Интермиттирующая (периодическая) гипоксия: природа, некоторые системные механизмы

Сухова, Галия Керимовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Интермиттирующая (периодическая) гипоксия: природа, некоторые системные механизмы
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Интермиттирующая (периодическая) гипоксия: природа, некоторые системные механизмы"

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

СУХОВА Галия Керимовна

ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ (ПЕРИОДИЧЕСКАЯ) ГИПОКСИЯ: ПРИРОДА, НЕКОТОРЫЕ СИСТЕМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

03 00 13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Санкт-Петербург

2008

003447006

Работа выполнена в ФГ ОУ ВПО Санкт-Петербургском государственном университете

Научный консультант

академик РАН Александр Данилович Ноздрачев

Официальные оппоненты

доктор биологических наук Нина Павловна Александрова доктор медицинских наук, профессор Петр Дмитриевич Шабанов доктор биологических наук, профессор Юрий Федотович Пастухов

Ведущее учреждение

ГУ Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН Защита состоится <.<[§» О'/ЗцЬрЯ 2008 г в ^С часов

на заседании совета Д 212 232 10 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном универсшете по адресу

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб, 7/9, ауд 90

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке им А М Горького Санкт-Петербургского государственного университета

Автореферат разослан «/51» С£Н1^!Бр9(1008г

Ученый секретарь совета

доктор биологических наук, профессор

Н.П.Алексеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Изучение гипоксии и ее последствий для организма занимает важное место среди проблем современной биологии и медицины

В исследованиях гиноксических состояний традиционно рассматривались эффекты постоянной гипоксии, в том числе гипобарической Однако, во многих своих проявлениях гипоксия может носить эпизодический характер Более тага, на начальных этапах сопряженных с гипоксией заболеваний она является не постоянной, а шгтермттирующей (ИГ) или прерывистой Особый интерес вызывает гипоксия, сопутствующая синдрому обструкгивного апноэ/гипопноэ сна, встречающемуся у 2-4 % населения (Young et al, 1993) и характеризующемуся остановками дыхания (апноэ) длительностью более 10 секунд с частотой более 15 раз в час либо еш ослаблением (шпопноэ) вследствие полного или частичного коллапса верхних дыхагельных путей во время сна (Guillerrunault, 1975, Бреслав, Ноздрачев, 2005,2007)

Связанные с периодическтш апноэ хроническая мнгермттирующая гипоксия и повышенный уровень свободных кислородных радикалов рассматриваются как факторы нарушения регуляции автономного статуса организма, что ассоциируется с повышенным риском развития артериальной шпертензни, нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти во сне (Hung et dl, 1990, Fletcher, 2000, Peppard et al, 2000, Philips, Somas, 2002) Гипертония является наиболее частым следствием, встречающимся почта у 50% людей, страдающих от обструктивного апноэ сна (Law et al, 2002)

Апноэ недоношенных, обегрукшвные апноэ сна, бронхо-легочная дисплазия являются причинами интермиггарующей гипоксии у детей Известно, что ранний онтогенез представляет собой критической период развития с повышенной восприимчивостью к внешним факторам, в том числе шпермштирующей гипоксии, что может создал, предпосылки для сердечнососудистой патологии взрослого периода Однако потенциальная возможность таких последствий не была исследована. Данный вопрос тесно связан с изучением влияния ИГ на пластичность механизмов регуляции сердечно-сосудистой, а также других висцеральных систем организма, что важно для оценки адаптационных возможностей в условиях ИГ (Fletcher et al, 1992, Wilcox, 2002, Touyz, 2003, 2004, Zimmerman and Davisson, 2004; Hamilton et al,, 2004, Zarubina, Nurmanbetova, Shabanov, 2005, Бреслав и Ноздрачев, 2005,2007) Л

Важное теоретическое и практическое значение имеет понимание принципов действия ИГ на различных уровнях от молекулярного до поведенческого в контексте различных функциональных систем Понятно, что такой фактор как оксидангаый стресс на уровне организма, вызванный интермитгирующей гипоксией и опосредованный свободно-радикальными реакциями, может затрагивать частные и системные механизмы, определяющие функциональную целостность организма Однако, на сегодняшний день не имеется единого представления о значении ИГ для состояния различных висцеральных систем Настоящая работа представляет шаг в этом направлении и на примере исследования ряда регулягорных механизмов трех важнейших систем - сердечнососудистой, дыхательной (легочно-рецепторные рефлексы) и половой демонстрирует патогенетическую рать коротко-интервальной ИГ и ее конкретных механизмов

Цель и задачи исследования.

Цель исследования. Дать концептуальную оценку роли интермитгирующей гипоксии в механизмах контроля висцеральных функций организма на примере сердечно-сосудистой, дыхательной и половой систем Были сформулированы следующие задачи

1 Дать оценку последствиям пре- и постнаталыгой интермитгирующей гипоксии для системных механизмов контроля сердечно-сосудистой функции взрослых крыс (барорефлекгорный парасимпатический контроль частоты сердечных сокращений)

2 Исследовать шшяние поел шальной шпермштирующеи гипоксии на симпатические рефлекторные и нейроэндокринные механизмы сердечно-с»судистого контроля (эфферентную активность почечного симпатического нерва, обмен катехоламинов норадреналина и дофамина в симпатических ганглиях, надпочечниках и каротидных тельцах у крыс врга^е-ОауДеу)

3 Исследовать сердечно-сосудистые эффекты посгаатальной интермитгирующей гипоксии в контексте генетической модели гипертензии (спонтанно гипертеюивные крысы)

4 Дать оценку роли легочно-рецепторных механизмов в кардно-респирашрных реакциях на оксидакгаый стресс и свободао-радакальную актвацшо

5 Исследовать роль интермитгирующей гипоксии для механизмов эректильной

функции и паттернов поведенческой сексуальной акпшности у мышей in vivo с использованием новой ангорской телеметрической модели

Научная новизна. В работе впервые представлены свидетельства роли перинатальной шггермиггарующей гипоксии в формировании сердечно-сосудистой патологии взрослых, что имеет особую важность в связи с высокой встречаемостью нарушений регулярного дыхания и оксигенации крови у новорожденных и детей раннего возраста. Показана роль неонагальной шлермиггирующей гипоксии в нарушениях функциональной пластичности механизмов сердечпо-сосудистого кошроля, связанных с долгосрочными эффектами, затрагивающими барорефдекгорный кошроль сердечного ритма, симпатический баро- и хеморефлексы, ремодслировшие проекций блуждающего нерва на сердце Впервые приведена сравншельная оценка эффектов интермиггирующей и постоянной гипоксии на катехоламишргические механизмы и показано, что хотя оба вида гипоксии достоверно повышают содержшше дофамина и норадреналина в каротидных тельцах, эффекты шггермптирующей гипоксии яшяются более слабыми и отсроченными Данный механизм ингермш горующей гипоксии мол--ст лежать в основе усиленного хеморецепторного входа и развития шпертензии (Benot and Lopez Вашео, 1990, Overholt and Prabliakar, 1999) Впервые показано, что фенотипически выраженные отсроченные повышения АД связанные с неонагальной ишершггщрующей гипоксией, ттмеют место при налнчин генетической предрасположенности к развитию гипертепзии, и что свободные кислородные радикалы и L-Ca2+ каналы вовлечены в эти мехаттзмы на ранних этапах онтогенеза Миметики супероксвддисмутазы и блокаторы L-Ca2+ каналов, примененные в раннем постнаталыгом периоде, могут быть эффективны в плане предотвращения шпертензивных последствий неонагальной интермиггирующей гипоксии

Показано, что одним из механизмов нарушения барорефлекторной чувствительности у взрослых крыс вследствие ИГ является нарушение глутамагэргаческой трансмиссии с вовлечением НМДА рецепторов сердечных моторных нейронов nucleus ambiguus Впервые продемонстрирована возможность прямой активации легочных рецепторов свободными кислородными радикалами (Н202), в ходе которой повышается центральная инспираторная активность, полностью угнетается возбуждение

экспираторных мышц и отмечается небольшое повышение АД Данные эффекты опосредованы волоконами в блуждающих нервах.

Впервые показано, что шггермипирующая гипоксия нарушает половую функцию, демонстрируя широкий диапазон влияний - от поведенческого до молекулярного уровня ИГ снижает число спонтанных эрекций, подавляет психогенные эрекции и изменяет паттерны сексуального поведения ИГ затрудняет расслабление сосудов в эрекшльной ткани и ее кровенаполнение вследствие повышения активности симпатических вазоконсгрикшров, а также вследствие подавления образования eNOS протеина, влияющего на продукцию N0 и расширение сосудов Показана положительная роль тадалафила (Cialis), ингибитора фосфодиэсгеразы 5, в терапии эрекшльной дисфункции, вызванной ИГ

Теоретическое и практическое значение работы Работа носит фундаментально-прикладной характер Исследование эффектов коротко-интервальной интермипирующей гипоксии в экспериментальной модели обструктивного апноэ сна выявило их патогенетическую направленность, что было показало на примере трех висцеральных систем - сердечно-сосудистой (нарушения в механизмах контроля АД) , дыхательной (инспирагорно-возбуждающие легочные рефлексы) и половой (эректилыш дисфункция, нарушение психогенных механизмов эрекции и полового поведения) Эффекты хронической коротко-интервальной ИГ связаны со снижением пластичности реакций ЦНС и периферических систем и носят дезадалгивный характер Применение кислородного профиля, имитирующего нарушения дыхания и кислородо-транспортной функции по талу обструктивных апноэ, воспроизводило основные характерные признаки синдрома обструктивного апноэ сна - такие как гипертония, сердечная недостаточность, импотенция Этот факт указывает на то, что ИГ является ведущим патогенетическим фактором данного состояния и превентивные меры по сохранению физиологических механизмов функций в первую очередь должны бьпъ нацелены на коррекцию гипоксическош скпуса и устранение свободных кислородных радикалов

Одним из важных теоретических результатов диссертационного исследования явилось представление концептуального положения о роли коротко-интервальной интермипирующей гипоксии в посшагальном программировании сердечно-сосудистой паютогии - гипертонии и сердечной недостаточности взрослых. Эти эффекты имеют

фенапшическос проявление, либо обнаруживаются в условиях острой ИГ и определяются усилением хеморефлексов и симпатической активности и снижением роли барорефлексов и блуждающего нерва в кошроле сердечной деятельности Результаты исследования позволяют отнести перинатальную периодическую шпоксию к числу факторов риска раннего программирования сердечно-сосудистой дисфункции Примененные в работе мимегики супероксиддисмутазы и блокаторы ЫГа2+ каналов могут быть эффективны для предотвращения гипертегаивных последствий неонатальной ИГ Возможность долгосрочных последствий ИГ детского возраста нужно учитывать при анамнезе сердечнососудистых заболевший у взрослых с целью правильной диагностики, выбора методов лечения и/или профилактики

Во второй части работы при оценке роли легочных рецепторов в кардиореспираторных реакциях в условиях свободно-радикальной активации и использовании брадикшшна было устаноатено, что афферентные импульсы от рецепторов легких могут проводило в составе блуждающих нервов и других, не связанных с вагусом, висцеральных афферентов Принадлежность чувствительных волокон к определенному проводшшу определяет и соотвегствутощне эфферигшые компоненты рефлекторных ответов Эти факты расширяют представление об афферешиой системе легких и вносят вклад в теорию физиологии дыхания

В третьей части работы показано, что ИГ, оксиданшьш стресс и свободные радикалы являются важнейшей причиной эрекшлыюй дисфункции, что может иметь прямое отношение к механизмам импотенции у мужчин при синдроме обструкшвного апноэ сна. Учитывая, что психогенные механизмы эрекций чувствительны к ИГ, отсутствие либццо и недооцененноегь проблемы является одним из факторов, усложняющих диагностику нарушений сексуальной сферы при оксида! пном стрессе

Многосторонность последствий интермттирующей гипоксии указывает на необходимость комплексного подхода и оценки терапевтических вмешательств при коррекции связанных с интермиттирующей гипоксией состоянии

В работе продемонстрирована применимость ангиоксидантной терапии и блокады Ь-Са2+ каналов в целях минимизации или устранения связанных с ИГ проблем дисфункций сфдечно-сосудистой системы

Положения, выносимые на защиту:

1 Хроническая коротко-интервальная ингермигтирующая гипоксия изменяет структурно-функциональные характеристики автономных рефлекторных механизмов контроля сердечно-сосудистой функции

2 Неонатальная шлермттирующая гипоксия является фактором профаммирования нарушений механизмов контроля артериального давления у взрослых крыс

3 Свободно-радикальные реакции при оксвдашном стрессе стимулируют рецепгорный аппарат легких и вызывают рефлекторные изменения дыхания и повышение АД посредством системы блуждающих нервов

4 Интермитшрующая гипоксия является фактором нарушения эректильной функции и паттерна половой активности у мышей

Апробация работы. Experimental Biology Meeting, Washington DC, 1999, ALA/ATS International Conference, San Diego, CA 1999, Experimental Biology Meeting, San Diego, CA, 2000, Experimental Biology Meeting, Orlando FL, 2001, XXXIV International Congress of Physiological Sciences, Wellington, New Zealand, 2001,16ül APSS Meeting, 2002, SFN Meeting, Washington, DC, 2002, 33d SFN Meeting, 2003, New Orleans, LA, 34fc SFN Meeting, San Diego, CA, 2004, 18th APSS Meeting, Philadelphia, PA, 2004, Experimental Biology Meeting, Washington, ЕЮ, 2004, XXXV International Congress of Physiological Sciences, APS Meeting, San Diego, CA, 2005, SFN Meeting, Washington, DC, 2005, 19Ul APSS Meeting, 2005, VI Всероссийская конференция с международным участием "Механизмы функционирования висцеральных систем", СПб, 2008

Исследования поддержаны персональным грантом National Institutes of Health USA/ National Research Service Award (2001-2004) Суховой Г К

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 работ, включающих 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из общего введения, описания основных методов (Глава 1), девяти глав результатов собственных исследований (Главы 210), каждая из которых включает литературную справку, описание использованных методических приемов, результаты, обсуждение и краткое резюме Работа заключается десятью общими выводами и списком литературы, состоящим из 416 литературных источников Работа изложена на 330 страницах, содержит 67 рисунков и 10 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Животные В работе были использованы крысы линий Sprague-Dawley, спонтанно гипертензивные крысы (SHR), крысы Fisher 344, мыши C57BL/6 и кролики Nevv Zealand White При проведении хирургических процедур у крыс и мышей применяли нембуталовый наркоз (50 мг/кг) В острых экспериментах у кроликов применяли нембутал (35 мг/кг) с последующим переходом на смесь 1% а-хлоралозы и 10% уретана (1 бмл/ч) В эхокардиографических обследованиях крыс использовали кетамин (22 мг/кг в/м) и ксилазин (2 7 мг/кг в/м)

Ингермиггирующая гипоксия Животных подвергали действию ИГ в камерах (Oxycycler А44ХО, Biosphenx, Redfield, NY, USA), снабженных системой компьютершированного контроля подачи N2 и воздуха для поддержания в них уровня О2 в соответствии с заданным профилем (Fio: 8 %, 90 с, сменяющаяся F102 = 21%, 90 с , 12 ч/сут с 7 до 19 ч) Остальное время F¡02 = 21% Профиль оксигенации/деоксигенации имитировал условия обсчрукпшного аппоэ во сие у животных (экспериментальная модель ОАС, Fletcher et al, 1992) Уровень СО2 соответствовал 0 03% , температура в камере - 22-24°С Продолжительность хро,71 ¡ческой интермиттирующей гипоксии составляла 30-35 дней, острой-13 мин

Элекгрофизиочогические исследования Электрическую активность симпатического, диафрашального нервов и электрограмму мышц живота решсгрировали с помощью биполярных платиновых и игольчатых металлических (миограмма) электродов, соединенных с высоко импедансным устройством входа (Grass Instruments) Сигналы были усилены (дифференциальный усилитель, модель 511, Grass Instruments), пропущены через фильтр (30-3000 Гц), проинтегрированы (1/RC=50 мс, Grass P10F кумулятивный интегратор) и записаны с помощью полиграфа (Grass, модель 7, Astro-Med, Dash IV) Аналоговые сигналы оцифровывали (Buxco Electronics)

Измерения артериального давления и ЧСС 1) В острых экспериментах у крыс при исследовании барорефлексов и у кроликов АД регистрировали в бедренной артерии Использовали преобразователь давления и усилители (Grass, модель 7, модель P23db, Statham Laboratories, Hato Rey, Puerto Rico rem Buxco Electronics, Troy, NY) и полиграф Astro-Med, Dash IV ЧСС измеряли тахографом (модель 7Р4Н, Grass Instrument, Qiancy,

MA) 2) Для регистрации АД, ЧСС и ЭКГ у свободно перемещающихся крыс в бодрствующем состоянии и во время сна применяли телеметрию (Data Sciences Int. Inc, St Paul, MN, USA) Ъ)Нешваяшые гамерения АД и ЧСС в серии онтогенетических исследований у бодрствующих крыс производили в хвостовой артерии с помощью окклюзионной и тшетизмотрафической манжеток и компьютеризированной системы обработки сигнала (CODA2, Kent Scientific Corp, Tomngton, CT, USA) Исследование барорефлекторной функции Барорефлекгоргая чувствительность -интегральный показатель статуса автономной системы контроля АД Чувствительность барорефлекторнош механизма, контролирующего ЧСС, а также активность почечного симпатического нерва, определяли при n/в введении фенилэфрина и нитропруссада натрия (6-12 мкг/мин, 1-2 мин) Определяли ЧСС - исходные и на уровне плато реакции АД Показатели ДЧСС и ДАД усредняли по данным 2-3 измерений отрицательных и положительных хронотропных эффектов соответственно для каждого животного Определяли изменения амплитуды интегрированной за 1 с активности нерва при смещениях АД на ±25 и ± 50 мм ртсг По результатам измерений дм каждой группы экспериментальных животных определяли уравнения регрессии у=ах+в (Origin 6 0), где коэффициент а (наклон линии регрессии, уд/мин мм ртсг) характеризовал барорефлекторную чувствительность (Kent et al., 1972)

Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) Проводили спектральный анализ на основе частотного домена длительностей R-R интервалов, полученых при телеметрической записи ЭКГ у крыс Sprague-Dawley и SUR Делали 5-ти минутные записи ЭКГво время сна животных. R-R интервалы ЭКГ выделяли при помощи программы «Анализ» основного программного пакета (DSI), переводили в текстовый формат (ASCH) и экспортировали в протрамму анализа ВСР (Университег Куополо, Финляндия) Программа позволяла провести параметрический (авторегрессионный) анализ наряду с непарамегрическим (быстрые преобразования Фурье) и вычислить пиковые частоты и мощности частотных компонентов - ОНЧ (очень низкие частоты, 0,004-0,05 Гц), НЧ (низкие частоты, 0,05-0,15 Гц) и ВЧ (высокие частоты, 0,15-0,35 Гц), а также соотношение мощностей НЧ/ВЧ Показатели ВСР исследовали у взрослых Sprague-Dawley а также у спонтанно гипертензивных крыс, подвергавшихся в постнатальном онтогенезе действию ингермипирующей гапоксии.

Телеметрия Применяли систему Dataquest® A R.T Gold (Data Science International, Inc, St Paul, MN, USA) дня регистрации АД ЧСС и ЭКГ у крыс и давления в bulbus penis у мышеи в условиях свободного перемещения животных. Система включала референшый монитор внешнего давления (APR-1), устройство обмена данных (Data Exchange Matrix), воспринимающие устройства (RPC-1), на которых располагались индивидуальные контейнеры с животными Телеметрические датчики моделей DSI PhysioTel® и ТА11С50-РХТ и ТА11РА-С40 (для крыс) размещали внугрибрюшшшо, кончик катетера для измерения АД располагали в аорте Электроды для ЭКГ, связанные с телеметрическим трансмиттером, подкожно подшивали к участкам тела в соответствии с положением 2-го стандартного отведения

Дтя исследования половой функции у мышей использовали оригинальную авторскую модель телеметрии эректильной функции m vivo Трансмиттер TAI 1РА-С20 располагался внутрибрюшннно, кончик катетера для измерения давления при эрекциях полового члена мыши вводили в bulbus penis Исследовали давление в ходе спонтанных эрекции, а также в поведенческих тестах с самками (контактных и бескошакгаых) Проводили непрерывный мониторинг спонтанных эрекций 2 дня в неделю в условиях хронической ИГ в течение 8 недель Контактные и бесконтатные тесты с самками проводили через 5-8 недель применения ИГ В условиях ИГ исследовали влияние на половую функцию тадалафила (0 014мг/25г веса тела мыши, что соответствует 40 мг/70кг веса человека, Cialis, Eli Lilly, Indianapolis)

Конфокальная микроскопия Для морфологического исследования эфферентных окончаний блуждающего нерва в правом предсердии крысам была сделана серия унилатеральных инъекций трейсера родамина (№ 3886, Molecular Probes, Eugene, OR) в nucleus ambiguus (NA) в девяти точках (-1,600 до + 1,600 мкм, с шагом 400 мкм, общий объем 22 5-112 5 нл) Флюорохром (1 мл, 2мг/мл, в/б, Fluorochrome LLC, Denver, Со) был введен для контрастной окраски клеток шпрамуральных предсердных ганглиев Количественно оценивали эфферешы блуждающего нерва с помощью конфокального микроскопа Lieca и цифровой системы оценки параметров изображения Neurolucida (MicroBnght Field, Colchester, VT, USA)

Исследование содержания катехоламинов в плазме крови, нейроэндокринных тканях и симпатических ганглиях. Содержание катехоламинов - адреналина и норадреналина, а

также дофамина, дищцроксифенилуксусной кислоты и 5-гидроксшриптамина в экстрактах каротидиых телец, краниального шейного симпатического ганглия и надпочечников у 1фыс определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

Исследование ферментов синтеза кягехоламинов в экстрактах каротидиых тел, надпочечников и краниального шейного симпатического ганглия Экспрессию тирозин гидрокси-лазы и ее фосфорилированных форм, дофамин-гидроксилазы, фенютаноламин N-мегилтрансферазн и ГГФ циклогидролазы-1 определяли методом иммуноблота (Western Blot)

Статистика. Применяли общепринятые методы вариационной статистики, результаты варажали как среднее ± ш При оценке различий использовали парный и непарный тест Сшоденга-Фишера, тест ANOVA, тест Wilcoxon'a, регрессионный анализ, спектральный анализ сфдечнош ритма (R-R интервалов) Различия считали статистически значимыми при Р<005 Использовали пакеты программ DS1 Analysis (DSI, St Paul, MN), Buxco Analysis (Buxco Electronics Inc, Troy, NY), Microsoft Excel, Origin 60 (OnginLab Corp .Northampton, MA), Neurolucida (MBF Neuroscience, Colchester, VT), SoflMax Pro (GM1, Inc, Ramsay, MN)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1 Пре- и постнатальиая интермиттирущая гипоксия и сердечно-сосудистая функция 1.1 Барорефлекториая чувствительность взрослых крыс после перинатальной интермитшрущей гипоксии

Барорефлекс представляет собой механизм поддержания постоянного АД, определяемый активностью барорецепгоров при колебаниях АД Его механизм включает афферентное звено (барорецепгоры), цешральное звено (ядро nucleus ambiguus и симпатические центры, связанные с ростральной вентролатеральной медуллой), эфферентные блуждающие нервы и симпатические вазоконсгрикгоры и эффекгорные органы - сердце и сосуды Чувствительность барорефлекса - интегральный показатель, отражающий статус механизмов контроля сердечно-сосудистой функции

Парасимпатическая иннервация сердца играет ведущую роль в рефлекторной регуляции ЧСС в покое Отсроченные сжрдечно-сосудистые эффекты перинатальной

шпермштирующей гипоксии изучали на крысах SpIague-Dawley, которых подвергали действию гипоксии в поспшальные дни 1-30 или прощальные гестащюнные дни 5-21 (беременные крысы) Барорсфлекгорную чувствительность (БРЧ) и сердечные хронотропные эффекты измеряли в возрасте 3 5-5 мес у анестезированных животных при в/в введении фенилэфрина и шпропруссвда натрия (6-12 мкл/мин, 1-2 мин) Контролем служили животные, постоянно содержавшиеся в условиях нормоксии БРЧ юмеряли до и после применения 18-мин острой ИГ Постнатальшя ИГ приводила к нарушению (снижению) барорефлекгорной чувствительности у взрослых крыс, которая, по сравнению с контрольными, была наполовину ниже в покое и не изменяласыюсле острой ИГ (Рис 1) У кошрольных животных после острой гипоксии БРЧ снижалась на 42% (Р<0 05) Реакция ЧСС на введеше феииэфрина у крыс с поепшальной ИГ была меньше, чем у кошрольных (Р<0 05) XI не изменялась после острой ИГ

Группа: Пренат. ИГ

Группа: Постнат. ИГ

-30 -60 -Ю 20 0 20 40 60 00

£0 60 ¿3 10 О 20 40 СО £0

Дер АД (мм рт ст.)

ДсрАД (мм рг.сг.)

Группа: Контроль

Рис. 1. Барорефлекторная функция 3.5-5-месячных крыс, выращенных в условиях нормоксии (контроль), постнаталытой и пренатальной интермитгирующей гипоксии (п=б/группу).

-«0 60 -40 20 С 20 40 60 80

Дер АД (ми рт.ст.)

Барорефлекторная чувствительность у крыс с пренаталыюй ИГ была сходна с величинами у контрольных крыс (Рис. 1), однако хроногропные штияния на сердце были снижены. Представленные данные свидетельствут об имеющихся долгосрочных последствиях интермигшрующей гипоксии перинатального периода для контроля сердечно-сосудистой функции.

1.2 Исследование проекций блуждающего нерва к сердцу.

Нейроморфологачекие исследования эфферентных проекций вагуса к сердцу при введении родамина в левое nucleus ambiguus у крыс показали, что пучок эфферентных волокон блуждающего нерва в предсердием гадглии формирует окончания, обхватывающие ганшяонарные нейроны множеством варикозных терминалей наподобие корзинки. В отличие от контрольных животных, меченые родамином корзинчатые окончания у крыс, подвергавшихся постнатальной ИГ представлены более редко. Вставки на левой панели В (нормоксия) и правой панели А (ИГ) представляют собой составленные с помощью программы Neurolucida изображения-реконструкции корзинчатых окончаний вокруг нейронов, показанных стрелкой (Рис. 2).

Рис. 2. Примеры конфокальных изображений иннервации ганглионарных клеток предсердий у 2-месячных крыс - контрольной (правые панели) и после 30-дневной постнатальной интермиттирующей гипоксии (левые панели). Шкала: 50 мкм.

ИГ в первые 30 дней постнатальной жизни вызвала у 2-месячных крыс уменьшение числа корзинчатых контактов на 17% (Р0.001) и число варикозных окончаний аксонов

вагуса на 56% (Р<0 001) по сравнению с котролем Такие изменения эфферентной иннервации сердца могут определять барорефлекгорные дефициты и лежать в основе долгосрочных модификаций барорефдекторной функции, обусловленных постнаталыюй ингермиггирующей гипоксией

13 Влияние иятермитгарутощей гипоксии на центральные механизмы барорефлекса.

У взрослых крыс Fischer 344, подвергавшихся 30-55 - дневной ИГ, микроиньекции L-глугамата (ЮмМ, 20 нл) в область nucleus ambiguus вызывали менее выраженные снижения ЧСС, чем у контрольных крыс Электрическая стимуляция дисгального участка перерезанного блуждающего нерва (1-30 Гц, 05 мА, 20с) у крыс после ИГ показала меньшее время для достижения 50% максимального хронотропного эффекта по сравнению с котролем, что позволяло исключить возможность нарушений функции нерва и указывало на изменения в цсшральиых неирсярансмитгерных механизмах ядра вагуса как на причину снижения барорефлекторной чувствительности Действительно, показано, что ИГ приводит к эксайготоксичносга глутамата с повышением потока Са2+ через НМДА-реценторно-канальцевые комплексы на мембранах нейронов с последующей гибелью клеток (Ikonomidou et al, 1999) Количественная оценка окрашенных m Нисслю преганглионарных кардиомоторных нейронов nucleus ambiguus на 5 корональных срезах продолговатого мозга показала достоверное снижение их числа у крыс после ИГ (Таблица 1)

Таблица 1

Число окрашенных по Нисслю нейронов в Nucleus Ambiguus после 30-дневной интермиттирукнцей гипоксии

■m Лев Прав 400 Лев Прав 0 Лев Прав 4400 Лев Прав +800 Лев Прав Общее

Контроль 553 571 603 595 456 445 682 704 827 838 6274

±21 126 ±53 ±65 ±34 ±3.2 ±103 ±87 ±97 ±108 ±23.5

ИГ 347 357 361 339 312 323 356 365 451 467 3678

±30* ±41* ±37* ±26* ±28* ±2.1* ±40* ±51* ±48** ±3.5** ±116**

**- РО 01,*- Я<0 05 при сравнении с контрольными (среднее ± ш) Срезы мозга относительно obex.

1.4 Интермиттирующая гипоксия и симпатические механизмы контроля АД.

Карошдные хеморецепгоры, реагирующие на гипоксию, связаны с механизмами кошроля актвности симпатической нервной системы и образования катехоламинов мозговым веществом надпочечников Были исследованы отсроченные эффекты постнатальнойИГга показатели активности симпатической нервной системы

У взрослых крыс, подвергавшихся ИГ в первые 30 дней посгнатальной жизни, и контрольных не было различия в коцетращшх катехоламинов (норадреналина и адреналина) в плазме крови При регистрации активности почечного симпатического нерва в условиях 18-мин острой ИГ отмечалось изменение амплитуды сигнала нерва, которое модулировалось меняющимся хеморецепгорным входом Амшппуда сигнала в нерве на протяжении действия острой ИГ в нормоксических и гитокеических эпизодах превышала фоновую (Рис 3, левая панель) У крыс, подвергавшихся неошгальной ИГ, реактивность симпатического нерва на оксидантный стресс - острую ИГ была повышенной У этих крыс увеличение фоновой амплитуды более чем на 30% происходило в 3 раза чаще, чем у шпрольных крыс, при этом она сохранялась повышешюй в течение не менее десятка минут после окончания стимула, что свидетельствует об измененной пластичности ответов Управление активностью симпатического нерва посредством барорефлекгорного механизма сразу после применения острой ИГ изменялось (Рис 3, правая панель) Полученные путем регрессионного анализа характеристики ответов представлены в виде графиков, описываемых уравнениями Контрольные крысы у= -2 71x1-57.5 (острая ИГ), у= -118х+197 (нормоксия), ИГ (крысы, подвергавшиеся 30-дневной постшгалыюй ИГ) у= -126х-102 (острая ИГ), у= -138х-115 (нормоксия) Барорефлекгорная чувствительность (в уравнениях - это коэффициент при х) у контрольных крыс после острой ИГ повышалась (Р<0 01), однако у крыс, подвергавшихся посгнатальной ИГ, она не изменялась при том, что фоновая активность почечного симпатического нерва была повышена. Эта данные свидетельствуют о долгосрочных прогипертегоивных изменениях в системе симпатического контроля АД у данных нормогензивных крыс

1.5 Обмел катехоламинов в звеньях автономной дуги в условиях ИГ.

Применение ИГ у взрослых крыс в течение 35 дней приводит к повышению АД (Н&сЬег & а1, 1992) Механизмы симпатоактвации контролируются ИГ при

непосредственном участии хеморецепгоров Для исследования влияния ИГ на автономную дугу, включающую карошдные хеморецепторы, надпочечники и симпатические ганглии, был проведен анализ содержания катехотаминов - норадреналина и дофамина, а также ферменга их синтеза тирозингвдроксшшзы и фосфоршшрования ее участков Serl9, Ser31, Ser40 Сравнение с эффектами постоянной гипоксии показало более выраженную латешностъ и меньший уровень синтеза катехоламинов в карошдаых тельцах в условиях ИГ (Рис 4) Данные показатели могут воешь вклад в усиление хеморецепторного входа при ИГ, так как катехоламины в каротидпых тельцах подавляют активность рецепторов (Overholt and Prabhakar, 1999) Роль симпатических ганглиев, равно как и надпочечников, в синтезе биогенных аминов в условиях ИГ была незначительной Усиление хемоафференгаых влияний, определяемое ИГ, может посредством повышения активации симпатической нервной системы приводпь к шпергешивным состояниям у взрослых

150

срАД

| '

им ртст

10»

АПСН jJ^'vrl

ИНТЯр/С ^¿щ. Svin^ribi^J^ait^.^

155 срАД

ин рт-ст

1С0 лпсн

l№iO,

.с, 10% О, |Яг срАД " iprXT I -----

100

ингегр/с

<100

со X 300

-е- 200

X 100

с 0

3 100

<00

I о 300

-е 200

«р

X 100

100

Контроль

«а 40 го о га ю 60 А СрАД

ИГ

10% О, ЗОС

ео J0 20 0 20 10 со ¿СрАД

Рис. 3. Изменения в фоновой активности почечного симпатического нерва у крысы, подвергавшейся нсонаталышй ИГ: эффект острой ИГ (левая панель); бароре-цеигорный кошроль активности почечного симпатического нерва после острой ИГ (правая панель).

Ср АД - среднее артериальное давление, АН СИ - электрическая акгавность почечного симпатического нерва, интегрированная за секунду Изменения активности почечного симпатического нерва (% огт фона) для каждой крысы были определены при сдвигах АД от среднего на ±25 и ±50 мм рт сг

1.6 Постяатальная интермиттирующая гипоксия и ганертешия.

Перманентные нарушения в контроле ЧСС, определяемые нарушениями в центральном, вагусном и симпатических механизмах конгроля сердечно-сосудистой функции, являются показателем снижения пластичности нервных механизмов контроля АД и уменьшения компенсаторных возможностей в покое и при острой ИГ. Интересным наблюдением было то, что указанные изменения прогапертензивной направленности в барорефлекторных механизмах у взрослых крыс врга^е-БауЛеу, подвергавшихся ИГ в раннем постнаталъном периоде, тем не менее, не привели к повышению АД (Рис. 5). Для оценки возможности гипергензивных последствий постнаггсшьной ИГ были использованы спонтанно гипертензивные крысы (8НК) - модель генетической гипертонии. ИГ, примененная у БНЯ с 4-го по 30-ый дни жизни явилась пусковым стимулом в развитии более выраженного гапергензивного статуса в посгнатальном онтогенезе (Рис. 5).

го 3000 и:

2 <1000 I о

з 1=3000 (В ¡=

-е--?

О. |2000 % 1000

® «

з: х 2000 *

•л Я1

п; ь- 3

<в X о О- 150«

® с:

а.

г Е мои:

о. л

о 5

X и :;> с: 500*

Ш№Ш

Р «25

§¡¡20 о Д а

а Й с _

ч З и- 15

х с л сг ё с 10

«в 5

6 с

Д.

«25 □

СО X

;

Ф 100 •

о. ф

-й 50 -1

I 25-

О X-

Норыоксия Постоянная Интерии г гипоксия тирующая гипоксия

Нормоксия Постоянная Интермит-гипоксия тирующая

Рис, 4. Эффекты 14-дневной постоянной и интермшптирующей гипоксии на концентрацию в каротцдном тельце дофамина (А), норадреналина (В), дигидроксифенилуксусной кислот ы (С) и серотонина (О).

Среднее±т, * - Р<0.05; ** - Р0.01; *** - Р0.001 (нормоксические пробы: п = 6; гилоксические пробы:п=15).

постнагальном онтогенезе (Рис. 5). Эхокардиографическое исследование крыс, С ист давление,

Рис. 5. Изменение систолического давления в постнатальном онтогенезе у крыс $рга£ие-Г)аи'1еу и вНИ (средаееЬт).

(1) 81Ж (п=5) и (3) 8рга^е-Оа\¥1еу (п=6), подвергавшиеся неонатальной интермитга-рующей гипоксии в первые 30 дней жизни (пунктирная линия); (2) Контрольные БНК (п=6) и (4) 8ргаг*ие-Оа\у1еу (п=7), развивались в нормоксии. * - Р0.001 для соответствующих значений на графиках 1 и 2. 8НК -спонтанно гипертензивные крысы.

j перенесших постнагальную ИГ, выявило ремоделироваяие сердца по концентрическому

j типу - гипертрофию левою желудочка (Табл. 2).

| Одним ю информативных методов оценки тонуса вегетативной нервной системы

j является анализ вариабельности сердечного ритма Спектральный анализ R-R интервалов

J ЭКГ во время сна у спонтанно гипертензивных крыс показал увеличение отношения

I спектральной мощности низкочастотного и высокочастотного компонентов (НЧ/ВЧ) в 1.4

! раза (Р<0.01) у крыс, подвергавшихся постнатальной хронической ИГ по сравнению с

j контрольными. Так как НЧ компонент ассоциирован с влияниями симпатического, а ВЧ -

j парасимпатического отделов нервной системы (Task force of the ESC and NASPE, 1996),

1 повышение соотношения спектральной мощности НЧ/ВЧ указывает на повышенный

J тонус симпатической нервной системы в покое у SHR после ИГ по сравнению с

| контролем. Это могло определять повышенное систолическое и диасгояическое давление

| у данной группы крыс во время сна, достоверно не отличавшееся от величин АД во время

I бодрствования. Достоверного изменения мощности НЧ/ВЧ компонентов спектра у

1 нормотензивных крыс, подвергавшихся постнатальной ИГ, не наблюдалось. Таким

] образом, существенно возросший тонус симпатической нервной системы в покое после

1 неонатальной ИГ присутствовал у взрослых SHR, но не у крыс Sprague Dawley, что могло определяться генетически.

ммрт.ст.

200180 160 140 120 100 80 60

0 2 4 6 8 10 12 14 16 24 постиатальный период (недели)

Примененные в неонагальном периоде одновременно с протоколом ИГ фармакологические методы коррекции шпертензии с использованием мимегика

Рис. 6. Изменение АД в онтогенезе 8111* после неонатальной интер-митируннцей гипоксии.

Крысы находились постоянно в условиях нормо-ксии (К контроль) либо ишермиггирующей гипоксии с 4-го по 30-ый день жизни (ИГ). Крысы К и ИГ получали один из видов иньекний; полиэти-ленгликоль (К), миметик супероксиддисмутазы [Мп(Ш) ТейайяО-тейу!-4-рупс1у1) рогрИупп реп!асЫопёе] - МпТМРуР пентахлорид 10 мг/кг в сут (СОДм) или блока-тор ЬСа21 каналов нмфедилш 5мг/кг в сут. Данные представлены как среднее ± т; п = 8/ группу; * - Р< 0.001 при сравнении с соответствующими величинами систолического давления в других фуппах.

супероксиддисмутазы, блокирующего свободно-радикальные реакции, а также нифедипина, ашигипертензивного агента, блокирующего Ь-Са2+ каналы, обеспечило нормализацию систолического и диастолического АД и только частичное восстановление сердечной функции с большим компенсаторным участием нифедипина (Рис. 6; Табл. 2).

Таким образом, у генетически предрасположенных к гипертензии крыс, ИГ в раннем онтогенезе является пусковым фактором для развитии долговременных отсроченных эффектов, или "программирования " выраженной гипертензии, что связано с активацией Ь-Са2+ каналов сердечно-сосудистой системы в условиях оксидантного стресса. Сигнальные механизмы, вовлеченные в изменение сердечной функции в условиях оксидантного стресса, моделирующего обструкшвное апноэ сна, могли приводить к последствиям, имеющим необратимый характер, что при указанном синдроме проявлялось в виде сердечной недостаточности, ишемической болезни, инфарктов миокарда.

Ь ©

1С

X ®

(В

20018016014012010080-

1 2 3 4 5 6 месяцы после рождения

К (нориохсия) К-СОДн К-Нифедипин ИГ

ИГ-СОДм ИГ-Нифедипин

Таблица 2

Изменение функции левого желудочка взрослых спо1гпшно гипершвивных крыс после неонаталыюй шггермиттирующей гипоксии

Эхокардио-

графичсские ГРУППЫ КРЫС

показатели

и К ИГ ИГ-СОДм ИГ-Ниф

Различия (%) Ф сК ср с ИГ ср с ИГ

КДЦ (мм) 888±015 6 8Х±021 735Ш2 7 75±031

(-215)* (НД) (127)}

КСД (мм) 5^1±019 34Ш22 41Х±017 431±030

(-36 8)* (НД) (ВД)

Тп01А(1ИМ) 1 68±002 194*0 10 170*005 169±006

(155)} (НД) (НД)

Тзслж (мм) 1 66±002 202±012 1 73±005 67±006

(21 7)$ (НД) (-172)}

ОТслж 03Ш)01 05&Ю04 047±002 044*003

(542)1- (-19Л)? (-!«)}

ФУ 038±001 0.504002 044±002 045±002

УЛс') (303)* (ВД) (НД)

419*01 51ШЗ 452±005 3 93±0 14

(219)$ (НД) (-230)1

Среднее ±гп, Обозьаченш групп как на Рис 6, КСД - конечно-сисгапичсский диаметр левого желудочка сердца, КДЦ - конечно-диастхмический диаметр левого желудочка, Тзслж - толщина задней стснш левого желудочка сердца, Гнслж - толщина передней сгснки левого желудочка сердца, ОТслж - относительная ташшна стенки леюго желудочка сердца, ФУ - фракционное укорочение, У^ - средняя скорость циркулярного сокращения волокон левого желудочка. * - Р<0001, t - Р<001, $ -Р<0 05, НД - не достоверно

2. Влияние свободно-радикальной активации рецепторов легких на кардио-респираторную функцию.

В условиях оксидангного стресса, вызываемого ИГ, продукция свободных кислородных радикалов (Ог, Н2С>2 и ОН) повышена В целях исследования возможности их влияния на рецепторный аппарат легких и индуцирование кардио-респираторных рефлексов проводили прямое введение Н2О2 (1 цмоль в 01 мл 0 9% №С1) в периферические участки легких у искусственно вентилируемых кроликов со вскрьггой грудной клеткой Такая техника, в отличие от традиционного введения веществ через малый круг кровообращения, обеспечивает стимуляцию рецегпорных образований

легких и исключает возникновение других рефлексов из сердечно-сосудисгой системы или от хеморецепторов.

Н2О2 вызывала усиление центральной инспирагорной активности (Рис. 7), выражавшейся в увеличении амплитуда и частоты вспышек дыхательных разрядов в нейрограмме диафрагмального нерва, и угнетала активность экспираторных мышц. Интересно, что реакция на ! ЬО> была сходна с ранее описанной реакцией на местную инъекцию 0.1 мл 8.1% NaCl (Yu et ai., 1998), оказьшающей влияние исключительно через механизм блуждающего нерва путем деполяризации его рецепторных окончаний. Латентный период ответов составил 2 с. Влияния Н2О2 на среднее артериальное давление было слабым. АД в среднем повышалось на 5.5 ± 0.7 и 6.7 ± 0.6 мм рт.ст., соответственно, в ответ на инъекции Н202 и 8.1% NaCl (л = 20; р < 0.01). Эффекты Н202 и 8.1% NaCl устранялись билатеральной ваготомией (п=5). Таким образом, рецепторы легких в условиях свободно-радикальной активации не оказывают симпато-активиругощих влияний, а их роль ограничивается пределами участия блуждающих нервов. Сопоставление эффектов Н202 и классического медиатора воспаления брадишнтша (20|тМ в 0.1 мл NaCl 0.9%; В6026, Sigma), вводимого локально в легкое, показало разнообразие дыхательных и гемодинамических эффектов и их сочетаний под действием брадикинина. Наиболее типичным было снижение АД, повышение тонуса экспираторных мышц, усиление центральной инспирагорной активности с резким укорочением длительности вдоха и выдоха и характерной динамикой развития ответа (латентный период составлял 14 с, max амги шуда ЭНГ достигалась через - 40 с) (Рис. 8).

энг П1|М1ШМ18ЩЩ|М1МШ|МиЦ| РисЛ.Сходные дыхательные и гемодинамические

/энг ■'J' VШ).ШШI1?'III1ШtOIiitirjt

реакции на инъекцию 0.1

Ртр 1°( мл 8.1% ШС! (верхняя

панель) или 1 мкмоль Н202

.ш^ст.«! (нижняя панель) в перифе-

рическую область правого

энг Н|жтмншп|1шшмй1нп11п1

искусственно вентилируе-

J ЭНГ ' .' ' '. 1 kf!! If ' | .'• s 'сь 'l! '¡? '(: ■ ; fj ? ' Mbix кроликов с открытой

грудной клеткой. ЭНГ- элекгронейрограмма м-^сЛ левого даафрашалытого

нерва; 1ЭНГ - интегрированная электронейрограмма; Ртр - давление в трахее; АД - среднее артериальное давление. Три отметки наверху указывают на моменты введения иглы в легкое, начало и окончание инъекции.

ЭНГ <И|11Н1У>11|И|1!11)|1П||1)1Н1||11111|11Н| Рис. 8. Пример

типичного дыха-

/ЭНГ .<•■.•' 1 ' ' '}'. •> • ' ' тельного и сер........... _ __________________„_____________ дечно-сосудис-

того эффектов

Рф 10[ \V.V-.брадикинина.

Обозначения, каг< на Рис.7.

.г, 120

АД

им рт.ст.

Юс

Эффекты брадикгашна определялись волокнами проводников двух видов - вагуса и невагусных висцеральных нервов. Снижение АД под действием брадикинина было связано с уменьшением активности симпатических нервных волокон. Эффект сохранялся после ваготомии (Рис. 9). Рецепторы легких, таким образом, в условиях их активации свободными кислородными радикалами не играют контролирующей роли в отношении симпатической нервной системы. Рефлекторные реакции в этих условиях осуществляются только через блуждающие нервы.

120-—---—:--- Рис. 9. Активность

АЛ ................................волокон почечного

км рт.ст.ад: - симпатического

АПСН I [ .....И г.. нерва (АПСН) в

ответ на локальную

Ртр 10 я

к инъекцию брадики-

нина (1 мкг в 0.1 мл

В ... 0.9% \аС1) в легоч-

си воя-ст. о.

120

Ад < ную паренхиму до ммргст д] ——--------———- (А) и после (В) шей-

ной билатеральной

АПСН ННЖ'ШИ-И .М<МИ11<И1|И|Ц1«И(111 ваготомии у кроли-

Ю ка. Обозначения, как

Ртр

СМ ВОД.СТ. "~ ^ ~ -' ^ -'~ - " с"

на Рис. 7.

3. Исследование эффектов интермипирующей гипоксии на эректильную функцию и половое поведение у мышей методом телеметрии.

У взрослых мышей с имшшпированными в bulbus peras телеметрическими датчиками исследовали эректильную и половую поведенческую активность после 5-8 недель ИГ и последущего применения тадалафила (Табл 3, Рис 10) Тадалафил (Cialis), стимулятор эректльной функции, ингибирует фосфодиэстеразу 5 и повышает уровень цГМФ, необходимый для нормальных эрекций

ИГ вызывала снижение числа сшлпанных эрекций на 40% через 1 неделю действия, которое сохранялось в течение всего периода ИГ и оставалось ниже фонового уровня после 6 недель нормоксии Нарушения были компенсированы тадалафилом Это могло свидетельствовать о вовлечении быстрого нервного механизма в подавление спонтанных эрекций в условиях ИГ

Таблица 3

Число спонтанных эрекций за сутки и давление в bulbus penis у самцов мыши во время копулятивного теста после 5 недель ттгермнттируннцен гипоксии и применения Тадалафила

Показатели Фон ИГ ИГ+Тадалафил

Спонтанные эрекщга/сут (п) 28±2 17±2 * 25±2*

Давление покоя (мм pi ст) Ш 11±3 аы

(Flaccid)

Д авление наполнения (мм рт ст) 6Ш 55±7 77±5 *

(Tumescence)

Мах д авление (ммртсг) 37&25 345±48 389±11

*-Р<005приср сИГ,среднее±т

Под влиянием 30-дневной ИГ существенно изменилась поведенческая активность мышей в контактных тестах с самками (Рис 10) Применение тадалафила у мышей после ИГ восстанавливало поведенческий паттерн (Рис 10)

ИГ достоверно снижала число пиков давления, регистрируемых в bulbus penis в ходе 20-минутного бесконтактного теста с самками, что указывало на резкое снижение психогенной

Садки

Иктромиссии

ИГ иг

+тадалафип

Эякуляции

:сс

-ав

■ I

ИГ ИГ

+тадалафил

§ в:о-

о.

¡B ¿СО ■

s J5Í.

■

К ИГ ИГ

+тадалафип

Индекс И/С+И

■

ИГ ИГ +тадалафил

РисЛО. Латентные периоды для садок (С), интромиссий (И), эякуляции и индекс ЩС+И), измеренные во время контактных тестов с самками.

К - контроль (нормо-ксия), ИГ - интермит-тирующая гипоксия; Тадалафил был использован в дозе 0.014 шУ25г веса тела; п=6/группу.

* - Р<0.(Ю1 ИГ и ИГ+ тадалафил; + - Р<0.001 ИГ и К. ИГ=8 недель.

сексуальной активности (Рис.И). Тадалафил, примененный в этом тесте, существенно ее повышал (Рис. 11).

Рис. П. Эффекты хронической периодической гипоксии и тадалафила на число пиков давления V . (80-120 мм рт.сг. и длительностью 0.4-0.5с), заре-1 гистрированных у самцов мышей в bulbus penis при бесконтактных тестах с самками. Контроль - квадратные символы, ИГ- черные кружки, ИГ+тадалафил- незаполненные кружки.

минуты

Одной из важных причин ухудшения эрекгилъной функции было влияние ИГ на функцию эндотелия сосудов полового члена, где было обнаружено снижение eNOS-протеина, что уменьшало продукцию NO и нарушаю вазодилятацию и кровенаполнение

полового члена (Рис. 12). Повышение активное™ симпатических нервных волокон, показанное при ИГ, также способствует вазоконстрикции и снижению эректильной функции.

иг к

еШБ

ч:

Л X

с; о.

Р £

8° 1 " ба

р-актин

ИГ К

пМОБ

f-■: 01

ИГ К ¡N08

Рис. 12. Влияние хронической интермит-тирующей гипоксии на содержание изо-форм NO-cинтaзы в эректильной ткани мыши.

А-Примеры иммуно-блота для контрольной (К) мыши и мыши после 8 недель ИГ. Для количественной стандартизации проб был использован (З-актин и моноютоналъные антитела. В -Количественная оценка иммунореактив-носга в эрекшльной ткани, полученной от мышей, находившихся в условиях нормоксии и периодической гипоксии. Иммушрсактивностъ выражена в средних денситомегрических единицах, откорректированных по |3-актину (относительные единицы); еЫОв эндотслиать-ная >Ю-синтаза) -пустые столбики, п>Ю8 (нейрональная ЫО-синтаза - серые столбики, ¡N08 (индуцируемая МО-сишаза) - черные столбики. К - контроль (нормоксия); ИГ- шпермипирующая

ИГ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интермитгарующая гипоксия является фактором, сопутствующим обструктивному апноэ сна и другим нарушениям дыхания, которые могут встречаться в онтогенезе в разные его периоды. Нарушения дыхания во сне связывают с сердечно-сосудистой патологией, наиболее частыми проявлениями которой являются системная артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность. В целях моделирования нарушений дыхания по тану периодического обструктивного апноэ была предложена модель, основанная на использовании интермитгирующей, и прерывистой,

коротко-шггервалыюй гипоксии (Fletcher, 1992) Данная модель была применена в настоящем исследовании с целью изучения последствий ИГ для функциональных характеристик висцеральных систем на примере сердечно-сосудистой, дыхательной (легочно-рецепторная функция) и патовой

Результаты исследовании показали, что влияния коротко-интервальной интермигшрующей гипоксии носят дисфункциональный и дезздапгавный характер, способствуя инициированию хронических перманентных изменений в различных звеньях механизмов регуляции висцеральных систем организма.

В работе исследовались вопросы влияния ИГ на пластичность механизмов контроля висцеральных функций, которые рассматривались, в том числе, и в онтогенетическом аспекте Среди изучаемых вопросов были долгосрочные последствия пренаталыюй и постнапшьной ИГ и возможность программирования сердечно-сосудистой патологии взрослого периода. Исследования, проведенные на крысах, подвергавшихся 30-дневному воздействию ИГ в раннем посшатальноч периоде, показали ряд нарушений контроля сердечно-сосудистой функции, которые уже в возрасте 3 5-5 мес, соответствовали показателям более старых животных (18-20 мес) Барорефлекгорная чувствительность, как интегральный показатель статуса механизмов регуляции сердечно-сосудистой функции, была снижена у животных с постнагальной ИГ на 50%, причем эти изменения носили перманентный характер Снижение барорефлекгордай чувствительности могло объясняться изменениями в различных звеньях барорефлекса, в частности, снижением под влиянием ИГ числа эфферентных парасимпатических волокон и варикозных окончаний на ганглионарных клетках правого предсердия Другой выявленной причиной нарушения механизмов барорефлекса под действием хронической ИГ явилась гибель части кардиомоторных нейронов в nucleus ambiguus и снижение глутаматергической трансмиссии в этом ядре У крыс, подвергавшихся постнахальной ИГ, отмечалась повышенная индуцируемость активности почечного симпатического нерва при острой ИГ, происходившая одновременно со снижением барорефлекторного контроля симпатической активности Была показана роль усиленного хеморецегтгорного входа в этих реакциях. Эти факты ясно указывают на про-гипертснзивную направленность механизмов коротко-интервальной ИГ

Однако, следует подчеркнуть, что применение ИГ в неонагальном периоде имело

гапертензивные последствия только у крыс, с генетической предрасположенностью к гипертензивному статусу Данная реакция у спонтанно гапертензивных крыс была обусловлена устойчивым повышением симпатической активности в покое и во время сна, что выявлено при спектральном анализе вариабельности сердечного ритма. Повышенному уровню пшертензии сопутствовала выявленная эхокардиографически дисфункция левого желудочка.

Оценивая регулирующую роль рецепторов легких в условиях оксидангного стресса важно отметить, чш рецепторный аппарат легких при активации его свободными радикалами не обнаружил связи с повышением активности в симпатических нервах Реакцией рецепторов легких являлась опосредованная исключительно блуждающим нервом рефлекторная стимуляция центральной инспираторпой активности, угнетение экспираторной активности мышц и несильно обозначенная тенденция к гипертензивным эффектам Данный факт заслуживает внимания, так как применение другого агента - брадикинина имело связь с контролем эфферентных разрядов в почечном симпатическом нерве Таким образом, можно полагать, что в условиях ИГ ведущей причиной активации симпатической нервной системы остаются рефлексы с каротидных телец Действительно, в ходе 18-минугаой острой ИГ было показано модулирование активности в почечном симпатическом нерве в соответствии с изменяющейся активацией хеморсцепторов с последующим длительным эффектом последействия

Коротко-интервальная интермиггирующая гипоксия имела выраженные последствия для половой системы на уровнях от молекулярного до поведенческого Одним из механизмов снижения эректильной функции у мышей в условиях ИГ могла явиться активация симпатической нервной системы. Вызываемая повышением симпатической активности вазоконстриищя сосудов полового члена усугублялась снижением сосудорасширяющих эффектов под действием эцдотелиальной NOS, содержание которой в эректильной ткани падало в условиях ИГ Изменению сексуального поведения и эректильной дифункции могли способствовать также изменения под влиянием ИГ высшей нервной деятельности, контролирующей эрекции (в частности психогенные)

Таким образом, на примере исследованных систем было показано, что коротко-интервальная ИГ сопровождается комплексом нарушений функций висцеральных систем, охватывающим изменения активности центральной и периферической нервной системы,

функции хеморецепторов, состояния периферических тканей Действие ИГ в нсонатальном периоде, характеризующемся повышенной чувствигелыюсгыо к внешним воздействиям, сопряжено с постнапшьным программировшшем сердечно-сосудистой патшогии В целом, показшшые нарушения вносят отршшчения в нормальное функционирование организма уменьшая резервные возможности его функций и харакгерюуют коротко-интервальную ИГ как фактор, снижающий пластичность висцеральных функций и их адатпивные возможности

ВЫВОДЫ

1 Хроническая мгтершптирующая гипоксия в неонагальном периоде приводит к нарушениям сердечно-сосудистой функции у взрослых крыс Чувствительность барорефлекгорного механизма кигтроля частоты сердечных сокращений в покое при этом наполовину снижается и не шменяегся при последующих применениях острой шпермитгарующей гипоксии В то же время, у контрольных животных барорефлисторная чувсгаггсяьность при острой гипоксии снижается почта на 50%

2 Нейроморфологические исследования у крыс, подвергавшихся действию 30-дневной неонатальной интермштирующгй пшоксии, указывают на наличие долгосрочных повреждений в эфферетноп нннерващш сердца блуждающим нервом Плотность проекций аксонов блуждающего нерва в интрамуральшлх сердечных ганглиях снижается на 17±2%, плотность варикозных терминалей аксонов на ганглданарных клетках составляет 44±3% от общего их числа у контрольных крыс

3 Взрослые крысы, подвергавшиеся ипермитпфующей гипоксии в неонагальном периоде, характеризуются повышенной реактивностью симпатической нервной системы в ответ на стимуляцию хеморецепторов в условиях острой шпермигтирующей гипоксии Повышенная фоновая симпатическая активность сохраняется после окончания действия гипоксического стимула Сочетание повышенной активности в почечном симпатическом нерве с ограничениями барорефлекгорного контроля в условиях острой шпермигтирующей гипоксии может приводить к сверхакгивации симпатической нервной системы и гипертензивным последствиям

4 Хроническая интермиттируюшая гипоксия вызывает дегенерацию сердечных моторных нейронов в области nucleus ambiguus и нарушает глутамат-зависимую

трансмиссию, что может влиять на снижение чувствительности барорефлекторного контроля частоты сердечных сокращений

5 Сравнение эффектов ингермигтарующей и постоянной гипоксии показывает, что оба вида гипоксии достоверно повышают содержание дофамина и норадреиалина в карогадных тельцах, но не изменяют их содержания в симпатических ганглиях или надпочечниках В каротидных тельцах оба вида гипоксии увеличивают общее содержание тирозингидроксилазы, уровень фосфорилирования ее сериновых остатков в положениях 19, 31, 41, а также содержание гуанидин трифосфах циклогидролазы-1 Эффекты периодической гипоксии на катеходаминэргические механизмы оказываются более слабыми и отставленными во времени, по сравнению с эффектами постоянной гипоксии

6 Взрослые спонтанно гипергензивные крысы, генетическая модель развития гипертензии, подвергавшиеся действию периодической гипоксии в неонатальном периоде, характеризуются существенным повышением артериального давления во время бодрствования и отсутствием его снижения во время сна У этих крыс обнаруживается патологическое ремоделированне левого желудочка сердца по концентрическому типу, сопровождающееся увеличением фракции выброса примерно на 20%, достоверным уменьшением конечно-систолического и конечно-диасголического диаметров, увеличением толщины передней и задней стенки левого желудочка и его относительного размера по сравнению с контрольной группой

7 Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма в период сна (К-Я интервалы ЭКГ) у спонгашю гипертензивных крыс, подвергавшихся постнатальной игтермигтрующей гипоксии, обнаруживает увеличение отношения мощности низкочастотного симпатического к высокочастотному вагусному компоненту, указывающее на изменение симпаго-вагусного баланса в сторону относительного преобладания в покое симпатического возбужения, что может определял, более выраженную гипертонию у этой группы крыс

8 Применение нифедипитга (блокагора Ь-Са2+ каналов) и миметика супероксидцисмугазы МпТМРуР пенгахлорвда у спонтанно гипертензивных крыс в период действия ингермштирующей гипоксии в неонатальном возрасте, устраняет вызванные гипоксией повышения систолического и диасголического давления, что

указывает на прямую роль свободных кислородных радикалов и L-Ca2+ каналов в механизмах неонагальнош программирования гипертензивных реакций

9. Акпшная форма кислорода и медиатор воспаления Н20> при введении его в периферический участок легкого у искусственно вентилируемого кролика с открытой грудной клеткой вызывает опосредованный блуждающим нервом инегтираторно-возбуждающий рефлекс с латентным периодом около 2 с, угнетает активность экспираторных мышц, слабо повышает артериальное давление В отличие от Н2О2, медиатор воспаления брадикинин при введении в легкое стимулирует две афферештгые системы - в составе блуждающего нерва и вневатусные висцеральные аффренгы через специфические В1 и В2 рецепторы Типичный эффект невагусных афференгов включает гипотонию, брадикардию, инспирагорно и экспираторно- возбуждающие рефлексы с укорочение длительностей вдоха и выдоха и характерным временным ходом дыхательной реакции с максимумом эффекта через 40 с

10 Хроническая ингермиггирующая гипоксия нарушает эректильную функцию и половое поведение мышей, вызывая снижение числа спонтанных эрекций, увеличение латентных периодов половой активности, угнетение психогенных механизмов половой активности, что показано с помощью новой телеметрической модели in vivo в контактных и бесконтактных тестах с сачками мышеи В числе молекулярных механизмов эректильных дисфункций при интермнттирующей гипоксии показало снижение eNOS в эректильной ткани Па ¡ученные данные демонстрируют роль интермштирующей гипоксии в центральных и периферических механизмах половых дисфункций

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК (УКАЗАННЫЕ В SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED)

1. Сухова Г К, Ноздрачев А Д Неонагальная интермитшруюшэя гипоксия ускоряет развитие возрастных нарушений барорефлекгорной чувствительности и вариабельности сердечного ритма И Доклады АН. 2008 Т 420 №3 С 421423

2. Soukhova GK, Ahmed М, Yu J, and Fletcher EC Hydrogen peroxide in the lung parenchyma stimulates vagally mediated phrenic activity//Chest 1999 Vol 116 P 1365-1368

3. Yu J, WangY, Soukhova G, Collins LC, and Falcone J С Excitatoty lung reflex may stress inspiratory muscle by suppressing expiratory muscle activity // J Appl Physiol 2001 Vol 90 P 857-864

4. Soukhova G, Wang Y, Ahmed M., Walker J J, Yu J Bradykmin stimulates respiratoiy drive by

activating pulmonary sympathetic affercnts in the rabbit // J AppL Physiol 2003 Vol 95 P 241-249

5. Wang Y, Soukhova G, Proctor M, Yu J Bradykinm causes hypotension by activating pulmonary sympathetic afferent? in the rabbit//J Appl Physiol 2003 Vol 95 P 233-240

6. Нш A S, Stnet JB, Gudelsky G, Soukhova O.K., Gozal E, Batner-Johnson D, Guo S.Z., Sachleben Jr L R., Haycock J W, Gozal D, and Czyzyk-Krzcska MF Regulation of catecholamines by sustained and intermittent hypoxia in neuroendocrine cells and sympathetic neurons // Hypertension. 2003 Vol 42 P 1130-1136

7. Soukhova-O'Hare G.K., Lei Z.M., Falcone J С, Ваяй M T, Feitelson J В A, Rao Ch.V, Fleming J T Bone medullary arterioles from ovanectomized rats have smaller baseline diameters but normal eNOS expression and NO-mediated dilation //Life Sciences 2005 Vol 77 P 1799-1812

8. Soukhova-O'Hare G.K., Roberts AM, Gozal D Impaired control of renal sympathetic nerve activity following neonatal intermittent hypoxia //Neurosci Letters 2006 Vol 399 P 181-185

9 Soukhova-O'Hare G.K., Cheng Z, Zhang H, Roberts AJVI, Gozal D Poslnatal intermittent hypoxia alters baroreflex function m adult rats//Am J Physiol 2006 Vol 290 P H1157-H1164

10. Soukhova-O'Hare GK, Zhang JW, Gozal D, Yu J Bradykinin B2 receptors mediate pulmonary sympathetic affaents induced reflexes in rabbits //Life Sciences 2006 Vol 78 P 1990-1997

11. Soukhova-OHareGK,SchmidtMH,Nozdrachev AD, Gozal D A novel mouse model for assessment of male sexual function // Physiol &Behav 2007 Vol 91 P 535-543

12. Soukhova-O'Hare GK., Ortines R.V, Gu Y, Nozdrachev AD, Prabhu SD, Gozal D Postnatal intermittent hypoxia and developmental programming of exaggerated hypertension and cardiac remodeling in SHR. potential role ofROS and L-Ca2+channels//Hypertensioa 2008 Vol 52 P 1-7

13. Soukhova-O'Hare GK., Shah ZA, Lei Z, Nozdrachev A.D, Rao Ch.V, Gozal D Erectile dysfunction in a murine model of sleep apnea //Am. J Resp Cnt Care Med 2008 Vol 178 P 644-650

14. Yan В, Soukhova-O'Hare G.K., Li L, Lm Y, Gozal D, Weads WВ, Wureter R, and Cheng Z. Effect of chronic intermittent hypoxia on nucleus ambiguus (NA) in young adult Fischer 344 rats attenuation of heart rate control and neural degeneration. Neuroscience 2008 Vol 153 P 709-720

ПУБЛИКАЦИИ В НАУЧНЫХ ЖУРНАЛАХ И СБОРНИКАХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

15 Сухова Г.К, Федин АН, Ндалрачев АД, Пушкарев ЮП Об участии механизмов обратной связи верхиих и нижних дыхательных путей в регуляции дыхания// Пути оптимизации дыхательной функции при нагрузках, патологии и экстремальных условиях. Тверь 1993 С 123-133

16 Жданов В А, Сухова Г К Иннервация ирригантных рецепторов у кошки// 30 лет ЦНИЛ СПб педиатр Акад. СПб 1994 С 25

17 Пашкевич Б П, Сухова Г.К. Влияние холиномимегиков на поешнепирагорный цикл у кошек

гфи быстром уменыда!шобъетлепшх//30 лет ЦНИЛ СПб педиатр Акад. СПб 1994 С 39-40

18 Шумилова Т Е, Сухова Г К., .Д авыдова О П, Авербух АГ Адаптация кардиореспирагорной системы к умеренной ступенчатой нагрузке у нетренированных субъектов// Биохим и биофиз механизмы физиал функций С-Петсрбург 1995 С 205

19 Yu J, Soukhova GJC, and Fletcher EC Unclassified pulmonary afferents may be responsible for excitatory pulmonaiy reflex // Abstr Conf Exp Biol, San Fransisco, CA JASEB J 1998 Vol. 12, N 5 P A 782

20 Soukhova GJC, Ahmed M, Fletcher E С, Wang Y and Yu J Hydrogen peroxide (H2O2) can initiate excitatory lung reflex (ELR)// Abstr Conf Exp Biol, Washington DC FASEBJ 1999 Vol 13,N 5 P A 636 5

21 Ahmed M, Soukhova G K., Hetcher E С, and Yu J Mechanism of hypertonic saline m activating excitatory reflex//Abstr ALA/ATS Int. Conf SanDiego,CA Abstr Viewer, CD-ROM 1999

22 Yu J, Wang Y, Soukhova G K., and Collins L Excitatory lung reflex promotes inspiratory muscle fatigue by stimulating inspiration and by suppressing expiration // Abstr Conf Exp Biol San Diego, CA FASEBJ 2000 Vol 14 N 4 A

23 Soukhova G K., Wang Y. Ahmed M, and Yu J Bradykimn alternates breathing stimulating both vagal and non vagal lung afferents//Abstr Conf Exp Biol San Diego, CA FASEBJ 2000 Vol 14 N4 P A 781

24 Yu J, Roberts A M, Wang Y, and Soukho\a G K. Does hypertonic saline evoke the expiratory lung reflex by increasing fluid flux? // Abstr Conf Exp Biol San Diego, CA FASEBJ 2000 Vol 14,N 4 P A 389

25 Soukhova G K., Wang Y, and Yu J ЦО2 may acti\ ate pulmonaiy vagal afferents and reflexly promote inspiratory muscle fatigue // Abstr 34-th Int Congress of Physiol Sa Wellington, New Zealand. Abstr Viewer, CD-ROM 2001

26 Wang Y, Soukhova G, and Yu J Suppressive effects on hemodynamics by activation of pulmonary sympathetic afferenls // Abstr Conf Exp Biol Orlando, FL. FASEBJ 2001 Vol 15 P 821

27 SoukhovaGK., Fleming J T, Rao Ch.V Bone arterioles of young ovanectomized rals dilate more to acetylcholine than arterioles of control rals //Abstr Conf Exp Biol Orlando, FL FASEB J 2001 Vol 15 P A921

28 Soukhova GK, Roberts AM, Lipton AJ, Gozal E., Gozal D Early postnatal exposure to mterrrattent hypoxia attenuates baroreflex sensitivity in adult rats//Sleep 2002 Vol 25 P 335

29 Soukhova G K., Roberts A.M., Bnttain ICR, Gozal D Intermittent hypoxia during the first month of life is associated with long-lasting alterations m renal sympathetic nerve responses to subsequent hypoxia in male rats//Abstr 32nd SFN Meeting. Washington, DC 2002. Abstr Viewer Program No 224.2.2002

30 Cheng Z, Zang Z., Soukhova GK., Yu J, Gozal D Morphological remodeling and functional reduction of nucleus ambiguous (NA) axon terminals in the cardiac ganglia of aging F344 rats // Abstr 32nd SFN Meeting. Washington, DC 2002 Abstr Viewer .CD-ROM Program No 116122002

31 Soukhova GK, Gozal D Long-lasting plasticity of baroreceptor function following postnatal intermittent hypoxia in normotensive and hypertensive rats // Abstr 33rd SFN Meeting New Orleans, LA 2003 Program No 3412

32 Cheng Z, Zhang H, Soukhova G K., Gozal D Morphological changes of nucleus ambiguus (NA) projections to the cardiac ganglia m rats following postnatal intermittent hypoxia (1H) //Abstr 33nl SFN Meeting New Orleans, LA 2003 Program No 501 7

33 Soukhova-O'Hare G K., Schmidt M.H, and Gozal D A novel chronic mouse model for study of erectile dysfunction m sleep apnea syndrome // Abstr 34lh SFN Meeting, San Diego, CA 2004 Abstr Viewer, CD

34 Schmidt MH, Soukhova G, Chen E, Guo S.Z, Cheng Z, Shah Z, and Gozal D Intermittent hypoxia and erectile dysfunction in adult male rats // Abstr 34th SFN Meeting, San Diego, CA 2004 Abstr Viewer, CD-ROM

35 Schmidt M H, Soukhova G, Chen E, Guo Si, Cheng Z., and Gozal D Intermittent hypoxia induces erectile dysfunction m adult male rats // Abstr l^ APSS Meeting Philadelphia, PA 2004 Abstr Viewer, CD-ROM

36 Soukhova G K., Zhang J W, Gozal D, Yu J B2 bradykinin receptor mediates pulmonaiy sympathetic afferents induced reflex in rabbits //Abstr Exp Biol Conf Washington, DC FASEBJ 2004 Vol 18 A430

37 Soukhova-O'Hare G К, Siddiqui AF, Gu Y, Qrtmes R.V, Prabhu S D, Gozal D Reactive oxygen species and calcium channels are involved in the cardiovascular effects following postnatal intermittent hypoxia m adult SHR rats //Abstr Exp Biol Conf San Diego, CA FASEBJ 2005 Vol 19A682

38 Li Y,YanB, Soukhova G, Gozal D, Cheng Z. Cellular loss in the nucleus ambiguus (NA) in F344 rats dunng aging and following chronic intermittent hypoxia (CIH) // Abstr 35th SFN Meeting, Washington, DC 2005 Abstr Viewer, CD-ROM

39 Schmidt M.H., Soukhova G., Culp E, Gcrvasoni D, and Gozal D Intermittent hypoxia causes deficits m copulatoty erections without affecting serum testosterone levels // Abstr 19"1 APSS Meeting, Denver, Co 2005

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление; БРЧ - барорефлекгорная чувствительность, ВСР - вариабельность сердечного ритма, ИГ - ингермигтирующая гипоксия, ЧСС - частота сердечных сокращений, SHR - спонтанно гипертензивные крысы

Подписано в печать 01 07 2008 Бумага офсетная Объем 2,0 п л , Тираж ЮОэкз Заказ № 01-09- 2008

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

в типографии ООО «Политон» 198096, Санкт-Петербург, пр Стачек, 82 тел 784-13-35

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Сухова, Галия Керимовна

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ В ТЕКСТЕ.

ОБИ^ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ВВЕДЕНИЕ

1. Общая характеристика механизмов интермиттирующей гипоксии

2. Обструктивное апноэ сна, интермиттирующая гипоксия и сердечно-сосудистая система

3. Пластическая роль интермиттирующей гипоксии: отсроченные реакции и возможность перинатального программирования нарушений сердечно-сосудистой функции у взрослых

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ

1.1. Периодическая гипоксия. Моделирование состояния обструктив-ного апноэ во время сна

1.2. Электрофизиологическое исследование активности эфферентных волокон почечного симпатического и диафрагмального нервов и активности косых мышц живота у экспериментальных животных (крыса Sprague-Dawley и кролик New Zealand White)

1.3. Измерение чувствительности барорефлекторного механизма контроля частоты сердечных сокращений и активности почечного симпатического нерва

1.4. Измерение артериального давления в хвостовой артерии (Tailcuff метод)

1.5. Телеметрическое исследование функции сердечно- сосудистой системы у крыс.

1.6. Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР)

1.7. Исследование эфферентных проекций п.vagus к сердцу. Конфокальная микроскопия

1.8. Эхокардиографическое исследование функции левого желудочка

1.9. Иммуноферментный анализ содержания катехоламинов в плазме крови

1.10. Исследование экстрактов протеинов каротидных тел, надпочечников и симпатических ганглиев крыс методом иммуноблота

Western Blot)

1.11. Исследование концентрации катехоламинов в экстрактах каротидных тел, надпочечников и симпатических ганглиев у крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)

ГЛАВА 2. ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ ГИПОКСИЯ И БАРОРЕФЛЕК-ТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

2.1. Введение

2.2. Методы и материалы

2.3. Результаты

2.4. Обсуждение

Резюме

ГЛАВА 3. ПЕРИНАТАЛЬНАЯ ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ ГИПОКСИЯ И БАРОРЕФЛЕКТОРНАЯ ФУНКЦИЯ ВЗРОСЛЫХ КРЫС

3Л. Введение

3.2. Методы и материалы

3.3. Результаты

3.4. Обсуждение

Резюме

ГЛАВА 4. НЕОНАТАЛЬНАЯ ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ ГИПОКСИЯ И ДИНАМЖА ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ КОНТРОЛЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ФУНКЦИИ

4.1. Введение

4.2. Методы и материалы

4.3. Результаты

4.4. Обсуждение

Резюме

ГЛАВА 5. НЕОНАТАЛЬНОЕ ПРОГРАММИРОВАНИЕ КОНТРОЛЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ФУНКЦИИ: ИН-ТЕРМИТТИРУЮЩАЯ ГИПОКСИЯ И НАРУШЕНИЕ КОНТРОЛЯ АКТИВНОСТИ ПОЧЕЧНОГО СИМПАТИЧЕСКОГО НЕРВА

5.1. Введение

5.2. Методы и материалы

5.3. Результаты .*.

5.4. Обсуждение

Резюме

ГЛАВА 6. РЕГУЛЯЦИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ В НЕЙРОЭНДО

КРИННЫХ КЛЕТКАХ И СИМПАТИЧЕСКИХ НЕЙРОНАХ В УСЛОВИЯХ ПОСТОЯННОЙ И ИНТЕРМИТТИ-РУЮЩЕЙ ГИПОКСИИ

6.1. Введение

6.2. Методы и материалы

6.3. Результаты

6.4. Обсуждение

Резюме

ГЛАВА?. НЕОНАТАЛЬНОЕ ПРОГРАММИРОВАНИЕ КОНТРОЛЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ФУНКЦИИ: ПОСЛЕДСТВИЯ ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕЙ ГИПОКСИИ В ГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ГИПЕРТЕНЗИИ (СПОНТАННО ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ КРЫСЫ)

7.1. Введение

7.2. Методы и материалы

7.3. Результаты

7.4. Обсуждение

Резюме

ГЛАВА 8. НЕОНАТАЛЬНАЯ ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ ГИПОКСИЯ В ПРОГРАММИРОВАНИИ ГИПЕРТЕНЗИИ И РЕМОДЕЛИРОВ АНИИ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ У СИОН

ТАННО ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС: ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ РОЛЬ СВОБОДНЫХ КИСЛОРОДНЫХ РАДИКА

ЛОВ И Ь-Са КАНАЛОВ

8 Л. Введение

8.2. Методы и материалы

8.3. Результаты 8.4 Обсуждение

Резюме

ГЛАВА 9. РОЛЬ СВОБОДНЫХ КИСЛОРОДНЫХ РАДИКАЛОВ (Н202) В РЕСПИРАТОРНО-ВОЗБУЖДАЮЩЕМ РЕФЛЕКСЕ И КОНТРОЛЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ФУНКЦИИ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ С ЭФФЕКТАМИ МЕДИАТОРА ВОСПАЛЕНИЯ БРАДИКИНИНА

9.1. Введение .,.

9.2. Методы и материалы

9.3. Результаты

9.4. Обсуждение

Резюме

ГЛАВА 10. ВЛИЯНИЕ ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕЙ ГИПОКСИИ НА ПОЛОВУЮ ФУНКЦИЮ: ПРИМЕНЕНИЕ НОВОЙ ТЕЛЕМЕТРИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛОВОЙ АКТИВНОСТИ И ПОВЕДЕНИЯ САМ

ЦОВ МЫШЕИ С57ВЬ/6 Ш У1УО

10.1. Введение

10.2. Методы и материалы

10.3. Результаты

10.4. Обсуждение

Резюме

ОБОБЩАЮЩАЯ СХЕМА

Введение Диссертация по биологии, на тему "Интермиттирующая (периодическая) гипоксия: природа, некоторые системные механизмы"

Изучение гипоксии и ее последствий для организма занимает важное место среди проблем современной биологии и медицины.

В исследованиях гипоксических состояний традиционно рассматривались эффекты постоянной гипоксии, в том числе гипобарической. Однако, во многих своих проявлениях гипоксия может носить эпизодический характер. Более того, на начальных этапах сопряженных с гипоксией заболеваний она является не постоянной, а интермиттирующей (ИГ) или прерывистой. Особый интерес вызывает гипоксия, сопутствующая синдрому обструктивного апноэ/гипопноэ сна (ОАС), встречающемуся у 2-4 % населения (Young et al., 1993) и характеризующемуся остановками дыхания (апноэ) длительностью более 10 секунд с частотой более 15 раз в час либо его ослаблением (гипопноэ) вследствие полного или частичного коллапса верхних дыхательных путей во время сна (Guillemmault, 1975; Бреслав, Ноздрачев, 2005, 2007).

Связанные с периодическими апноэ хроническая интермит-тирующая гипоксия и повышенный уровень свободных кислородных радикалов рассматриваются как факторы нарушения регуляции автономного статуса организма, что ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипертензии, нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти во сне (Hung et al., 1990; Fletcher, 2000; Peppard et al., 2000; Phillips, Somers, 2002). Гипертония является наиболее частым следствием, встречающимся почти у 50% людей, страдающих от обструктивного апноэ сна (Law et al., 2002).

Апноэ недоношенных, обструктивные апноэ сна, бронхо-легочная дисплазия являются причинами интермиттирующей гипоксии у детей. Известно, что ранний онтогенез представляет собой критической период развития с повышенной восприимчивостью к внешним факторам, в том числе, интермиттирующей гипоксии, что может создать предпосылки для сердечно-сосудистой патологии взрослого периода. Однако потенциальная возможность таких последствий не была исследована. Данный вопрос тесно связан с изучением влияния ИГ на пластичность механизмов регуляции сердечно-сосудистой, а также других висцеральных систем организма, что важно для оценки адаптационных возможностей в условиях ИГ (Fletcher et al., 1992; Wilcox, 2002; Touyz, 2003, 2004; Zimmerman and Davisson, 2004; Hamilton et al., 2004; Zarubina, Nurmanbetova, Shabanov, 2005; Бреслав и Ноздрачев, 2005, 2007).

Важное теоретическое и практическое значение имеет понимание принципов действия ИГ на различных уровнях от молекулярного до поведенческого в контексте различных функциональных систем. Понятно, что такой фактор как оксидантный стресс на уровне организма, вызванный интермиттирующей гипоксией и опосредованный свободно-радикальными реакциями, может затрагивать частные и системные механизмы, определяющие функциональную целостность организма. Однако, на сегодняшний день не имеется единого представления о значении ИГ для состояния различных висцеральных систем. Настоящая работа представляет шаг в этом направлении и на примере исследования ряда регуляторных механизмов трех важнейших систем - сердечнососудистой, дыхательной (легочно-рецепторные рефлексы) и половой демонстрирует патогенетическую роль коротко-интервальной ИГ и ее конкретных механизмов.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: Дать концептуальную оценку роли интермиттирующей гипоксии в механизмах контроля висцеральных функций организма на примере сердечно-сосудистой, дыхательной и половой систем.

Были сформулированы следующие задачи:

1) Дать оценку последствиям пре- и постнатальной интермит-тирующей гипоксии для системных механизмов контроля сердечнососудистой функции взрослых крыс (барорефлекторный парасимпатический контроль частоты сердечных сокращений).

2) Исследовать влияние постнатальной интермиттирующей гипоксии на симпатические рефлекторные и нейроэндокринные механизмы сердечно-сосудистого контроля (эфферентную активность почечного симпатического нерва, обмен катехоламинов норадреналина и дофамина в симпатических ганглиях, надпочечниках и каротидных тельцах у крыс Sprague-Dawley).

3) Исследовать сердечно-сосудистые эффекты постнатальной интермиттирующей гипоксии в контексте генетической модели гипертензии (спонтанно гипертензивные крысы).

4) Дать оценку роли легочно-рецепторных механизмов в кардио-респираторных реакциях на оксидантный стресс и свободно-радикальную активацию.

5) Исследовать роль интермиттирующей гипоксии для механизмов эректильной функции и паттернов поведенческой сексуальной активности у мышей in vivo с использованием новой авторской телеметрической модели.

Научная новизна

В работе впервые представлены свидетельства роли перинатальной интермиттирующей гипоксии в формировании сердечно-сосудистой патологии взрослых, что имеет особую важность в связи с высокой встречаемостью нарушений регулярного дыхания и оксигенации крови у новорожденных и детей раннего возраста. Показана роль неонатальной интермиттирующей гипоксии в нарушениях функциональной пластичности механизмов сердечно-сосудистого контроля, связанных с долгосрочными эффектами, затрагивающими барорефлекторный контроль сердечного ритма, симпатический баро- и хеморефлексы, ремоделирование проекций блуждающего нерва на сердце. Впервые приведена сравнительная оценка эффектов интермиттирующей и постоянной гипоксии на катехоламинэргические механизмы и показано, что хотя оба вида гипоксии достоверно повышают содержание дофамина и норадреналина в каротидных тельцах, эффекты интермиттирующей гипоксии являются более слабыми и отсроченными. Данный механизм интермиттирующей гипоксии может лежать в основе усиленного хеморецепторного входа и развития гипертензии (Benot and Lopez Barneo, 1990; Overholt and Prabhakar, 1999). Впервые показано, что фенотипически выраженные отсроченные повышения АД, связанные с неонатальной интермиттирующей гипоксией, имеют место при наличии генетической предрасположенности к развитию гипертензии, и что на ранних этапах онтогенеза свободные кислородные радикалы и L-Ca каналы вовлечены у л в эти механизмы. Миметики супероксиддисмутазы и блокаторы L-Ca каналов, примененные в раннем постнатальном периоде, могут быть эффективны в плане предотвращения гипертензивных последствий неонатальной интермиттирующей гипоксии.

Показано, что одним из механизмов нарушения барорефлекторной чувствительности у взрослых крыс вследствие ИГ является нарушение глутаматэргической трансмиссии с вовлечением НМДА рецепторов сердечных моторных нейронов nucleus ambiguus. Впервые продемонстрирована возможность прямой активации легочных рецепторов свободными кислородными радикалами (Н2О2), в ходе которой повышается центральная инспираторная активность, полностью угнетается возбуждение экспираторных мышц и отмечается небольшое повышение АД. Данные эффекты опосредованы волоконами в блуждающих нервах.

Впервые показано, что интермиттирующая гипоксия нарушает половую функцию, демонстрируя широкий диапазон влияний - от поведенческого до молекулярного уровня. ИГ снижает число спонтанных эрекций, подавляет психогенные эрекции и изменяет паттерны сексуального поведения. ИГ затрудняет расслабление сосудов в эректильной ткани и ее кровенаполнение вследствие повышения активности симпатических вазоконстрикторов, а также вследствие подавления образования еЖ)8 протеина, влияющего на продукцию N0 и расширение сосудов. Показана положительная роль тадалафила, ингибитора фосфодиэстеразы 5, в терапии эректильной дисфункции, вызванной ИГ.

Теоретическое и практическое значение работы

Работа носит фундаментально-прикладной характер. Исследование эффектов коротко-интервальной интермиттирующей гипоксии в экспериментальной модели обструктивного апноэ сна выявили их патогенетическую направленность, что было показано на примере трех висцеральных систем - сердечно-сосудистой (нарушения в механизмах контроля АД), дыхательной (инспираторно-возбуждающие легочные рефлексы при отсутствии адекватного метаболического обеспечения) и половой (эректильная дисфункция, нарушение психогенных механизмов эрекций и полового поведения). Эффекты хронической коротко-интервальной ИГ связаны со снижением пластичности реакций ЦНС и периферических систем и носят дезадаптивный характер. Применение кислородного профиля, имитирующего нарушения дыхания и кислородо-транспортной функции по типу обструктивных апноэ, воспроизводило основные характерные признаки синдрома обструктивного апноэ сна такие как гипертония, сердечная недостаточность, импотенция. Этот факт указывает на то, что ИГ является ведущим патогенетическим фактором данного состояния и превентивные меры по сохранению физиологических механизмов функций в первую очередь должны быть нацелены на коррекцию гипоксического статуса и устранение свободных кислородных радикалов.

Одним из важных теоретических результатов диссертационного исследования явилось представление концептуального положения о роли коротко-интервальной интермиттирующей гипоксии в постнатальном программировании сердечно-сосудистой патологии - гипертонии и сердечной недостаточности взрослых. Эти эффекты имеют фенотипическое проявление, либо обнаруживаются в условиях острой ИГ и выражаются в усилении хеморефлексов и симпатической активности вместе со снижением роли барорефлексов и блуждающего нерва в контроле сердечной деятельности. Результаты исследования позволяют отнести перинатальную периодическую гипоксию к числу факторов риска раннего программирования сердечно-сосудистой дисфункции. Примененные в работе миметики супероксиддисмутазы и блокаторы Ь-Са2+ каналов могут быть эффективны в предотвращении гипертензивных последствий неонатальной ИГ. Возможность долгосрочных последствий ИГ детского возраста нужно учитывать при анамнезе сердечнососудистых заболеваний у взрослых с целью правильной диагностики, выбора методов лечения и/или профилактики.

Во второй части работы при оценке роли легочных рецепторов в кардиореспираторных реакциях в условиях свободно-радикальной активации и использования брадикинина было установлено, что афферентные импульсы от рецепторов легких могут проводиться в составе блуждающих нервов и других, не связанных с вагусом, висцеральных афферентов. Принадлежность чувствительных волокон к определенному проводнику определяет и соответствующие эфферентные компоненты рефлекторных ответов. Эти факты расширяют представление об афферентной системе легких и вносят вклад в теорию физиологии дыхания.

В третьей части работы показано, что ИГ, оксидантный стресс и свободные радикалы являются важнейшей причиной эректильной дисфункции, что может иметь отношение к механизмам импотенции у мужчин при синдроме обструктивного апноэ сна. Учитывая, что психогенные механизмы эрекций чувствительны к ИГ, отсутствие либидо и недооцененность проблемы является одним из факторов, усложняющих диагностику нарушений сексуальной сферы при оксидантном стрессе.

Многосторонность последствий интермиттирующей гипоксии указывает на необходимость комплексного подхода и оценки терапевтических вмешательств при коррекции связанных с интермиттирующей гипоксией состояний. В работе продемонстрирована применимость антиоксидантной терапии и блокады Ь-Са каналов в целях минимизации или устранения связанных с ИГ дисфункций сердечно-сосудистой системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая коротко-интервальная интермиттирующая гипоксия изменяет структурно-функциональные характеристики автономных рефлекторных механизмов контроля сердечно-сосудистой функции.

2. Неонатальная интермиттирующая гипоксия является фактором программирования нарушений механизмов контроля артериального давления у взрослых крыс.

3. Свободно-радикальные реакции при оксидантном стрессе стимулируют рецепторный аппарат легких и вызывают рефлекторные изменения дыхания и повышение АД посредством системы блуждающих нервов.

4. Интермиттирующая гипоксия является фактором нарушения эректильной функции и паттерна половой активности у мышей.

Апробация работы

Experimental Biology Meeting, Washington DC, 1999; ALA/ATS International Conference, San Diego, С A 1999; Experimental Biology Meeting, San Diego, CA, 2000; Experimental Biology Meeting, Orlando, FL, 2001;XXXIV International Congress of Physiological Sciences, Wellington, New Zealand, 2001; 16th APSS Meeting, 2002; SFN Meeting, Washington, DC, 2002; 33rd SFN Meeting, 2003, New Orleans, LA; 34th SFN Meeting, San Diego, CA, 2004; 18th APSS Meeting, Philadelphia, PA, 2004; Experimental Biology Meeting, Washington, DC, 2004; XXXV International Congress of Physiological Sciences, APS Meeting, San Diego, С A, 2005; SFN Meeting, Washington, DC, 2005; 19th APSS Meeting, 2005; VI Всероссийская конференция с международным участием "Механизмы функционирования висцеральных систем", СПб, 2008.

Исследования поддержаны персональным грантом National Institutes of Health USA/ National Research Service Award (2001-2004) Суховой Т.К.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 39 работ, включающих 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из общего введения; описания основных методов (Глава 1); девяти глав результатов собственных исследований (Главы 210), каждая из которых включает литературную справку, описание

16 использованных методических приемов, результаты, обсуждение и краткое резюме. Работа заключается десятью общими выводами и списком литературы, состоящим из 416 литературных источников. Работа изложена на 330 страницах, содержит 67 рисунков и 10 таблиц.

ВВЕДЕНИЕ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Сухова, Галия Керимовна

ВЫВОДЫ

1. Хроническая интермиттирующая гипоксия в неонатальном периоде приводит к нарушениям сердечно-сосудистой функции у взрослых крыс. Чувствительность барорефлекторного механизма контроля частоты сердечных сокращений в покое при этом наполовину снижается и не изменяется при последующих применениях острой интермиттирующей гипоксии. В то же время, у контрольных животных барорефлекторная чувствительность при острой гипоксии снижается почти на 50%.

2. Нейроморфологические исследования у крыс, подвергавшихся действию 30-дневной неонатальной интермиттирующей гипоксии, указывают на наличие долгосрочных повреждений в эфферентной иннервации сердца блуждающим нервом. Плотность проекций аксонов блуждающего нерва в интрамуральных сердечных ганглиях снижается на 17±2%, плотность варикозных терминалей аксонов на ганглионарных клетках составляет 44±3% от общего их числа у контрольных крыс.

3. Взрослые крысы, подвергавшиеся интермиттирующей гипоксии в неонатальном периоде, характеризуются повышенной реактивностью симпатической нервной системы в ответ на стимуляцию хеморецепторов в условиях острой интермиттирующей гипоксии. Повышенная фоновая симпатическая активность сохраняется после окончания действия гипоксического стимула. Сочетание повышенной активности в почечном симпатическом нерве с ограничениями барорефлекторного контроля в условиях острой интермиттирующей гипоксии может приводить к сверхактивации симпатической нервной системы и гипертензивным последствиям.

4. Хроническая интермиттирующая гипоксия вызывает дегенерацию сердечных моторных нейронов в области nucleus ambiguus и нарушает глутамат-зависимую трансмиссию, что может влиять на снижение чувствительности барорефлекторного контроля частоты сердечных сокращений.

5. Сравнение эффектов интермиттирующей и постоянной гипоксии показывает, что оба вида гипоксии достоверно повышают содержание дофамина и норадреналина в каротидных тельцах, но не изменяют их содержания в симпатических ганглиях или надпочечниках. В каротидных тельцах оба вида гипоксии увеличивают общее содержание тирозингидроксилазы, уровень фосфорилирования ее сериновых остатков в положениях 19, 31, 41, а также содержание гуанидин трифосфат циклогидролазы-1. Эффекты периодической гипоксии на катехоламинэргические механизмы оказываются более слабыми и отставленными во времени, по сравнению с эффектами постоянной гипоксии.

6. Взрослые спонтанно гипертензивные крысы, генетическая модель развития гипертензии, подвергавшиеся действию периодической гипоксии в неонатальном периоде, характеризуются существенным повышением артериального давления во время бодрствования и отсутствием его снижения во время сна. У этих крыс обнаруживается патологическое ремоделирование левого желудочка сердца по концентрическому типу, сопровождающееся увеличением фракции выброса примерно на 20%, достоверным уменьшением конечно-систолического и конечно-диастолического диаметров, увеличением толщины передней и задней стенки левого желудочка и его относительного размера по сравнению с контрольной группой.

7. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма в период сна (Я-Я интервалы ЭКГ) у спонтанно гипертензивных крыс, подвергавшихся постнатальной интермиттирующей гипоксии, обнаруживает увеличение отношения мощности низкочастотного симпатического (НЧ) к высокочастотному вагусному (ВЧ) компоненту -НЧ/ВЧ, указывающее на изменение симпато-вагусного баланса в сторону относительного преобладания в покое симпатического возбужения, что может определять более выраженную гипертонию у этой группы крыс.

048. Применение нифедипина (блокатора Ь-Са каналов) и миметика супероксиддисмутазы МпТМРуР пентахлорида у спонтанно гипертензивных крыс в период действия интермиттирующей гипоксии в неонатальном возрасте, устраняет вызванные гипоксией повышения систолического и диастолического давления, что указывает на прямую г роль свободных кислородных радикалов и Ь-Са каналов в механизмах неонатального программирования гипертензивных реакций.

9. Активная форма кислорода и медиатор воспаления Н202 при введении его в периферический участок легкого у искусственно вентилируемого кролика с открытой грудной клеткой вызывает опосредованный блуждающим нервом инспираторно-возбуждающий рефлекс с латентным периодом около 2 с, угнетает активность экспираторных мышц, слабо повышает артериальное давление. В отличие от Н202, медиатор воспаления брадикинин при введении в легкое стимулирует две афферентные системы - в составе блуждающего нерва и вневагусные висцеральные афференты через специфические В1 и В2

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК (УКАЗАННЫЕ В SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED):

1. Сухова Г. К., Ноздрачев А. Д. Неонахальная интермиттирующая гипоксия ускоряет развитие возрастных нарушений барорефлекторной чувствительности и вариабельности сердечного ритма // Доклады АН. 2008. Т. 420 №3. С. 421-423.

2. Soukhova G.K., Ahmed М., Yu J., and Fletcher E.C. Hydrogen peroxide in the lung parenchyma stimulates vagally mediated phrenic activity // Chest. 1999. Vol. 116. P. 1365-1368.

3. Yu J., WangY., Soukhova G., Collins L.C., and Falcone J.C. Excitatory lung reflex may stress inspiratory muscle by suppressing expiratory muscle activity // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 857-864.

4. Soukhova G., Wang Y., Ahmed M., Walker J.F., Yu J. Bradykinin stimulates respiratory drive by activating pulmonary sympathetic afferents in the rabbit // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95. P. 241-249.

5. Wang Y,, Soukhova G,, Proctor M., Yu J. Bradykinin causes hypotension by activating pulmonary sympathetic afferents in the rabbit // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95, P. 233240.

6. Hui A.S., Striet J.B., Gudelsky G., Soukhova G.K., Gozal E., Beitner-Johnson D., Guo S.Z., Sachleben Jr. L.R., Haycock J.W., Gozal D., and Czyzyk-Krzeska M.F. Regulation of catecholamines by sustained and intermittent hypoxia in neuroendocrine cells and sympathetic neurons // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 1130-1136.

7. Soukhova-O'Hare G.K., Lei Z.M., Falcone J.C., Barati M.T., Feitelson J.B.A., Rao Ch.V., Fleming J.T. Bone medullary arterioles from ovariectomized rats have smaller baseline diameters but normal eNOS expression and NO-mediated dilation // Life Sciences. 2005. Vol. 77. P. 1799-1812.

8. Soukhova-O'Hare G.K., Roberts A.M., Gozal D. Impaired control of renal sympathetic nerve activity following neonatal intermittent hypoxia // Neurosci. Letters. 2006. Vol. 399. P. 181-185.

9. Soukhova-O'Hare G.K., Cheng Z., Zhang H., Roberts A.M, Gozal D. Postnatal intermittent hypoxia alters baroreflex function in adult rats // Am. J. Physiol. 2006. Vol, 290. P. H1157-H1164.

10. Soukhova-O'Hare G.K., Zhang J.W, Gozal D., Yu J. Bradykinin Ba receptors mediate pulmonary sympathetic afferents induced reflexes in rabbits // Life Sciences. 2006. Vol. 78. P. 1990-1997.

11. Soukhova-O'Hare G.K., Schmidt MH, Nozdrachev AD, Gozal D. A novel mouse model for assessment of male sexual function // Physiol. & Behav. 2007. Vol. 91. P. 535-543.

12. Soukhova-O'Hare G.K., Ortines R.V., Gu Y., Nozdrachev A.D., Prabhu S.D., Gozal D. Postnatal intermittent hypoxia and developmental programming of exaggerated hypertension and cardiac remodeling in SHR: potential role of ROS and L-Ca2+ channels // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 1-7.

13. Soukhova-O'Hare G.K., Shah Z.A., Lei Z., Nozdrachev A.D., Rao Ch.V., Gozal D. Erectile dysfunction in a murine model of sleep apnea //Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008. Vol. 178. P. 644-650.

14. Yan В., Soukhova-O'Hare G.K., Li L., Lin Y., Gozal D., Weads W.B., Wurster R., and Cheng Z. Effect of chronic intermittent hypoxia on nucleus ambiguus (NA) in young adult Fischer 344 rats: attenuation of heart rate control and neural degeneration. Neuroscience. 2008. Vol. 153. P. 709-720.

ПУБЛИКАЦИИ В НАУЧНЫХ ЖУРНАЛАХ И СБОРНИКАХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

15. Сухова Г.К., Федин А.Н., Ноздрачев А.Д., Пушкарев Ю.П. Об участии механизмов обратной связи верхних и нижних дыхательных путей в регуляции дыхания// Пути оптимизации дыхательной функции при нагрузках, патологии и экстремальных условиях. Тверь. 1993. С. 123-133.

16. Жданов В.А., Сухова Г.К. Иннервация ирритантных рецепторов у кошки// 30 лет ЦНИЛ СПб педиатр. Акад. СПб. 1994. С. 25.

17. Пашкевич Б.П., Сухова Г.К. Влияние холиномиметиков на постинспираторный цикл у кошек при быстром уменьшении объема легких// 30 лет ЦНИЛ СПб. педиатр. Акад. СПб. 1994.С. 39-40.

18. Шумилова Т.Е., Сухова Г.К., Давыдова О.П., Авербух А.Г. Адаптация кардиореспираторной системы к умеренной ступенчатой нагрузке у нетренированных субъектов// Биохим. и биофиз. механизмы физиол. функций. С-Петербург. 1995.С. 205.

19. Yu J., Soukhova G.K., and Fletcher E.C. Unclassified pulmonary afferent may be responsible for excitatory pulmonary reflex // Abstr. Conf. Exp. Biol., San Fransisco, CA .FASEB J. 1998. Vol. 12, N. 5. P. A 782.

20. Soukhova G.K., Ahmed M., Fletcher E.C., Wang Y. and Yu J. Hydrogen peroxide (H2O2) can initiate excitatory lung reflex (ELR) // Abstr. Conf. Exp. Biol., Washington DC. FASEB J. 1999. Vol. 13, N. 5. P. A 636.5.

21. Ahmed M., Soukhova G.K., Fletcher E.C., and Yu J. Mechanism of hypertonic saline in activating excitatory reflex // Abstr. ALA/ATS Int. Conf. San Diego, CA. Abstr. Viewer, CD-ROM. 1999.

22. Yu J., Wang Y., Soukhova G.K., and Collins L. Excitatory lung reflex promotes inspiratory muscle fatigue by stimulating inspiration and by suppressing expiration // Abstr. Conf. Exp. Biol. San Diego, CA. FASEB J. 2000. Vol. 14. N. 4. A.

23. Soukhova G.K., Wang Y., Ahmed M., and Yu J. Bradykinin alternates breathing stimulating both vagal and non vagal lung afferents // Abstr. Conf. Exp. Biol. San Diego, CA. FASEB J. 2000. Vol. 14. N.4. P. A 781.

24. Yu J., Roberts A.M., Wang Y., and Soukhova G.K. Does hypertonic saline evoke the expiratory lung reflex by increasing fluid flux? // Abstr. Conf. Exp. Biol. San Diego, С A. FASEB J. 2000. Vol. 14, N. 4. P. A 389.

25. Soukhova G.K., Wang Y., and Yu J. H2O2 may activate pulmonary vagal afferents and reflexly promote inspiratory muscle fatigue // Abstr. 34-th Int. Congress of Physiol. Sci. Wellington, New Zealand. Abstr. Viewer, CD-ROM. 2001.

26. Wang Y., Soukhova G., and Yu J. Suppressive effects on hemodynamics by activation of pulmonary sympathetic afferents // Abstr. Conf. Exp. Biol. Orlando, FL. FASEB J.

2001. Vol. 15. P. 821.

27. Soukhova G.K., Fleming J.T., Rao Ch. V. Bone arterioles of young ovariectomized rats dilate more to acetylcholine than arterioles of control rats. //Abstr. Conf. Exp. Biol. Orlando, FL. FASEB J. 2001.Vol. 15. P. A921.

28. Soukhova G.K., Roberts A.M., Lipton A.J., Gozal E., Gozal D. Early postnatal exposure to intermittent hypoxia attenuates baroreflex sensitivity in adult rats // Sleep.

2002. Vol. 25. P. 335.

29. Soukhova G.K., Roberts A.M., Brittain K.R., Gozal D. Intermittent hypoxia during the first month of life is associated with long-lasting alterations in renal sympathetic nerve responses to subsequent hypoxia in male rats //Abstr. 32nd SFN Meeting. Abstr.

Viewer, CD-ROM. Washington, DC. 2002. Program No. 224.2.2002.

30. Cheng Z., Zang Z., Soukhova G.K., Yu J., Gozal D. Morphological remodeling and functional reduction of nucleus ambiguous (NA) axon terminals in the cardiac ganglia of aging F344 rats // Abstr. 32nd SFN Meeting. Washington, DC. 2002. Abstr. Viewer , CD-ROM. Program No.l 16.12.2002.

31. Soukhova G.K., Gozal D. Long-lasting plasticity of baroreceptor function following postnatal intermittent hypoxia in normotensive and hypertensive rats // Abstr. 33rd SFN Meeting. New Orleans, LA. 2003. Program No. 341.2.

32. Cheng Z., Zhang H., Soukhova G.K., Gozal D. Morphological changes of nucleus ambiguus (NA) projections to the cardiac ganglia in rats following postnatal intermittent hypoxia (IH) //Abstr. 33rd SFN Meeting. .New Orleans, LA. 2003. Program No. 501.7.

33. Soukhova-O'Hare G.K., Schmidt M.H., and Gozal D. A novel chronic mouse model fH for study of erectile dysfunction in sleep apnea syndrome // Abstr. 34 SFN Meeting, San Diego, CA. 2004. Abstr. Viewer, CD-ROM.

34. Schmidt M.H., Soukhova G., Chen E., Guo S.Z., Cheng Z., Shah Z., and Gozal D. Intermittent hypoxia and erectile dysfunction in adult male rats // Abstr. 34th SFN Meeting, San Diego, CA. 2004. Abstr. Viewer, CD-ROM.

35. Schmidt M.H., Soukhova G., Chen E., Guo S.Z., Cheng Z., and Gozal D. Intermittent hypoxia induces erectile dysfunction in adult male rats // Abstr. 18th APSS Meeting. Philadelphia, PA. 2004. Abstr. Viewer, CD-ROM.

36. Soukhova G.K., Zhang J.W., Gozal D., Yu J. B2 bradykinin receptor mediates pulmonary sympathetic afferents induced reflex in rabbits //Abstr. Exp. Biol. Conf. Washington, DC. FASEB J. 2004. Vol. 18. A430

37. Soukhova-O'Hare G.K., Siddiqui A.F., Gu Y., Ortines R.V., Prabhu S.D., Gozal D. Reactive oxygen species and calcium channels are involved in the cardiovascular effects following postnatal intermittent hypoxia in adult SHR rats // Abstr. Exp. Biol. Conf. San Diego, CA. FASEB J. 2005. Vol.l9A682

38. Li Y., Yan B., Soukhova G., Gozal D., Cheng Z. Cellular loss in the nucleus ambiguus (NA) in F344 rats during aging and following chronic intermittent hypoxia (CIH) // Abstr. 35th SFN Meeting, Washington, DC. 2005. Abstr. Viewer, CD-ROM.

39. Schmidt M.H., Soukhova G., Culp E., Gervasoni D., and Gozal D. Intermittent hypoxia causes deficits in copulatory erections without affecting serum testosterone levels // Abstr. 19th APSS Meeting, Denver, Co. 2005.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интермиттирующая гипоксия является фактором, сопутствующим обструктивному апноэ сна и другим нарушениям дыхания, которые могут встречаться в онтогенезе в разные его периоды. Нарушения дыхания во сне связывают с сердечно-сосудистой патологией, наиболее частыми проявлениями которой являются системная артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность. В целях моделирования нарушений дыхания по типу периодического обструктивного апноэ была предложена модель, основанная на использовании интермиттирующей, или прерывистой, коротко-интервальной гипоксии (Fletcher, 1992). Данная модель была применена в настоящем исследовании с целью изучения последствий ИГ для функциональных характеристик висцеральных систем на примере сердечно-сосудистой, дыхательной (легочно-рецепторная функция) и половой.

Результаты исследований показали, что влияния коротко-интервальной интермиттирующей гипоксии носят дисфункциональный и дезадаптивный характер, способствуя инициированию хронических перманентных изменений в различных звеньях механизмов регуляции висцеральных систем организма.

В работе исследовались вопросы влияния ИГ на пластичность механизмов контроля висцеральных функций, которые рассматривались, в том числе, и в онтогенетическом аспекте. Среди изучаемых вопросов были долгосрочные последствия пренатальной и постнатальной ИГ и возможность программирования сердечно-сосудистой патологии взрослого периода. Исследования, проведенные на крысах, подвергавшихся 30-дневному воздействию ИГ в раннем постнатальном периоде, показали ряд нарушений контроля сердечно-сосудистой функции, которые уже в возрасте 3.5-5 мес, соответствовали показателям более старых животных (18-20 мес). Барорефлекторная чувствительность, как интегральный показатель статуса механизмов регуляции сердечнососудистой функции, была снижена у животных с постнатальной ИГ на 50%, причем эти изменения носили перманентный характер. Снижение барорефлекторной чувствительности могло объясняться изменениями в различных звеньях барорефлекса, в частности, снижением под влиянием ИГ числа эфферентных парасимпатических волокон и варикозных окончаний на ганглионарных клетках правого предсердия. Другой выявленной причиной нарушения механизмов барорефлекса под действием хронической ИГ явилась гибель части кардиомоторных нейронов в nucleus ambiguus и снижение глутаматергической трансмиссии в этом ядре. У крыс, подвергавшихся постнатальной ИГ, отмечалась повышенная индуцируемость активности почечного симпатического нерва при острой ИГ, происходившая одновременно со снижением барорефлекторного контроля симпатической активности. Была показана роль усиленного хеморецепторного входа в этих реакциях. Эти факты ясно указывают на про-гипертензивную направленность механизмов коротко-интервальной ИГ.

Однако, следует подчеркнуть, что применение ИГ в неонатальном периоде имело гипертензивные последствия только у крыс, с генетической предрасположенностью к гипертензивному статусу. Данная реакция у спонтанно гипертензивных крыс была обусловлена устойчивым повышением симпатической активности в покое и во время сна, что выявлено при спектральном анализе вариабельности сердечного ритма. Повышенному уровню гипертензии сопутствовала выявленная эхокардиографически дисфункция левого желудочка.

Оценивая регулирующую роль рецепторов легких в условиях оксидантного стресса важно отметить, что рецепторный аппарат легких при активации его свободными радикалами не обнаружил связи с повышением активности в симпатических нервах. Реакцией рецепторов легких являлась опосредованная исключительно блуждающим нервом рефлекторная стимуляция центральной инспираторной активности, угнетение экспираторной активности мышц и несильно обозначенная тенденция к гипертензивным эффектам. Данный факт заслуживает внимания, так как мы показади, что висцеральные афференты легких при стимуляции их брадикинином контролируют эфферентные разряды в почечном симпатическом нерве. Таким образом, можно полагать, что в условиях ИГ ведущей причиной активации симпатической нервной системы остаются рефлексы с каротидных телец. Действительно, в ходе 18- минутной острой ИГ было показано модулирование активности в почечном симпатическом нерве в соответствии с изменяющейся активацией хеморецепторов с последующим длительным эффектом последействия.

Коротко-интервальная интермиттирующая гипоксия имела выраженные последствия для половой системы на уровнях от молекулярного до поведенческого. Одним из механизмов снижения эректильной функции у мышей в условиях ИГ могла явиться активация симпатической нервной системы. Вызываемая повышением симпатической активности вазоконстрикция сосудов полового члена усугублялась снижением сосудорасширяющих эффектов под действием эндотелиальной NOS, содержание которой в эректильной ткани падало в условиях ИГ. Изменению сексуального поведения и эректильной дифункции могли способствовать также возможные изменения под влиянием ИГ высшей нервной деятельности, контролирующей эрекции (в частности, психогенные).

Таким образом, на примере исследованных систем было показано, что коротко-интервальная ИГ сопровождается комплексом нарушений в функциях висцеральных систем, охватывающим изменения активности центральной и периферической нервной системы, функции хеморецепторов, состояния периферических тканей. Действие ИГ в неонатальном периоде, который характеризуюется повышенной чувствительностью к внешним воздействиям, сопряжено с постнатальным программированием сердечно-сосудистой патологии. В целом, показанные нарушения вносят ограничения в нормальное функционирование организма уменьшая резервные возможности его функций и характеризуют коротко-интервальную ИГ как фактор, снижающий пластичность висцеральных функций и их адаптивные возможности.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Сухова, Галия Керимовна, Санкт-Петербург

1. Александрова Н.П., Исаев Г.Г. Проблемы утомления дыхательных мышц // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1992. Т. 78, № 10. С. 1-14.

2. Александрова Н.П., Исаев Г.Г. Вовлечение мышц глотки в компенсаторные ответы дыхательной системы на инспираторную нагрузку // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т. 87. № 10. С. 1422-1431.

3. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. №3. С. 106 -127.

4. Бреслав И.С. Паттерны дыхания. Л., 1984.208 с.

5. Бреслав Й.С., Глебовский В.Д. Регуляция дыхания. JI., 1981.280 с.

6. Бреслав И.С., Исаев Г.Г. Реакции кардиореспираторной системы на увеличение сопротивления дыханию // Успехи физиол. наук. 1991. Т. 22. №2. С. 3-18.

7. Бреслав И.С., Ноздрачев А.Д. Дыхание. Висцеральные и поведенческие аспекты. СПб., 2005. 309с.

8. Бреслав И.С., Ноздрачев А.Д. Регуляция дыхания: висцеральная и поведенческая составляющие // Успехи физиол. наук. 2007. Т. 38. №2. С. 26-45.

9. Вайнштейн Г.Б., Журавин И.А., Ровайнен К., Вулсей Т.А., Семерня В.Н., Заяц Н.Д., Москаленко Ю.Е. Мозговой кровоток и цереброваскулярная реактивность в раннем постнатальном онтогенезе крыс // Журн. Эвол. Биох. и Физиол. 1996. Т. 32. № 2. С. 160-166.

10. Клименко В.М., Зубарева В.М., Барабанова C.B. Действие интерлейкина-1 бета на локомоторную активность и пространственную ориентацию у крыс // Журн. Высш. Нерв. Деят. Им. И.ПЛавлова. 1997. Т. 47. № 4. С. 760-761.

11. Клименко В.М.,Зубарева O.E. Нейробиология цитокинов: поведение и адаптивные ответы //Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 1999. Т. 85. № 9-10. С. 12441254.

12. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Роль индивидуальной сопротивляемости гипоксии для коррекции последствий травмы мозга // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89. № 8. С. 19-25.

13. Зимарева O.E., Елисеева А.П.,Симбирцев A.C., Клименко В.М. Действие провоспалительных цитокинов на формирование поведения в раннем постнатальном онтогенезе //Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2005. Т. 91. №4. С. 374-384.

14. Исаев Г.Г., Александрова Н.П. Механизм апноэ при затрудненном дыхании // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1993. Т. 116. № 10. С. 339-341.

15. Калуев A.B., Клименко В.М., Пастухов Ю.Ф. // 9-я Междунар. Конфер. по

16. Нейронаукам "Стресс и Поведение", 2005, С-Пб., Россия / Физиол. Журн. им И.М. Сеченова. 2006. Т.92. № 2. С. 271-272.

17. Маслюков П.М., Ноздрачев А.Д. Ритмическая электрическая активность в звездчатом ганглии кошки в постнатальном онтогенезе // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2006. Т. 92. №3. С. 324-329.

18. Маслюков П.М., Ноздрачев А.Д., Тиммерманс Д.П. Возрастная специфичность нейротрансмиттерного состава нейронов звездчатого узла // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2006. Т. 92. №2. С. 214-220.

19. Миняев В.И. Характеристики пространственно-временных параметров произвольных дыхательных движений человека в условиях различных видов хеморецепторной стимуляции // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 1977. Т. 83. № 1. С. 3-5.

20. Миняев В.И., Грабельников С.А. Особенности дыхания крыс при заданном дыхательном объеме // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1987. Т. 73. №3, С. 418-423.

21. Москаленко Ю.Е., Вайнштейн Г.Б. Современные взгляды на физиологию мозгового кровообращения: сравнительный анализ // Журн. Эвол. Биох. Физиол. 2001. Т. 37. № 5. С. 374-384.

22. Москаленко Ю.Е. Функциональные задачи активности механизмов регулирующих мозговое кровообращение // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1991. Т. 77. № 9. С. 55-66.

23. Москаленко Ю.Е. Реактивность мозговых сосудов: физиологические основы, информационное значение, критерии оценки. Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1986. Т. 72. № 8. С. 1027-1038.

24. Москаленко Ю.Е. Развитие циркуляторной функции сердечно-сосудистой системы // Журн. Эвол. Биох. и Физиол. 1985. Т. 21. № 1. С. 3-12.

25. Ноздрачев А.Д. Вегетативная рефлекторная дуга. Л., 1978.232 с.

26. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. Л., 1983. 295с.

27. Ноздрачев А.Д., Чернышева М.П. Висцеральные рефлексы: Учеб. Пособие. Л., 1989. 168 с.

28. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л. Анатомия крысы. СПб., 2001. 464с.

29. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. МО-зависимые механизмы адренергических реакций системной гемодинамики // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2005. Т. 140. №2. С. 159-161.

30. Пастухов Ю.Ф., Поляков E.JL, Черкасов И.Е., Рашотт М.Е., Хендерсон Р.П. Парадоксальный сон индикатор различных форм гипометаболизма у животных и птиц.//Докл. Акад. Наук. 1998. Т. 358. № 1. С. 131-133.

31. Пастухов Ю.Ф., Федорова Н.В., Ноздрачев А.Д. Парадоксальный сон существенно влияет на ночное снижение температуры мозга у впадающих в спячку животных // Докл. Акад. Наук. 2000. Т. 373, С. 342-344.

32. Скопичев Б.Г., Боголюбова И.О. Физиология репродуктивной системы млекопитающих. СПб., 2007. 512 с.

33. Смирнов А.Д., Чурина С.К. Оценка релаксации миокарда левого желудочка при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии // Физиол. Человека. 1992. Т. 18. №1. С. 123-127.

34. Филиппова JI.B., Ноздрачев А.Д. Интерорецепция и нейроиммунные взаимодействия. СПб., 2007. 295 с.

35. Хаютин В.М. Сосудодвигательные рефлексы. М., 1964. 376 с.

36. Хаютин В.М., Сонина P.C., Лукошкова Е.В. Центральная организация вазомоторного контроля. М., 1977. 352 с

37. Чурина С.К., Куликов C.B., Рыжов Д.Б., Клюева Н.З., Ещанова Г.Т., Ерюхина А.П. Механизмы повышения артериального давления при дефиците экзогенного кальция // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1994. Т. 117. №5. С. 476-477.

38. Шабалов Н.П. Неонатология: В 2 т. Т.1. - М., 2004. 608 с.

39. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Сравнительное изучение эффектов амфетамина и диметокситамфетамина на самостимуляцию мозга у крыс после перинатальнойадминистрации 6-гидроксидофамина // Эксп. Клин. Фармакол. 2004. Т. 67. №6. С. 12-15.

40. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К., Стрельцов В.Ф.Эффект нейрохимического повреждения дофаминэргических терминалей в раннем онтогенезе на поведение взрослых крыс // Росс. Физиол. Ж. им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89. №11. С. 1438-1450.

41. Agarwal A., Nandipati К.С., Sharma R.K., Zippe C.D., Raina R. Role of oxidative stress in the pathophysiological mechanism of erectile dysfunction// J. Androl. 2006. Vol. 27. P.335-347.

42. Amm R.S., Daniels S., Kimball Т., Willging P., and Cotton R. Echocardiographic changes in children with obstructive sleep apnea // Sleep. 2000. Vol. 23. P. A99.

43. Andersson K.E., Wagner G. Physiology of penile erection // Physiol. Rev. 1995. Vol. 75. P. 191-234.

44. Angulo J., Gadau M., Fernandez A. et al. IC351 enhances NO-mediated relaxation of human arterial and trabecular penile smooth muscle abstract 415. // Eur. Urol. 2001. Vol. 39. S.106.

45. Arruda-Olson A.M., Olson L.J., Nehra A., Somers V.K. Sleep apnea and cardiovascular disease. Implications for understanding erectile dysfunction // Herz. 2003. Vol. 28. P. 298-303.

46. Ashton N. Perinatal development and adult blood pressure// Braz. J. Med. Biol. Res.2000. Vol. 33. P. 731-740.

47. Audet R., Rioux F., Drapeau G., and Marceau F. Cardiovascular effects of Sar

48. DPhe8.des-Arg9-bradykinin, a metabolically protected agonist of B1 receptor for kinins, in the anesthetized rabbit pretreated with a sublethal dose of bacterial lipopolysaccharide // J. Pharmacol. Exp.Ther. 1997. Vol. 280. P. 6-15.

49. Aversa A., Isidori A.M., Spera G., Lenzi A., Fabbri A. Androgens improve cavernousvasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003. Vol. 58. P. 632-638.

50. Azadzoi K.M., Master T.A., and Siroky M.B. Effect of chronic ischemia on constitutiveand inducible nitric oxide synthase expression in erectile tissue // J. Androl. 2004. Vol. 25. P. 382-388.

51. Baharav A., Kotagal S., Rubin B.K., Pratt J., and Akselrod S. Autonomic cardiovascularcontrol in children with obstructive sleep apnea // Clin. Auton. Res. 1999. Vol. 9. P. 345-351.

52. Baker D.G., Coleridge H.M., Coleridge J/C.G., and Nerdrum T. Search for a cardiacnociceptor: stimulation by bradykinin of sympathetic afferent nerve endings in the heart of the cat // J. Physiol. 1980. Vol. 306. P. 519-536.

53. Baker T.L. and Mitchell G.S. Episodic but not continuous hypoxia elicits long termfacilitation of phrenic motor output in rats // J. Physiol. (Lond.). 2000. Vol. 529. P. 215219.

54. Bancroft J. The endocriniligy of sexual arousal // J. Endocrinol. 2005. Vol. 186. P. 411427.

55. Bao G., Metereveli N., Li R., Taylor A., and Fletcher E.C. Blood pressure response tochronic episodic hypoxia: role of sympathetic nrvous system // J. Appl. Physiol. 1997. Vol. 83. P. 95-101.

56. Barnes P.J., Chung K.F., and Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update //

57. Pharmacol. Rev. 1998. Vol. 50. P. 515-596.

58. Barnes P.J. Bradykinin and asthma // Thorax. 1992. Vol. 47. P. 979-983.

59. Barnes P.J. Neurogenic inflammation in the airways // Respir. Physiol. 2001. Vol. 125.1. P. 145-154.

60. Bavis R.W., Olson E.B. Jr., Vidruk E.H., Fuller D.D., Mitchell G.S. Developmentalplasticity of the hypoxic ventilatory response in rats induced by neonatal hypoxia // J. Physiol. 2004. Vol. 557. P. 645-660.

61. Bavis R.W., Olson E.B. Jr., Vidruk E.H., Bisgard G.E., Mitchell G.S. Level and durationof developmental hyperoxia influence impairment of hypoxic phrenic responses in rats // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 95. P. 1550-1559.

62. Bavis R.W., Olson E.B. Jr., Vidruk E.H., Fuller D.D., Mitchell G.S.Developmentalplasticity of the hypoxic ventilatory response in rats induced by neonatal hypoxia// J. Physiol. 2004. Vol. 557. P. 645-660.

63. Beauchamp J.F., Lemieux M., Drapeau G., Rioux F. Mechanism of the pressor responseto intraperitoneal injection of bradykinin in guinea pigs // Peptides. 1991. Vol. 12. P. 513-521.

64. Beitner-Johnson D., Leibold J., Millhorn D.E. Hypoxia regulates the cAMP- and

65. Ca2+/calmodulin signaling systems in PC 12 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 242. P. 61-66.

66. Benot A.R., Lopez Barneo J. Feedback inhibition of Ca2+ currents by dopamine inglomus cells of the carotid body // Eur. J. Neurosci. 1990. Vol. 2. P. 809-812.

67. Bergren D.R. Sensory receptor activation by mediators of defense reflexes in guinea-piglungs // Respir. Physiol. 1997. Vol. 108. P. 195-204.

68. Bevilaqua L.R.M., Graham M.E., Dunkley P.R., von Nagy-Felsobuki E.L., Dickson P.W.

69. Phosphorylation of Serl9 alters the conformation of tyrosine hydroxylase to increase the rate of phosphorylation of Ser40 // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 40411-40416.

70. Beyer W„ Imlay J., Fridovich I. Superoxide dismutases // Prog. Nucleic Acid Res. Mol.

71. Biol. 1991. Vol. 40. P. 221-253.

72. Bieger D, Hopkins DA. Viscerotopic representation of the upper alimentary tract in themedulla oblongata in the rat: the nucleus ambiguus // J. Comp. Neurol. 1987. Vol. 262. P. 546-562.

73. Bisgard G.E., Olson E.B. Jr., Wang Z.Y., Bavis R.W., Fuller D.D., Mitchell G.S. Adultcarotid chemoafferent responses to hypoxia after 1, 2, and 4 wk of postnatal hyperoxia // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95. P. 946-952.

74. Bisgard G.E., Olson E.B. Jr., Bavis R.W., Wenninger J., Nordheim E.V., Mitchell G.S.

75. Carotid chemoafferent plasticity in adult rats following developmental hyperoxia // Respir. Physiol. Neurobiol. 2005. Vol. 145. P. 3-11.

76. Blanco C.E., Dawes G.S., Hanson M.A., and McCooke H.B. The response to hypoxia ofarterial chemoreceptors in fetal sheep and new-born lambs // J. Physiol. 1984. Vol. 351. P. 25-37.

77. Bockmann S., Paegelow I. Kinins and kinin receptors: importance for the activation ofleukocytes//J. Leukoc. Biol. 2000. Vol. 68. P. 587-592.

78. Bonsignore G, Mancia G. Autonomic cardiac regulation in obstructive sleep apneasyndrome: evidence from spontaneous baroreflex analysis during sleep // J. Hypertens. 1997. Vol. 12. P. 1621-1626.

79. Bonsignore G, Di Rienzo M. Baroreflex control of heart rate during sleep in severeobstructive sleep apnoea: effects of acute CPAP // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. P. 128135.

80. Bradley TD, Tkacova R, Hall MJ, Ando S, Floras JS. Augmented sympathetic neuralresponse to simulated obstructive apnoea in human heart failure // Clin. Sci. 2003. Vol. 104. P. 231-238.

81. Brennan M., Palaniswami V., and Kamen P. Do existing measures of Poincaré plotgeometry reflect nonlinear features of heart rate variability // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2001. Vol. 48. P. 1342-1247.

82. Brooks D., Horner R.L., Floras J.S., Kozar L.F., Render-Teixeira C.L., and Phillipson

83. E.A. Baroreflex control of heart rate in a canine model of obstructive sleep apnea // Am. J. Respir.Crit. Care Med. 1999. Vol. 159. P. 1293-1297.

84. Burgess G.M., Mullaney I., McNeill M., Dunn P.M., and Rang H.P. Second messengersinvolved in the mechanism of action of bradykinin in sensory neurons in culture // J. Neurosci. 1989. Vol. 9. P. 3314-3325.

85. Burnett A.L. Novel nitric oxide signaling mechanisms regulate the erectile response //1.t. J. Impôt. Res. 2004. Vol. 16. S. 15-19.

86. Burns-Cusato M., Scordalakes E.M., Rissman E.F. Of mice and missing data: what weknow (and need to learn) about male sexual behavior // Physiol. Behav. 2004. Vol. 83. P. 217-232.

87. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. 2000. Vol. 87. P. 840-844.

88. Calixto J.B., Cabrini D.A., Ferreira J., Campos M.M. Kinins in pain and inflammation //

89. Pain. 2000. Vol. 87. P. 1-5.

90. Campbell D.G., Hardie D.G., Vulliet P.R. Identification of the four phosphorylation sitesin the N-terminal region of tyrosine hydroxylase // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 10489-10492.

91. Cantin A.M., North S.L., Hubbard R.C., et al. Normal alveolar epithelial lining fluidcontains high levels of glutathione i i J. Appl. Physiol. 1987. Vol. 63. P. 152-157.

92. Carlson J.T., Hedner J., Elam M., Ejnell H., Sellgren J., and Wallin B.G. Augmentedresting sympathetic activity in awake patients with obstructive sleep apnea // Chest. 1993. Vol. 103. P. 1763-1768.

93. Carlson J.T., Hedner J., Sellgren J., Elam M., and Wallin B.G. Depressed baroreflexsensitivity in patients with obstructive sleep apnea // Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1996. Vol. 154. P. 1490-1496.

94. Carmody R.J., Cotter T.G. Signalling apoptosis: a radical approach // Redox. Rep. 2001.1. Vol. 6. P. 77-90.

95. Carro-Juárez M., Cruz S.L., Rodríguez-Manzo G. Evidence for the involvement of aspinal pattern generator in the control of the genital motor pattern of ejaculation // Brain Res. 2003. Vol. 975. P. 222-228.

96. Carroll J.L. Developmental plasticity in respiratory control // J. Appl. Physiol. 2003. Vol.94. P. 375-389.

97. Cashen D.E., Maclntyre D.E., Martin W.J. Effects of sildenafil on erectile activity in mice lacking neuronal or endothelial nitric oxide synthase // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 136. P. 693-700.

98. Chatow U., Davidson S., Reichman B.L., and Akselrod S. Development and maturationof the autonomic nervous system in premature and full-term infants using spectral analysis of heart rate fluctuations // Pediatr. Res. 1995. Vol. 37. P. 294-302.

99. Cervero F. Mechanisms of visceral pain: past and present // Progress in Pain Researchand Management / Ed. G.E. Gehhart. Seattle, 1995. P. 25-40.

100. Chen H.F., Lee B.P., Kou Y.R. Mechanisms of stimulation of vagal pulmonary C fibers by pulmonary air embolism in dogs // J. Appl. Physiol. 1997. Vol. 82. P. 765-771.

101. Chen L., Einbinder E., Zhang Q., Hasday J., Balke C.W., Scharf S.M. Oxidative stress and left ventricular function with chronic intermittent hypoxia in rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 172. P. 915-920.

102. Cheng Z., Powley T.L. Nucleus ambiguus projections to cardiac ganglia of rat atria:anterograde tracing study // J. Comp. Neurol. 2000. Vol. 424. P. 588-606.

103. Cheng Z.? Guo S.Z., Lipton A. J., Gozal, D. Domoic acid lesions in nucleus of the solitary tract: time-dependent recovery of hypoxic ventilatory response and peripheral afferent axonal plasticity // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 3215-3226.

104. Cheng Z., Zhang H., Yu J., Wurster R, and Gozal D. Attenuation of baroreflex sensitivity following domoic acid lesion of the nucleus ambiguus (NA) of rats: functional implications //J. Appl. Physiol. 2004b. Vol. 96. P. 1137-1145.

105. Christiansen S.C., Proud D., and Cochrane C.G. Detection of tissue kallikrein in the bronchoalveolar lavage fluid of asthmatic subjects // J. Clin. Invest. 1987. Vol. 79. P. 188-197.

106. Christiansen S.C., Eddleston J., Woessner K.M., Chambers S.S., Ye R., Pan Z.K., Zuraw B.L. Up-regulation of functional kinin B1 receptors in allergic airway inflammation//J. Immunol. 2002. Vol. 169. P. 2054-2060.

107. Clapham D.E. Calcium signaling // Cell. 1995. Vol. 80. P. 259-268.

108. Claxton N.S., Fellers T.J., and Davidson M.W. Laser scanning confocal microscopy. 2006. URL: http://www.olympusconfocal.com/theorv/.

109. Cohen G. Enzymatic/nonenzymatic sources of oxyradieals and regulation of antioxidant defenses // Ann. NY Acad. Sci. 1994. Vol. 738. P. 8-14.

110. Coleridge H.M. and Coleridge J.C.G. Impulse activity in afferent vagal C-fibres with endings in the intrapulmonary airways of dogs // Respir.Physiol. 1977. Vol. 29. P. 125142.

111. Coleridge H.M., Coleridge J.C.G., and Roberts A.M. Rapid shallow breathing evoked by selective stimulation of airway C fibres in dogs // J. Physiol. 1983. Vol. 340. P. 415433.

112. Coleridge J.C.G. and Coleridge H.M. Afferent vagal C fibre innervation of the lungs and airways and its functional significance // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1984. Vol. 99. P. 1-110.

113. Coleridge H.M. and Coleridge J.C.G. Pulmonary reflexes: neural mechanisms of pulmonary defense // Annu. Rev. Physiol. 1994. Vol. 56. P. 69-91.

114. Corbett E.K., Saha S., Deuchars J.? McWilliam P.N., Batten T.F. Ionotropic glutamate receptor subunit immunoreactivity of vagal preganglionic neurones projecting to the rat heart //Auton. Neurosci. 2003. Vol. 105. P. 105-117.

115. Crossley D. 2nd and Altimirs J. Ontogeny of cholinergic and adrenergic cardiovascular regulation in the domestic chicken (Gallus gallus) // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol. 279. P. 1091-1098.

116. Cutler M.J., Swift N.M., Keller D.M., Wastmind W.L., Smith M.L. Hypoxia-mediated prolonged elevation of sympathetic nerve activity after periods of intermittent hypoxic apnea // J. Appl. Physiol. 2004. Vol 96. P. 754-761.

117. Czyzyk-Krzeska M.F., Bayliss D.A., Lawson E.E., Millhorn D.E. Regulation of tyrosine hydroxylase gene expression in the rat carotid body by hypoxia // J. Neurochem. 1992. Vol. 58. P. 1538-1546.

118. Czyzyk-Krzeska M.F., Furnari B.A., Lawson E.E., Millhorn D.E. Hypoxia increases rate of transcription and stability of tyrosine hydroxylase mRNA in pheochromocytoma (PC12) cells // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 760-764.

119. Decker M. J., Rye D.B. Neonatal intermittent hypoxia impairs dopamine signaling and executive functioning // Sleep Breath. 2002. Vol. 6. P. 205-210.

120. Decker M.J., Hue G.E., Caudle W.M., Miller G.W., Keating G.L., and Rye D.B. Episodic neonatal hypoxia evokes executive dysfunction and regionally specific alterations in markers of dopamine signaling // Neuroscience. 2003. Vol, 117. P. 417425.

121. Dimsdale J.E., Coy T., Ziegler M.G., Ancoli-Israel S., Clausen J. The effects of sleep apnea on plasma and urinary catecholamines // Sleep. 1995. Vol. 18. P. 377-381.

122. Doan T.N., Gentry D.L., Taylor A.A., and Elliott S.J. Hydrogen peroxide activates agonist-sensitive Ca2+-flux pathways in canine venous endothelial cells // Biochem. J. 1994. Vol. 297. P. 209-215.

123. Donohue P.K., Baker S.F., Allen M.C. Duration of apnea and bradycardia in very low birth weight infants // Pediatrics. 1997. Vol. 100 (Suppl). P. 496-497.

124. Dray A., Patel I. A., Perkins M.N., and Rueff A. Bradykinin-induced activation ofnociceptors: receptor and mechanistic studies on the neonatal rat spinal cord-tail preparation in vitro // Br. J. Pharmacol. 1992, Vol. 107. P. 1129-1134.

125. Dray A. and Perkins M. Bradykinin and inflammatory pain // Trends Neurosci. 1993.1. Vol. 16. P. 99-104.

126. Duchna H.W., Guilleminault C., Stoohs R.A., Faul J.L., Morena H., Hoffman B.B., Blaschke T.F. Vascular reactivity in obstructive sleep apnea syndrome // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. P. 187-191.

127. Durand M., Cabal L.A., Gonzales F., et al. Ventilatory control and carbon dioxide response in preterm infants with idiopathic apnea// Am. J. Dis. Child. 1985. Vol. 139. P. 117.

128. Eckberg D.L., Drabinsky M., Braunwald E. Defective cardiac parasympathetic control in patients with heart disease. N. Engl. J. Med. 1971. Vol. 285(16). P. 877-883.

129. Eckberg D.L. Sympathovagal balance. A critical appraisal // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 3224-3232.

130. Eichenwald E.C., Aina A., Stark A.R. Apnea frequently persists beyond term gestation in infants delivered 24 to 28 weeks // Pediatrics. 1997. Vol. 100. P. 354-359.

131. Ellenberger H.H., Feldman J.L. Subnuclear organization of the lateral tegmental field ofthe rat, I: Nucleus ambiguus and ventral respiratory group // J. Comp. Neurol. 1990. Vol. 294. P. 202-211.

132. Ellenberger H.H., Feldman J.L., Goshgarian H.G. Ventral respiratory group projectionsto phrenic motoneurons: electron microscopic evidence for monosynaptic connections. J. Comp. Neurol. 1990. Vol. 302. P. 707-714.

133. Elmore L.A., Sachs B.D. Role of the bulbospongiosus muscles in sexual behavior andfertility in the house mouse // Physiol. Behav. 1988. Vol. 44. P. 125-129.

134. Erickson J.T., Mayer C., Jawa A., Ling L., Olson E.B. Jr., Vidruk E.H., Mitchell G.S., and Katz D.M. Chemoafferent degeneration and carotid body hypoplasia following chronic hyperoxia in newborn rats // J. Physiol. 1998. Vol. 509. P 519-526.

135. Ermak G., Davies KJ. Calcium and oxidative stress: from cell signaling to cell death //

136. Mol. Immunol. 2002. Vol. 38. P. 713-721.

137. Feigenbaum H. Practical approach to a digital echocardiographic laboratory // Echocardiography. 1997. Vol. 14(1). P. 73-82.

138. Feldman J.L., Mitchell G.S., Nattie E.E. Breathing: rhythmicity, plasticity,chemosensitivity // Annu. Rev. Neurosci. 2003. Vol. 26. P. 239-266.

139. Fidone S., Gonzalez C., Yoshizaki K. Effects of hypoxia on catecholamine synthesis in rabbit carotid body in vitro // J. Physiol. 1982. Vol. 333. P. 81-91.

140. Fidone S., Gonzalez C., Yoshizaki K. Effects of low oxygen on the release of dopamine from the rabbit carotid body in vitro II J. Physiol. 1982. Vol. 333. P. 93-110.

141. Flatmark T. Catecholamine biosynthesis and physiological regulation in neuroendocrine cells. Acta Physiol. Scand. 2000. Vol. 168. P. 1-47.

142. Fletcher E.C., Miller J., Schaaf J.W., Fletcher J.G. Urinary catecholamines before andafter tracheostomy in patients with obstructive sleep apnea and hypertensive // Sleep. 1987. Vol. 10. P. 35-44.

143. Fletcher E.C., Lesske J., Qian W., Miller C.C., and Unger T. Repetitive episodichypoxia causes diurnal elevation of systemic blood pressure in rats // Hypertension. 1992a. Vol. 19. P. 555-561.

144. Fletcher E.G., Lesske J., Behm R., Miller C.C., and Unger T. Carotid chemoreceptors,systemic blood pressure, and chronic episodic hypoxia mimicking sleep apnea // J. Appl. Physiol. 1992b. Vol. 72. P. 1978-1984.

145. Fletcher E.C., Lesske J., Culman j., Miller C.C., and Unger T. Sympathetic denervationblocks blood pressure elevation in episodic hypoxia // Hypertension. 1992c. Vol. 20. P. 612-619.

146. Fletcher E.C. The relationship between systemic hypertension and obstructive sleepapnea: facts and theory // Am. J. Med. 1995. Vol. 98. P. 118-128.

147. Fletcher E.C., Bao G., Miller C.C. 3rd. Effect of recurrent episodic hypocapnic,eucapnic, and hypercapnic hypoxia on systemic blood pressure // J. Appl. Physiol. 1995. Vol. 78. P. 1516-1521.

148. Fletcher E.C., Bao G. The rat as a model of chronic recurrent episodic hypoxia andeffect upon systemic blood pressure // Sleep. 1996. Vol. 19. P. S210-S212.

149. Fletcher E.C., Li R., and Bao G. Renin activity and blood pressure in response tochronic episodic hypoxia// Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 309-314.

150. Fletcher E.C. Cardiovascular consequences of obstructive sleep apnea: experimentalhypoxia and sympathetic activity // Sleep. 2000. Vol. 23. S. 127-131.

151. Fletcher E.C. Physiological consequences of intermittent hypoxia: systemic bloodpressure // J. Appl. Physiol, 2001. Vol. 90. P. 1600-1605.

152. Fletcher E.C. Sympathetic over activity in the etiology of hypertension of obstructivesleep apnea // Sleep. 2003. Vol. 26. P. 15-19.

153. Fox A. J., Barnes P. J., Urban L., Dray A. An in vitro study of the properties of singlevagal afferents innervating guinea-pig airways // J. Physiol. 1993, Vol. 469. P. 21-35.

154. Frajese G.V., Pozzi F., Frajese G. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction; anoverview of the clinical evidence // Clin. Interv. Aging. 2006. Vol. 1. P. 439-449.

155. Franklin K.A., Holmgren P.A., Jonsson F., PoromaaN., Stenlund H., and Svanborg E.

156. Snoring, pregnancy-induced hypertension, and growth retardation of the fetus // Chest. 2000. Vol. 117. P. 137-141.

157. Fuller D.D., Bach K.B., Baker T.L., Kinkead R., Mitchell G.S. Long term facilitation ofphrenic motor output// Respir. Physiol. 2000. Vol. 121. P. 135-146.

158. Fuller D.D.Episodic hypoxia induces long-term facilitation of neural drive to tongueprotrudor and retractor muscles//J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 98. P. 1761-1777.

159. Garcia-Rio F., Racionero M.A., Pino J.M., Martinez I., Ortuno F., Villasante C.,

160. Villamor J. Sleep apnea and hypertension: the role of peripheral chemoreceptors and the sympathetic nervous system // Chest. 2000. Vol. 117. P. 1417-1425.

161. Giuliano F., Rampin O., Brown K., Courtois F., Benoit G., Jardin A. Stimulation of the medial preoptic area of the hypothalamus in the rat elicits increases in intracavernous pressure //Neurosci. Lett. 1996. Vol. 209. P. 1-4.

162. Giuliano F., Rampin O. Central neural regulation of penile erection // Neurosci. Behav.

163. Rev. 2000. Vol. 2. P. 517-533.

164. Giuliano F., Rampin O. Neural control of erection // Physiol. Behav. 2004. Vol. 83. P.189.201.

165. Goldstein I. Male sexual circuitry. Working Group for study of Central Mechanisms in

166. Erectile Dysfunction // Sci. Am. 2000. Vol. 283. P. 70-75.

167. Goncalves M.A., Guilleminault C., Ramos E,. Palha A., Paiva T. Erectile dysfunction,obstructive sleep apnea syndrome and nasal CPAP treatment // Sleep Med. 2005. Vol. 6. P. 333-339.

168. Gozal D., Daniel J.M., Dohniach G.P. Behavioral and anatomical correlates of chronicepisodic hypoxia during sleep in the rat // J. Neurosci. 2001. Vol. 21. P. 2442-2450.

169. Gozal D., Reeves S.R., Row B.W., Neville J.J., Guo S.Z., Lipton A.J. Respiratoryeffects of gestational intermittent hypoxia in the developing rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 167. P. 1540-1547.

170. Gozal D., Kheirandish L. Oxidant stress and inflammation in the snoring childxonfluentpathways to upper airway pathogenesis and end-organ morbidity// Sleep Med. Rev. 2006. Vol. 10. P. 83-96.

171. Gozal E., Gozal D. Invited review: Respiratory plasticity following intermittenthypoxia: developmental interactions // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 1995-1999.

172. Gozal E., Row B.W., Schurr A., Gozal D. Developmental differences in cortical andhippocampal vulnerability to intermittent hypoxia in the rat // Neurosci. Lett. 2001.1. Vol. 305. P. 197-201.

173. Gray SD. Spontaneous hypertension in the neonatal rat//Clin. Exp. Hypertens. 1984.1. Vol.6. P. 755-781.

174. Greenberg H.E., Sica A.L., Scharf S.M., Ruggerio D.A. Expression of c-fos in the ratbrainstem after chronic intermittent hypoxia // Brain Res. 1999a. Vol. 816. P. 638645.

175. Greenberg H.E., Sica A., Batson D., Scharf S.M. Chronic intermittent hypoxia increasessympathetic responsiveness to hypoxia and hypercapnia // J. Appl. Physiol. 1999b. Vol. 86. P. 298-305.

176. Griendling K.K., Sorescu D., Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease // Circ. Res. 2000a. Vol. 86. P. 494-501.

177. Griendling K.K., Ushio-Fukai M. Reactive oxygen species as mediators of angiotensin II signaling // Regul. Pept. 2000b. Vol. 91. P. 21-27.

178. Griffioen K.J., Kamendi H.W., Gorini C.J., Bouairi E., Mendelowitz D. Reactiveoxygen species mediate central cardiorespiratory network responses to acute intermittent hypoxia // J. Neurophysiol. 2007. Vol. 97. P. 2059-2066.

179. Grunstein M.M., Derenne J .P., and Milic-Emili J. Control of depth and frequency of breathing during baroreceptor stimulation in cats // J. Appl. Physiol. 1975. Vol. 39. P. 395-404.

180. Gu H., Lin M., Liu J., Gozal D., Scrogin K.E., Wurster R., Chapleau M.W., Ma X.,

181. Cheng Z.J. Selective impairment of central mediation of baroreflex in anesthetized young adult Fischer 344 rats after chronic intermittent hypoxia. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. Vol. 293 P. H2809-H2818.

182. Guilleminault C., Peraita R., Souquet M., Dement W.C. Apneas during sleep in infants:possible relationship with sudden infant death syndrome// Science. 1975. Vol. 190(4215). P. 677-679.

183. Guilleminault C. and Suzuki M. Sleep-related hemodynamics and hypertension withpartial or complete upper airway obstruction during sleep // Sleep. 1992. Vol. 15. P. S20-S24.

184. Guyenet P.G., Koshiya N., Huangfu D., Baraban S.C., Stornetta R.I., Li Y.-W. Role ofmedulla oblongata in generation of sympathetic and vagal outflows // Prog. Brain. Res. 1996. Vol. 107. P. 127-144.

185. Guyenet P.G. Neural structures that mediate sympathoexcitation during hypoxia //

186. Respir. Physiol. 2000. Vol. 121. P. 147-162.

187. Haibara A.S., Colombari E., Chianca-Jr. D.A., Bonagamba L.G.H., Machado B.H.

188. NMDA receptors in NTS are involved in bradycardic but not in pressor response to chemoreflex//Am. J. Physiol. Heart, and Circ. Physiol. 1995. Vol. 269. P. 1421-1427.

189. Haider A.Z., Rehan V., A1 Saedi S., Alvaro R., Kwiatkowski K., Cates D„ et al. Effectof baseline oxygenation on the ventilatory response to inhaled 100% oxygen in preterm infants // J. Appl. Physiol. 1995. Vol. 79. P. 2101-2105.

190. Hall J.M. Bradykinin receptors: pharmacological properties and biological roles //

191. Pharmacol. Ther. 1992. Vol. 56. P. 131-190.

192. Halliwell B., Gutteridge J.M.C., Cross C.E. Free radicals, antioxidants, and humandisease: where are we now? // J. Lab. Clin. Med. 1992. Vol. 119. P. 598-620.

193. Hargreaves M., Ravi K., and Kappagoda C.T. Effect of bradykinin on respiratory rate inanaesthetized rabbits; role of rapidly adapting receptors // J. Physiol. 1993. Vol. 468. P. 501-513.

194. Haycock J.W. Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8,19, 31 and 40

195. J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 11682-1169.

196. Haycock J.W., Haycock D.A. Tyrosine hydroxylase in rat brain dopaminergic nerveterminals: multiple-site phosphorylation in vivo and in synaptosomes // J. Biol. Chem.1991. Vol. 266. P. 5650-5657.

197. Haycock J.W., Ahn N.G., Cobb M.H., Krebs E.G. ERK1 and ERK2, two microtubuleassociated protein 2 kinases mediate the phosphorylation of tyrosine hydroxylase at serine 31 in situ // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 2365-2369.

198. Haycock J.W. Multiple signaling pathways in bovine chromaffin cells regulate tyrosinehydroxylase phosphorylation at Ser,19 Ser,31 Ser40 //Neurochem. Res. 1993. Vol. 18. P, 15-26.

199. Head G.A. Cardiac baroreflexes and hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.1994. Vol. 21. P. 791-802.

200. Head G.A., Adams M.A. Characterization of the baroreceptor heart rate reflex duringdevelopment in spontaneously hypertensive rats// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.1992. Vol. 19 P. 587-597.

201. Henderson-Smart D.J. The effect of gestation age on the incidence and duration ofrecurrent apnoea in newborn babies // Aust. Pediatr. J. 1981. Vol. 17. P. 288-291.

202. Hilton M.F., Chappell M.J., Bartlett W.A., Malhotra A., Beattie J.M., Cayton R.M.Thesleep apnoea/hypopnoea syndrome depresses waking vagal tone independent of sympathetic activation// Eur. Respir. J. 2001. Vol. 17(6). P. 1258-1266.

203. Hirooka Y., Poison J.W., Potts P.D., Dampney R.A.L. Hypoxia-induced Fos expressionin neurons projecting to the pressor region in the rostral ventrolateral medulla // Neuroscience. 1997. Vol. 80. P. 1209-1224.

204. Holmes R. Afferent fibers of the stellate ganglion // Quart. J. Exp. Physiol. 1959. Vol.4427. P. 1-28.

205. Hopkins D.A., Bieger D., de Vente J., Steinbusch W.M. Vagal efferent projections:viscerotopy, neurochemistry and effects of vagotomy // Prog. Brain Res. 1996. Vol. 107. P. 79-96.

206. Huang J., Tamisier R., Ji E., Tong J., Weiss W.J. Chronic intermittent hypoxia modulates nNOS mRNA and protein expression in the rat hypothalamus // Respir. Physiol. Neurobiol. 2007. Vol. 158. P. 30-38.

207. Hull, E.M., Wood, R.I., McKenna, K.E. The neurobiology of male sexual behavior. In:

208. Neill J., Pfaff D., editors. The Physiology of Reproduction. 3. Elsevier Press; 2006. p. 1729-1824.

209. Hull E.M., Domínguez J.M. Sexual behavior in male rodents // Horm. Behav. 2007. Vol.52. P. 45-55.

210. Hung J., Whitford E.G., Parsons R.W., Hillman R.W. Association of sleep apnea withmyocardial infarction in men // Lancet. 1990. Vol, 336. P. 261-264. 204.1keda K., Aoki M., Kawazoe Y., Sakamoto T., Hayashi Y., Ishigaki A., Nagai M.,

211. Jacobson J., Duchen M.R. Mitochondrial oxidative stress and cell death in astrocytesrequirement for stored Ca2+ and sustained opening of the permeability transition pore //J. Cell Sci. 2002. Vol. 115. P. 1175-1188.

212. Jeremy J.Y., Jones R.A., Koupparis A.J., Hotston M., Persad R., Angelini G.D., Shukla

213. N. Reactive oxygen species and erectile dysfunction: possible role of NADPH oxidase // Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. P. 265-280.

214. Jones J.F., Wang Y., Jordan D. Activity of C fibre cardiac vagal efferents inanaesthetized cats and rats // J. Physiol. 1998. Vol. 507. P. 869-880.

215. Kajekar R., Proud D., Myers A.C., Meeker S.N., Undem BJ.Characterization of vagal afferent subtypes stimulated by bradykinin in guinea pig trachea // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. Vol. 289. P. 682-687.

216. Kanagy N.L., Walker B.R., Nelin L.D. Role of endothelin in intermittent hypoxiainduced hypertension // Hypertension. 2001. Vol. 37. P. 511-515.

217. Karlsson J.A., Sant'Ambrogio G., and Widdicombe J.G. Afferent neural pathways in cough and reflex bronchoconstriction // J. Appl. Physiol. 1988. Vol. 65. P. 1007-1023.

218. Kaufman M.P., Coleridge H.M., Coleridge J.C.G., and Baker D.G. Bradykininstimulates afferent vagal C-fibers in intrapulmonary airways of dogs // J. Appl. Physiol. 1980. Vol. 48. P. 511-517.

219. Kaye D.M., Lambert G.W., Lefkovits J., Morris M., Jennings G., Esler M.D.

220. Neurochemical evidence of cardiac sympathetic activation and increased central nervous system norepinephrine turnover in severe congestive heart failure. J. Am. College Cardiol. 1994. Vol. 23. P. 570-578.

221. Kent B.B., Drane J.W., Bluminstein B., and Manning J.W. A mathematical model toassess changes in the baroreceptor reflex // Cardiology. 1972. Vol. 57. P. 295-310.

222. Kholwadwala D. and Donnelly D.F. Maturation of carotid chemoreceptor sensitivity tohypoxia: in vitro studies in the newborn rat // J. Physiol. 1992. Vol. 453. P. 461-473.

223. Kimoff R.J., Makino H., Horner R.L., Kozar L.F., Lue F., Slutsky A.S., and Phillipson

224. E.A. Canine model of obstructive sleep apnea: model description and preliminary application//J. Appl. Physiol. 1994. Vol. 76. P. 1810-1817.

225. Klein J.A., Ackerman S.L. Oxidative stress, cellcycle, and neurodegeneration. J. Clin.1.vestig. 2003. Vol. 111. P. 785-793.

226. KobayashiN., DeLano F., Schmid-Schonbein G.W. Oxidative stress promotes endothelial cells apoptosis and loss of microvessels in the spontaneously hypertensiverats // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. Vol. 25. P. 2114-2121.

227. Koshiya N., Huangfii D., and Guyenet P.G. Ventrolateral medulla and sympathetic chemoreflex in the rat // Brain Res. 1993. Vol. 609. P. 174-184.

228. Kostreva D.R., Zuperku E.J., Hess G.L., Coon R.L., and Kampine J.P. Pulmonaryafferent activity recorded from sympathetic nerves // J. Appl. Physiol. 1975. Vol. 39. P. 37-40.

229. Kostreva D.R., Hopp F.A., Zuperku E.J., Igler F.O., Coon R.L., and Kampine J.P.

230. Respiratory inhibition with sympathetic afferent stimulation in the canine and primate //J. Appl. Physiol. 1978. Vol. 44. P. 718-724.

231. Kostreva D.R., Hopp F. A., and Kampine J.P. Depressor responses to stimulation ofsympathetic afferents in monkeys and dogs // Am. J. Physiol. 1981. Vol. 240. P. R23-R28.

232. Kou Y.R., Ernsberger P., Cragg P. A., Cherniack N., Prabhakar N.R. Role of alpha 2adrenergic receptors in the carotid body response to isocapnie hypoxia // Brain Res. 1991. Vol. 83. P. 353-364.

233. Krause K.H. Aging: a revisited theory based on free radicals generated by NOX family

234. NADPH oxidases // Exp. Gerontol. 2007. Vol. 42. P. 256-262.

235. Kregel K.C. and Zhang H.J. An integrated view of oxidative stress in aging: basicmechanisms, functional effects, and pathological considerations // Am. J. Physiol. Regul. Int. Comp. Physiol. 2007. V. 292. P. 18-36.

236. Kroll S.L., Czyzyk-Krzeska M.F. The role of H2O2 and heme-containing oxygen sensorsin 02-dependent regulation of tyrosine hydroxylase gene expression. Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274. P. C167-C174.

237. Kuo T.B.J., Lai C.J., Shaw F.Z., Lai C.W., and Yang C.C.H. Sleep-relatedsympathovagal imbalance in SHR // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2004. Vol. 286. P. H1170-H1176.

238. Lamontagne D., Nakhostine N., Couture R., and Nadeau R. Mechanisms of kinin Bl-receptor-induced hypotension in the anesthetized dog // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. Vol. 28. P. 645-650.

239. Landmesser U., Harrison D.G. Oxidative stress and vascular damage in hypertension //

240. Coronary Artery Dis. 2001. Vol. 12. P. 455-461.

241. Lanfranchi P.A. and Somers V.K. Arterial baroreflex function and cardiovascularvariability: interactions and implications // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. Vol. 283. P. 815-826.

242. Lai C.J., Yang C.C., Hsu Y.Y., Lin Y.N., Kuo T.B. Enhanced sympathetic outflow anddecreased baroreflex sensitivity are associated with intermittent hypoxia-induced systemic hypertension in consciousrats // J Appl. Physiol. 2006. Vol. 100. P. 19741882.

243. Lai Y.L. Oxygen radicals in capsaicin-induced bronchoconstriction // J. Appl. Physiol.1990. Vol. 68. P. 568-573.

244. Law C.M., Shiell A.W. Is blood pressure inversely related to birth weight? The strengthof evidence from systematic review of the literature // J. Hypertens. 1996. Vol. 14. P. 935-941.

245. Law C.M., Shiell A.W., Newsome C.A., Syddall H.E., Shinebourne E.A., Fayers P.M.,

246. Martyn C.N., de Swiet M. Fetal, infant, and childhood growth and adult blood pressure: a longitudinal study from birth to 22 years of age // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1088-1092.

247. Lesske J., Fletcher E.C., Bao G., Unger T. Hypertension caused by chronic intermittenthypoxia: influence of chemoreceptors and sympathetic nervous system // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. P. 1593-1603.

248. Levy M.N. and Zeiske H. Autonomic control of cardiac pacemaker activity andatrioventricular transmission // J. Appl. Physiol. 1969. Vol. 27. P. 465-470.

249. Leuranguer V., Monteil A., Bourinet E., Dayanithi G., and Nargeot J. T-type calciumcurrents in rat cardiomyocytes during postnatal development: contribution to hormone secretion // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 279. H2540-H2548.

250. Li R.C., Row B.W., Gozal E„ Kheirandish L., Fan Q., Brittian K.R., Guo S.Z.,

251. Sachleben L.R. Jr., Gozal D.Cyclooxygenase 2 and intermittent hypoxia-induced spatial deficits in the rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 168. P. 469-475.

252. Li R.C., Row B.W., Kheirandish L., Brittian K.R., Gozal E., Guo S.Z., Sachleben L.R.

253. Jr., Gozal D. Nitric oxide synthase and intermittent hypoxia-induced spatial learning deficits in the rat // Neurobiol. Dis. 2004. Vol. 17. P. 44-53.

254. Li Y., Yan B., Soukhova G., Gozal D., Cheng Z. Cellular loss in the nucleus ambiguous

255. NA) in F344 rats during aging and following chronic intermittent hypoxia (CIH) // SFN Meeting, Washington, DC. 2005.

256. Lindgren N., Goiny M., Herrera-Marshitz M., Haycock J. W., Hokfelt T., and Fisone G.

257. Activation of extracellular signal-related kinases 1 and 2 by depolarization stimulates tyrosine hydroxylase phosphorilation and dopamine synthesis in rat brain // Eur. J. Neurosci. 2002. Vol. 15. P. 769-773.

258. Ling L., Olson E.B. Jr, Vidruk E.H., Mitchell G.S. Attenuation of the hypoxicventilatory response in adult rats following one month of perinatal hyperoxia // J. Physiol. 1996. Vol. 495. P. 561-571.

259. Longhurst J.C., Kaufman M.P., Ordway G.A., and Musch T.I. Effects of bradykinin andcapsaicin on endings of afferent fibers from abdominal visceral organs // Am. J. Physiol. 1984. Vol. 247. P. R552-R559.

260. Longhurst J.C., Rotto D.M., Kaufman M.P., and Stahl G.L. Ischemically sensitiveabdominal visceral afferents: response to cyclooxygenase blockade // Am. J. Physiol. 1991. Vol. 261. P. H2075-H2081.

261. Loughin G.M.,Allen R.P., Pyzik P. Sleep related hypoxemia in children withbronchopulmonary dysplasia (BPD) and adequate oxygen saturation awake // Sleep Res. 1987. Vol. 6. P. 486.

262. Macey P.M., Woo M.A., Macey K.E., Keens T.G., Saeed M.M., Alger J.R., and Harper

263. R.M. Hypoxia reveals posterior thalamic, cerebellar, midbrain, and limbic deficits in congenital central hypoventilation syndrome // J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 98. P. 958969.

264. Machaalani R., Waters K.A. Increased neuronal cell death after intermittent hypercapnic hypoxia in the developing piglet brainstem // Brain. 2003. Vol. 985,127-134.

265. Marcus C.L., Greene M.G., and Carrol J.L. Blood pressure in children with sleep apnea

266. Am. J. Respir. Care Med. 1998. Vol. 157. P. 1098-1103.

267. Marcus C.L. Pathophysiology of childhood obstructive sleep apnea: current concepts //

268. Respir. Physiol. 2000. Vol. 119. P. 143-154.

269. Margel D., Cohen M., Livne P.M., Pillar G. Severe, but not mild, obstructive sleep apnea syndrome is associated with erectile dysfunction // Urology. 2004. Vol. 63. 545549.

270. Marple S.L. Digital spectral analysis // Prentice-Hall International, 1987.

271. Marrone O., Riccombo L., Salvaggio A., Mirabella A., Bonanno A., Bonsignore M.R. Catecholamines and blood pressure in obstructive sleep apnea syndrome // Chest. 1993. Vol. 103. P.l. 722-727.

272. Marson L., McKenna K.E. Serotonergic neurotoxic lesions facilitate male sexual reflexes // Pharm. Biochem. Behav. 1994. Vol. 47. 883-888.

273. Martin RJ, Abu-Shaweesh J.M., Baird T.M. Pathophysiologic mechanisms underlyingapnea of prematurity //NeoReviews. 2002. Vol. 3. P. e59-e65.

274. Matsumoto T., Honda S., Harda N. Neurological effects of aromatse deficiency in themouse // J. Steroid Bioch. & Mol. Biol. 2003. Vol. 86. P. 357-365.

275. McCulloch R.I., Daubner S.C., Fitzpatrick P.F. Effects of substitution at serine 40 of tyrosine hydroxylase on catecholamine binding // Biochemistry. 2001. Vol. 40. P. 7273-7278.

276. McKenna K.E. Neural circuitry involved in sexual function // J. Spinal Cord Med. 2001.1. Vol. 24. P. 148-154.

277. McKitrick D. J., Calaresu F.R. Reciprocal connection between nucleus ambiguus andcaudal ventrolateral medulla // Brain Res. 1997. Vol. 770. P. 213-220.

278. McLean P.O., Perretti M., Ahluwalia A. Kinin B1 receptors as novel anti-inflammatorytargets // Emerging Ther. Targets. 2000. Vol. 4. P. 127-141.

279. McNamara F. and Sullivan C.E. Obstructive sleep apnea in infants: Relation to family history of sudden infant death syndrome, apparent life-threatening events, and obstructive sleep apnea // J. Pediatr. 2000. Vol. 36. P. 318-323.

280. Melis M.R., Stancampiano R., Argiolas A. Penile erection and yawning induced by paraventricular NMD A injection in male rats are mediated by oxytocin // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. Vol. 48. P. 203-207.

281. Miller M.J., Martin R.J. Pathophysiology of apnea of prematurity // Fetal and neonatalphysiology / Ed. Polin R.A., Fox W.W. Philadelphia, 1998. P. 1129-1143.

282. Miller L.W., Missov E.D. Epidemiology of heart failure // Cardiol. Clin. 2001. Vol. 19.1. P. 547-555.

283. Mishra O.P., Delivoria-Papadopoulos M. Cellular mechanisms of hypoxic injury in the developing brain// Brain Res. Bull. 1999. Vol. 48(3). P. 233-238.

284. Mitchell G.S., Baker T.L., Nanda S.A., Fuller D.D., Zavka A.G., Hodgeman B.A., Bavis

285. R.W., Mack K.J., and Olson E.B. Jr. Intermittent hypoxia and respiratory plasticity // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 2466-2475.

286. Monahan K.D., Leuenberger U.A., Ray C.A. Effect of repetitive hypoxic apnoeas onbaroreflex function in humans // J. Physiol. 2006. Vol. 574. P. 605-613.

287. Morelli A., Filippi S., Zhang X.H., Luconi M., Vignozzi L., Mancina R., Maggi M.

288. Peripheral regulatory mechanisms in erection 11 Int. J. Androl. 2005, Vol. 2. P. 23-27.

289. Musicki B., Burnett A.L. eNOS function and dysfunction in the penis // Exp. Biol. Med.

290. Maywood). 2006. Vol. 231. P. 154-165.

291. Narkiewicz K.9 Somers V.K. The sympathetic nervous system and obstructive sleep apnea: implications for hypertension//J. Hypertension. 1997. Vol. 15. P. 1613-1619.

292. Narkiewicz K., Montano N., Cogliati N., van de Borne P.J.H., Dyken M.E., Somers V.K. Altered cardiovascular variability in obstructive sleep apnea // Circulation. 1998a. Vol 98. P. 1071-1077.

293. Narkiewicz K., Pesek C.A., Kato M., Phillips B.G., Davison D.E., and Somers V.K. Baroreflex control of sympathetic nerve activity and heart rate in obstructive sleep apnea // Hypertension. 1998b. Vol. 32. P. 1039-1043.

294. Narkiewicz K., van de Borne P.J.H., Pesek C.A., Dyken M., Montano N., Somers V.K. Selective potentiation of peripheral chemoreflex sensitivity in obstructive sleep apnea // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 1183-1189.

295. Narkiewicz K., Somers V.K. Cardiovascular variability characteristics in obstructive sleep apnea // Autonomic Neuroscience / Basic & Clinical. 2001. Vol. 90. P. 89-94.

296. Narkiewicz K., Somers V.K. Sympathetic nerve activity in obstructive sleep apnoea. // Acta Physiol. Scand. 2003. Vol. 177. P. 385-390.

297. Nerdrum T., Baker D.G., Coleridge H.M., and Coleridge J.C.G. Interaction ofbradykinin and prostaglandin El on cardiac pressor reflex and sympathetic afferents II Am. J. Physiol. 1986. Vol. 250. P. R815-R822.

298. Neubauer J. A. Physiological and pathophysiological responses to intermittent hypoxia //

299. J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 1593-1599.

300. New.and M.C., Hurlbert B.J. Chemodectoma diagnosed by hypertension and tachycardia during anesthesia // Anesth. Analg. 1980. Vol. 59. P. 388-390.

301. Niitani S., Tomomatsu E., Ohba H., Yoshida Y., and Yagi S. Renal nerve and cardiovascular responses to cardiac receptor stimulation in rabbits // Am. J. Physiol. 1988. Vol. 254. P. R192-R196.

302. Okabe E., Kato Y., Sasaki H., Saito G., Hess M.L., and Ito H. Calmodulin participationin oxygen radical-induced sarcoplasmic reticulum calcium uptake reduction // Arch. Biochem. Biophys. 1987. Vol. 255. P. 464-468.

303. Okamoto K., Aoki K., Nosaka S., Fukushima M. Cardiovascular diseases in thespontaneously hypertensive rat// Jpn. Circ. J. 1964. Vol. 28. P. 943-952.

304. Olney J.W., Wozniak D.F., Jevtovic-Todorovic V., Farber N.B., Bittigau P.,1.onomidou C. Drug-induced apoptotic neurodegeneration in the developing brain// Brain Pathol. 2002. Vol. 12(4). P. 488-498.

305. Overholt J.L., Prabhakar N.R. Norepinephrine inhibits a toxin resistant Ca2+ current incarotid body glomus cells: evidence for a direct G protein mechanism // J. Neurophysiol. 1999. Vol. 81. P. 225-233.

306. Pagani M., Lombardi F., Guzzetti S., Rimoldi O. et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog // Circ. Res. 1986. Vol. 59. P. 178-193.

307. Parish J.M. and Shepard J.W. Cardiovascular effects of sleep disorders // Chest. 1990.1. Vol. 97. P. 1220-1226.

308. Parmelee A.H, Stern E., Harris M.A. Maturation of respiration in prematures and young infants//Neuropadiatrie. 1972. Vol. 3(3). P. 294-304.

309. Payne R.S., Goldbart A., Gozal D,, Schurr A. Effect of intermittent hypoxia on longterm potentiation in rat hippocampal slices // Brain Res. 2004. Vol. 1029. P. 195-199.

310. Peng Y.J., Rennison J., Prabhakar N.R. Intermittent hypoxia augments carotid body andventilatory response to hypoxia in neonatal rat pups // J. Appl. Physiol. 2004. Vol. 97. P. 2020-2025.

311. Penson D.F., Ng C., Rajfer J., Gonzalez-Cadavid N.F. Adrenal control of erectilefunction and nitric oxide synthase in the rat penis // Endocrinology. 1997. Vol. 138. P. 3925-3932.

312. Peppard P.E., Young T., Palta M., Skatrud J. Prospective study of the associationbetween sleep disordered breathing and hypertension // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 378-1384.

313. Perez-Reyes E. Molecular physiology of low-vultage-activated T-type calcium channels

314. Physiol. Rev. 2003. Vol. 83. P. 117-161.

315. Perlman J.M., Volpe J.J. Episodes of apnea and bradycardia in the preterm newborn:impact on cerebral circulation//Pediatrics. 1985. Vol. 76. P. 333-338.

316. Peyronnet J., Poncet L., Denoroy L., Pequignot J.M., Lagercrantz H., Dalmaz Y.

317. Plasticity in the phenotypic expression of catecholamines and vasoactive intestinal peptide in adult rat superior cervical and stellate ganglia after long-term hypoxia in vivo //Neuroscience. 1999. Vol. 91. P. 1183-1194.

318. Peyronnet J, Roux JC, Geloen A, Tang LQ, Pequignot JM, Lagercrantz H, Dalmaz Y.

319. Prenatal hypoxia impairs the postnatal development of neural and functional chemoafferent pathway in rat// J. Physiol. 2000. Vol. 524. P. 525-537.

320. Peyronnet J., Dalmaz Y., Ehrstrum M., Mamet J., Roux J.-C., Pequignot J.-M., Thorn

321. H.P., Lagercrantz H. Long- lasting adverse effects of prenatal hypoxia on developing autonomic nervous system and cardiovascular parameters in rats // Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. 2002. Vol. 443. P. 858-865.

322. Phillips B.G., Somers V.K. Sleep disordered breathing and risk factors forcardiovascular disease// Curr. Opin. Pulm. Med. 2002. Vol. 8. P. 516-520.

323. Prabhakar N.R. Oxygen sensing during intermittent hypoxia: cellular and molecularmechanisms // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P 1986-1994.

324. Prabhakar N.R., Peng Y.J., Jacono FJ., Kumar G.K., and Dick T.E. Cardiovascular alterations by chronic intermittent hypoxia: importance of carotid body chemoreflexes // Clin. Exp. Pharm. Physiol. 2005. Vol. 32. P. 447-449.

325. Prabhu S.D., Chandrasekar B., Murray D.R., Freeman G.L. ^-Adrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 2103-2109.

326. Proud D. and Kaplan A.P. Kinin formation: mechanisms and role in inflammatorydisorders //Amm. Rev. Immunol. 1988. Vol. 6. P. 49-83.

327. Purtock R.V., von Colditz J.H., Seagard J.L., Igler F.O., Zuperku E.J., and Kampine J.P. Reflex effects of thoracic sympathetic afferent nerve stimulation on the kidney // Am. J. Physiol. 1977. Vol. 233. P. H580-H586.

328. Rajfer J., Aronson W.J., Bush P.A., Dorey F.J., Ignarro L.J. Nitric oxide as a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response to nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. P. 90-94.

329. Ramanathan L., Gozal D., Siegel J.M. Antioxidant responses to chronic hypoxia in therat cerebellum and pons // J. Neurochem. 2005. Vol. 93. P. 47-52.

330. Rang H.P., Bevan S., and Dray A. Chemical activation of nociceptive peripheralneurones // Br. Med. Bull. 1991. Vol. 47. P. 534-548.

331. Reeves S.R., Gozal D.Changes in ventilatory adaptations associated with long-termintermittent hypoxia across the age spectrum in the rat // Respir. Physiol. Neurobiol. 2006. Vol. 150. P. 135-143.

332. Reeves S.R., Guo S.Z., Brittian K.R., Row B.W., Gozal D. Anatomical changes inselected cardio-respiratory brainstem nuclei following early post-natal chronic intermittent hypoxia // Neurosci. Lett. 2006a. Vol. 402. P. 233-237.

333. Reeves S.R., Mitchell G.S., Gozal D. Early postnatal intermittent hypoxia modifieshypoxic ventilatory responses and long-term phrenic facilitation in adult rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006b. Vol. 290. P. 1664-1671.

334. Regoli D., Barabe J, Pharmacology of bradykinin and related kinins // Pharmacol. Rev. 1980. Vol. 32. P. 1-46.

335. Regoli D., Nsa A.S., Rizzi A., Gobeil FJ. Bradykinin receptors and their antagonists 11 Eur. J. Pharmacol. 1998. Vol. 348. P. 1-10.

336. Rehman J., Melman A. Pathophisiology of erectile dysfunction. In: Lue TF, Goldstein

337. M., eds. Impotence and infertility. Phyladelphia, Pennsylvania, Current Medicine Inc. 1999. Vol. l.P. 1.1-1.16.

338. Reid I.A. Interaction between AT II, sympathetic nervous system, and baroreflex in regulation of blood pressure // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 262. P. E763-E778.

339. Repine J.E., Heffiier J.E. Lung antioxidants // The lung: scientific foundations/ Eds.

340. R.G. Crystal, J.B.West, E.R.Weibel. 2nd ed. Philadelphia. 1997. P. 2259-2269.

341. Resta O., Guido P., Rana L., Procacci V., Scarpelli F., Picca V. Depressed baroreceptor reflex in patients with obstructive sleep apnea (OSA) // Boll. Soc. ItaL Biol. Sper. 1996. P. 72:247-254.

342. Richter D.W. and Spyer K.M. Cardiorespiratory control // Central regulation of autonomic function // Eds. A.D. Loewy and K.M. Spyer. New-York, 1990. P. 189207.

343. Rogers D.F., Dijk S., and Barnes P.J. Bradykinin-induced plasma exudation in guineapig airways: involvement of platelet activating factor // Br. J. Pharmacol. 1990. Vol. 101. P. 739-745.

344. Roskoski R. Jr., Roskoski L.M. Activation of tyrosine hydroxylase in PC12 cells by cyclic GMP and cyclic AMP second messenger systems // J. Neurochem. 1987. Vol. 48. P. 236-242.

345. Ross R.D., Daniels S.R., Loggie J.M.N., Meyer R.A., and Ballard E.T. Sleep apneaassociated hypertension and reversible left ventricle hypertrophy // J. Pediatr. 1987. Vol. 111. P. 253-255.

346. Rost F.W.D. Fluorescence microscopy // New York, 1992. Vol. 1.

347. Row B.W., Liu R., Xu W., Kheirandish L., Gozal D. Intermittent hypoxia is associatedwith oxidative stress and spatial learning deficits in the rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 167. P. 1548-1553.

348. Row B.W., Kheirandish L., Li R.C., Guo S.Z., Brittian K.R., Hardy M., Bazan N.G.,

349. Gozal D. Platelet-activating factor receptor-deficient mice are protected from experimental sleep apnea-induced learning deficits 11 J. Neurochem. 2004. Vol. 89. P. 189-196.

350. Saareiainen S., Seppala E., Laasonen K., Hasan J. Circulating endothelin-1 inobstructive sleep apnea // Endothelium. 1997. Vol. 5. P. 115-118.

351. Sachs B.D., Garinello L.D. Hypothetical spinal pacemaker regulating penile reflexes inrats: evidence from transection of spinal cord and dorsal penile nerves // J. Comp. Physiol. Psychol. 1980. Vol. 94. P. 530-535.

352. Sachs B.D. Contextual approaches to the physiology and classification of erectilefunction, erectile dysfunction and sexual arousal // Neurosci. Biobehav. Rev. 2000. Vol. 24. P. 541-560.

353. Salas J.C., Iwasaki H., Jodo E., Schmidt M.H., Rawauchi A., Miki T., Kayama Y.,

354. Otsuki M., Koyama Y. Penile erection and micturition events triggered by electrical stimulation of the mesopontinetegmental area // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008. Vol. 294. P. R102-R111.

355. Salvatore M.F., Garcia Espana A., Goldstein M., Deutch A.Y., Haycock J.W.

356. Stoichiometry of tyrosine hydroxylase phosphorylation in the nigrostriatal and mesolimbic systems in vivo: effects of acute haloperidol and related compounds // J. Neurochem. 2000. Vol. 75. P. 225-232.

357. Sandison D. and Webb W. Background rejection and signal-to-noise optimization in theconfocal and alternative fluorescence microscopes // Applied Optics. 1994. Vol. 33. P. 603-610.

358. SantAmbrogio G. and Sant'Ambrogio F.B. Reflexes from the upper airway, lungs, chestwall, and limbs // The Lung: Scientific Foundations. Eds. R.G. Crystal and J.B.West. Philadelphia, 1997. P. 1805-1819.

359. Schnell P.O., Ignacak M.L., Bauer A.L., Striet J.B., Paulding W.R., Czyzyk-Krzeska

360. M.F. Regulation of tyrosine hydroxylase promoter activity by hypoxia-inducible factors and von Hippel-Lindau tumor suppressor protein // J. Neurochem. 2003. Vol. 85. P. 483-491.

361. Schrier R.W., Abraham W.T. Hormones and hemodynamics in heart failure // N. Engl.

362. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 577-585.

363. Schwartz J.E., Kovach A., Meyer J., McConnell C., and Iwamoto H.S. Brief intermittenthypoxia restricts fetal growth in Sprague-Dawley rats // Bio Neonate. 1998. Vol. 73. P. 313-319.

364. Schmidt M.H., Valatx J.L., Sakai K., Debilly G., Jouvet M. Corpus spongiosum penispressure and perineal muscle activity during reflexive erections in the rat // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 1995. Vol. 269. P. 904-913.

365. Schmidt M.H., Valatx J.L., Sakai K., Fort P., Jouvet M. Role of the lateral preoptic areain sleep related erectile mechanisms and sleep generation in the rat // J. Neurosci. 2000. Vol. 20. P. 6640-6647.

366. Schmitt P., Garcia C., Soulier V., Pujol J.F., Pequignot J.M. Influence of long-termhypoxia on tyrosine hydroxylase in the rat carotid body and adrenal gland // J. Autonom. Nerv. Syst. 1992. Vol. 40. P. 13-20.

367. Schraufstatter I.U., Cochrane C.G. Oxidants: types, sources, and mechanisms of injury //

368. The lung: scientific foundations / R.G. Crystal, J.B. West, E.R.Weibel, 2nd ed. Philadelphia, 1997. P. 2251-2258.

369. Seagard J.L., Dean C., Hopp F.A. Neurochemical transmission of baroreceptor input inthe nucleus tractus solitarius // Brain Res. Bull. 2000. Vol. 51. P. 111-118.

370. Segar J.L. Ontogeny of the arterial and cardiopulmonary baroreflex during fetal andpostnatal life // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. P. 457-471.

371. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Meshcherov Sh.K., Strel'tsov V.F. The effects ofneurochemical lesioning of dopaminergic terminals in early ontogenesis on behavior in adult rats // Neurosci. Behav. Physiol. 2005. Vol. 35. P. :535-544.

372. Shepherd J.T. The lungs as receptor sites for cardiovascular regulation // Circulation.1981. Vol. 63. P. 1-10.

373. Sheppard C.J.R. and Shotton D.M. Confocal laser scanning microscopy // Oxford, 1997.

374. Shiomi T., Guilleminault C., Sasanabe R., Hirota I., Maekawa M., Kobayashi T.

375. Sica A.L., Greenberg H.E., Scharf S.M., and Rugierro D.A. Chronic-intermittenthypoxia induces immediate early gene expression in the midline thalamus and epithalamus // Brain Res. 2000b. Vol. 883. P. 224-228.

376. Somers V.K, Dyken M.E., Clary M.P., Abboud F.M. Sympathetic neural mechanisms inobstructive sleep apnea // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96. P. 1897-1904.

377. Sorescu D., Griendling K.K. Reactive oxygen species, mitochondria, and NAD(P)Hoxidases in the development and progression of heart failure // Congest. Heart Failure. 2002. Vol. 8. P. 132-140.

378. Srivastava S., Chandrasekar B., Gu Y., Luo J., Hamid T., Hill B.G., Prabhu S.D.

379. Downregulation of CuZn-superoxide dismutase contributes to P-adrenergic receptor-mediated oxidative stress in the heart // Cardiovasc. Res. 2007. Vol. 74. P. 445-455.

380. Stahl G.L., Pan H.L., Longhurst J.C. Activation of ischemia- and reperfiision-sensitiveabdominal visceral C fiber afferents: role of hydrogen peroxide and hydroxyl radicals // Circ. Res. 1993. Vol. 72. P. 1266-1275.

381. Stelzer E.H.K. Practical limits to resolution in fluorescence light microscopy// Imagingneurons: a laboratory manual / Eds. R. Yuste, F. Lanni, A. Konnerth. New York, 2000.

382. Steranka L.R., DeHaas C.J., Vavrek R, Stewart J.M., Enna S.J., and Snyder S.H.

383. Antinociceptive effects of bradykinin antagonists // Eur. J. Pharmacol. 1987. Vol. 136. P.261-262.

384. Stradling J.R. Review: sleep apnea and systemic hypertension // Thorax. 1989. Vol. 44.1. P. 984-989.

385. Strauss M., Nicholas G.G., Abt A.B., Harrison T.S., Seaton J.F. Malignantcatecholamine-secreting carotid body paraganglioma // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1983. Vol. 91. P. 315-321.

386. Sutherland C., Alterio J., Campbell D.G., LeBourdelles B., Mallet J., Haavik J., Cohen

387. P. Phosphorylation and activation of human tyrosine hydroxylase in vitro by mitogen activated protein (MAP) kinase and MAP-kinase activated kinases 1 and 2 // Eur. J. Biochem. 1993. Vol. 217. P. 715-722.

388. Suzuki H., DeLano F.A., Parks D.A., Jamshidi N., Granger D.N., Ishii H. et al. Xantineoxidase associated with arterial blood pressure in spontaneously hypertensive rats // PNAS. 1998. Vol. 95. P. 4754-4759.

389. Tabet F., Savoia C., Schiffrin E.L., Touyz R.M. Differential Ca regulation by hydrogen peroxide and superoxide in vascular smooth muscle cells from SHR // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. Vol. 44. P. 1-9.

390. Taniyama Y. and Griendling K. Reactive oxygen species in the vasculature. Molecular and cellular mechanisms // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 1075-1081.

391. Teloken P.E., Smith E.B., Lodowsky C., Freedom T., Mulhall J.P. Defining associationbetween sleep apnea syndrome and erectile dysfunction // Urology. 2006. Vol. 67. P. 1033-1037.

392. Thongboonkerd V., Gozal E., Sachleben L.R. Jr, Arthur J.M., Pierce W.M., Cai J., Chao

393. J., Bader M., Pesquero J.B., Gozal D., Klein J.B, Proteomic analysis reveals alterations in the renal kallikrein pathway during hypoxia-induced hypertension // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 34708-34716.

394. Thony B., Auerbach G., Blau N. Tetrahydropterin biosynthesis, regeneration andfunctions // Biochem. J. 2000. Vol. 347. P. 1-16.

395. Touyz R.M. Reactive oxygen species in vascular biology: role in arterial hypertension // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2003. Vol. 1. P. 91-106.

396. Touyz R.M. Reactive oxygen species, vascular oxydative stress, and redox signaling inhypertension. What is clinical significance? // Hypertension. 2004. Vol. 44. P. 248252.

397. Trigo-Rocha F., Aronson W.J., Hohenfeller M., Ignarro L.J., Rajfer J., Lue T.E. Nitric oxide and cCMP: mediators of pelvic nerve-stimulated erection in dogs // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 264. P. H419-H422.

398. Troncoso Brindeiro C.M., da Silva A.Q., Allahdadi K.J., Youngblood V., and Kanagy N.L. Reactive oxygen species contribute to sleep apnea-induced hypertension in rats //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. V. 293. P. H2971-H2976.

399. Truitt A.W., Coolen L.M. Identification of a potential ejaculation generator in the spinalcord // Science. 2002. Vol. 297. P. 1566-1569.

400. Troncoso C.M., da Silva A.Q., Allahdadi K.J., Youngblood V., Kanagy N.L. Reactive oxygen species contribute to sleep apnea-induced hypertension in rats //

401. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007.

402. Ueda S., Masutani H., Nakamura H., Tanaka T., Ueno M., Yodoi J. Redox control of cell death // Antioxidants Redox Signal. 2002. Vol. 4. P. 405-414.

403. Ursell P.C., Mayers M. Endothelial isoform of nitric oxide synthase in rat heartincreases during development // Anat. Rec. 1996. Vol. 246. P. 465-472.

404. Ustinova E.E., Schultz H.D. Activation of cardiac vagal afferents by oxygen-derived free radicals in rats // Circ. Res. 1994. Vol. 74. P. 895-903.

405. Van den Aardweg J.G., Karemaker J.M. Repetitive apneas induce periodic hypertensionin normal subjects through hypoxia // J. Appl. Physiol. 1992. Vol. 72. P. 821-827.

406. Vanoli E., De Ferrari G.M., Stramba-Badiale M., Hull S.S. Jr., Foreman R.D., Schwartz

407. P.J. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction// Circ. Res. 1991. Vol. 68(5). P. 1471-1481.

408. Vema A., Schamel A., Pequignot J.-M. Long-term hypoxia increases the number ofnorepinephrine-containing glomus cells in the rat carotid body: a correlative immunocytochemical and biochemical study // J. Autonom. Nerv. Syst. 1993. Vol. 44. P. 171-177.

409. Vicario I., Rigual R., Obeso A., Gonzalez C. Characterization of the synthesis andrelease of catecholamine in the rat carotid body in vitro // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000. Vol. 278. P. C490-C499.

410. Vignozzi L., Corona G., Petrone L., et al. Testosterone and sexual activity // J. Endocrin.1.vest. 2005. Vol. 28. P. 39-44.

411. Wang J.J., Rong W.F., Wang W.Z., Zhang L., Yuan W.J. NMDA receptor mechanisminvolved in arterial baroreflex// Acta Pharmacol. Sin. 2000. Vol. 21. P. 617-622.

412. Warren J.S., Ward P. A. Consequences of oxidant injury // The lung: scientificfoundations. Eds. RG.Ciystal, J.B. West, E.RWeibel. 2nd ed. Philadelphia, 1997. P. 2279-2288.

413. Waters K.A., Gozal D. Responses to hypoxia during early development // Respir.

414. Physiol. Neurobiol. 2003. Vol. 136. P. 115-129.

415. Weaver L.C. Cardiopulmonary sympathetic afferent influences on renal nerve activity //

416. Am. J. Physiol. 1977. Vol. 233. P. H592-H599.

417. Welsh M.J., Heistad D.D., Abboud F.M. Depression of ventilation by dopamine in man:evidence for an effect on the chemoreceptor reflex // J. Clin. Invest. 1978. Vol. 61. P. 708-713.

418. Whitescarver S.A., Ott C.E., Kotchen T.A. Parasympathetic impairment of baroreflexcontrol of heart rate in Dahl S rats. Am. J. Physiol. 1990. Vol. 259. P. R76-83.

419. Widdicombe J.G. Overview of neural pathways in allergy and asthma Pulm. Pharmacol.

420. Ther. 2003. Vol. 16. P. 23-30.

421. Wilcox C.S. Reactive oxygen species: roles in blood pressure and kidney function //

422. Curr. Hypertens. Rep. 2002. Vol. 4. P. 160-166.

423. Wilkes N., White S., Stein P., Bernie J., Rajasekaran M. Phosphodiesterase-5 inhibitionsynergizes rho-kinase antagonism and enhances erectile response in male hypertensive rats // Int. J. Impot. Res. 2004. Vol. 16. P. 187-194.

424. Wu R., Millette E., Wu L., de Champlain J. Enhanced superoxide anion formation invascular tissues from spontaneously hypertensive and desoxicorticosterone acetate-salt hypertensive rats // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 741-748.

425. Xu W., Chi L., Row B.W., Xu R., Ke Y., Xu B., Luo C., Kheirandish L„ Gozal D., Liu

426. R. Increased oxidative stress is associated with chronic intermittent hypoxia-mediated brain cortical neuronal cell apoptosis in a mouse model of sleep apnea // Neuroscience. 2004. Vol. 126. P. 313-323.

427. Xu Z., Chen S., Li X., Luo G., Li L., Le W. Neuroprotective effects of (-)epigallocatechin-3-gallate in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis//Neurochem. Res. 2006. Vol. 31. P. 1263-1269.

428. Yan B., Lin Y., Gozal D., and Cheng Z. Changes in glutamate receptor expression in thenucleus ambiguus of F344 rats during aging and following chronic intermittent hypoxia // Ann. Conf. Exp. Biol. 2006. Abstract. 271.

429. Yeni E., Gulum M., Selek S., Erel O., Unal D., Verit A., and Savas M. Comparison ofoxidative/antioxidative status of penile corpus cavernosum blood and peripheral venous blood // Int. J. Impot. Res. 2005. Vol. 17. P. 19-22.

430. Young T., Palta M., Dempsey J., Skatrud J., and Bardr S. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 1230-1235.

431. Young T., Peppard P., Palta M., Hla K.M., Finn L., Morgan B., Skatrud J. Populationbased study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertention // Arch. Intern. Med. 1997. Vol. 157. P. 1746-1752.

432. Yu J., Roberts A.M., and Joshua I.G. Lung inflation evokes reflex dilation ofmicrovessels in rat skeletal muscle // Am. J. Physiol. 1990. Vol. 258. H939-H945.

433. Yu J., Zhang J.F., and Fletcher E.C. Stimulation of breathing by activation of pulmonaryperipheral afferents in rabbits // J. Appl. Physiol. 1998. Vol. 85. P. 1485-1492.

434. Yu J., Soukhova G.K., and Fletcher E.C. Unclassified pulmonary afferent mayberesponsible for excitatory lung reflex // FASEB J. 1998. Vol. 12. P. 782.

435. Yu J., Wang Y., Soukhova G., Collins L.C., and Falcone J.C. Excitatory lung reflexmay stress inspiratory muscle by suppressing expiratory muscle activity // J. Appl.

436. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 857-864.

437. Yu J. An overview of vagal airway receptors// Acta Physiol. Sinica. 2002. Vol. 54. P.451.459.

438. Zalba G., San Jose G., Beamont F.J., Fortuno M.A., Fortuno A., Diez J. Polymorphisms and promoter overactivity of the p22(phox) gene in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats // Circ. Res. 2001. Vol. 88. P. 217-222.

439. Zarubina I.V., Nurmanbetova F.N., Shabanov P.D. Bemithyl potentiates the antioxidanteffect of intermittent hypoxic training // Bull. Exp. Biol. Med. 2005. Vol. 140. P. 190193.

440. Zarubina I.V., Shabanov P.D. The significance of individual resistance to hypoxia forcorrection of the consequences of craniocerebral trauma // Neurosci. Behav. Physiol. 2005. Vol. 35. P. 215-219.

441. Zhan G., Fenik P., Pratico D., Veasey S.C. Inducible nitric oxide synthase in long-term intermittent hypoxia: hypersomnolence and brain injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171. P. 1414-1420.

442. Zhan G., Serrano F., Fenik P., Hsu R., Kong L., Pratico D., Klann E., Veasey S.C.

443. NADPH oxidase mediates hypersomnolence and brain oxidative injury in a murine model of sleep apnea// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 172. P. 921-929.

444. Zhu W.H., Conforti L., Czyzyk-Krzeska M.F., Millhorn D.E. Membrane depolarizationand dopamine secretion in PC 12 cells during hypoxia are regulated by an 02-sensitive K+ current 11 Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271. P. C658-C665.

445. Ziegler M.G., Nelsen R.A., Mills P.J., Ancoli-Israel S., Clausen J.L., Watkins L., and Dimsdale I.E. The effect of hypoxia on baroreflexes and pressor sensitivity in sleep apnea and hypertension // Sleep. 1995. Vol. 18. P. 859-865.

446. Zimmerman J.J. Oxyradical pathophysiology // Adv. Pediatr. 1995. Vol. 42. P. 243-302.

447. Zimmerman M.C., Davisson R.L. Redox signaling in central neural regulation ofcardiovascular function // Prog. Biophis. Mol. Biol. 2004. Vol. 84. P. 125-149.

Информация о работе

Сухова, Галия Керимовна
доктора биологических наук
Санкт-Петербург, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Интермиттирующая (периодическая) гипоксия: природа, некоторые системные механизмы - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы