Сложные колебательные процессы в моделях авторегуляции почечного кровотока

Шишкин, Александр Владиславович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Сложные колебательные процессы в моделях авторегуляции почечного кровотока
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Сложные колебательные процессы в моделях авторегуляции почечного кровотока"

На правах рукописи

ШИШКИН Александр Владиславович

СЛОЖНЫЕ КОЛЕБАТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ

В МОДЕЛЯХ АВТОРЕГУЛЯЦИИ ПОЧЕЧНОГО

КРОВОТОКА

03.00.02 - биофизика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Саратов - 2006

Работа выполнена на кафедре радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, доцент Постнов Дмитрий Энгелевич

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор физико-математических наук, профессор Зимняков Дмитрий Александрович

кандидат физико-математических наук Панкратов Андрей Леонидович Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Защита состоится 24 октября 2006 г. в 15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д212.243.05 при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, III корпус СГУ, ауд. 34.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета.

Автореферат разослан */£ ' сентября 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

^^^^ Дербов В Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Как известно, почки поддерживают постоянство состава и объема внеклеточной жидкости, омывающей клетки, обеспечивая тем самым оптимальные условия жизнедеятельности последних. Они выводят из организма избыток воды и растворенных в ней веществ. При дефиците воды и/или электролитов начинают действовать процессы, направленные на уменьшение дальнейшей их потери без нарушения экскреции конечных продуктов обмена. По способности выполнять эти функции почки превзошли в процессе эволюции все остальные органы тела. Скорость фильтрации на единицу поверхности в клубочковых капиллярах нефронов может быть в 10 раз выше, чем в капиллярах мышц. В дополнение, почки также несут различные метаболические функции и являются источником различных гормонов. Исследования показывают, что почки выполняют функции вывода токсических продуктов обмена веществ. Поражение почек, например при острой почечной недостаточности, может привести к тяжелым последствиям и к летальному исходу.

В ряде работ было показано влияние почки на формирование гипертонии. Установлено, что развитие гипертонии сопровождается изменениями как в работе почки в целом, так в функционировании мельчайшей составной единицы почки нефрона. В связи с этим изучение процессов авторегуляции почечного кровотока ведется на разных уровнях: от макроуровня (цельная почка) до микроуровня (процессы, протекающие в отдельном нефроне и их ансамблях). В прикладном аспекте успех в изучении процессов авторегуляции почечного кровотока обещает создание новых лекарственных препаратов, способных уменьшать величину артериального давления, изменяя активность процессов реабсорбции в почках.

Несмотря на очевидные успехи в понимании ключевой роли почки в формировании гипертонии, остаются не выясненными управляющие этим процессом механизмы. Есть все основания считать, что существенную роль здесь играют процессы авторегуляции на уровне одиночного нефрона или их группы. Так, экспериментально установлены существенные отличия в работе нефронов у гипертензи вных крыс,

Нефрон является малой функциональной единицей почки и способен самостоятельно обеспечивать отделение фильтрата (первичной мочи). Выделяют два типа нефронов: корковый и юкстамедуллярный (глубинный), играющие несколько различную роль в процессах регуляции почечного кровотока. На уровне ансамблей нефронов эти два типа объединены в структуры по 10-20

единиц посредством т.н. васкулярного дерева - ветвящегося отростка почечной артерии.

В то время как анатомическая структура обоих типов нефронов неплохо изучена, экспериментальное исследование динамики кровотока в настоящее время возможно лишь для корковых нефронов. Несмотря на постоянные усилия и развитие новых методик (например, работы D. Marsh, США и N.H.Holstein-Rathlow, Дания) успех пока не достигнут. Соответственно, известные к настоящему времени работы по моделированию процессов авторегуляция почечного кровотока почти исключительно посвящены корковым нефронам. На данный момент имеются математические модели, неплохо воспроизводящие параметры колебаний в проксимальной трубке одиночного коркового нефрона в предположении постоянного артериального давления. Однако попытка анализа динамики парных корковых нефронов приводит к необходимости учета влияния нижележащих глубинных нефронов, а также того факта, что артериальное давление заметно флуктуирует в процессе жизнедеятельности и потому при моделировании не может считаться фиксированным параметром.

В описанной выше ситуации интерес представляют любые осмысленные предсказания и оценки, которые могут помочь в интерпретации косвенных данных по динамике ансамблей нефронов и способствовать пониманию упраг вляющих ими нелинейных механизмов.

В области нелинейной динамики как науки, объединяющей достижения теории колебаний и ряда смежных дисциплин, последние десятилетия ознаменовались бурным прогрессом, связанным прежде всего с открытием динамического хаоса на рубеже 80-х. Первоначально казалось, что новое понимание природы нерегулярного поведения динамических систем позволяет немедленно дать ответ на многие проблемы в прикладных областях, и в первую очередь - при изучении динамики живых систем. На практике, однако, выяснилось, что обобщенные модели, на которых изучаются фундаментальные эффекты и доказываются теоремы, трудноприменимы к конкретным исследуемым объектам, таким как нервная клетка или нефрон. Итогом понимания этого факта стало формирование новой комплексной методики исследования, органически включающей в себя современные методы анализа нестационарных данных для оценки параметров, построение многомерной математической модели для количественного описания процессов и лишь на этой базе -переход к изучению адекватной задаче обобщенной математической модели, позволяющей на качественном уровне изучать соответствующие нелиней-

ные механизмы. Примером такого подхода в решении проблем, связанных с диабетом, может являться европейский проект "ВюБип", координируемый Датским техническим университетом (проф. Е.МовеЫЫе).

В соответствии с вышесказанным была сформулирована цель диссертационной работы, которая состоит в исследовании динамики процессов авторегуляции почечного кровотока путем математического моделирования и применения современных методов исследования нелинейных систем.

Для достижения цели решались следующие задачи:

1. Построение многомерных математических моделей авторегуляции почечного кровотока, учитывающих по возможности большее число причинно-следственных связей на количественном уровне,

2. Проверка в численном эксперименте адекватности разработанных моделей и выявление характерных динамических режимов и нелинейных эффектов, в том числе выходящих за рамки возможной экспериментальной проверки (предсказание).

3. Переход к обобщенным математическим моделям, на качественном уровне воспроизводящим наиболее характерные особенности динамики детальных моделей и исследование обнаруженных нелинейных эффектов в контексте современных представлений нелинейной теории колебаний и знаний о стохастической динамике нелинейных систем.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Разработана и протестировала новая математическая модель одиночного нефрона, учитывающая пространственную неоднородность процессов фильтрации и реабсорбции в петле Генле, что позволяет воспроизвести различие динамики процессов авторегуляции в различных типах нефронов (глубинных и корковых). Впервые дано предсказание и оценка колебательной активности юкстамедуллярных нефронов. Впервые проведен сравнительный бифуркационный анализ моделей коркового и кжстамедуллярного нефронов в зависимости от параметров реабсорбции в петле Генле,.

2. Впервые разработана многомерная модель васкулярного дерева нефронов в приближении линейной структуры, учитывающая пространственное распределение характеристик нефронов от "основания"дерева к его "вершине". Выявлен рад новых нелинейных эффектов, определяющих режимы функционирования нефронов в составе васкулярного дерева, в частности: образование осцилляторного кластера (пространственно ограниченная область автоколебаний); пространственный сдвиг частоты колебательной ак-

тивности нефронов и подгшлеяие автоколебаний на анатомической границе двух типов нефронов, индуцированное шумом расширение осцилляторного кластера.

3. Впервые выявлен и охарактеризован переход в двумодовом хаосе, сопровождающийся изменениями в основных динамических характеристиках. Продемонстрирована частичная синхронизация хаотических колебательных мод.

4. С помощью специально разработанной обобщенной математической модели воспроизведен эффект кластерной генерации и изучены нелинейные механизмы, ответственные за его формирование. Вскрыт механизм индуцированного шумом расширения кластера. Исследовано влияние шума на границе области генерации (т.н. canard-режим) возбудимой системы. Обнаружен и вскрыт механизм возникновения эффектов стабилизации и подавления частоты индуцированных шумом колебаний. Продемонстрирован эффект индуцированного шумом хаотического режима.

Научно-практическое значение результатов работы заключается в том, что ее результаты расширяют представления о функционировании ан-сабмлей нефронов. Полученные при выполнении диссертационной работы результаты по многомерным моделям авторегуляции кровотока (I глава работы) будут использованы при интерпретации результатов экспериментов и планировании дальнейших работ в группе профессора N.H.Holstein-Rathlow, Panum Institute, University of Kopehagen, Denmark. Выполненное во II главе исследование ряда нелинейных механизмов дополняет существующие представления о различных аспектах явления синхронизации сложных колебательных режимов и о роли шума в формировании режимов функционирования моделей живых систем.

Достоверность научных выводов работы подтверждается количественным соответствием результатов, полученных в ходе тестирования разработанных математических моделей, результатам экспериментов ¿n vivo. Для проведенных численных экспериментов достоверность полученных результатов обусловлена применением адекватного программного обеспечения, включая адаптацию параметров численных методов интегрирования систем дифференциальных уравнений, как в детерминированном случае, так и в присутствии шума.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Учет процессов реабсорбции, протекающих в петле Генле, в виде сегментированной системы дифференциальных уравнений, включая нелиней-

ную функцию поглощения ионов Na+Cl~t позволяет создать семейство математических моделей, на количественном уровне воспроизводящих динамику процесса авторегуляции и интенсивность фильтрации одиночных как корковых, так и юкстамедуллярных нефронов, а также предсказать особенности (основные типы) колебательной активности васку-лярного дерева нефронов.

2. В ансамблях автоколебательных систем со связью посредством распределения энергонесущего расходуемого ресурса имеет место эффект формирования осцилляторного кластера, что обусловлено зависимостью режима индивидуальной автоколебательной системы от упомянутого ресурса.

3. Наличие участка взрывного роста амплитуды (т.н. canard-explosion) в окрестности суперкритической бифуркации АндроновагХопфа автоколебательной системы определяет особенности ее отклика на шумовое воздействие, включающие эффект снижения частоты автоколебаний, эффект стабилизации частоты индуцированной шумом генерации, а также индуцированный шумом хаос.

4. Феноменологическое моделирование динамики одиночного нефрона приводит к нелинейной системе, содержащей автоколебательную систему и возбуждаемый ею (параметрически) демпфированный осциллятор. В индивидуальной динамике такой модели наблюдается двумодовый хаотический аттрактор. При взаимодействии таких систем имеет место эффект раздельной синхронизации мод.

Апробация работы и публикации. Основные материалы диссертации были доложены на следующих научных конференциях: «Physics and Control» («PhysCon2003») (Санкт-Петербург, 2003), «Chaos04», (Саратов, 2004), «Complex Dynamics, Fluctuations, Chaos, and Fractals in Biomedical Photonics» (Сан-Хосе, США, 2005), «Нелинейные дни в Саратове для молодых», (Саратов, 2005), «Complex Dynamics, Fluctuations, Chaos, and Fractals in Biomedical Photonics» (Сан-Хосе, США,2006), «Nonlinear Dynamics, Chaos, and Application» (Crimea, Ukrain, 2006), «Summer School on Computational Biology» (Pohang, Korea, 2006). Результаты неоднократно обсуждались на научных семинарах кафедры радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета, рабочей группы Датского технического университета (под руководстовом проф. Э. Мозекильде). Результаты работы использованы при выполнении гранта РФФИ N2.0204-16769 и государственного

контракта JV202.442.11.7244. По теме диссертации опубликовано 7 работ (4 статьи в журналах и 3 статьи в материалах конференции).

Личный вклад автора. Основные результаты, на которых базируется диссертация, получены лично автором. В совместных работах автором выполнено программирование всех задач и проведены численные эксперименты. Формулировка поставленных задач, а также объяснение и интерпретация полученных результатов проведены совместно с научным руководителем и соавторами.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, двух содержательных глав, заключения, приложения и списка цитируемой литературы. В ней содержится 94 страницы текста, 47 рисунков, библиография из 140 наименований на 13 страницах. Общий объем диссертации 143 страницы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность работы, определяются цели исследования, ставятся основные задачи, раскрывается научная новизна полученных результатов и формулируются положения, выносимые на защиту.

Первая глава диссертационной работы посвящена построению модифицированной модели одиночного нефрона, учитывающей пространственную неоднородность процессов, протекающих в петле Генле, и модели васкуляр-ного дерева нефронов, включающей модифицированную модель одиночного нефрона в качестве структурной единицы ансамбля.

Экспериментальное обнаружение в 1986 году колебаний гидростатического проксимального давления в корковых нефронах крыс послужило толчком к созданию соответствующих математических моделей. Одной из первых разработанных моделей была модель Бдрфреда, содержащая 6 дифференциальных уравнений. Однако современное представление о процессах, протекающих в корковом нефроне, существенно изменилось. Появление новых экспериментальных данных показало наличие некоторого несоответствия физиологических процессов и их математического описания (либо его отс^густвия) в модели Барфреда.

В диссертационной работе предложена модифицированная математическая модель одиночного нефрона, учитывающая пространственную неоднородность процессов, протекающих в петле Генле. Разбиение петли Генле на сегменты позволило записать систему дифференциальных уравнений для каждого участка отдельно, что дало возможность моделировать характер и интенсивность процессов в каждом из отделов петли независимо.

Модифицированная модель содержит 18 дифференциальных уравнений, 15 из которых описывают процессы в сегментах петли Генле. Для каждого из 5 сегментов записывается уравнение для гидростатического давления Р, количества вещества ЫаС1 С}%А и алгебраическое уравнение для его концентра^ ции. Для каждого из сегментов задан набор из 3 управляющих параметров со значениями, которые зависят от процессов, протекающих в данном элементе: гидродинамическое сопротивление эластичность стенок и константа, характеризующая временную задержку на этом сегменте , где га = 1..5 обозначает номер сегмента. Дополнительно в уравнениях присутствуют параметры, описывающие процессы реабсорбции воды и ионов

Разработанная модель нефрона тестировалась на соответствие имеющимся экспериментальным данным.На рис. 1 приведены временные реализации концентрации С ионов Ыа+С1~ и колебания проксимального давления Ри полученные как в эксперименте, так и при численном интегрировании уравнений модели. Сам факт наличия автоколебаний при выбранных значениях параметров, означает, что совокупность выбранных значений параметров сегментов петли Генле, как минимум, правдоподобна. Как видно из рис. 1,

Рис. 1. Изображены экспериментально измеренные колебания в проксимальном отделе (левая панель, нижняя кривая) и соответствующие им осцилляции концентрации в

конце петли Генле (левая панель, верхняя кривая) для коркового нефрона. Хорошо виден фазовый сдвиг. На правой панели приведены (в том же формате) результаты численного интегрирования модифицированной модели нефрона. Также хорошо заметна временная задержка. 1 мм.рт.ст.=7.5 кПа

колебания концентрации укладываются в рамки экспериментальных оценок, хотя и имеют слегка завышенную амплитуду. В то же время среднее значение полностью совпадает с экспериментальными результатами. Экспериментальные измерения проксимального давления Р% дают интервал 12 —15 мм.рт.ст., что соответствует 1.6 — 2.0 кПа. Как видно из рис. 1, диапазон изменения Р1 для модели находится в пределах экспериментальной оценки. Использо-

ванная при разработке математической модели аппроксимация процесса распространения фильтрата вдоль петли Генле подразумевает, что в пределах каждого из пяти сегментов распределение давления и концентраций близко к линейному. Адекватность такого представления трудно оценить заранее. В данном случае совместное действие всех параметров временных масштабов дает период колебаний порядка 38 секунд, что укладывается в диапазон разброса экспериментальных оценок.

В целом по результатам тестирования можно сказать, что предложенная модификация модели одиночного нефрона по ряду характеристик хорошо соответствует экспериментальным данным и потому может быть расширена на случай кжстамедуллярных нефронов, а также использована для целей моделирования динамики более крупной структуры нефронов.

Исследования анатомии юкстамедуллярного типа пефронов, выполенные в ряде работ, позволили оценить различные физиологические параметры, в частности параметры петли Генле (основное отличие двух типов нефронов), что дает возможность делать обоснованные предположения о динамике кжстамедуллярных нефронов. Поскольку экспериментальных данных для данного типа нефронов не имеется, представляла интерес оценка наличия и периода колебаний проксимального давления. Как было установлено, в модели реализуются периодические колебания, с периодом около 50 секунд. Между колебаниями давления и концентрации ионов С1~ имеется фазовый сдвиг порядка 15—16 секунд. В целом полученные оценки величин давления и концентрации лежат в рамках разумного. Стоит отметить наличие мелкомасштабных осцилляций давления на вершине каждого максимума колебаний, что говорит о более сильной регуляции радиуса артериолы.

Проведенный бифуркационный анализ математических моделей двух типов нефронов показал наличие хаотического режима. Для юкстамедуллярного нефрона хаотический режим появляется при больших значениях коэфици-ента обратной связи а. Кроме того, сравнительный анализ динамики моделей в зависимости от величины артериального давления показал сдвиг области существования автоколебаний в модели юкстамедуллярного нефрона в сторону более высоких значений давления (по сравнению с корковым нефроном), что может быть обьяснено более высокими значениями артериального давления, при котором работает данный тип нефронов.

До настоящего времени исследования процессов авторегуляции почечного кровотока в основном сводились к изучению динамики одиночного и, реже, парных нефронов. Заметим, что на данный момент автору известно крайне

небольшое число работ, где предприняты попытки моделирования ансамблей нефронов (васкулярное дерево). В нескольких известных автору работах все нефроны приняты однотипными (корковыми), что не соответствует анатомическим данным.

Разработанная в рамках диссертационной работы модифицированная модель одиночного нефрона была использована при построении структуры более высокого уровня, васкулярного дерева, объединяющего 20 нефронов. Полученная математическая модель к настоящему времени является наиболее детальной, во всяком случае, по числу дифференциальных уравнений и типу нефронов, входящих в состав ансамбля.

Несмотря на то, что реальная пространственная структура нефронного дерева нерегулярна ( нефроны могут располагаться как поодиночке, так и парами или тройками), на начальном этапе моделирования разумной аппроксимацией представляется простейшая, линейная геометрия дерева, где нефроны расположены поодиночке, последовательно и через равные расстояния. В рамках такой упрощенной модели дерева предполагается, что каждый нефрон связан с соответствующей точкой ветвления интерлобулярной артерии через артериолу с гемодинамическим сопротивлением Щ, ] = 1..10. Артериальное давление Ра> входящее в модель одиночного нефрона, теперь становится давлением крови в конкретной точке ветвления Р*, 3 — 1..10. Участки между точками ветвления интерлобулярной артерии характеризуются их гемодинамическими сопротивлениями Щ, у — 1..10. Изменение давления крови в каждой из точек ветвления васкулярного дерева описывается уравнением:

где В| = 1.1,7 = 1..10, характеризует эластичность стенок артерии, а есть аналог давления в клубочке Рд для модели одиночного нефрона. Таким образом, васкулярная модель дерева нефронов состоит из набора уравнений, описывающих одиночные нефроны, а также набора уравнений вида (1), которые определяют динамику давления в каждой из точек ветвления.

Уравнение для точек ветвления васкулярного дерева задает глобальную гемодинамическую связь, связывающую все нефроны в одну сложную систему. Однако нефроны могут взаимодействовать не только посредством гемо-динамической связи, но и через распространение по стенкам сосудов электрических сигналов обратной связи каждого из нефронов (васкулярная связь). Для того чтобы учесть это механизм, было предложено рассчитывать по-

"з

(1)

тенциал активации го нефрона ф как сумму потенциалов активации всех нефронов дерева с учетом того факта,что распространяющийся по стенке сосуда электрический сигнал экспоненциально затухает с расстоянием:

* = Фтох - ^ ~ .V*.. + ДФ, (2)

где ДФ характеризует вклад других нефронов:

Дф= 2 (3)

Величины ¡¿¿к характеризуют расстояния от ¿-го до к-то нефрона.

В качестве управляющих параметров были выбраны артериальное давление в основании дерева Р0> параметр затухания сигнала при васкулярной связи 7 и набор гемодинамических сопротивлений Щ, з — 1..10.

По результатам исследования разработанной модели васкулярного дерева был обнаружен ряд новых нелинейных эффектов, определяющих режимы функционирования нефронов, в частности:

• Образование осцилляторного кластера (пространственно ограниченная область автоколебаний).

• Пространственный сдвиг частоты колебательной активности нефронов и подавление автоколебаний на анатомической границе двух типов нефронов.

• Индуцированное шумом расширение осцилляторного кластера.

На рис. 2 приведены амплитуды колебаний переменной Рг в каждом из десяти нефронов дерева при различных значениях артериального давления Ро. Как можно видеть, при Ро = 15.0 кПа (панель (а) рисунка) амплитуды колебаний отличны от нуля только у основания дерева (точки ветвления 1,2,3). Нефро-ны, расположенные у этих точек ветвления, находятся в автоколебательном режиме, в то время как расположенные дальше по дереву нефроны поддерживают постоянное (отличное от нуля) значение давления в проксимальной трубке Р{. При большем Ро — 17.5 кПа ( панель (Ь) рисунка) ситуация иная: амплитуда колебаний плавно нарастает от первого к третьему нефрону, далее резкий скачок: нефроны с номерами 3,4,5 и 6,7 имеют значительно больший размах колебаний. Далее амплитуда резко снижается, в 8 нефроне она примерно такая же, как и в 2-м, и продолжает плавно убывать до верхней

Рис. 2. Амплитуда колебаний по переменной Д для каждого из нефронов в зависимости от их расположения в дереве Давление в основании дерева составляло (а): Ро — 15.3кРа, (б): Р0 = 18.3кРа.

оконечности дерева. Таким образом, в одномерном массиве нефронов образуется кластер элементов, находящихся в автоколебательном режиме, тогда как остальные находятся в пассивном состоянии.

Одно из существенных упрощений модели одиночного дерева нефронов заключается в том, что давление в его основании принято постоянным. Очевидно, в живой системе это не так. Помимо неизбежного влияния на его величину соседних деревьев, постоянно меняется артериальное давление в организме в целом, отзываясь на любое изменение его активности. В рамках исследований по теме диссертации был проведен отдельный численный эксперимент по выяснению влияния флуктуаций артериального давления на режим кластерной осцилляции. Как оказалось, шум приводит к расширению кластера элементов, находящихся в автоколебательном режиме. Механизм этого нелинейного эффекта изучался в главе II с использованием обобщенной модели.

Предложенная в рамках диссертационного исследования модифицированная модель одиночного нефрона позволила смоделировать васкулярное дерево, состоящее из двух типов нефронов: юкстамедуллярных (у основания дерева) и корковых (ближе к вершине дерева) и изучить возможные динаг мические режимы и частотные характеристики. Было показано, что в таком ансамбле наблюдается пространственный сдвиг частоты колебательной активности нефронов и подавление автоколебаний на анатомической границе двух типов нефронов.

Вторая глава диссертации посвящена разработке обобщенных моделей

динамических систем, воспроизводящих наиболее характерные особенности динамики детальных моделей (как одиночного нефрона, так и васкулярного дерева), а также исследованию обнаруженных нелинейных эффектов в контексте современных представлений нелинейной теории колебаний и знаний о стохастической динамике нелинейных систем.

С функциональной точки зрения нефрон может быть рассмотрен как фильтрующее устройство с обратной связью, контролирующей входящий поток крови. В уравнениях модели можно выделить две подсистемы-осциллятора: первый - это автоколебательная система действующая через механизм ТГОС (тубуло-гломерулярная обратная связь, медленная мода колебаний), в то время как второй - это демпфированный нелинейный осциллятор, отражающий динамические свойства стенок артериолы (быстрая мода колебаний). В терминах этих парциальных осцилляторов типичное поведение нефрона можно описать как параметрически возбуждаемый более медленным сигналом нелинейный демпфированный осциллятор с отношением частот между между медленной модой (управляющий сигнал) и быстрой модой (демпфированный осциллятор) от 1 : 1 до 1 : 6. Учет характера нелинейностей, входящих в детализированную модель нефрона, позволил предложить модель двумодового осциллятора, содержащую 4 дифференциальных уравнения и на качественном уровне воспроизводящую динамику одиночного нефрона.

При численном исследовании такой обобщенной модели был выявлен и исследован бифуркационный переход в двумодовом хаосе, заключающийся в рассинхронизации мод и играющий важную роль в динамике нелинейных систем такого типа.

В качестве дополнительной характеристики хаотического режима вводилось число вращения

г=<т^> / <тх> (4)

как соотношение времен возврата г„ и тх траектории к сечению Пуанкаре для фазовых подпространств медленной и быстрой подсистемы.

В зависимости от значений управляющих параметров число вращения принимало рациональные или иррациональные значения. На рис. 3 (б) показана зависимость г от управляющего параметра Е. При его увеличении хаотический режим возникает при Е « —0.48989 (переход через ноль старшей экспоненты Ляпунова на рис. 3 (а)), однако частоты мод колебаний остаются в рациональном соотношении г = 1/4. Другими словами, переход к хаотическому режиму никак не влияет на соотношение частот между быстрой и медленной модами и система демонстрирует хаотический режим в условиях

0.04 0.00 ** -0.04 ■ООО -0.12 0.2810 0,2505 • г 0.2500 0.2499 0.75 0.50 ода о.оо

•0.25

-3.40990 -0.40990 -0.49970

Рис. 3. Перестройка хаотического режима в обобщенной модели нефрона. На рисунке изображены: (а) три старших экспоненты Ляпунова, (б) число вращения г и (в) коэффициент диффузии фазы 4, как функции управляющего параметра Е для одиночной системы при ы3 = 0.5202. В то время как экспонента Ляпунова монотонно растет, число вращения и коэффициент диффузия фазы отражают изменения внутри хаотического режима.

захвата частот двух мод колебаний. Однако дальнейшее увеличение Е приводит к значительному росту г при Е « —0.4898. Эволюция коэффициента диффузии фазы <1 (см- рис. 3 (в)) при вариации Е также отражает переход от хаоса с синхронизованными модами к режиму, когда моды не захвачены. В то же время расчет экспонент Ляпунова не позволяет диагностировать такую перестройку хаотического режима(см. рис. 3 (а)),

В рамках исследований по теме диссертации изучалась синхронизация двух систем, находящихся в режиме двумодового хаоса и взаимодействующих посредством диффузионной связи с интенсивностью к. На рис. 4 приведены области синхронизации на плоскости параметров (е, к). Ясно видно, что области захвата .частот имеют различную ширину для быстрого и медленного временного масштаба.

Проведенные в рамках первой главы диссертации исследования колебательных режимов васкулярного дерева нефронов позволили выявить нелинейные эффекты, изучение которых предполагает более широкий подход к проблеме и использование обобщенной математической модели. По сути, было показано, что связь осцилляторов через цепь распределения некоторого ресурса, влияющего на возбуждение автоколебаний, приводит к тому, что часть элементов ансамбля может демонстрировать автоколебания, тогда как остальные находятся в демпфированном режиме. Этот эффект связан во многом с особенностями типа связи, а потому может и должен изучаться на примере по возможности простой и обобщенной модели, отвечающей следующим

Ряс. 4. Трехмерное изображение областей синхронизации на плоскости параметров частотная расстройка е и сила связи к для чисел вращения г», и г„.

требованиям:

• Все осцилляторы ансамбля "подключены"к сети распределения некоторой расходуемой величины (количество жидкости, концентрация питательных веществ, электрическая энергия и т.п.);

• Динамика каждого элемента ансамбля зависит от упомянутой величины как от управляющего параметра, влияющего на подкачку энергии а автоколебательную систему.

Была предложена обобщенная модель системы с распределением ресурса на базе ансамбля осцилляторов на фазовой плоскости, близких к модели ^гНи^-На^ито. Для корректного вывода уравнений использовалось радиотехническое представление такой системы (одномерный массив ячеек, каждая из которых представляла собой ЛЬС-цепь с туннельным диодом). В такой обобщенной модели был воспроизведен эффект кластерной генерации и изучены нелинейные механизмы, ответственные за его формирование. Как было установлено, бифуркационный механизм формирования и передвижения кластера включает последовательность бифуркаций Андронова-Хопфа, которые имеют место в двумерных фазовых подпространствах, соответствующих индивидуальным осцилляторам. Выло показало, что вследствие эффекта индуцировапной связью неоднородности режимов изначально идентичные осцилляторы в составе ансамбля приобретают расстройку по частотам. Этот эффект лежит в основе формирования многочастотных колебательных режимов системы с распределением ресурса.

Было исследовано влияние шума на режим.кластерной генерации. Обнаружен эффект индуцированного шумом расширения кластера. Показано,

что в его основе лежит тот факт, что элементы на границах кластера неизбежно (в рамках выбранной модели осциллятора с нелинейностью N-типа) находятся в возбудимом режиме. В связи с этим проведено отдельное исследование индуцированной шумом динамики возбудимой системы на границе области генерации, в режиме т.н. canard explosion (взрывной рост амплитуды в окрестности точки бифуркации). Обнаружен и вскрыт механизм возникновения эффектов стабилизации и подавления частоты индуцированных шумом колебаний, а также индуцированного шумом хаотического режима.

Основные результаты и выводы Основные результаты диссертационной работы заключаются в следующем:

1. Предложена новая математическая модель одиночного коркового нефрона, отличающаяся учетом пространственной неоднородностьи процессов фильтрации и реабсорбции в петле Генле. По результатам тестирования модель показала хорошее количественное соответствие результатам экспериментов.

2. На основе анатомических данных о характеристиках петли Генле и интенсивности процесса фильтрации произведена адаптация предложенной модели для случая юкстамедуллярного (глубинного) нефрона, что позволило предсказать особенности динамики последнего (больший период колебаний, иной диапазон артериального давления, соответствующий автоколебательному характеру процесса авторегуляции кровотока).

3. Разработанные модели коркового и юкстамедуллярного нефронов были использованы для построения математической модели ансамбля нефронов, т.н. васкулярного дерева, с учетом пространственного распределения характеристик нефронов от "основания"дерева' к его "вершине". При численном исследовании были выявлены новые нелинейные эффекты, определяющие режимы функционирования нефронов в составе васкулярного дерева, в частности: образование осцилляторного кластера (пространственно ограниченная область автоколебаний), пространственный сдвиг частоты колебательной активности нефронов и подавление автоколебаний на анатомической границе двух типов нефронов, индуцированное шумом расширение осцилляторного кластера.

4. Предложена обощенная модель двумодового осциллятора, на качественном уровне воспроизводящая динамику модели одиночного нефрона. Выявлена и изучена перестройка хаотического режима, сопровождающая рассинхронизацию мед колебаний хаотического аттрактора. Для двух связанных систем с двухмодовым хаосом обнаружен и исследован эффект их раздельной синхронизации.

5. Предложена обощенная модель одномерного ансамбля осцилляторов с распределением ресурса, которая позволила воспроизвести эффект кластерной генерации и изучить нелинейные механизмы, ответственные за его формирование. Вскрыт механизм индуцированного шумом расширения осцилляторного кластера. Исследовано влияние шума на границе области генерации (т.н. canard-режим) возбудимой системы, а именно обнаружен и вскрыт механизм возникновения эффектов стабилизации и подавления частоты индуцированных шумом колебаний, а также индуцированного шумом хаотического режима.

Список работ по теме диссертации

1. Постнов Д.Э.; Стохастическая динамика возбудимой системы в области подпороговых колебаний /Д.Э. Постнов, А.В. Шишкин, Д.В. Се-цинский // Известия ВУЗов ПНД. 2003. Т. 11 (6), С. 104 - 115.

2. Shishkin A. Stochastic Dynamics of FitzHugh-Nagumo Model near the Canard Explosion /А. Shishkin, D. Postnov// PhysCon - 2003. PP. 649-653.

3. Two-mode chaos and its synchronization properties /D.E. Postnov, A.V. Shishkin, O.V. Sosnovtseva, and E. Mosekilde// Physical Review E, Vol, 72, PP. 056208(5) (2005),

4. Noise induced dynamics and subthreshold oscillations /D. Setsinsky, A. Shishkin, L. Ryazanova, and D. Postnov // Proceeding of SPIE. Vol.5696. P. 168-177. Mar 2005.

5. Shishkin A. V. Noise-induced effects in excitable system with subthreshold and suprathreshold oscillatory modes /А. V. Shishkin, R, Zhirin, D. E. Postnov// Proceedings of SPIE. Vol. 6085. P. 60850J. 2006.

6. Жирин P.А. Индуцированные шумом режимы в модели автогенератора с дополнительным параметрически возбуждаемым контуром /Р.А.Жирин, А,В. Шишкин// Нелинейные дни в Саратове для молодых-2005 : Тр. конф. Саратов, 2005.— С. 94-97.

- 197. Шишкин A.B. Индуцированный шумом хаотический режим в двумерном осцилляторе /A.B. Шишкин, B.C. Маляев и Д.Э. Постнов// Chaos 2004: Тез. конф. — Саратов, 2004.

Шишкин Александр Владиславович

СЛОЖНЫЕ КОЛЕБАТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ В МОДЕЛЯХ АВТОРЕГУЛЯЦИИ ПОЧЕЧНОГО КРОВОТОКА

Автореферат

Корректор Л.А. Скворцова

Лицензия ИД ЛГ£06268 от 14.11.01

Подписано в печать 05.09.06 Формат 60x84 1/16 Бум. офсет. Усл.печ.л. 1,0 Уч.-изд.л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ 89в

Саратовский государственный технический университет 410054, г. Саратов, ул. Политехническая, 77 Отпечатано в РИЦ СГТУ, 410054, г. Саратов, ул. Политехническая, 77

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Шишкин, Александр Владиславович

Введение

1 Моделирование физиологических процессов в ансамблях нефронов

1.1 Постановка задачи.

1.2 Общая физиология нефрона.

1.3 Моделирование динамики одиночного нефрона.

1.3.1 Уравнения клубочковой фильтрации и проксимального канальца

1.3.2 Процессы в петле Генле.

1.3.3 Афферентная артериола и тубуло-гломерулярная обратная связь

1.3.4 Динамика модели одиночного нефрона.

1.4 Формулировка модели васкулярного дерева.

1.4.1 Физиологические процессы.

1.4.2 Уравнения модели.

1.4.3 Динамические режимы и влияние шума.

1.5 Выводы по главе 1.

2 Детерминированная и стохастическая динамика обобщенных моделей

2.1 Постановка задачи.

2.2 Двумодовый осциллятор как обобщенная модель одиночного нефрона

2.2.1 Захват колебательных мод хаотического режима.

2.2.2 Синхронизация двумодовых хаотических колебаний.

2.2.3 Влияние шума на обобщеннную модель одиночного нефрона.

2.3 Индуцированные шумом эффекты в обобщенной модели системы с распределением ресурса.

2.3.1 Одномерный массив осцилляторов с нелинейностью iV-типа как обобщенная модель васкулярного дерева.

2.3.2 Явление кластерной генерации.

2.3.3 Внутрикластерная синхронизация.

2.3.4 Влияние шума.

2.3.5 Явления на границах кластеров: индуцированные шумом эффекты в режиме канард-колебаний.

2.3.6 Индуцированный шумом хаотический режим в окрестности бифуркации Андронова-Хопфа.

2.4 Выводы по главе 2.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Сложные колебательные процессы в моделях авторегуляции почечного кровотока"

Изучение процессов авторегуляции почечного кровотока является актуальной задачей физиологии и ведется на разных уровнях: от макроуровня и исследования почек в целом, до микроуровня и процессов, протекающих в отдельных нефронах. Как известно [1], почки поддерживают постоянство состава и объема внеклеточной жидкости, омывающей клетки, обеспечивая тем самым оптимальные условия жизнедеятельности последних. Они выводят из организма избыток воды и растворенных в ней веществ. И, напротив, при дефиците воды и/или электролитов начинают действовать механизмы, направленные на уменьшение дальнейшей их потери без нарушения экскреции конечных продуктов обмена. По способности выполнять эти функции почки превзошли в процессе эволюции все остальные органы тела. Скорость фильтрации на единицу поверхности в клубочковых капиллярах нефронов может быть в 10 раз выше, чем в капиллярах мышц. В дополнении ко всему почки несут различные метаболические функции и являются источником различных гормонов. Исследования показывают [2], что почки выполняют функции вывода токсических продуктов обмена веществ. Поражение почек, вызывающее состояние острой почечной недостаточности, может привести к тяжелым последствиям и даже смерти. Кроме того, в работах по трансплантации [4,5] было показано влияние почки на формирование гипертонии. В исследованиях последних лет было установлено, что гипертония сопровождается изменениями как в работе почки в целом, так в работе мельчайшей составной единицы почки - нефроне. Прогресс в изучении процессов авторегуляции почечного кровотока уже привел к созданию новых лекарственных препаратов, способных уменьшать величину артериального давления, изменяя активность процессов реабсорбции в почках. Однако, несмотря на очевидные успехи в понимании ключевой роли почки в формировании гипертонии, остается невыясненным механизм этого процесса. Существуют несколько точек зрения на этот вопрос. Одна из самых известных и наиболее подтвержденных экспериментально указывает на существенные изменения в работе нефрона при изменении артериального давления.

Как известно, нефрон это функциональная единица почки [6,7], способная самостоятельно обеспечивать некоторые ее функции. Существуют два типа нефронов, корковый и кжстамедуллярный, играющие различную роль в процессах регуляции почечного кровотока [2,3]. Интенсивные экспериментальные исследования авторегуляции ренального кровяного потока позволили сделать ряд открытий, существенных для понимания различных механизмов авторегуляции и их взаимодействия. Эксперименты, выполненные P.P. Leysac и N.H. Holstein-Rathlow в 1986 году [8], были настоящим прорывом и доказали существование регулярных автоколебаний с периодом 20-40 сек проксимального гидростатического давления для крыс с нормальным артериальным давлением. Колебания той же частоты, но с фазовым сдвигом (задержкой), наблюдались для концентрации NaCl в дистальном канальце. Было установлено, что высокая С1~ активность соответствует минимуму давления в канальце [9]. Эти результаты, а также частотный анализ артериального давления и колебательных свойств отдельных нефронов подтверждают предположение о том, что данное колебательное поведение не привнесено извне, а является внутренним свойством ренальной системы.

Стоит отметить, что работы по экспериментальному обнаружению колебаний вызвали споры среди ведущих ученых всего мира. Долгое время доминирующей была точка зрения об отсутствии колебательных процессов в нефронах. Однако работа Leysac и N.H. Holstein-Rathlow [8] и последующие за ней эксперименты убедительно доказали наличие колебательной активности в нефронах.

Более поздние экспериментальные исследования показали связь гипертонии с процессами реабсорбции NaCl в нефронах. В этой связи интересным результатом является наблюдение нерегулярных (хаотических) колебаний проксимального давления (ионной концентрации в дистальном канальце) для крыс с повышенным артериальным давлением [10].

Не стоит забывать, что определенные функции почек (например, концентрирование мочи) могут осуществляться только при совместной деятельности всех нефронов. При инактивации определенного их количества почка утрачивает эту способность даже при нормальном функционировании оставшихся нефронов. То есть, следует говорить о большом и сложно организованном ансамбле нефронов. Как показывают экспериментальные исследования, около 60% всех нефронов анатомически находятся в парах и триплетах. Как правило, нефроны, имеющие одну общую артериолу, демонстрируют синфазные колебания, тогда как находящиеся на разных артериолах противофазную синхронизацию [11]. Группы из 10-20 нефронов образуют пространственную структуру, так называемое "васку-лярное дерево", внутри которого они могут взаимодействовать [11-14]. В этой связи очень важными являются исследования кооперативной работы большого числа нефронов.

Несмотря на существенный прогресс в технике и методике проведения экспериментов ученые столкнулись с рядом трудностей. Особо следует сказать о возможностях экспериментального измерения режимов глубинных (юкстамедуллярных) нефронов васкулярно-го дерева. Несмотря на попытки и методику, разрабатываемую совместно D.J. Marsh и N.H.Holstein-Rathlow, успех пока не достигнут. Отсутствие прямых измерений их динамики и значительные трудности в экспериментах на одновременно большом количестве нефронов осложняют понимание колебательных процессов в ансамблях нефронов.

В этих условиях интерес представляют любые осмысленные предсказания и оценки, которые могут помочь в интерпретации косвенных данных. Трудно переоценить ту помощь которую дает математическое моделирование таких сложных объектов. Однако, на данный момент существует крайне мало работ, посвященных колебательным процессам в ансамблях нефронов [15,16]. Одной из существенных трудностей при исследовании таких моделей является их сложность и большая размерность (количество уравнений).

Развитие математических моделей васкулярных деревьев невозможно без математического описания структурной единицы почки - нефрона. На данный момент существует две наиболее известные модели одиночного коркового нефрона. Это модели М. Barfred [17] и D.J. Marsh [18]. В то же время автору не известно ни одной работы, посвященной моделированию динамики одиночного юкстамедуллярного нефрона.

Модель М. Barfred [17] содержит 6 дифференциальных уравнений и достаточно успешно воспроизводит колебания проксимального давления и задержку в цепи обратной связи. Однако, в процессе построения модели были допущены предположения, которые согласно новым экспериментальным данным, не соответствуют действительности. Упрощенное описание процессов, протекающих в петле Генле, не позволяет учитывать влияние концентрации NaCl на процессы авторегуляции почечного кровотока. Кроме того, феноменологический подход к описанию структуры и процессов, протекающих в петле Генле, делает невозможным расширение модели на случай юкстамедуллярных нефронов.

В то же время, разработанная позже модель D.J. Marsh [18] содержит более 30-ти диф-фернциальных и алгебраических уравнений и весьма сложна для исследования. Наличие диффренциальных уравнений в частных производных делает невозможным применение методов бифуркационного анализа, наиболее общего и эффективного при исследовании динамических систем. Несмотря на то, что модель успешно воспроизводит колебания давления и концентрации ионов Na+Cl~, она не воспроизводит хаотический режим, обнаруженный в нефронах гипертонических крыс. Кроме того, количество и тип уравнений в модели одиночного нефрона, делает сложным ее использование как основы, для построения структуры более высокого порядка (васкулярного дерева).

В целом, акцент в разработке математических моделей до сих пор делался в основном на одиночные [17-21] и, что значительно реже, на парные нефроны [22,23]. Несмотря на довольно большое количество работ по динамике одиночного нефрона, до сих пор имеется ряд открытых вопросов. А именно, является ли хаотический режим в нефронах гипертонических крыс следствием собственных сложных и нелинейных процессов, присущих одиночному нефрону, или этот эффект есть результат кооперативной работы всех нефронов? Кроме того, анализ динамики моделей и экспериментальных данных позволил выявить существование двух временных масштабов в колебаниях проксимального давления. В связи с этим, особый интерес представляет выявление особенностей двумодового хаотического режима, реализующегося в моделях нефронов. Однако, существенная сложность и многомерность существующих моделей нефрона делают затруднительным исследование различных аспектов двумодого хаотического режима.

В свете сформулированных выше проблем, важным является выбор подхода к их решению. Как известно, биологические объекты характеризуются сложной структурой, большим числом обратных связей, флуктуациями, зачастую имеют распределенную структуру. Существует два подхода к построению математических моделей живых систем.

Один подход рассматривает изучаемую систему как "черный ящик", без учета структуры и механизмов функционирования объекта. Такой феноменологический подход подразумевает использование экспериментальных данных (колебаний давления, изменение численности популяции и т.д.) и построение математических моделей, демонстрирующих на качественном уровне нужную динамику. Например, такой подход использовался при построении модели сердечного ритма на основе уравнений автогенератора Ван-дер-Поля [24]. Однако, такие модели имеют принципиальные недостатки, а именно: невозможность количественного описания, отсутствие возможности детального изучения механизмов возникновения различных эффектов, невозможность распространения полученных результатов на реальную систему, отсутствие явного физического и биологического смысла параметров.

Второй подход использует детальное представление о механизмах функционирования биологического объекта. При построении математической модели в рамках этого подхода учитываются все ключевые элементы системы, их взаимодействие, цепи обратных связей и тд. Естественно, построение таких моделей невозможно без четкого понимания процессов протекающих в биологической системе. Такое моделирование зачастую не допускает возможности аналитического исследования (в отличии от феноменологических моделей), но при достаточно детальном описании и использовании адекватных численных методов исследования могут давать количественный прогноз поведения системы. Кроме того, в рамках данного подхода, параметры модели имеют явный физический и биологический смысл и могут быть измерены (либо оценены) из реальных биологических экспериментов.

Одним из самых известных примеров использования данного подхода служит, разработанная в 1952 году Ходжкином и Хаксли модель аксона кальмара [25]. Опираясь на эксперименты и знание механизмов работы аксона кальмара, была разработана модель нейрона, позволяющая исследовать механизм его работы на уровне ионных токов и прово-димостей. Работа Хожкина и Хаксли послужила толчком к развитию целого направления исследований, посвященных моделированию сложных биологических объектов [26]. Так, в настоящее время, используя данный подход, ведутся интенсивные исследования регуляции панкреатических клеток [27], проблем связанных с эпилепсией [28], авторегуляции почечного кровотока [15-23], а также в области экономики [29-31].

Прогресс в понимании механизмов, управляющих динамикой живых систем, в т.ч. с учетом неизбежных флуктуаций, во многом определен новыми подходами, включающими как математическое моделирование на уровне причинно-следственных связей (mechanism based modeling), так и активное использование достижений современной нелинейной динамики. Основываясь, с одной стороны, на понимании биологических механизмов того или иного эффекта и, с другой стороны, на мощных методах математического моделирования, можно исследовать живые системы на более высоком уровне, а именно - строить математическое описание не только на качественном, но и на количественном уровне. Построение таких моделей открывает возможности, которые трудно переоценить. Стоит отметить, что исследование математических моделей методами нелинейной динамики облегчает взаимодействие физиологов и физиков, так как получаемые результаты не являются абстрактными величинами, а вполне понятны и могут быть измерены в экспериментах.

Кроме того, данный подход подразумевает переход на определенном этапе к обобщенным моделям, содержащим только основные (ключевые для данного исследования) закономерности и причинно-следственные связи. Такой переход и развитие обобщенных моделей невозможен без четкого понимания механизмов функционирования живой системы. Действительно, зачастую конкретная решаемая задача такова, что не требует детального описания всех механизмов, а только определенных ключевых характеристик. Хорошим примером такого перехода является: модель Ходжкина-Хаксли - модель ФитсГух-Нагумо. Переход к исследованию обощенной модели позволил выявить интересные эффекты взаимодействующих нейронов, объяснение которых не связано напрямую с особенностями функционирования отдельных нейронов, а с общим для этого класса систем эффектами. Исследование обобщенных моделей позволяет существенно расширить границы нашего понимания процессов, протекающих в природе. Кроме того, такой переход позволяет наиболее активно использовать достижения современной нелинейной динамики как науки, описывающей явления, возникающие в нелинейных системах, взаимодействующих с окружающей средой.

Наиболее мощным и универсальным способом изучения динамических систем следует считать методы качественной теории динамических систем. Развитие теории и методов бифуркационного анализа позволило вскрыть механизмы тех или иных изменений динамических режимов и позволило понять возможные сценарии переходов к хаотическому и квазипериодическому режимам [32-35]. Исследования хаотических аттракторов привели к развитию и пониманию набора характеристик, позволяющих диагностировать хаотический режим.

Синхронизация автоколебаний - одно из фундаментальных нелинейных явлений в естествознании. Эффект синхронизации периодических автоколебаний был открыт еще Гюйгенсом в XVII веке. В настоящее время проблема синхронизации регулярных колебаний достаточно хорошо изучена [36-38]. В работах [39-41] достигнут значительный прогресс в понимании механизмов и развитии методов исследования хаотической синхронизации. Синхронизация хаоса играет важную роль в ансамблях осцилляторов. Возможность различных фазовых сдвигов синхронных осцилляторов приводит к явлению хаотической мультистабильности. Понятие синхронизации может быть распространено на очень широкий круг явлений, наблюдаемых не только в динамических, но и в стохастических системах [42,43].

Было установлено, что источники шума в нелинейных динамических системах могут индуцировать принципиально новые режимы, не появляющиеся в отсутствии шума, например, индуцированные шумом незатухающие колебания [44,45]. Исследования последних лет показали, что в нелинейных системах шум может индуцировать новые более упорядоченные режимы, и приводить к появлению более регулярных структур, увеличивать или уменьшать частоту уже существующих колебаний, индуцировать хаотические режимы, вызывать эффекты стохастического и когерентного резонанса [46,47].

Развитие методов численного анализа позволяет исследовать сильно нестационарные (биологического происхождения) экспериментальные данные универсальными методами. Таких универсальных инструментов существует пока не так много. К числу недавно разработанных новых подходов можно отнести метод аналитического сигнала, использующий преобразование Гильберта [48-51], метод анализа флуктуаций относительно тренда [52-55] и вейвлет-анализ [56-59]. Однако, не стоит забывать и классические методы анализа временного сигналов.

Таким образом, формируется новая, более совершенная методология решения задач в прикладных областях, в т.ч. при исследовании динамики живых систем. Эта методология включает:

• построение многомерных моделей

• анализ в компьютерном экперименте главных закономерностей

• переход к упрощенным моделям для обобщения и выявления сути

• трактовка результатов по живым системам с учетом новых полученных знаний.

Развитие и применение данного подхода ранее сдерживалось вычислительными возможностями. Прогресс вычислительной техники делает вполне возможным исследование динамики моделей из нескольких сотен дифференциальных уравнений.

На практике такой подход позволяет нам тестировать гипотезы о механизмах управляющих экспериментально наблюдаемых эффектов, исследовать чувствительность системы к изменению параметров, позволяет больше узнать о процессах, не измеряемых в реальном эксперименте, предсказывать поведение системы под действием различных факторов (например, лекарств), выявлять и обобщать суть наблюдаемых явлений.

Постепенное развитие все большего количества детальных моделей есть эффективное средство аккумулирования биологических знаний. Применение описанной выше современной методологии выглядит перспективным и для задач, которые уже исследуются в течение ряда лет в области авторегуляции почечного кровотока.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности дальнейшего исследования динамики почечного кровотока на основе современного подхода, и позволяет сформулировать следующую

Цель диссертационной работы:

Исследование динамики процессов авторегуляции почечного кровотока путем математического моделирования и применения современных методов исследования нелинейных систем.

Для достижения поставленной цели должны быть решены следующие основные задачи:

1. построение многомерных математических моделей авторегуляции почечного кровотока, учитывающих по возможности большее число причинно-следственных связей на колличественном уровне;

2. проверка в численном эксперименте адекватности разработанных моделей и выявление характерных динамических режимов и нелинейных эффектов, в том числе выходящих за рамки возможной экспериментальной проверки (предсказание);

3. переход к обобщенным математическим моделям, на качественном уровне воспроизводящим наиболее характерные особенности динамики детальных моделей и исследование обнаруженных нелинейных эффектов в контексте современных представлений нелинейной теории колебаний и знаний о стохастической динамике нелинейных систем.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Разработана и протестироваа новая математическая модель одиночного нефрона, учитывающая пространственную неоднородность процессов фильтрации и реабсорбции в петле Генли, что позволяет воспроизвести различие динамики процессов авторегуляции в различных типах нефронов (глубинных и корковых). Впервые дано предсказание и проведена оценка колебательной активности юкстамедуллярных нефронов. Впервые проведен сравнительный и бифуркационный анализ моделей коркового и юкстамедуллярного нефронов в зависимости от параметров реабсорбции в петле Генле.

2. Впервые разработана многомерная модель васкулярного дерева нефронов в приближении линейной структуры, учитывающая пространственное распределение характеристик нефронов от "основания"дерева к его "вершине". Выявлен ряд новых нелинейных эффектов, определяющих режимы функционирования нефронов в составе васкулярного дерева, в частности: образование осцилляторного кластера (пространственно ограниченная область автоколебаний), пространственный сдвиг частоты колебательной активности нефронов и подавление автоколебаний на анатомической границе двух типов нефронов, индуцированное шумом расширение осцилляторного кластера.

3. Впервые обнаружен и исследован переход в двумодовом хаосе, сопровождающийся изменениями в основных динамических характеристиках. Продемонстрирована частичная синхронизация хаотических колебательных мод.

4. В обобщенной модели одномерного ансамбля осцилляторов с распределением ресурса воспроизведен эффект кластерной генерации и изучены нелинейные механизмы, ответственные за его формирование. Вскрыт механизм индуцированного шумом расширения кластера. Исследовано влияние шума на границе области генерации (т.н. канард-режим) возбудимой системы. Обнаружен и изучен механизм возникновения эффектов стабилизации и подавления частоты индуцированных шумом колебаний. Продемонстрирован эффект индуцированного шумом хаотического режима.

Научно-практическое значение результатов работы; заключается в том, что ее результаты расширяют представления о функционировании ансабмлей нефронов. Полученные при выполнении диссертационной работы результаты по многомерным моделям авторегуляции кровотока (I глава работы) будут использованы при интерпретации результатов экспериментов и планировании дальнейших работ в группе профессора N.H.Holstein-Rathlow, Panum Institute, University of Kopehagen, Denmark. Выполненное во II главе исследование ряда нелинейных механизмов дополняет существующие представления о различных аспектах явления синхронизации сложных колебательных режимов и о роли шума в формировании режимов функционирования моделей живых систем.

Достоверность научных выводов работы подтверждается количественным соответствием результатов, полученных в ходе тестирования разработанных математических моделей, результатам экспериментов in vivo. Для проведенных численных экспериментов достоверность полученных результатов обусловлена применением адекватного программного обеспечения, включая адаптацию параметров численных методов интегрирования систем дифференциальных уравнений, как в детерминированном случае, так и в присутствии шума.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Учет процессов реабсорбции, протекающих в петле Генле, в виде сегментированной системы дифференциальных уравнений, включая нелинейную функцию поглощения ионов Na+Cl~, позволяет создать семейство математических моделей, на количественном уровне воспроизводящих динамику процесса авторегуляции и интенсивность фильтрации одиночных как корковых, так и юкстамедуллярных нефронов, а также предсказать особенности (основные типы) колебательной активности васку-лярного дерева нефронов.

2. В ансамблях автоколебательных систем со связью посредством распределения энергонесущего расходуемого ресурса имеет место эффект формирования осциллятор-ного кластера, что обусловлено зависимостью режима индивидуальной автоколебательной системы от упомянутого ресурса.

3. Наличие участка взрывного роста амплитуды (т.н. canard-explosion) в окрестности суперкритической бифуркации Андронова-Хопфа автоколебательной системы определяет особенности ее отклика на шумовое воздействие, включающие эффект снижения частоты автоколебаний, эффект стабилизации частоты индуцированной шумом генерации, а также индуцированный шумом хаос.

Korea, 2006). Результаты неоднократно обсуждались на научных семинарах кафедры радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета, рабочей группы Датского технического университета (под руководстовом проф. Э. Мозекильде).

По теме диссертации опубликовано и принято к печати 7 работ, которые включены в общий список литературы под номерами [132-134,137-140]. Результаты работы использованы при выполнении гранта РФФИ JV°0204-16769 и государственного контракта iV°02.442.11.7244.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Шишкин, Александр Владиславович

Основные результаты диссертационной работы заключаются в следующем:

3. Разработанные модели коркового и юкстамедуллярного нефронов были использованы для построения математической модели ансамбля нефронов, т.н. васкулярно-го дерева, с учетом пространственного распределения характеристик нефронов от "основания"дерева к его "вершине". При численном исследовании были выявлены новые нелинейные эффекты, определяющие режимы функционирования нефронов в составе васкулярного дерева, в частности: образование осцилляторного кластера (пространственно ограниченная область автоколебаний), пространственный сдвиг частоты колебательной активности нефронов и подавление автоколебаний на анатомической границе двух типов нефронов, индуцированное шумом расширение осцилляторного кластера.

4. Предложена обощенная модель двумодового осциллятора, на качественном уровне воспроизводящая динамику модели одиночного нефрона. Выявлена и изучена перестройка хаотического режима, сопровождающая рассинхронизацию мод колебаний хаотического аттрактора. Для двух связанных систем с двухмодовым хаосом обнаружен и исследован эффект их раздельной синхронизации.

Заключение

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Шишкин, Александр Владиславович, Саратов

1. West, John В. (ed.) Best and Taylors Physiological Basis of Medical Practice, 12 ed., Williams and Wilkins, Baltimore, USA, 1991.

2. Edited by R.F. Schmidt and G. Thews Human Physilogy, Springer-Verlag, New York, USA, 1989.

3. W. Kuz, L. Bankir A standart nomenclature for sructures of the kidney, Pfflugers Arch., 1988.

4. Kopf, Daniel, Rudiger Waldher, and Rainer Rattig Source of kidney determines blood pressure in young renal transplanted rats. // Am. J. of Physiology 1993. - V265. -P104-111.

5. Patschan, Oliver, B. Kuttler, U. Heemann, A. Uber, and R. Rettig Kidney from normoten-sive donors lower blood ressure in young transplanted spontaneously hypertensive rats. // Am. J. of Physiology 1997. - V273. - PR175-180.

6. Netter, Frank H. The CIBA collection of medical illustration, volume 6: Kidneys, Ureters and Urinary Bladder, CIBA, Summit, USA, 1973.

7. Despopoulos, Agamemnon and Stefan Silbernagel Color atlas of physiology, Georg Thieme Verlag, Stuttgard, Germany, 1991.

8. Holstein-Rathlou, N.-H. and P.P. Leyssac TGF-mediated oscillations in the proximal intratubular pressure: Differences between spontaneously hypertensive rats and Wistar-Kyoto rats. //Acta Physiol. Scand. 1986. - V126. - P 333-339.

9. N.-H. Holstein-Rathlou and D.J. Marsh Oscillations of tubular pressure, flow and distal chloride concentration in rats. //Am. J. Physiol. 1989. - V. 256. -P. 1007-1014.

10. K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, and D.J. Marsh Chaos in blood flow control in genetic and renovascular hypertensive rats. //Am. J. Physiol. 1991. - V. 261. -P. 400-408.

11. N.-H. Holstein-Rathlou Synchronization of proximal intratubular pressure oscillations: evidence for interaction between nephrons. Pfflugers Arch., 1988. -V. 408. -P. 438-443.$

12. R. Muller-Suur, N.R. Ulfendahl and A.E.G. Rersson Evidence for tubuloglomerular feedback in juxtamedullary nephrons of young rats. //Am. J. Physiol. 1983. - V. 244. -P. F425-F431.

13. L.C. Moore, A. Rich, D. Casellas Ascending myogenic autoregulation: interactions between tubuloglomerular feedback and myogenic mechanisms. //Bull. Math. Biol. 1994. - V. 56. -P. 391-410.

14. D.E. Postnov, O.V. Sosnovtseva, and E. Mosekilde Oscillator clustering in resource distribution chain. //Chaos 2005. - V15. - P1-12.

15. A. H. Oien and K. Aukland A multinephron model of renal blood flow autoregulation by tubuloglomerular feedback and myogenic response. //Acta Physiol. Scand. -1991. V143.ц -P 71-92.

16. M. Barfred, E. Mosekilde, and N.-H. Holstein-Rathlou Bifurcation analysis of nephron pressure and flow regulation. //Chaos 1996. - V6. - P 280-287.

17. D.J. Marsh, O.V. Sosnovtseva, K.H. Chon, and N.-H. Holstein-Rathlou Nonlinear Interactions in Renal Blood Flow Regulation. //Am. J. Physiol. 2005. - V 288. - P R1143-R1159.

18. K.S. Jensen, E. Mosekilde, and N.-H. Holstein-Rathlou Selfsustained oscillations and chaotic behavior in kidney pressure regulation. //Mondes Develop. 1986. - V55. - P 91109.

19. N.-H. Holstein-Rathlou and D.J. Marsh A dynamic model of the tubuloglumerular feedback mechanism. //Am. J. Physiol. 1990. - V258. - P F1448-F1459.

20. N.-H. Holstein-Rathlou and D.J. Marsh A dynamic model of renal blood flow autoregula-tion. //Bull. Math. Biol. 1994. - V56. - P441.

21. Chen Yu-Ming, Kay-Pong Yip, Donald J. Marsh and Niels-Henrik Holstein-Rathlou Magnitude of TGF-initiated nephron-nephron interactions is increased in SHR. //Am. J. Physiol. 1995. - V269. - PF198-F204.

22. D.E. Postnov, O.V. Sosnovtseva, E. Mozekilde and N.-H. Holstein-Rathlou Cooperative phase dynamics in coupled nephrons. //Int. J. of Modern Physics В 2001. - V15. -P 3079-3098:

23. The Heartbeat considered as a Relaxation oscillation, and an Electrical Model of the Heart, Balth. van der Pol and J van der Mark, (1928) Phil. Mag. Suppl. 6 pp 763-775

24. A.L. Hodgkin and A.F. Huxley A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in a nerve. //J. Physiol. London, 1952. -V 117. -P 500-544.

25. А.Б. Рубин Биофизика. //КД Университет; МГУ 2004.

26. Е. Grapengiesser, Е. Gylfe, and В. Hellman Three types of cytoplasmic Ca2+ oscillations in stimulated pancreatic /З-cells. //Archives of biochemistry and biophysics, 1989. -V 268. P 404-407.

27. S.J. Schiff, K. Jerger, D.H. Duong, T. Chang, M.L. Spano, and W.L. Ditto Controlling chaos in the brain. //Nature, 1994. -V 370. P 615-620.

28. H.W. Lorenz Non-linear dynamical economics and chaotic motion. Lecture notes in economics and mathematical systems. //Springer-Verlag, 1989. -V 228.

29. R.H. Day and P. Chen (ed.) Nonlinear dynamics and evolutionary economics. //Oxford university press, New York, 1993.

30. L. Leydesdorff and P.V.D. Besselaar Evolutionary economics and chaos theory. //Pinter publishers, London, 1994.

31. Ландау Л. Д. К проблеме турбулентности. //ДАН СССР 1944. - V44. - Р 339-342.

32. Hopf Е.А. Mathematical example desplaing the features of turbulence. //Comm. Pure Appl. Math. 1948. -VI. - P 303-322.

33. Ruelle D., Takens F. On the nature of turbulence. //Commun. Math. Phys. 1971. -V 20.-P167-192.

34. Newhouse S., Ruelle D., Takens F. Occurence of strange axiom A attractors near quasi-periodic flows on Tm, m ^ 3. //Commun. Math. Phys. 1979. - V. 64, N. 1 - P. 35-40.

35. Van der Pol B. Theory of the amplitude of free and forced triod vibration. //Radio Rev. 1920. - V.l. - P. 701-710.

36. Гапонов В.И. Два связанных генератора с мягким возбужедением. //ЖТФ. 1936. -V6. -Р801.

37. Блехман И.И. Синхронизация динамических систем. //М.: Наука 1971.

38. Pikovsky A.S. On the interaction of strange attractors. //Z. Phys. B. 1984. - V. 55. -P. 149.

39. Кузнецов С. П. Универсальность и подобие в поведении связанных систем Фейгенбау-ма. //Изв. вузов Сер. Радиофизика 1985. - V28, N 8. - Р 991-1007.

40. Анищенко B.C., Постное Д.Э. Эффект захвата базовой частоты хаотических автоколебаний. Синхронизация странных аттракторов. //Письма в ЖТФ. 1988. - V14, вып. 6. - Р 569.

41. Shulgin В., Neiman A., Anishchenko V. Mean switching frequency locking in stochastic bistable system driven by a periodic force. //Phys. Rev. Lett. 1995. - V. 75, N 23. -P. 4157-4161.

42. Neiman A., Silchenko A., Anishchenko V. and Schimansky-Geier L. Stochastic resonace: noise enhanced phase coherence. //Phys. Rev. E. 1998. - V. 58, N 6. - P. 7118-7125.

43. Ланда П. С., Заикин А.А. Шумоиндуцированные фазовые переходы в простых системах. //ЖЭТФ 1997. - Т. 11. - С. 358-364.

44. Хорстхемке В., Лефевр Р. Индуцированные шумом переходы. //М.: Мир 1987.

45. McNamara В., Wiesenfeld К., Roy R. Observation of stochastic resonance in a ring laser. //Phys. Rev. Lett. 1988. - V. 60. - P. 2626-2629.

46. Neiman A., Saparin P., Stone L. Coherence resonance at noisy precursors of bifurcations in nonlinear dynamical systems. //Phys. Rev. E. 1997. - V. 56, N 1. - P. 270-273.

47. Gabor D. Theory of communications. // J. Inst. Electr. Eng. London.— 1946 — V. 93.— P. 429-457.

48. Вендат Дж., Пирсол А., Прикладной анализ случайных данных, М., Мир, 1989.

49. Вайнштейн Л.А., Вакман Д.Е., Разделение частот в теории колебаний и волн, М., Наука, 1983.

50. Хованова Н.А., Хованов И.А., Методы анализа временных рядов, Саратов, ГосУНЦ «Колледж», 2001.

51. Peng С.-К., Havlin S., Stanley Н., Goldberger A. Quantification of scaling exponents and crossover phenomena in nonstationary heartbeat time series. // Chaos.— 1995.— V. 5.— P. 82-87.

52. Buldyrev S., Goldberger A., Havlin S., Mantegna R., Matsa M., Peng C.-K., Simons M., Stanley H. Long-Range Correlation Properties of Coding and Noncoding DNA Sequences: GenBank Analysis. // Phys. Rev. E.- 1995.- V. 51- P. 5084-5091.

53. Stanley H., Buldyrev S., Goldberger A., Havlin S., Peng C.-K., Simons M. Scaling Features of Noncoding DNA. 11 Physica A.- 1999 V. 273.- P. 1-18.

54. Havlin S., Buldyrev S., Bunde A., Goldberger A., Ivanov P., Peng C.-K., Stanley H. Scaling in Nature: from DNA through Heartbeats to Weather. // Physica A.— 1999.— V. 273.- P. 46-69

55. Grossmann A., Morlet J. Decomposition of hardy functions into square integrable wavelets of constant shape. // S.I.A.M. J. Math. Anal- 1984,- V. 15.- P. 723-736.

56. Meyer Y. Wavelets: Algorithms and Applications, SIAM, 1993.

57. Meyer Y. Wavelets and Operators, Cambridge University Press, 1993.

58. Chui C.K., An Introduction to Wavelets, New York, Academic Press, 1992.

59. D.K. Young and D.J. Marsh Pulse wave propagation in rat renal tubules: Implications for GFR autoregulation. //Am. J. Physiol. 1981. - V240. - PF446-F458.

60. Karlsen, Finn Michael Bascal Nyrefysiologi.

61. Karlsen F.M., N.-H. Holstien-Rathlou and P.P. Leyssac A reevaluation of the determinants of glomerular filtration rate. // Acta Physilogica Scandinavia 1995. - V155. - P 335-350.

62. Holstein-Rathlou, Niels-Henrik, A. W. Wagner and Donald J. Marsh Regulation ana Arterial Pressure Fluctuations: A Case Study in Nonlinear Dynamics. // Physilogical Reviews 1994. -V 74. - No 3.

63. Holstein-Rathlou, Niels-Henrik Private communication, 2004.

64. Schnermann J., D. W. Ploth, M. Hermle Activation of tubuloglomerular feedback by chloride transport. // Pflugers Archiv 1976. - V362(3). - P 229-240.

65. Daniel Casellas, Madeleine Dupont, Nathalie Bouriquet, Leon C.Moore, Annie Artuso and Albert Mimran Anatomic pairing of afferent arterioles and renin cell distribution in rat kidneys. //Am. J. Physiol. 1994. - V267. - PF931-F936.

66. Deen W.M, C.R. Robertson and B.M Brenner A model of glomerular ultrafiltration in the rat. //Am. J. Physiol. 1972. - V223. - P1178-1183.

67. Jensen Klaus Skovbo Nonlinear dynamical phenomena in renal physilogy. // Ph. D. thesis, Physics Laboratory III, DTH, 1997.

68. Funk Y.-C., B. Endrich, K. Messmer and M. Intaglietta Spontaneous arteriolar vasomotion as a determinant of peripheral vascular resistance. //Int. J. of Microcircuation: Clinical and Experimental 1983. - V2(l). -P11-25.

69. Rosenbaum M. and D. Race Frequency-response characteristics of vascular resistance vessels. //Am. J. Physiol. 1968. - V215(6). - P1397-1402.

70. Feldberg, Rasmus, Morten Colding-Jorgensen and Niels-Henrik Holstein-Rathlou An analysis of the interaction between tubuloglomerular feedback and the myogenic response in renal blood flow autoregulation //Am. J. Physiol. 1995. - V269. - PF581-593.

71. Fung Y.-C. Biomechanics. Mechanical properties of living tissues. //Springer Verlag, New York, USA 1981.

72. Paul R.J. Smooth muscle: Mechano-chemical energy conversion relations between metabolism and contractibility. //Physilolgy of the Gastrointensial Tract, Raven, New York 1981.

73. О. V. Sosnovtseva, A.N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou, D.J. Marsh Double-wavelet approach to study frequency and amplitude modulation in renal autoregulation // Phys. Rev. E. 2004. - V70. - P 031915-031918.

74. T. Winfree The Geometry of Biological Time, 2nd ed. //Springer, New York, USA 2001.

75. S.H. Strogatz Sync: The Emerging Science of Spontaneous Order. //Hyperion, New York, USA 2003.

76. Pikovsky, M. Rosenblum, and J. Kurths Synchronization: A Universal Concept in Nonlinear Science. //Cambridge University Press, Cambridge 2001.

77. V. S. Afraimovich and V. I. Nekorkin Chaos of traveling waves in a discrete chain of diffusively coupled maps. //Int. J. Bifurcation Chaos Appl. Sci. Eng. 1994. - V4. -P 631-637.

78. Y. Kuramoto Chemical Oscillations, Waves and Turbulence. //Springer, Berlin 1984.

79. K. Kaneko Globally coupled circle maps. //Physica D 1991. - V54. - P 5-19.

80. P. Meda, I. Atwater, A. Goncalves, A. Bangham, L. Orci, and E. Rojas The topography of electrical synchrony among /З-cells in the mouse islet of Langerhans. //Q. J. Exp. Psychol. 1984.-V 69.-P 719-735.

81. Z. Kiss, Y. Zhai, and J. L. Hudson Emerging coherence in a population of chemical oscillators. //Science 2002. - V296. - P1676.

82. Dano, F. Hynne, S. De Monte, F. d'Ovidio, P. G. Sorensen, and H. Westerhoff Synchronization of glycolytic oscillations in a yeast cell population. //Faraday Discuss. 2002. -Y120.-P 261-275.

83. J. Watts //Small Worlds Princeton University Press, Princeton, NJ 1999.

84. N. Mathias and V. Gopal Small worlds: How and why. //Phys. Rev. E 2001. - V63. -P021117.

85. Erik Mosekilde, Yuri Maistrenko and Dmitriy Postnov Chaotic synchronization. Application to living systems. //World Scientific 2002.

86. A. Pikovsky, M. Rosenblum, and J. Kurths Synchronization: A Universal Concept in Nonlinear Sciences. //Cambridge University Press, 2001.

87. A. Neiman, A. Silchenko, V. Anishchenko, and L. Schimansky-Geier //Phys. Rev. E -1998.-V 58. -P 7118.

88. V.S. Anishchenko Dynamical Chaos Models and Experiments. //World Scientific, Singapore, 1995.

89. N.F. Rulkov and С. T. Lewis Subharmonic destruction of generalized chaos synchronization //Phys. Rev. E- 2001. V63. - P 065204.

90. V.S. Anishchenko, Т.Е. Vadivasova, D.E. Postnov, and M.A. Safonova Synchronization of chaos. //Int. J. Bifurcation and Chaos 1992. - V2. - P633.

91. Е. Mosekilde, Y. Maistrenko, and D. Postnov Chaotic Synchronization: Applications to Living Systems. //World Scientific, Singapore, 2002.

92. M. Rosenblum, A. Pikovsky, and J. Kurths Phase synchronization of chaotic oscillators. //Phys. Rev. Lett.- 1996. V76. - P1804.

93. H. Fujisaka and Y. Yamada Stability theory of synchronized motions in coupled oscillators systems. //Progr. Theor. Phys.- 1983. V69. - P32.

94. V.S. Afraimovich, N.N. Verichev, and M.I. Rabinovich Stochastic synchronization of oscillations in dissipative systems. //Radiophysics and Quantum Electronics- 1986. V29(9). - P 795.

95. L. Pecora and T. Carroll Synchronization in chaotic systems. //Phys. Rev. Lett.- 1990. -V 64.-P 821-824.

96. G. Dykman, P. Landa, and Y. Neimark Synchronising of chaotic oscillations by external forse. //Chaos, Solitons and Fractals- 1992. VI. - P339.

97. N.F. Rulkov, M.M. Sushchik, L.S. Tsimring, and H.D.I. Abarbanel Generalized synchronization of chaos in unidirectorally coupled chaotic systems. //Phys. Rev. E -1995. V 51. -P980.

98. V.S. Anishchenko, A.N. Silchenko, and I.A. Khovanov Synchronization of switching processes in coupled Lorenz systems. Phys. Rev. E- 1998. V57. - P316.

99. X.-J. Wang Multiple dynamical modes of thalamic relay neurons: Rhythmic bursting and intermittent phase-locking. //Neuroscience- 1994. V59. - P21.

100. A. Neiman and D.F. Russell Stochastic biperiodic oscillations in the electroreceptors of paddlefish. //Phys. Rev. Lett.- 2001. V86. - P 3443.

101. R.C. Elson, A.I. Selverston, R. Huerta, N.F. Rulkov, M.I. Rabinovich, and H.D.I. Abar-banel Synchronous behavior of two coupled biological neurons. //Phys. Rev. Lett.- 1998. -V81. -P5692.

102. О. V. Sosnovtseva, A.N. Pavlov, E. Mosekilde, and N.-H. Holstein-Rathlou Bi-modal oscillations in nephron autoregulation. //Phys. Rev. E- 2002. V66. - P 061909.

103. J. Keener and J. Sneyd Mathematical Physiology. //Springer, New York, 1998.

104. V.S. Anishchenko, A.B. Neiman, F. Moss, and L. Schimansky-Geier Stochastic Resonance: Noise-Enhanced Order. //Physics-Uspekhi- 1999. V42. - P 7-36.

105. H. Gang, T. Ditzinger, C.Z. Ning, and H. Haken Stochastic Resonance Without External Periodic Forcq. //Phys. Rev. Lett.- 1993. V71. - P 807-810.

106. W.-J. Rappel and S.H. Strogatz Stochastic Resonance in an Autonomous System with a Nonuniform Limit Cycle. //Phys. Rev. E- 1994. V50. - P 3249-3250.

107. A. Pikovsky and J. Kurth Coherence Resonance in a Noise-Driven Excitable Systems. //Phys. Rev. Lett 1997. - V78. - P 775-778.

108. B.V. Shulgin, A.B. Neiman, and V.S. Anishchenko Mean Switching Frequency Locking in Stochastic Bistable Systems Driven by a Periodic Force. //Phys. Rev. Lett 1995. -V 75. -P 4157-4160.

109. S.K. Han, T.G. Yim, D.E. Postnov, O.V. Sosnovtseva Interacting Coherence Resonance Oscillators. //Phys. Rev. Lett.- 1999. V83. - P1771-1774.

110. James Keener, James Sneyd Mathematical Physiology. //Springer- 1998 P 594-607.

111. V.A. Makarov, V.I. Nekorkin, and M.G. Velarde Spiking Behavior in a Noise-Driven System Combining Oscillatory and Excitatory Properties. //Phys. Rev. Lett.- 2001. -V 86. -P 3431-3434.

112. J. Mochlis Canards in a surface Oxidation Reaction. //Nonliner Science- 2002. V12. -P 319-345.

113. D.E. Postnov, O.V. Sosnovtseva, and E. Mosekilde, Oscillator clustering in resource distribution chain, Chaos 15, 1-12 (2005)

114. M. Barfred, E. Mosekilde, and N.-H. Holstein-Rathlou, Bifurcation analysis of nephron pressure and flow regulation, Chaos 6, 280-287 (1996)

115. N.-H. Holstein-Rathlou and D.J. Marsh, A dynamic model of renal blood flow autoregu-lation, Bull. Math. Biol. 56, 441- (1994)

116. D.E. Postnov, A.G. Balanov, and E. Mosekilde, Synchronization Phenomena in an Array of Population Dynamics Systems,, Advances in Complex Systems, 1, 181-202, (1998)

117. Erik Mosekilde, Yuri Maistrenko and Dmitriy Postnov, Chaotic synchronization. Application to living systems, World Scientific (2002)

118. А.П. Кузнецов, С.П. Кузнецов, Н.М. Рыскин, Нелинейные колебания, Москва, Изд. физ.-мат. литературы, (2002)

119. FitzHugh R.A., Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane, Biophys. J.,1, 445-446, (1961).

120. J. Keener, J. Sneyd, Mathematical Physiology, Springer-Verlag, New York, (1998).

121. Eugene M. Izhikevich, Neural exctability, spiking and bursting, Int. J.B.C. 10, 6, 11711276, (2000)

122. A. Pikovsky and J. Kurth, "Coherence Resonance in a Noise-Driven Excitable Systems", Phys. Rev. Lett. 78, 775-778 (1997).

123. D. E. Postnov, О. V. Sosnovtseva, S. K. Han, and W. S. Kim Noise-induced multimode behavior in excitable systems PRE 66, 016203 (2002)

124. Анищенко B.C., Нейман А.Б., Масс Ф., Шиманскнй-Гайер Jl. Стохастический резонанс как индуцированный шумом эффект увеличения степени порядка. УФН, 1999, том 169, 1. с.7-47.

125. B.V. Shulgin, А.В. Neiman, and V.S. Anishchenko, "Mean Switching Frequency Locking in Stochastic Bistable Systems Driven by a Periodic Force", Phys. Rev. Lett. 75, 4157-4160 (1995);

126. S.K. Han, T.G. Yim, D.E. Postnov, O.V. Sosnovtseva, "Interacting Coherence Resonance Oscillators", Phys. Rev. Lett. 83, 1771-1774 (1999).

127. D.Postnov, S.K.Han, T.G.Yim, and O.Sosnovtseva Experimental observation of coherence resonance in cascaded excitable systems. Phys.Rev.E, v.59 (4) ,3791-3794 (1999)

128. Д.Э.Постнов, О.В.Сосновцева, Д.В.Сецинский, В.С.Борисов Генерация и синхронизация стохастических колебаний в связанных возбудимых системах. Изв.вузов "ПНД", т.9, N3, 2001

129. Д.В. Сецинский, Д.Э. Постнов, Индуцированная шумом когерентность в возбудимой системе с частотно-зависимой обратной связью, Письма в ЖТФ, 2005, том 31, вып. 7, с. 70-77

130. Постнов Д.Э., Шишкин А.В., Сецинский Д.В., Стохастическая динамика возбудимой системы в области подпороговых колебаний Известия ВУЗов, ПНД, 2003. том 11 (6), с. 104 115

131. A. Shishkin, D. Postnov Stochastic Dynamics of FitzHugh-Nagumo Model near the Canard Explosion PhysCon 2003, pp. 649-653.

132. D.E. Postnov, A.V. Shishkin, O.V. Sosnovtseva, and E. Mosekilde, Two-mode chaos and its synchronization properties Physical Review E, vol. 72, pp. 056208(5) (2005).

133. Schimansky-Geier L., Herzel Y., Positive Lyapunov exponents in Kramers' Bistable Oscillator J. Statistical Phys. 1993. Vol.70, P141-147

134. Ludwig Arnold, Peter Imkeller "The Kramers Oscillator Revisited "Springer Lecture Notes in Physics, Vol. 557 (2000), pp. 280-291.

135. D. Setsinsky, A. Shishkin, L. Ryazanova, and D. Postnov, Noise induced dynamics and subthreshold oscillations, Proceeding of SPIE, Vol.5696, p. 168-177, Mar 2005.

136. A. V. Shishkin, R. Zhirin, D. E. Postnov, Noise-induced effects in excitable system with subthreshold and suprathreshold oscillatory modes. Proceedings of SPIE, Vol. 6085, 2006

137. P. А. Жирин, А.В. Шишкин, Д.Э. Постное . Индуцированные шумом режимы в модели автогенератора с дополнительным параметрически возбуждаемым контуром. // Тр. конф. «Нелинейные дни в Саратове для молодых-2005».— Саратов, 2005.— С. 94-97.

138. Шишкин А.В., Маляев B.C. и Постное Д.Э. Индуцированный шумом хаотический режим в двумерном осцилляторе. // Тез. конф. «Chaos 2004». — Саратов, 2004.1. Благодарности

Информация о работе

Шишкин, Александр Владиславович
кандидата физико-математических наук
Саратов, 2006
ВАК 03.00.02

Диссертация

Сложные колебательные процессы в моделях авторегуляции почечного кровотока - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно