Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической нефропатией, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Воронько, Ольга Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Полиморфные маркеры.

1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

1.1.2.Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

1.3. Характеристика многофакторных заболеваний, исследованных в данной работе.

1.3.1. Сахарный диабет типа 1: общая характеристика заболевания.

1.3.1.1. Диабетические ангиопатии. Диабетическая нефропатия.

1.3.2. Ишемическая болезнь сердца .(ИБС).

1.3.2.1 Основные аспекты этиологии и патогенеза ИБС.

1.3.2.2.Генетические факторы риска ИБС.

1.3.3.Инфаркт миокарда (ИМ).

1.4. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров.

1.4.1. Система окиси азота и эндотелиальная NO-синтетаза. Ген эндотелиальной N0-синтетазы (NOS3).

1.4.2. Гены липидного обмена.

1.4.2.1 .Ген аполипопротеина Е (АРОЕ).

1,4.2.2Ген аполипопротеина В {АРОВ).

1.4.2.3. Ген липопротеинлипазы LPL).

1.4.3.Ген параоксоназы-1 (PON-1).

2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 .Реактивы и ферменты.

2.2.Буферные растворы.

2.3.Формирование групп больных и здоровых индивидов.

2.4.Выделение геномной ДНК.

2.5.Амплификация ДНК.

2.6.Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.■.

2.7.Электрофоретическое разделение ДНК.

2.8.Статистическая обработка результатов.

2.8.2.Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов.Точным критерий.Фишера. Поправка Бонферрони.

2.8.3. Оценка относительного риска. Odds ratio. Доверительный интервал.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 .Анализ ассоциации многофакторных заболеваний.

3.1.1 .Диабетическая нефропатия при СДтипа 1.

3.1.1.1 .Исследование ассоциации полиморфных маркеров ecNOS34a/4b и Glit298Asp гена NOS3 с ДН при СД типа 1.

3.1.1.2.Исследование ассоциации полиморфного маркера s2 s3 s4 гена АРОЕ с ДН при СД типа 1.

3.1.1.3. Исследование ассоциации полиморфного маркера ID гена АРОВ с ДН при СД типа 1.

3.1.1.4. Исследование ассоциации полиморфного маркера Ser447Ter гена LPL с ДН при СД типа 1.

3.1.1.5. Исследование ассоциации полиморфного маркера Glnl92Arg генаPON1 с ДН при СД типа 1.

3.1.2.Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

3.1.2.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров ecNOS34a/4b и Ghi298Asp гена NOS3 с ИБС.

3.1.2.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера е2 s3 s4 гена АРОЕ с ИБС..

3.1.2.3 .Исследование ассоциации полиморфного маркера I'D гена АРОВ с ИБС.

3.1.2.4.Исследование ассоциации полиморфного маркера Ser447Ter гена LPL с ИБС.

3.1.2.5. Исследование ассоциации полиморфного маркера GInI92Arg гена PON1 с ИБС.

3.1.3.Инфаркт миокарда (ИМ).

3.1.3.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров ecNOS34a/4b и Glu298Asp гена NOS3 с развитием ИМ.

3.1.3.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера е2 еЗ е4 гена АРОЕ с развитием ИМ.

3.1.3.3.Исследование ассоциации полиморфного маркера I'D гена АРОВ с развитием ИМ.

3.1.3.4.Исследование ассоциации полиморфного маркера Ser447Ter гена U'L с развитием ИМ.

3.1.3.5. Исследование ассоциации полиморфного маркера G!nl92Arg гена PON-I с развитием ИМ.

4. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической нефропатией, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда"

Исследование молекулярно - генетических основ многофакторных заболеваний относится к одной из наиболее серьезных задач современной генетики.

Ишемическая болезнь сердца и поздние осложнения сахарного диабета, являются основной причиной инвалидизации и смертности в развитых странах, представляя собой не только глобальную медицинскую, но и социально-экономическую проблему.

Для многофакторных заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. Однако для каждого конкретного заболевания можно выделить группу, так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Одним из наиболее перспективных направлений в современной молекулярной генетике заболеваний является поиск полиморфных маркеров в генах-кандидатах и выявление их ассоциации с наследственными заболеваниями.

При исследовании ассоциации сравнивают распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера, расположенного внутри или рядом с геном-кандидатом, в группах больных и здоровых доноров. Наличие достоверных различий в распределении свидетельствует об ассоциации полиморфного маркера с заболеванием.

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента.

Цели и задачи работы

Целью данной работы явилось изучение ассоциации полиморфных маркеров нескольких генов- кандидатов: эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3), аполипопротеина В {АРОВ), аполипопротеина Е (АРОЕ), липопротеинлипазы

U'l.) и параоксоназы-1 (PON/). Предполагается, что продукты этих генов вовлечены в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых осложнений диабета. В настоящей работе исследована ассоциация полиморфных маркеров данных генов с развитием диабетической нефропатии при сахарном диабете типа 1, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда на группах больных и здоровых индивидов г. Москвы, кроме того, определены генетические факторы риска этих заболеваний.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определение частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов липидного обмена - АРОВ, АРОЕ, LPL в группах больных с диабетической нефропатией при сахарном диабете типа 1, с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, а также в группе здоровых индивидов.

2. Изучение распределения аллелей и генотипов двух полиморфных маркеров гена эндотелиальной NO-синтетазы (Glu298Asp и минисателлита ecNOS4a/4b в интроне 4) в группах больных с диабетической нефропатией при сахарном диабете типа 1, с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, а также в группе здоровых индивидов.

3. Изучение распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера Glnl92Arg гена параоксоназы-1 в группах больных с диабетической нефропатией при сахарном диабете типа 1, с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, а также в группе здоровых индивидов.

4. Проведение сравнительного анализа распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках больных и здоровых индивидов для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием заболевания и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии.

Научная новизна и практическая значимость работы

В данной работе впервые изучена ассоциация полиморфных маркеров генов аполипопротеина Е, липопротеинлипазы, параоксоназы-1 и эндотелиальной NO-синтетазы с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетической нефропатией при сахарном диабете ' гипа 1 у русских пациентов г.Москвы. Впервые показана ассоциация полиморфного маркера I'D (insertion/deletion) гена аполипопротеина В с развитием диабетической нефропатии при сахарном диабете типа 1 у русских пациентов г.Москвы.

Для полиморфного маркера ecNOS4a/4b гена эндотелиальной N0-синтетазы показана ассоциация с ишемической болезнью сердца и диабетической нефропатией. Факторами риска развития данных патологий является носительство аллеля 4а и гетерозиготного генотипа 4а 4Ь в то время как аллель 4Ь и гомозиготность по данному аллелю связаны с пониженным риском развития заболевания. Для полиморфного маркера Glti298Asp этого же гена показана ассоциация только с ишемической болезнью сердца. Носительство гетерозиготного генотипа Glu/Asp рассматривается как генетический фактор риска для данной патологии. Полиморфный маркер I/D гена аполипопротеина В ассоциирован с диабетической нефропатией и инфарктом миокарда. Нами показано, что аллель еЗ и гомозиготность по данному аллелю полиморфного маркера s2/s3/s4 гена аполипопротеина Е является фактором риска развития диабетической нефропатии у русских пациентов г.Москвы. С сердечнососудистыми патологиями этот маркер не ассоциирован. Полиморфный маркер Ser447Ter гена липопротеинлипазы и полиморфный маркер Glnl92Arg гена параоксоназы-1 ассоциированы только с ишемической болезнью сердца.

Все вышеизложенные результаты получены впервые.

Полученные результаты позволяют оценить вклад генетических факторов риска в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и диабетических ангиопатий для московской популяции и могут быть использованы для прогнозирования течения и профилактики осложнений данных заболеваний.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Воронько, Ольга Евгеньевна

выводы

1. Изучено распределение аллелей полиморфных маркеров ecNOS4a/4b и Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтетазы, £2/s3/e4 гена аполипопротеина Е, I/D гена аполипопротеина В, Ser447Ter гена липопротеинлипазы и Glnl92Arg гена параоксоназы-1 в группах больных диабетической нефропатией, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда среди русских пациентов г. Москвы.

2. Для полиморфного маркера ecNOS4a/4b гена NOS3 показана ассоциация с ишемической болезнью сердца и диабетической нефропатией. Факторами риска развития данных патологий является носительство аллеля 4а и гетерозиготного генотипа 4а/4Ь в то время как аллель 4Ь и гомозиготность по данному аллелю связаны с пониженным риском развития заболевания. Для полиморфного маркера Glu298Asp этого же гена показана ассоциация только с ишемической болезнью сердца.

3. Показано, что носители аллеля s3 и генотипа s3/s3 полиморфного маркера s2/s3/s4 гена АРОЕ имеют повышенный риск развития диабетической нефропатии. С сердечно-сосудистыми патологиями этот маркер не ассоциирован.

4. Полиморфный маркер I/D гена АРОВ ассоциирован с развитием диабетической нефропатии и инфаркта миокарда у русских пациентов г. Москвы. При этом носительство аллеля / и генотипа I/I связано с повышенным риском развития диабетической нефропатии и инфаркта миокарда, в то время как носительство аллеля D связано с пониженным риском развития данных патологий.

5. Установлено,что полиморфный маркер Ser447Ter гена LPL ассоциирован с ишемической болезнью сердца у русских пациентов г.Москвы. Носительство гомозиготного генотипа Ser/Ser связано с пониженным риском развития заболевания, в то время как носительство . генотипа Ser/Ter предрасполагает к развитию данной патологии.

6. Показано, что носительство генотипа Arg/Arg полиморфного маркера Glnl92Arg гена PON1 связано с повышенным риском развития ишемической болезни сердца у русских пациентов г. Москвы. С диабетической нефропатией и инфарктом миокарда данный полиморфный маркер не ассоциирован.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Воронько, Ольга Евгеньевна, Москва

1. A.Akhmedova S.N., Yakimovsky A.K., Schwartz E.I. Paraoxonase 1 Met—Leu 54 polymorphism is associated with Parkinson's disease.// J. Neurol. Sci. 2001. Vol. 184(2). P. 179-182.

2. Araki S., Makita Y., Canani L., Ng D., Warrant J.H., Krolewski A.S. Polymorphisms of human paraoxonase 1 gene (PON1) and susceptibility to diabetic nephropathy in type I diabetes mellitus.// Diabetologia. 2000. Vol. 43(12). P. 15401543.

3. Araki S.C., Zanchi A., Moczulski D.K., Wantman M., Krolewski A.S. ApoE s2 allele increases the risk of diabetic nephropathy (DN) in IDDM: results of a family based study.//Diabetes. 1998. Vol. 47 (Suppl. 1). P. A76.

4. W.Aubo C., Senty M., Marrugat./., Tomas M., Vila J., Sala J., Masia R. Risk of myocardial infarction for the association of the Gln/Arg 192 polymorphism of human paraoxonase gene and diabetes mellitus.// Eur Heart J. 2000. Vol. 21. P. 33-38.

5. Balding D.J., Nichols R.A. DNA profile match probability calculation: how to allow for population startification, relatedness, database selection and single bands.// Forensic Sci. Int. 1994. Vol. 64. P. 125-140.

6. Barbosa ./., Saner B. Do genetic factors play a role in the pathogenesis of diabetic microangiopathy?// Diabetologia. 1984. Vol. 27. P. 487-492.

7. Baynes ./. W. Role of oxidative stress in development of complication in diabetes.//Diabetes. 1991. Vol.40. P.405-412.

8. Beckman J.S., Beckman T.W.,C-hen J.Marshall P.A.,Freeman B.A. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implication for endothelial injury from nitric oxide and superoxide.//Proc Natl Acad Sci USA. 1990. Vol. 87. P. 1620-1624.

9. Benjafield A. V., Wang X.L., Morris В.J. Tumor necrosis factor receptor 2 gene (TNFRSF1B) in genetic basis of coronary artery disease.// J Mol Med. 2001. Vol. 79(2-3). P. 109-115.

10. Boers G. H., SmalsA.G., Trijbels F.J. etal. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease.// N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 313. P. 709-715.

11. Boenvinkle E., Chan L. A three codon insertion/deletion polymorphism in the signal peptide region of the human apolipoprotein В (АРОВ) gene directly typed by the polymerase chain reaction.//Nucleic Acids Res. 1989. Vol. 17(10). P. 4003.

12. В oh n M, Bakken A., Erikssen J., Berg K. The apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism is not associated with myocardial infarction in Norway.// Clin Genet. 1994. Vol. 45(5). P. 255-259.

13. Borch-Johnsen K.,Norgaard K.,Hommel E. Is diabetic nephropathy an inheredited complication ^//Kidney Int. 1992. Vol. 41. P. 719-722.

14. Botazzo G., Dean В., Swift P., Gamble D. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA mole-cules in the pancreas in diabetic insulinitis.// N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 313. P. 353-356.

15. Boulanger C.M., Tanner F.C., Bea M.-L. Oxidised low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endothelin from human and porcine endothelium.// Circulation Res. 1992. Vol. 70. P. 1191-1197.

16. BrownIee M. Glycation and diabetic complication.// Diabetes. 1994. Vol. 43. P. 836-843.

17. Byd/owski S. P., Novak E.M., IssaJ.S., Forti N., Giannini S.D., Diament'J. DNA polymorphisms of apolipoprotein В and AI-CII-AIV genes in a Brazilian population: a preliminary report.//Braz J Med Biol Res. 1996. Vol. 29(10). P. 1269-1274.

18. Cavalli-Sforza L.L., Piazza A. Human genomic diversity in Europe: a summary of recent research and prospects for future.// Eur. J. Hum. Genet. 1993. Vol. 1. P. 3-18.

19. Chakraborty R., Jin L. Heterozygote deficiency, population substructure, and their implications in DNA fingerprinting.// Hum. Genet. 1992. Vol. 88. P. 267-272.

20. Choong M.L., Koay E.S., Khaw M.C., Aw T.C. Apolipoprotein В 5-Ins/Del and З'-VNTR polymorphisms in Chinese, Malay and Indian singaporeans.// Hum Hered. 1999. Vol. 49(1). P. 31-40.

21. Chowdhury T.A., Dyer P.H., Kumar S. et al. Association of apolipoprotein epsilonl allele with diabetic nephropathy in Caucasian subjects with EDDM.// Diabetes. 1998. Vol. 47. P. 278-280.

22. Al .Chowdhury T.A., Dyer P.H., Kumar S., Barnett A.H., Bain S.C. Genetic determinants of diabetic nephropathy.// Clin. Sci. 1999. Vol. 96. P. 221-230.

23. Chowdhury T.A., Kumar S., Barnett A.H., Bain S.C. Nephropathy in type 1 diabetes: the role of genetic factors.//Diabet. Med. 1995. Vol. 12. P. 1059-1067.

24. Cooke J.P., Tsao P. Cellular mechanisms of atherogenesis and the effects of nitric oxide.// Curr. Opin. Cardiol. 1992. Vol. 7. P. 799-804.

25. Coria F., Riibio I., Nunez E., Sempere A.P., Santa Engarcia N., Bayon C., Cuadrado N. Apolipoprotein E variants in ischemic stroke.// Stroke. 1995. Vol. 26. P. 2375-2376. Letter.

26. Crist.an В., Akerblom H., Nerup J. Incidence of chilhood IDDM in Denmark, Finland, Norway and Sweden.// Acta Endocrinol. 1981. Vol. 98. P. 68-80.

27. Curnow K.M., Pascoe L., White D.C. Genetic analysis of the human type-I angiotensin II receptor.// Mol. Endocrinol. 1992. Vol. 6. P. 1113-1118.

28. Dahiyat M, Camming A., Harrington C., Wischik C., Xuereh J., Corrigan F., Breen G., Shaw D., St Clair D. Association between Alzheimer's disease and the NO S3 gene.// Ann. Neurol. 1999. Vol. 46. P. 664-667.

29. Dallongeville J., Liissier-Cacun S., Davignon J. Modulation of plasma triglyceride levels by apoE phenotype: a meta analysis.// J Lipid Res. 1992. Vol. 33. P. 447-454.

30. Davies E., Bonnardeaux A., Lathrop G.M., Carvol E., Sonbrier F. Angiotensin II (type-1) receptor locus: CA repeat polymorphism and genetic mapping.// Hum. Mol. Genet. 1994. Vol. 3. P. 838.

31. De Cosmo S., Margaglione M., Tassi V. et al. ACE, PAI-1, decorin and Werner helicase genes are not associated with the development of renal disease in European patients with type 1 diabetes.//Diabetes Metab. Res. Rev. 1999. Vol. 15. P. 247-253.

32. Deckert. Т., Feldt Rasmussen В., Borch-Johnsen K., Jensen Т., Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno Hypothesis.//Diabetologia. 1989. Vol. 32. P. 219-226.

33. Doria A., Ji L., Warrarn J.H., Krolewski A.S. Ddel polymorphism in the AGTR1 gene.//Hum. Mol. Genet. 1994. Vol. 3. P. 1444.

34. EikenH.G., Odland E„ Boman H.//NAR. 1991. Vol. 19(7). P. 1427-1430.

35. Gambino R., Scaglione L., Alemanno N., Pagano G., Cassader M. Human lipoprotein lipase Hindlll polymorphism in young patients with myocardial infarction.// Metabolism. 1999. Vol. 48. P. 1157-1161.

36. Gardemann A., Ohly D., Fink M, Katz N., Tillmanns H., Hehrlein F.W., Haberbosch W. Association of the insertion/deletion gene polymorphism of the apolipoprotein В signal peptide with myocardial infarction.// Atherosclerosis. 1998. Vol. 141. P. 167-175.

37. Sl.Glisic S., Prljic J., Radovanovic N., Alcivantic D. Study of apoB gene signal peptide insertion/deletion polymorphism in a healthy Serbian population: no association with serum lipid levels.// Clin Chim Acta. 1997. Vol. 263(1). P. 57-65.

38. Hachinski V., Graffagnino C., Beaudry M, Bernier G., Buck C., Donner A., Spence J.D., Doig G., Wolfe B.M. Lipids and stroke: a paradox resolved.// Arch Neurol. 1996. Vol. 53. P. 303-308.

39. Heesom A.E., HibberdM.L., Millward A., Demaine A.G. Polymorphism in the 5'-end of the aldose reductase gene is strongly associated with the development of diabetic nephropathy in type I diabetes.// Diabetes. 1997. Vol. 46. P. 287-291.

40. Hingorani A.D., Brown M.J. A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin П type 1 receptor gene.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 15. P. 725-729.

41. Horita K., Eto M., Makino I. Apolipoprotein E2, renal failure and lipid abnormalities in non-insulin dependent diabetes mellitus.// Diabetes. 1994. Vol. 107. P. 203-211.

42. Ichihara S., Yamada Y, Fujimura Т., Nakashima N., YokotaM. Association of a polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population.//Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 81. P. 83-86.

43. Innerarity T.L.,Weisgraber K.H., Arnold K.S. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormality receptor binding.// Procl Natl Acad Sci USA 1987. Vol. 86. P. 6919-6923.

44. Karvonen M, Tuomilehto JLibman /., LaPorte R. A review of recent epidemiological data on the worldwide incidence of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus.//Diabetologia. 1993. Vol. 36. P. 883-892.

45. KatoN., Sugiyama Т., MoritaH., Nabika Т., Kurihcira H., Ycimori Y, Yazciki Y. Lack of evidence for association between the endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension.//Hypertension. 1999. Vol. 33. P. 933-936.

46. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance?// Am J Epidemiol. 1993. Vol. 137. P. 959-965.

47. Lacolley P., Gautier S., Poirier O., Pannier В., Cambien F.} Benetos A. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects.// J. Hypertens. 1998. Vol. 16. P. 31-35.

48. Lapinleimu H., Viikah ./., Ronnemaa T. Apolipoprotein E polymorphism and serum lipids in a randomized, prospective trial of an infant diet with reduced saturated fat and cholesterol.//Pediatrics. 1996. Vol. 98. P. 757-762.

49. Larkins R.G., Dunlop M.E. The link between hyperglycaemia and diabetic nephropathy.//Diabetologia. 1992. Vol. 35. P. 499-504.

50. Lebedev N., Kuraeva Т., Sergeev A., Gubanov N., Dedov I. Epidemiology of type 1 and type 2 diabetes in the young population of Moscow.// Diabetologia. 1992. Vol. 35. P. A130.

51. Liao Y.L., SakuK, Ou J., Jimi S., Zhang В., Shirai К., Arakawa К. A missense mutation of the nitric oxide synthase (eNOS) gene (Glu298Asp) in five patients with coronary artery disease—case reports.// Angiology. 1999. Vol. 50. P. 671-676.

52. Lorenzi A. A hypothesis of glucotoxity as expalanation of glucose destructing acting in hyperglycaemia.// Diabetologia. 1992. P. 216-231.1 и 3

53. Loughrey B.V., Maxwell А.P., Fogarty D.G. et al. An interleukin IB allele, which correlates with a high secretor phenotype, is associated with diabetic nephropathy.// Cytokine. 1998. Vol. 10. P. 984-988.

54. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology.// Pharmacol. Rev. 1991. P. 43109-43142.

55. Morris B.J., Glenn C.L., Wilcken D.E., Wang XL. Influence of an inducible nitric oxide synthase promoter variant on clinical variables in patients with coronary artery disease.//Clin Sci (Lond). 2001. Vol. 100(5). P. 551-556.

56. Nannipieri M., Penno G., Pucci L. et al. Pronatriodilatin gene polymorphisms, microvascular permeability, and diabetic nephropathy in type 1 diabetes mellitus.// J. Am. Soc. Nephrol. 1999. Vol. 10. P. 1530-1541.

57. Neugebauer S., Baba Т., Watanabe T. Association of the nitric oxide synthase gene polymorphism with an increased risk for progression to diabetic nephropathy in type 2 diabetes.//Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 500-503.

58. Ngo I.S.L., Pace R., Richard M.V. Methods for analysis of multiple cystic fybrosis mutations.//Hum.Genet. 1991. Vol. 87. P. 613-617.

59. Odawarci M., Sasaki K., Tcichi Y, Yamcishita K. Endothelial nitric oxidesynthase gene polymorphism and coronary heart disease in Japanese NIDDM.// Diabetologia. 1998. Vol. 41. P. 365-366.

60. OdawaraM., Tachi Y., Yamcishita K. Paraoxonase polymorphism (Gin 192-Arg) is associated with coronary heart disease in Japanese noninsulin-dependent diabetes mellitus.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. P. 2257-2260.

61. Опита Т., Laffel LM., Angelico M.C., Krolewski A.S. Apolipoprotein E genotypes and risk of diabetic nephropathy.// J. Am. Soc. Nephrol. 1996. Vol. 7. P. 1075-1078.

62. Osei-Hyiaman D., Hou L, Mengbai F., Zhiyin R., Zhiming Z., Капо K. Coronary artery disease risk in Chinese type 2 diabetics: is there a role for paraxonase 1 gene (Q192R) polymorphism?//Eur J Endocrinol. 2001. Vol. 144(6). P. 639-644.

63. Petrovic D., Zorc M., Kanic V., Peterlin B. Interaction between gene polymorphisms of renin-angiotensin system and metabolic risk factors in premature myocardial infarction.//Angiology. 2001. Vol. 52(4). P. 247-252.

64. Petrovic D., lore M, Keher I., Peterlin B. Joint effect of G1691A factor V point mutation and factor VII Arg/Gln(353) gene polymorphism on the risk of premature coronary artery disease.// Ann Genet. 2001. Vol. 44(1). P. 33-36.

65. Petrovic D., ZorcM., Peterlin B. Effect of apolipoprotein E polymorphism and apolipoprotein A-l gene promoter polymorphism on lipid parameters and premature coronary artery disease.//Folia Biol (Krakow). 2000. Vol. 46(5). P. 181-185.

66. Pfoh I M., Koch M, Enderle M.D., Kuhn R., Fullhase , Karsch K.R., Haring H.U. Paraoxonase 192 Gln/Arg gene polymorphism, coronary artery disease, and myocardial infarction in type 2 diabetes.//Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 623-627.

67. Pociot F., Hansen P.M., Karlsen A.E., Langdahl B.L., Johannesen J., Nerup J. 7TxF-betal gene mutations in insulin-dependent diabetes mellitus and diabetic nephropathy.//J. Am. Soc. Nephrol. 1998. Vol. 9. P. 2302-2307.

68. Raman C.S., Li H., Martasek P., Krai V., Masters B.S., Poulos T.L. Crystal structure of constitutive endothelial nitric oxide synthase: a paradigm for pterin function involving a novel metal center.//Cell. 1998. Vol. 95. P. 939 -950.

69. Reguero J.R., Cubero G.I., Batalla.A., Alvarez V., HeviaS., Cortina A., Coto E. Apolipoprotein Al gene polymorphisms and risk of early coronary disease.// Cardiology. 1998. Vol. 90. P. 231-235.

70. Renges H.H., Wile D.B., McKeigue P.M., Marmot M.G., Humphries S.E. Apolipoprotein В gene polymorphisms are associated with lipid levels in men of South Asian descent.//Atherosclerosis. 1991. Vol. 91(3). P. 267-275.

71. Re\vers M., LaPorte R.E., King H., Tuomilehto J. Trends in the prevalence and incidence of diabetes: insulin-dependent diabetes mellitus in childhood.// World Health Stat. 1988. Vol. 41. P. 179.

72. Ruiz J., Blanche H., James R.W., GarinM.C., Vaisse C., Charpentier G., Cohen N., Morabia A., Passa P., Froguel P. Gln-Argl92 polymorphism of paraoxonase and coronary heart disease in type 2 diabetes.// Lancet. 1995. Vol. 30. P. 346. P. 869-872.

73. Saha N., Tay J.S., Chew LS. Influence of apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism on serum lipids and apolipoproteins in a Chinese population.//Clin Genet. 1992. Vol. 41(3). P. 152-156.

74. Saha N. Tay J.S., Heng C.K., Humphries S.E. DNA polymorphisms of the apolipoprotein В gene are associated with obesity and serum lipids in healthy Indians in Singapore.// Clin Genet. 1993. Vol. 44(3). P. 113-120.

75. Saiki R.K., ScharfS., FaloonaF., MullisK.B., Horn G.T., Erlich H.A., Arnheim N. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for sickle cell anemia.// Science. 1985. Vol. 230. P. 1350-1354.

76. Sanghera D.K., Aston C.E., Saha N., KambohM.I. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease.//Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. P. 36-44.

77. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H., Haberbosch W., Gardemann A. Association of the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients.//Blood. 1999. Vol. 93. P. 2449-2453.

78. Scaglione I., Gambino R., Lillaz E., Cassader M., Pagctno G., CavaUo-Perin P. PLA polymorphism of the platelet glycoprotein IIIA is not associated with diabetic nephropathy in NEDDM patients.// Diabetologia. 1998. Vol. 41 (Suppl. 1). P. A295.

79. Scaqiiist E.R., Goetz F.C., Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease: evidence of genetic susceptibility to diabetic nephropathy.// N Engl J Med. 1989. Vol. 320. P. 1161-1165.

80. Schmidt S., Giessel R., Bergis K.H. et al. Angiotensinogen gene M235T polymorphism is not associated with diabetic nephropathy. The Diabetic Nephropathy Study Group.//Nephrol. Dial. Transplant. 1996. Vol. 11. P. 1755-1761.

81. Schmidt S., Ritz E. Genetic determinants of diabetic renal disease and their impact on therapeutic interventions.// Kidney Int. 1997. Vol. 52 (Suppl. 63). P. S27-S31.

82. Schonfeld G. Genetic variation of apolipoprotein В can produce both low and high levels of apoB-containing lipoproteins in plasma.// Can. J. Cardiol. 1995. Vol. 11. Suppl. G. P. 85G-92G.

83. Schriver M.D., Jin E, Chakraborty R., Boerwinkle E. VNTR allele frequency distributions under the stepwise mutation model: a computer simulation approach.// Genetics. 1993. Vol. 134. P. 983-993.

84. Sell S.M., Song C„ Booyse F.M. PCR-RFLP genotyping assay for the Bel I polymorphism of the beta-fibrinogen gene.// Genet Test. 2001. Vol. 5(1). P. 45-46.

85. Senti M., Tomas M., Marrugat J., Elosua R. Paraoxonase 1-192 polymorphism modulates the nonfatal myocardial infarction risk associated with decreased HDLs.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. Vol. 21(3). P. 415-420.

86. Serrato M., Marian A.J. A variant of human paraoxonase/arylesterase (HUMPONA) gene is a risk factor for coronary artery disease.// J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96. P. 3005-3008.

87. Shadrina M.I., Slonimskii P.A., Oganov R.G., Perova N.V., Limborskaia S.A. Analysis of polymorphism of the 5'-terminal region of apolipoprotein В gene in patients with ischemic heard disease.//Genetika. 1996. Vol. 32(8). P. 1041-1044.

88. Shih D.M., Gu E, Hama S., Xia Y.-R, Navab M., Fogelman A.M., Liisis A.J. Genetic-dietary regulation of serum paraoxonase expression and its role in atherogenesis in a mouse model.// J. Clin. Invest. 1996. Vol. 97. P. 1630-1639.

89. Steinberg D., Witztim J.L. Lipoproteins and atherogenesis.// JAMA. 1990. Vol. 264(23). P. 3047-3052.

90. Stengard J.H., Zerba K.E., Pekkanen J., Ehnholm C., Nissinen A., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism predicts death from coronary heart disease in a longitudinal study of elderly Finnish men.// Circulation. 1995. Vol. 91. P. 265-269.

91. Stiller C., Dupre J., Wolfe B. Effects of cyclosporine immunosupression in IDDM of recent onset.// Science. 1984. Vol. 223. P. 1362-1367.

92. Suehiro Т., Nakaitchi Y., Yamcimoto M., Arii K., Itoh H., Hamashige N. Hashimoto K. Paraoxonase gene polymorphism in Japanese subjects with coronary heart disease.// Int. J. Cardiol. 1996. Vol. 57. P. 69-73.

93. Tarnow L., Stehouwer C.D., Emeis J.J., Poirier O., Cambien F., Hansen B.V., Parving H.H. Plasminogen activator inhibitor-1 and apolipoprotein E gene polymorphisms and diabetic angiopathy.// Nephrol. Dial. Transplant. 2000. Vol. 15. P. 625-630.

94. Terwilliger J.D., Oft .1. Handbook of human genetic linkage.// Baltimor: John Hopkins University Press, 1994.

95. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell disfunction.// Free Radical Biol. Med. 1994. Vol. 16. P. 383-391.

96. Thomson G. Mapping disease genes: family-based association studies.// Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol.57. P. 487-498.

97. Thomson G., Robinson W., Gottschell L. Genetic heterogeneity modes of inheritance and risk estimates for a joint study of Caucasians with IDDM.// Am.J.Hum.Genet. 1988. Vol. 43. P. 799-816.

98. Thorn J.A., Chamberlain J.C., Alcolado J.C., Oka K., Chan L., Stocks J., Gaiton D.J. Lipoprotein and hepatic lipase gene variants in coronary atherosclerosis.// Atherosclerosis. 1990. Vol. 85. P. 55-60.nq

99. Thorn J. A., Needham E.W.A., Mcittu R.K., Stocks!, Gallon D J. The Ser 447 -Ter mutation of the lipoprotein lipase gene relates to variability of serum lipid and lipoprotein levels in monozygotic twins.//J. Lipid Res. 1998. Vol. 39. P. 437-441.

100. Tiret L. Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction.// Lancet. 1993. Vol. 343. P. 1991-1992.

101. Tooke J.E. Microcirculation in the diabetic patients.// Medicographia. 1997. Vol. 19. No. 2. P. 152-156.

102. Tiiomilehto J., Podar Т., Brigis G. Comparison of the incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in childhood among five Baltic populations during 1983-1988.//Int. J. Epidemiol. 1992. Vol. 21. P. 518-527.

103. Ukkola О., KervinenK., Salvela P.I., DickhqffK.V., LaaksoM., Kesaniemi Y.A. Apolipoproteine E phenotype is related to macro- and microangiopathy in patients with non-insulin diabetes mellitus.//Atherosclerosis. 1993. Vol. 101. P. 9-15.

104. Wang J., Warzecha D., Wilcken D., WangX.L. Polymorphism in the gelatinase В gene and the severity of coronary arterial stenosis.// Clin Sci (Lond). 2001. Vol. 101(1). P. 87-92.

105. WangX.L., SimA.S., Badenhop R.F., McCredie R.M., Wilcken D.E. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene.//Nat. Med. 1996. Vol. 2. P. 41-45.

106. Warner D., Mansfield M.W., Grant P.J. Coagulation factor XIII and cardiovascular disease in UK Asian patients undergoing coronary angiography.// Thromb Haemost. 2001. Vol. 85(3). P. 408.

107. West I.C. Radicals and oxidative stress in diabetes.// Diabet Med. 2000. Vol. 17.P. 171-180.

108. Wilson P.W., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: a meta-analysis.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996. Vol. 16. P. 1250-1255.

109. Wilson P.W.F., Myers R.H., Larson M.G., Ordovas J.M., Wolf P.A.,. SchaeferE.J. Apolipoprotein E alleles, dyslipidaemia, and coronary heart disease.the Framingham Offspring Study.// JAMA. 1994. Vol. 272. P. 1666 -1671.

110. Wion K.L., Kirchgessner T.G., Lusis A.J., Schotz M.C., Lawn R.M. Human lipoprotein lipase complementary DNA sequence.// Science. 1987. Vol. 235. P. 16381641.

111. Л7/ C.F., Tikkanen M.J., Huttunen J.K. Apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism is associated with Ag epi-topes and involved in the determination of serum triglyceride levels.// J Lipid Res. 1990. Vol. 31. P. 1255-1261.

112. Yahashi I., Kario K., Shimada K., Matsuo M. The 27-bp repeat polymorphism of the endothelial cell nitric oxide synthase gene and ischemic stroke in a Japanese population.//Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. Vol. 9. P. 405-409.

113. Yasujima M., Tsutaya S. Shoji M. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and hypertension.//Rinsho Byori. 1998. Vol. 46. P. 1199-1204.

114. Ye P., ChenB.S., Wang S.W. Apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism in Chinese patients with coronary heart disease.// Chung Hua I Hsueh Tsa Chih. 1994. Vol. 74(6). P. 341-344, 389-390.

115. Zanchi A., Moczulski D.K., Hanna L.S., Wantman M., Warram J.H., Krolewski A.S. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated withendothelial nitric oxide synthase gene polymorphism.// Kidney Int. 2000. Vol. 57. P. 405-413.

116. Zeiher A.M. Endothelial vasodilator dysfunction: pathogenetic link to myocardial ischaemia or epiphenomenon.// Lancet. 1996. Vol. 348. P. 10-12.

117. Zeiher A.M., Fisslthaler В., Schray-Utz В., Biisse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells.// Circ Res. 1995. Vol. 76. P. 980-986.

118. Zuliani G., Ble A., Zanca R., Munari M.R., Zurlo A., Vavalle C., Atti A.R., Fellin R. Genetic polymorphisms in older subjects with vascular or Alzheimer's dementia.//Acta. Neurol. Scand. 2001. Vol. 103(5). P. 304-308.

119. Демуров Л.М., Чистяков ДА., Викулова O.K., Носиков В.В., Дедов И.И.

120. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и генетическая предрасположенность к диабетической нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете.//Проблемы эндокринологии. 1998. Том 44. С. 12-15.

121. Степанов В.А., Пузырев КВ., Спиридонова М.Г., Павликова Е.Н., Пузырев

122. B.П., Карпов Р.С. Полиморфизм ангиотензин-превращающего фермента и эндотелиальной синтазы окиси азота у больных артериальной гипертонией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической . кардиомиопатией.// Генетика. 1998. Том 34. С. 1578-1581.

123. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Ишемическая болезнь сердца.// Ренкор. Санкт-Петербург. 1998.