Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование роли простагландинов в регуляции мочеобразования

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Исследование роли простагландинов в регуляции мочеобразования"

На правах рукописи

Боголепова Анастасия Евгеньевна

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ПГОСТАГЛАНДИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ

03.00.13-Физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в лаборатории почки и водно-солевого обмена Института эволюционной физиологии и биохимии им ИМ. Сеченова РАН

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, академик РАН - Л Н Иванова доктор биологических наук, чл.-корр. РАН - Л.Г. Магазаник

Ведущее учреждение

Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится 11 мая 2004 г. в 7 7 часов на заседании диссертационного совета Д 002. 127.01 по защите диссертаций

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук в Институте эволюционной физиологии и биохимии им ИМ Сеченова РАН по адресу' Санкт-Петербург, пр. М Тореза, д 44, конференц-зал

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Института эволюционной физиологии и биохимии им. ИМ Сеченова РАН (Санкт-Петербург, пр. М. Тореза, д 44).

Научный руководитель

Академик РАН Ю.В. Наточин

Автореферат разослан У апреля 2004 г

доктор биологических наук

Ученый секретарь диссертационн«

40 feg

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одним из условий стабильного функционирования организма является поддержание гомеостаза Изучение механизмов, обеспечивающих динамическое равновесие параметров внутренней среды и нормального функционирования физиологических систем, предстаяляет несомненный интерес с точки зрения фундаментальных проблем физиологии и клинической медицины В регуляции водно-солевого обмена и кровообращения важнейшую роль играют механизмы, обеспечивающие постоянство объема крови и внеклеточной жидкости, а также стабильную концентрацию в ней осмотически активных веществ и отдельных ионов Системы регуляции обладают различного рола рецепторами, информация от которых поступает в центральную нервную систему и в виде нервных и гуморальных стимулов передается основному эффеюорному органу системы водно-солевого обмена у человека и других млекопитающих - почке (Bentley, 1971, Иванова, 1993; Наточин, 1993, Вандер, 2000) Наряду с нервной системой и эндокринными железами, аутакоиды обеспечивают функционирование ауюкриниою и паракринного уровней регуляции деятельности систем и органов Исследования m vitro (Hebert et al 1993, Ando et al 1995, Наточин с соавт 1995), работы на экспериментальных животных (Höckel et al 1979., Carmines et al 1985; Harri-i et al 1994), результаты клинических исследований (Hornyck et al 1975; Murray et al 1992, Кузнецова с соавт 1996) свидетельствуют о существенной роли аутакоидов в поддержании почкой водно-электролитного баланса в организме Основным производным арахидоновой кислоты, образующимся в почке под действием циклооксигеназы, является простаглаядин Ег (ПГЕ2) (Bonvalet et al, 1987) Представляло интерес выяснить значение 111 Hi в осморегулирующей и ионорегулирующей функциях почки при различных типах диуреза и недостаточности функции почки

Цель работы Целью настоящей работы явилось исследование роли ГЕТЕ* в изменении выведения воды и ионов почкой крысы при водном диурезе, осмотическом диурезе, салурезе

РЫ. • Г

• I \,!!>НАЯ < f А ■ .¡>г

и антидиурезе, изучение значения ПГЕ2 в регуляции гомеостатической функции почки у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью Задачи работы

Т Исследование ионорегулирующей и осморегулирующей функций почки крысы при различных типах диуреза;

2 Изучение роли простагландина Е2 в регуляции выделения воды и ионов почкой крысы при различных типах диуреза;

3 Водный диурез, осмотический диурез, салурез и антидиурез на фоне кеселективной блокады цикпооксигеиазы диклофенаком натрия или угнетения индуцибельной цюслооксигеназы целебрексом,

4 Исследование роли простагландина Е2 в осморегулирующей и ионорегулируюшей функции почки у здоровых обследованных и у пациентов с хронической почечной недостаточностью

Научная новизна Впервые показано участие III Кг в нарастании диурез» после водной нагрузки, введения осмотического и петлевого диуретиков, а также в поддержании минимального уровня мочеобразования при антидиурезе

Впервые выявлено, что введение раствора диклофенака натрия, снижающее экскрецию ill bi, вызывает уменьшение мочеотделения при водном диурезе, осмотическом диурезе, салурезе и антидиурезе

Впервые установлено, что введение селективного блокатора индуцибельной циклооксигеназы обладает неодинаковой эффективностью в отношении функций почки крысы после водной нагрузки, введения осмотического диуретика, применения блокатора NaJCJ2CI -котранспортера и на фоне дегидратации Проанализированы механизмы действия целебрекса на реализацию различных типов диуреза почкой крысы

Впервые показано, что увеличение мочеотделения при хронической почечной недостаточности является следствием салуреза, а не осмотического диуреза Обнаружено,

что при ХТШ увеличение диуреза связано с понижением реабсорбнии ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, которое коррелирует с повышенной экскрецией ПГЕг почкой

Научно-практическая значимость работа Полученные на клиническом этапе исследования данные позволили понять причину недопустимости применения нестероидных противовоспалительных препаратов при ХПН Результаты диссертации используются в курсе лекций по физиологии, читаемых на медицинском факультете Санкт-Петербургского государственного университета

Положения, выносимые на защиту

1 Простагландин Ег участвует в реализации почкой крысы водного диуреза, осмотического диуреза, салуреза и антидиуреза

2 Блокада синтеза простаноидов диклофенаком натрия приводит к уменьшению диуретической реакции почки крысы на водную нагрузку, введение осмотического диуретика или блокатора ЫаД,2С1-котранспортера, на фоне дегидратащш диклофенак натрия усугубляет антидиурез

3 Селективное ингибирование индуцибельной циклооксигеназы целебрексом подавляет мочеобразование при салурезе и антидиурезе, но не отражается на реализации почкой крысы водного и осмотического диуреза

4 Полиурия при хронической почечной недостаточности объясняется развитием салуреза, который обусловлен уменьшением реабсорбции ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, коррелирующем с повышенной экскрецией ГТГЕг почкой

Апробация работы Результаты исследования доложены и обсуждены на II съезде нефрологов России (Москва, 1999г), на конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 1999г ), на конференции молодых нефрологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург,

2000г ), на 3-й Всероссийской конференции молодых ученых "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2000г ), на XVIII съезде Физиологического общества имени И П Павлова (Казань 2001 г ), на X Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Новосибирск, 2003г ), на III Всероссийской конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003г )

Публикации По теме диссертации опубликованы 4 статьи в зарубежных и отечественных реферируемых журналах и 9 тезисов докладов

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, пяти глав результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 163 источника Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 57 рисунками

Материалы и методы исследовании

Объекты исследования Эксперименты проводили на самках крыс линии Вистар в возрасте 3-4 месяцев, масса тела животных составляла от 150 до 200г Опыты выполнены в соответствии с международными стандартами по работе с экспериментальными животными.

Для развития водного диуреза ненаркотизированным крысам через зонд в желудок вводили 5 мл воды на 100 г массы тела Антидиурез развивался вследствие лишения животных доступа к воде и пище в течение 24 часов, предшествующих эксперименту Сбор мочи при водном диурезе и антидиурезе производили у бодрствующих ненаркотизированных крыс при произвольном мочеиспускании в течение 4 или 6 ч. Животные были помешены в клетки-пеналы с полом из проволочной сетки, пропускавшим мочу через воронку в мерные конусные пробирки Группой контроля служили бодрствующие самки крыс линии Вистар с соответствующими массой тела и возрастом

(виварный контроль) После измерения объема пробы исполыовали для дальнейшего исследования

При изучении салуреза и осмотического диуре» эксперименты выполняли на крысах, наркотизированных внутрибргошшшым введением 0,6 мл раствора (на 100 г массы тела), содержащего 0,75% нембутала и 0,37% хлоралозы Для индукции осмогического диуреза в течение 5-7 минут производили внутривенную инфузию 40%-го раствора полиэтиленгликоля-400 в количестве 0,75 мл на 100 i массы тела Салурез развивался после внутривенного введения 1%-го pacteopa фуросемида в количестве 0,1 мл на 100 г массы тела Сбор мочи производили в течение 4 ч через плексигласовую фистулу мочевого пузыря, наложенную с использованием кисетного шва. Моча поступала в мерную пинетку, соединенную гибким переходником с фистулой, после измерения объема пробы использовали для дальнейшего исследования Группой контроля служили наркотизированные самки крыс линии Вистар с соответствующими массой тела и возрастом (после наложения фистулы мореного пузыря) Для внутривенного введения растворов полиэтилснгликоля-400 и фуросемида после разреза кожи бедра выделяли поверхностный сосудисто-нервный пучок, иглу вводили в v femorahs superficialis sinistra Каждая серия экспериментов была выполнена также на фоне неселективной блокады цгаслооксигеназ диклофенаком натрия и после угнетения индуцибельной цюслооксигеназы (ЦО-П) целебрексом Раствор диклофенака натрия вводили внутримышечно в количестве 500 мкг/100 г массы тела, суспензиицелебрекса per os (через зонд) в количестве 5 и 10 мг/100 t массы тела Взятие крови во всех сериях опытов производилось из а. carotis communis dextra у наркотизированных крыс В каждой порции мочи и в сыворогке крови определяли осмоляльность, концентрацию креатинина, концентрацию ионов натрия, калия и магния, в моче также определяли концентрацию 111 Ъг

Клинические исследования проведены с участием 45 практически здоровых мужчин и женщин (возраст от 18 до 55 лет) и 35 пациентов, страдающих хронической почечной

недостаточностью (1Б-ША ст, классификация Рябова С И и Боидаренко Б Б) в возрасте от 16 до 72 лет Все пациенты проходили обследование в условиях стационара Проводили сбор анамнеза жизни и анамнеза заболевания физикальный осмотр, включающий измерение роста, массы тела, артериального давления и пульса В качестве первичного скрининга производили ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей В программу обследования входил общий анализ и посев мочи, клинический и биохимический анализы крови ХПН развилась в исходе гломерулонефрита у 24 больных, пиелонефрита - у 5, вторичного амилоидоза - у 3 и поликистоза - у 3 Концентрация креатинина в сыворотке крови у пациентов с ХПН колебалась от ОД до 0,69 ммоль/л, мочевины - от 4 до 23,6 ммоль/л При клиническом анализе мочи у 12 пациентов с ХПН выявлена протеинурия (до ) ,7 r/сут), у 8 больных в моче обнаружены эритроциты, у 7 человек имелась бактериурия, глюкоза в моче не найдена ни в одном случае К резь брали однократно утром натощак из локтевой вены, мочу - в течение суток при произвольном мочеиспускании (по С Д.Рейзельману). В каждой порции мочи и в сыворотке крови определяли осмоляльность, концентрацию креатинина, ионов натрия, калия и магния; в моче также измеряли концентрацию ПЛЁ1

Методы исследования Осморегулирующую функцию ночки оценивали методом осмометрии на осмометре МТ-4 ("Буревестник", Россия) Калибровку прибора проводили с использованием растворов хлорида натрия следующей концентрации 100, 200. 300, 500, 1000, 1500 ммоль/кг Н2О Определение осмоляльности выполняли в нативных пробах мочи и сыворотки крови

Определение концентрации креатинина в сыворотке крови и моче производили по методу Поппера (Popper et al, 1937) в модификации ЮВ.Наточина и Е И.Шахматовой (Наточин, 1973) с использованием насыщенного водного раствора пикриновой кислоты, 10%-го раствора гидроксида натрия и раствора креатинина, содержащего 1 мг/мд Определение оптической плотности проводили на спектрофотометре СФ-16 (ЛОМО,

Россия) Дчя измерения концентрации креатинина сыворотку крови разводили дистиллированной водой в 4 раза, мочу в зависимости от диуреза - в 3-50 раз

Определение концентрации ионов натрия и калия в сыворотке /фови и моче. Исследование концентрации ионов натрия и калия производили методом пламенной фотометрии в воздушно-пропановом пламени с использованием стандартов фирмы Aldrich Chemical Company Inc, США Мочу разводили дистиллированной водой в зависимости от уровня диуреза в 50-700 раз, сыворотку крови - в 100 раз При измерении концентрации калия в стандартные растворы добавляли хлористый натрий в концентрации 1,5 ммоль/л, чтобы стандарты соответствовали исследуемой жидкости, которая наряду с ионами калия содержит значительное количество ионов натрия, оказывающих влияние на выявление ионов калия

Определение концентрации ионов магния в сыворотке крови и моче. Исследование концентрации ионов магния производили методом атомной абсорбционной спектрофотометрии в воздушно-ацетиленовом пламени с использованием стандартов фирмы AJdnch Chemical Company Inc, США Мочу разводили дистиллированной водой в зависимости от уровня диуреза в 50-200 раз, сыворотку крови - в 100 раз При измерении концентрации магния в стандартные растворы добавляли хлористый натрий в концентрации 1,5 ммоль/л Введение в стандартные растворы данной концентрации натрия обусловлено тем, что исследуемая жидкость наряду с ионами магния содержит значительное количество ионов натрия, оказывающее влияние на выявление ионов магния

Определение концентрации простагландина Ез в моче. Для определения концентрации простагландина Ег в аликвоты мочи добавляли ингибитор циклооксигеназы индометадин (10 мкг/мл пробы), после чего немедленно помещали в холодильную камеру и хранили при температуре -15°С Для определения концентрации простагландина Ез использовали наборы для иммуноферментного анализа ("R&D Systems", Великобритания) Измерение оптической плотности и расчет концентрации простагландинов осуществляли на

автоматическом ридере ELx800 ("BIO-ТЕК Instruments", США) в 96-луночных планшетах по методикам соответствующих тест-систем

Данные всех исследований рассчитывали по стандартным формулам, применяемым при изучении функций почек (Наточин, 1974) и подвергались статистической обработке с использованием программы ANOVA

Результаты нследований Роль 111 Mz в регуляции мочеобразованкя при различных типах диуреза у крыс Водный диурез. Введение 5%-ой водной нагрузки является стандартным методом индукции водного диуреза, практически полностью подавляющим эндогенную секрецию антшиуретического гормона Повышение мочеотделения на максимуме реакции на введение воды связано с резким снижением реабсорбции осмотически свободной вода, двухкратным увеличением клиренса эндогенного креатиника, уменьшением кониснтрации осмотически активных веществ в выводимой моче в 9 раз (содержание ионов натрия в моче снижалось в 3 раза). Определяющее значение собирательных трубок в регуляции мочеобразования при гипергидратации становится еще более очевидным в связи с появлением при водном диурезе обратной зависимости между диурезом и реабсорбцией осмотически свободной воды, отсутствовавшей в контрольной группе (г=-0,97,/?<0,0001 и r=-0,26, р<0,5, соответственно) (рис 1) На фоне водного диуреза отмечалось нарастание экскреции ПГЕг, превысившей аналогичный показатель контрольной группы в 11 раз (/><0,001). После водной нагрузки появляется отсутствовавшая в контрольной группе зависимость диуреза от экскреции ПГЕг (г=0,51, р<0,005 и г=0,24,/х0,7 соответственно). Также выявлена обратная корреляция средней степени между реабсорбцией осмотически свободной воды и экскрецией 111 Ь2 (^»-0,65, р<0,01 и /=0,28, р<0,26 в контрольной группе) (рис.2)

I О Водный диурез □ Антидиурез А Контрольны группа'

0,12

о

0,1

-0,08- -0,06 -0,04 -0,02

-0,02

0,02

Т^юо, мл/мнн*100г

Рис.1. Зависимость диуреза от рсабсорбции осмотически свободной воды при водном диурезе и антидиурезе.

Абсцисса - диурез, мл/мин на 100г массы тела, ордината - реабсорбция осмотически

свободной воды, мл/мин на 1 ООг массы тела Условные обозначения пунктирная линия -контрольная группа, сплошная черная линия - водный диурез, сплошная серая линия -

Экскреция Ш Ьг, составлявшая при водном диурезе 344,1±49,6 нг/мин, на фоне блокады синтеза простаноидов диклофенаком натрия снижается до 121,4±11,8 нг/мин (р<0,005) После инъекции раствора диклофенака натрия на фоне гипергидраташш отмечено снижение среднего-уровня выведения почками водной нагрузки за 2 часа с 85,2% до 35,9% (р<0,05). Применение диклофенака натрия привело к снижению диуреза, ассоциированному с двухкратным увеличением всасывания осмотически свободной воды и трехкратным уменьшением экскреции ионов натрия Угнетение индуцибельной циклооксигеназы целебрексом уменьшило экскрецию 111 Ьг с 344,05*49,6 до 123,8±20,3 нг/мин (/Х0,005) Введение суспензии целебрекса, однако, достоверно не изменило средний уровень выведения почками водной нагрузки за 2 часа, не отразилось на средних

антидиурез

значениях диуреза, скорости клубочковой фильтрации, экскреции осмотически активных веществ и отдельных ионов, реабсорбции осмотически свободной воды Исследование показателей деятельности почек на максимуме реакции на гипергидратацию при блокаде ЦО-П целебрексом также не выявило статистически значимые отличия от группы с водной нагрузкой. На фоне действия целебрекса сохранилась корреляция между диурезом и реабсорбцией осмотически свободной воды (г==-0,98, /К0.001 и г=-0,97, р'О 0001 при водной нагрузке)

Антидиурег. При лишении животных воды и пиши наблюдалось трехкратное снижение диуреза, которое сопровождалось нарастанием уровня реабсорбции осмотически свободной воды, превысившем аналогичный показатель контрольной группы в 5 раз Концентрация осмотически активных веществ в моче в среднем составляла 2389±46,5 моем/юг Щ) (547*54,2 мосм/кг НгО в контрольной группе). Концентрация иоиов натрия в моче при дегидратации по сравнению с контрольной группой увеличилась более чем в 8 раз, концентрация ионов калия повысилась в 1,5 раза, количество ионов магния в моче не изменилось При антидиурезе не отмечалось достоверное изменение скорости клубочковой фильтрации Экскреция ПГЕг на фоне дегидратации не отличалась от аналогичного показателя контрольной группы Антидиурез характеризовался зависимостью диуреза от реабсорбции осмотически свободной воды (г=0,95, /><0,0001 и г=-0,31, /><0,5 в контрольной группе) (рис 1), скорости клубочковой фильтрации (г=0,91, /к0,0001 и г=0,67, р<0,001 в контрольной группе) и экскреции осмотически активных веществ (г=0,96, р<0,0001 и г=0,38, р<0,05 в контрольной группе). Не обнаружена корреляция между экскрецией ПГЕ2 и диурезом (г=-0,07, р<0,7), экскрецией осмотически активных веществ (г=-0,02, р<0,8) (рис 2), скоростью клубочковой фильтрации (/=0,03, р<0,5), реабсорбцией осмотически свободной воды (г=-0,02, р<0,9). Блокада синтеза простаноидов дтслофенахом снизила экскрецию ПГЕг с 49,9£8,7 до 35,4±7,2 нг/мин на 100г массы тела (р<0,1) Введение раствор^диклофенака привело к трехкратному

снижению диуреза (/>' 0,05), уменьшению экскреции осмотически активных веществ в 2 раза (/><0,05), увеличению реабсорбции ионов натрия (/>"'0,05) и, в меньшей степени, ионов калия

I о Водный диурез с Актидиурез Л Контрольная группа ]

Т'що, мл/мив*100г

Рис.2. Зависимость реабсорбции осмотически свободной воды от экскрецнч просгаглаядина Ег при водном диурезе и антидиурезе.

Абсцисса - реабсорбция осмотически свободной воды, мл/мин ка )00г массы тела,

ордината - экскреция нростаг ландина Е2, нг/мин на 100г массы тела Условные обозначения пунктирная линия - контрольная группа, сплошная черная линия - водный диурез, сплошная серая линия - антидиурез

На фоне действия диклофенака натрия сохранялась зависимость диуреза от скорости клубочковой фильтрации (/"=0,91, р<0,0001 при антядиурезе и г=0,88, /><0,001 на фоне блокады синтеза просганоидов), экскреции осмотически активных веществ (г=0,96, р<0,0001 при дегидратации и г=0,93, /><0,0001 на фоне действия диклофенака натрия) и реабсорбции осмотически свободной воды (г=0,94, /»•'0,0001 при антидиурезе и >=0,89, р<0,001 на фоне блокады синтеза просганоидов) Не обнаружена корреляция между экскрецией ПГЕ2 и диурезом (г=0,45, /><0,1), экскрецией осмотически активных веществ

(r=-0,1, /7-'0,5), скоростью клубочковой фильтрации (г 0,15, /7<"0,1), реабсорбцией осмотически свободной воды (г=-0,2, /•>■ 0,1) На фоне блокады индуцибельной циютоксигеназы целебрексом экскреция ПГЕ2 снизилась с 49,9±8,7 до 42,9±9,7 нг/мин (р<0,8) Применение целебрекса привело к трехкратному снижению диуреза (р<0,05), ассоциированому с уменьшением скорости клубочковой фильтрадии, экскреции осмотически активных веществ (главным образом, ионов натрия) и реабсорбции осмотически свободной воды Состояние дегидратации на фоне действия целебрекса характеризовалось зависимостью диуреза от скорости клубочковой филырации (г =0,77, /К0,005) и экскреции ионов натрия (г=0,99, р-'0,005) Не обнаружена корреляция между экскрецией ПГЕг и реабсорбцией осмотически свободной воды (г=0,26, /?-"0,1) Однако, в группе с использованием целебрекса обнаружена зависимость диуреза (г=0,66, р -0,01) и экскреции ионов натрия (г=0,59,/7'0,01) от выведения 111 bi.

Осмотический диурез. Внутривенная икфузия 40%-го раствора ПЭГ-400 крысам привела к увеличению диуреза за счет нарастания экскреции осмотически активных веществ и реабсорбции осмотически свободной воды На фоне осмотического диуреза отмечалось более чем четырехкратное увеличение экскреции ПГЕ2 с мочой При осмотическом диурезе появляется корреляция сильной степени между диурезом и скоростью клубочковой фильтрации (г=0,85, р<0,0001), зависимость диуреза от экскреции осмотически активных веществ (г=0,94, /х0,0001) (рисЗ) При этом интенсивность мочеобразования коррелировала с экскрецией натрия практически в той же степени, что и в контрольной группе (г=0,84, /КО,005) (рис 3) Отличительной особенностью диуреза после введения раствора ПЭГ-400 являлась зависимость экскреции ионов натрия от выведения ионов магния (г=0,905, /к0,0005), отсутствовавшая в контрольной группе (г=0,08, р<0,5) (рис 4). Появившаяся после введения раствора ПЭГ-400 тесная связь между экскрецией натрия и выведением ионов магния может означать, что уменьшение реабсорбции этих ионов и осмотически связанной с ними воды локализовано в толстом

восходящем отделе петли Генле Согласно существующим данным, в проксимальном каналъие всасывается до 2/3 профильтровавшегося натрия В этом отделе нефрона реабсорбиругтся лишь 15% профильтровавшегося магния, в толстом восходящем отделе 75%, в дистальном извитом канальце - 5%, оставшийся маг ний экскретируегся

I Осмотический диурез о Силуре! д Контрольная группа

20 40

ио,.У, мкмоль/мин

РиС-3 Зависимость диуреза от экскреиик осмотически активных вещест в при осмотическом диурезе и еялурезе.

Абсцисса - диурез, мл/мин на ЮОг массы тела, ордината - экскреция осмотически активных веществ, мкмоль/мин на ЮОг массы тела. Условные обозначения пунктирная линия контрольная группа, сплошная черная линия - осмотический диурез, сплошная серая линия - салурез

В последующих участках почечных канальцев происходит всасывание ионов натрия, но ионы магния, не подвергаясь в этих сегментах нефрона ни реабсорбции, ни секреции, экскретируется с мочой Следовательно, тесная корреляция между выделением ионов натрия и экскрецией ионов магния позволяет предположить, "по при падении скорости клубочковой фильтрации изменение диуреза обусловлено преимущественно действием факторов регуляции на реабсорбцию ионов в толстом восходящем отделе петли Генле.

Снижение всасывании ионов в этом отделе нефрона приводит к возрастанию экскреции ионов и воды почкой, в результате увеличивается диурез При осмотическом диурезе выявлена зависимость диуреза от экскреции ПГЕг (г=0,55, /к0,05), отсутствовавшая в группе контроля (г=0,11, /К0,8) На фоне действия диклофенака отмечено падение экскреция 1II Кг более чем в четыре раза (/к0,05) Инъекция раствора диклофенака привела к уменьшению диуреза и удлинению интервала времени, необходимого для выведения осмотического диуретика, отмечено снижение экскреции осмотически активных веществ и выведения ионов натрия Использование диклофенака натрия уменьшило степень зависимости диуреза от скорости клубочковой фильтрации (гЧ),86, /КО,005 и г=0,39, р<0,01, соответственно), экскреции ионов натрия (г=0,97, р<0,0001 и г=0,67, /КО,04, соответственно) и экскреции ПГЕ2 (г=0,55, /К0,001 и г=0,34, р<0,1, соответственно) Применение целебрекса не привело к достоверному снижению экскреции 111Ь 2, диуреза, скорости клубочковой фильтрации и реабсорбции осмотически свободной воды

Салурез. Увеличение диуреза после внутривенной инфузии 1%-го раствора фуросемида связано с повышением скорости клубочковой фильтрации, падением реабсорбции ионов и связанной с ними воды На фоне нарастания мочеотделения при салурезе отмечено двукратное увеличение экскреции 111 Ьг (р<0,05) Внутривенное введение раствора фуросемида вызвало усиление экскреции осмотически активных веществ более чем в 20 раз (/к0,005) Наибольший уровень выведения ионов наблюдался на максимуме диуреза- экскреция натрия возросла в 56 раз (/КО,0005), экскреция калия - в 7 раз (р<0,01), магния - в 10 раз (/К0,005) Экскретируемая фракция натрия в среднем увеличивается в 20 раз (р<0,001), возрастает и экскретируемая фракция других ионов, для калия она повышается в 3 раза (/к0,05), для магния - в 3,5 раза (р<0,05) После внутривенного введения раствора фуросемида увеличилась зависимость мочеотделения от скорости клубочковой фильтрации (г=0,89, /К0.0005 и г=0,73, /КО,005 в контрольной

группе), экскреции осмотически активных веществ (г -0,88, р<0,0001 и г=0,76, р^0,0005 в контрольной !руппе) (рис 3) и выведения ионов натрия (г-0,96, /:к0,0001 и г=0,77, />0,005 в коитрол1,ной группе) Увеличилась корреляционная связь между выведением ионов натрия и экскрецией ионов магния 0=0,81, /к0,0005 и г=0,6, гК0,005, соответственно) (рис 4)

о Осмотический диурез о Салурез Д Контрольная группа

0,00 0,04 0,08 0,12

Им^У, мкмоль/мин

Рис.4. Зависимость выведения ионов натрия от экскреции ионов матння при осмотическом диурезе и салурезе.

Абсцисса - экскреция ионов магния, мкмоль/мин на 100г массы тела, ордината -экскреция ионов натрия, мкмоль/мин на 100г массы тела Условные обозначения пунктирная линия - контрольная группа, сплошная черная линия - осмотический диурез, сплошная серая линия - салурез

При салурезе отмечалось появление корреляции между экскрецией 111 Из и диурезом (г=0,45,/К0.005 и г=0,11,/х0,6 в контрольной группе), экскрецией ионов натрия (г=0,49, р<0,05 и г=0,037, р<0,8 в контрольной группе) Применение диклофенака натрия снизило

экскрецию ПГЕг более чем в 10 раз (/г'0,005) и уменьшило диуретическое действия фуросемидл Интенсивность мочеобразования уменьшилась в семь раз (р< 0,05), достоверно снизились скорость клубочковой фильтрации, реабсорбция осмотически свободной воды, экскреция ионов натрия, калия и магния № фоне блокады циклооксигеназьг диклофенаком натрия сохраняется зависимость диуреза от скорости клубочковой фильтрации (г=0,71, /к0,005), экскреции осмотически активньсх веществ 0=0,805, /т<0,001) и выведения ионов натрия (г=0,68, /К0,01) Использование целебрскса привело к незначительному снижению экскреции ПГЕг почкой, но уменьшило диуретическую реакцию на инъекцию раствора фуроссмида Наряду с падением диуреза отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации, выведения осмотически активных веществ, экскреции ионов натрия, калия и магния После ингибирования индуцибельной циклооксшеназы целебрексом произошло понижение реабсорбции осмотически свободной воды.

Роль 111 в осморегулирующей и ионооегулирующей функции почки при хронической почечной недостаточности Пациенты, страдающие хронической почечной недостаточностью в стадии П>-!Т1А (классификация Рябова СИ и Бондарекко Б.Б), по средним значениям концентрации ионов натрия, калия и магния в сыворотке крови практически не отличались от лиц контрольной группы Несколько выше была осмоляльность сыворотки крови, что объясняется увеличением концентрации в ней мочевины концентрация катионов отличается от таковой у здоровых, но сохраняется в пределах нормальных значений Таким образом, несмотря на утрату 75-90% функционирующей массы почки, оставшиеся нефроны достаточно эффективно справляются с поддержанием водно-электролитного гомеостаза при обычных условиях жизни Проанализированы пределы функции почек при ХПН в условиях обычного водно-солевого режима, определены крайние значения показателей работы почки, уровни минимума и максимума выделения изучаемых веществ (табл 1) У пациентов с ХПН и

здоровых лиц выявлены близкие величины колебаний диуреза Меньший диапазон установлен для параметров осморегулирующей функции почки, выделения ряда ионов

Таблица 1. Минимальные и максимальные значения показателей осмо- и ионорегулирующей функции почки пациентов, страдающих ХШ1 (при клиренсе креатинина до 30 мл/мин) и здоровых обследованных в обычном режиме (М±ш).

Показатель Контроль ХПН

минимум максимум пределы изменения минимум максимум пределы изменения

V, мл/мил 0,36*0,04 1,5*0,14 4,17 0,47*0,03 1,54*0,09 3,27

Сел, мл/мин 76,6*4,1 135*4,7 1,76 7,38*0,61 21,7*5,8 2,94*

Uo_V, мкмоль/иин 230*17,9 836*31 3,64 179*15,3 484*40,7 2,7

UH,V, нхмоль/мин 48,4*3,8 212,9*17,5 4,4 25,5*1,98 101,7*10,1 3,9

tlKV, шем оль/мин 13,4*1,4 88,9*7,7 6,6 16,9*1,4 56,2*5,3 3,32*

U„zv, мкмоль/мин 0,95±0,1 3,98*0,49 4,19 0,77*0,06 2,4*0,2 3,06

Uo™. мосм/мл 399*41 836*31,9 2,09 30,9*26,1 856*30,6 2,77

Uo«/Posm 1,38*0,13 2,89*0,1 2,1 0,95*0,08 1,34*0,09 1,4

Примечание: * - р<0,05.

Сопоставление основных параметров гомеостаза указывает на то, что, несмотря на резкое уменьшение числа функционирующих нефронов, почке удается удерживать показатели водно-солевого гомеостаза близкими к нормальным значениям Исследована роль гломерулярной фильтрации в изменении диуреза. Сопоставление величины диуреза и гломерулярной фильтрации было проведено при нескольких уровнях клубочковой фильтрации - от 10 до 30 мл/мин, от 30 до 60 мл/мин и выше 60 мл/мин Во всех случаях и в контрольной группе не была обнаружена зависимость диуреза от этого показателя,

коэффициент корреляции в различных группах колебался в пределах 0,21-0,36 (р>0,05) Проаналжированы особенности деятельности канальцев почки при выраженной ХПН, когда скорость клубочковой фильтрации не превышает 30 мл/мин Средняя величина диуреза у этих пациентов составляла 1,03+0,45 мл/мин Клубочковая фильтрация в среднем равнялась 19,9±0,96 мл/мин и колебалась у различньгс пациентов от 10,6 до 29,7 мл/мин У пациентов с ХПН была выявлена корреляция между диурезом и экскрецией ионов натрия (г-0,78, р-'ОД)!), отсутствовавшая в контрольной группе 0 0,21, р^0,1) При ХПН экскреция осмотически активных веществ мало отличалась от аналогичного показателя контрольной группы, но значительно увеличивались экскретируемые фракции катионов Осмоляльность мочи у пациентов с ХПН была на 43% ниже, чем в контрольной группе Экскреция простагландина Г.г в контрольной группе и у пациентов с ХПН не отличалась Среди выделяемых осмотически активных веществ наиболее значима в количественном отношении доля ионов натрия и калия с сопровождающими их анионами, поэтому было сопоставлено изменение диуреза и суммарной экскреции этих катионов Увеличение диуреза при ХПН коррелирует с нарастанием суммарной экскреции ионов натрия и калия (г=0,84, /><0,0001), что, очевидно, обусловлено снижением реабсорбции ионов натрия и усилением секреции ионов калия При клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин скорость мочеотделения не зависит от изменения выведения ионов калия (г=0,44, р>0,05) и натрия (г=0,23, р>0,3) Только при скорости клубочковой фильтрации меньше 30 мл/мин имеется зависимость диуреза от выведения одновалентных ионов (г=0,81, /КО,001) О тесной связи снижения реабсорбции натрия и увеличения выделения калия свидетельствует очень высокая корреляция между этими показателями 0=0,94, р<0,00001) Можно предполагать, что увеличение загрузки дистального извитого канальца ионами натрия способствует увеличению секреции ионов калия Суммарная экскреция ионов натрия и калия с сопровождающими анионами обусловливает около 45,1% выводимых осмотически активных веществ, ионы магния, выделение которых составляет только 0,48% осмоляльного очищения, имеют в данном случае

маркерное значение Они существенны не как фактор, определяющий увеличение мочеотделения, но представляют исключительный интерес для выяснения локализации в нефроне изменения реабсорбции ионов и механизма увеличения диуреза При ХПН выявлена зависимость выведения ионов натрия от экскреции ионов магния (г=0,83, />-"0,001), отсутствовавшая в контрольной группе (г=0,21, р<0,5) Отличия в экскреции 111 Ь,2 между контрольной группой и пациентами с ХПН отсутствовали, однако, при ХПН появилась корреляция между этим показателем и экскрецией ионов натрия (гЮ,65, /К0,001), отсутствовавшая в группе контроля (г=0,037, /К0,9)

Заключение

Простагландин Е2, наиболее значимый в количественом отношении простаноид, синтезируемый в почке, участвует в регуляции мочеобрадавания при различных типах диуреза у крыс и в осморегулирующей и ионорегулирующей функциях почки при ХПН у человека. При водном диурезе повышенный синтез ПГЕ2 обеспечивает выведение водной нагрузки благодаря уменьшению реабсорбции осмотически свободной зоды я собирательных трубках Осмотический диурез характеризуется увеличением скорости клубочковой фильтрации и экскреции осмотически активных веществ (главным образом, ионов натрия), которое обеспечивается активацией синтеза 111 Кг, вероятно, в клубочках и толстом восходящем отделе петли Геюте Салурез реализуется благодаря увеличению скорости клубочковой фильтрации; повышению экскреции ионов натрия, калия, магния и связанной с ними воды, которое, по-видимому, связано с увеличением синтеза ПГЕ2 в клубочках и толстом восходящем отделе петли Генле, соответственно Антидиурез, в отличие от других типов диуреза, не связан с увеличением образования ПГЕ2 в нефроне, однако, можно предположить, что ПГЕ2 даже в небольших концентрациях способен участвовать в поддержании минимального уровня диуреза Увеличение мочеотделения при хронической почечной недостаточности является следствием салуреза, связанного с

уменьшением реабсорбции ионов в толстом восходящем отделе петли Генле под действием ПГЕг

Выводы

! Развивающееся при водном диурезе, осмотическом диурезе, вызванном полиэтиленгликолем-400 и салурезе, индуцированном фуросемидом, нарастание мочеотделения коррелирует с повышением экскреции простагландина Е2

2 Экскреция простагландина Е2 при аитидиурезе по сравнению с исходным состоянием не изменяется

3 Блокада синтеза простаноидов диклофенаком натрия снижает экскрецию простагландина Е2 при водном диурезе, осмотическом диурезе и салурезе, но не отражается на выведении простагландина Е2 при антидиурезе Введение раствора диклофенака натрия вызывает уменьшение мочеотделения и экскреции осмотически активных веществ при всех формах диуреза

4 Угнетение активности индуцибельной цикпооксигеназы целебрексом уменьшает выведение простагландина Е2 при гипергидратации, введении растворов полиэтиленгликоля-400 и фуросемида, но не влияет на экскрецию простагландина Ег при антидиурезе Применение целебрекса не изменяет реакцию почки на водную нагрузку и инфузию осмотического диуретика Ингибирование активности циклооксигеназы П типа снижает диурез и экскрецию осмотически активных веществ при дегидратации и блокаде №,К,2С!-котранспортера

5 Полиурия при прогрессирующей хронической почечной недостаточности обусловлена салурезом, вызванным снижением реабсорбции ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, величина диуреза коррелирует с экскрецией 111 Н2 почкой

6 Результаты экспериментов с применением диклофенака натрия и целебрекса показали, что изменение мочеотделения при водном и осмотическом диурезе в большей степени зависит от активности циклооксигеназы I типа собирательных трубок, а при салурезе и

дегидратации - от активности конституциональной и индуцибельной циклооксигеназ собирательных трубок, корковой части толстого восходящего отдела петли Генле и клубочков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

I. Статьи в реферируемых журналах

1. Боголепова А Е, Кузнецова А.А, Лукичев Б Г, Наточин Ю.В , Паршукова О.Ю, Пруцкова Н П, Шахматова Е И Исследование механизмов участия почки в обеспечении осмотического и ионного гомеостаза при хронической почечной недостаточности Урология и нефрология, 2000, №3, с.5-7.

2. Наточин Ю В., Боголепова А.Е Возможные механизмы полиурии при прогрессирующей хронической почечной недостаточности Терапевтический архив, 2000, № 6, с. 15-20

3. YV Natochin, АЕ Bogolepova, A A Kuznetsova, EI Shakhmatova. Study of the role of prostaglandin E2 in urine flow regulation in chronic renal failure. Scand. J Urol Nephrol, 2000, № 34,327-330.

4. Боголепова A.E, Кузнецова A.A., Лукичев Б Г, Наточин Ю В., Папаян A.B., Пруцкова Н.П., Рябов С.И., Шахматова Е.И. Исследование роли простагландина B¡ в регуляции мочеотделения при хронической почечной недостаточности и ночном энурезе Нефрология, 2001, №5(4), с 15-21

II. Тезисы докладов

1. Боголепова А.Е "Возможная роль изменения ионорегулирующей функции почек в патогенезе полиурии при хронической почечной недостаточности" Вторая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых ученых "Человек и его здоровье". Санкт-Петербург, 1999 г. С 14

2. Кузнецова А А., Боголепова А Е, Зайцева К.В, Коршунова М.И, Паршукова О.Ю, Пруцкова Н П , Шахматова Е И. "О механизмах увеличения диуреза у больных с ХПН, ОПН и ночным энурезом" II съезд нефрологов России Москва, 1999г С 135

3. Боголепова А Е "Физиологический анализ рол!

хронической почечной недостаточности" Трет

конференция молодых ученых "Человек и его здо

4. Боголепова А Е, Фетисова Н.В "Исследов

простагландина Ег от уровня артериального давления у оольных с хронической почечной недостаточностью" IX Всероссийская конференция по физиологии почек Санкт-Петербург, 2001г "Нефрология", 2001 Т. 5. № 3 С 121

5. Боголепова А Е "Изучение роли аутакоидов в поддержании функции почек при снижении клубочковой фильтрации" XXVIII съезд физиологического общества им ИП Павлова Казань, 2001 г С 311

6. Боголепова А Е "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" II Российская конференция молодых ученых. Москва, 2001 г С 392

7. Кутина А В, Боголепова А.Е. "Влияние ингиб ирования циклооксигеназы дтслофенаком на осморегулирующую функцию почки крыс при водном диурезе". Шестая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых ученых "Человек и его здоровье". Санкт-Петербург, 2003. С. 94.

8. Боголепова АЕ "Исследование роли простагландина Е2 в регуляции ионовыделительной функции почки крыс при водном диурезе" Всероссийский конгресс "Нефрология и диализ сегодня". Новосибирск, 2003 г. "Нефрология и диализ", 2003. Т 5. № З.с 225.

9. Боголепова АЕ "Влияние блокады циклооксигеназы на ионорегулирующую функцию почки крыс при водном диурезе". Всероссийская конференция "Механизмы функционирования висцеральных систем". Санкт-Петербург, 2003 г С 40

1 *

8

Тиражирование и брошюровка выполнены в учреждении «Университетские телекоммуникации»

197101, Санкт-Петербург, Саблинская ул , 14, тел. (812)233-46-69 Тираж 100 экз.

1

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Боголепова, Анастасия Евгеньевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Особенности мочеобразования при различных типах диуреза

1.2. Простагландин Ег в почке: синтез, механизмы действия, влияние на функции

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Объекты исследования

2.3. Методы исследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Исследование роли простагландина Ег в регуляции мочеобразования у крыс при водном диурезе

3.2. Исследование роли простагландина Ег в регуляции мочеобразования у крыс при осмотическом диурезе

3.3. Исследование роли простагландина Ег в регуляции мочеобразования у крыс при салурезе

3.4. Исследование роли простагландина Ег в регуляции мочеобразования у крыс при антидиурезе

3.5. Исследование роли простагландина Ег в осморегулирующей и ионорегулирующей функции почки при хронической почечной недостаточности

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Роль простагландина Ег в регуляции мочеобразования при различных типах диуреза у крыс

4.2. Участие простагландина Ег в регуляции функций почки при хронической почечной недостаточности

Глава 5. Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование роли простагландинов в регуляции мочеобразования"

Актуальность проблемы. Одним из условий стабильного функционирования организма является поддержание гомеостаза. Изучение механизмов, обеспечивающих динамическое равновесие параметров внутренней среды и нормального функционирования физиологических систем, представляет несомненный интерес с точки зрения фундаментальных проблем физиологии и клинической медицины. В регуляции водно-солевого обмена и кровообращения важнейшую роль играют механизмы, обеспечивающие постоянство объема крови и внеклеточной жидкости, а также стабильную концентрацию в ней осмотически активных веществ и отдельных ионов. Системы регуляции обладают различного рода рецепторами, информация от которых поступает в центральную нервную систему и в виде нервных и гуморальных стимулов передается основному эффекторному органу системы водно-солевого обмена у человека и других млекопитающих - почке (Bentley, 1971; Иванова, 1999; Наточин, 1993; Ткачук, 1994). Наряду с нервной системой и эндокринными железами, аутакоиды обеспечивают функционирование аутокринного и паракринного уровней регуляции деятельности систем и органов. Исследования in vitro (Hebert et al. 1993; Ando et al. 1995; Наточин и др. 1995), работы на экспериментальных животных (Höckel et al. 1979; Carolines et al. 1985; Harris et al. 1994), результаты клинических исследований (Hornyck et al. 1975; Murray et al. 1992; Кузнецова и др. 1996) свидетельствуют о существенной роли аутакоидов в поддержании почкой водно-электролитного баланса в организме. Основным производным арахидоновой кислоты, образующимся в почке под действием циклооксигеназы, является простагландин Ег (111 Ег) (Bonvalet et al., 1987). Представляло интерес выяснить значение 111 ±¿2 в осморегулирующей и ионорегулирующей функциях почки при различных типах диуреза и недостаточности функции почки.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось исследование роли 111 Ъг в изменении выведения воды и ионов почкой крысы при водном диурезе, осмотическом диурезе, салурезе и антидиурезе; изучение значения ПГЕ2 в регуляции гомеостатической функции почки у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью. Задачи работы.

1. Исследование ионорегулирующей и осморегулирующей функций почки крысы при различных типах диуреза;

2. Изучение роли простагландина Ег в регуляции выделения воды и ионов почкой крысы при различных типах диуреза;

3. Водный диурез, осмотический диурез, салурез и антидиурез на фоне неселективной блокады циклооксигеназы дшслофенаком натрия или угнетения индуцибельной циклооксигеназы целебрексом;

4. Исследование роли простагландина Е2 в осморегулирующей и ионорегулирующей функции почки у здоровых обследованных и у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Научная новизна. Впервые показано участие ПГЕ2 в нарастании диуреза после водной нагрузки, введения осмотического и петлевого диуретиков, а также в поддержании минимального уровня мочеобразования при антидиурезе.

Впервые выявлено, что введение раствора диклофенака натрия, снижающее экскрецию 111 Ег, вызывает уменьшение мочеотделения при водном диурезе, осмотическом диурезе, салурезе и антидиурезе.

Впервые установлено, что введение селективного блокатора индуцибельной циклооксигеназы обладает неодинаковой эффективностью в отношении функций почки крысы после водной нагрузки, введения осмотического диуретика, применения блокатора Ыа,К,2С1-котранспортера и на фоне дегидратации. Проанализированы механизмы действия целебрекса на реализацию различных типов диуреза почкой крысы.

Впервые показано, что увеличение мочеотделения при хронической почечной недостаточности является следствием салуреза, а не осмотического диуреза. Обнаружено, что при ХИН увеличение диуреза связано с понижением реабсорбции ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, которое коррелирует с повышенной экскрецией 111 'Иг почкой.

Научно-практическая значимость работы. Полученные на клиническом этапе исследования данные позволили понять причину недопустимости применения нестероидных противовоспалительных препаратов при ХПН. Результаты диссертации используются в курсе лекций по физиологии, читаемых на медицинском факультете Санкт-Петербургского государственного университета. Положения, выносимые на защиту.

1. Простагландин Ег участвует в реализации почкой крысы водного диуреза, осмотического диуреза, салуреза и антидиуреза.

2. Блокада синтеза простаноидов диклофенаком натрия приводит к уменьшению диуретической реакции почки крысы на водную нагрузку, введение осмотического диуретика или блокатора Ыа,К,2С1-котранспортера; на фоне дегидратации диклофенак натрия усугубляет антидиурез.

3. Селективное ингибирование индуцибельной циклооксигеназы целебрексом подавляет мочеобразование при салурезе и антидиурезе, но не отражается на реализации почкой крысы водного и осмотического диуреза.

4. Полиурия при хронической почечной недостаточности объясняется развитием салуреза, который обусловлен уменьшением реабсорбции ионов в толстом восходящем отделе петли Геиле, коррелирующим с повышенной экскрецией Шапочкой.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на II съезде нефрологов России (Москва, 1999г.), на конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 1999г.), на конференции молодых нефрологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2000г.), на 3-й Всероссийской конференции молодых ученых "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2000г.), на XVHI съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Казань, 2001г.), на X Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Новосибирск, 2003г.), на Ш Всероссийской конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в зарубежных и отечественных реферируемых журналах и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, пяти глав результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 163 источника. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 57 рисунками.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Боголепова, Анастасия Евгеньевна, Санкт-Петербург

1. Ахметов М.А., Елизарова Н.А., Давыдова НА., Некрасова А.А. Сравнительная оценкадействия простагландинов Ei и Ег у больных гипертонической болезнью//

2. Кардиология. -1986.- №23. - Т.З. - 24-28.

3. Бреннер Б.М., СтейнДлсГ. Гормоны и почки. Пер. с англ. - М. - Медицина. - 1983.

4. ВандерА Физиология почек. Пер. с англ. - СПб. - Питер. - 2000.

5. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В. Водно-солевой гомеостаз и космическийполет. - Л. - Наука. - 1986.

6. Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С. Хроническая почечная недостаточность. - М.1. Медицина. - 1978.

7. Иванова Л.Н. Вазопрессин: клеточные и молекулярные аспекты егоантидиуретического действия// Вест. РАМН. —1999.- №3. - 40-5.

8. Кузнецова А.А., Наточин Ю.В., Напаян А.В. Физиологический анализионорегулирующей функции почки детей при энурезе// Рос. физиол. журн. им.

9. И.М.Сеченова. - 1996. - №12. - 80-86.

10. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Диуретическое действие полиэтиленгликолей// Бюлл.эксперим. биол. мед. -1970. №69. - Т.4. - 79-81.

11. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Методы микроопределения хлоридов и креатинина вбиологических жидкостях// Лаб. дело. - 1973. - №1. - 17-20.

12. Наточин Ю.В., Лаврова Е.А. Эффективность антидиуретического гормона приингибировании синтеза клеточных белков// Цитология. - 1974. - №16. — Т.1. — 56-61.

13. Наточин Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты. 1974. Л. Наука. 1974.

14. Наточин Ю.В., Рябов СИ., Каюков И.Г., Лаврова Е.А., Монин Ю.Г., Шахматова ЕЙ,

15. Эмануэль В. И. Показатели водно-солевого гомеостаза и их вариабельность. В кн.:

16. Физиология человека - 1980. - 647-680.

17. Наточин Ю.В. Физиология почки. В кн.: Физиология почки и водно-солевого обмена.

18. В сер.: Основы современной физиологии. - СПб. - Наука. - 1993. - 202-416.

19. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Аутакоиды регулируют восстановлениеводонепроницаемости эпителия после действия вазопрессина// ДАН. - 1995. - №342. — 1. Т.5.-С.705-707.

20. Некрасова А. А., Палесева Ф.М., Кундадзе Содержание прессорныхпростагдандин-подобных субстанций и активность ренина в почке пациентов, страдающих реноваскулярной гипертензией// Кардиология. - 1970. - №10. - 88-92.

21. Нефрология, руководство для врачей/ Ред. Тареевой И. Е. - М. - Медицина, - 1995. Т. 1,2.

22. Перов Ю.Л. Инкреторная функция почки. В кн.: Физиология почки и водно-солевогообмена. В сер.: Основы современной физиологии. - СПб. - Наука. - 1993. - 507-522.

23. Пинегин Л.Е. Водно-электролитный состав спинномозговой жидкости при измененияхосмоляльности и объема внеклеточной жидкости// Физиол. журн. СССР им. И.М.

24. Сеченова. - 1979. - №65. - Т.1. - C.I22-127.

25. Постное Ю.В. Описание структуры и функции интерстициальных клеток мозговоговещества почки// Арх. патол. — 1972. - №34. — Т.6. — 70-75.

26. Пруцкова Н.П., Шахматова ЕЖ, Наточин Ю.В. Функциональное значение VI- и V2рецепторов апикальной и базолатеральной мембран эпителиальных клеток мочевого пузыря лягушки// Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2000. - №86. - Т.1. - 7685.

27. Ратнер М.Я., Наточин Ю.В. В кн.: Хронические нефриты и хроническая почечнаянедостаточность. - М.- Медицина. - 1971. - 52-61.

28. Рябов СМ., Наточин Ю.В., Бондаренко Б.Б. Диагностика болезней почек. - Л.1. Медицина. -1979.

29. Ткачук В.А. Физиология эндокринной системы// Успехи физиол. наук. — 1994. - №25. —1. Т.2.-С.47-54.

30. Финкинштейн Я.Д. Афферентные и центральные механизмы регуляцииводовыделительной и натрийуретической функции почек. В кн.: Руководство по физиологии почек. — Л. - 1972. - 190-206.

31. Шахматова Е.И., Пруцкова Н.П., Наточин Ю.В. Исследование роли люменальныхрецепторов простагландина Ег в модулировании гидроосмотического эффекта вазотоцина в мочевом пузыре лягушки// Докл. акад. наук. — 1999. - № 368. — Т.1. - 132-4.

32. ШейманД.А. Патофизиология почки. Пер. с англ. - М. - Бином. - 1997.

33. Лавин П. Эндокринология. Пер. с англ. - М. - Практика. - 1999.

34. Abe К, Yasujima М, ChibaS., IrokawaK, Ito Т. and Yoshinaga К Effect of furosemide onurinary excretion of prostaglandin E in normal volunteers and patients with essential hypertension//Prostaglandins. -1977. -№14. - P . 513-521.

35. Aoki J., Katoh H., Yasui H., Yamagochi Y, Nakamura K, Hasegawa H., Ischikawa A and

36. Negishi M. Signal pathway regulating prostaglandin EP3 receptor-induced retraction:requirement for two different tyrosine kinases// Biochem. J. - 1999. - № 340. - P. 365-369.

37. An S., Yang J., So S., Zeng L. and Goetzl E. Isoforms of EP3 subtype of human prostaglandin

38. Ej receptor transduce both intracellular calcium and cAMP signals// Biochemistry. — 1994.№ 33. _ p. 14496-14502.

39. Anderson R.J., Berl T.B., McDonald KM. and Schrier R.W. Evidence for an in vivoantagonism between vasopressin and prostaglandins in the mammalian kidney// J. Clin. 1.vest. - 1975. - № 56. - P. 420-426.

40. Ando Y. and Asano Y. Luminal prostaglandin E2 modulates sodium and water transport inrabbit cortical collecting ducts// Am. J. Renal. Fluid Electrolyte Physiol. — 1995. - № 268. — 1. P.F1093-F1101.

41. Bao Y, Pucci ML., Chan B.S., Lu R, Ito S., Schuster V.L. Prostaglandin transporter PGT isexpressed in cell types that synthesize and release prostanoids// Am. J. Physiol. Renal

42. Physiol. - 2002. - № 282. - Vol. 6. - P. Fl 103-09.

43. Bastien L, Sawyer N., Grygorczyk R, Metiers К and Adam M Cloning, functionalexpression and characterization of the human prostaglandin E2 receptor EP3 subtype// J.

44. Biol. Chem. - 1994. - № 269. - P. 11873-1877.

45. Batshake D., Nilsson C. and Sundclin J. Molecular characterization of the mouse prostanoid

46. EP1 receptor gene// Eur. J. Biochem. - 1995. - № 231. - P. 809-814.

47. Baylis C, Deen W., Myers B. and Breyer B. Effects of some vasodilator drugs ontranscapillary fluid exchange in renal cortex// Am. J. Physiol. - 1976. - 230. - P. 1148-1158.

48. Bentley P.J. Endocrines and osmoregulation: a comparative account of the regulation ofwater and salt in vertebrates. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1971.

49. Bhattacharya M., Peri KG, Almazan G and Ribeiro-da-Saliva J. Nuclear localization ofprostaglandin E2 receptors// Proc. NatL Acad. Sci. USA. - 1998. - №95. - P. 15792-797.

50. Bletch M. and Greger R. Mechanism of action of diuretics// Kidney. Int. Suppl.. — 1997. - №56 .-P. SI 1-15.

51. Bohman S.O. Demonstration of prostaglandin synthesis in collecting cell types of the rabbitrenal medulla// Prostaglandins. - 1977. - № 14. - P. 729-744.

52. Boie Y, Stocco R., Sawyer N., Slipetz D., Ungrin M.D., Pushel G.P., Metters 1С and

53. Abramovitz M. Molecular cloning and characterization of the four rat prostaglandin E2prostanoid receptor subtypes// Eur. J. Pharmacol. -1997. - № 340. - P. 227-241.

54. Bonvalet J.P., Pradelles P., Farman N. Segmental synthesis and actions of prostaglandinsalong nephron// Am. J. Physiol. -1987. - № 253. - Vol. 3. - P.F377-387.

55. Brater DC. Pharmacology of diuretics// Am. J. Med. Sci. - 2000. - №319 - Vol.1. - P. 3850.

56. Bregman R., Boim M.A., Santos O.F., Ramos O.Lr Schor N. Effects of systemic hypertension, antidiuretic hormone and prostaglandins on remnant nephrons// Hypertension. -1990. - №15 (2 suppl). - P. 172-175.

57. Breyer M. and Badr K. Arachidonic acid metabolites and the kidney. Philadelphia: Saunders1. Press. 1996.

58. Breyer M., Jacobson H., Breyer R.M. Functional and molecular aspects of renalprostaglandin receptors// J. Am. Soc. Nephrol. — 1996. - №7. - P. 8-17.

59. Breyer M.D., Breyer R.M. Prostaglandin E receptors and the kidney// Am. J. Physiol. Renal

60. Physiol. - 2000. - № 279. - Vol.1. - P. F12-23.

61. Carmines P., Bell P., Roman R., Work J. and Navar L. Prostaglandins in the sodiumexcretory response to altered renal arterial pressure in dogs// Am. J. Renal Fluid Electrolyte

62. Physiol. - 1985. - № 248. - P. F8-FI4.

63. Churchill P.C., Churchill M.C. and McDonald F.D. Effects of saline and mannitol on reninand distal tubule Na in rats// Circ. Res. - 1979 - №45. - P. 786-92.

64. Coleman R.A., Smith W.L., Narumiya S. VIII International union of pharmacologyclassification of prostanoid receptors// Pharmacol. Rev. — 1994. - № 46. - P. 205-226.

65. Crowshaw K. Prostaglandin synthesis from endogenous precursors in rabbit kidney// Nature.-1971.-№231. P. 240-242.

66. Culpepper R.M. and Andreoli Т.Е. Interactions among prostaglandin E2, antidiuretichormone and cAMP in modulating Cl-absorbtion in single mouse medullary thick ascending limbs of Henle// J. Clin. Invest - 1983. - № 71. - P. 1588-1601.

67. Daniels E, Hinnman J., Leach B. and Muirhead E. Identification of prostaglandin E2 as theprincipal vasodepressor lipid of rabbit renal medulla. Nature. - 1967. - № 215. - P.12981299.

68. DanonA., ChangL.C.T., Sweetman B.J., Nies A.S., OatesJ.A Synthesis of prostaglanins bythe rat renal papilla in vitro // Biochem. et Biophys. Acta. -1975. - № 288. - P. 71-83.

69. Dominguez J.H., Sckuler F., Olszowy M.W., Brown 7Л and Puschett J.B. PGEjis an inhibitorof adenylate cyclase in rabbit proximal tubule// Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1988. - 254. -P.C304-C309.

70. Dunn M.J. and Howe D. Prostaglandins lack a direct inhibitory action on electrolyte andwater transport in the kidney and erythrocyte// Prostaglandins. -1977. - № 13. - P. 417-429.

71. Edwards R.M. Effects of prostaglandins on vasoconstrictor action in isolated renal arterioles//

72. Am. J. Renal Fluid Electrolyte Physiol. -1985. - № 248. - P. F779-F784.

73. Fejes-Toth G, Maguar A. and Walter J. Renal response to vasopressin after inhibition ofprostaglandin synthesis// Am. J. Physiol. -1977. - № 232 - P. F416-F423.

74. Fleming E., Athirakiu K, Oliverio M, Key M, Goulet J., Koller B. and Cqffman T. Urinaryconcentration function in mice lacking the EP3 receptors for PGE2// Am. J. Renal Physiol. 1998. - № 275. - P. F955-F961.

75. FragolaJ., Puschett J.B., Dominguez J.H. and Chan T.C. Inhibition of renal tubular effectsof PTH on phosphate transport by PGE2// Endocrinology. -1981. - № 109. - P. 2267-2269.

76. Francisco L., Osborn J. and Dibona G. Prostaglandins in renin release during sodiumdeprivation// Am. J. Renal Fluid Electrolyte Physiol. - 1982. - № 243. - P. F537-F542.

77. FrolichJ.C, Wilson T.W., Sweetman B.J., Smigel M., Nies A.S., Carr K, Watson J.T. and

78. Oates J.A. Urinary prostaglandins; identification and origin// J. Clin. Invest - 1975. - №55.1. P. 763-770.

79. Funk C, Furchi L, FitzGerald G, Gryrorczyk R., Rochette C, Bayne MA. Cloning andexpression of a cDNA for the human prostaglandin E receptor EPj subtype// J. Biol. Chem. — 1993. - № 268. - P. 26767-772.

80. Gerber J, Olson R. and Nies A. Interrelationship between prostaglandins and reninrelease// Kidney Int -1981. - № 19. - P. 816-821.

81. Gennari F.G. andKassirer J.P. Osmotic diuresis// N. Engl. J. Med. - 1974. - № 291. - P.714-20.

82. GoldblattM. W. A depressor substance in seminal fluid// J. Soc. Chem. bid. - 1933. - № 52.- P . 1056-59.

83. Good D. W. and George T. Regulation of НСОз-absorbtion by PGE2 and G proteins in ratmedullary thick ascending limb// Am. J. Renal Fluid Electrolyte Physiol. - 1996. - № 270. 1. P.F7II-F7I7.

84. Gottschalk G.W. Osmotic concentration and dilution of the urine// Am. J. Med. — 1964.№36.-P. 670-85.

85. Grantham J.J. and Burg M.B. Effect of PGE2 on the permeability response of the isolatedcollecting tubule to vasopressin, adenosine3'5'-monophosphate and theophylline// J. Clin. 1.vest. -1968. - № 47. - P. 1154-1161.

86. Greger R., Lohrnann E., Schlatter E. Action of diuretics at the cellular level// Clin. Nephrol.-1992. 38 Suppl. - № 4. - P. S64-8.

87. Greger R. Renal handling of the individual solutes of glomerular filtrate. In: Comprehensivehuman physiology. Springer. Berlin, Heidelberg. 1996,2; 1517-1544.

88. Greger R. Sodium transport in the kidney// Am. J. Med. Sci. - 2000. - № 319. - Vol. 1.1. P. 51-62.

90. Guylon A. Blood pressure control-special role of the kidney and body fluids// Science. —1991. -№252. - P . 1813-1816.

91. Hallinan E., Hagen Т., Jusa R., Tsumbalov S., Rao S., Van Hoeck J.P., Rqfferty M,

92. Stapelfeld A., Savage M. and Reichman M. N-substituted dibenzoxazepines as analgesic

93. PGE2 antagonists// J. Med. Chem. - 1993. - № 36. - P. 3293-3299.

94. Hamberg M. Biosynthesis of prostaglandins in renal medulla of rabbit// FEBS Letters.1969.-№5.-P. 127-130.

95. Hamberg M., Svensson J., Wakabayashi Т., Samuelsson B. Isolation and structure of twoprostaglandin endoperoxides that cause platelet aggregation// Proc. National Acad. Sci.

97. Handler J.S. Vasopressin-prostaglandin interactions in the regulation of epithelial cellpermeability to water// Kidney Int. - 1981. - №19. - P. 831 -5.

98. Harris R.C., McCanna J.A., Akai Y., Jacobson H.R., Dubois R. and Breyer M.D.

99. Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa of rat kidney and increases with saltrestriction// J. Clin. Invest -1994. - № 94. - P. 2504-2510.

100. Hebert R., Jacobson H. and Breyer M. PGE2 inhibits AVP induced water flow in corticalcollecting ducts by protein kinase activation// Am. J. Renal Fluid Electrolyte Physiol. - 1990. -№259.-P.F3I8-F325.

101. Hebert R., Jacobson H. and Breyer M. PGE2 inhibits sodium transport in the rabbit corticalcollecting ducts by raising intracellular calcium// J. Clin. Invest - 1991. - № 87. - P. 19921998.

102. Hebert R., Jacobson H., Fredin D. and Breyer M. Evidence that separate PGE2 receptorsmodulate water and sodium transport in the rabbit cortical collecting ducts// Am. J. Renal

103. Fluid Electrolyte Physiol. -1993. - № 265. - P. F643-F650.

104. Hockel G. and Cowley A. PGE2-induced hypertension in conscious dogs// Am. J. Physiol.

105. Heart Circ. Physiol. -1979. - № 237. - P. H449-H454.

106. Hornyck A., Bedrossian J., Bariety J., Menard J., Corvol P., Safar M., Fontaliran F. and

107. Physiol. Renal Physiol. -1998. - № 275. - P. F605-F612.1.anishi M., Kawamura M., Akabane S, Matsushima Y., Kuramochi M., Ito K., Ohta M,

108. Jackson E. Relationship between renin release and blood pressure response to nonsteroidalanti-inflarnrnatory drugs in hypertension// Hypertension. -1989. - № 14. - P. 469-471.

109. Janszen F.H.A., Nugteren D.H. Histochemical localization of prostaglandin synthethase//

110. Histochemie. -1971. - № 27. - P. 159-164.

111. Jensen В., Schmid C. and Kurtz A. Prostaglandins stimulate renin secretion and renin mRNAin mouse renal juxtaglomerular cells// Am. J. Renal Fluid Electrolyte Physiol. - 1996. - № 271.-P. F659-F669.

112. Johnston H.H, Herzog J.P. and hauler D.P. Effect of PGE on renal hemodinamics,sodium and water excretion// Am. J. Physiol. -1967 - № 213. - P. 939-946.

113. Kanai N.. Lu R., Satriano J.A., Bao Y., Volkoff A.W., Schuster V.L Identification andcharacterization of a prostaglandin transporter// Science. -1995. - № 268. - P. 866-869.

114. Katsuyama M, Ikegami R., Karahashi H., Amano F. The mouse prostaglandin E receptor

115. EP2 subtype: cloning, expression and northern blot analysis// FEBS Letters. - 1995. - №372.-РЛ 51-156.

116. Kennedy C, Zhang Y., Brandon S., Guan S., Coffee К and Breyer M. Hypertension andreduced fertility in mice lacking the prostaglandin EP2 receptor!I Nat. Med. - 1999. - № 5. - P . 217-220.

117. Kirschenbaum M. and Stein J. The effect of inhibition of prostaglandin synthesis on urinaresodium excretion in the conscious dog// J. Clin. Invest — 1976. - № 5 7. - P. 517-521.

118. Klutsch К Renal function and saluresis// Munch. Med. Wochenschr. - 1966. - № 108. - Vol.5 1 . - P . 2576-9.

119. KomloffM., Grone H.J., Klein T. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult andfetal human kidney// Am. J. Physiol. -1997. - № 272. - Vol. 4. - P. F460-468.

120. Kunze H., Vogty W. Significance of phosphohpase A2 for prostaglandin formation// Ann.

121. Melchado V.K, Boim M.A., Versolato C, Moura L.A., Stella S.R., Schor N. Effect ofeicosopentaenoic acid on the progression of chronic renal failure in rats// Nephron. — 1992. -№62.-Vol. 4 . - P . 449-53.

122. Miyanoshita M., Terada M and Endou H. Furosemide directly stimulates prostaglandin E2production in the thick ascending limb of Henle's loop// J. Pharm. Exp. Therap. - 1989. - № 251.-P. 1155-1159.

123. Miyamoto Т., Ogino N., Yamamoto S. and Hayaschi O. Purification of prostaglandinendoperoxide synthetase from bovine vesicular gland microsomes// J. Biol. Chem. — 1976. № 2 5 1 . - P . 2629-2636.

124. Mvzuiri S., Takano M.t Hayashi L, Aikawa A., Ohara T. and Hasegawa A Effect ofprostaglandins on renal function in uninephrectomized humans// Nephron. - 1993. - №63. -Vol. 4 . - P . 429-33.

125. Morel A., LolaitS.J. andBrownstein M.J. Molecular cloning and expression of rat VI and

126. V2 arginine-vasopresin receptors// Regul. Pept -1993. - № 45. - Vol. 1-2. - P. 53-9.

127. Morrison A.R., Nishikawa K., Needdleman P. Tromboxane A2 biosynthesis in the ureterobstructed isolated perfused kidney of the rabbit// J. Pharmacol. Exp. Therap. - 1978. - № 205.-P. 1-8.

128. Muirhead E.E., Germain G.S., Leach B.E, Brooks B. and Stephenson P. Renomedullaryinterstitial cells. Prostaglandins and antihypertensive function of the kidney//

129. Prostaglandins. -1973. - № 3. - P. 581-594.

130. Murakami M, Naraba H. And Tanioka T. Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis byinducible membrane-accociated prostaglandin E2-synthase than acts in concert with cyclooxygenase-2// J. Biol. Chem. - 2000. - №. 275. - P. 32783-792.

131. Murray M, Breene P., Brater D., Manatunga A. and Hall S. Effect of flurbiprofen on renalfunction in patients with moderate renal insufficiency// Br. J. Clin. Pharmacol. —1992. - № 3 3 . - P . 385-393.

132. NakaoA., Allen ML., Sonnenburg W.K. and Smith W.L. Regulation of cAMP metabolismby PGE2 in cortical and medullary thick ascending limb of Henle's loop// Am. J. Physiol.

133. Cell Physiol. -1989. - № 256. - P. C652-C657.

134. Nanra R.S., Kincaid-Smith P. Chronic effect of analgesics on the kidney// J. Progr.

135. Biochem. Pharmacol. -1972. - № 7. - P. 285-323.

136. Narimuya S., Sugimoto Y. and Ushikubi F. Prostanoid receptors: structure, properties andfunctions// Physiol Rev. -1999. - № 79. - P. 1193-1226.

137. Nugteren D.H., Naselhof E. Isolation and properties of intermediates in prostaglandinbiosynthesis// Biochem. Biophys. Acta. -1973. - № 326. - P. 448-461.

138. OdlindB. Site and mechanism of the action of diuretics// Acta Pharm. Toxicol. - 1984. - №54.-Suppll.-P.5-15.

139. Pace-Asciak C.R. Decrease renal prostaglandin catabolism precedes onset of hypertensionin the developming spontaneously rat// Nature. -1976. - № 263. - P. 510-512.

140. Pallone T. Vasoconstriction of outer medullary vasa recta by angiotensin II is modulated by

141. PGEi// Am. J. Renal Fluid Electrolyte Physiol. -1994. - № 266. - P. F850-F857.

142. Patrono C, Pugliese F. The involvement of arachidonic acid metabolism in the control ofrenin release// J. Endocrinol. Invest -1980. - № 3. - P. 193-201.

143. Popper K, Mandel E., Mayer H. Zur Kreatinmbestirnmung in Blute// Biochem. Z. — 1937.- № 2 9 1 . - P . 906-907.

144. Prandota J. Furosemide: progress in understanding its diuretic, anti-inflammatory andbronchodilating mechanism of action// Am. J. Ther. - 2002. - № 9. - Vol. 4. - P. 317-28.

145. Puschett J.B. and Winaver J. Effects of diuretics on renal function. In:Handbook ofphysiology: Section 8: Renal Physiology, edited by Windhager E.E. New York. Oxford

146. University Press, 1992, p. 1249-1289.

147. Ramwell P. W. and Shaw J.E. Biological significance of the prostaglandins// Recent Prog.

148. Horm. Res. -1970. - № 26. - P. 139-187.

149. Roberts D.G., Strife R. J., GerberJ.S., Murphy R.C. andNiesA.S. Effect of sustained waterdiuresis on prostaglandin E2 excretion in humans// Am. J. Physiol. — 1985. - № 248. — Vol. 6-2.-P.F830-834.

150. Roman R. andLianos E. Influence of prostaglandins on papillary blood flow and pressurenatriuretic response// Hypertension. -1990. - № 15. - P. 29-35.

151. Rouffignac Ch. de. Multihormonal regulation of nephron epithelia achieved throughcombinational mode// Am. J. Physiol. -1995. - № 269. - P. 739-748.

152. Sabolic I. and Brown D. Water transport in renal tubule is mediated by aquaporins// J. Clin.1.vest. - 1994. - № 72. - Vol. 9. - P. 698-700.

153. Sakairi Y., Jacobson H.R., Noland T.D. andBreyer M.D. Luminal PGE2 receptors regulatesalt and water transport in rabbit cortical collecting duct// Am. J. Renal Fluid Electrolyte

154. Physiol. -1995. - № 269. - P. F257-F265.

155. Satoh K., Nagano Y. andShimomura C. Expression of prostaglandin E synthase mRNA isinduced in beta-amiloid treated rat astrocytes// Neyrosci. Letters. — 2000. - № 283. - P. 221-223.

156. SchlondorffD. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs// Kidney Int.1993.-№44.-P. 643-653.

157. Schmid A., Thierauch K.H, Schleuning W.D. and Dinter H. Splice variants of the human

158. EP3 receptors for prostaglandin E^/Eur. J. Biochem. —1995. - № 15. — P. 23-30.

159. Schermann J. Juxtaglomerular cell complex in the regulation of renal salt excretion// Am.

160. J. Physiol. Regulatory Integrative Physiol. -1998. - № 274. - P. R263-R279.

161. Schnermann J. and Weber P. Reversal of indomethacin-induced inhibition oftubuloglomerular feedback by prostaglandin infusion// Prostaglandins. —1982. - № 24. — P. 351-361.

162. Schuster V.L. Molecular mechanism of prostaglandin transport// Annu. Rev. Physiol. —1998.-№60.-P. 221-242.

163. Schwartz J.I., Vandormael K., Malice MP., Kalyani R.N. and Lasseter K.C. Compansonofrofecoxib, celecoxib and naproxen on renal function in elderly subjects receiving a normalsalt diet// Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - №72. - Vol.1. - P. 50-61.

164. Simmons D.L., Levy D.B., Yannoni Y. and Erikson R.L. Identification of phorbol esterrepressible v-src-inducible gene// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - № 86. - P. 11781182.

165. Sonnenburg W.K. and Smith W.L. Regulation of cAMP metabolism in rabbit corticalcollecting tubule cells by prostaglandins// J. Biol. Chem. - 1988. - № 263. - P. 6155-6160.

166. Smith H. W. The kidney: structure and function in health and disease. New York: Oxford1. University Press. 1956.

167. Smith H. W. Principles of renal physiology. New York: Oxford University Press. 1956.

168. Smith W. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action// Am. J. Physiol. Renal Fluid

169. Electrolyte Physiol. -1992. - № 263. - P. F181-F191.

170. Smith W.L., Garavito L.M. and DeWitt D.L. Prostaglandin endoperoxide H synthase(cyclooxygenase)-l and -111 J. Biol. Chem. -1996. - № 271. -P . 33157-160.

171. Smith W.L and Wilkin G.P. Distribution of prostaglandin-forming cyclooxygenases in rat,rabbit and Guinea pig kidney as determined by immunofluorescence// Fed. Proc. Exp. Biol. -1997. - № 36. - P . 309-321.

172. Stahl R., Dienemann H., Besserer K., Kneissler U. and Helmchen U. Effect ofindomethacin on blood pressure in rats with renovascular hypertension: dependence on plasma renin activity// Clin. Wochenshcr. -1981. - № 59. - P. 246-46.

173. Stokes J.B. Effects of PGE2 on chloride transport across the rabbit thick ascending limb of

174. Henle// J. Clin. Invest -1979. - № 64. - P. 495-502

175. Sugimoto Y., Namba Т., Shigemoto R., Negishi M., Ichikawa A. and Narimuya S. Distinctcellular localization of RNAs for three subtypes of prostaglandin E receptor in kidney//

176. Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. -1994. - № 266. - P. F823-F828.

177. Thorn N.A. Mammalian antidiuretic hormone// Physiol Rev. —1958. — 38. — P. 169-195.

178. Toh K, Ichikawa A. and Narimuya S. Molecular evolution of receptors for eicosanoids//

179. FEBS Letters -1995. - № 361. - P. 17-21.

180. Ullrich K.J., Schmidt-Nielson В., О'Dell R., Pehling G, Gottschalk C.W., Lassiter W.E,

181. Mylle M. Micropuncture study of composition of proximal and distal tubular fluid in ratkidney// Am. J. Physiol. - 1963. - № 204. - P . 527-31.

182. Valtin H. Renal Dysfunction: mechanisms Involved in Fluid and Solute Imbalance. Boston.1979.

183. Venturini СМ., Isakson P., Needham P. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced renalfailure: a brief review of the role of cyclooxygenase isoforms// J. Curr. Opin. Nephrol.

184. Hypertens. -1998. - №7. - Vol. 1. - P. 79-82.

185. Vitzthum H., Abt I., Einhellig S. et Kurtz A. Gene expression of prostanoid formingenzymes along the rat nephron// Kidney Int - 2002. - № 62. - P. 1570-1581.

186. Von Euler U.S. A depressor substance in the vesicular gland// Journal Of Physiology(London). -1935. - № 84. - P. 219.

187. Weber P.C., Larsson C, Anggard E., Hamberg M., Corey E.J., Nicolaou K.C. and

188. Samuelsson B. Stimulation of renin release from rabbit renal cortex by arachidonic acid andprostaglandin endoperoxides// Circ. Res. -1976. - № 39. - P. 868-874.

189. Weber P.C., Scherer В., Larsson C. Increase of free arachidonic acid by furosemide in manas the cause of prostaglandin and renin release// Eur. J. Pharai. -1977. - № 41. - P. 329-332.

190. Wesson L.G. Physiology of the human kidney. New York, London: Grune Stratton. 1969.

191. Whorton A.R., Smigel M., Oates J.A. et Frolich J.C. Regional differences in prostacyclinformation by the kidney// Biochem. Biophys. Acta. -1978. - № 529. - P. 176-180.

192. Williams C.S. and DuBois R.N. Prostaglandin endoperoxide synthase: why twoisoforms?//Am. J. Physiol. -1996. - № 270. - P. G393-400.

193. Win H. Osmotic pressure in cortical tubules in rat kidney// Helv. Physiol. Pharmacol. Acta.1956. - №14. - Vol. 3. - P. 353-62.

194. Zhang M.-Z, Wang J.-L., Cheng H.-F., Harris R. and McCanna J.A. Cyclooxygenase-2 inrat nephron development// Am. J. Physiol. -1997. - № 273. - P. F994-1002.

195. Zhang M.-Z, Harris R.C. and McCanna J.A. Regulation of cyclooxygenase-2 in rat renalcortex by adrenal glucocorticoids and mineralcarticoids// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - № 96. - Vol. 26. - P. 15280-285.

196. Zusman KM., Keiser H.K and Handler J.S. Vasopressm-stimulated prostaglandin Ebiosynthesis in the toad urinary bladder// J. Clin. Invest. - 1977. - № 60. - P. 1339-1347.