Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности вариабельности артериального давления и частоты сокращений сердца у бодрствующих крыс

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Особенности вариабельности артериального давления и частоты сокращений сердца у бодрствующих крыс"

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

РГБ ОД

2 7 Я ¡10 пР0(1ах рукописи

Гавриков Константин Евгеньевич

ОСОБЕННОСТИ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ЧАСТОТЫ СОКРАЩЕНИЙ СЕРДЦА У БОДРСТВУЮЩИХ КРЫС

03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 1996г.

Работа выполнена в научно-исследовательском институте кардиологии Министерства здравоохранения РФ. Санкт-Петербург

Научный руководитель - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.А.Цырлин

Официальные оппоненты: академик РАЕН , доктор медицинских наук.

профессор Р.С.Орлов доктор биологических наук, профессор В.П.Лаиицкий

Ведущая органи зация - Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН

Защити состоится " ,лс? " 1997 г. в_час. на заседа-

нии диссертационного совета К ОоЗ.57^09 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата биологических наук в Санкт Петербургском государственном университете

(199034. Санкт-Петербург. Университетская наб., 7/9.ауд. 90)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке им. А.М.Горького Санкт-Петербургского государственного университета.

Автореферат раюслан" /У " Л^уС? 1997 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук

Р. И. Коваленко

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Известно, что артериальное давление (АД) в состоянии покоя обладает определенной вариабельностью. Наряду с пульсовыми волнами, определяющими величину систолического и диастоличе-ского АД, существуют колебания АД с периодом, превышающим сердечный цикл - волны второго (дыхательная модуляция) и третьего (волны Мейера) порядков. Эти волны отчетливо проявляются у животных в состоянии наркоза. Флуктуация АД такого рода у бодрствующих животных выражены слабее в связи с более низкой амплитудой и возможностью наложения на них аперио-дичных колебаний. В этих условиях анализ вариабельности АД стал возможен, только с внедрением техники его мониторирования с цифровой магнитной записью сигналов и последующей компьютерной обработкой. Благодаря накоплению в ходе эксперимента текущих значений АД за каящую систолу, образующаяся выборка обладает исчерпывающей полнотой, а величина ее дисперсии является количественным выражением вариабельности АД на изучаемом отрезке времени. Этот параметр, выраженный в абсолютных цифрах, а также в виде отношения к среднему значению АД (коэффициент вариабельности) стал широко применяться в экспериментальных и клинических исследованиях.

Использование техники мониторирования АД позволило выявить преобладание в его общей вариабельности (без учета пульсовых колебаний) аперио-лгшых колебаний, составляющих до 75% от суммы флуктуации АД за сутки [Parati et al.,1990). Проведен подробный спектральный анализ колебаний АД и зыявлена зависимость высоко- и низкочастотного спектра колебаний от активности вегетативной нервной системы.

Несмотря на полученные данные о частотных и амплитудных характеристиках вариабельности АД и межсистольного интервала (МСИ) у животных и теловека, ряд вопросов остается до конца ке выясненным. Так,: до настоящего аремеки не установлена зависимость между вариабельностью АД и нестабильностью сердечного ритма. Не определена связь между вариабельностью АД и V1CH и исходными значениями этих параметров гемодинамики.

Изучение вариабельности АД у крыс различных гилергензивных линий и у зольных артериальной гштертензией обнаружило усиление вариабельности АД то сравнению с нормой. Сопоставление этого факта с известным ослаблением 5арорецепторвого рефлекса (БР) при гипертензии (В.А.Алмазов и соавт., 1983; Viancia, 1983; А.В.Ватьдман и соавт., 1988) позволило высказать предположена о том, что причиной усиления вариабельности АД является изменение ветчины БР (Watson, et. ai., 1979; Ogawa et at, 1981; Mancia et al.,1986; Floras et tl.,1988). Однако прямых доказательств этого предположения не получено. Не оучеяа связь между величиной БР и вариабельностью АД и у нормотензив-гых животных. Недостаточно исследованной является также зависимость меж-

ду активностью симпатической нервной системы и амплитудными характеристиками вариабельности АД и МСИ.

Известно, что увеличение амплитуды колебаний АД усиливает динамическую нагрузку на сосудистую стенку, усугубляя ее структурные изменения, вызываемые гипертензией (Maclean et al., 1980). В пользу предположения о самостоятельном патогенном влиянии колебаний АД говорят и клинические данные о положительной корреляции степени органных поражений с предшествующей величиной вариабельности АД (Parati et al., 1987; Mancia et al., 1989; Frattola et al., 1993).Таким образом, изучение причин усиления вариабельности АД при экспериментальной гипертензии представляет и несомненный практический интерес.

В связи с вышеизложенным возникла необходимость проведения исследования характера вариабельности АД и МСИ в сопоставлении с величиной БР у нормотензивных крыс и выявления причин усиления вариабельности АД у животных с экспериментальной гипертензией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. У бодрствующих крыс проанализировать зависимость между вариабельностью артериального давления, межсистольного интервала и исходными значениями параметров гемодинамики и исследовать некоторые механизмы, обусловливающие изменения вариабельности артериального давления и межсистольного интервала в норме и при моделированной артериальной гипертензии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Усовершенствовать метод регистрации и анализа вариабельности артериального давления, межсистольного интервала и величины кардиохронотроп-ного компонента барорефлекса у крыс в свободном поведении.

2. Изучить вариабельность артериального давления и межсистольного интервала при длительном мониторировании этих параметров у нормотензивных животных и установить их зависимость от исходной величины кардиохроно-тропного компонента барорефлекса.

3. Изучить вариабельность артериального давления и межсистольного интервала при экспериментальной гипертензии почечного генеза.

4. Изучить механизмы, обусловливающие вариабельность артериального давления и межсистольного интервала у нормотензивных крыс и при экспериментальной почечной гипертензии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Обнаружено, что у бодрствующих крыс в утренние часы отмечается более высокое и вариабельное артериальное давление на фоне относительной тахикардии, чем в вечернее время. Показано, что у нормотензивных крыс наблюдается положительная корреляция между вариабельностью артериального давления, его исходным уровнем и вариабельностью межсистольного интервала, но отсутствуют непосредственные связи между величиной артериального барорецепторного рефлекса, исходным уровнем артериального

явления и его вариабельностью. Установлено, чгго как частичная деафферен-ация основных механорецепторных зон сердечно-сосудистой системы, так и юдавление барорецепторного рефлекса при возникновении эксперименталь-юй артериальной гипертензии не приводят к увеличению вариабельности ар-ериального давления а покое. Обнаружено, что, в отличие от нормотензивных рыс, у животных с экспериментальной почечной гипертензией вариабель-юсть межсисгольного интервала коррелирует с величиной барорецепторного ефлекса. Показано, что одним из механизмов, обусловливающих увеличение 1ариабельности артериального давления у бодрствующих крыс, является уси-гение симпатических влияний к сердцу н сосудам.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У нормотензивных бодрствующих крыс наблюдается положительная орреляция между величиной артериального давления и его вариабельностью, ю отсутствует непосредственная связь между артериальным барорецешор-ым рефлексом и исходным уровнем артериального давления.

2. У бодрствующих крыс (как в условиях нормотензии, так и при модели-юванной почечной гипертензии) степень вариабельности артериального дав-ения не обусловлена величиной артериального барорецепторного рефлекса.

3. Вариабельность межсисгольного интервала у бодрствующих нормотен-ивных крыс не связана с величиной артериального барорецепторного рефлек-а.

4. Одним из механизмов, обусловливающих увеличение вариабельности ртериального давления у бодрствующих крыс, является усиление симпатиче-ких влияний к сердцу и сосудам.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Усовершенствована методика, озволяющая определять среднее за сердечный дккл артериальное давление и ычислять мсжсисгольный интервал в диапазоне изменений от 100 до 360 мс. г бодрствующих нормотензивных крыс и животных с моделированной арте-иальной гипертензией показано отсутствие зависимости вариабельности арте-иальното давле1пм и межсисгольного интервала от исходных значений этих араметров кровообращения. Показана принципиальная возможность фарма-ологического воздействия, приводящего к однонаправленному снижению ровня артериального давления и его вариабельности.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Результаты проведенных исследований были до-ожены на Всероссийской научной конференции "Современные аспекты арте-иальных гипертензий", С.-Петербург, 1995; на Всероссийской научной конфе-енции "Артериальная гипертензия. Экспериментальные и клинические аспек-ы", С.-Петербург, 1995; на конференции молодых физиологов и биохимиков оссгга "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функ-нй", С.-Петербург, 1995.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ: По материалам диссертации опубликовано б печатных работ, методика регистрации и анализа артериального давления, межсистольного интервала, их вариабельносгей и величины кардаохронотропного компонента барорефлекса у крыс в свободном поведении внедрена в работу отдела экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии МЗ РФ, лаборатории стругаурно-функциональных адапгаций НИИ им. А. А. Ухтомского СПбГУ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на ИЗ страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, научно-практических рекомендаций и приложения. Работа содержит 29 рисунков, 3 таблицы, указатель литературы включает 26 названий работ отечественных и 81 зарубежный авторов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводились на бодрствующих белых крысах-самцах массой 150 - 250 г. В процессе наблюдений в состоянии покоя у всех животных регистрировались системное среднее АД, величина МСИ и производилось определение величины БР. Все оперативные вмешательства производились за 2 - 3 дня до начала экспериментов. Использовался комбинированный наркоз (этаминач натрия 10 мг/кг +- оксибутират натрия 1 г/кг внутрибрюшинно). Для регистрации АД и введения препаратов крысам в бедренную артерию и вену вживляли катетеры из полиэтилена высокого давления диаметром 0,5 - 0,6 мм (Курганский комбинат медполимеров "Синтез"), заполненные раствором гепарина (Гедеон Рихтер, Венгрия) 500 МЕ/мл.

Регистрация АД и МСИ осуществлялись с помощью автоматической установки. Установка включала датчик АД (МНПП "Сампо"), аналого-цифровой преобразователь с IBM совместимым компьютером и перьевой самописец. Информация с датчика АД по одному каналу поступала на самописец типа Н338, где осуществлялся визуальный контроль эксперимента и велся протокол опыта. По другому каналу после усиления сигнал подавался на 10-ти разрядный аналого-цифровой преобразователь, после чего в оцифрованном виде поступал в ЭВМ для математической обработки.

Оригинальная пользовательская программа ЭВМ позволяла с точностью 1.0 мм рг.ст. определять среднее за сердечный цикл АД и с погрешностью меньше 2 мс вычислять МСИ в диапазоне изменений от 100 до 360 мс.

Производилось автоматическое усреднение показателей АД и МСИ на любом выбранном участке непрерывной записи.

Для тестирования БР и оценки его кардаохронотропного компонента искусственно повышалось АД с помощью агониста а-адренорецепторов мезатона. Доза мезатона (0,03 - 0,1 мг/кг) подбиралась таким образом, чтобы при введении препарата наблюдалось повышение АД на 20-60 мм рт.ст,, что позволяло изучать БР в области, соответствующей линейному участку кривой, описы-

зающей изменение МСИ при подъеме АД. Вычисление величины кэрдиохро-ютроиного компонента БР как коэффициента линейной регрессии между ско-эостями изменения МСИ и подъема АД осуществляли исходя из скоростей изменения соответствующих показателей. Коэффициент регрессии, представ-тякиций собой тангенс угла наклона прямой к оси абсцисс, отражал количест-зеннос значение величины БР (Smyth et al., 1989).

За 30 - 40 минут до опыта животные для адаптации помещались в экспериментальную камеру, снабженную поилкой и кормом. В период адаптации животного осуществляли индивидуальный подбор дозы мезатона.

В первой серии опытов, состоящей из двух групп, было проведено 20 наблюдений; на 18 нормотензивных крысах.

В первой группе экспериментов этой серии опыт длился 12 часов (с 10 до 12 час.). Регистрировали АД и МСИ непрерывно по 10 минут в течение каждого часа. Для оценки нестабильности АД был введен показатель, отражающий долю времени, когда АД было стабильным. АД считали стабильным, если зго изменения не превышали 5 мм рг. ст. В качестве показателя вариабельности АД и МСИ использовали стандартное отклонение их текущих значений от усредненных.

Во второй группе эксперимент разбивался на две части с перерывом в 4-6 гасов: первая половина с 10 до 13 часов, вторая с 17 до;20 часов. Производитесь 8-10 двухминутных записей АД и тестирований БР с перерывом в 5 мин. а, после 10 мин,, перерыва 3-5 записей фоновых значений АД Во вечерней тети опыта последовательность операций повторялась.

Во второй серии эксперименты (почечная пшертеизия) также разделялись *а дневную и вечернюю половину и проводились по той же схеме, что и на яормотензивных животных. Артериальная гипертензия моделировалась по схеме "одна почка один зажим" (одна почка удалялась, а на артерию другой гшкладыватся зажим из нержавеющей стали со. стандартным. просветом 0,15 им). Почка вправлялась, раны обкалывались раствором пенициллина (100000 2Д) и послойно ушивались. Эксперименты (22 опыта на 22 животных) проводились через 13-17 недель после операции.

В третьей серии опытов артериальная гипертензия моделировалась на нор-датензивиых животных внутривенной инфузкей а-адреномиметика мезатона [опытный завод ВНИИХТЛС ММП РФ) и инъекцией ингибитора« синтеза эн-ютелиального релакеярующего фактора № "нигро-Ь-аргинина (ИВС РАН). С юмощью микроиньектора МДУ-3 0,1% раствор мезатона (11 опытов) инфузи-эовался со скоростью 3,5 или 14.мкг/мин. нитро-Ь-аргииин (7 опытов) вводится внутривенно в дозе 7,5 мг/кг.

В четвертой серии наблюдегош проводилась оценка изменений АД и МСИ г нормотензивных крыс после ослабления БР частичной денервацией рефлексогенных зон (10 опытов). Для этого у наркотизированных животных с правой

стороны перерезались аортальный и верхнегортанный нервы в углу, образованным верхним гортанным нервом, узловым ганглием и стволом блуждающего нерва. Симпатический ствол отделялся от каротидното синуса и пересекался; синусный нерв пересекался вместе его входа в языкоглоточный. В отдельной серии контрольных опытов проводилась имитация денервации буферных зон с выделением нервов, но без их перерезки.

В пятой серии опытов проводился анализ АД и МСИ у гипертензивны? крыс (почечная гипертензия) после внутривенной инфузии ганглиоблокаторг пенгамина (ЛПХ-ФО 2 "Октябрь") со скоростью 0,3 мг/мин (6 опытов) и периферического вазодилятатора нитропруссида натрия (нанипрус, Фармахим, Болгария) со скоростью 18,5 икг/мин (7 опытов).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартны? параметрических и непараметрических методов (М.Л.Беленький,1963) пс стандартному пакету прикладных программ ЗТАТЙ1АР. Из математического обсчета исключались записи, в которых отражалась двигательная активносп животных

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Вариабельность артериального давления, межсистолыюго интервала и величина барорецепторного рефлекса у нормотешшшых крыс. Среднее АД, измерявшееся в течение 10-минутного периода каждый час ш протяжении 12-часового эксперимента, составляло в среднем 85,7 ± 1,1 мд: рт.сг., а вариабельность АД - 3,31 ± 0,34 мм рт.ст. МСИ в среднем по групп« был равен 163,6 ± 7,4 мс с вариабельностью 4,68 ± 0,49 мс. Вариабельностс среднего АД у всех животных была представлена волнообразными колебаниями с непостоянной амплотудой (от 5 до 15 мм рт.ст.) и длительностью от 5 дс нескольких десятков сердечных циклов. Встречаются участки записи, на которых практически отсутствуют изменения АД, и кривые, на которых быстры« колебания АД накладываются на более медленные. Наблюдавшиеся флуктуации АД не имеют явно выраженной периодической формы, характерной да дыхательной модуляции или волн третьего порядка. Их наличие не оказываа влияния на средний уровень АД, так как его усредненные значения на соседних участках записи с разной амплитудой колебаний достоверно не различи ются. Переход от стабильного АД к нестабильному также не сопровождаете) изменениями среднего АД.

Кривая изменений МСИ с амплитудой 5-20 мс имеет сходный нерегуляр ный вид. Наличие или отсутствие колебаний МСИ и их амплитуда, также как т в случае АД не влияют на среднее значение МСИ.

При сопоставлении кривых АД и МСИ обнаруживаются участки записи, н: которых значительные колебания АД происходят на фоне относительно ста бйльного МСИ. В то же время на других участках кривые изменений АД I МСИ имеют сходный профиль - фазе подъема АД соответствует увеличен®

МСИ, а спад АД сопровождается тахикардией. Визуально подобные колебания АД и МСИ имеют вид синхронных, но происходящих с фазовым сдвигом в несколько сердечных циклов относительно друг друга. Такой характер синхронных изменений АД и МСИ являлся преобладающим, но в некоторых случаях фазовый сдвиг между кривыми отсутствовал. Задержка изменения МСИ на флуктуации АД была непостоянной не только у различных животных, но и варьировала у одного животного в течение эксперимента. Ее величина могла колебаться от 1 до 15 сердечных циклов.

Сопоставление средних значений АД за первую (10 час-15 час) и вторую (16 час - 22 час) половину эксперимента обнаружило наличие его динамики за 12-часовой период наблюдения. Если в среднем за 12 часов по всей группе животных АД составило 85,7 ±1,1 им рт.ст., то в первую половину эксперимента АД было 87.2 ± 1,42 мм рт.ст., а во вторую - 81,7 ± 1,93 мм рт.ст. (р. < 0,05).

Стабильность АД определялась как суммарное время, в течение которого флуктуации АД не превышали 5 мм рт.ст., выраженное в процентах от 10-минутного интервала непрерывной записи. Величина этого показателя, составлявшего в среднем за весь эксперимент 59,0 ± 6,0%, также зависела от времени суток. Если в начале опыта АД в среднем для всей группы животных было стабильно в течение 46,5 ± 4,7% времени наблюдения, то к 22 часам - 68,4 ± 1,9% времени регистрации не сопровождалось спонтанными колебаниями АД амплшудой более 5 мм рт.ст. (р < 0,005).

Аналогично АД отмечались различия средних значений МСИ за первую и вторую половину эксперимента. В первые 6 час по сравнению со вторыми наблюдалась относительная тахикардия (укорочение МСИ). При среднем МСИ, равном 163,6 ± 7,40 мс, этот параметр в первые 6 час составлял 155,5 ± 2,24 мс, а во вторые - 167,7 ± 4,03 мс (р < 0,01).

В течение эксперимента наблюдалась зависимость стабильности АД от времени суток. Если в начале опыта АД в среднем для всей группы животных было стабильно в течение 40 % времени наблюдения, то к 22 час в 75 % времени непрерывной регистрации АД не наблюдалось спонтанных колебаний амплитудой более 5 мм рт.ст. Анализ зависимости связи стабильности АД от времени проведения эксперимента показывает, что начиная с 10 час стабильность АД возрастает, достигая плато к 17 час и обнаруживая минимальную тенденцию к снижению к 22 час.

Анализ зависимости исходного уровня АД от МСИ показал наличие отрицательной корреляционной связи между этими параметрами. Оказалось, что при отсутствии двигательной активности крысы с относительной тахикардией этличаются более высоким уровнем АД. Это справедливо в условиях, когда на уровне АД не сказывается влияние других факторов.

Выявлена достоверная обратная корреляционная связь между средним АД н вариабельностью МСИ. Эта связь демонстрирует, что большая нестабильность сердечного ритма у юрмотекзивных бодрств)тощнх 1фыс, находящихся в состоянии покоя, сопровождается относительной гипотензией. Многофакторный регрессионный анализ подтвердил наличие этих связей и влияния МСИ на вариабельность АД.

Проанализирована зависимость вариабельности АД от его исходного значения, межсистодьного интервала к его вариабельности. Анализ методом простой линейной регрессии не выявил достоверной корреляционной связи между вариабельностью АД и его уровнем. При обработке результатов методом многофакторной регрессии установлена ее положительная зависимость от уровня АД и вариабельности МСИ.

Вариабельность АД достоверно связана и с исходными значениями МСИ, Животные с большим МСИ характеризовались меньшей вариабельностью АД. Однако изменения МСИ даже в очень широком диапазоне (от 120 до 200 мс] сопровождается сравнительно незначительными изменениями вариабельности АД.

Обнаружена положительная связь между варнабельностями АД и МСИ - з крыс с нестабильным сердечным ритмом наблюдаются более значительные колебания АД.

Однократное внутривенное введение мезатона, применявшееся для тести рования кардиохронотропного компонента БР, приводило к кратковременному повышению АД и брадикардии с быстрым возвращением параметров гемоди намики к исходному уровню. Средняя величина БР составляла 1,49 ± 0,11 мс/мм рт.ст.

Анализ связей между исходными значениями МСИ и величиной БР выявил положительную корреляцию между этими показателями и, таким образом, ; нормотензивных животных в состоянии покоя, чем больше величина бароре цепторного рефлекса, тем реже сердечный ритм. В то же время не обнаружен« корреляции между исходным уровнем АД, его вариабельностью и величин« 1 БР.

2.Вариабельность артериального давления, межсисталыгого интервал; и величина барорецепториого рефлекса у крыс с артериальной гипертеи-

зией

У крыс с артериальной гипертензией наблюдалось значительное повыше ние среднею АД (на 64,2 %) по сравнению с нормотензивными крысами ] укорочение МСИ (на 9,2 %).Эги изменения сопровождались достоверным уве личеннем вариабельности АД ,МСИ (на 25,8% и 146,9%,соответственно) ] угнетением БР (на 36,9%). В табл. 1 представлены усредненные данные экспе риментов.

и

Габлииа 1 Среднее артериальное давление, мсжснстольный интервал, их ва-жабельность и величина барорецепторного рефлекса у нормотензивных (п=10) I крыс с почечной артериальной гипертензией (п=9).

Параметр Нормотензив-ные крысы Гипертензивные крысы

Среднее АД (мм рт.ст.) 86,1 ±1,0 141,4 ±2,0 ***

Вариабельность среднего АД 3,1 ±0,2 3,9 ±0,1 **

(мм рт.ст.)

МСИ (мс) 178,1 ±2,9 161,7 ±6,1 *

Вариабельность МСИ (мс) 4,9 ±0,4 12,1 ±0,5 ***

Величина БР (мс/мм рт.ст.) 1,49 ±0,2 0,94 ±0,09 *

* р<0,02; ** р<0,005; *** р<0,001 по сравнению с контролем.

В отличие от нормотензивных животных у гипертензивных крыс установ-тена отрицательная корреляционная связь между уровнем АД и величиной 5арорефлекса (г = -0.52, р<0.01). Многофакторный корреляционный анализ подтвердил наличие этой связи и показал дополнительное влияние на эту связь вариабельности МСИ. Увеличение вариабельности МСИ сопровождается снижением уровня АД. Зависимость между уровнем АД и исходным сердечным ритмом у гипертензивных крыс качественно такая же, как и в норме, но, в отличие от нее, значительные изменения МСИ сопровождаются в два раза меньшими изменениями уровня АД. В то же время, изменения МСИ на вариабельность АД оказывают незначительное влияние.

Многофакторный анализ показал сложную зависимость вариабельности АД от всех параметров с высоким коэффициентом корреляции г = 0.97 и р < 0.02:

В АД = 0.03 * АД-0.01 * МСИ + 0.06 * ВМСИ + 0.26 ВР.

При одновременном влиянии всех факторов у животных с более высокими значениями АД, вариабельности МСИ и величиной барорефлекса вариабельность АД выше. В этих условиях при относительной тахикардии вариабельность АД снижается.

МСИ у гипертензивных животных, также как и у нормотензивных крыс, отрицательно связан с исходным уровнем АД и величиной БР, кроме того на его уровень оказывает влияние с отрицательным знаком вариабельность АД.

Таким образом, увеличение уровня АД и его вариабельности при увеличешн значения БР сопровождается тахикардией.

Уже простая линейная регрессия, также как у нормотензивных крыс, вы явила положительную корреляционную связь МСИ с величиной БР, из чегс следует, что у гипертензивных крыс в состоянии покоя большая величина Б1 сопровождается относительной брадикардией (г = 0.6, р < 0.05).

В отличие от нормотензивных животных, амплитуда флуктуации МС^ также, как и сам уровень сердечного ритма, зависит от величины БР. Усилен» БР приводит к большей нестабильности сердечного ритма.

Сравнение данных первой и второй половины дня выявило временную да намику ряда параметров у гипертензивных крыс, подтвержденную парных критерием Вилкоксона. В вечерние часы наблюдалось снижение АД, увеличе ние МСИ и его вариабельности, а также величины БР (табл, 2).

Таблица 2 Усредненные показатели гемодинамики в утреннее и вечернее время дня у гияергеюквных крыс (п=9).

Параметр Время проведения эксперимента (час) 10 -13 17 - 20

Среднее АД (мм рт.ст.) 145,5 ±0,72 138,7 ± 1,05

Вариабельность среднего АД (мм рт.сг.) 3,92 ± 0,08 3,71 ±0,1

МСИ (мс) 156,812,74 170,0 ± 2,94 **

Вариабельность МСИ (мс) 11,1 ±0,27 13,4 ±0,41 ***

Величина БР (мс/мм рт.ст.) 0,77 ±0,05 1,14 ±0,07 ***

** р<0,002 , *** р<0,001.

3. Анализ механизмов, обусловливающих вариабельность артериального давления н межсистольного интервала у бодрствующих крыс.

3.1 .Вариабельность АД и МСИ у нормотензивных крыс после введете ме-затона и 'нитро-Ь-аргинина . В этой группе наблюдений исходные пара' метры (за исключением вариабельности МСИ) не отличались от таковых у нормотензивных крыс первой серии экспериментов. Величина среднего А£ составляла 86 ± 1 мм рт.сг., вариабельность АД - 3,0 ± 0,2 мм рг.ст., МСИ ■ 179 ± 3 мс, вариабельность МСИ - 10,7 ± 0,8 мс. Величина БР составляла 1,5 н 0,4 мс/мм рг.ст.

Инфузия мезатона (в 11 экспериментах на 8 крысах) вызывала повышение уровня АД и увеличение МСИ, которые стабилизировались через 10-15 мину] после начала инфузии препарата. Величина АД при инфузии мезатона со ско-

ростью 3,5 мкг/мин повьшалась до 101,5 ±5,7 мм рт.ст., со скоростью 14 мкг/мин - до 120,8 ±5,1 мм рт.ст. Эти изменения АД наблюдались на фоне брадикардгш, достигавшей максимума уже при минимальной скорости инфузии мезатона (МСИ составляло 181,6 ± 9,3 мс). При стабилизации АД наблюдалось некоторое укорочение МСИ. После выключении инфузии мезатоиа АД возвращалось к исходным значениям через 5-7 минут, а МСИ - через 10-30 минут.

Параллельно изменениям АД происходило дозозависимое достоверное повышение вариабельности АД с 3.0±0.2 мм рт.ст. до 4.1+0.3 при инфузии мезатона со скоростью 3,5 мкг/мин и до 5.1±0.5 мм рг.ст. при инфузии мезатона со скорость 14 мкг/мин, Изменение вариабельности МСИ, также как и его исходного значения, имело двухфазный характер; повышение с 10.7+0.8 мс до максимума 15.9±3,2 мс и последующего снижения до 15. Ш.7 мс.

Внутривенная инъекция № "нитро-Ь-аргинина (7 экспериментов на 7крысах) вызывала кратковременное (2-3 минута) падение АД на 10 - 20 мм рт.ст. с последующим плавным повышением в течение 15-20 минут и нормализацией АД на повышенном уровне. Эти изменения уровня АД сопровождались параллельным увеличением МСИ. Эффект № "нитро-Ь-аргинина продолжался 2.5-3 часа. В среднем по всей группе животных подъем АД составлял 32.1 % от исходного уровня и увеличение МСИ -19.3 %.

В отличие от результатов исследований с использованием а-ад-реномиметика мезатона как средства для повышения АД, после введения №" нитро-Ь-аргинкка не наблюдалось достоверных изменений ни вариабельности АД, ни вариабельности МСИ.

3.2. Вариабельность АД и МСИ у нермотензтных крыс после частичной денервации ситкаротидпсй и аортальной рефлексогенных зон. В этой серии наблюдений исходные параметры гемодинамики, вариабельность АД и МСИ и величина БР у ложно оперированных крыс достоверно не отличались от экспериментов с искусственным повышением АД. Односторонняя сто-аортальная бароденервация, проведенная на 10 крысах, приводила к достоверному снижению величины БР по сравнению с ложно оперированными крысами на 58.2 %. При этом наблюдалось повышение уровня АД на 16.7 % на фоне недостоверного уменьшения МСИ.

При достоверном снижении вариабельности МСИ на 17+3,6%, вариабельность АД не изменилась.

3.3. Вариабельность АД и МСИ у гипертензиеных крыс при снижении АД пентамином и нитропруссидом натрия. Группе из 7 крыс с почечной артериальной гипертензией производилась инфузия шпропруссида натрия в дозе 0.75 мг/кг в час. У животных этой группы среднее АД равнялось 133.5 ± 2.0 мм рг.ст., вариабельность АД - 3.7 ± 0.3 мм рт.ст.. средний МСИ -162.8 ± 1.9 мс и его вариабельность- 9.5 ± 0,7 мс. При инфузии нитропруссида натрия гита-

теюивный эффект развивался 15-20 мин, после чего АД устанавливалось на уровне 118.3 + 4.3 мм рг.ст. Снижение АД, вызываемое нитропруссидом натрия, сопровождалась достоверным увеличением вариабельности АД (4,8 ± 0,3 мм рг.ст.). В ряде случаев наблюдалось возникновение дыхательной модуляции АД или увеличение ее амплитуды. Снижение АД под действием нотро-пруссида натрия сопровождалось возникновением тахикардии (МСИ уменьшился до 135.7 ± 0.5 мс) без достоверных изменений вариабельности МСИ, которая составила 5,7 ± 0.5 мс.

Инфузия пентамина в дозе 5 мг/кг в час вызывала снижение АД на 33 %, при этой наблюдалось возникновение волнообразных изменений АД с периодом приблизительно 1 мин. Однако эти изменения АД сопровождались достоверным снижением его вариабельности (с 10,1 ± 2,0 до 3,6 ± 0,2 мм рт.ст.). Снижение АД под влиянием пентамина сопровождалась тахикардией (МСИ составил 143.7 ± 4.94 мс), при этом вариабельность МСИ уменьшилась в 2 -2.5 раза. Если в исходном состоянии в этой группе животных вариабельность МСИ составляла 10.03 ± 2.03 мс, то под действием пентамина- 3.64 ± 0.2 мс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что параметры гемодинамики у бодрствующих крыс в условиях свободного поведения как в короткие отрезки времени, так й в длительные интервалы подвергаются постоянным изменениям. Визуальное сопоставление кривых АД и МСИ на отдельных записях обнаруживает разнообразие вариантов взаимоотношений этих показателей. Непостоянство динамики соотношений АД и МСИ позволяет предположить различную степень вовлечения в этот процесс регулягорных механизмов. В связи с этим важно установить, какой из вариантов взаимодействия АД-МСИ является наиболее типичным.

Многофакторный регрессионный анализ обнаружил у нормотензивных крыс отрицательную корреляцию уровня АД с величиной пульсового интервала и его вариабельностью. Это означает, что чем ниже АД, тем больше МСИ, причем выраженность этой зависимости возрастает с нестабильностью сердечного ритма. Выявленные взаимоотношения АД и МСИ указывают на то, что асинхронный, противофазный характер их изменений является преобладающим.

У нормотензивных животных в состоянии покоя наблюдается прямая корреляция между величиной БР и МСИ. Известно, что у крыс (также как и у кошек, кроликов и человека) исходная частота сердечных сокращений регулируется, в основном, блузвдайнцими нервами и хроногропньш компонент БР реализуется усилением их тонуса (Сгойпег с! а1.,1970; М.Г.Плисс. Н.А.Паткина, 1983). Таким образом, исходная величина БР является одним из факторов, определяющих частоту сокращений сердца. В то же время, анализ взаимосвязи меаду исходными значениями АД, его вариабельностью и величиной БР не

жаружил достоверной корреляции между этими показателями. Не обнаруже-) увеличение вариабельности АД и у крыс с частичной денервацией механо-:цепторных зон.

Полученные данные демонстрируют, что развитие экспериментальной почтой гнпертензии, аналогично генетическим моделям, сопровождается по-.шхением вариабельности АД. Проведенные исследования позволяют предпо-)жить, что причиной увеличения вариабельности АД при почечной гипертен-ш является не сам факт повышения АД, а механизмы, вызывающие это полтонне. Подъем АД, вызванный блокадой синтеза оксида азота, не вызвал ¡сличения вариабельности АД, хотя приводил к повышению его исходного ювня. С другой стороны, мезатон, действие которого моделирует повышение стивности симпатической нервной системы, увеличивал вариабельность АД. енгамин (блокатор функции симпатической нервной системы) снижал вариа-:льносгь АД, а нигропруссид натрия (рефлскгорно усиливающий активность щпатической нервной системы вследствие падения АД) ее увеличивал. По единому, одним из механизмов, обеспечивающих лабильность АД при ги-îpreraira, и является повышение уровня симпатической вазомоторной актив-эсти, которое наблюдается при развитии почечной гнпертензии (М.В.Чернов соавт., 1980). В то з® время, вариабельность АД не имеет непосредственной ¡язи с ослаблением БР, наблюдающимся при артериальной гнпертензии ^..В.Вальдман и соавт., 1988.; В.А,Цырлинисоавт., 1988).

ВЫВОДЫ

1. Усовершенствована методика, позволяющая определять среднее за сер-;чный цикл артериальное давление, вычислять межсистодьный интервал, ^енивать вариабельность этих показателей и величину жардаохронотропного )мпонента барорефлекса.

2. Вариабельность среднего артериального давления и сердечного ритма у эдрствующих нормотеюивиых крыс представлена колебаниями непостоянной иплитуды и длительности, не отражающимися на средних значениях этих эказателей гемодинамики. У крыс с экспериментальной шпертензией почеч-это генеза наблюдается увеличение вариабельности артериального давления и :рдечного ритма, сопровождающееся снижением величины артериального 1рорецепторного рефлекса.

3. У нормотензивных крыс положительная корреляция между исходным эовнем артериального давления, его вариабельностью и величиной межсис-)льного интервала сопровождается отсутствием непосредственных связей меду величиной артериального барореиепгорного рефлекса и исходным уровни артериального давления. Отсутствие у бодрствующих крыс в норме и noie частичной деафферентавди основных механорецепторных зон, а также у ивотных смоделированной артериальной гипергензией обратной корреляции ежду величиной артериального барорефлекса и вариабельностью артериаль-

ного давления свидетедьегвует о том, что снижение барорефлекса не приводи к увеличения вариабельности артериального давления.

4. В условиях нормы и при моделированной артериальной гапертензни ; крыс наблюдается прямая корреляция между величиной барореыепторноп рефлекса и длительностью межсистольного интервала, что обусловлено рольк барорефлекса в обеспечение тонуса блуждающего нерва. В то же время, поло жительная связь между величиной барорецепторного рефлекса и вариабельно стью межсистольного интервала у животных с почечной гипертензией проти воречит представлешпо о том, что увеличение вариабельности сердечной ритма у этих крыс вызвано снижением тонуса блуждающего нерва.

5. Увеличение вариабельности артериального давления при моделирован ной или рефлекторной активации симпатической нервной системы и уменьше ние его вариабельности при фармакологической блокаде вегетативных гангли ев свидетельствует об участии симпатической нервной системы в формировании вариабельности: артериального давления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гавриков К.Е. Автоматическая установка для регистрации и анализа артериального давления и периода сердечных сокращений у бодрствующих животных// Физиол.журн.СССР.~ 1991,- Т.77, N 12,- С.102-105.

2. Гавриков К.Е., Галустьян Г.Э., Еремеев B.C., Цырлин В.А. Вариабельность артериального давления у бодрствующих нормотензивных крыс. //Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1994. Т. 80, N 2, С. 8-15.

3. Гавриков К.Е., Галустьян Г.Э., Цырлин В.А. Зависимость между бароре-цепгорным рефлексом и вариабельностью артериального давления к период? сокращений сердца у крыс при артериальной гипертензии //Бюлл.экспер.биол. и мед.-1995.-Т.119.-N 5.-С.474-476.

4. Галустьян Г.Э., Гавриков К.Е. Анализ причинно-следственных связей барорецепторного рефлекса и вариабельности артериального давления при экспериментальной артериальной гипертензии // Мат.Всеросийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензий" СП6.-1995.-С.75-76.

5. Гавриков К.Е., Галустьян Г.Э. Анализ роли барорефлекса в увеличении вариабельности артериального давления у крыс при экспериментальной почечной гипертензии // В сб." Артериальная гипертензия. Экспериментальные и клинические аспекты".Спб.-1995,-С. 15-16.

6. Гавриков К.Е. Анализ вариабельности артериального давления в норме и при экспериментальной артериальной гипертензии у бодрствующих крыс.// В сб. "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций". СП6.-1995.-С. 61-62.