.

383. Schoen Smith JM. The role of prostaglandins in triggering the liver regenerationcascade / JM Schoen Smith, WW Lautt // Nitric Oxide. 2005. -V. 13. - P. 111-7.i

384. Schoen Smith JM. Nitric oxide and prostaglandins potentiate the liver regeneration cascade / JM Schoen Smith, WW Lautt // Can J Gastroenterol. 2006. -V. 20(5).-P. 329-34.

385. Schoental R. Chronic liver changes in rats after a single dose of lasiocarpine, a pyrrolizidine (senecio) alkaloid / R Schoental, PN Magee // J Pathol Bacteriol. — 1957.-V. 74.-P. 305-319.

386. Schoental R. Further observations on the subacute and chronic liver changes in rats after a single dose of various pyrrolizidine (senecio) alkaloids / R Schoental, PN Magee // J Pathol Bacteriol. 1959. - V. 78. - P. 471-482.

387. Schoental R. Toxicology and carcinogenic action of pyrrolizidine alkaloids / R Schoental Cancer Res. 1968. - V. 28. - P. 2237-2246.

388. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte-like cells / RE. Schwartz et al. // J Clin Invest. 2002. - V. 109. - P. 1291-1302.

389. Epithelial colonies cultured from human explanted liver in subacute hepatic failure exhibit hepatocyte, biliary epithelial, and stem cell phenotypic markers / C. Selden et al. // Stem cells. 2003. - V. 2 L - P. 624-631.

390. Sell S. Alphafetoprotein / S Sell, FF Becker // J Natl Cancer Inst. 1978. - V. 60.-P. 19-26.

391. Sell S. Evidence for the stem cell origin of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma / S Sell, HA Dunsford // Am J Pathol.-1989.-V.l34.-P. 1347-63.

392. Cellular events during hepatocarcinogenesis in rats and the question of premalignancy / S. Sell et al. // Adv Cancer Res. 1987. - V. 48. - P. 37-111.

393. Sell S. Liver Stem Cells / S Sell, Z Ilic // Austin, TX: Landis Bioscience, 1997.

394. Rapid development of large numbers of alpha-fetoprotein containing "oval" cells in the liver of rats fed N-2-fluorenylacetamide in a choline-devoid diet / S. Sell et al.//Gann. 1981.-V. 39.-P. 2515-1521.

395. Sell S. An evaluation of the cellular lineages in the pathogenesis of experimental hepatocellular carcinoma / S Sell, HL Leffert // Hepatology. -1982. -V. 2. -P. 77-86.

396. Sell S. Autoradiography of "oval cells" appearing rapidly in the livers of rats fed N-2-fluorenylacetamide in a choline devoid diet / S Sell, К Osborn, H Leffert // Carcinogenesis. 1981,-V. 2.-P. 7-14.

397. Sell S. Serum alpha-fetoprotein: a prognostic indicator of liver-cell necrosis and regeneration following experimental injury by galactosamine in rats / S Sell, D Stillman, N Gochman // Am J Clin Pathol. 1976. - V. 66. - P. 847-853.

398. Sell S. Distribution of alphafetoprotein and albumin containing cells in the livers of Fischer rats fed four cycles of N-2-fluorenylacetamide / S Sell // Cancer Res. -1978. V. 38. — P. 3107-3113.

399. Sell S. Electron microscopic identification of putative liver stem cells and intermediate hepatocytes following periportal necrosis induced in rats by allyl alcohol / S Sell // Stem Cells. 1997. - V. 15. - P. 378-385.

400. Sell S. Heterogeneity and Plasticity of Hepatocyte Lineage Cells / S Sell // Hepatology.-2001.-V. 33(3).-P. 738-50.

401. Sell S: Is there a liver stem cell? / S Sell // Cancer Res.-1990.-V. 50.-P. 3811-5.

402. Shi S.H. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffm-embeded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave heating of tissue section / SH Shi, ME Key, KL Kalra // J. Histochem. Cytochem.-1991.-V. 39.-P. 741-748.

403. Hepatic oval cells have the side population phenotype defined by expression of ATP-binding cassette transporter ABCG2/BCRP1 / K. Shimano et al. // Am J Pathol. 2003. - V. 163. - P. 3-9.

404. Vascular endothelial growth factor and angiopoietins regulate sinusoidal regeneration and remodeling after partial hepatectomy in rats / H. Shimizu et al. // World J Gastroenterol. 2005. - V. 11(46). - P. 7254-60.

405. Roles of growth factors and of tumor necrosis factor-alpha on liver cell proliferation induced in rats by lead nitrate / H. Shinozuka et al. // Lab Invest. -1994.-V. 71.-P. 35-41.

406. Early histological and functional alterations of ethionine liver carcinogenesis in rats fed a choline-deficient diet / H. Shinozuka et al. // Cancer Res. 1978. - V. 38. -P. 1092-1098.

407. Enhancement of DL-ethionine-induced liver carcinogenesis in rats fed a choline devoid diet/H. Shinozuka et al. //J Natl Cancer Inst. 1978. - V. 61. - P.813-818.

408. Effects of a choline-devoid diet on the emergence of gamma-glutamyltranspeptidasepositive foci in the liver of carcinogen-treated rats / H. Shinozuka et al.//Cancer Res. 1979. - V. 39.-P. 2515-2521.

409. Identification of insulin-producing cells derived from embryonic stem cells by zinc-chelating dithizone / A. Shiroi et al. // Stem cells. 2002. - V. 20. - P. 284-92.

410. The liver as a stem cell and lineage system / S.H. Sigal // Am. J. Physiol. 1992. - V. 263. - P. 139-148.

411. Simpson GE. The pattern of regeneration of rat liver after repreated partial hepatectomies / GE Simpson, ES Finckh // J Pathol Bacterid.-1963.-V. 86.-P.361-70.

412. Slott P.A. Origin, pattern and mechanism of bile duct proliferation following biliary obstruction in the rat / P.A. Slott, M.H. Liu, N. Tavoloni // Gastroenterology. -1990.-V. 99.-P. 466-477.

413. Differential regulation of urokinase-type plasminogen activator expression by fluid shear stress in human coronary artery endothelial cells / T. Sokabe et al. // Am J Physiol. 2004. -V. 287. - P. 2027-34.

414. Solt D. Persistence of carcinogen-induced initiated hepatocytes in liver carcinogenesis / D Solt, E. Farber // Proc Am Assoc Cancer Res. 1977.-V.18.-P.52.

415. Solt D. Rapid emergence of carcinogen-induced hyperplastic lesions in a new model for the sequential analysis of liver carcinogenesis / D Solt, A Medline, E Farber // Am J Pathol. 1977. - V. 88. - P. 595-609.

416. A structural analysis of gap and tight junctions in the rat liver during a dietary treatment that induces oval cell proliferation / LH. Spelman et al. // Am J Pathol. -1986.-V. 125.-P. 379-392.

417. Steer C.J. Liver regeneration / C.J. Steer//FASEB J.-1995.-V. 9.-P. 1396-1400.

418. Steiner JW. Cell population dynamics in the liver. A review of quantitative morphological techniques applied to the study of physiological and pathological growth / JW Steiner, Z Perz, L Taichman // Exp Mol Pathol.-1966.-V.5.-P.146-181.

419. Stella MC. HGF: A multifunctional growth factor controlling cell scattering. MC Stella, PM Comoglio//Int J Biochem Cell Biol. 1999.-V. 31.-P. 1357-62.

420. Stenger RJ. Ultrastructural alterations within hepatic parenchymal cells after carbon tetrachloride poisoning. In: Bajusz E, Jasmin G, eds. Methods in Achievement in Experimental Pathology. Vol 1. Basel, Switzerland: Karger, 1966:677-700.

421. Growth factor signal transduction immediately after two-thirds partial hepatectomy in the rat. DB Stolz et al. // Cancer Res. 1999. - V. 59. - P. 3954-60.

422. Stowell RE. Histochemical studies of mouse liver after single feeding of carbon tetrachloride / RE Stowell, CS Less // Arch Pathol. 1950. - V. 50. - P. 519-37.

423. Sugiura H. Secretory components and immunoglobulins in the intrahepatic biliary tree and peribiliary glands in normal livers and hepatolithiasis / H Sugiura, Y Nakanuma // Gastroenterol Jpn. 1989. - V. 24. - P. 308-14.

424. Modulation of matrix metalloproteinase-9 in hepatic stellate cells by three-dimensional type I collagen: its activation and signaling pathway / T. Takahara et al. // Hepatol Res. 2003. - V. 26(4). - P. 318-326.

425. Desmin distinguishes cultured fat-storing cells from myofibroblasts, smooth muscle cells and fibroblasts in the rat / S. Takase et al. // J. Hepatol. 1988. - V. 6. -P. 267-276.

426. Tanaka Y. Immunohistochemical detection of proliferating lipocytes in regenerating rat liver / Y Tanaka, Ki M. Мак, C.S. Lieber // J. Pathol.- 1990.-V. 160.-P. 129-134.

427. Experimental models of hepatectomy and liver regeneration using newborn and weaning rats / АСА Tannuri et al. // Clinics. 2007. - V. 62(6). - P. 757-62.

428. Intestinal metaplasia as a common option of oval cells in relation to cholangiofibrosis in the livers of rats exposed to 2-acetylaminofluorene / M. Tatematsu et al. // Lab. Invest. 1985. - V. 52. - P. 354-62.

429. Tateno C. Growth and differentiation in culture of clonogenic hepatocytes that express both phenotypes of hepatocytes and biliary epithelial cells / С Tateno, K. Yoshizato//Am J Pathol.- 1996.-V. 149.-P. 1593-1605.

430. Tateno С. Long-term cultivation of adult rat hepatocytes that undergo multiple cell divisions and express parenchymal phenotypes / С Tateno, K. Yoshizato // Am J Pathol. 1996.-V. 148.-P. 383-392.

431. Taub R. Liver regeneration 4: Transcriptional control of liver regeneration / R. Taub // Faseb. 1996. - V. 10. - P. 413-427.

432. Taub R. Liver regeneration: From myth to mechanism / R. Taub // Nat Rev Mol Cell Biol. 2004. - V. 5. - P. 836- 847.

433. Vascular adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 expression on rat liver cells after lipopolysaccharide administration in vivo / M van Oosten et al. // Hepatology. 1995. - V. 22(5). - P. 153 8-46.

434. Tavolini N. The intrahepatic biliary epithelium: an area of growing interest in hepatology / N. Tavolini // Semin Liver Dis. 1987. - V. 7. - P. 280-292.

435. Teebor GW. Regression and persistence of hyperplastic hepatic nodules induced by N-2-fluorenylacetamide and their relationship to hepatocarcinogenesis / GW Teebor, FF Becker//Cancer Res. 1971.-V. 31.-P. 1-3.

436. Derivation of hepatocytes from bone marrow cells in mice after radiationinduced myeloablation / ND Theise et al. // Hepatology. 2000. - V. 31. - P. 235-240.

437. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression in regenerating rat liver after partial hepatectomy / S Theocharis et al. // Dig Dis Sci.-1994.-V.39.-P.245-52.

438. Thompson MD. WNT/beta-catenin signaling in liver health and disease / MD Thompson, SP Monga // Hepatology. 2007. - V. 45(5). - P. 1298-305.

439. Hepatic stem cell compartment: activation and lineage commitment / Thorgeirsson S.S et al. // PSEBM. 1993. - V. 204. - P. 253-260.

440. Thorgeirsson SS. Hepatic stem cells / SS Thorgeirsson Am J Pathol. 1993. -V. 142.-P. 1331-3.

441. Cellular analysis of a-fetoprotein gene activation during carbon tetrachloride and D-galactosamine-induced acute liver injury in rats / I. Tounier et al. // Lab Invest. 1998.-V. 59.-P. 657-665.

442. Traber P.G. Physiologic significance and regulation of hepatocellular heterogeneity / P.G. Traber, J. Chianale, J. Gumucio // Gastroenterology. 1988. - V. 95. - P. 1130-43.

443. Cholestasis without cirrhosis alters regulatory liver gene expression and inhibits hepaticregenerati on / TF Tracy et al. // Surgery. 1991. - V. 110. - P. 176-82.

444. Tsutsumi M. Characterization of desmin-positive rat liver sinusoidal cells / M. Tsutsumi, A. Takada, S. Takase // Hepatology. 1987. - V. 7. - P. 277-284.

445. Uchida N. Liver and marrow of adult mdr-la/lb mice show normal generation, function, and multi-tissue trafficking of primitive hematopoietic cells / N Uchida, FY Leung, CJ Eaves // Exp Hematol. 2002. - V. 30. - P. 862- 869.

446. Proliferation kinetics of rat Kupffer cells after partial hepatectomy. Immunohistochemical and ultrastructural analysis / K. Ukai et al. // Acta Pathol Jpn. 1990. - V. 40(9). - P. 623-34.

447. Van Eylcen P. Cytokeratins and the liver / P. Van Eylcen, V. Desmet // Liver. -1993.-V. 13.-P. 113-122.

448. Vassilopoulos G. Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion / G Vassilopoulos, PR Wang, DW Russell // Nature. 2003. - V. 24. - P. 901-4.

449. Confocal microscopy immunofluorescence localization of desmin and other intermediate filament proteins in fetal rat livers / J. Vassy et al. // Hepatology.1993.-V. 17(2).-P. 293-300.

450. Quantitative image analysis of cytokeratin filament distribution during fetal rat liver development / J. Vassy et al. // Hepatology. 1996. - V. 23. - P. 630-38.

451. Heterogeneity among human bone marrow-derived mesenchymal stem cells and neural progenitor cells / W. Vogel et al. // Haematologica. 2003.- V. 88. - P. 121.

452. Effects of antigen retrieval by microwave heating in formalin-fixed tissue sections on a broad panel of antibodies / R. Von Wasielewski et al. // Histochem.1994.-V. 102.-P. 165-172.

453. Rat hepatic lipocytes synthesize and secrete transin (stromelysin) in early primary culture / SK. Vyas et al. // Gastroenterology. 1995. - V. 109. - P. 889-98.

454. Little evidence for developmental plasticity of adult hematopoietic stem cells / AJ. Wagers et al. // Science. 2002. - V. 297. - P. 2256 -2259.

455. The chemokine stromal cell-derived factor-1 alpha modulates alpha 4 beta 7 integrin-mediated lymphocyte adhesion to mucosal addressin cell adhesion molecule-1 and fibronectin / N Wright et al. // J Immunol. 2002. - V. 168(10). - P. 5268-77.

456. Cell biology and kinetics of Kupffer cells in the liver / K. Wake et al. // Int. Rev. Cytol. 1989. - V. 118. - P. 173-229.

457. Wake K. Intralobular heterogenety of perisinusoidal stellate cells in porcine liver K. Wake, T. Sato // Cell Tissue Res. 1993. - V. 273. - P. 227-237.

458. Wallace K. Liver fibrosis / К Wallace, AD Burt, MC Wright // Biochem J. -2008.-V. 411(1).-P. 1-18.

459. A mechanism of cell survival: Sequestration of Fas by the HGF receptor Met / X. Wang et al. // Mol Cell. 2002. - V. 9. - P. 411-421.

460. The origin and liver repopulating capacity of murine oval cells / X. Wang et al. //Proc Natl Acad Sci USA.-2003.- 100(Suppl 1).-P. 11881-11888.

461. Kinetics of liver repopulation after bone marrow transplantation / X. Wang et al. // Am J Pathol. 2002. P. 565-574.

462. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes / X. Wang et al. // Nature. 2003. - V. 422. - P. 897-901.

463. Watt AJ. Deriving and identifying hepatocytes from embryonic stem cells / AJ Watt, LM Forrester // Stem Cell Rev. 2006. - V. 2(1). - P. 19-22.

464. Overexpression of transforming growth factor-alpha causes liver enlargement and increased hepatocyte proliferation in transgenic mice / EM. Webber et al. // Am J Pathol. 1994. - V. 145. - P. 398-408.

465. Weinbren K. The mitotic response in the rat liver after different regenerative stimuli / К Weinbren, E Tarch // Br J Exp Pathol. 1964. - V. 45. - P. 475-80.

466. Hepatocyte telomere shortening and senescence are general markers of human liver cirrhosis / SU. Wiemann et al. // FASEB J. 2002. - V. 16. - P. 935-42.

467. Identification of a ligand for the c-kit proto-oncogene / D.E.Williams et al. // Cell.- 1990.-V. 63.-P. 167-174.

468. Non-linearity of neoplastic conversion induced in rat liver by low exposures to diethylnitrosamine / GM Williams et al. // Carcinogenesis. 1993. - V. 14. - P. 2149-56.

469. Wilson J.W. Role of cholangioles in restoration of the liver of the mouse after dietary injury / JW Wilson, EH Leduc // J. Pathol. Bacteriol.-1958.-V. 76.-P. 441-9.

470. Wilson JW. Histogenesis of the liver / JW Wilson, CS Groat, EH Leduc // Ann NY Acad Sci. 1963. - V. 111.-P. 8-22.

471. Characterization of liver-associated natural killer cells in patients with liver tumors / Winnock M. et al. // Hepatology. 1991. - V. 13. - P. 676-82.

472. Wisse E. Observations on the fine structure and peroxidase cytochemistry of normal rat liver Kupffer cells / E Wisse // JUltrastructureRes.-1974.-V.46.-P.393-426.

473. Wisse E. Ultrastructure and function of Kupffer cells and other sinusoidal cells in the liver Kupffer Cells and Other Sinusoidal Cells / E Wisse // -Amsterdam: Elsevier, 1977.-P. 33-60.

474. Structure and function of sinusoidal lining cells in the liver / E Wisse et al. // Toxicol.-Pathol. 1996. - V. 24, № 1. - P. 100-11.

475. The liver sieve: considerations concerning the structure and function of endothelial fenestrae, the sinusoidal wall and space of Disse / E Wisse et al. // Hepatology. 1985. - V. 5. - P. 683-692.

476. Cell biological functions of sinusodal cells / E Wisse et al. // Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford-New York-Tokyo, 1992. - P. 235-44.

477. The pit cell: Description of a new cell type occuring in rat liver and peripheral blood / E Wisse et al. // Cell Tissue Res. 1976. - V. 173. - P. 423-35.

478. Yamada Y. Deficient liver regeneration after carbon tetrachloride injury in mice lacking type 1 but not type 2 tumor necrosis factor receptor / Y Yamada, N Fausto // Am J Pathol. 1998.-V. 152.-P. 1577-89.

479. Analysis of liver regeneration inmice lacking type 1 or type 2 tumor necrosis factor receptor: Requirement for type 1 but not type 2 receptor comment. / Y Yamada [et al.] // Hepatology. 1998. - V. 28. - P. 959-70.

480. Induction of DNA polymerase activities in the regenerating rat liver / CL Yang et al. // Biochemistry. 1991. - V. 30. - P. 7534-41.

481. Participation of small intra portal stem cells in the restitutive response to periportal injury induced by allyl alcohol / L Yavorkovsky et al. // Hepatology. -1995.-V. 21.-P. 1702-12.

482. Yee A.G. Loss and reappearance of gap junctions in regenerating liver / A.G. Yee, J.-P. Revel // The Journal of cell biology. 1978. - V. 78.

483. Kupffer cell-dependent TNF-a signaling mediates injury in the arterialized small-for-size liver transplantation in the mouse / Yinghua Tian et al. // PNAS. -2006. V. 103, №12. - P. 4598-4603.

484. Immunocytochemical detection of desmin in fat-storing cells (Ito cells) / Y. Yokoi et al. // Hepatology. 1984. - V. 4. - P. 709-14.

485. Distribution of Ito cells in experimental hepatic fibrosis / Y. Yokoi et al. // Liver. 1988.-V. 8.-P. 48-52.

486. Epimorphin expression and stellate cell status in mouse liver injury / R Yoshino et al. // Hepatol Res. 2006. - 34(4). - 238-49.

487. Identification of adult hepatic progenitor cells capable of repopulating injured rat liver / MI Yovchev et al. // Hepatology. 2008. - V. 47(2). - P. 636-47.

488. Zajicek G. Streaming liver. VIII: Cell production rates following partial hepatectomy'/ G Zajicek, N Arber, D Schwartz-Arad // Liver.-1991.-V.l 1.-P.347-51.

489. Zajicek G. The streaming liver / G. Zajicek, R. Oren, M.J. Weinreb // Liver. -1985.-V. 5.-P. 293-300.

490. Multipotent adult progenitor cells from swine bone marrow / L. Zeng et al. // Stem Cells. 2006. - V. 24(11). - P. 2355-66.

491. Zhou S. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 99. - P. 12339-44.

492. Zhou S. et al. //Nat. Med. 2001. - V. 7. - P. 1028-34.

493. Zimmermann A. Liver regeneration: the emerge of new pathways / A. Zimmermann // Med Sci Monit. 2002. - V. 8. - P. 53-63.

494. Zimmermann K.W. Uber das Verhaltniss der "Kupfferschen Sternzellen" zum Endothel der Leber kapillaren beim Menschen / K.W. Zimmermann // Z. Mikrosk. Anat. Forsch. 1928. - V. 14. - P. 528-48.

Информация о работе

Газизов, Ильназ Марселевич
кандидата медицинских наук
Казань, 2009
ВАК 03.00.25

Диссертация

Изменение микроархитектоники печени и активация в ней стволовых клеток после частичной гепатэктомии у крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы