Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс

Павлова, Ольга Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс"

На правах рукописи

ПАВЛОВА Ольга Николаевна

КОЛЕБАТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ И-ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ В ДИНАМИКЕ НЕФРОНОВ НОРМОТЕНЗИВНЫХ И ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС

03.00.02-биофизика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Саратов-2009

003487723

Работа выполнена на кафедре радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор Постнов Дмитрий Энгелевич

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор Безручко Борис Петрович, кандидат биологических наук Браже Надежда Александровна

Ведущая организация: Саратовский государственный технический

университет

Защита состоится 29 декабря 2009 г. в 15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д212.243.05 при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 3, ауд. 34.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета.

Автореферат разослан « 20 » ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Дербов В.Л.

Общая характеристика работы

Актуальность работы

К настоящему времени установлены два механизма авторегуляции почечного кровотока в нефронах. Одним из них является миогенный отклик (Дж. Гон-селес-Фернандес, Г. Эрментроут, А. Хоровиц), который связан с активацией гладких мышц стенок сосудов (артериол). Повышение давления крови, протекающей по сосудам, приводит к их ритмическим сокращениям и колебаниям диаметра артериол с частотой примерно 0.1-0.2 Гц. Существуют основания предполагать, что такое поведение гладких мышечных клеток обусловлено синхронизацией межклеточной динамики Са3'. Считается, что миогенный механизм регуляции кровотока осуществляет подстройку диаметра артериол для обеспечения постоянного напряжения стенок сосудов.

Вторым механизмом является канальцево-гломерулярная обратная связь (КГОС) (П. Лейссак, Н.-Х. Холстейн-Ратлоу, Т. Сакай). Она осуществляет регуляцию кровотока в зависимости от концентрации ионов МаС1 в фильтрате, который протекает по петле Генле и попадает в дистальный каналец. Увеличение скорости фильтрации в капсуле Боумена приводит к увеличению потока жидкости по петле Генле и росту концентрация ионов на выходе петли. Согласно существующим представлениям о функционировании структурных элементов почки, высокая концентрация ионов вызывает активизацию гладких мышц стенок сосудов (артериол), в результате которой меняется их сопротивление, приводящее к тому, что скорость фильтрации возвращается к первоначальному значению (Д. Касселас). Поскольку время протекания потока жидкости по канальцам является сравнительно большим, существует временная задержка между изменением концентрации ионов и подстройкой скорости гломерулярной фильтрации, вызванной этим изменением. Наличие задержки приводит к неустойчивости механизма КГОС и появлению колебаний величины давления фильтрата в петле Генле с частотой примерно 0.02-0.04 Гц. Соответствующие колебаний (с другой амплитудой и фазовым сдвигом) можно также зарегистрировать в артериолах.

Согласно результатам экспериментальных исследований, которые проводились на крысах научной группой проф. Н.-Х. Холстейн-Ратлоу (институт Па-нум, университет Копенгагена), незатухающие колебания, обусловленные механизмом КГОС, являются почти периодическими при нормальном артериальном давлении, но сильно нерегулярными (хаотическими) при гипертонии. Важно отметить, что хаотизация колебаний в настоящее время обнаружена вне зависимости от формы почечной гипертонии - эффект усложнения динамики наблюдался как для нефронов спонтанных гипертензивных крыс (генетическая форма гипертонии), так и при искусственно вызванной гипертонии Голдблетга.

Оба упомянутых механизма (КГОС и миогенный отклик) взаимодействуют между собой, поскольку воздействуют на одну и ту же артериолу. Вследствие этого усиление одного механизма оказывает влияние на другой. Сосуществование взаимодействующих механизмов приводит к возникновению таких явлений, как синхронизация и модуляция колебаний. Изучение соответствующих явлений позволяет установить типичные изменения п динамике ритмов при переходе от нормы к патологии. Пожалуй, главная проблема при рассмотрении данных явлений связана с тем, что экспериментально регистрируемые сигналы часто оказываются нестационарными. Для более детального исследования сложной структуры физиологических процессов в последние годы стали активно применяться методы, позволяющие проводить частотно-временной анализ экспериментальных данных (Г. Ванг, Н. Хуанг, С. Малла) и осуществлять расчеты их локальных характеристик, например, локальных энергетических спектров. Ряд новых эффектов в динамике нефронов был обнаружен при использовании вейвлет-анализа (О.В. Сосновцева, А.Н. Павлов, Д. Марш, К.-Х. Холстейн-Ратлоу).

дования полученной модели. Поиск компромисса между усложнением модельных уравнений и возможностью описания основных механизмов, лежащих в основе динамики биологической системы, и представляет собой искусство математического моделирования. Применительно к динамике нефрона лучше всего удовлетворяет отмеченным требованиям модель, предложенная в работе М. Барфреда с соавторами.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов авторегуляции почечного кровотока, до сих пор сохраняется много открытых вопросов об особенностях функционирования структурных элементов почки и их малых ансамблей в норме и при гипертонии. В частности, несмотря на то, что традиционно в динамике нефрона выделяют два механизма авторегуляции (миогенный отклик и механизм КГОС), приводящие к генерации колебаний с двумя характерными временными масштабами, в структуре экспериментальных данных дополнительно удается обнаружить очень медленные (УЬР) ритмы, физиологическая интерпретация которых пока неизвестка, и специалистами в настоящее время выдвигаются только лишь гипотезы о причинах, порождающих данную динамику.

Не достигнуто полной ясности в вопросах взаимодействия ритмов колебаний, участвующих в регуляции кровотока, на уровне малых групп структурных элементов почки (парные нефроны и триплеты). Если сам факт наличия синхронизации колебаний ранее отмечался и исследовался на основе специальных методик (О.В. Сосновцева и др.), то особенности синхронного поведения (возникновение синфазных и противофазных режимов колебаний) остаются неизученными. Не исследовались нелинейные эффекты в модуляции колебаний радиуса артериолы.

Остаются открытые вопросы в отношении возможных механизмов возникновения хаотических колебаний, а именно в том, что является причиной хаоти-зации режимов динамики? Детальное сопоставление математической модели нефрона и данных экспериментов с точки зрения особенностей взаимодействия ритмических процессов структурных элементов почки в норме и при гипертонии пока еще не проведено, в частности, не изучено, насколько адекватно математическая модель способна воспроизводить режимы синхронной динамики, возникающие на коротких участках времени, и переходы от полной к частичной синхронизации, наблюдаемые в экспериментах.

при гипертонии. Изучение процесса хаотизадии колебательных процессов в функционировании нефрона и выявление различий в динамике малых ансамблей структурных элементов почки для случаев нормы и патологии способно привести к более глубокому пониманию нарушений, наблюдаемых на микроскопическом уровне индивидуальных нефронов и приводящих к развитию почечной гипертонии.

Целью диссертационной работы является изучение ритмов авторегуляции почечного кровотока и их взаимодействия в динамике нефронов нормотен-зивных и гипертензивных крыс на основе специальных методов анализа структуры сигналов и математического моделирования.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие основные задачи:

1. Изучить особенности динамики очень медленных ритмов авторегуляции (с периодом более 100 сек) и их влияние на колебания, обусловленные механизмом канальцево-гломерулярной обратной связи и миогенным откликом.

2. Исследовать эффекты взаимодействия ритмов колебаний в динамике малых групп структурных элементов почки (парные нефроны и триплеты), выяснить отличия этих эффектов в норме и при гипертонии.

3. Провести сопоставление эффектов синхронизации колебаний нефронов, наблюдаемых экспериментально и описываемых математической моделью почечной авторегуляции кровотока.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Впервые установлено наличие очень медленных ритмов колебаний в динамике нефронов (0.002-0.01 Гц), которые сильнее выражены при гипертонии и оказывают влияние на другие механизмы авторегуляции кровотока на уровне отдельных структурных элементов почки.

2. Впервые показано, что в динамике малых групп корковых нефронов наиболее типична синфазная синхронизация как медленных, так и быстрых ритмических процессов, которая наблюдается в более 90% экспериментальных записей. Обнаружено, что средняя длительность участков синхронных колебаний взаимодействующих структурных элементов почки при гипертонии уменьшается примерно в 3 раза по сравнению со случаем нормы.

дований. Она позволяет описывать эффекты полной и частичной синхронизации колебаний, а также режимы синфазной и противофазной синхронизации, выявленные при анализе экспериментальных данных.

4. Впервые показано, что хаотизация колебаний в функционировании неф-ронов гипертензивных крыс определяется свойствами артериол, а не динамикой в петле Генле.

Научно-практнческое значение результатов работы:

1. Обнаружение очень медленных ритмов колебаний в динамике нефронов расширяет существующие представления о механизмах почечной авторегуляции кровотока и создает основу для построения более полной теории авторегуляции на уровне отдельных структурных элементов почки.

2. Обнаружение влияния динамики артериол на хаотизацию динамики нефронов позволяет выдвигать гипотезы о механизмах функциональных нарушений на уровне отдельных нефронов, приводящим к развитию почечной гипертонии.

3. Результаты диссертационной работы могут применяться в учебном процессе при подготовке студентов биофизических специальностей. Часть результатов уже используется в рамках лабораторной работы по изучению эффекта синхронизации колебаний спецпрактикума «Методы анализа сложных сигналов» для студентов физического факультета Саратовского государственного университета.

Достоверность научных выводов работы базируется на использовании тщательно протестированных методов анализа экспериментальных данных, устойчивости этих методов к изменениям параметров счета, на непротиворечивости полученных результатов известным теоретическим представлениям и экспериментальным данным о динамике нефронов и их малых ансамблей, а также на применении стандартных алгоритмов численного анализа математических моделей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характеристики ритмов авторегуляции почечного кровотока на уровне одиночного и парных нефронов достоверно различны для нормотензивных и гипертензивных крыс. А именно, случай гипертонии в сравнении с нормой характеризуется более высокой мощностью колебаний УЬР диапазона, большей дисперсией отношения частот миогенного и КГОС ритмов, более выраженным влиянием колебаний УЬР диапазона на характеристики миогенного и КГОС ритмов, а также меньшей вероятностью полной

синхронизации ритмов парных нефронов.

2. Очень низкочастотные (VLF) ритмы авторегуляции, соответствующие области частот ниже 0.01 Гц, оказывают влияние на более высокочастотные колебательные процессы, обусловленные механизмом канальцево-гломерулярной обратной связи и миогенным откликом артериолы, в форме амплитудной и частотной модуляции колебаний. Это влияние усиливается при почечной гипертонии по сравнению со случаем нормы.

3. Синфазная синхронизация как медленных, так и быстрых ритмов авторегуляции, обусловленная электрохимической связью, является наиболее типичным эффектом в динамике триплетов взаимодействующих нефронов. Она наблюдается в более чем 90% записей сигнала проксимального давления. Противофазная синхронизация, возникающая из-за наличия гемодинамической связи, наблюдается в менее чем 10% записей.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на научных конференциях: «Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2005» (Саратов, 2005), «Хаотические автоколебания и образование структур» (Саратов, 2007), «Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics - III, V» (Сан-Хосе, США, 2006, 2008), научных школах-семинарах «Stat-lnfo» (Саратов, 2009), «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2009» (Саратов, 2009). Результаты диссертации неоднократно обсуждались на научных семинарах кафедры радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета, научно-образовательного центра «Нелинейная динамика и биофизика» (Саратовский государственный университет), центра биофизики и сложных систем Датского технического университета (Люнгбю, Дания), центра динамики сложных систем Потсдамского университета (Германия, Потсдам).

По теме диссертации опубликовано 16 работ: 10 статей в журналах (включая 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ), 2 статьи в сборниках трудов конференций и 4 тезиса докладов.

Результаты работы использовались при выполнении трех государственных контрактов в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» - № 02.442.11.7181 (2005), № 02.442.11.7244 (2006), № 02.512.11.2111 (2007), грантов Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы» (2006-2008), а также индивидуального фанта фонда «Династия» (2007).

Личный вклад автора. Основные результаты, включенные в текст

диссертации, были получены лично автором. При выполнении совместных работ автором осуществлялась обработка экспериментальных данных и численные исследования математической модели нефрона. Объяснение и интерпретация полученных результатов были проведены совместно с соавторами и научным руководителем.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитированной литературы и приложения. Она включает 87 страниц текста, 46 страниц рисунков, библиографию из 139 наименований на 17 страницах. Общий объем диссертации составляет 150 страниц.

Содержание работы

Во введении сформулированы актуальность работы, цели и задачи исследования, научная новизна и научно-практическое значение результатов работы, положения и результаты, выносимые на защиту.

В первой главе представлены протоколы экспериментов и методика анализа экспериментальных данных, применяемая в диссертационной работе. Приводится описание двух серий экспериментов, проводившихся на нормотен-зивных и спонтанных гипертензивных крысах (1-я серия экспериментов), а также на крысах с гипертонией Голдблетта (2-я серия экспериментов). Из-за наличия нестационарной многочастотной динамики основным инструментом численного исследования экспериментальных записей был выбран вейвлет-анализ, который позволяет обнаруживать изменения ритмической активности по коротким фрагментам сигналов. Рассматриваются характеристики, которые можно вычислить на основе данного метода обработки экспериментальных данных (мгновенные частоты, амплитуды и фазы ритмических процессов, индексы модуляции и т.д.).

Проводится исследование колебаний радиуса приносящей артериолы нефрона путем извлечения из экспериментальных данных временной зависимости мгновенной амплитуды миогенного ритма. Для получения более наглядного представления о динамике колебательных процессов дополнительно отмечаются моменты времени, соответствующие локальным максимумам колебаний, связанных с механизмом КГОС и миогенным механизмом. Это осуществляется путем рассмотрения действительных частей коэффициентов еейвлет-преобразо-вания. В ходе такого анализа показано, что на один период медленного (КГОС) ритма приходится разное количество периодов быстрого (миогенного) ритма (обычно 4-5), и это количество варьируется во времени, то есть не наблюдается

длительных участков синхронного поведения, которое характеризовалось бы постоянным значением отношения частот колебаний. Было отмечено, что после очередного локального максимума медленного ритма динамика артериол ведет себя по-разному: радиус артериолы может увеличиваться, уменьшаться или демонстрировать слабые изменения во времени. Фактически получается, что мио-генная динамика «живет собственной жизнью» и не является жестко привязанной к механизму КГОС.

Индивидуальный структурный элемент почки (нефрон) часто рассматривают как осциллятор, который демонстрирует колебания с двумя характерными временными масштабами: быстрый ритм, связанный с динамикой гладких мышечных клеток, и более медленный ритм, обусловленный механизмом КГОС. Соответствующие колебания неоднократно изучались с применением методов математического моделирования и исследования структуры сигналов. Область более медленных частот (колебательных процессов с периодом более 100 сек) ранее не изучалась. Считалось, что в этом диапазоне нет ритмов, участвующих в авторегуляции кровотока, а возможно лишь зафиксировать некоторые случайные осцилляции, связанные с флуктуациями давления крови в артериях.

В рамках первой главы диссертационной работы на основе анализа экспериментальных записей давления в проксимальных канальцах нефронов с применением непрерывного вейвлет-преобразования было показано, что истинная динамика нефрона не ограничивается только двумя указанными ритмами. В частности, вейвлет-анализ позволяет дополнительно обнаружить очень медленные (УЬР) колебания с частотой 0.002-0.01 Гц (рисунок 1), чья физиологическая природа в настоящее время дискутируется с рядом ведущих специалистов в данной области.

Колебательные процессы в УЬР диапазоне спектра сильнее выражены в динамике нефронов гипертензивных крыс. Имеются основания предполагать, что данные колебательные процессы оказывают влияние на другие механизмы авторегуляции кровотока. Справедливость данных предположений подтверждается в ходе исследований, проводившихся во второй главе.

Во второй главе изучается взаимодействие ритмов колебаний, участвующих в регуляции кровотока, на уровне индивидуального нефрона и малых групп структурных элементов почки (парные нефроны и триплеты). Согласно существующим физиологическим представлениям, до 50% индивидуальных нефронов попарно подсоединены к общей междольковой артерии, а до 10% всех нефронов организованы в триплеты. Такая организация структурных элементов почки приводит к их взаимодействию, которое основывается на двух

"0.00 0 05 о |Г| 0.11

частота, Ги

■ю

ОЛЮ

<Ш 0.1(1 О 15 (ио частота, Гц

(а)

(б)

Рисунок 1: Усредненные энергетические спектры: но 32 записям для нормотензшшых (а) и по 42 записям для гипертензнвных крыс (б). Уи, и и ОТ обозначают очень медленные, медленные (КГОС) и быстрые (миогенные) ритмические процессы в динамике нефронов.

различных механизмах: электрохимической и гемодинамической связи. Первая из них порождает синфазную синхронизацию колебаний, а вторая - противофазную синхронизацию (О.В. Сосновцева и др.).

Учитывая то обстоятельство, что динамика нефронов претерпевает изменения во времени, отражающиеся в изменении режима синхронных колебаний, необходимо рассматривать мгновенную динамику частот и фаз колебательных процессов. С этой целью для каждой пары сигналов анализировалось отношение мгновенных частот быстрых и медленных ритмов (по отдельности для миогенной динамики и ритмов КГОС), затем оценивалась вероятность 3-х вариантов поведения по всем экспериментам, а именно: 1) режима полной синхронизации, 2) режима частичной синхронизации (взаимной подстройки только быстрых или только медленных ритмов), 3) режима полностью несинхронного поведения мгновенных частот колебательных процессов. При этом было установлено, что если в случае нормы подстройка частот происходит на протяжении порядка 10-12 периодов колебаний (как для ритмоз КГОС, так и для миогенной динамики), то при гипертонии этот участок уменьшается до 3-4 периодов (в среднем). Аналогичные результаты были получены при другом варианте исследования эффекта синхронизации - рассмотрении поведения во времени разности мгновенных фаз колебаний.

В рамках проводившихся исследований было рассмотрено несколько записей экспериментальных данных давления фильтрата в проксимальных канальцах трех взаимодействующих нефронов. При этом было выявлено два ва-

рианта поведения (рисунок 2):

1) синфазная синхронизация ритмов КГОС, сопровождающаяся синфазной синхронизацией миогенных колебаний (более 90% экспериментальных данных);

2) противофазная синхронизация ритмов КГОС, сопровождающаяся синфазной синхронизацией миогенных колебаний (менее 10% экспериментальных данных).

А ! /1 •

\ /Л

(а)

(б)

Рисунок 2: Фрагменты временных зависимостей давления фильтрата в проксимальных канальцах нефронов триплета. Изображены: (а) случай синфазной синхронизации медленных и быстрых ритмов колебаний), (б) случай, когда медленные ритмы двух нефронов синхронизуются синфазно, а колебания третьего нефрона находятся с ними в противофазе. При этом все быстрые ритмы синхронизуются синфазно.

Визуальный анализ экспериментальных данных (рисунок 2) становится не очень удобным, если соотношение амплитуд ритмов в ЬР и ГЛ7 диапазонах становится большим, то есть в ситуациях, когда быстрый ритм визуально является плохо различимым, а также для сильно зашумленных экспериментальных данных. В связи с этим анализ синхронности колебаний необходимо сопровождать дополнительными расчетами. В диссертации для подтверждения эффекта синхронизации проводились исследования наличия захвата частот и фаз колебательных процессов.

Наряду с синхронизацией колебаний в функционировании взаимодействующих структурных элементов почки наблюдается модуляция частоты и амплитуды более высокочастотной динамики. Характеристики модуляции отличаются для нефронов крыс с нормальным и повышенным артериальным давлением (первая группа характеризуется меньшими значениями индексов модуляции). В частности, огносительное количество нефронов с индексом частотной

модуляции, превышающим среднее значение, составляет 26% для крыс с нормальным артериальным давлением и 60% для крыс с повышенным давлением. Для амплитудной модуляции были получены значения 32% и 71%, соответственно.

В диссертации впервые рассмотрен эффект модуляции ритмов КГОС и миогенных колебаний ритмическим процессами VI, Р-диапазона. При этом было установлено, что динамика нефронов гипертензивных крыс характеризуется более сильным взаимодействием всех характерных ритмов, которые можно идентифицировать в структуре сигналов индивидуальных функциональных элементов почек. Полученные в диссертации результаты показывают, что очень медленная динамика существенно влияет на процессы авторегуляции почечного кровотока на уровне индивидуальных нефронов.

Во второй главе также проводилось изучение нелинейного взаимодействия между двумя механизмами почечной авторегуляции на уровне индивидуальных нефронов (КГОС и миогенная динамика). При этом был сделан акцент на исследование специфических особенностей эффектов модуляции в почечной авторегуляции. Используя два варианта экспериментальных записей (давление в проксимальном канальце, измеряемое на уровне отдельного нефрона, и вели-чиина потока крови в приносящей артериоле на поверхности почки), было рассмотрено, каким образом свойства модуляции зависят от амплитуды колебаний, порождаемых механизмом КГОС. Было установлено, что динамика нефронов нормотензивных крыс демонстрирует значительно меньшие значения индексов модуляции для той же самой амплитуды А ритма КГОС (рисунок 3).

1.0 2.0 А.лм.рт.сик

(а)

• ••

«г^э О

1.0 2.0 А, лш.рт.ст.

(б)

Рисунок 3: Значения индекса частотной (а) и амплитудной (б) модуляции миогенного ритма в зависимости от амплитуды модулирующего сигнала (ритм КГОС). Белые кружочки характеризуют динамику нефронов нормотензивных крыс, а черные - гипертензивных.

По рисунку 3 можно определить чувствительность частоты миогенной динамики к росту величины А путем вычисления наклона данной зависимости, В частности, для случая амплитудной модуляции оказывается, что частота миогенной динамики является почти в 5 раз более чувствительной к амплитуде колебаний КГОС для спонтанных гипертензивных крыс по сравнению с крысами с нормальным артериальным давлением.

Отметим, что извлечение информации о нелинейных явлениях в динамике живых систем из экспериментальных данных может в значительной степени способствовать решению задачи построения адекватных, физиологически обоснованных математических моделей биосистем. Многие характеристики их сложной динамики не могут быть непосредственно измерены в экспериментах, например, характеристики взаимодействия между различными механизмами. Однако такая информация может быть получена из временных рядов на основе специальных методов анализа экспериментальных данных.

В третьей главе с помощью методов математического моделирования описывается усложнение динамики структурных элементов почки при повышении артериального давления. Представленные уравнения математической модели одиночного нефрона, предложенной в работе М. Барфреда с соавторами, которая позволяет описать многие эффекты в динамике нефронов, которые наблюдаются экспериментально. Детальные исследования динамики данной модели, которые проводились Д.Э. Постновым, О.В. Сосновцевой и др., позволили установить область значений параметров, соответствующих случаям нормы и патологии, а также изучить сценарий формирования хаотического режима колебаний, наблюдаемого в динамике нефронов гипертензивных крыс.

Используя данную модель, представляющую собой систему 6 обыкновенных дифференциальных уравнений, в диссертации осуществлена попытка выявления механизмов, ответственные за возникновение хаотической динамики. Модель М. Барфреда можно представить в виде двух подсистем: первые 3 уравнения описывают динамику давления жидкости в проксимальном канальце и свойства артериол, а следующие 3 уравнения - задержку в реакции системы на изменение величины потока в петле Генле. Эти две подсистемы являются взаимосвязанными, поэтому сложно анализировать, чем обусловлено наличие хаотической динамики - свойствами артериол или наличием временной задержки. В целях ответа на этот вопрос в диссертационной работе был осуществлен переход от взаимной связи к случаю однонаправленной связи анализируемых подсистем, а именно был рассмотрен случай, когда свойства артериол и динамика в канальцах не оказывают влияния на процессы в петле Генле (модифицирован-

ная модель). Было показано, что динамика модифицированной модели (с «разорванной» петлей обратной связи и периодическим внешним воздействием) качественно соответствует динамике исходной модели. В ходе сопоставления исходной и модифицированной систем уравнений был сделан вывод о том, что возникновение хаотических режимов, наблюдаемых при повышенном артериальном давлении, определяется свойствами артериол, а не динамикой в петле Генле.

Далее было проведено сопоставление динамики модели парных нефронов и экспериментальных данных. При этом было показано, что в рамках математической модели парных нефронов удается воспроизвести динамику, наблюдаемую в экспериментах (наличие как полной, так и частичной синхронизации ритмов колебаний). Отметим, что в рамках математической модели при постоянных значениях параметров регистрируются только стационарные режимы динамики (синфазные или противофазные колебания, случаи полной и частичной синхронизации). Чтобы достичь лучшего соответствия с реальной динамикой парных нефронов, необходимо дополнительно включить в модельное описание вариацию параметров (смоделировав нестационарность), так как переходы от режима полной к режиму частичной синхронизации в экспериментальных записях нефронов гипертензивных крыс наблюдаются довольно часто. Чтобы смоделировать данную ситуацию, управляющие параметры модельного описания были выбраны вблизи границы режимов полной и частичной синхронизации. При плавном изменении управляющих параметров был зафиксирован переход от одного режима динамики к другому (рисунок 4) и получены длительности участков полной и частичной синхронизации, которые соответствуют результатам экспериментальных исследований.

к ©<3

-5

О 2000 4000 6000

Рисунок 4: Переход от режима полной к режиму частичной синхронизации в модели парных нефронов при линейном изменении управляющего параметра вблизи границы областей существования данных режимов.

С помощью модели парных нефронов было также продемонстрировано наличие синфазных синхронных режимов при электрохимической связи и противофазных - при сильной гемодинамической связи.

Основные результаты работы суммируются в заключении.

В приложении приводится описание переменных и значения параметров математической модели нефрона.

Основные результаты и выводы

1. Обнаружено наличие очень медленных ритмов почечной авторегуляции кровотока (с периодом более 100 сек) и установлено, что соответствующие колебательные процессы сильнее выражены у гипертензивных крыс. Показано, что данные колебания оказывают влияние на другие механизмы авторегуляции кровотока, приводя к амплитудной и частотной модуляции соответствующих ритмических процессов.

2. Показано, что взаимодействующие структурные элементы почки нормо-тензивных крыс чаще демонстрируют эффект полной синхронизации, а гипертензивных крыс - частичной синхронизации ритмов колебаний. Средняя длительность участков захвата частот в случае нормы составляет примерно 10-12 периодов колебаний, при гипертензии эта длительность уменьшается в 3 раза.

3. Типичным эффектом взаимодействия ритмических процессов малых групп корковых нефронов является синфазная синхронизация колебаний, которая диагностируется в более 90% экспериментальных записей и обусловлена наличием электрохимической связи. Эффект противофазной синхронизации, вызванный наличием гемодинамической связи, регистрируется в менее 10% экспериментов.

4. Показано, что математическая модель одиночного нефрона при физиологически обоснованных значениях управляющих параметров демонстрирует режимы синхронной динамики с соотношением частот медленного и быстрого ритма 1:4, 1:5 и 1:6, что соответствует данным экспериментов. Данная модель описывает экспериментально наблюдаемые эффекты синфазной и противофазной синхронизации, а также режимы полной и частичной синхронизации колебаний, идентифицируемые в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс.

гломерулярной обратной связью воздействует на одну и ту же аргериолу, что приводит к различным влияниям этих механизмов друг на друга и их взаимодействию. Путем анализа математической модели одиночного нефрона показано, что возникновение хаотических режимов, наблюдаемых при гипертонии, определяется свойствами артериол, а не механизмом КГОС.

Список публикаций по теме диссертации

1. Sosnovtseva, О. V. Characterizing the effect of L-name on intra- and inter nephron synchronization / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2009. - Vol. 36. - P. 39-50.

2. Pavlov, A. N. Rhythmic components in renal autoregulation: Nonlinear modulation phenomena / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou II Chaos, Solitons and Fractals. - 2009. -Vol. 41.-P. 930-938.

3. Pavlov, A. N. Characterizing multimode interaction in renal autoregulation / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Physiological Measurement. - 2008. - "Vol. 29. - P. 945958.

4. Павлов, A. H. Динамика почечного кровотока ка микро и макроскопическом уровнях / A. Fi. Павлов, О. В. Сосновцева, А. А. Анисимов, О. Н. Павлова // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. - 2008. -Т. 16, № 1,-С. 3-18.

5. Анисимов, А. А. Вейвлет-анализ чирпов / А. А. Анисимов, О. Н. Павлова, А. Н. 'Гупицын, А. Н. Павлов // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. -2008. - Т. 16, N° 5,- С. 3-11.

6. Павлов, А. Н. Анализ корреляционных свойств случайных процессов по сигналам малой длительности / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ. - 2008. - Т. 34, № 7. - С. 71-78.

7. Pavlov, А. N. Wavelet-analysis of multimode dynamics in living systems / A. N. Pavlov, O. N. Pavlova, A. A. Anisimov // Complex dynamics and fluctuations in biomedical photonics V, Proc. of SPIE ; ed. by Tuchin V. V., Wang L. V. - 2008. - Vol. 6855. - P. 685501.

8. Павлов, A. H. Взаимодействие ритмов в динамике структурных элементов почек / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова, О. В. Сосновцева // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. - 2007. - Т. 15, № 2. - С. 1428.

9. Павлов, А. H. Исследование эффектов модуляции в нестационарной динамике на основе двойного вейвлет-анапиза / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ. - Т. 32, вып. 20. - С. 27-35.

10. Павлов, А. Н. Применение вейвлет-анализа в исследованиях структуры точечных процессов / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ. -2006.-Т. 32, вып. 21.-С. 11-17.

11. Павлова, О. Н. Эффекты влияния низкочастотного магнитного поля на характеристики физиологического тремора / О. Н. Павлова, А. Н. Тупи-цын, А. Н. Павлов // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика. -2006.-Т. 14, №5-6.-С. 105-117.

12. Pavlov, А. N. Wavelet-analysis in application to studying spike séparation and information encoding in neuron dynamics / A. N. Pavlov, D. V. Dumsky, A. N. Tupitsyn, O. N. Pavlova, F. Panetsos, V. A. Makarov // Complex dynamics and fluctuations in biomédical photonics III, Proc. of SPIE ; ed. by Tuchin V. V. - 2006. - Vol. 6085. - P. 608501.

13. Павлов, A. H. Кластеры синхронизации нефронов на поверхности почки / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова, А. А. Анисимов, Е. Г. Матасова // Материалы Всероссийской научной школы «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2009»; Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. -2009.-С. 114-116.

14. Постнов, Д. Э. Механизмы формирования хаотического колебательного режима в модели авторегуляции почечного кровотока в ансамблях нефронов / Д. Э. Постнов, О. Н. Павлова // Труды международной школы «Хаотические автоколебания и образование структур (Хаос-2007)»; Саратов: ГосУНЦ «Колледж». - 2007. - С. 33-34.

15. Павлов, А. Н. Взаимодействие ритмических процессов в функционировании структурных элементов почек / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова, О. В. Сосновцева // Труды международной школы «Хаотические автоколебания и образование структур (Хаос-2007)»; Саратов: ГосУНЦ «Колледж». - 2007. - С. 97-98.

16. Павлова, О. Н. Исследование динамики нейрона при внешнем воздействии / О. Н. Павлова // Труды конференции «Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2005»; Саратов: ГосУНЦ «Колледж». - 2005. - С. 183-186.

Павлова Ольга Николаевна

Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс

Специальность 03.00.02 - биофизика

Автореферат

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 13.11.2009

Гарнитура Times. Печать Riso. _Усл. печ. л. 1,00. Тираж 100 экз. Заказ 0324_

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИГ1 «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 S 27-26-93

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Павлова, Ольга Николаевна

Введение

1 Методика анализа и исследование колебательных процессов в динамике индивидуального нефрона

1.1 Предварительные замечания.

1.2 Методика регистрации экспериментальных данных

1.3 Методика выделения ритмических процессов из экспериментальных данных.

1.3.1 Вейвлет-анализ.

1.3.2 Анализ эффектов взаимодействия ритмических процессов

1.4 Результаты.

1.4.1 Анализ колебаний радиуса приносящей артериолы

1.4.2 Медленные ритмы регуляции.

1.5 Выводы по 1-й главе.

2 Взаимодействие ритмов авторегуляции нефронов

2.1 Синхронизация колебаний в динамике нефронов.

2.1.1 Взаимная подстройка ритмов колебаний индивидуального нефрона.

2.1.2 Динамика парных нефронов

2.1.3 Динамика триплетов.

2.2 Модуляция колебаний, обусловленная медленными ритмическими процессами

2.2.1 Модуляция колебаний, обусловленных механизмом КГОС

2.2.2 Модуляция колебаний, обусловленных миогенной динамикой

2.3 Анализ нелинейных эффектов при взаимодействии ритмических процессов почечной авторегуляции.

2.4 Выводы по 2-й главе.

3 Математическое моделирование процессов авторегуляции кровотока на уровне отдельных и парных нефронов

3.1 Математическая модель индивидуального нефрона

3.2 Динамика математической модели индивидуального нефрона

3.3 Динамика регуляции кровотока при разомкнутой цепи КГОС и периодическом внешнем воздействии

3.4 Математическая модель парных нефронов и сопоставление ее динамики с экспериментальными данными.

3.5 Выводы по 3-й главе.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс"

Изучение динамики нефронов в последние годы стало вызывать значительный интерес исследователей, занимающихся проблемой генеза почечной гипертонии, поскольку стало ясно, что при данной патологии происходят изменения как режима функционирования отдельных нефронов, так и эффектов взаимодействия колебательных процессов в динамике их ансамблей. Нефрон представляет собой структурный элемент почки размером порядка 100 мкм, играющий важную роль в фильтрации крови, регуляции кровяного давления, контроле уровня электролитов и метаболитов, а также поддержании постоянного уровня рН [1]. Для сравнения можно отметить, что почка человека содержит примерно 1000000, а почка крысы - около 30000 нефронов. Расположение нефронов визуально напоминает дерево [2], на "ветках" которого обычно находятся от одного до трех таких элементов. Организация нефронных деревьев в виде параллельных структур приводит к тому, что общий почечный кровоток делится между большим числом нефронов, и на каждый из них приходится только очень малая часть потока крови, поступающего через почечную артерию [3]. Например, для нефрона крысы она составляет примерно 200-250 нл/мин.

Индивидуальный структурный элемент почки включает клубочек (или гломерулус), в котором происходит процесс фильтрации крови, покрывающую его капсулу Боумена, проксимальный извитой каналец, дистальный каналец и петлю Генле [4]. Схематическое изображение нефрона приведено на рисунке 0.1. Поток крови поступает в нефрон по приносящей артериоле, фильтруется в капсуле Боумена, после чего движется по выносящей артериоле. Фильтрат же поступает по проксимальному канальцу в петлю Генле и поток крови

Капсула / Боумена

Гломерулус

Выносящая артериола

Петля Генле А

Проксимальный каналец Дистальный каналец I

Рис. 0.1: Схематичное изображение структуры отдельного нефрона. затем в дистальный каналец.

В зависимости от расположения в почке, все нефроны можно разделить на поверхностные (корковые), юкстамедуллярные и интракортикальные. Помимо локализации (корковые находятся на поверхности почки, юкстамедуллярные - далеко от поверхности, а интракортикальные занимают промежуточное положение), эти нефроны имеют отличия и в своем строении. Так, для корковых нефронов характерен сравнительно малый размер клубочков и петель Генле, а для юкстамедуллярных - сравнительно большой. Следует отметить, что в экспериментальных исследованиях обычно изучается динамика поверхностных нефронов [5-8], поскольку с них значительно проще регистрировать сигналы. Чтобы изучать функционирование юкстамедуллярных нефронов [9], нужно проникнуть вглубь почки, а это нельзя сделать, не повредив ее. В связи с этим обстоятельством, о динамике нефронов обычно судят, проводя исследование динамики корковых структурных элементов.

К настоящему времени установлены два механизма авторегуляции почечного кровотока в нефронах. Одним из них является миогенный отклик, который связан с активацией гладких мышц стенок сосудов (артериол) [10-14]. Повышение давления крови, протекающей по сосудам, приводит к их ритмическим сокращениям и колебаниям диаметра артериол с частотой примерно 0.1-0.2 Гц. Существуют основания предполагать, что такое поведение гладких мышечных клеток обусловлено синхронизацией межклеточной динамики Са2+ [15-19]. Считается, что миогенный механизм регуляции кровотока осуществляет подстройку диаметра артериол для обеспечения постоянного напряжения стенок сосудов.

Вторым механизмом является канальцево-гломерулярная обратная связь (КГОС) [20-25]. Она осуществляет регуляцию кровотока в зависимости от концентрации ионов NaCl в фильтрате, который протекает по петле Генле и попадает в дистальный каналец. Сам факт существования обратной связи вызван особенностями анатомического строения нефрона, состоящими в том, что участок петли Генле (вблизи ее окончания) непосредственно контактирует с артериолами посредством macula densa в области гломерулуса [4].

Увеличение скорости фильтрации в капсуле Боумена приводит к увеличению потока жидкости по петле Генле и росту концентрация ионов на выходе петли. Согласно существующим представлениям о функционировании структурных элементов почки, высокая концентрация ионов вызывает активизацию гладких мышц стенок сосудов (артериол), в результате которой меняется их сопротивление, приводящее к тому, что скорость фильтрации возвращается к первоначальному значению [9]. Поскольку время протекания потока жидкости по канальцам является сравнительно большим, существует временная задержка между изменением концентрации ионов и подстройкой скорости гломерулярной фильтрации, вызванной этим изменением. Наличие задержки приводит к неустойчивости механизма КГОС и появлению колебаний величины давления фильтрата в петле Генле с частотой примерно 0.02-0.04 Гц. Соответствующие колебаний (с другой амплитудой и фазой) можно также зарегистрировать в артериолах.

Согласно результатам экспериментальных исследований, которые проводились на крысах научной группой проф. N.-H. Holstein-Rathlou (институт

Панум, университет Копенгагена), незатухающие колебания, обусловленные механизмом КГОС, являются почти периодическими при нормальном артериальном давлении, но сильно нерегулярными (хаотическими) при гипертонии [26-28]. Важно отметить, что хаотизация колебаний в настоящее время обнаружена вне зависимости от формы гипертонии - эффект усложнения динамики наблюдался как для нефронов спонтанных гипертензивных крыс (генетическая форма гипертонии), так и при искусственно вызванной гипертонии Голдблетта [29,30].

Оба упомянутых механизма (КГОС и миогенный отклик) взаимодействуют между собой, поскольку воздействуют на одну и ту же артериолу [31-39]. Вследствие этого усиление одного механизма оказывает влияние на другой. Традиционно нефрон рассматривается как биологический осциллятор, генерирующий колебания с двумя характерными временными масштабами -сравнительно медленный ритм с периодом примерно 30 секунд обусловлен механизмом КГОС, а более быстрая динамика (примерно 5-10 сек) вызвана миогснным откликом сосудов. Сосуществование двух разных (но в то же время взаимодействующих механизмов) приводит к возникновению таких явлений, как синхронизация и модуляция колебаний, которые к настоящему времени исследовались в работах [40-54]. Отметим, что данные эффекты очень часто наблюдаются в функционировании объектов живой природы. В числе примеров синхронизации можно упомянуть эффект подстройки ритмов дыхания и сердцебиений, кооперативную динамику нейронных ансамблей и генерацию стабильных ритмов биологическими осцилляторами [55]. Модуляция также хорошо известна в функционировании сердечно-сосудистой системы человека и животных: частота ударов сердца меняется при вдохе и выдохе [55].

Изучение соответствующих явлений позволяет установить типичные изменения в динамике ритмов при переходе от нормы к патологии. Пожалуй, главная проблема при рассмотрении данных явлений связана с тем, что экспериментально регистрируемые сигналы часто оказываются нестационарными. Такая ситуация в целом типична для физиологических экспериментов, она осложняет диагностику наличия эффектов взаимодействия ритмов, в частности, затрудняет оценку длительности участков синхронизации. В некоторых частных случаях нестационарные процессы имеют особенности, упрощающие их анализ: иногда данные удается представить в виде суммы или произведения выборочной функции стационарного случайного процесса и детерминированной функции, определяющей нестационарную часть процесса и называемую трендом. Возможность выделить в анализируемом процессе тренд значительно упрощает дальнейший анализ [56-58]. Однако такой подход, как правило, является неэффективным при рассмотрении переходных процессов, которые наблюдаются в функционировании любых объектов живой природы из-за их постоянной адаптации к изменению внешних условий. В динамике объектов живой природы нестационарность связана не только с медленными изменениями среднего значения или дисперсии анализируемого процесса, но и, в частности, с изменением во времени характерных частот различных ритмов. Выделение и устранение тренда в этом случае не решает полностью проблему нестационарности.

Кроме того, на основе стандартных методов анализа структуры сигналов может быть достаточно сложно выявить эффекты взаимодействия ритмов, которые происходят в течение коротких интервалов времени. Для более детального исследования сложной структуры физиологических процессов в последние годы стали активно применяться методы, позволяющие проводить частотно-временной анализ экспериментальных данных [59-63] и осуществлять расчеты локальных характеристик экспериментальных данных, например, локальных энергетических спектров. Одним из таких подходов служит метод Гильберта-Хуанга [61], который по своим потенциальным возможностям превосходит классический метод аналитического сигнала, использующий преобразование Гильберта, ранее уже применявшийся при изучении подстройки частот ритмов взаимодействующих структурных элементов почки. Но еще более эффективным и универсальным инструментом исследования считается вейвлет-анализ [64-69].

Как известно, обработка нестационарных процессов с применением классических методов (например, основанных на преобразовании Фурье) может приводить к сложностям в интерпретации полученных результатов, которые являются следствием ограничений статистических подходов. Классические методы представляют собой инструменты исследования стационарных случайных процессов, они не учитывают того, что частота характерного ритма может претерпевать значительные изменения во времени. В частности, наличие двух "пиков" в спектре мощности физиологического процесса с некратными частотами может соответствовать принципиально разным ситуациям: сосуществованию двух независимых ритмов или "переключениям" частоты одного ритмического процесса [70]. Анализ Фурье покажет сам факт наличия двух частот, но не позволит определить, существуют оба ритма одновременно, или же мы имеем дело только с одним характерным ритмом, мгновенная частота которого со временем изменилась [71-76]. Вейвлет-анализ позволяет четко различать эти случаи.

Чтобы изучать эффекты взаимодействия колебательных процессов в динамике биологической системы необходимо провести некоторые модификации обычно используемого метода вейвлет-анализа [77-94], позволяющие перенастроить данный "математический микроскоп" и лучше рассмотреть необходимые детали. В частности, в работе [95] была предложена идея последовательного вычисления двух вейвлет-преобразований для изучения особенностей временной динамики мгновенных частот. Независимо, в работе [49] и последующих публикациях [51,52] для исследования эффектов модуляции в почечной авторегуляции кровотока был разработан метод "двойного вейвлет-анализа". Данный подход позволяет выявлять эффекты взаимодействия ритмов даже в случае сравнительно быстрых изменений их мгновенных частот. Двойной вейвлет-анализ продемонстрировал свою эффективность как при исследовании динамики математических моделей различных систем [52] (где знание уравнений позволяет осуществить проверку полученных результатов), так и при анализе экспериментальных данных [49]. За последние годы вейвлет-анализ и специальные методы, основанные на вейвлет-преобразовании, позволили выявить ряд новых эффектов в почечной авторегуляции кровотока [48,51].

Отметим, что обнаружение нелинейных явлений в динамике сложных систем путем анализа экспериментальных данных представляло собой предмет интенсивных исследований на протяжении последних примерно двадцати лет. Для биологических систем эти явления могут быть связаны с нелинейными свойствами индивидуальных функциональных элементов или возникать из-за наличия нелинейной связи между взаимодействующими подсистемами. На практике часто бывает сложно диагностировать наличие слабой нелинейной динамики, в то время как сильные нелинейности обнаружить значительно проще [103]. Цель многих ранее проводившихся исследований [104-108] состояла в том, чтобы выявить наличие нелинейных свойств при анализе скалярных временных рядов, т.е. дискретизованных по времени значений одной переменной состояния. Позднее были предложены тесты для диагностики нелинейности при анализе нескольких одновременно регистрируемых переменных [109].

Однако во многих задачах, представляющих интерес для практики, важно не только продиагностировать наличие нелинейных характеристик, но и получить информацию о параметрах системы, при которых наблюдается та или иная динамика. Данная ситуация особенно актуальна для исследований, которые включают математическое моделирование реальных объектов. В этом случае параметры, оцениваемые по экспериментальным данным, используются для создания детального математического описания. За последние годы был разработан ряд новых подходов для исследования нелинейных свойств взаимодействующих систем и извлечения количественной информации об этих взаимодействиях из регистрируемых сигналов [49,110-114]. Значительное число работ [110-114] было посвятцсно анализу универсального явления синхронизации. В частности, стало возможным получать информацию о параметрах взаимодействия, недоступных прямому измерению, таких как направление, коэффициент связи и величина задержки в связи между подсистемами [111-113,115]. Различные методики диагностики эффектов синхронизации неоднократно применялись к анализу сложной динамики живых объектов [116-120]. В рамках данной диссертационной работы будет проанализировано нелинейное взаимодействие между механизмами почечной авторегуляции на уровне индивидуальных нефронов.

Для того, чтобы лучше понять перестройку режимов колебаний при повышении артериального давления, можно воспользоваться двумя подходами. Анализ экспериментальных данных является первым из них - он позволяет выявить различные особенности наблюдаемых колебательных процессов. Второй путь - математическое моделирование процесса авторегуляции. Построение физиологически обоснованной математической модели позволяет пронаблюдать изменения динамики биологического объекта при вариации параметров. Это, в частности, открывает путь к выдвижению гипотез о причинах хаотизации колебаний в почечной авторегуляции кровотока на уровне отдельных структурных элементов. В рамках данной диссертационной работы будут рассмотрены оба эти подхода: в первых двух главах будут представлены результаты анализа экспериментальных данных, а третья глава будет посвящена математическому моделированию.

Помимо достигнутых успехов в области анализа сигналов отдельных нефронов и извлечения информации об их динамике путем детального изучения структуры экспериментальных данных, значительный прогресс был достигнут и в области математического моделирования процессов почечной авторегуляции [96-100]. Построение физиологически обоснованных математических моделей, способных корректно описать механизмы функционирования объектов живой природы и воспроизвести наблюдаемые в экспериментах особенности динамики представляет собой весьма трудоемкий и длительный процесс. С одной стороны, необходимо определить набор переменных, позволяющих задать состояние биологической системы, определить внутренние связи между ними. Для решения данной задачи необходимо располагать детальными теоретическими сведениями о механизмах функционирования объектов живой природы, чтобы "ухватить" основные аспекты взаимодействия различных подсистем и не загромождать модель малосущественными деталями. С другой стороны, важным моментом является оценка всех параметров модели из данных экспериментальных исследований, поскольку лишь только в этом случае можно говорить об адекватности модельного описания реальному объекту. В последние годы в исследованиях биофизической направленности стал использоваться термин "mechanism-based modeling, фактически отражающий отмеченные требования к математическому моделированию.

Самые первые попытки математического моделирования процесса авторегуляции почечного кровотока в отдельных нефронах были предприняты N.-H. Holstein-Rathlou и D.J. Marsh [97,98]. Затем сформулированная ими модель была усовершенствована и дополнена в статье М. Barfred с соавторами [99]. Это сравнительно простая модель (если сопоставлять с другими работами, например [43]), но при этом способная описать процесс хаотиза-ции колебаний в динамике нефронов при изменении управляющих параметров, а также воспроизводить временные зависимости переменных состояния, которые соответствуют экспериментальным данным. Модель содержит

6 обыкновенных дифференциальных уравнений, включает большое количество нелинейных функций и параметров.

Главная ценность математического моделирования заключается в том, что оно позволяет дать описание наиболее важных механизмов, ответственных за наблюдаемую в природе динамику. При этом, безусловно, существует следующая дилемма: игнорирование отдельных особенностей функционирования живых систем приводит к тому, что модель будет менее адекватной реальной динамике. Но в то же время учет малосущественных деталей приводит порой к неоправданному усложнению математического описания, в результате которого затрудняется проведение исследования полученной модели. Поиск компромисса между усложнением модельных уравнений и возможностью описания основных механизмов, лежащих в основе динамики биологической системы, и представляет собой искусство математического моделирования. Применительно к динамике нефрона модель, предложенная в работе [99], лучше всего удовлетворяет отмеченным требованиям.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов авторегуляции почечного кровотока, до сих пор сохраняется много открытых вопросов об особенностях функционирования структурных элементов почки и их малых ансамблей в норме и при гипертонии. В частности, несмотря на то, что традиционно в динамике нефрона выделяют два механизма авторегуляции (миогенный отклик и механизм КГОС), приводящие к генерации колебаний с двумя характерными временными масштабами, в структуре экспериментальных данных дополнительно удается обнаружить очень медленные ритмы, физиологическая интерпретация которых пока неизвестна, и специалистами в настоящее время выдвигаются только лишь гипотезы о причинах, порождающих данную динамику.

Не достигнуто полной ясности в вопросах взаимодействия ритмов колебаний, участвующих в регуляции кровотока, на уровне малых групп структурных элементов почки (парные нефроны и триплеты). Если сам факт наличия синхронизации колебаний ранее отмечался и исследовался на основе специальных методик [45], то особенности синхронного поведения (возникновение синфазных и противофазных режимов колебаний) остаются неизученными. Не исследовались нелинейные эффекты в модуляции колебаний радиуса ар-териолы.

Остаются открытые вопросы в отношении возможных механизмов возникновения хаотических колебаний, а именно в том, что является причиной хаотизации режимов динамики? Детальное сопоставление математической модели нефрона и данных экспериментов с точки зрения сравнения особенностей взаимодействия ритмических процессов структурных элементов почки в норме и при гипертонии пока еще не проведено, в частности, не изучено, насколько адекватно математическая модель способна воспроизводить режимы синхронной динамики, возникающие на коротких участках времени, и переходы от полной к частичной синхронизации, наблюдаемые в экспериментах.

Как при детальном анализе экспериментальных данных, так и при математическом моделировании почечной авторегуляции кровотока обнаруживается, что динамика структурных элементов почки существенно отличается в норме и при гипертонии. Изучение процесса хаотизации колебательных процессов в функционировании нефрона и выявление различий в динамике малых ансамблей структурных элементов почки для случаев нормы и патологии способно привести к более глубокому пониманию нарушений, наблюдаемых на микроскопическом уровне индивидуальных нефронов и приводящих к развитию почечной гипертонии. Проведение таких исследований методами анализа экспериментальных данных и математического моделирования определяет актуальность диссертационной работы.

Целью диссертационной работы является изучение ритмов авторегуляции почечного кровотока и их взаимодействия в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс на основе специальных методов анализа структуры сигналов и математического моделирования.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие основные задачи:

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Впервые установлено наличие очень медленных ритмов колебаний в динамике нефронов (0.002 — 0.01 Гц), которые сильнее выражены при гипертонии и оказывают влияние на другие механизмы авторегуляции кровотока на уровне отдельных структурных элементов почки.

3. Установлено, что динамика математической модели парных нефронов с электрохимической и гемодинамической связями между структурными элементами почки соответствует результатам экспериментальных исследований. Она позволяет описывать эффекты полной и частичной синхронизации колебаний, а также режимы синфазной и противофазной синхронизации, выявленные при анализе экспериментальных данных.

4. Впервые показано, что хаотизация колебаний в функционировании нефронов гипертензивных крыс определяется свойствами артериол, а не динамикой в петле Генле.

Научно-практическое значение результатов работы:

3. Результаты диссертационной работы могут применяться в учебном процессе при подготовке студентов биофизических специальностей. Часть результатов уже используется в рамках лабораторной работы по изучению эффекта синхронизации колебаний спецпрактикума "Методы анализа сложных сигналов" для студентов физического факультета Саратовского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характеристики ритмов авторегуляции почечного кровотока на уровне одиночного и парных нефронов достоверно различны для нормотензивных и гипертензивных крыс. А именно, случай гипертонии в сравнении с нормой характеризуется более высокой мощностью колебаний VLF диапазона, большей дисперсией отношения частот миогенного и КГОС ритмов, более выраженным влиянием колебаний VLF диапазона на характеристики миогенного и КГОС ритмов, а также меньшей вероятностью полной синхронизации ритмов парных нефронов.

3. Синфазная синхронизация как медленных, так и быстрых ритмов авторегуляции, обусловленная электрохимической связью, является наиболее типичным эффектом в динамике триплетов взаимодействующих нефронов. Она наблюдается в более чем 90% записей сигнала проксимального давления. Противофазная синхронизация, возникающая из-за наличия гемодина-мической связи, наблюдается в менее чем 10% записей.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на научных конференциях: "Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2005" (Саратов, 2005), "Хаотические автоколебания и образование структур" (Саратов, 2007), "Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics - III, V" (Сан-Хосе, США, 2006, 2008), научных школах-семинарах "Stat-Info" (Саратов, 2009), "Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2009" (Саратов, 2009).

Результаты диссертации неоднократно обсуждались на научных семинарах кафедры радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета, научно-образовательного центра "Нелинейная динамика и биофизика" .(Саратовский государственный университет), центра биофизики и сложных систем Датского технического университета (Люнг-бю, Дания), центра динамики сложных систем Потсдамского университета (Германия, Потсдам).

Результаты работы использовались при выполнении трех государственных контрактов в рамках Федеральной целевой научно-технической программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники" - №02.442.11.7181 (2005), №02.442.11.7244 (2006),

02.512.11.2111 (2007), грантов Министерства образования и науки РФ "Развитие научного потенциала высшей школы" (2006-2008), а также индивидуального гранта фонда "Династия" (2007).

Личный вклад автора. Основные результаты, включенные в текст диссертации, были получены лично автором. При выполнении совместных работ автором осуществлялась обработка экспериментальных данных и численные исследования математической модели нефрона. Объяснение и интерпретация полученных результатов были проведены совместно с соавторами и научным руководителем.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитированной литературы и приложения. Она включает 87 страниц текста, 46 страниц рисунков, библиографию из 138 наименований на 17 страницах. Общий объем диссертации составляет 150 страниц.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Павлова, Ольга Николаевна

Основные результаты диссертационной работы заключаются в следующем:

2. Показано, что взаимодействующие структурные элементы почки нормотензивных крыс чаще демонстрируют эффект полной синхронизации, а гипертензивных крыс - частичной синхронизации ритмов колебаний. Средняя длительность участков захвата частот в случае нормы составляет примерно 10-12 периодов колебаний, при гипертензии эта длительность уменьшается в 3 раза.

5. Миогенная динамика является отдельным механизмом авторегуляции почечного кровотока, который может быть рассматрен с позиций автоколебательных систем. Данный механизм совместно с канальцево-гломерулярной обратной связью воздействует на одну и ту же артериолу, что приводит к различным влияниям этих механизмов друг на друга и их взаимодействию. Путем анализа математической модели одиночного нефрона показано, что возникновение хаотических режимов, наблюдаемых при гипертонии, определяется свойствами артериол, а не механизмом КГОС.

Заключение

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Павлова, Ольга Николаевна, Саратов

1. Шмидт, Р. Физиология человека / Р. Шмидт, Г. Тевс (ред.). - М.: Мир, 1996.

2. Marsh, D. J. Vascular coupling induces synchronization, quasiperiodicity, and chaos in a nephron tree / D. J. Marsh, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos. 2007. - Vol. 17. - P. 015114.

3. Layton, H. E. Limit-cycle oscillations and tubuloglomerular feedback regulation of distal sodium delivery / H. E. Layton, E. B. Pitman, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. F287-F301.

4. Kriz, W. A standard nomenclature for structures of the kidney. The renal commission of the international union of physiological sciences (IUPS) / W. Kriz, L. Bankir // Kidney Int. 1988. - Vol. 33. - P. 1-7.

5. Leyssac, P. P. / An oscillating intratubular pressure response to alterations in Henle loop flow in the rat kidney / P. P. Leyssac, L. Baumbach // Acta Physiol. Scand. 1983. - Vol. 117. - P. 415-419.

6. Leyssac, P. P. Further studies on oscillating tubuloglomerular feedback responses in the rat kidney / P. P. Leyssac // Acta Physiol. Scand. -1986. Vol. 126. - P. 271-277.

7. Dilley, J. R. Enhanced tubuloglomerular feedback activity in rats developing spontaneous hypertension / J. R. Dilley, W. J. Arendshorst // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1984. - Vol. 247. -P. F672-F679.

8. Holstein-Rathlou, N.-H. Oscillations of tubular pressure, flow, and distal chloride concentration in rats / N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. F1007-F1014.

9. Casellas, D. Autoregulation and tubuloglomerular feedback in juxtamedullary glomerular arterioles / D. Casellas, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F660-F669.

10. Gonzalez-Fernandez, J. M. On the origin and dynamics of the vasomotion of small arteries / J. M. Gonzalez-Fernandez, G. B. Ermentrout // Math. Biosci. 1994. - Vol. 240. - P. 127-167.

11. Horowitz, A. Mechanisms of smooth muscle contraction / A. Horowitz, С. B. Menice, R. Laporte, K. G. Morgan // Physiol. Rev. 1996. - Vol. 76. - P. 967-1003.

12. Just, A. Nitric oxide blunts myogenic autoregulation in rat renal but not skeletal muscle circulation via tubuloglomerular feedback / A. Just, W. J. Arendshorst // J. Physiol. 2005. - Vol. 569. - P. 959-974.

13. Wang, X. Interaction between nitric oxide and renal myogenic autoregulation in normotensive and hypertensive rats / X. Wang, W. A. Cupples // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. 79. - P. 238-245.

14. Marsh, D. J. 1/f fluctuations in arterial pressure and regulation of renal blood flow in dogs / D. J. Marsh, J. L. Osborn, A. W. Jr. Cowley // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F1394-F1400.

15. Lee, С. H. С a oscillations, gradients, and homeostasis in vascular smooth muscle / С. H. Lee, D. Poburko, К. H. Kuo, C. Y. Seow, C. Van Breeman // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. H1571-H1583.

16. McFadzean, I. The developing relationship between receptor-operated and store-operated calcium channels in smooth muscle / I. McFadzean, A. Gibson // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135. - P. 1-13.

17. Mori, M. X. Functional stoichiometry and local enrichment of calmodulin interacting with Ca2+ channels / M. X. Mori, M. G. Erickson, D. T. Yue // Science. 2004. - Vol. 304. - P. 432-435.

18. Peti-Peterdi, J. Calcium wave of tubuloglomerular feedback / J. Peti-Peterdi // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. F473-F480.

19. Smedley, G. T. A laser Doppler velocimetry instrument for in-vivo measurements of blood flow in single renal arterioles / G. T. Smedley, K.-P. Yip, A. J. Wagner, S. Dubovitsky, D. J. Marsh // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1993. - Vol. 40. - P. 290-297.

20. Leyssac, P. P. Effects of various transport inhibitors on oscillating tubuloglomerular feedback pressure responses in the rat / P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou // Pfliigers Arch. 1986. - Vol. 407. - P. 285-291.

21. Chon, К. H. Interactions of TGF-dependent and TGF-independent oscillations in tubular pressure / К. H. Chon, R. Raghavan, Y. M. Chen, D. J. Marsh, K.-P. Yip // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. F298-F307.

22. Sakai, T. Fluid waves in renal tubules / T. Sakai, D. A. Craig, A. S. Wexler, D. J. Marsh // Biophys. J. 1986. - Vol. 50. - P. 805-813.

23. Layton, H. E. Nonlinear filter properties of the thick ascending limb / H. E. Layton, E. B. Pitman, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. F625-F634.

24. Layton, A. T. Multistability in tubuloglomerular feedback and spectral complexity in spontaneously hypertensive rats / A. T. Layton, L. C. Moore,

25. Н. Е. Layton // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. F79-F97.

26. Holstein-Rathlou, N.-H. Oscillations of tubular pressure, flow, and distal chloride concentration in rats / N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1989. - Vol. 256. -P. F1007-F1014.

27. Holstein-Rathlou, N.-H. Patterns of blood pressure variability in normotensive and hypertensive rats / N.-H. Holstein-Rathlou, J. He, A. J. Wagner, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. R1230-R1239.

28. Leyssac, P. P. Tubulo-glomerular feedback response: enhancement in adult spontaneously hypertensive rats and effects of anaesthetics / P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou // Pfliigers Arch. 1989. - Vol. 413. - P. 267-272.

29. Yip, К-P. Chaos in blood flow control in genetic and renovascular hypertensive rats / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1991. - Vol. 261. - P. F400-F408.

30. Yip, K.-P. Low dimensional chaos in renal blood flow control in genetic and experimental hypertension / K.-P. Yip, D. J. Marsh, N.-H. Holstein-Rathlou // Physica D. 1995. - Vol. 80. - P. 95-104.

31. Moore, L. C. Ascending myogenic autoregulation: interactions between tubuloglomerular feedback and myogenic mechanisms / L. C. Moore, A. Rich, D. Casellas // Bull. Math. Biol. 1992. - Vol. 56. - P. 391-410.

32. Walker, M. Dynamic interaction between myogenic and TGF mechanisms in afferent arteriolar blood flow autoregulation / M. Walker, L. M. Harrison-Bernard, A. K. Cook, L. G. Navar // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. F858-F865.

33. Yip, K.-P. Mechanisms of temporal variation in single-nephron blood flow in rats / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. F427-F434.

34. Chen, Y. M. Magnitude of TGF-initiated nephron-nephron interactions is increased in SHR / Y. M. Chen, K.-P. Yip, D. J. Marsh, N.-H. Holstein-Rathlou // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. F198-F204.

35. Chon, К. H. Interactions of TGF-dependent and myogenic oscillations in tubular pressure / К. H. Chon, R. Raghavan, Y. M. Chen, D. J. Marsh, K.-P. Yip // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. F298-F307.

36. Shi, Y. Tubuloglomerular feedback dependent modulation of renal myogenic autoregulation by nitric oxide / Y. Shi, X. Wang, К. H. Chon, W. A. Cupples // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2006. -Vol. 290. - P. R982-R991.

37. Wagner, A. J. Internephron coupling by conducted vasomotor responses in normotensive and spontaneously hypertensive rats / A. J. Wagner, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1997.- Vol. 272. P. F372-F379.

38. Kallskog, 0. TGF-initiated vascular interactions between adjacent nephrons in the rat kidney / O. Kallskog, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. F60-F64.

39. Holstein-Rathlou, N.-H. Synchronization phenomena in nephron-nephron interaction / N.-H. Holstein-Rathlou, K.-P. Yip, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde // Chaos. 2001. - Vol. 11. - P. 417-426.

40. Holstein-Rathlou, N.-H. Synchronization of proximal intratubular pressure oscillations: evidence for interaction between nephrons / N.-H. Holstein-Rathlou // Pfltigers Arch. 1987. - Vol. 408. - P. 438-443.

41. Marsh, D. J. Nonlinear interactions in renal blood flow regulation / D. J. Marsh, О. V. Sosnovtseva, К. H. Chon, N.-H. Holstein-Rathlou // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. R1143-R1159.

42. Yip, K.-P. Dynamics of TGF-initiated nephron-nephron interactions in normotensive rats and SHR / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1992. -Vol. 262. - P. F980-F988.

43. Sosnovtseva, О. V. Bimodal oscillations in nephron autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Phys. Rev. E. 2002. - Vol. 66. - P. 061909.

44. Sosnovtseva, О. V. Synchronization phenomena in multimode dynamics of coupled nephrons / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N-H.-Holstein-Rathlou // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика.- 2003. Т. И, № 3. - С. 133-147.

45. Sosnovtseva, О. V. Bimodal dynamics of nephron autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Physics and Control (PHYSCON-2003), Proc. of the Int. Conf. 2003. - P. 283-288.

46. Sosnovtseva, О. V. Double-wavelet approach to study frequency and amplitude modulation in renal autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Phys. Rev. E. 2004. - Vol. 70. - P. 031915.

47. Павлов, A. H. Применение двойного вейвлет-анализа для исследования эффектов модуляции в динамике нефронов / А. Н. Павлов, О. В. Сос-новцева // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика. 2004. -Т. 12, № 6. - С. 105-117.

48. Marsh, D. J. Frequency encoding in renal blood flow regulation / D. J. Marsh, О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. R1160-R1167.

49. Pavlov, A. N. Double-wavelet analysis: a tool to study interaction phenomena in nonstationary dynamics / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva // Physics and Control (PhysCon2005), Proc. of the Int. Conf. 2005. - P. 876-879.

50. Pavlov, A. N. Application of wavelet-based tools to study the dynamics of biological processes / A. N. Pavlov, V. A. Makarov, E. Mosekilde, О. V. Sosnovtseva // Briefings in Bioinformatics. 2006. - Vol. 7. - P. 375389.

51. Pikovsky, A. Synchronization / A. Pikovsky, M. Rosenblum, J. Kurths. -Cambridge: Cambridge University Press, 2001.

52. Хованова, H. А. Методы анализа временных рядов / Н. А. Хованова, И. А. Хованов. Саратов: ГосУНЦ "Колледж", 2001.

53. Бендат, Дж. Прикладной анализ случайных данных / Дж. Бендат, А. Пирсол. М.: Мир, 1989.

54. Отнес, Р. Прикладной анализ временных рядов / Р. Отнес, JI. Эноксон. М.: Мир, 1982.

55. Wang, Н. A high resolution approach to estimating time-frequency spectra and their amplitudes / H. Wang, S. Kin, K. Ju, К. H. Chon // Ann. Biomed. Eng. 2006. - Vol. 34. - P. 326-338.

56. Quiroga, R. Performance of different synchronization measures in real data: a case study on electroencephalographic signals / R. Quiroga, A. Kraskov, T. Kreuz, P. Grassberger // Phys. Rev. E. 2002. - Vol. 65. - P. 041903.

57. Huang, N. E. The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis / N. E. Huang, Z. Shen, S. R. Long // Proc. R. Soc. Lond. A. 1998. - Vol. 454. - P. 903-995.

58. Mallat, S. G. A wavelet tour of signal processing / S. G. Mallat. New York: Academic Press, 1998.

59. Addison,' P. S. The illustrated wavelet transform handbook: applications in science, engineering, medicine and finance / P. S. Addison. Bristol ; Philadelphia: IOP Publishing, 2002.

60. Grossman, A. Decomposition of Hardy functions into square intergable wavelets of constant shape / A. Grossman, J. Morlet // SIAM J. Math. Anal. 1984. - Vol. 15. - P. 723-736.

61. Kaiser, G. A friendly guide to wavelets / G. Kaiser. Boston: Birkhauser, 1994.

62. Torrence, C. A practical guide to wavelet analysis / C. Torrence, G. P. Compo // Bull. Amer. Meteor. Soc. 1998. - Vol. 79. - P. 61-78.

63. Chui, С. K. An introduction to wavelets / С. K. Chui. New York: Academic Press, 1992.

64. Daubechies, I. Ten lectures on wavelets / I. Daubechies. Philadelphia: SIAM, 1992.

65. Meyer, Y. Wavelets: Algorithms and applications / Y. Meyer. -Philadelphia: SIAM., 1993.

66. Астафьева, H. M. Вейвлет-анализ: основы теории и примеры применения / Н. М. Астафьева // Успехи физических наук. 1996. - Т. 166, mi. - С. 1145-1170.

67. Strang, G. Wavelet transforms versus Fourier transforms / G. Strang // Bull. Am. Math. Soc. 1993. - Vol. 28. - P. 288-305.

68. Hernandez, E. First course on wavelets / E. Hernandez, G. A. Weiss. -Boca Raton: CRC Press, 1996.

69. Boggess, A. First course in wavelets with Fourier analysis / A. Boggess,

70. F. J. Narcowich. NJ: Prentice Hall, 2001.

71. Teolis, A. Computational signal processing with wavelets / A. Teolis. -Boston: Birkhauser, 1997.

72. Schumaker, L. L. Recent advances in wavelet analysis / L. L. Schumaker,

73. G. Webb (Eds.). San Diego: Academic Press, 1993.

74. Flandrin, P. Time-frequency and time-scale analysis / P. Flandin. San Diego: Academic Press, 1999.

75. Combes, J. M. Wavelets / J. M. Combes, A. Grossman, P. Tchamitchian (Eds.). Berlin: Springer-Verlag, 1989.

76. Hubbard, В. B. The world according to wavelets: the story of a mathematical technique in the making / В. B. Hubbard. New York: A. K. Peters, 1998.

77. Benedetto, J. J. Wavelets: mathematics and applications / J. J. Benedetto, M. Frazier (Eds.). Boca Raton: CRC Press, 1994.

78. Van den Berg, J. C. Wavelets in physics / J. C. Van den Berg (Ed.). -Cambridge: Cambridge University Press, 1993.

79. Burrus, C. S. Introduction to wavelets and wavelet transforms: a primer / C. S. Burrus, R. A. Gopinath, H. Guo. NJ: Prentice Hall, 1998.

80. Hogan, J. A. Time-frequency and time-scale methods: adaptive decompositions, uncertainty principles, and sampling / J. A. Hogan, J. D. Lakey. Boston: Birkhauser, 2005.

81. Benedetto, J. J. Sampling, wavelets, and tomography / J. J. Benedetto, A. I. Zayed (Eds.). Boston: Birkhauser, 2004.

82. Bachman, G. Fourier and wavelet analysis / G. Bachman, L. Narici, E. Beckenstein. New York: Springer-Verlag, 2000.

83. Aldroubi, A. Wavelets in medicine and biology / A. Aldroubi, M. Unser (Eds.). Boca Raton: CRC Press, 1996.

84. Jaffard, S. Wavelets: tools for science and technology / S. Jaffard, Y. Meyer, R. Ryan. Philadelphia: SIAM, 2001.

85. Wickerhauser, M. V. Adapted wavelet analysis from theory to software / M. V. Wickerhauser. Wellesley: Peters, 1994.

86. Walter, G. G. Wavelets and other orthogonal systems with applications / G. G. Walter. Boca Raton: CRC Press, 1994.

87. Cohen, A. Wavelets and multiscale signal processing / A. Cohen, R. Ryan. London: Chapman and Hall, 1995.

88. Chui, C. Wavelets: theory, algorithms, and applications / C. Chui, L. Montefusco, L. Puccio (Eds.). San Diego: Academic Press, 1994.

89. Koornwinder, T. Wavelets: an elementary treatment of theory and applications / T. Koornwinder (Ed.). Singapore: World Scientific, 1993.

90. Erlebacher, G. Wavelets: theory and applications / G. Erlebacher, M. Y. Hussaini, L. M. Jameson (Eds.). New York: Oxford University Press, 1996.

91. Taswell, C. Handbook of wavelet transform algorithms / C. Taswell. -Boston: Birkhauser, 1996.

92. Prestini, E. The evolution of applied harmonic analysis: models of the real world / E. Prestini. Boston: Birkhauser, 2004.

93. Addison, P. S. Secondary transform decoupling of shifted nonstationary signal modulation components: application to photoplethysmography / P. S. Addison, J. N. Watson. // Int. J. Wavelets Multires. Inf. Proc. -2004. Vol. 2. - P. 43-57.

94. Deen, W. M. A model of glomerular ultrafiltration in the rat / W. M. Deen, C. R. Robinson, В. M. Brenner // Am. J. Physiol. 1972. - Vol. 223. - P. 1178-1183.

95. Holstein-Rathlou, N.-H. A dynamic model of the tubuloglomerular feedback mechanism / Holstein-Rathlou N.-H., Marsh D. J. // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F1448-F1459.

96. Holstein-Rathlou, N.-H. A dynamic model of renal blood flow autoregulation / N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Bull. Math. Biol.- 1994. Vol. 56. - R 411-430.

97. Barfred, M. Bifurcation analysis of nephron pressure and flow regulation / M. Barfred, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos. 1996. - Vol. 6. - R 280-287.

98. Mosekilde, E. Topics in nonlinear dynamics: applications to physics, biology and economic systems / E. Mosekilde. World Scientific: Singapore, 1996.

99. Takens, F. Detecting strange attractors in turbulence / F. Takens // Dynamical systems and turbulence ; ed. by Rang D., Young L. S. 1980.- Vol. 898. R 366-381.

100. Sauer, T. Embedology / T. Sauer, J. A. Yorke, M. Casdagli // J. Statistical Physics. 1991. - Vol. 65. - P. 579-616.

101. Schreiber, T. Interdisciplinary application of nonlinear time series methods / T. Schreiber // Physics Reports. 1999. - Vol. 308. - P. 1-64.

102. Tsay, R. S. Detecting and modeling nonlinearity in univariate time series analysis / R. S. Tsay // Statistica Sinica. 1991. - Vol. 1. - P. 431-451.

103. Kaplan, D. T. Direct test for determinism in a time series / D. T. Kaplan, L. Glass // Phys. Rev. Lett. 1992. - Vol. 68. - P. 427-430.

104. Kennel, M. B. Method to distinguish possible chaos from colored noise and to determine embedding parameters / M. B. Kennel, S. Isabelle // Phys. Rev. A. 1992. - Vol. 46. - P. 3111-3118.

105. Theiler, J. Detecting nonlinear structure in time series / J. Theiler, B. Galdrikian, A. Longtin, S. Eubank, J. D. Farmer // Physica D. 1992.- Vol. 58. P. 77-94.

106. Palus, M. Testing for nonlinearity using redundancies: quantitative and qualitative aspects / M. Palus // Physica D. 1995. - Vol. 80. - P. 186205.

107. Palus, M. Detecting nonlinearity in multivariate time series / M. Palus // Phys. Lett. A. 1996. - Vol. 213. - P. 138-147.

108. Janson, N. B. Phase synchronization between several interacting processes from univariate data / N. B. Janson, A. G. Balanov, V. S. Anishchenko, P. V. E. McClintock // Phys. Rev. Lett. 2001. - Vol. 86. - P. 1749-1752.

109. Rosenblum, M. G. Detecting direction of coupling in interacting oscillators / M. G. Rosenblum, A. S. Pikovsky // Phys. Rev. E. 2001. - Vol. 64. -P. 045202 (R).

110. Palus, M. Direction of coupling from phases of interacting oscillators: an information-theoretic approach / M. Palus, A. Stefanovska // Phys. Rev. E. 2003. - Vol. 67. - P. 055201.

111. Smirnov, D. A. Estimation of interaction strength and direction from short and noisy time series / D. A. Smirnov, B. P. Bezruchko // Phys. Rev. E. 2003. - Vol. 68. - P. 046209.

112. Cimponeriu, L. Estimation of delay in coupling from time series / L. Cimponeriu, M. Rosenblum, A. Pikovsky // Phys. Rev. E. 2004. -Vol. 70. - P. 046213.

113. Bezruchko, B. Characterizing direction of coupling from experimental observations / B. Bezruchko, V. Ponomarenko, M. G. Rosenblum, A. S. Pikovsky // Chaos. 2003. - Vol. 13. - P. 179-184.

114. Palus, M. Synchronization as adjustment of information rates: Detection' vfrom bivariate time series / M. Palus, V. Komarek, Z. Hrncir, K. Sterbova // Phys. Rev. E. 2001. - Vol. 63. - P. 046211.

115. Rosenblum, M. G. Identification of coupling direction: application to cardiorespiratory interaction / M. G. Rosenblum, L. Cimponeriu, A. Bezerianos, A. Patzak, R. Mrowka // Phys. Rev. E. 2002. - Vol. 65. - P. 041909.

116. Press, W. H. Numerical recipes: the art of scientific computing / W. H. Press, B. P. Flannery, S. A. Teucolsky, W. T. Vetterling. Cambridge University Press, New York, 1986.

117. Postnov, D. E. Cooperative phase dynamics in coupled nephrons / D. E. Postnov, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Int. J. Modern Physics B. 2001. - Vol. 15. - P. 3079-3098.

118. Публикации соискателя Статьи:

119. Sosnovtseva, О. V. Characterizing the effect of L-name on intra- and inter-nephron synchronization / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov,

120. О. N. Pavlova, Б. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. - Vol. 36. - P. 39-50.

121. Pavlov, A. N. Rhythmic components in renal autoregulation: Nonlinear modulation phenomena / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos, Solitons and Fractals. -2009. Vol. 41. - P. 930-938.

122. Pavlov, A.N. Characterizing multimode interaction in renal autoregulation / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Physiological Measurement. 2008. - Vol. 29. -P. 945-958.

123. Павлов, A. H. Динамика почечного кровотока на микро и макроскопическом уровнях / А. Н. Павлов, О. В. Сосновцева, А. А. Анисимов, О. Н. Павлова // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2008. - Т. 16, №1. - С. 3-18.

124. Анисимов, А. А. Вейвлет-анализ чирпов / А. А. Анисимов, О. Н. Павлова, А. Н. Тупицын, А. Н. Павлов // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2008. - Т. 16, №5. - С. 3-11.

125. Павлов, А. Н. Анализ корреляционных свойств случайных процессов по сигналам малой длительности / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ. 2008. - Т. 34, №. - С. 71-78.

126. Павлов, A. H. Взаимодействие ритмов в динамике структурных элементов почек / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова, О. В. Сосновцева // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2007. - Т. 15, №2. -С. 14-28.

127. Павлов, А. Н. Исследование эффектов модуляции в нестационарной динамике на основе двойного вейвлет-анализа / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ. Т. 32, вып. 20. - С. 27-35.

128. Павлов, А. Н. Применение вейвлет-анализа в исследованиях структуры точечных процессов / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ.- 2006. Т. 32, вып. 21. - С. 11-17.

129. Павлова, О. Н. Эффекты влияния низкочастотного магнитного поля на характеристики физиологического тремора / О. Н. Павлова, А. Н. Ту-пицын, А. Н. Павлов // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика.- 2006. Т. 14, №5-6. - С. 105-117.

130. Павлова, О. Н. Исследование динамики нейрона при внешнем воздействии / О. Н. Павлова // Труды конференции "Нелинейные дни в Саратове для молодых 2005"; Саратов: ГосУНЦ "Колледж". - 2005. - С. 183-186.

Информация о работе

Павлова, Ольга Николаевна
кандидата физико-математических наук
Саратов, 2009
ВАК 03.00.02

Диссертация

Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы