Исследование динамики нефронов на основе вейвлет-анализа и метода эмпирических мод

Анисимов, Алексей Александрович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование динамики нефронов на основе вейвлет-анализа и метода эмпирических мод
ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Исследование динамики нефронов на основе вейвлет-анализа и метода эмпирических мод"

На правах рукописи

АНИСИМОВ Алексей Александрович

ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНАМИКИ НЕФРОНОВ НА ОСНОВЕ ВЕЙВЛЕТ-АНАЛИЗА И МЕТОДА ЭМПИРИЧЕСКИХ МОД

03.01.02-биофизика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

2 8 ИЮЛ 70*11

Саратов-2011

4851726

Работа выполнена на кафедре радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, доцент Павлов Алексей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Короновский Алексей Александрович, кандидат биологических наук Браже Алексей Рудольфович

Ведущая организация:

Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова

Защита состоится «04» октября 2011 г. в 17 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.243.05 при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 3, ауд. 34.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского.

Автореферат разослан « » июля 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Дербов В.Л.

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Изучение кооперативной динамики нефронов представляет значительный интерес для понимания механизмов трансформации нормальных физиологических процессов в функционировании почки в патологические. К настоящему времени экспериментально установлено и объяснено в рамках математического моделирования, что развитие почечной гипертонии сопровождается существенными изменениями функционирования отдельных нефронов, а также динамики малых групп структурных элементов почки (Н.-Х. Холстейн-Ратлоу, Д. Марш, Г.Лейтон, П. Лейссак, Е. Питман, К. Чон, М. Барфред, Э. Мозекильде и др.). Соответствующие изменения, зафиксированные в экспериментах на крысах, включают хаотизацию колебательных процессов (давления в проксимальном канальце, скорости микроциркуляции крови в артериолах и т.д.) и изменения взаимодействия между механизмами регуляции на уровне отдельного нефрона и соседних структурных элементов почки, приводящие, в частности, к значительным отличиям синхронизации колебаний нефронов нормотензивных и ги-пертензивных крыс (Р. Рагхаван, Г. Чен, А. Вагнер, О. Каллског, Н.-Х. Холстейн-Ратлоу, О.В. Сосновцева, Д.Э. Постнов, А.Н. Павлов).

Исследования, проведенные к настоящему времени, позволили выявить и изучить роль двух механизмов, осуществляющих регуляцию скорости гломеру-лярной фильтрации и давления жидкости в канальцах индивидуального нефрона. Основным механизмом, приводящим к наиболее существенным (большим по амплитуде) осцилляциям сигналов проксимального давления, является ка-нальцево-гломерулярная обратная связь (КГОС), контролирующая скорость фильтрации крови в зависимости от концентрации АгаС1 в фильтрате (Т. Сакай, П. Лейссак и др.). Механизм КГОС характеризуется значительной задержкой между изменениями концентрации МаС1 и подстройкой скорости фильтрации вследствие этих изменений, из-за наличия которой происходит возникновение колебаний проксимального давления с периодом 30-40 секунд. В работах П.Лейссака и Н.-Х. Холстейн-Ратлоу было впервые экспериментально установлено, что характеристики ритмических процессов, вызванных наличием задержки в цепи КГОС, принципиально отличаются для нормотензивных и спонтанных гипертензивных крыс. В первом случае наблюдаются колебания, демонстрирующие высокую степень повторяемости (почти периодический процесс), а во втором случае колебания становятся сильно нерегулярными.

Позднее тот же эффект был обнаружен и при исследовании крыс с гипертонией Голдблетта, где также было подтверждено наличие сильно нерегулярных колебательных процессов на уровне индивидуального структурного элемента почки. Обнаруженный эффект хаотизации динамики нефрона при почечной гипертонии за последние десятилетия тщательно исследовался не только в рамках экспериментальных исследований, но и с помощью математического моделирования почечной авторегуляции кровотока (Д. Марш, Г. Лейтон, Н.-Х. Холстейн-Ратлоу, М. Барфред и др.). Целью соответствующих работ являлось установление закономерностей и получение новых научных знаний, которые могли бы объяснить экспериментально наблюдаемые особенности динамики почечного кровотока гипертензивных крыс. То обстоятельство, что в сигналах, регистрируемых на уровне индивидуального нефрона, удается выявлять возможные «следы» Фейгенбаумовского сценария хаотизации колебаний (наличие нескольких субгармоник) и колебания утроенного периода ритма КГОС, дает основания для привлечения методов современной нелинейной динамики, позволяющих лучше понять изменения в функционировании нефронов, которые приводят к развитию почечной гипертонии.

Наряду с изучением индивидуальных нефронов, в последние годы значительное внимание уделялось исследованию кооперативной динамики малых групп структурных элементов почки. При этом основной акцент был сделан на рассмотрение динамики 2-3 взаимодействующих нефронов. Анализ больших групп нефронов осложняется проблемой одновременной регистрации экспериментальных данных. Однако даже на уровне парных нефронов и триплетов выявляются существенные отличия между случаями нормы и патологии. Эти отличия затрагивают не только ритмические процессы, обусловленные механизмом КГОС, но и более быстрые колебания, связанные с миогенной динамикой сосудов (второй механизм почечной авторегуляции кровотока), и характеризующиеся частотным диапазоном 0.1-0.2 Гц (А. Хоровиц, Дж. Гонселес-Фернандес, Г. Эрментраут). Миогенная динамика длительное время воспринималась в качестве пассивного механизма, моделируемого с помощью диссипа-тивного осциллятора (М. Барфред), и считалось, что ее роль в усложнении функционирования нефрона при генезе гипертонии невелика. Но за последние годы эти представления были подвергнуты пересмотру, так как было установлено, что миогенные колебательные процессы соседних нефронов могут синхронизоваться независимо от ритмов КГОС (О.В. Сосновцева, А.Н. Павлов, Э.Мозекильде).

Несмотря на достигнутый за последние десятилетия прогресс в понимании механизмов генеза почечной гипертонии, остается ряд вопросов, требующих более детального и тщательного изучения. Во-первых, является открытым вопрос о связи между процессами на микроуровне отдельных нефронов и макроуровне всей почки в целом. В макроскопической динамике значительно менее выражены ритмические процессы, поэтому неясно, будут ли проявляться какие-то отличия эффектов взаимодействия ритмических процессов при переходе на макроуровень всей почки?

Во-вторых, до настоящего времени исследование коллективной динамики нефронов в экспериментах ограничивалось случаем парных нефронов и триплетов. С одной стороны, это объясняется сложностью реализации экспериментальной процедуры одновременной записи сигналов большого числа нефронов. Но с другой стороны, отсутствие работ по изучению динамики больших групп нефронов, возможно, связано и с существовавшими теоретическими представлениями о синхронизации колебаний только для структурных элементов почки, «ответвляющихся» от общей междольковой артерии (Н.-Х. Холстейн-Ратлоу, К. -П. Жип, О.В. Сосновцева, Э. Мозекильде). Однако справедливость таких теоретических представлений требует экспериментальной проверки. На самом ли деле синхронизация носит локальный характер, проявляясь лишь в функционировании соседних структурных элементов почки? Существует ли взаимодействие между поверхностными и глубинными нефронами одного нефронного «дерева»? Могут ли каким то образом взаимодействовать между собой различные «деревья», приводя к формированию синхронных структур на макроскопическом уровне всей почки в целом? Существуют ли отличия соответствующих эффектов в норме и при генезе гипертонии?

В-третьих, совершенно необходимо совершенствовать инструментарий для адекватного извлечения информации о динамике нефронов и их групп из анализа экспериментальных данных, зачастую характеризующихся нестационарностью, ограниченным объемом зарегистрированных данных, наличием шумов, как измерительных, так и присущих самой динамике объектов живой природы. Привлечение специальных подходов, таких как вейвлет-анализ и его модификации, позволило за последние годы получить много новой информации о динамике структурных элементов почки. Однако, целесообразно не ограничиваться лишь одним подходом для исследования сложной динамики, привлекая альтернативные способы изучения колебательных процессов в почечной авторегуляции кровотока. Одним из таких процессов является метод эмпирических мод (Н.Е. Хуанг), хорошо зарекомендовавший себя при решении широкого круга

различных задач. Этот подход позволяет выработать новый взгляд на саму идеологию разложения сигнала на независимые ритмические составляющие (внутренние моды). Наряду с методом эмпирических мод, называемым также преобразованием Гильберта-Хуанга, представляется целесообразным расширить и вейвлетные методы исследования структуры сигналов. Привлечение альтернативных методов исследования, способных дать больше информации о динамике объектов живой природы, имеет несомненную практическую ценность для совершенствования существующих диагностических критериев ранних стадий генеза патологии.

Целью диссертационной работы является изучение колебательных процессов и их взаимодействия в динамике отдельных структурных элементов почки и больших групп нефронов на основе вейвлет-анализа и метода эмпирических мод.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие основные задачи:

1. Провести сопоставление колебательных процессов и их взаимодействия в микроскопической динамике отдельных структурных элементов почки и макроскопической динамике кровотока в почечной артерии.

2. Провести исследование динамики больших групп корковых нефронов для выявления эффектов синхронизации их колебаний и изучения закономерностей формирования синхронных структур.

3. Изучить вопрос об эффективности привлечения методов анализа структуры сигналов, основанных на дискретном вейвлет-преобразовании и концепции эмпирических мод, для диагностики отличий в динамике почечного кровотока нормотензивных и гипертензивных крыс.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Впервые экспериментально обнаружен эффект синхронизации колебаний больших групп нефронов на поверхности почки, содержащих несколько десятков структурных элементов, и показано, что в формировании синхронного кластера принимают участие не только соседние неф-роны, но и удаленные структурные элементы почки.

2. Впервые показано, что размер синхронного кластера нефронов меняется во времени с периодичностью, соответствующей очень медленным ритмам колебаний (0.002-0.01 Гц).

3. Впервые установлено наличие значительных изменений во взаимодействии ритмических процессов при переходе от микроскопического уровня поверхностных нефронов к макроскопической динамике почечного кровотока.

4. Предложен новый подход к изучению динамики нефронов на основе совместного применения метода эмпирических мод и количественного анализа сложности динамики.

Научно-практическое значение результатов работы:

1. Обнаружение эффекта формирования синхронных кластеров в динамике структурных элементов почки расширяет существующие представления о почечной авторегуляции кровотока и позволяет установить взаимосвязь между подстройкой частот колебаний отдельных нефронов и очень медленными ритмическими процессами в функционировании почки.

2. Результаты исследования динамики парных нефронов на основе совместного применения метода эмпирических мод и количественного анализа сложности динамики позволяют установить связь между хаотизацией колебаний нефронов при гипертонии и ослаблением взаимодействия между структурными элементами почки.

3. Результаты диссертационной работы могут использоваться в учебном процессе при подготовке студентов биофизических специальностей. Часть результатов в настоящее время применяется в рамках лабораторной работы «Метод эмпирических мод» спецпрактикума для студентов физического факультета Саратовского государственного университета.

Достоверность научных выводов работы основывается на использовании тщательно протестированных методов цифровой обработки экспериментальных данных, устойчивости этих методов к изменениям параметров счета, сопоставлении результатов, полученных с помощью альтернативных вариантов частотно-временного анализа структуры сигналов, на непротиворечивости полученных результатов, известных теоретических представлений и известных экспериментальных данных о динамике структурных элементов почки.

Основные положения, выносимые на защиту:

почки. Длительность участков захвата мгновенных частот колебаний в общем случае не зависит от расстояния между структурными элементами почки. Размер кластеров синхронной динамики меняется с периодичностью очень медленных ритмов колебаний (0.002-0.01 Гц).

2. Для макроскопической динамики почечного кровотока характерны отличия от микроскопической динамики нефронов на поверхности почки, включающие уменьшение отношения частот миогенных колебаний и колебаний, обусловленных наличием канальцево-гломерулярной обратной связи. Сопоставление микро- и макроскопической динамики является косвенным методом получения информации о глубинных нефронах, недоступных исследованию в экспериментах, проводимых in vivo.

3. Расчет стандартных отклонений коэффициентов дискретного вейвлет-преобразования на разных масштабах позволяет достоверно диагностировать отличия в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс. Эффективность данного метода не зависит от степени выраженности ритмической динамики.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на научных конференциях: «Нелинейные дни в Саратове для молодых» (Саратов, 2007, 2008, 2009), «Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics V, VI» (Сан-Хосе, США, 2008, 2009), научных школах-семинарах «Stat-Info» (Саратов, 2009), «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине» (Саратов, 2009, 2010), международной школе «Хаотические автоколебания и образование структур» (Саратов, 2010). Результаты диссертации обсуждались на научных семинарах кафедры радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета, центра биофизики и сложных систем Датского технического университета (Люнгбю, Дания), центра динамики сложных систем Потсдамского университета (Германия, Потсдам).

По теме диссертации опубликовано 11 работ: 4 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК РФ (ниже в списке отмечены звездочкой), и 7 статей в сборниках трудов конференций. Результаты работы использовались при выполнении государственных контрактов в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» № П451 (2009-2011) и №14.740.11.0074 (2010-2011), гранта Министерства образования и науки РФ в рамках АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы» (проект 2.2.2.2/229), а также гранта CRDF № ВР4М06 (2009-2010).

Личный вклад автора. Основные результаты, представленные в диссертации, были получены лично автором. При выполнении совместных работ автором осуществлялась цифровая обработка экспериментальных данных на основе специальных методов. Объяснения полученных результатов были проведены совместно с соавторами и научным руководителем.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка цитированной литературы, включающего 155 наименований, изложена на 134 страницах, содержит 45 рисунков.

Содержание работы

Во введении сформулированы актуальность работы, цели и задачи исследования, научная новизна и научно-практическое значение результатов работы, положения, выносимые на защиту.

В первой главе исследуется возможность выявления координированного нефронного отклика на макроскопическом уровне всей почки. Изучаются особенности ритмической активности в динамике кровотока в левой почечной артерии, и проводится сравнение с динамикой кровотока в выносящих артериолах индивидуальных нефронов. Представлены протоколы экспериментов и методика цифровой обработки экспериментальных данных на основе непрерывного вейвлет-преобразования с базисной функцией Морле.

Проанализированы вероятности различных отношений частот ритмов в динамике почечного кровотока нормотензивных и гипертензивных крыс - мио-генных колебаний и ритма КГОС. Показано, что на микроуровне артериол нор-мотензивные крысы демонстрируют сравнительно узкий пик распределения отношения частот в окрестности значения 5:1. Другие варианты (4:1, 6:1 и т.д.) также встречаются в экспериментальных записях, но не так часто. Для гипертензивных крыс наблюдается значительно более широкое распределение величины отношения частот колебаний с максимумом в окрестности отношения 5:1. Эти результаты находятся в хорошем соответствии с выводами ранее проводившихся исследований, сделанными на основе анализа записей давления фильтрата в проксимальных канальцах.

При переходе на макроуровень меняется соотношение частот ритмов. Наиболее сильные изменения наблюдаются для отношения 3:1 и (в случае гипертензивных крыс) 4:1. Отношение частот 3:1 практически не встречается на микроскопическом уровне отдельных нефронов, расположенных на поверхно-

сти почки, но наблюдается в экспериментальных данных почечного кровотока в артерии. Вероятность отношения частот 4:1 для гипертензивных крыс увеличивается более чем в 3 раза при переходе от микро- к макроскопическому уровню. Значительно (примерно в 2 раза) уменьшается вероятность отношения частот 5:1 для нормотензивных крыс. Таким образом, можно сделать вывод о том, что переход от уровня кровотока в выносящей артериоле индивидуального нефрона к динамике в почечной артерии существенно меняет отношения частот ритмических процессов механизмов авторегуляции. Эти изменения связаны с динамикой глубинных нефронов, недоступных непосредственному исследованию в экспериментах, проводимых ш vivo. Таким образом, сопоставление микроскопической динамики корковых нефронов и макроскопической динамики почечного кровотока является косвенным методом получения информации о глубинных нефронах почки.

Также в первой главе диссертации исследуются особенности взаимодействия ритмов под влиянием препарата L-name, который приводит к усилению миогенной динамики сосудов. Данный препарат представляет собой ингибитор синтеза оксида азота (N0) и, согласно недавним исследованиям (А. Джаст, Г.Ванг, Ю. Ши), он усиливает нелинейное взаимодействие механизмов почечной авторегуляции, проявляющееся, в частности, в увеличении интенсивности амплитудной модуляции миогенного ритма. В диссертации продемонстрировано изменение интенсивности модуляции миогенного ритма более медленными процессами. Спектральная плотность мощности модуляции возрастает при уменьшении уровня оксида азота (N0). Изменение характеристик модуляции позволяет расширить существующие представления о взаимодействии ритмических процессов почечной авторегуляции по сравнению с результатами недавних исследований в этой области.

Во второй главе изучается эффект синхронизации больших групп (несколько десятков) нефронов, расположенных на поверхности почки крысы. Анализируются данные экспериментов, проводившихся в институте Панум (университет Копенгагена, Дания) с использованием метод лазерной спекл-интерферометрии, который обеспечивает высокое пространственно-временное разрешение при регистрации скорости микрокровотока в распределенных в некоторой области пространства кровеносных сосудах. На верхней поверхности почки каждой крысы идентифицировалось от 40 до 100 нефронов в зависимости от эксперимента (для анализа выбирались только данные четко различимых нефронов). В ходе проведения вейвлет-анализа экспериментальных данных было установлено, что захват частот колебаний наблюдается не только для сосед-

них нефронов, но и для структурных элементов почки, находящихся на значительном расстоянии друг от друга и относящихся к разным нефронпым деревьям. Один из примеров представлен на рисунке 1, где разными символами отмечены элементы, принадлежащие двум разным кластерам синхронизации.

600 500 400

300 200 100

а 200 400 600

Рисунок 1: Пример идентификации двух кластеров синхронной динамики с разными частотами ритмов КГОС. По осям отложены координаты нефронов (в пикселях). Данный рисунок соответствует примерно 80% верхней поверхности почки

Более типичной (12 из 15 экспериментов) является ситуация, когда идентифицируется только один кластер и часть нефронов, которые не демонстрируют синхронной динамики. В ходе проведенного статистического анализа экспериментов данных было установлено, что от 10 до 60 процентов корковых нефронов принимает участие в формировании синхронного кластера (в среднем около 40%). При этом кластер может существовать сравнительно небольшое время (около 8-10 периодов колебаний), после чего его размер уменьшается, и часть нефронов выходят из синхронного режима. В связи с тем, что синхронный кластер охватывает большую группу удаленных структурных элементов почки, дополнительная информация об их динамике может быть получена путем анализа мгновенных фаз колебаний. Такой анализ позволяет оценить фазовый сдвиг между колебаниями нефронов, находящихся на расстоянии друг от друга. Как отмечалось ранее (О.В. Сосновцева, А.Н. Павлов, О.Н. Павлова), для соседних нефронов типичен режим синфазной синхронизации, который наблюдается в более 90% экспериментов. Для удаленных нефронов, принадлежащих единому синхронному кластеру, также характерен эффект синфазной динамики. В связи с тем, что представление разностей фаз для больших групп нефронов является не очень наглядным, на рисунке 2 продемонстрированы временные зависимости действительных частей вейвлет-коэффициентов.

200.0 I, с

800.0

(а)

(б)

Рисунок 2: Временные зависимости действительных частей вейвлет-коэффициентов, позволяющие проиллюстрировать переход от режима несинхронных колебаний значительной части корковых нефронов (а) к режиму синфазной синхронизации большой группы структурных элементов почки (б)

В соответствии с проведенными исследованиями, режим синфазной синхронизации наблюдается лишь для отдельных участков экспериментальных записей - наблюдается эффект перемежающейся синхронизации. Кроме того, в диссертационной работе было установлено, что формирование кластеров и их разрушение может происходить с определенной периодичностью (рисунок 3), соответствующей динамике очень медленных ритмов авторегуляции (0.0020.01 Гц). Одна из гипотез о причинах возникновения соответствующих колебательных процессов состоит в том, что очень медленные ритмы авторегуляции могут быть связаны с функционированием кластеров синхронной динамики больших групп нефронов. Эта гипотеза подтверждается экспериментальными исследованиями, предпринятыми в рамках данной работы, которые позволили зафиксировать изменение размера синхронных кластеров корковых нефронов с той же частотой, что и частота очень медленных ритмов авторегуляции, обнаруженных в макроскопической динамике артериального давления (рисунок 3).

Отметим, что наличие взаимосвязи между формированием кластеров синхронизации нефронов и динамикой всей почки в целом является пока еще неизученной проблемой. Это связано с тем, что сам факт формирования синхронных кластеров нефронов является новым эффектом, который подтверждается на большой серии экспериментов - во всех данных, проанализированных в данной диссертации, этот эффект проявлялся в большей или меньшей степени. Несмотря на то, что механизмы генерации очень медленных ритмов авторегуляции по-

ка еще дискутируются, сам факт наличия координированного нефронного отклика является важным для понимания причин хаотизации динамики нефронов при гипертонии - существуют основания предполагать наличие связи между генезом почечной гипертонии и нарушением механизмов взаимодействия больших групп нефронов.

(а) (б)

Рисунок 3: Примеры изменения во времени размера кластера синхронизации корковых нефронов для случаев сравнительно небольшого (а) и более значительного (б) количества нефронов, которые осуществляют подстройку частот ритмов КГОС

В третьей главе рассматривается возможность исследования динамики нефронов и их групп с помощью альтернативных методов анализа структуры сигналов - многомасштабного анализа и метода эмпирических мод, которые могут дать дополнительную информацию об анализируемых процессах. В целях проведения экспресс-диагностики патологических изменений почечной авторегуляции кровотока представляется целесообразным применять метод многомасштабного анализа, использующий дискретное вейвлет-преобразование и быстрый алгоритм проведения расчетов. Кроме того, в рамках данного преобразования существует возможность упростить анализ динамики нефронов с плохо выраженными ритмами миогенных колебаний. В данной диссертационной работе на основе применения дискретного вейвлет-преобразования было установлено, что расчет стандартных отклонений вейвлет-коэффициентов на разных масштабах позволяет эффективно описывать изменение сложности экспериментальных данных. Для выявления взаимосвязи между вычисляемыми характеристиками и лежащими в основе физиологическими механизмами, для более детального анализа были выбраны масштабы, ассоциирующиеся с динамикой КГОС (/=5) и миогенными колебаниями (/—8). Было установлено, что вариа-

бельность вейвлет-коэффициентов уменьшается при гипертонии в обоих рассматриваемых частотных диапазонах. Это уменьшение на микроскопическом уровне отдельных нефронов составляет соответственно 50% (/=5) и 65% (/=8). Аналогичный эффект на макроскопическом уровне является менее выраженным (уменьшение на 33-35%). Большие значения стандартных отклонений вейвлет-коэффициентов, характеризующие динамику нефронов нормотензивных крыс, вероятно, соответствуют более выраженным способностям к адаптации здоровых организмов. Поэтому оцениваемые характеристики могут служить маркерами адаптационных возможностей при патологии.

В диссертационной работе впервые было рассмотрено применение метода эмпирических мод для изучения динамики индивидуальных нефронов и исследования вопроса о механизмах хаотизации при генезе гипертонии. Этот подход представляет собой альтернативный вариант разложения сигнала на составляющие, имеющие разные временные масштабы, для каждой из которых можно оценить мгновенную амплитуду, частоту и фазу, воспользовавшись методом аналитического сигнала. Метод эмпирических мод (называемый также преобразованием Гильберта-Хуанга) расширяет возможности концепции аналитического сигнала при изучении процессов, имеющих широкую полосу частот.

Рисунок 4: Идентификация эмпирических мод в сигнале давления жидкости в канальце нефрона нормотензивной крысы. Сверху вниз приведены: исходный сигнал, эмпирическая мода, характеризующая миогенную динамику, и эмпирическая мода, характеризующая КГОС-динамику

На рисунке 4 приведен пример разложения фрагмента сигнала проксимального давления нефрона нормотензивной крысы, и приведены эмпирические моды, соответствующие быстрым (миогенным) и медленным (КГОС) колебаниям.

Переход от нормы к патологии (почечной гипертонии) приводит к изменению колебательных процессов в функционировании структурных элементов почки, что можно наблюдать как визуально, так и описывать с помощью различных количественных критериев. В диссертационной работе в качестве такого критерия использовался старший показатель Ляпунова Л\, расчет которого по индивидуальным модам позволяет охарактеризовать изменения сложности ритмических процессов, обусловленных миогенным и КГОС-механизмами.

Результаты статистического анализа, проведенного в диссертационной работе, свидетельствуют о том, что генез почечной гипертонии сопровождается существенным (примерно в 2 раза) увеличением старшего показателя Ляпунова, которое наблюдается для всех ритмических процессов в динамике нефронов. Значения вычисляемой количественной меры существенно отличаются не только для динамики нефронов в норме и при патологии, но и для медленного и быстрого ритмических процессов, характеризующих функционирование структурных элементов почки. Большие значения показателя Ляпунова для миоген-ного механизма регуляции (А]=0.57 при гипертонии по сравнению с Ai=0.19 для ритма КГОС) позволяют сделать вывод о том, что именно миогенная динамика вносит основной вклад в хаотизацию колебаний жидкости в канальцах нефрона.

Базируясь на гипотезе о том, что хаотизация колебаний в динамике нефронов спонтанных гипертензивных крыс вызвана уменьшением взаимодействия между структурными элементами почки, можно предполагать, что степень хаотичности взаимодействующих (парных) нефронов, относящихся к одной меж-дольковой артерии, меньше по сравнению с одиночными нефронами. Однако при проведении экспериментов in vivo взаимодействие даже между одиночными нефронами будет присутствовать (например, из-за электрохимической связи элементов почки, приводящей к формированию нефронных кластеров, или ге-модинамической связи элементов, относящихся к одному нефронному «дереву»), поэтому различия между функционированием парных и одиночных нефронов ожидаются не очень существенными. Проведенные исследования подтверждают данные предположения. Было показано, что динамика парных нефронов нормотензивных крыс характеризуется меньшей степенью хаотичности по сравнению с функционированием одиночных нефронов, что отражает более сильное взаимодействие соседних структурных элементов почки. Уменьшение

количественного критерия хаотичности составляет около 20% (с ¿1=0.33 до ¿1=0.27), что превышает возможные погрешности вычисления старшего показателя Ляпунова, связанные с выбором параметров алгоритма.

Основные результаты работы суммируются в заключении.

Основные результаты и выводы

1. Выявлены значительные отличия взаимодействия ритмов авторегуляции почечного кровотока на микроскопическом уровне нефронов, расположенных на поверхности почки, и макроскопическом уровне кровотока в почечной артерии. Количественно охарактеризованы различия между процессами почечной авторегуляции кровотока для нормотензивных и гипертензивных крыс.

2. Обнаружено явление синхронизации колебаний больших групп нефронов, расположенных на поверхности почки (не менее 10% структурных элементов почки). Установлено, что эффект захвата мгновенных частот (фаз) колебаний наблюдается не только для соседних нефронов, но и для удаленных структурных элементов почки.

3. Обнаружены ритмические изменения размера кластера синхронной динамики нефронов с частотой очень медленных ритмов авторегуляции кровотока (0.002-0.01 Гц).

4. Показано, что применение метода многомасштабного анализа, использующего дискретное вейвлет-преобразование, является эффективным способом диагностики отличий динамики нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс. Важной особенностью данного подхода является отсутствие зависимости от амплитуд ритмических процессов.

5. Предложен новый подход к изучению динамики нефронов на основе совместного применения метода эмпирических мод и количественного анализа сложности динамики. Проведенные на основе данного подхода исследования динамики парных нефронов позволяют установить связь между хаотизацией колебаний нефронов при гипертонии и ослаблением взаимодействия между структурными элементами почки.

Список публикаций по теме диссертации

1*. Павлов, А. Н. Динамика почечного кровотока на микро и макроскопическом уровнях / А. Н. Павлов, О. В. Сосновцева, А. А. Анисимов, О.Н. Павлова // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. -2008.-Т. 16,№1,- С. 3-18.

2*. Анисимов, А. А. Вейвлет-анализ чирпов / А.А. Анисимов, О.Н. Павлова, А.Н. Тупицын, А.Н. Павлов // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. - 2008. - Т. 16, № 5. - С. 3-11.

3*. Pavlov, А. N. Analysis of blood pressure dynamics in male and female rats using the continuous wavelet-transform / A. N. Pavlov, A. A. Anisimov, O.V. Semyachkina-Glushkovskaya, E. G Matasova, J. Kurths // Physiological Measurement. - 2009. - Vol. 30. - P. 707-717.

4*. Павлова, О.Н. Синхронизация колебаний в динамике ансамблей корковых нефронов / О.Н. Павлова, А.Н. Павлов, А.А. Анисимов, А.И. Назимов, О.В. Сосновцева // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. - 2011. - Т. 19, № 1. - С. 14-24.

5. Pavlov, А. N. Wavelet-analysis of multimode dynamics in living systems / A.N. Pavlov, O. N. Pavlova, A. A. Anisimov // Complex dynamics and fluctuations in biomedical photonics V, Proc. of SPIE ; ed. by Tuchin V. V., Wang L. V. - 2008. - Vol. 6855. - P. 685501.

6. Pavlov, A. N. Wavelet-based analysis of blood pressure dynamics in rats / A.N. Pavlov, A.A. Anisimov, O.V. Semyachkina-Glushkovskaya, V.A. Berdnikova, A.S. Kuznecova, E.G. Matasova // Complex dynamics and fluctuations in biomedical photonics VI, Proc. of SPIE ; ed. by Tuchin V. V., Wang L. V., Duncan D. D. - 2009. - Vol. 7176. - P. 71760N.

7. Павлов, A. H. Кластеры синхронизации нефронов на поверхности почки/ А. Н. Павлов, О. Н. Павлова, А. А. Анисимов, Е. Г. Матасова // Материалы Всероссийской научной школы "Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2009"; Саратов: Изд-во Сарат. унта. - 2009. - С. 114-116.

8. Павлов, А. Н. Синхронизация ритмической активности структурных элементов почки / А.Н. Павлов, О.Н. Павлова, А.А. Анисимов, М.А. Родионов // Материалы Всероссийской научной школы "Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине 2010"; Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. - 2010. - С. 38-41.

9. Павлова, О. Н. Синхронизация колебаний в динамике больших ансамблей нефронов / О.Н. Павлова, А.А. Анисимов, Е.Г. Матасова // Материалы Международной школы-семинара «Статистическая физика и информационные технологии» (StatInfo-2009); Саратов: Научная книга. - 2009. - С. 159-163.

Ю.Анисимов, А. А. Анализ чирпов на основе вейвлет-преобразования / A.A. Анисимов // Материалы научной школы-конференции «Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2007»; Саратов: ООО ИЦ "Наука", - 2008. - С.166-169.

11.Анисимов, А. А. Синхронизация больших ансамблей нефронов на поверхности почки / А. А. Анисимов, А. И. Назимов, О. Н. Павлова // Материалы научной школы-конференции «Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2009»; Саратов: ООО ИЦ "Наука". - 2010. - С.132-135.

Анисимов Алексей Александрович

Исследование динамики нефронов на основе вейвлет-анализа и метода эмпирических мод

Специальность 03.01.02 - биофизика Автореферат

Подписано в печать 04.07.2011 Формат 60x84 1/16. Бумага «Снегурочка». Гарнитура «Times» Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 134-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография СГУ 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112а, корпус 8

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Анисимов, Алексей Александрович

Введение

1 Динамика почечного кровотока на микро- и макроскопическом 25 уровнях

1.1 Предварительные замечания

1.2 Эксперименты

1.3 Методы анализа на основе непрерывного вейвлет- 28 преобразования

1.4 Результаты 3 О

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование динамики нефронов на основе вейвлет-анализа и метода эмпирических мод"

Изучение кооперативной динамики структурных элементов почки (нефронов, рисунок 0.1) представляет значительный интерес для понимания' механизмов^ трансформации» нормальных физиологических процессов в функционировании почки в патологические. К настоящему времени экспериментально установлено [1-9] и объяснено в рамках математического моделирования [10-14], что развитие почечной гипертонии сопровождается существенными изменениями функционирования отдельных нефронов, а также динамики малых групп структурных элементов почки. Соответствующие изменения, зафиксированные в экспериментах на крысах, включают хаотиза-цикьколебательных процессов (давления в проксимальном канальце, скорости'микроциркуляции крови в артериолах и» т.д.) [4-7] и* изменения* взаимодействия между механизмами регуляции на уровне отдельного нефрона [15— 29] и соседних- структурных элементов^ [30-36], приводящие, в частности, к значительным отличиям' синхронизации колебаний^ нефронов крыс с нормальным артериальным, давлением (нормотензивных) и повышенным артериальным давлением (гипертензивных крыс) [37, 38].

Анализ экспериментальных данных давления Р1 в проксимальных канальцах нефронов гипертензивных крыс позволяет выявить возможные "следы" Фейгенбаумовского сценария* хаотизации' колебаний - фрагменты записей проксимального давления содержат участки колебаний удвоенного периода (чередование локальных максимумов, при котором размах осцилляций приближенно повторяется через два характерных периода) - рисунок 0.2. Вышесказанное означает, что для изучения проблемы генеза почечной гипертонии необходимо привлекать методы современной нелинейной динамики, позволяющие лучше понять те изменения в функционирования структурных элементов почки, которые приводят к развитию данной формы патологии.

Проксимальный каналец Дистальный каналец і

Капсула ІБоумена,

1 \Гломерулусу поток

Выносящая артериола

Петля Генле

Рис. 0.1: Схематичное представление индивидуального нефрона

10.0

350.0 450.0 550.0 650.0 и с

Рис. 0.2: Фрагмент экспериментальной записи давления жидкости в проксимальном канальце нефрона гипертензивной крысы. Стрелками показано чередование локальных амплитуд колебаний

Исследования, проведенные к настоящему времени, позволили выявить и изучить роль двух механизмов, осуществляющих регуляцию скорости фильтрации крови в гломерулусе (рисунок 0.1) и давления жидкости1 в канальцах индивидуального нефрона. Основным механизмом; приводящим к наиболее существенным- (большим по амплитуде) осцилляциям сигналов-проксимального- давления; является канальцево-гломерулярная обратная11 связь (КГОС), контролирующая скорость фильтрации'крови в зависимости от концентрации ЫаС1 в фильтрате, который попадает в дистальный каналец [39-43]. При увеличении данной концентрации происходит уменьшение скорости фильтрации, что, в свою очередь, приводит к уменьшению проксимального давления, и наоборот. Механизм КГОС характеризуется значительной^ задержкой между изменениями1 концентрации АтаС1 и подстройкой скорости фильтрации вследствие этих изменений, из-за существования которой происходит возникновение колебаний проксимального давления с периодом 30-40 секунд. Существование этих колебаний было экспериментально подтверждено в работах [40, 41]. В работах [4, 5] было впервые установлено,* что характеристики ритмических процессов, вызванных наличием задержки в цепи ККОС, принципиально отличаются для нормотензивных и гипертензив-ных крыс (случай, генетической формы почечной гипертонии). В первом случае наблюдаются колебания, демонстрирующие высокую степень повторяемости (почти периодический процесс), а во втором случае колебания становятся хаотическими [4, 5]. Позднее тот же эффект был обнаружен и при исследовании крыс с гипертонией Голдблетта, где также было подтверждено наличие сильно нерегулярных колебательных процессов на уровне индивидуального структурного элемента почки [6, 7].

Обнаруженный эффект хаотизации динамики нефрона при почечной гипертонии за последние десятилетия тщательно исследовался не только в рамках экспериментальных исследований, но и с помощью математического моделирования почечной авторегуляции кровотока [11-13]. Целью соответствующих работ являлось установление закономерностей и получение новых научных знаний, которые могли бы объяснить экспериментально наблюдаемые особенности динамики гипертензивных крыс. Безусловно, это можно было сделать лишь при наличии математической модели, адекватно описывающей процессы, протекающие в динамике нефрона. Далеко не все попытки математического моделирования можно считать удачными. Например, в работах [44-46] не*удалосьюбнаружить переход к хаотическим колебаниям при* изменении^ параметров модели. Построенная из «первых, принципов», очень детализированная модель [24] также не давала четкого представлениям причинах хаотизации динамики нефронов при гипертонии. Пожалуй, наиболее успешной можно считать модель, описанную в работе [12] и представляющую собой систему 6 обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка. Сопоставление данной модели с экспериментальными- данными свидетельствует о том, что модель [12] «ухватывает» основные особенности, динамики нефронов. В соответствии с исследованиями; проведенными-в^,[13, 14], переход к хаосу в модельной системе происходит в.результате субгармонического каскада бифуркаций при изменении управляющих параметров; характеризующих процессы в петле Генле. Этот результат коррелирует с анализом экспериментальных данных гипертензивных крыс. На рисунке 0.2" уже было продемонстрировано, что при "гипертонии удается зафиксировать возможный режим колебаний удвоенного периода. К сожалению, из-за нестационарности анализируемых данных и недостаточно высокого разрешения близко расположенных в частотной области ритмов^ колебаний методом вейвлет-анализа обнаружить в спектре субгармоники высоких порядков представляется очень сложной процедурой (с помощью классического спектрального анализа сделать это также весьма проблематично). С одной стороны, нестационарность приводит к «расплыванию» спектральных линий, в результате которого происходит наложение пиков спектра, соответствующих разным субгармоникам (например, субгармоникам, период которых в 4 и в 8 раз превышает базовый период ритма КГОС). С другой стороны, для лучшего разрешения в этой области спектра необходимо проводить подстройку базиса вейвлет-преобразования, обеспечивая компромисс между размерами подвижного частотно-временного окна вейвлет-преобразования. Такая подстройка осложняется сравнительно небольшой длительностью экспериментальных данных - для изучения субгармоник высокого порядка необходимо анализировать значительно более длительные временные рядььзаписей проксимального давления- фильтрата. Однако- существуют другие1 возможности выдвинуть гипотезу о возможном сценарии усложнения динамики нефронов при гипертонии, и о самом факте существования режима динамического хаоса в функционировании структурных элементов почки гипертензивных крыс. Согласно представлениям о формировании хаотических режимов колебаний в конечномерных динамических системах, маркером существования хаотического режима является наличие циклов утроенного периода (по сравнению с базовым периодом колебаний Т, т.е. периодом ритма КГОС) [47-50]. В соответствии с порядком Шарковского, наличие цикла утроенного периода свидетельствует о существовании циклов других периодов колебаний (2Т, 4Т, 8Т, 16Т, 32Т и т.д.). Таким образом, зафиксировав(в динамике нефронов колебания^ утроенного периода (рисунок 0.3), мы получаем основания предполагать, что рассматриваемый-сложный режим колебаний может являться режимом детерминированного хаоса. Отметим, что динамика нефронов является одним из немногих известных на сегодняшний* день примеров живых, систем, где переход от нормы к патологии соответствует возможному переходу от регулярных колебаний к хаотическим. Приведенные иллюстрации не могут служить строгим обоснованием, так как малая длительность и нестационарность регистрируемых сигналов проксимального давления ограничивают возможности проведения более качественного спектрального анализа. Тем не менее, они служат доводом в пользу того, что привлечение методов нелинейной динамики является полезным инструментом в исследованиях проблемы генеза почечной гипертонии, подчеркивая несомненный междисциплинарный характер задач выявления механизмов данного генеза.

Рис. 0.3: Локальный энергетический спектр вейвлет-преобразования, демонстрирующий наличие ритмической составляющей утроенного периода (37) по отношению к ритму КГОС (7)

Наряду с изучением динамики индивидуальных нефронов; в последнее годы значительное внимание уделялось исследованию кооперативной динамики малых групп структурных элементов почки [14, 37, 38]. При этом основной акцент был сделан на рассмотрение динамики 2-3 взаимодействую/ щих нефронов. Анализ больших групп структурных элементов почки ослож$ няется-* проблемой одновременной регистрации данных с разныхнефронов, например, в рамках катеторного метода или лазерной доплеровской флуо-метрии (ЛДФ)?[51]. Однако даже на уровне парных нефронов» и" триплетов выявляются существенные отличия между случаями нормы и патологии. Эти отличия затрагивают не только ритмические процессы, обусловленные механизмом КГОС, но и более быстрые ритмические процессы, связанные с мио-генной динамикой сосудов (второй механизм почечной авторегуляции кровотока), и характеризующиеся частотным диапазоном 0.11-0.2 Гц [52-58]. Миогенная динамика длительное время воспринималась * в качестве пассивного механизма, моделируемого с помощью диссипативного осциллятора [11, 12], и считалось, что ее роль в усложнении функционирования нефрона при генезе гипертонии невелика. Но за последние годы эти представления были подвергнуты пересмотру, так как было установлено, что миогенные колебательные процессы соседних нефронов могут синхронизоваться^ независимо от ритмов КГОС [37]. Это является основным аргументом, подтверждающим автоколебательный характер миогенных колебаний [59, 60]. Таким образом, динамика нефрона включает, как минимум, две автоколебательные подсистемы, приводящие к генерации автоколебательных процессов^- механизм КГОС, приводящий к генерации медленных ритмических процессов (примерно 0.02-0.04 Гц), и миогенный механизм, генерирующий быстрые колебания (0.1-0.2 Гц).

В соответствии с выводами работ [4, 12, 21, 23, 29, 35, 37], динамика указанных ритмических процессов существенно отличается в норме и при патологии (почечной гипертонии). Эти отличия включают не только усложнение соответствующих колебательных процессов, но и изменение характеристик взаимодействия между подсистемами, генерирующими данные колебания. . . '

Так, в работах [23, 28] было показано, что при гипертонии усиливается взаимодействие механизмов почечной'^авторегуляции, колебаний в форме модуляции» более быстрых ритмических процессов, а также впервые* выявлен эффект частотной модуляции; миогенной динамики ритмом? КГОС. Это позволило выдвинуть гипотезу о том, что частотная модуляция является механизмом, регулирующим растяжение сосудов (артериол) за счет подстройки-: частоты их сокращений [27]. Такая.гипотеза выглядит вполне убедительной- и подкрепляется данными анализа разных- экспериментов, однако; при этом, ос. талось непонятно^ вызвано ли увеличение количественных, характеристик (индексов: модуляции) усилением связи-между механизмами авторегуляции,, или»; оно обусловлено уменьшением амплитуд; колебательных процессов при гипертонии-и не. имеет никакого отношения к степени* взаимодействия механизмов: авторегуляции? В работах [35, 37, 38] было установлено, что эффекты синхронизации колебаний взаимодействующих нефронов отличаются в норме и при патологии. Сама постановка задачи о синхронизации колебаний является естественной в случае структурных элементов почки, .так как примерно половина.всех нефронов попарно подсоединены, к общей междольковой артерии. Более того, около 10% структурных элементов организованы в триплеты. В связи с этим ожидаемым результатом: является- наличие подстройки; ритмических процессов 2-3 нефронов, вызванной наличием связи^ между ними. При этом было установлено существование двух механизмов взаимодействия; между соседними нефронами: гемодинамической и электрохимической связи1 [1214, 61]. Причиной возникновения гемодинамической связи является перераспределение кровотока между нефронами - уменьшение кровотока в одном: нефроне при; сокращении его приносящей артериолы сопровождается увеличением кровотока в соседнем, и наоборот. В результате этого возникает противофазная синхронизация колебаний - максимуму проксимального давления одного нефрона соответствует минимум проксимального давления соседнего с ним нефрона. Обнаружение противофазной синхронизации, таким образом, является проявлением' гемодинамической связи структурных элементов- почки. Другой' механизм взаимодействия (электрохимическая связь) предполагает взаимодействие между электрохимическими сигналами, возникающими из-за. наличия механизма КГОС. Это взаимодействие- приводит к синфазной.подстройке частот медленных ритмов и, в силу наличия связи«между медленной и быстрой подсистемами на уровне отдельного нефрона, результатом взаимодействия, является подстройка и быстрых колебательных процессов. Таким образом, наличие синфазной синхронизации как быстрых, так и медленных колебаний является следствием наличия электрохимического взаимодействия соседних нефронов. В работах [37, 38, 62, 63] было показано, что для-нормотензивных крыс примерно в 80% парных нефронов, расположенных на поверхности почки, наблюдается полная (синфазная) синхронизация быстрых и медленных ритмов. Для гипертензивных крыс координированный нефронный отклик является« менее выраженным, и в большинстве случаев наблюдается лишь частичная* подстройка ритмов (только медленных или только быстрых) [35, 3-7].

Отметим, что для изучения* соответствующих явлений недостаточно привлечения простых статистических методов обработки экспериментальных данных, и необходимо расширять арсенал средств для проведения исследований более высокого качества. Ряд попыток изучения сложной динамики нефронов при генезе гипертонии был осуществлен с применением различных вариантов регрессионного анализа [20, 64] или биспектрального анализа [21, 22]. Однако, это далеко не самые лучшие инструменты исследования физиологических сигналов - несмотря на то, что регрессионный анализ достаточно часто применяется в физиологических исследованиях, он почти не используется в настоящее время в физике и прикладной математике, так как ему на смену пришли значительно более точные и эффективные методы частотно-временного анализа структуры сигналов, например, вейвлет-анализ [65-100].

Метод биспектрального анализа на основе классического преобразования Фурье также существенно уступает по своим возможностям вейвлетному биспектральному анализу [95, 96]. Если бы авторы указанных работ [20-22, 64] применяли более подходящий инструментарий, то им удалось бы выявить значительно больше новой информации из анализа сигналов микроциркуляции. Это, в-частности, продемонстрировано в статье [101],. авторы которой предложили новый подход к проведению частотно-временного анализа физиологических процессов и продемонстрировали, что с его помощью можно; намного эффективнее решать задачи диагностики состояния живых систем.

Серия работ, посвященных математическому моделированию почечной регуляции кровяного давления, обосновала целесообразность привлечения методов нелинейной динамики для более глубокого понимания сложных режимов-колебаний, наблюдаемых при генезе почечной гипертонии* [10-14]. Данные'работы позволили лучше понять механизмы, приводящие к генерации ритмических процессов на уровне индивидуальных нефронов, а также различия режимов динамики для нормотензивных и гипертензивных крыс. Стало ясно; что-путь системного изучения проблемы генеза почечной гипертонии, включающий подходы экспериментальной физиологии, лазерной^ фи- • зики, нелинейной теории .колебаний и теории структуры, сигналов, является' наиболее перспективным направлением, обеспечивающим возможность всестороннего рассмотрения и детального понимания механизмов трансформации нормальных физиологических процессов в патологические в динамике почки.

Важный вывод, сделанный на пути такого системного' изучения проблемы, состоит в том, что хаотизация ритмических процессов в почечной авторегуляции кровотока является важным маркером генеза гипертонии, а понимание причин этой хаотизации отрывает новые перспективы в терапии данного заболевания. Наряду с этой' глобальной проблемой, существуют и ряд важных задач, решение которых возможно в ближайшей перспективе. К их числу относится создание методов диагностики генеза гипертонии, которые учитывали бы изменение характеристик ритмических процессов в динамике почки. Разработка таких методов возможна с привлечением в реналь-ную физиологию1 современной лазерной техники и методик [102], а также существующих достижений в области цифровой обработки, сигналов, таких как концепции вейвлетов и эмпирических мод [103-106].

Открытия, сделанные за последние годы в ренальной физиологии, позволили лучше понять характерные изменения- в динамике почки на уровне микроциркуляции'и макроциркуляции, но эти открытия ЯВЛЯЮТСЯ! лишь первым этапом в осознании причин и механизмов функциональных нарушений динамики почки при развитии патологии. Ряд новых научных результатов в области ренальной динамики был получен сотрудниками коллектива; в котором работает автор данной диссертации [23, 25-29, 35-38, 62, 63, 107-112]. Соответствующие исследования на протяжении последних 10 лет проводились совместно с ведущими мировыми экспертами в данной области (группы проф. D.J. Marsh и N.-H. Holstein-Rathlou). В частности, данным коллективом совместно с зарубежными коллегами было впервые установлено, что

• генез почечной гипертонии сопровождается- изменением синхронной динамики соседних нефронов и степени, взаимодействия регуляторных систем;

• генез почечной гипертонии сопровождается изменением влияния-механизма канальцево-гломерулярной обратной связи на миогенную динамику сосудов;

• впервые установлено наличие очень медленных ритмов авторегуляции кровотока и их влияние на другие механизмы регуляции;

• впервые исследована роль васкулярной связи нефронного дерева в формировании хаотических режимов динамики;

• разработана физиологически обоснованная математическая модель почечной авторегуляции кровотока и продемонстрировано соответствие результатов анализа экспериментальных данных и компьютерного моделирования.

Но несмотря на достигнутые успехи, остается ряд вопросов; требующих более детального и тщательного изучения;. Во-первых, является открытым вопрос о связи между процессами на микроуровне отдельных нефронов и; макроуровне всейи почки; в- целом:, В1 макроскопической динамике: значительно менее выражены' ритмические процессы, что, возможно; связано с отличиями-; анатомического строения?поверхностных и глубинных нефронов (в глубине; почки нефроны характеризуются; более: длинными петлями" Гснле, приводящими к отличиям; частот медленных ритмических, процессов); Поэтому неясно;.будут ли.проявлятьсякакие-то отличия-эффектов взаимодействиям ритмических процессов при переходе на макроуровень всей? почки? Будут ли на макроуровне обнаруживаться^ столь четкие различия между динамикой нормотензивных и гипертензивных крыс;, которые наблюдаются;; на микроуровне парных нефронов; расположенных на поверхности почки?.

Во-вторых, до настоящего времени исследование коллектив ной' динамики нефронов в экспериментах ограничивалось случаем парных нефронов и триплетов. С одной стороны, это объясняется сложностью реализации экспериментальной процедуры одновременной записи сигналов;; большого числа нефронов. Но с другой; стороны, отсутствие работ по изучению! динамики больших групп нефронов, возможно, связано и с существующими теоретическими представлениями о синхронизации-колебаний только для структурных элементов', почки, «ответвляющихся» от общей; междольковой? артерии [32]. Однако справедливость таких теоретических представлений требует экспериментальной проверки. На самом ли деле синхронизация носит локальный характер,, проявляясь лишь в функционировании соседних структурных элементов почки? Существует ли взаимодействие между поверхностными и глубинными нефронами одного нефронного «дерева»? Могут ли каким то образом взаимодействовать между собой различные «деревья», приводя? к: формированию синхронных структур на макроскопическом уровне всей почки в целом? Существуют ли отличия соответствующих эффектов, в норме и пригенезе гипертонии?

В-третьих, совершенно1'необходимо совершенствовать .инструментарий для адекватного извлечения информации о динамике нефронов, и их групп (или ансамблей, если пользоваться более привычной терминологией. для статистической физики)' из анализа?.экспериментальных данных, зачастую- характеризующихся« нестационарностыо, ограниченным; объемом зарегистрированных данных, наличием шумов, как измерительных, так и присущих самой динамике объектов* живой- природы; Привлечение специальных подходов, таких как вейвлет-анализ. и его модификации, позволило за. последние годы получить много новой информации о динамике, структурных элементов почки. Однако, целесообразно; не ограничиваться: лишь,одним?подходом?для исследования сложной; динамики, привлекая альтернативные способы изучения колебательных процессов в почечной авторегуляции кровотока: Одним из таких процессов является метод эмпирических мод [103], хорошо зарекомендовавший себя- при« решении- широкого круга различных задач. Существуют основания считать, что этот подход может улучшить, результатььвейв-лет-анализа, так как, по мнению некоторых исследователей [ 104], он обладает лучшим частотно-временным разрешением. Кроме того, он позволяет выработать новый взгляд на саму идеологию разложения;, сигнала на независимые ритмические составляющие (внутренние моды [103]). Наряду с:методом эмпирических мод, называемым также преобразованием Рильберта-Хуанга, представляется целесообразным расширить и вейвлетные методы» исследования структуры сигналов. Практически все известные на сегодняшний день работы, по изучению динамики структурных элементов почки; и макроскопических процессов^ в ренальной'регуляции основывались на применении непрерывного вейвлет-преобразования: Это вполне объяснимо, так как данный подход, обеспечивает наглядность полученных результатов, их достаточно простую интерпретацию с использованием представлений о мгновенных частотах ритмов, интуитивно более понятных, например, биологам и медикам по сравнению с; характеристиками других подходов- основанных на концепции вейвлетов [113-120]. Тем не менее, привлечение альтернативных методов исследования, способных дать больше информации о динамике объектов живой природы, имеет несомненную практическую»ценность для? совершенствования;, существующих» диагностических, критериев ранних стадий; генеза патологии. Проведение исследований, направленных на решение сформулированных задач, определяет актуальность диссертационной работы.

Целью диссертационной работы? является изучение* колебательных процессов и их взаимодействия в динамике.отдельных структурных элементов почки и больших групп нефроиов на основе: вейв лет-анализа: и метода эмпирических мод.

Для;, достижения- указанной цели необходимо решить, следующие основные задачи:

1. Провести сопоставление колебательных, процессов, и их взаимодействия,,в микроскопической динамике отдельных: структурных эле. ментов почки: и. макроскопической динамике кровотока в почечной артерии* ,

2\ Провести;исследование динамикш больших. групп* корковых нефро-нов для выявления эффектов синхронизации их колебаний и изучения закономерностей формирования синхронных структур.

3; Изучить вопрос: об эффективности* привлечения методов анализа структуры сигналов, основанных на дискретном' вейвлет-преобразовании-и концепции эмпирических: мод, для'диагностика отличий в динамике почечного кровотока нормотензивных и гипер-тензивных крыс. ,

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Впервые экспериментально обнаружен эффект синхронизацишколе-баний больших групп нефронов на поверхности почки, содержащих несколько десятков структурных элементов, и показано, что в формировании синхронного кластера принимают участие не только соседние нефроны, но и удаленные структурные элементы почки.

3. Впервые установлено наличие значительных изменений во взаимо действии ритмических процессов при переходе от микроскопического уровня поверхностных нефронов к макроскопической динамике почечного кровотока.

Научно-практическое значение результатов работы:

1. Обнаружение эффекта формирования синхронных кластеров в динамике структурных элементов почки расширяет существующие представления о почечной авторегуляции кровотока и позволяет установить взаимосвязь между подстройкой частот колебаний^ отдельных нефронов и очень* медленными ритмическими процессами в функционировании почки:

Достоверность научных выводов работы основывается на использовании тщательно протестированных методов цифровой, обработки экспериментальных данных, устойчивости этих методов к изменениям параметров счета, сопоставлении результатов, полученных с помощью» альтернативных вариантов'.частотно-временного анализа-структуры сигналов; на непротиворечивости- полученных результатов; известных теоретических представлений и известных экспериментальных данных о динамике структурных элементов почки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синхронизация колебаний структурных элементов почки не ограничивается динамикой парных нефронов и триплетов, подсоединенных к общей междольковой артерии. В формировании-синхронного кластера принимают участие не менее 10% нефронов, расположенных на поверхности'почки. Длительность участков захвата мгновенных частот колебаний в общем случае не зависит от расстояния между структурными элементами почки. Размер кластеров,синхронной динамики меняется с периодичностью очень медленных ритмов колебаний (0.002-0.01 Гц).

3. Расчет стандартных отклонений коэффициентов дискретного вейв-лет-преобразования на разных масштабах позволяет достоверно диагностировать отличия в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс. Эффективность данного метода не зависит от степени выраженности ритмической динамики.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на научных конференциях: «Нелинейные дни в Саратове для1 молодых» (Саратов, 2007, 2008, 2009), «Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics V, VI» (Сан-Хосе, США, 2008, 2009), научных школах-семинарах «Stat-Info» (Саратов, 2009), «Методы компьютерной- диагностики в биологии* и медицине» (Саратов, 2009, 2010), международной школе «Хаотические автоколебания и образование структур» (Саратов, 2010). Результаты диссертации обсуждались на научных семинарах кафедры радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета, центра биофизики и сложных систем Датского технического университета (Люнгбю, Дания), центра динамики сложных»систем Потсдамского университета (Германия, Потсдам).

По теме диссертации опубликовано 11 работ: 4 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК РФ, и 7 статей в сборниках трудов конференций. Результаты работы использовались при выполнении государственных контрактов в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013-годы» № П451 (2009-2011) и № 14.740.11.0074 (2010-2011), гранта Министерства образования и науки РФ в рамках АВЦИ «Развитие научного потенциала высшей школы» (проект 2.2.2.2/229), а также гранта CRDF № ВР4М06 (2009-2010).

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Анисимов, Алексей Александрович

Основные результаты диссертационной работы заключаются в следующем:

1. Выявлены значительные отличия взаимодействия ритмов авторегуляции почечного кровотока на микроскопическом уровне нефронов, расположенных, на поверхности почки, и макроскопическом уровне кровотока в почечной артерии. Количественно охарактеризованы различия между процессами почечной авторегуляции кровотока для нормотензивных и гипертензивных крыс.

Заключение

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Анисимов, Алексей Александрович, Саратов

1. Dilley, J. R. Enhanced tubuloglomerular feedback activity in rats developing spontaneous hypertension / J. R. Dilley, W. J. Arendshorst // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1984. - Vol. 247. - P. F672-F679.

2. Holstein-Rathlou, N.-H. Oscillations of tubular pressure, flow, and distal chloride concentration in rats / N.-H: Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. F1007-F1014.

3. Holstein-Rathlou, N.-H. Patterns of blood pressure variability in normoten-sive and hypertensive rats / N.-H. Holstein-Rathlou, J. He, A. J. Wagner, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 1995. - Vol. 269. -P. R1230-R1239.

4. Leyssac, P. P. Tubulo-glomerular feedback response: enhancement in adult spontaneously hypertensive rats and-effects of anaesthetics / P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou // Pflugers Arch. 1989. - Vol. 413. - P. 267-272.

5. Yip, K.-P. Chaos in blood flow control in genetic and renovascular hypertensive rats / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1991. - Vol. 261. - P. F400-F408.

6. Yip, K.-P. Low dimensional chaos in renal blood flow control in genetic and experimental hypertension / K.-P. Yip, D. J. Marsh, N.-H. Holstein-Rathlou// Physica D. 1995. - Vol. 80. - P. 95-104.

7. Layton, H. E. Nonlinear filter properties of the thick ascending limb / H. E. Layton, E. B. Pitman, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1997. -Vol. 273.-P. F625-F634.

8. Layton, A. T. Multistability in tubuloglomerular feedback and spectral5complexity in spontaneously hypertensive rats / A. T. Layton, L. C. Moore, H. E. Layton // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. F79-F97.

9. Holstein-Rathlou, N.-H. A dynamic model of the tubuloglomerular feedback mechanism / Holstein-Rathlou N.-H., Marsh D. J. // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F1448- F1459.

10. Holstein-Rathlou, N.-H. A dynamic model of renal blood flow autoregulation / N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Bull. Math. Biol. 1994. - Vol. 56.-P. 411-430.

11. Barfred, M. Bifurcation analysis of nephron pressure and flow regulation / M. Barfred, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos. 1996. - Vol. 6. - P. 280-287.

12. Mosekilde, E. Topics in nonlinear dynamics: applications to physics, biology and economic systems / E. Mosekilde. World Scientific: Singapore, 1996.

13. Postnov, D. E. Cooperative phase dynamics in coupled nephrons / D. E. Postnov, O. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Int. J. Modern Physics B.-2001.-Vol. 15.-P. 3079-3098.

14. Walker, M. Dynamic interaction between myogenic and TGF mechanisms in afferent arteriolar blood flow autoregulation / M. Walker, L. M. Harrison-Bernard, A. K. Cook, L. G. Navar //Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. -Vol. 279. - P. F858-F865.

15. Chon, K. H. Interactions of TGF-dependent and TGF-independent oscillations in tubular pressure / K. H. Chon, R. Raghavan, Y. M. Chen, D. J. Marsh, K.-P. Yip // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. F298-F307.

16. Moore, L. C. Ascending myogenic autoregulation: interactions between tu-buloglomerular feedback and myogenic mechanisms / L. C. Moore, A. Rich, D. Casellas // Bull. Math. Biol. 1992. - Vol. 56. - P. 391-410.

17. Yip, K.-P. Mechanisms of temporal variation in single-nephron blood flow in rats / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. F427-F434.

18. Chen, Y. M. Magnitude of TGF-initiated nephron-nephron interactions is increased in SHR / Y. M. Chen, K.-P. Yip, D. J. Marsh, N.-H. Holstein- Rath-lou // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1995. - Vol. 269. -P. F198-F204.

19. Chon, K. H. Interactions of TGF-dependent and myogenic oscillations in tubular pressure / K. H. Chon, R. Raghavan, Y. M. Chen, D. J. Marsh, K.-P. Yip // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. F298- F307.

20. Marsh, D. J. Frequency encoding in renal blood flow regulation / D. J. Marsh, O. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, K.-P. Yip, N.-H. Holstein- Rathlou // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. R1160-R1167.

21. Marsh, D. J. Nonlinear interactions in renal blood flow regulation / D. J. Marsh, O. V. Sosnovtseva, K. H. Chon, N.-H. Holstein-Rathlou // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. R1143-R1159.

22. Pavlov, A. N. Double-wavelet analysis: a tool to study interaction phenomena in nonstationary dynamics / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva // Physics and Control, Proc. of the Int. Conf. 2005. - P. 876-879.

23. Павлов, A. H. Применение двойного вейвлет-анализа для исследования эффектов модуляции в динамике нефронов / А. Н. Павлов, О. В. Сос-новцева // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика. 2004. - Т. 12, №6.-С. 105-117.

24. Sosnovtseva, О. V. Double-wavelet approach to studying the modulationproperties of nonstationary multimode dynamics / О. V. Sosnovtseva, A. N.

25. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Physiological Measurement. 2005. - Vol. 26. - P. 351-362.

26. Sosnovtseva, О. V. Double-wavelet approach to study frequency and amplitude modulation in renal autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Phys. Rev. E. 2004. -Vol. 70.-P. 031915.

27. Pavlov, A. N. Application of wavelet-based tools to study the dynamics of biological processes / A. N. Pavlov, V. A. Makarov, E. Mosekilde; О. V. Sosnovtseva // Briefings in Bioinformatics. 2006. - Vol. 7. - P. 375389.

28. Wagner, A. J. Internephron coupling by conducted vasomotor responses innormotensive and spontaneously hypertensive rats / A. J. Wagner, N.- H.t

29. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh 11 Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1997. -Vol. 272. - P. F372-F379.

30. Kallskog, O. TGF-initiated vascular interactions between adjacent nephrons in the rat kidney / O. Kallskog, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. F60-F64.

31. Holstein-Rathlou, N.-H. Synchronization phenomena in nephron-nephron interaction / N.-H. Holstein-Rathlou, K.-P. Yip, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde // Chaos. 2001. - Vol. 11. - P. 417-426.

32. Holstein-Rathlou, N.-H. Synchronization of proximal intratubular pressure oscillations: evidence for interaction between nephrons / N.-H. Holstein-Rathlou // Pfliigers Arch. 1987. - Vol. 408. - P. 438-443.

33. Yip, K.-P. Dynamics of TGF-initiated nephron-nephron interactions in nor-motensive rats and SHR / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1992. - Vol. 262. - P. F980-F988.

34. Sosnovtseva, О. V. Bimodal oscillations in nephron autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Phys. Rev. E. 2002. - Vol. 66. - P. 061909.

35. Sosnovtseva, О. V. Bimodal dynamics of nephron autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Physics and Control, Proc. of the Int. Conf. 2003. - P. 283-288:

36. Sosnovtseva, О. V. Synchronization phenomena in multimode dynamics of coupled nephrons / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.- H.-Holstein-Rathlou // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика. 2003. -Т. 11, № 3. С. 133-147.

37. Casellas, D. Autoregulation and tubuloglomerular feedback in juxtame-dullary glomerular arterioles / D. Casellas, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F660-F669.

38. Leyssac, P. P. / An oscillating intratubular pressure response to alterations in Henle loop flow in the rat kidney / P. P. Leyssac, L. Baumbach // Acta Physiol. Scand. 1983. - Vol. 117. - P. 415-419.

39. Leyssac, P. P. Further studies on oscillating tubuloglomerular feedback responses in the rat kidney / P. P. Leyssac // Acta Physiol. Scand. 1986. -Vol. 126.-P. 271-277.

40. Layton, H. E. Nonlinear filter properties of the thick ascending limb / H. E. Layton, E. B. Pitman, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1997. -Vol. 273.-P. F625-F634.

41. Leyssac, P. P. Effects of various transport inhibitors on oscillating tubu-loglomerular feedback pressure responses in the rat / P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou // Pfliigers Arch. 1986. - Vol. 407. - P: 285-291.

42. Layton, A. T. Multistable dynamics mediated by tubuloglomerular feedback in a model of coupled nephrons / A. T. Layton, L. C. Moore, H. E. Layton. // Bulletin« of Mathematical Biology. 2009. - Vol. 71. - P. 515—555.

43. Layton, H. E. Limit-cycle oscillations and tubuloglomerular feedback regulation of distal sodium delivery / H. E. Layton, E. B. Pitman, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. F287-F301.

44. Layton, H. E. Distribution of Henle's loops may enhance urine concentrating capability / H. E. Layton // Biophys. J. 1986. - Vol. 49. - P. 1033-1040.

45. Анищенко, В. С. Сложные колебания в простых системах / В. С. Ани-щенко. -М.: Наука, 1990.

46. Рабинович, М. И. Введение в теорию колебаний и волн / М. И. Рабинович, Д. И. Трубецков. -М.: Наука, 1984.

47. Кузнецов, А. П., Нелинейные колебания / А. П. Кузнецов, С. П. Кузнецов, Н. Ю. Рыскин. М.: Физматлит, 2002.

48. Анищенко, В. С. Нелинейные эффекты в хаотических и стохастических системах / В. С. Анищенко, В. В. Астахов, Т. Е. Вадивасова, А. Б. Нейман, Г. И. Стрелкова, JI. Шиманский-Гайер. Москва, Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2003.

49. Smedley, G. Т. A laser Doppler velocimetry instrument for in-vivo measurements of blood flow in single renal arterioles / G. T. Smedley, K.- P. Yip, A. J. Wagner, S. Dubovitsky, D. J. Marsh // IEEE Trans. Biomed. Eng. -1993. Vol. 40. - P. 290-297.

50. Gonzalez-Fernandez, J. Mi On the origin and dynamics of the vasomotion of small arteries / J. M. Gonzalez-Fernandez, G. B. Ermentrout // Math. Biosci. 1994.-Vol.240.-P. 127-167.

51. Horowitz, A. Mechanisms of smooth muscle contraction / A. Horowitz, C. B. Menice, R. Laporte, K. G. Morgan//Physiol. Rev. 1996. - Vol. 76. - P. 967-1003;

52. Eee, C. Hi. Ca oscillations, gradients- and homeostasis in vascular smooth muscle7 С. H: Lee, D. Poburko, K. Hi Kuo, C. Y. Seow, C. Van Breeman // Am: J: Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. H1571-H1583.

53. McFadzean, I. The developing relationship between receptor-operated and store-operated calcium channels in smooth muscle / I. McFadzean, A. Gibson//Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135. - P. 1-13.

54. Mori- M. X. Functional stoichiometry and; local enrichment of calmodulin interacting with: Ca2+ channels / M. X. Mori, M. G. Erickson, D. T. Yue // Science. 2004. - Vol. 304. - P. 432-435.

55. Peti-Peterdi, J. Calcium wave of tubuloglomerular feedback / J. Peti- Peterdi // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol; 291, - P: F473- F480:

56. Pikovsky, A. Synchronization / A. Pikovsky, М. Rosenblum, J. Kurths. -Cambridge: Cambridge University Press, 2001.

57. Marsh, D. J. Vascular coupling induces synchronization, quasiperiodicity, and chaos in a nephron tree / D. J. Marsh, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos. 2007. - Vol. 17. - P. 015114.

58. Павлова, О: H. Динамика малых групп взаимодействующих нефронов в норме и при почечной гипертонии / О. Н. Павлова, А. Н. Павлов; О. В.

59. Сосновцева // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. -2010.-Т. 18, №6.-С. 3-24.63.' Павлова, О. Н. Динамика нефронов: Ритмические процессы и их взаимодействие / О. Н. Павлова, А. Н. Павлов. Saarbrücken: Lambert Academic Publishing, 2011.

60. Marmarelis, V. Z. Nonlinear analysis of renal autoregulation under broadband forcing conditions / V. Z. Marmarelis, К. H. Chon, Y.-M. Chen, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh. // Ann. Biomed. Engr. 1993. - Vol. 21. - P. 591-603.

61. Grossman, A. Decomposition of Hardy functions into square intergable wavelets of constant shape / A. Grossman, J. Morlet // SIAM J. Math. Anal. 1984.-Vol. 15.-P. 723-736.

62. Combes, J. M. Wavelets / J. M. Combes, A. Grossman, P. Tchamitchian (Eds.). Berlin: Springer-Verlag, 1989.

63. Daubechies, I. Ten lectures on wavelets / I. Daubechies. Philadelphia: SIAM, 1992.

64. Chui, С. K. An introduction to wavelets / С. K. Chui. New York: Academic Press, 1992.

65. Meyer, Y. Wavelets: Algorithms and applications / Y. Meyer. Philadelphia: SIAM., 1993.

66. Schumaker, L. L. Recent advances in wavelet analysis / L. L. Schumaker, Webb (Eds.). San Diego: Academic Press, 1993.

67. Van den Berg, J. C. Wavelets in physics / J. C. Van den Berg (Ed.). Cambridge: Cambridge University Press, 1993.

68. Strang, G. Wavelet transforms versus Fourier transforms / G. Strang // Bull. Am. Math. Soc. 1993. - Vol. 28. - P. 288-305.

69. Koornwinder, T. Wavelets: an elementary treatment of theory and applications / T. Koornwinder (Ed.). Singapore: World Scientific, 1993.

70. Kaiser, G. A friendly guide to wavelets / G. Kaiser. Boston: Birkhauser, 1994.

71. Benedetto, J. J. Wavelets: mathematics and applications / J. J. Benedetto, M. Frazier (Eds.). Boca Raton: CRC Press, 1994.

72. Wickerhauser, M. V. Adapted wavelet analysis from theory to software / M. V. Wickerhauser. Wellesley: Peters, 1994.

73. Walter, G. G. Wavelets and other orthogonal systems with applications / G. G. Walter. Boca Raton: CRC Press, 1994.

74. Chui, C. Wavelets: theory, algorithms, and applications / C. Chui, L. Monte-fusco, L. Puccio (Eds.). San Diego: Academic Press, 1994.

75. Cohen, Á. Wavelets and multiscale signal processing / A. Cohen, R. Ryan. -London: Chapman and Hall, 1995.

76. Астафьева, H. M. Вейвлет-анализ: основы теории и примеры применения / Н. М. Астафьева // Успехи физических наук. 1996. - Т. 166, №11. -С. 1145-1170.

77. Aldroubi, A. Wavelets in medicine and, biology / A. Aldroubi, M. Unser (Eds.). Boca Raton: CRC Press, 1996.

78. Taswell, C. Handbook of wavelet transform algorithms / C. Taswell. Boston: Birkhauser, 1996.

79. Hernandez, E. First course on wavelets / E. Hernandez, G. A. Weiss. Boca Raton: CRC Press, 1996.

80. Erlebacher, G. Wavelets: theory and applications / G. Erlebacher, M. Y. Hussaini, L. M. Jameson (Eds.). New York: Oxford University Press, 1996.

81. Teolis, A. Computational signal processing with wavelets / A. Teolis. Boston: Birkhauser, 1997.

82. Torrence, C. A practical guide to wavelet analysis / C. Torrence, G. P. Compo //Bull. Amer. Meteor. Soc. 1998. - Vol. 79. - P. 61-78.

83. Mallat, S. G. A wavelet tour of signal processing / S. G. Mallat. New York: Academic Press, 1998.

84. Hubbard, В. В. The world according to wavelets: the story of a mathematical technique in the making / В. B. Hubbard. New York: A. K. Peters, 1998.

85. Burrus, C. S. Introduction to wavelets and wavelet transforms: a primer / C. S. Burrus, R. A. Gopinath, H. Guo. NJ: Prentice Hall, 1998.

86. Flandrin, P. Time-frequency and time-scale analysis / P. Flandin. San Diego: Academic Press, 1999.

87. Bachman, G. Fourier and wavelet analysis / G. Bachman, L. Narici, E. Beckenstein. New York: Springer-Verlag, 2000.

88. Jaffard, S. Wavelets: tools for science and technology / S. Jaffard, Y. Meyer, R. Ryan. Philadelphia: SIAM, 2001.

89. Boggess, A. First course in wavelets with Fourier analysis / A. Boggess, J. Narcowich. NJ: Prentice Hall, 2001.

90. Addison, P. S. The illustrated wavelet transform handbook: applications in science, engineering, medicine and finance / P. S. Addison. Bristol; Philadelphia: IOP Publishing, 2002.

91. Короновский, А. А. Непрерывный вейвлетный анализ в приложениях к задачам нелинейной динамики / А. А. Короновский, А. Е. Храмов. -Саратов: ГосУНЦ «Колледж», 2002.

92. Короновский, А. А. Непрерывный вейвлетный анализ и его приложения / А. А. Короновский, А. Е. Храмов. М.: Физматлит, 2003.

93. Короновский, А. А. Анализ фазовой хаотической синхронизации с помощью непрерывного вейвлетного преобразования / А. А. Короновский, А. Е. Храмов // Письма в ЖТФ. 2004. - Т. 30, вып. 14. - С. 2936.

94. Короновский, А. А. Анализ хаотической синхронизации динамическихсистем с помощью вейвлетного преобразования / А. А. Короновский,

95. А. Е. Храмов // Письма в ЖЭТФ. 2004. - Т. 79, вып. 7. - С. 391-395.1

96. Benedetto, J. J. Sampling, wavelets, and tomography / J. J. Benedetto, A. I. Zayed (Eds.). Boston: Birkhauser, 2004.

97. Hogan, J. A. Time-frequency and time-scale methods: adaptive decompositions, uncertainty principles, and sampling / J. A. Hogan, J. D. Lakey. -Boston: Birkhauser, 2005.

98. Wang, H. A high resolution approach to estimating time-frequency spectra and their amplitudes / H. Wang, S. Kin, K. Ju, K. H. Ghon // Ann. Biomed. Eng: 2006. - Vol. 34. - P. 326-338.

99. Huang, N. E. Hilbert-Huang transform and its applications / N. E. Huang, S. P. Shen (Eds.). Singapore: World Scientific, 2005.

100. Flandrin, P. Empirical mode decomposition as a filterbank / P. Flandrin, G. Rilling, P. Goncalves // IEEE Signal Proc Lett. 2003. - Vol. 11. — P. 112114.

101. Huang, N. E. A* new view of nonlinear water waves the Hilbert spectrum / Ann. Rev. Fluid Mech. - 1999. - Vol. 31. - P. 417-457.

102. Pavlov, A. N. Rhythmic components in renal autoregulation: Nonlinear modulation phenomena / A. N. Pavlov, O. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos, Solitons and Fractals. -2009.-Vol. 41.-P. 930-938.

103. Pavlov, A. N. Characterizing multimode interaction in renal autoregulation / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.- H. Hol-stein-Rathlou // Physiological Measurement. 2008. - Vol. 29: - P; 945-958.

104. Павлова, О: H. Ритмические процессы, авторепуляциишочечного кровотока и их взаимодействие в форме модуляции колебаний- Текст] / О; Н. Павлова, А. Н: Павлов // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика:-2010.-Т. 18, №2. С. 98-112.

105. Павлов, А. Н. Исследование эффектов ; модуляции в нестационарной динамике на основе двойного вейвлет-анализа^ / А. Н: Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ: Т. 32, вып. 20. - С. 27-35.

106. Ivanov, P. Ch. Multifractality in human heartbeat'dynamics / P. Ch. Ivanov, L. A. Nunes Amaral, A. L. Goldberger, S. liavlin, M. G. Rosenblum, Z. R. Stmzik, H. E. Stanley // Nature. -.1999. Vol. 399. - P: 461-465.

107. Stanley, H. E. Statistical physics and physiology: monofractal and multifrac-tal approaches / H. E. Stanley, L. A. Nunes Amaral^ A. L. Goldberger, S. Havlin, P. Ch. Ivanov, C.-K. Peng // Physica A. 1999. - Vol. 270. - P: 309-324.

108. Nunes Amaral, L. A. Behavioral-independent features of complex heartbeat dynamics / L. A. Nunes Amaral, P. Ch. Ivanov, N. Aoyagi, I. Hidaka, S. Tomono, A. L. Goldberger, H. E. Stanley, Y. Yamamoto // Phys. Rev. Lett. 2001. - Vol. 86. - P. 6026-6030.

109. Ivanov, P. Ch. From 1/f noise to multifractal cascades in heartbeat dynamics / P. Ch. Ivanov, E. A. Nunes Amaral, A. L. Goldberger, S. Havlin, M. G. Rosenblum, H; E. Stanley, Z. R. Struzik // Chaos. 2001. - Vol. 11. - P. 641-652.

110. Thurner, S. Multiresolution wavelet analysis of heartbeat intervals discriminates healthy patients from those with cardiac pathology / S. Thurner, M.C. Feurstein, M.C. Teich // Phys. Rev. Lett. 1998. - Vol. 80. - P. 1544-1547.

111. Marrone, A. Multiscale analysis of blood pressure signals / A. Marrone, A. D. Polosa, G. Scioscia, S. Stramaglia, A. Zenzola // Phys. Rev. E. 1999. -Vol: 60.-P. 1088-1091.

112. Павлов, A. H. Мультифрактальный анализ временных рядов / А. Н. Павлов, А. Р. Зиганшин, В. С. Анищенко // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика. -2001. Т. 9, №3. - С. 39-53.

113. Павлов, А. Н. Мультифрактальный анализ сложных сигналов / А. Н. Павлов, В. С. Анищенко // Успехи физических наук. 2007. - Т. 177, вып. 8. - С. 859-876.

114. Just, A. Nitric oxide blunts myogenic autoregulation in rat renal but not skeletal muscle circulation via tubuloglomerular feedback / A. Just, W. J. Arendshorst // J. Physiol. 2005. - Vol. 569. - P. 959-974.

115. Wang, X. Interaction between nitric oxide and renal myogenic autoregulation in normotensive and hypertensive rats / X. Wang, W. A. Cupples // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. 79. - P. 238-245.

116. Shi, Y. Tubuloglomerular feedback dependent modulation of renal myogenic autoregulation by nitric oxide / Y. Shi, X. Wang, К. H. Chon, W. A. Cupples // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2006. - Vol. 290. -P. R982-R991.

117. Павлов, A. H. Вейвлет-анализ: нестационарные, короткие и зашумлен-ные процессы / А. Н. Павлов. Saarbrücken: Lambert Academic Publishing, 2011.

118. Шмидт, P. Физиология человека / Р. Шмидт, Г. Тевс (ред.). М.: Мир, 1996.

119. Блехман, И.И. Синхронизация в природе и технике / И.И. Блехман. М.: Наука, 1981.

120. Balanov, A. Synchronization: From simple to complex / A. Balanov, N. Jan-son, D. Portnov, O. Sosnovtseva. Berlin: Springer-Verlag, 2009.

121. Абарбанель, Г. Д. И., Синхронизация в нейронных ансамблях / Г.Д.И. Абарбанель, М.И. Рабинович, А. Селверстон, М.В. Баженов, Р. Хуэрта, М.М. Сущик, Л.Л. Рубчинский // Успехи физических наук. 1996. - Т. 166, No. 4. - С. 363-390.

122. Fercher, A. F. Flow visualization by means of single-exposure speckle photography / A.F. Fercher, J.D. Briers // Opt. Commun. 1981. - Vol. 37. - P. 326-329.

123. Briers, J. D. Laser speckle contrast analysis (LASCA): a nonscanning, full-field technique for monitoring capillary blood flow / J.D. Briers, S. Webster // J. Biomedj Opt. 1996. - Vol. 1. - P. 174-179.

124. Frerichs, K. U. Laser Doppler flowmetry: a review of its application for measuring cerebral and spinal cord blood flow / K.U. Frerichs, G.Z. Feuerstein // Mol. Chem. Neuropathol. 1990. - Vol. 12. - P. 55-61.

125. Zimnyakov, D. A. Laser tomography / D.A. Zimnyakov, V.V. Tuchin // In: Medical Applications of Lasers, ed. by D.R. Vij and K. Mahesh (Boston, MA: Kluwer, 2002). P. 147-194.

126. Durrn, A. K. Dynamic imaging of cerebral blood flow using laser speckle / A.K. Durrn, H. Bolay, M.A. Moskowitz, D.A. Boas // Cereb. Blood Flow Metab. 2001. - Vol. 21. - P. 195-201.

127. Постнов, Д.Д. Взаимокомпенсация TGF-моды в гемодинамике васку-лярного дерева нефронов / Д.Д. Постнов, О.В. Сосновцева, Д.Э. Пост-нов // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Физика. -2011.-№ 1.

128. Press, W. Н. Numerical recipes: the art of scientific computing / W. H. Press, B. P. Flannery, S. A. Teucolsky, W. T. Vetterling. New York: Cambridge University Press, 1986.

129. Дремин, И. M. Вейвлеты и их применение / И. М. Дремин, О. В. Иванов, В. А. Нечитайло // Успехи физических наук. 2001. - Т. 171. - С. 465-501.

130. Zhang, Q. Using wavelet network in nonparametric estimation / Q. Zhang // IEEE Trans. Neural Networks. 1997. - Vol. 8(2). - P. 227-236.

131. Zhang, Q. Wavelet networks / Q. Zhang, A. Benveniste // IEEE Trans. Neural Networks. 1992. - Vol. 3(6). - P. 889-898.

132. Zhang, J. Wavelet neural networks for function learning / J. Zhang, G. G. Walter, W. Lee // IEEE Trans. Signal Process. 1995. - Vol. 43(6). - P. 1485-1497.

133. Wolf, A. Determining Lyapunov exponents from a time series / A. Wolf, J. B. Swift, H. L. Swinney, J. A. Vastano // Physica D. 1985. - Vol. 16. - P. 285-317.

134. Eckmann, J. P. Liapunov exponents from a time series / J. P. Eckmann, S. O. Kamphorst, D. Ruelle, D. Gilberto // Phys. Rev. A. 1986. - Vol. 34. - P. 4971-4979.

135. Sano, M. Measurement of the Lyapunov spectrum from a chaotic time series / M. Sano, Y. Sawada // Phys. Rev. Lett. 1985. - Vol. 55. - P. 1082-1085.

136. Список публикаций соискателя по теме диссертации:

137. Павлов, А. Н. Динамика почечного кровотока на микро и макроскопическом уровнях / А. Н. Павлов, О. В. Сосновцева, А. А. Анисимов, О.Н.

138. Павлова // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2008. -Т. 16, № 1. - С. 3-18.

139. Анисимов, А. А. Вейвлет-анализ чирпов / А.А. Анисимов, О.Н. Павлова, А.Н. Тупицын, А.Н. Павлов // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2008. - Т. 16, №2 5. - С. 3-11.

140. Павлова, О.Н. Синхронизация колебаний в динамике ансамблей корковых нефронов / О.Н. Павлова, А.Н. Павлов, А.А. Анисимов, А.И. Назимов, О.В. Сосновцева // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2011. - Т. 19, № 1. - С. 14-24.

141. Анисимов, А. А. Анализ чирпов на основе вейвлет-преобразования / A.A. Анисимов // Материалы научной школы-конференции «Нелинейные дни в Саратове для молодых 2007»; Саратов: ООО ИЦ "Наука". -2008. - С.166-169.

Информация о работе

Анисимов, Алексей Александрович
кандидата физико-математических наук
Саратов, 2011
ВАК 03.01.02

Диссертация

Исследование динамики нефронов на основе вейвлет-анализа и метода эмпирических мод - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы