Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия опухолей молочных желез у кошек

Фомичева, Дарья Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по сельскому хозяйству на тему
Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия опухолей молочных желез у кошек
ВАК РФ 06.02.04, Частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства

Автореферат диссертации по теме "Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия опухолей молочных желез у кошек"

На правах рукописи

004605102

Фомичева Дарья Владимировна

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ У КОШЕК

06.02.04 — ветеринарная хирургия

06.02.01 — диагностика болезней и терапия животных,

патология, онкология и морфология животных

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

1 7 ИЮН 2010

Москва — 2010

004605102

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина» и в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН.

Научные руководители: доктор ветеринарных наук, доцент

Концевая Светлана Юрьевна

доктор медицинских наук Трещалина Елена Михайловна

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук, профессор

Самошкин Игорь Борисович

доктор медицинских наук, профессор Смирнова Зоя Сергеевна

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины».

, _ ос?

Защита состоится « /С » ¿¿/сИЯ— 2010 г. в с7 часов на заседании диссертационного совета Д 220.042.02 в ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина» по адресу: 109472, Москва, ул. Академика Скрябина, 23. Тел. (495) 377-93-83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина».

Автореферат разослан « Сб т> ^-ссс'с^^ 2010 г. Ученый секретарь г.

диссертационного совета Сотникова Л. Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Заболеваемость кошек опухолями молочных желез в настоящее время возросла и составила за последние 3 года в клиниках Москвы 10% от всех обращений. Подавляющее число случаев опухолевых заболеваний молочных желез (около 90%) составляет рак молочных желез (РМЖ) [Hayes A.A., Mooney S., 1985; Moniten J.E. etal., 1978). Несмотря на то, что лечением опухолей молочных желез и рака молочных желез у кошек занимаются давно, рак молочных желез остается заболеванием с плохим прогнозом и низкой эффективностью лечения. Единственным эффективным методом лечения можно считать оперативное удаление опухолевых образований, но продолжительность жизни кошек с раком молочных желез III стадии после радикальной мастэктомии не превышает 6—9 мес. [MacEwen E.G. et al 1984; Moore A,. 2006]. В связи с этим продление жизни кошек с такой патологией после оперативного лечения путем использования химиотерапии является актуальным. Представление о раке молочной железы как о системном процессе с высоким метастатическим потенциалом определяет необходимость системного лечения. В связи с тем, что в клетках рака молочной железы у кошек был выявлен вирус, в качестве системного лечения в 90-е годы применялась иммунотерапия [.Feldman D.G., Gross L., 1971; Weyer К. et al, 1974], но без существенного эффекта за исключением левамизола в послеоперационном периоде [MacEwen E.G. et al, 1984; Hayes A.A., Mooney S., 1985; Fox L. et al, 1995]. Изучение биологических и структурных особенностей рака молочных желез кошек показало, что данный вид опухолей близок к гормонорезистентному раку молочных желез человека с плохим прогнозом [Stolwijk J.A.M. et al, 1989; Vail D.M. et al, 2000; Cardazzo В. et al., 2005]. В связи с этим дальнейшие попытки консервативного лечения рака молочных желез кошек проводились только с использованием противоопухолевых цитостатиков, т. е. химиотерапии. Как результат, с помощью монохимиотерапии адриамицином (А, доксорубицин) у 50% кошек с метастатическим или неоперабельным локальным процессом можно добиться короткой ремиссии и/или пролонгировать время до прогрессирования. Применение тройной комбинации с использованием доксорубицина, циклофосфамида и винкристина не приводило к улучшению выживаемости по сравнению с монохимиотерапией, но сопровождалось усилением побочных эффектов. В исследованиях, посвященных применению химиотерапии при раке молочных желез у кошек, не проводится оценка эффективности лечения в зависимости от стадии [Novosad С.A. et al., 2006]. Начиная с 90-х годов XX века, для химиотерапии диссеминированных форм рака молочной железы в гуманитарной практике широко применяются таксаны — таксол (паклитаксел) и таксотер (доцетаксел). Доказанное преимущество в эффективности при диссеминированном раке молочной железы имеет таксотер [Jones S., Erban J., Overmoyer В. et al., 2003]. Комбинация доксорубицин + таксотер (AT) является одной из наиболее эффективных и считается стандартом лечения в адъювантном периоде

[Nabholtz J-M. et al„ 1999]. С точки зрения сравнительной онкологии рак молочных желез человека и кошек близки по лекарственной чувствительности, в связи с чем включение в план послеоперационного лечения рака молочных желез III стадии кошек эффективных схем гуманитарной химиотерапии перспективно для пролонгирования безрецидивной и общей выживаемости [MacEwen Е. G. 1990; Withrow S. J., VailD. M„ 2007].

Цель исследования — разработать тактику лечения рака молочных желез у кошек и оценить эффективность послеоперационного лечения III стадии процесса с использованием химиотерапии по схеме Адриамицин+Таксотер (AT).

Задачи исследования:

1. Выяснить результативность дифференциальной диагностики рака молочных желез среди опухолей молочных желез у кошек для установления стадии заболевания (по системе TNM).

2. Определить эффективность хирургического лечения кошек с раком молочных желез I—II стадии.

3. Дать оценку эффективности хирургического лечения кошек с раком молочных желез III стадии.

4. Изучить эффективность послеоперационной (адъювантной) химиотерапии кошек с раком молочных желез III стадии с использованием схемы адриамицин (доксорубицин)+таксотер.

5. Оценить переносимость химиотерапии по схеме AT при послеоперационном лечении кошек с раком молочных желез III стадии.

Научная новизна работы. Проведена оценка эффективности лечения в зависимости от стадии рака молочных желез кошек (система TNM). Для рака молочных желез III стадии у кошек проведен сравнительный анализ эффективности хирургического и комбинированного лечения. Впервые кошкам с раком молочных желез III стадии проведена адъювантная химиотерапия с использованием таксотера. Оценены отдаленные результаты лечения с использованием комбинированной химиотерапии по схеме AT. Определены эффективные и переносимые дозы таксотера в комбинации с доксорубицином для кошек с раком молочных желез. Показано, что для верификации опухолевого плеврита у кошек объективными критериями являются данные рентгенографии грудной клетки и цитоморфологического исследования плеврального выпота.

Научно-практическая значимость. Выявленный в диссертационной работе феномен ответа злокачественных опухолей молочных желез у кошек на комбинированную химиотерапию с использованием антициклина и таксана в

зависимости от стадии процесса вносят вклад в фундаментальные представления о лекарственной чувствительности этой патологии в онковетеринарии. Полученные результаты имеют важное практическое значение в вопросах диагностики и лечения кошек с часто встречающейся патологией молочных желез. Они дают возможность провести дифференциальную диагностику рака молочных желез среди опухолей молочных желез и выбрать тактику лечения кошек, определив место хирургического лечения и адъювантной химиотерапии в зависимости от стадии процесса. Проведенное исследование является основанием для включения обязательной морфологической верификации рака молочной железы в схему стандартной методики обследования кошек с опухолями молочных желез для выявления и уточнения стадии процесса на дооперационном этапе. Доказанная эффективность послеоперационной (адъювантной) химиотерапии по схеме АТ при раке молочной железы III стадии у кошек позволяет продлить безрецидивную и общую выживаемость пациентов и расширяет возможности комбинированной терапии при этой патологии. Для кошек с раком молочных желез IV стадии схема АТ является перспективной для проведения лечения.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на:

- Четвертой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина 26—27 января 2008 г.;

- VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (совхоз Московский) 18 марта 2008 г.;

- заседании кафедры ветеринарной хирургии ФГОУ ВПО МГАВМиБ 22 октября 2009 г.;

- Шестой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина 30—31 января 2010 г.;

- межкафедральном научном совещании сотрудников кафедр ветеринарной хирургии, анатомии и гистологии животных им. А. Ф. Климова, биологии и патологии мелких домашних, лабораторных и экзотических животных, внутренних незаразных болезней животных и патологической анатомии ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина» 2 апреля 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 112 страницах компьютерного текста, содержит введение, список сокращений,

обзор литературы, главы «материал и методы», «результаты исследования», «обсуждение результатов», выводы и список литературы из 107 источников, в том числе 32 отечественных и 75 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 42 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стандартная схема обследования с обязательным послеоперационным морфологическим исследованием опухоли и регионарных лимфатических узлов позволяет классифицировать опухоли молочных желез и стадировать рак молочных желез кошек по системе TNM.

2. Хирургическое лечение эффективно при доброкачественных опухолях молочных кошек.

3. Хирургическое лечение эффективно при 1-Й стадии рака молочных желез, но не приводит к увеличению продолжительности жизни кошек с раком молочных желез III стадии.

4. Послеоперационная (адъювантная) химиотерапия по схеме адриамицин (доксорубицин)+таксотер (AT) увеличивает безметастатическую и общую продолжительность жизни кошек с раком молочных желез III стадии.

5. Комбинированная химиотерапия по схеме AT удовлетворительно переносима при лечении кошек с раком молочных желез.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 46 кошек с опухолями молочных желез, проходившие лечение в 2005—2007 гг. в ветеринарных клиниках «Белый клык» (и=40), «Кобра» («=4) и «Зоовет» (п=2). Животные подобраны по принципу приближенных аналогов. Из них 43 самки (93%) и 3 самца (7%) в возрасте от 6 до 16 лет, средний возраст 11,9±2,3 лет. Распределение по породам: беспородные животные — 77%, 23% — породистые (сиамская — 7%, ориентальная — 2%, британская — 2%, сибирская — 5%, персидская — 5%, бобтейл — 2%).

Гинекологический анамнез. Количество рожавших и нерожавших особей было одинаковым и составило 50% от всех обследованных самок. Особи, кастрированные в возрасте до 1 года, отсутствовали. Овариогистерэктомия после 3-й течки — 23%, в период течки — 55%. В анамнезе включенные в исследование животные периодически получали контрацептивы («Контрасекс» — 53%, «ЭКС-5» — 2%). Патология молочных желез — 20% (маститы после отъема котят — 5%, опухоли молочных желез — 15%). Патология матки (пиометра) — 15%, о заболеваниях яичников данных нет.

Рентгенографию грудной клетки проводили на аппарате 12П5 при фокусном расстоянии 120 см [по Simpson G. М. et al., 2002]. Ультразвуковое

исследование органов брюшной полости выполняли на аппарате Aloka SSD 1400, датчик 7,5 МГц (увеличение до 10-кратного), разрешающая способность — метастазы cf>0,5 см. Провели цитоморфологическое исследование пунктата из опухоли (и=2) и плеврального метастатического выпота (я=16). Морфологическое исследование выполняли в лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патоморфологии опухолей НИИ клинической онкологии РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН и в ветеринарной лаборатории Global Vetnostics (Канада): светомикроскопически исследованы все удаленные опухоли и регионарные лимфатические узлы по стандартным методикам. Общеклиническое исследование крови проводили по классическим общепринятым методикам (по Паппенгейму). Биохимическое исследование крови (10 показателей) выполняли на полуавтоматическом биохимическом анализаторе CL1MA-15. Исследование мочи осуществляли с помощью тест-полосок PHAN Lachema, плотность оценивали с помощью рефрактометра SUR NE, осадок исследовали на микроскопе Motic. Дополнительное комплексное обследование для оценки функционального состояния и выявления сопутствующей патологии проводили каждой кошке. Исследовали кровь и мочу, провели УЗИ органов брюшной полости. Стадирование по системе TNM (Modified from Owen LN: Classification of tumors in domestic animals, Geneva, 1980, World Health Organization) выполняли по результатам комплексного обследования.

Животные были разделены на 3 группы и 2 подгруппы (рис. 1).

Группа 1 «Доброкачественные опухоли» (п=4). В группу вошли животные с доброкачественным опухолевым процессом. Им было проведено радикальное хирургическое лечение: при одностороннем поражении — унилатеральная мастэктомия, при двустороннем поражении — билатеральная двухэтапная мастэктомия. В дальнейшем за животными вели динамическое наблюдение.

Группа 2 «Хирургическое лечение». В группу вошли животные с операбельным раком молочных желез. Они были разделены на две подгруппы. Группа 2.1 «РМЖ I—II ст.» (и=10). В группу вошли животные с морфологически верифицированным раком молочных желез I—II стадии. Этим животным выполняли радикальное хирургическое лечение. В дальнейшем пациенты находились под динамическим наблюдением. Группа 2.2 «РМЖ III ст.» («=10). В группу вошли животные с морфологически верифицированным раком молочных желез III стадии. Этим животным также проводили радикальное хирургическое лечение и осуществляли послеоперационное динамическое наблюдение.

Группа 3 «Комбинированное лечение» состояла из животных с раком молочных желез III стадии, у которых морфологически верифицировано метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов без признаков отдаленного метастазирования («=16). Этим животным провели

радикальное хирургическое лечение и послеоперационную лекарственную терапию по схеме АТ.

Первичный прием — пациент с ОМЖ

Клиническое обследование

Стратификация 1

Клинический диагноз: РМЖI—III ст.

РМЖIV ст. — исключены из исследования

Паллиативное лечение

Радикальная операция

Патогистологическая верификация диагноза

Стратцфикацш 2

Группа 1 «Доброкачественные опухоли»

Группа 2 «Хирургическое лечение»

Группа 3 «Комбинированное лечение»

ХТ по схеме AT РМЖ III ст.

Группа 2.1 «РМЖ I—II ст.»

Группа 2.2 «РМЖ III ст.»

Динамическое наблюдение

Рисунок 1. Схема стратификации пациентов

Хирургическое лечение выполняли при опухолях Т^Ло-уМи- Хирургическое лечение проводили с соблюдением принципов хирургии при онкопатологии.

Лекарственное лечение. Методика лечения: за 10 минут до начала инфузии препаратов каждому животному проводили премедикацию внутримышечно дексаметазоном и церукалом в одинаковой дозе 0,3 мл для предупреждения анафилактогенного, аллергизирующего и эметогенного действия химиотерапии. Затем кошкам имплантировали внутривенный катетер. Все химиотерапевтические препараты вводили в виде инфузионных растворов с

помощью аппаратов-перфузоров, позволяющих регулировать скорость введения лекарств. Проведено 3 курса химиотерапии по схеме АТ с интервалом 21 день. Перед каждым курсом контролировали общее состояние животных, определяли общее количество лейкоцитов в периферической крови и выполняли рентгенографию грудной клетки. Повторное введение назначали при нормальном уровне лейкоцитов (более 3,2-109/л).

Эффективность лечения оценивали в соответствии со стандартными критериями, рекомендованными ВОЗ для онкопатологии [Переводчикова Н. И., 2005]:

- медиана продолжительности безметастатического периода;

- медиана продолжительности жизни;

- общая выживаемость в течение 3, 6,12 и более 12 мес.;

- частота рецидивирования.

В большинстве случаев безметастатический период совпадал с продолжительностью жизни. Это связано с тем, что животные были подвергнуты эвтаназии (в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации и Всемирной медицинской ассоциации) или погибали в ближайшие сроки после верификации метастатического процесса [Большаков О. П. и др., 2000].

Оценку переносимости лечения проводили по поведению и состоянию пациентов во время и после химиотерапии. При физикальном обследовании фиксировали клиническую симптоматику, определяли клинические и биохимические показатели крови и мочи. Выявляли наличие местных аллергических реакций, а также симптомы интоксикации: наличие аппетита, тошноты, рвоты, диареи. Из непосредственных побочных эффектов отмечали аллергические реакции (иммунотоксичность) и рвоту (нейротоксичность) в день введения препаратов. Из отдаленных побочных эффектов выделяли такие как вялость, адинамия (общая токсичность), рвота, анорексия, диарея (гастроинтестинальная токсичность), алопеция, нейтропения (гематологическая токсичность). Гематологическую токсичность оценивали по шкале токсичности (критерии С ТС ЫС1С).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При общем клиническом обследовании кошек узловой характер опухолевого роста выявлен у 41 кошки (95%), у 2 кошек (5%) отмечен диффузный рост, который в обоих случаях сопровождался метастазами в кожу. У 19 кошек (44%) наблюдались единичные новообразования, первично-множественный процесс — у 24 кошек (56%). Диаметр наибольшего опухолевого узла менее 2 см отмечен у 17 кошек (40%), от 2 до 3 см — у 10 кошек (23%), более 3 см

— у 16 кошек (37%). Опухоли плотной консистенции выявлены у 31 кошки (72%), у 12 кошек (28%) консистенция новообразований была умеренно плотная. Подвижность новообразований оценена по наибольшему опухолевому узлу. У 16 кошек (37%) опухоли были подвижны относительно подлежащих тканей и кожи, у 23 кошек (53%) — спаяны с кожей, у 14 кошек (33%) опухоли умеренно подвижны, у 2 кошек (5%) — фиксированы на подлежащих мышцах. Кистозные полости в опухолях при пальпации выявлены у 11 кошек (26%), язвенный дефект наблюдался в 17 случаях (40%), выраженное перифокальное воспаление вокруг дефекта — в 7 случаях (16%). Признаки поражения регионарных лимфатических узлов при пальпации у кошек с опухолями молочных желез были отмечены в 24 случаях (56%). В результате комплексного обследования животных, поступивших в клинику на первичный прием, в 46 случаях (100%) был поставлен предварительный диагноз рак молочных желез. При морфологической верификации диагноз рак молочных желез подтвержден из 40 прооперированных кошек у 36 (90%), а у 4 кошек диагноз был отвергнут. Таким образом, ошибка диагностики по данным анамнеза и клинического осмотра составила 10%. Анализ постхирургического патоморфологического материала показал, что среди рака молочных желез преобладал протоковый инфильтративный рак (30 случаев, 75%), что соответствует данным литературы [О^/Ые в. К., 2002; МЫогр IV. ег а!., 1999]. 40 животным (87%) была назначена и проведена радикальная операция, в 3 случаях (7%) проведена паллиативная операция с лечебной химиотерапией. Анализ данных клинического обследования показал, что кошки с раком молочных желез представляют собой неоднородную группу. В связи с этим при планировании лечения необходимо проводить стадирование каждого пациента по системе ШМш основании клинического обследования с учетом данных УЗИ и рентгенологического обследования.

Результаты патологоанатомического вскрытия кошек с диагнозом метастатический рак молочной железы. Диагноз метастатический рак молочной железы во всех случаях был поставлен на основании рентгенографии грудной клетки и цитоморфологического исследования пунктата из плевральной полости. Для уточнения этого диагноза нами проведено патологоанатомическое вскрытие шести кошек с последующим гистологическим исследованием пораженных органов; в 100% случаев диагноз был подтвержден. Таким образом, диагноз метастатический плеврит был поставлен на основании клинико-рентгенологических признаков и цитоморфологического исследования плеврального выпота, что соответствует тактике дифференциальной диагностики метастатических плевритов у человека [Лискина И. В., 2006; Мухин Н. А., Моисеев В. С., 2009]. Данная тактика может быть использована для диагностики этой патологии у кошек.

Хирургическое лечение. Радикальное хирургическое вмешательство проведено 40 животным с предварительным диагнозом рак молочных желез.

Стандартная унилатеральная мастэктомия выполнена 33 кошкам (83%). Билатеральная двухэтапная мастэктомия проведена 1 кошке (3%), унилатеральная мастэктомия с парциальной мастэктомией с другой стороны — 4 животным (10%), унилатеральная мастэктомия с частичной резекцией грудных мышц — 2 кошкам (5%).

Лекарственное лечение. Животным с морфологически подтвержденным раком молочных желез III стадии назначали системную химиотерапию в адъювантном режиме. Всего из 16 животных с раком молочных желез с показаниями к адъювантной химиотерапии 13 кошек получили лечение по схеме АТ (группа 3 «Комбинированное лечение»), 3 кошки в связи с сильной аллергической реакцией на введение таксотера исключены из основного исследования и получили монохимиотерапию доксорубицином, одна кошка получила химиотерапию по схеме СА V.

Переносимость химиотерапии по схеме АТ

Непосредственные побочные эффекты. Побочные эффекты, которые выявлялись в первый день введения препаратов, расценивались как непосредственные. У 3 кошек (19%) была выявлена тяжелая аллергическая реакция на введение таксотера, она проявлялась на первой минуте введения препарата в виде тахипноэ, судорог и непроизвольного мочеиспускания. Все симптомы проходили через 2 мин после прекращения введения таксотера и больше не повторялись. Данная реакция расценена как индивидуальная чувствительность к препарату с проявлением нейротоксичности; эти животные были исключены из основного исследования и получали адъювантную химиотерапию по другим схемам. Умеренная аллергическая реакция в виде отека морды и ушных раковин была выявлена у 10 кошек (77%), при этом у 8 (62%) она проявлялась при каждом введении таксотера, у одной кошки отмечена при первом и третьем введении таксотера, у одной — только при третьем введении. Симптомы этой аллергической реакции появлялись в конце инфузии таксотера и проходили в течение 15—20 мин без специфической медикаментозной коррекции. У 3 кошек (23%) аллергических реакций при введении препаратов не наблюдали.

Отдаленные побочные эффекты. Побочные эффекты в течение первой недели после введения препаратов расценивались как отдаленные. Вялость и снижение аппетита отмечены во всех случаях (13 кошек, 100%). Анорексия после химиотерапии наблюдалась у 7 кошек (54%). Рвота отмечена у 4 животных (31%). Гематологическая токсичность II степени отмечена у 9 кошек (69%), III степени — у 2 кошек (15%), IV степени — у 2 кошек (15%). Кожную токсичность в виде симметричных алопеций по бокам, которые появились после второго цикла химиотерапии, наблюдали у одной кошки (5%). Госпитализация в связи с анорексией, рвотой и нейтропенией потребовалось 3 животным (23%) на 3—4-й день после проведения химиотерапии. В ходе интенсивной терапии в стационаре состояние

животных удалось стабилизировать в течение 3—4 дней. Остальным 10 кошкам (77%) госпитализация после проведения химиотерапии не требовалась, а возникающие осложнения удавалось купировать амбулаторно.

Изменения биохимических показателей крови были оценены в динамике на фоне проведения химиотерапии. Отмечено небольшое увеличение трансаминаз и билирубина на фоне проведения химиотерапии у 4 кошек (31%), что соответствует данным по применению таксотера у людей [Чевардов Н. И. и др., 2005]. После отмены химиотерапии все показатели восстанавливались. Показатели мочевины и креатинина не повышались (табл. 1).

Таблица 1.

Изменение биохимических показателей крови на фоне химиотерапии (ХТ)

Показатели Норма До XT Во время XT После окончания XT i

AJIT, ед/л 20—70 51±19 88±15 55±11

ACT, ед/л 35—50 39±5 68±32 40±6

Билирубин общий, мкмоль/л 1,2—1,7 1,2±0,3 4,3±2,1 1,6±0,4

Мочевина, ммоль/л 5,5—11 7,6±1,3 9,1±1,6 7,7±1,6

Креатинин, мкмоль/л 50—160 117±20 116±30 117±29

Результаты лечения по группам

Группа 1 «Доброкачественные опухоли». Доброкачественный процесс (мастопатия) практически не ограничивает продолжительность жизни кошек. В нашем исследовании мы наблюдали животных более 3 лет. Рецидивов заболевания не наблюдалось ни в одном случае. Тем не менее, животные были оставлены под диспансерным наблюдением.

Группа 2 «Хирургическое лечение». К группе хирургического лечения по результатам гистологического исследования удаленных опухолей мы отнесли группу 2.1 «РМЖI—II ст.» и группу 2.2 «РМЖIII ст.».

Группа 2.1 «РМЖ I—II ст.». В эту группу отнесены 10 кошек с опухолями молочных желез, которым по результатам гистологического исследования операционного материала был поставлен диагноз рак молочных желез 1—11 стадии. Продолжительность жизни в группе составила от 10 до 36 мес. и

более. Медиана продолжительности жизни в группе составила 24 мес. Выживаемость в течение 3 и 6 мес. составила 100%, в течение 12 мес. — 90%. Причем метастазы выявлены у 4 кошек в группе (40%), у остальных 6 кошек (60%) на момент проведения статистической обработки материалов исследования отделенных метастазов не выявлено. Рецидивов заболевания не наблюдалось. 4 кошки, у которых при повторном обследовании выявлены метастазы, были эвтаназированы, патологоанатомического вскрытия не проводилось.

Группа 2.2 «РМЖ III ст.». В эту группу вошли 10 кошек с патогистологи-ческим диагнозом рак молочных желез III стадии, владельцы которых отказались от проведения системного лечения. Общая продолжительность жизни в группе составила от 1 до 6 мес. Медиана продолжительности жизни в группе «РМЖ III ст.» составила 4 мес. Выживаемость в течение 3 мес. составила 90%, до 6 мес. дожила одна кошка (10%). При повторном обследовании у всех животных выявлены отдаленные метастазы. Рецидивов опухоли не отмечено. 5 кошек, у которых при повторном обследовании выявлены метастазы, были эвтаназированы, проведено патологоанатомичес-кое вскрытие одной кошки. Остальные 5 кошек погибли с признаками дыхательной недостаточности вскоре после повторного обследования и верификации метастатического рака молочной железы.

Группа 3 «Комбинированное лечение». В эту группу вошли 16 кошек с патогистологическим диагнозом рак молочных желез III стадии; всем кошкам этой группы были назначены 3 цикла системной химиотерапии по схеме AT. Продолжительность жизни в группе составила от 4 до 24 и более мес., медиана продолжительности жизни — более 12 мес. Выживаемость в группе в течение 3 мес. составила 100%, в течение 6 мес. — 77%, в течение 12 мес. — 62%, в течение 2 лет — 8%. Рецидив наблюдался в одном случае через 4 мес. после операции. Метастазы выявлены у 5 кошек в группе (38%), у остальных 8 кошек (62%) на момент проведения статистической обработки материалов исследования отделенных метастазов не выявлено. 2 кошки, у которых при повторном обследовании выявлены метастазы, были подвергнуты эвтаназии, патологоанатомическое вскрытие не проводили. 3 кошки погибли с признаками дыхательной недостаточности вскоре после повторного обследования и верификации метастатического рака молочных желез.

Сравнительный анализ групп хирургического лечения

При проведении сравнительного анализа групп «РМЖ I—II ст.» и «РМЖ III ст.» видно, что медиана продолжительности жизни в группе «РМЖ I—II ст.» более 24 мес., что значительно больше, чем в группе «РМЖ III ст.», в которой медиана составляет 4 мес. По данному графику выживаемости видно, что в группе 2.1 «РМЖ I—II ст.» выживаемость кошек в течение 3 и 6 мес. составила 100%, в течение 12 мес. — 90%, а в группе 2.2 «РМЖ III ст.»

выживаемость в течение 3 мес. составила 90%, а в течение 6 мес. — 10%; кошек, проживших 12 мес., в данной группе не было (рис. 2). Причем в группе «РМЖ I—II ст.» 6 животных оставались живы на момент последнего обследования, а в группе «РМЖ III ст.» все животные погибли от прогрессирования заболевания.

Т"

Время, мес.

Группы

— 2.1 "РМЖ I-1I ст."

— 2.2 "РМЖ Ш ст."

Рисунок 2. Выживаемость в группах 2.1 и 2.2

Из приведенных данных можно сделать вывод, что кошки с раком молочных желез I—II стадии живут после операции существенно дольше, чем кошки с раком молочных желез III стадии. Неудовлетворительно малая продолжительность жизни кошек с раком молочных желез III стадии свидетельствует о том, что на момент операции у них обычно имеется генерализованный процесс, и, следовательно, для увеличения продолжительности жизни таким пациентам необходимо проводить адъювантное лечение. Кошкам с раком молочных желез I—II стадии в большинстве случаев достаточно проводить только хирургическое лечение, однако, поскольку быстрое прогрессирование опухоли у таких пациентов все же встречается, следует оценивать метастатический потенциал опухоли с помощью определения ее гистологического типа и степени злокачественности. При высокозлокачественных опухолях у таких кошек, возможно, также целесообразно проводить адъювантное лечение.

Для увеличения продолжительности жизни пациентам с раком молочных желез III стадии необходимо проводить системную терапию. Как видно из литературных данных, наиболее эффективным видом системной терапии рака молочных желез у кошек является химиотерапия, однако лечение по обычным схемам не приводит к значительному увеличению

продолжительности жизни пациентов с генерализованным раком молочных желез [О&Ме в. К., 2002; Ыоуояас! С. А., 2006; МаиМт в. N.. 1988]. В связи с этим в нашей работе мы использовали не применявшийся ранее в лечении кошек препарат таксотер (доцетаксел), эффективность которого доказана в лечении генерализованного рака молочной железы у человека [Самойленко В. М., 2006; Тюляндин С. А., Стенина М. Б., 1998; Юрашко К. В., 2008;№Ыюиг.1. М., 2001].

Таблица 2.

Сравнительная эффективность хирургического лечения в группе 2.1 «РМЖI—II ст.» и группе 2.2 «РМЖ III ст.»

Критерии эффективности лечения Группа 2.1 («=10) Группа 2.2 («=10)

Продолжительность жизни, мес. от 10 до >36 от 1 до 6

Медиана продолжительности жизни, мес. 24 4

Выживаемость, % 3 мес. 100 90

6 мес. 100 10

12 мес. 90 0

>12 мес. 50 0

Рецидивы нет нет

Количество животных с метастазами РМЖ на момент повторного обследования 4 (40%) 10 (100%)

Сравнительный анализ эффективности хирургического и комбинированного лечения кошек с раком молочных желез III стадии

При проведении сравнительного анализа среди группы 2.2 «РМЖ III ст.» и группы 3 «Комбинированное лечение» видно, что медиана продолжительности жизни в группе «Комбинированное лечение» составляет более 12 мес., что значительно больше, чем в группе «РМЖ III ст.», в которой медиана составляет 4 мес.

Из данных графика выживаемости (рис. 3) видно, что в группе «Комбинированное лечение» выживаемость кошек в течение 3 мес. составила 100%, в течение 6 мес. — 77%, в течение 12 мес. — 62%, в течение 2 лет — 8%. В группе «РМЖ III ст.» выживаемость в течение 3 мес. составила 90%, а в течение 6 мес. — 10%; кошек, проживших 12 мес., в данной группе не было. Причем в группе «Комбинированное лечение» 8

животных оставались живы на момент последнего обследования, а в группе «РМЖIII ст.» от прогрессирования заболевания погибли все животные.

Группы

.....2.2 "РМЖ III ст."

—3 "Комбинированное лечение"

9 12 13

Время, мес.

Рисунок 3. Выживаемость в группах 2.2 и 3

Таблица 3.

Сравнение эффективности хирургического и комбинированного лечения кошек с раком молочных желез III стадии

Критерии эффективности лечения

Группа 2.2 («=10)

Группа 3 («=13

Продолжительность жизни, мес.

от 1 до 6

от 4 до >24

Медиана продолжительности жизни, мес.

> 12

Выживаемость, %

3 мес.

6 мес.

12 мес.

> 12 мес.

100

Рецидивы

нет

Количество животных с метастазами РМЖ на момент повторного обследования

10 (100%)

5 (38%)

Таким образом, при применении схемы АТ в адъювантном режиме было достигнуто увеличение продолжительности жизни кошек по сравнению с животными, у которых химиотерапию не применяли. По сравнению с

описанными в литературе схемами химиотерапии с доксорубицином в основе протоколов, при использовании схемы АТ достигнуто небольшое увеличение времени до прогрессирования [Мотзас! С. А., 2006; МаиЫт С. N. е/ а1, 1988; Jeglum К. А. е/ а!., 1985]. Однако для более достоверной сравнительной оценки эффективности разных схем необходимо проведение дальнейших исследований с большей выборкой животных.

Показано, что послеоперационная (адъювантная) химиотерапия по схеме АТ снижает интенсивность метастазирования и увеличивает продолжительность жизни животных при удовлетворительном качестве жизни. Таксотер является перспективным препаратом в лечении рака молочных желез кошек, необходимо его дальнейшее исследование у данного вида животных с целью подбора эффективных доз, режимов и комбинаций.

ВЫВОДЫ

1. Рак молочных желез, как предварительный диагноз, основанный на результатах стандартного клинического обследования животных, нашел морфологическое подтверждение у 90% от всех обследованных пациентов.

2. Диагностическими критериями метастатического рака молочной железы является опухолевый плеврит, выявленный на основании клинико-рентгенографического обследования животных, и обнаружение клеток железистого рака в плевральном выпоте при цитоморфологическом исследовании.

3. Определение стадии рака молочных желез, основанное на проведении клинической и визуальной (рентгенография, ультразвуковое исследование) диагностики, является базой для выбора метода лечения кошек с раком молочных желез.

4. Хирургическое лечение эффективно при раке молочных желез I—II стадии, что подтверждается увеличением медианы продолжительности жизни до 24 месяцев.

5. При раке молочных желез III стадии хирургическое лечение малоэффективно, поскольку медиана продолжительности жизни не превышает 4 месяцев.

6. Побочные эффекты химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин+таксотер, доза каждого препарата 20 мг/м2) у кошек с раком молочных желез III стадии проявляются в виде: вялости (100%), аллергизирующего действия (77%), анорексии (54%), рвоты (31%), нейтропении Ш+1У степени (31%), алопеции (5%).

7. Комбинированная химиотерапия по схеме АТ в послеоперационном (адъювантном) периоде достоверно в 3—4 раза (р<0,05) уменьшает

рецидивирование и метастазирование и увеличивает медиану продолжительности жизни кошек с раком молочных желез III стадии до 12 и более месяцев.

8. Адъювантная химиотерапия по схеме АТ у кошек с раком молочных желез III стадии позволяет получить выраженный терапевтический эффект при лимитирующей нейро- и гематотоксичности.

Сведения о практическом использовании полученных результатов

1. Адъювантная химиотерапия кошек с раком молочных желез по схеме адриамицин+таксотер (АТ) используется в практической работе клиник «Белый клык», «Кобра» и «Зоовет».

2. Полученные результаты отражены в учебном процессе на кафедрах клинического и морфологического цикла ФГОУ ВПО МГАВМиБ им. К. И. Скрябина.

Рекомендации по практическому использованию полученных результатов

1. Адъювантная химиотерапия по схеме адриамицин+таксотер (АТ) рекомендуется для лечения кошек с раком молочных желез III стадии.

2. Полученные результаты дополняют сведения в области лечения рака молочных желез у кошек и рекомендуются к использованию в учебном процессе высших ветеринарных вузов и факультетов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Фомичева, Д. В. Особенности метастазирования рака молочной железы у кошек / Д. В. Фомичева, С. В. Тимофеев, Е. М. Трещалина // Российский ветеринарный журнал. — 2007. — №2. — С. 30-33.

2. Фомичева, Д. В. Возможности адъювантной химиотерапии рака молочной железы у кошек / Д. В. Фомичева, С. Ю. Концевая, Е. М. Трещалина // Сборник тезисов четвертой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 2008. — С. 27-31.

3. Фомичева, Д. В. Возможности таксотера в послеоперационной химиотерапии рака молочной железы кошек / Д. В. Фомичева // Сборник тезисов шестой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 2010. — С. 19-21.

Подписано в печать о5.05.ю Формат 60x84/16 Бумага офисная «ЗуеЮСору». Тираж 100 экз. Заказ № 437 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Содержание диссертации, кандидата ветеринарных наук, Фомичева, Дарья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения об ОМЖ у кошек.

1.2. Диагностика ОМЖ у кошек.

1.2.1. Ранние доклинические признаки.

1.2.2. Методы клинической диагностики.

1.2.3. Определение стадии РМЖ.

1.2.4. Сопутствующие заболевания.

1.2.5. Дифференциальная диагностика РМЖ кошек.

1.3. Лечение ОМЖ кошек.

1.3.1. Хирургическое лечение.

1.3.2. Лекарственная терапия РМЖ.

1.3.3. Основные принципы адъювантной XT.

1.3.4. Подходы к XT РМЖ кошек.

Введение Диссертация по сельскому хозяйству, на тему "Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия опухолей молочных желез у кошек"

Актуальность темы

Заболеваемость кошек опухолями молочных желез (ОМЖ) в настоящее время возросла и составила за последние 3 года в клиниках Москвы 10% от всех обращений. Подавляющее число случаев опухолевых заболеваний молочных желез (около 90%) составляет рак молочных желез (РМЖ) [50, 73]. Несмотря на то, что лечением ОМЖ и РМЖ у кошек занимаются уже давно, РМЖ остается заболеванием с плохим прогнозом и низкой эффективностью лечения. Продолжительность жизни кошек с РМЖ III стадии после радикальной мастэк-томии не превышает 6—9 мес. [59, 71]. В связи с этим продление жизни кошек с такой патологией после оперативного лечения путем использования химиотерапии (XT) является актуальным.

Представление о РМЖ как о системном процессе с высоким метастатическим потенциалом определяет необходимость системного лечения. В связи с тем, что в клетках РМЖ у кошек был выявлен вирус, в качестве системного лечения в 90-е годы применялась иммунотерапия [60, 104, 106]. Однако по данным литературы бактериальные вакцины и тримурамилпептид оказались неэффективными, лишь левамизол показал незначительный эффект в послеоперационном периоде [60, 50, 44]. Изучение биологических и структурных особенностей РМЖ кошек показало, что данный вид опухолей близок к гормо-норезистентному РМЖ человека с плохим прогнозом [95, 98, 37]. В связи с этим дальнейшие попытки консервативного лечения РМЖ кошек проводились только с использованием противоопухолевых цитостатиков, т. е. XT. Как результат, с помощью моно-ХТ доксорубицином у 50% кошек с метастатическим или неоперабельным локальным процессом можно добиться короткой ремиссии и/или пролонгировать время до прогрессирования. Применение тройной комбинации с использованием доксорубицина, циклофосфамида (ЦФ) и вин-кристина (Вкр) не приводило к улучшению выживаемости по сравнению с моно-ХТ, но сопровождалось усилением побочных эффектов. В исследованиях, посвященных применению XT при РМЖ у кошек, не проводится оценка эффективности лечения в зависимости от стадии [78].

Начиная с 90-х годов XX века, для XT диссеминированных форм РМЖ в гуманитарной практике широко применяются таксаны — таксол (паклитаксел) и таксотер (доцетаксел). По данным литературы, из двух этих таксоидов доказанное преимущество в эффективности при диссеминированном РМЖ имеет таксотер [55, 32]. Комбинация доксорубицин + таксотер (AT) является одной из наиболее эффективных и считается стандартом лечения в адъювантном периоде [75]. С точки зрения сравнительной онкологии РМЖ человека и кошек близки по лекарственной чувствительности, в связи с чем включение в план послеоперационного лечения РМЖ III стадии кошек эффективных схем гуманитарной XT перспективно для увеличения безрецидивной и общей выживаемости.

Цель и задачи исследования

Цель работы — разработать тактику лечения РМЖ у кошек и оценить эффективность послеоперационного лечения III ст. процесса с использованием химиотерапии по схеме AT.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Выяснить результативность дифференциальной диагностики РМЖ среди ОМЖ у кошек для установления стадии заболевания (по системе TNM).

2. Определить эффективность хирургического лечения кошек с РМЖ I—II ст.

3. Дать оценку эффективности хирургического лечения кошек с РМЖ

III ст.

4. Изучить эффективность послеоперационной (адъювантной) химиотерапии кошек с РМЖ П1 ст. с использованием схемы AT.

5. Оценить переносимость химиотерапии по схеме AT при послеоперационном лечении кошек с РМЖ 1П ст.

Научная новизна работы

Проведена оценка эффективности лечения в зависимости от стадии РМЖ кошек (система TNK4). Для РМЖ Ш ст. у кошек проведен сравнительный анализ эффективности хирургического и комбинированного лечения. Впервые кошкам с РМЖ Ш ст. проведена адьювантная XT с использованием таксотера. Оценены отдаленные результаты лечения с использованием комбинированной XT по схеме AT. Определены эффективные и переносимые дозы таксотера в комбинации с доксорубицином для кошек с РМЖ. Показано, что для верификации опухолевого плеврита у кошек объективными критериями являются данные рентгенографии грудной клетки и цитоморфологического исследования плеврального выпота.

Научно-практическая значимость

Выявленный в диссертационной работе феномен ответа злокачественных опухолей молочных желез у кошек на комбинированную XT с использованием антрациклина и таксана в зависимости от стадии процесса вносит вклад в фундаментальные представления о лекарственной чувствительности этой патологии в онковетеринарии. Полученные результаты имеют важное практическое значение в вопросах диагностики и лечения кошек с часто встречающейся патологией молочных желез. Они дают возможность провести дифференциальную диагностику РМЖ среди ОМЖ и выбрать тактику лечения кошек, определив место хирургического лечения и адъювантной XT в зависимости от стадии процесса. Проведенное исследование является основанием для включения обязательной морфологической верификации РМЖ в схему стандартной методики обследования кошек с ОМЖ для выявления и уточнения стадии процесса на дооперационном этапе. Доказана эффективность послеоперационной (адъювантной) химиотерапии по схеме AT при РМЖ III ст. у кошек, что позволяет увеличить безрецидивную и общую выживаемость пациентов и расширяет возможности комбинированной терапии при этой патологии. Для кошек с РМЖ IV ст. схема AT является перспективной для проведения лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стандартная схема обследования с обязательным послеоперационным морфологическим исследованием опухоли и регионарных лимфатических узлов позволяет классифицировать ОМЖ и сталировать РМЖ кошек по системе TNM.

2. Хирургическое лечение эффективно при доброкачественных ОМЖ кошек.

3. Хирургическое лечение эффективно при I—II ст. РМЖ, но не приводит к увеличению продолжительности жизни кошек с РМЖ III ст.

4. Послеоперационная (адъювантная) XT по схеме AT увеличивает безметастатическую и общую продолжительность жизни кошек с РМЖ Ш ст.

5. Комбинированная XT по схеме AT удовлетворительно переносима при лечении кошек с РМЖ.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы доложены на:

-Четвертой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина 26—27 января 2008 г.;

-VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (совхоз Московский) 18 марта 2008 г.;

-заседании кафедры ветеринарной хирургии ФГОУ ВПО МГАВМиБ 22 октября 2009 г.;

-Шестой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина 30—31 января 2010 г.;

-межкафедральном научном совещании сотрудников кафедр ветеринарной хирургии, анатомии и гистологии животных им. А.Ф. Климова, биологии и патологии мелких домашних, лабораторных и экзотических животных, внутренних незаразных болезней животных и патологической анатомии ФГОУ ВПО

Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина» 2 апреля 2010 г.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Сведения о практическом использовании полученных результатов

1. Адъювантная XT кошек с РМЖ по схеме AT используется в практической работе клиник «Белый клык», «Кобра» и «Зоовет».

Рекомендации по практическому использованию полученных результатов

1. Адъювантная XT по схеме AT рекомендуется для лечения кошек с РМЖ П1 ст.

2. Полученные результаты дополняют сведения в области лечения РМЖ у кошек и рекомендуются к использованию в учебном процессе высших ветеринарных вузов и факультетов.

Структура диссертации

Заключение Диссертация по теме "Частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства", Фомичева, Дарья Владимировна

100 выводы

4. Хирургическое лечение эффективно при раке молочных желез I—П стадии, что подтверждается увеличением медианы продолжительности жизни до 24 месяцев.

6. Побочные эффекты химиотерапии по схеме AT (доксоруби-цин+таксотер, доза каждого препарата 20 мг/м2) у кошек с раком молочных желез III стадии проявляются в виде: вялости (100%), аллергизирующего действия (77%), анорексии (54%), рвоты (31%), нейтропении IIMV степени (31%), алопеции (5%).

7. Комбинированная химиотерапия по схеме AT в послеоперационном (адъювантном) периоде достоверно в 3—4 раза (р<0,05) уменьшает рецидиви-рование и метастазирование и увеличивает медиану продолжительности жизни кошек с раком молочных желез III стадии до 12 и более месяцев.

8. Адъювантная химиотерапия по схеме AT у кошек с раком молочных желез III стадии позволяет получить выраженный терапевтический эффект при лимитирующей нейро- и гематотоксичности.

1.4. Заключение

Несмотря на давность изучения проблемы лечения РМЖ кошек, информация о возможностях лекарственной терапии крайне скудна, а описанные отдельные результаты не систематизированы, выполнены в разных клинических условиях и не достаточны для объективного научного анализа.

Одной из причин такой ситуации является поздняя диагностика заболевания, т. к. большинство кошек поступает в ветеринарную клинику с подозрением на РМЖ, имея уже распространенный злокачественный процесс. Поэтому значительная часть животных или не подлежит такой терапии, или просто не успевает получить соответствующее лечение и погибает в течение нескольких месяцев после обращения.

Другой немаловажной причиной является низкая эффективность или отсутствие эффективности известных методов лечения РМЖ, апробированных при этой патологии у кошек. Гормонотерапия неприменима из-за отсутствия доказанной зависимости заболевания от гормонального статуса. Лучевая терапия неэффективна. Иммунотерапия, ориентированная на возможное вирусное происхождение РМЖ кошек, практически не эффективна. Моно-ХТ, примененная в лечебном режиме как альтернатива оперативному вмешательству, малоэффективна и позволяет лишь несколько увеличить время до прогрессирования. Кроме того, применение цитостатиков (антрациютины, таксаны) в монорежиме требует более высоких дозировок, что сопровождается лимитирующими побочными эффектами. Таким образом, единственным методом лечения РМЖ кошек остается оперативное лечение, но и оно малорезультативно при больших опухолях и нецелесообразно при диссеминированном процессе.

В связи с этим актуальным является поиск методов повышения эффективности оперативного лечения. Наиболее обоснованным, особенно при РМЖ III ст., представляется использование комбинированной XT антрациклинами и таксанами в послеоперационном (адъювантном режиме), направленное на предупреждение послеоперационного метастазирования и* рецидивирования и лежащее в основе пролонгирования жизни животных. Комбинированная XT с использованием доксорубицина и таксотера представляется наиболее благоприятной как по уровню ожидаемого эффекта, так и по относительно низкой общей токсичности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал

Материалом исследования были 46 случаев заболевания ОМЖ (43 кошки, три из которых поступили на прием с ОМЖ дважды; каждый случай фиксировался как отдельное заболевание). При анализе данных на всех кошек заводили индивидуальную регистрационную карту (ИРК). В исследование включены животные, проходившие лечение в 2005—2007 гг. в условиях клиники «Белый клык» («=40), клиники «Кобра» (/7=4) и клиники «Зоовет» (/2=2). Часть животных поступала с направлением, в котором указан предположительный диагноз ОМЖ, другие кошки поступали с подозрением на ОМЖ. Основные данные о включенных в исследование пациентах представлены в табл. 3.

Во время амбулаторного приема каждому животному заводили историю болезни (ИБ), в которой отражали данные владельца и характеристики кошки. Каждой ИБ присваивали индивидуальный номер, соответствующий клинике, в которую поступила кошка. В разделе «анамнез жизни» отражали сведения об условиях содержания, кормления, вакцинации, дегельминтизации, перенесенных инфекционных и неинфекционных заболеваниях, хирургических операциях. Особое внимание обращали на наличие и регулярность половых циклов, количество беременностей, родов, лактаций, акушерско-гинекологическую патологию. В разделе «анамнез болезни» отмечали длительность симптомов до обращения в клинику, скорость роста опухоли, срок выявления изъязвления, предыдущие операции в области молочных желез. Опрашивали владельцев кошек о наличии признаков возможного метастазирования: одышка, кашель (симптомы дыхательной недостаточности при метастатическом поражении легких), изменение двигательной активности, наличие хромоты (симптомы метастатического поражения костей), а также нарушение пищеварения, мочеиспускания и пр. (симптомы метастатического поражения органов брюшной полости).

Общие сведения о пациентах (п=46)

Клиника Номер ИБ ИРК Кличка Пол Порода Возраст, лет Масса тела, кг Площадь тела, м2

Белый клык 2917-001-05 1 Алиса самка беспородная 7 3,0 0,208

Белый клык 1059-001-05 2 Алиса самка беспородная 9 3,0 0,208

Зоовет 167 3 Алиса самка беспородная 12 3,0 0,208

Кобра 80-08 4 Лиза самка беспородная 11 3,0 0,208

Белый клык 3488-001-05 5 Варя самка сиамская 12 3,2 0,217

Белый клык 4447-001-06 6 Келли самка беспородная 6 3,0 0,208

Белый клык 4438-002-06 7 Лика самка беспородная 8 3,2 0,217

Белый клык 3488-001-05 8 Марфа самка персидская 13 3,0 0,208

Кобра 863 9 Кити самка беспородная 11 3,0 0,208

Кобра 3138 10 Кузя самка беспородная 11 3,2 0,217

Кобра 128-19 11 Нисси самка британская 9 3,0 0,208

Белый клык 3747-002-06 12 Мурка самка беспородная 14 3,0 0,208

Зоовет 747 13 Корнелия самка беспородная 12 3,0 0,208

Белый клык 3626-002-07 14 Дуся самка беспородная 14 3,0 0,208

Белый клык 3323-001-06 15 Алиса самка беспородная 11 3,0 0,208

Белый клык 4391-001-06 16 Катя самка беспородная 13 3,2 0,217

Белый клык 3901-001-05 17 Олеся самка беспородная 13 3,0 0,208

Белый клык 507-001-05 18 Соня самка беспородная 12 3,0 0,208

Белый клык 2630-002-06 19 Тимур самец беспородный 11 4,2 0,260

Белый клык 1055-001-05 20 Пифа самка беспородная 12 3,2 0,217

Белый клык 4080-001-06 21 Пуся самка беспородная 15 3,0 0,208

Белый клык 3803-001-06 22 Муська самка беспородная 13 3,2 0,217

Белый клык 127-002-05 23 Феня самка беспородная 16 3,2 0,217

Белый клык 647-002-06 24 Мурка самка беспородная 16 3,2 0,217

Белый клык 647-002-06 25 Мурка самка беспородная 18 3,2 0,217

Белый клык 3152-002-06 26 Буся самка беспородная 10 3,2 0,217

Белый клык 1337-002-06 27 Даша самка беспородная 14 3,2 0,217

Белый клык 1893-002-05 28 Майса самка ориентальная 8 3,2 0,217

Белый клык 1893-002-05 29 Майса самка ориентальная 9 3,2 0,217

Белый клык 3695-001-05 30 Алиса самка беспородная 10 3,0 0,208

Белый клык 2353-002-06 31 Киска самка беспородная 13 3,0 0,208

Белый клык 358-001-07 32 Глаша самка беспородная 15 3,2 0,217

Белый клык 3325-002-06 33 Машка самка беспородная 13 3,0 0,208

Белый клык 2573-002-07 34 Пчела самка беспородная 14 3,0 0,208

Белый клык 776-002-06 35 Рика самка беспородная 13 3,0 0,208

Белый клык 2243-001-06 36 Чара самка беспородная 13 3,2 0,217

Белый клык 2687-002-06 37 Сема самка беспородная 15 3,2 0,217

Белый клык 1287-002-05 38 Даниель самка персидская 11 3,2 0,217

Белый клык 2643-002-06 39 Лора самка сибирская 11 3,2 0,217

Белый клык 246-001-05 40 Мурсик самец сибирский 12 4,0 0,252

Белый клык 100-001-07 41 Тигр самка сиамская 12 3,0 0,208

Белый клык 1494-001-05 42 Мурзик самец бобтейл 10 3,8 0,244

Белый клык 4016-001-06 43 Китти самка сиамская 15 3,0 0,208

Белый клык 5363-001-07 44 Мурка самка беспородная 14 3,0 0,208

Белый клык 3373-002-07 45 Сима самка беспородная 11 3,0 0,208

Белый клык 3143-001-07 46 Мурка самка беспородная 10 3,0 0,208

Из 46 случаев заболевания, включенных в исследование, в 43 случаях (93%) заболевшими животными были самки, в 3 случаях (7%) — самцы. Распределение особей по породам представлено в табл. 4. Возраст животных составил от 6 до 16 лет (рис. 3), средний возраст — 11,9±2,3 лет (2,3 — выборочное стандартное отклонение), что совпадает с данными литературы [106].

Для выявления предрасполагающих к развитию ОМЖ факторов у кошек-самок был оценен гинекологический анамнез, аналогично тактике диагностики РМЖ в гуманитарной практике. Сбор и анализ данных гинекологического анамнеза показал, что количество рожавших и не рожавших особей было одинаковым и составило по 50% от всех обследованных самок. Особи, кастрированные в возрасте до 1 года, отсутствовали.

Овариогистерэктомия после третьей течки была проведена 9 кошкам (23%). В период течки 22 кошки (55%) периодически получали гормональные препараты, из них «Контрасекс» — 21 кошка (53%) и «ЭКС-5» — 1 кошка (2%). Патология молочных желез в анамнезе отмечена у 8 кошек (20%), из них маститы после отъема котят — у 2 кошек, ОМЖ (доброкачественные и злокачественные) — у 6 кошек. Патология матки (пиометра) в анамнезе — у 6 кошек (15%), о заболеваниях яичников данные отсутствовали. Анамнестические данные пациенток представлены в табл. 5.

Библиография Диссертация по сельскому хозяйству, кандидата ветеринарных наук, Фомичева, Дарья Владимировна, Москва

1. Абраменко, И. В. Опухоли мелких домашних животных. Клиника, диагностика, лечение / И. В Абраменко, С. В. Величко, В. Ф. Чехун и др. — Киев: ДИА, 2001. —589 с.

2. Большаков, О. П. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных / О. П. Большаков, Н. Г. Незнанов, Р. В. Бабаханян // Качественная клиническая практика. — 2002.1. —С. 24-28.

3. Возный, Э. К. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: От алкилирующих препаратов и антиметаболитов к антрациклинам и таксанам / Э. К. Возный // Современная онкология. — 2001. — Т. 3. — № 2. — С. 33-42.

4. Ганцев, Ш. X. Онкология: Учеб. для студентов мед. вузов / Ш. X. Ганцев — 2-е изд., испр. и доп. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 488 с.

5. Гаранин, Д. В. Принципы хирургического лечения доброкачественных и злокачественных опухолей / Д. В. Гаранин; Хирургическое ветеринарное общество. — 2005. — С. 16-21.

6. Горбунова, В. А. Таксотер: От лечебной до адъювантной и неоадъю-вантной химиотерапии рака молочной железы / В. А. Горбунова // Фарматека.2002. — № 12.

7. Давыдов, М. И. Рак молочной железы: Методическое пособие для студентов старших курсов мед. ин-тов. / М. И. Давыдов, И. В. Высоцкая, JI. И. Демидов и др. — М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2004. — 158 с.

8. Летягин, В. П. Современные возможности лекарственной терапии операбельного рака молочной железы (по материалам St. Gallen, 2005) / В. П. Летягин, И. В. Высоцкая // Современная онкология — 2005. — Т. 07. — №3. —С. 153-155.

9. Лискина, И. В. Опухолевые плевриты: Клинико-морфологическая характеристика и дифференциальная диагностика / И. В. Лискина // Украинский пульмонологический журнал. — 2006. — № 3. — С. 33-37.

10. Мазнюк, Л. В. Таксотер в химиотерапии рака молочной железы / Л. В. Мазнюк, Е. В. Артамонова // Русский медицинский журнал (Онкология). — 2006.—-Т. 14.—№24.—С. 1753-1757.

11. Макаренко, Н. П. Фиброзно-кистозная болезнь / Н. П. Макаренко, Г. П. Корженкова // Современная онкология. — 2004. — Т. 06. — № 1. — С. 58.

12. Международный опыт использования таксотера в лечении больных раком молочной железы // Онкология. — 2002. — Т. 4. — № 1. — С. 66-69.

13. Мухин, Н. А. Пропедевтика внутренних болезней: Учебник. — 2-е изд., доп. и перераб. / Н.А.Мухин, В.С.Моисеев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 848 с. — С. 198-200.

14. Наиболее важные исследования, посвященные Таксотеру при лечении рака молочной железы. — Сан-Антонио, 2000.

15. Ноздрачев, А. Д. Анатомия кошки / А. Д. Ноздрачев, Е. Л. Поляков. — СПб.: Изд-во СПб. ун-та, 1998. — 400 с.

16. Осмоловская, Н. Н. Хирургия рака молочной железы / Н. Н. Осмоловская. — М.: Изд-во ООО «ЭГСИ», 2004. — 148 с.

17. Первичные опухоли молочной железы: Практическое руководство по лечению / Под ред. В. П. Летягина — М.: Миклош, 2004. — 332 с.

18. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н. И. Переводчиковой — 2-е изд., доп. — М.: Практическая медицина, 2005. — С. 704.

19. Семенов, Н. Н. Таксотер (доцетаксел): Оптимальные режимы применения / Н. Н. Семенов // Фарматека. — 2006. — № 18. — С. 54-60.

20. Современный курс ветеринарной медицины Кирка / Под ред. Дж. Д. Бонагура— М.: Аквариум, 2005. — С. 447-457.

21. Справочник по онкологии / Под ред. В. М. Моисеенко. — СПб., 2008.

22. Стенина, М. Таксотер (доцетаксел) в адъювантной терапии рака молочной железы / М. Стенина // Врач. — 2008. — № 5. — С. 1-4.

23. Суховольский, О. К. Новообразования молочной железы. Клиника, морфология, лечение: Автореф. дис. / О. К. Суховольский. — СПб, 1994. — С. 4-17.

24. Терехов, П. Ф. Ветеринарная клиническая онкология / П. Ф. Терехов — М.: Колос, 1983. — 208 с.

25. Тиерин, Д. Адъювантная терапия в хирургии: Лечение опухолей молочных желез у домашних плотоядных / Д. Тиерин // Ветеринар. — 2005. — № 2. —С. 4-10.

26. Тюляндин, С. А. Таксотер / С. А. Тюляндин — М.: Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, 2003. — 112 с.

27. Тюляндин, С. А. Таксаны / С. А. Тюляндин, М. Б. Стенина // Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей» / Под ред. В. А. Горбуновой. — М., 1998. — 121 с.

28. Фольмерхаус, Б. Анатомия собаки и кошки / Б. Фольмерхаус, Й. Фревейн — М.: Аквариум Бук, 2003. — 508 с.

29. Юрашко, К. В. Современные аспекты применения таксотера при дис-семенированном раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / К. В. Юрашко — М., 2008. — 20 с.

30. Amorim F. V. Clinical, cytological and histopathological evaluation of mammary masses in cats from Rio de Janeiro, Brazil / Amorim F. V., Souza H. J., Ferreira A. M., Fonseca A. B. // J. Feline Med Surg. — 2006. — 8(6). — P. 379-388.

31. Calafa J. Feline malignant mammary tumors. III. Presence of С particles and intracisternal A particle and their relationship with leukemia virus / Calafa J., Weyer K., Daams J. H. // Ind J Cancer. — 20. — P. 759-767.

32. Castagnaro M. Tumor grading and the one-year post-surgical prognosis in feline mammary carcinomas / Castagnaro M., Casalone C., Bozzetta E., De Maria R., Biolatti В., Caramelli M. // J Comp Pathol. — 1998 Oct. — 119(3). — P.263-275.

33. DeVita Jr. V. T. Cancer of the breast / DeVita Jr. V. T. // Cancer Principles and Practice of Oncology / DeVita Jr. V. Т., Hellman S., Rosenberg S. A., eds. — 5th ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1997. — P. 1692-1706.

34. Engle G. C. Mammary gland neoplasia in the cat: prognosis and treatment / Engle G. C. // Feline Pract. — 1973. — 3(5). — P. 9-12.

35. Forrest L. J. Radiographic patterns of pulmonary metastasis in 25 cats / Forrest L. J., Graybush C. A. // Vet Radiol Ultrasound. — 1998 Jan-Feb. — 39(1). — P. 4-8.

36. Fossati R. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31,510 women / Fossati R., Confalonieri C., Torri V., et al. // J Clin Oncol. — 1998. — 16. — P. 3439.

37. Fox L. E. L-MTPPE treatment of feline mammary adenocarcinoma / Fox L. E., MacEwen E. G. et al. // Proceeding 14th Annual Conference Veterinary Cancer Society. — P. 107-108.

38. German A. The growing problem of obesity in dogs and cats / German A. // J Nutr. — 2006. — 136 (7 Suppl): 1940S-1946S. РМГО 16772464.

39. Hahn K. A. Feline mammary neoplasia: biological behavior, diagnosis and treatment alternatives / Hahn K. A., Adams W. H. // Feline Pract. — 1997. — 25(2). — P. 5-11.

40. Hamilton J. M, Oestrogen receptors in feline mammary carcinomas / Hamilton J. M., Else R. W. and Forshaw P. // Vet Rec. — 1976. — Issue 24; Vol 99. — P. 477-479.

41. Hayden D. W. Feline mammary tumors / Hayden D. W., Neilsen S. W. // J. Small Anim. Pract — 1971. — 12. —P. 687—^97.

42. Hayes Jr. H. M. Epidemiological features of feline mammary carcinomas / Hayes Jr. H. M., Milne K. L., Mandell C. P. // Vet Rec. — 198L — 108. — P. 476479.

43. Hayes A. A. Feline mammary tumors / Hayes A. A., Mooney S. // Vet Clin North Am Small Animal Pract. — 1985;15. — P. 513-520.

44. Heidelberger C. Cancer chemotherapy with purine and pyrimidine analogues / Heidelberger С. // Annual review of pharmacology. — Vol. 7. — P. 101124.

45. Ito T. Prognosis of malignant mammary tumor in 53 cats / Ito Т., Kado-sawa Т., Mochizuki M., Matsunaga S., Nishimura R., Sasaki N. // J Vet Med Sci 58 (8). — 1996. — P. 723-726. РМШ 8877968.

46. Jeglum K. A. Chemotherapy of advanced mammary adenocarcinoma in 14 cats / Jeglum K. A., deGuzman E., Young К. M. // J Am Vet Med Assoc. — 1985 Jul 15, —187(2). —P. 157-160.

47. Johnston S. D. Progesterone receptors in feline mammary adenocarcinomas / Johnston S. D., Hayden D. W., Kiang D. Т., Handschin В., Johnson К. H. // Am J Vet Res. — 1984 Feb. — 45(2) . — P. 379-82.

48. Kamstock D. A. Lipid-rich carcinoma of the mammary gland in a cat / Kamstock D. A., Fredrickson R., Ehrhart E. J. // Vet Pathol / American College of Veterinary Pathologists. — 2005. — 42. —P. 360-362.

49. MacEwen E. G. Spontaneous tumors in dogs and cats: models for the study of cancer biology and treatment / MacEwen E. G. // Cancer Metastasis Rev. — 1990 Sep. —9(2).—P. 125-136.

50. MacEwen E. G. Prognostic factors for feline mammary tumors / MacEwen E. G., Hayes A. A., Harvey H. J., et al. // J Am Vet Med Assoc. — 1984. — 185. — P. 201-204.

51. MacEwen E. G. Evaluation of effect of levamisole on feline mammary cancer / MacEwen E. G., Hayes A. A., Mooney S., Patnaik A. K., Harvey H. J., Passe S., Hardy W. D. // J Biol Response Mod. —1984 Oct. — 3(5). — P. 541-546.

52. MacEwen E. G. Feline mammary tumors / MacEwen E. G., Withrow S. J.

53. Martin de las Mulas J. Progesterone receptors in normal, dysplastic and tumourous feline mammary glands. Comparison with oestrogen receptors status / Martin de las Mulas J., Van N. M., Millan Y., et al. // Res Vet Sci. — 2002 Apr. — 72(2).—P. 153-161.

54. Millanta F. Comparison of steroid receptor expression in normal, dysplastic and neoplastic canine and feline mammary tissues / Millanta F., CaJandrella M., Bari G. et al // Res Vet Sci. — 2005. — 79. — P. 225-232.

55. Misdorp W. Histological classification of mammary tumors of the dog and the cat / Misdorp W., Else R. W., Hellmen E., Lipscomb T. P. // Washington, DC: Armed Forces Institute of Patology, American Registry of Patology. — 1999. — Vol. 7, —P. 11-15.

56. Misdorp W. The significance of ovariectomy and progestagens in the development of mammary carcinoma in cats / Misdorp W., Romijn A., Hart A. A. // Tijdschr Diergeneeskd. — 1992 Jan 1. — 117(1). — P. 2-4.

57. Moore A. Advances in the treatment of mammary neoplasia / Moore A. // Proceeding of the 31st World Congress WSAVA/FECAVA/CSAVA. — Retrieved on 2007-03-21. — P. 562-565.

58. Morris J. Small animal oncology / Morris J., Dobson J. — Blackwell Science, 2001,—P. 314.

59. Moulten J. E. Tumors in Domestic Animals / Moulten J. E. — 2nd ed. — Berkeley: University of California Press, 1978. — P. 367-369.

60. Nasir L. Immunocytochemical analysis of the tumour suppressor protein (p53) in feline neoplasia / Nasir L., Krasner H., Argyle D. J., Williams A. // Cancer Lett. — 2000 Jul 3. — 155(1). — P. 1-7.

61. Nautrup C. P. Diagnostic ultrasonography of the dog and cat / Nautrup C. P., Tobias R. — Manson Publishing Ltd, 2001. — 400 p.

62. Ogilvie G. K. Feline mammary neoplasia / Ogilvie G. K. // Feline Medicine and Surgery. — Trenton, NJ: Veterinary Learning Systems, 1994. —P. 74-83.

63. Ogilvie G. K. Mammary neoplasia. Managing the veterinary cancer patient / Ogilvie G. K., Moore A. S. // Trenton NJ: Veterinary Learning Systems, 1995. — P. 430-440.

64. Ogilvie G. K. Ten best kept secrets for treating cats with cancer / Ogilvie G. K. // WSAVA 2002 Congress. — 2002. — P. 54-61.

65. Overley B. Association between ovariohysterectomy and feline mammary carcinoma / Overley В., Shofer F., Goldschmidt M., Sherer D., Sorenmo K. // J Vet Intern Med. — 2005. — 19(4). —P. 560-563. PMID 16095174.

66. Owen L. N. TNM Classification of tumors in domestic animals / Owen L. N., Word Health Organisation. — Geneva, 1980. — P. 46-47.

67. Patnaik A. K. Nonhematopoietic neoplasms in cats / Patnaik A. K., Liu S. K., Hurvitz A. L., et al. // J Natl Cancer Inst. — 1975. — 54. — P. 855-860.

68. Reiman R. Feline mammary tumors / Reiman R. // Animal emergency center & Specialty Services. — 2006. — P. 28-29.

69. Rodney L. Prognostic factors for canine and feline mammary cancer / Rodney L.; Page M. S. // Atlantic Coast Veterinary Conference. — 2001.

70. Rutteman G. R. Steroid receptors in mammary tumors of the cat / Rutteman G. R., Blankenstein M. A., Minke J. et al. // Act Endocrinol. — 1991. — 125. — P. 32—37.

71. Sarli G. Rate of apoptosis in feline mammary tumors is not predictive of postsurgical survival / Sarli G., Preziosi .R, Benazzi C., Bazzo R., Mandrioli L., Mar-cato P. S. // J Vet Diagn Invest. — 2003 Mar. — 15(2). — P. 115-122.

72. Skorupski K. Clinical characteristics of mammary carcinoma in male cats / Skorupski K., Overley В., Shofer F., Goldshmidt M., Miller C., Sorenmo K. // J Vet Intern Med. — 2005 Jan-Feb. — 19 (1). — P. 52-55.

73. Smith A. N. Special concerns in cat chemotherapy / Smith A. N. // ACVIM 2003. — Auburn University, AL, 2003. — P. 38-42.

74. Stolwijk J. A. M. Feline mammary carcinomas as a model for human breast cancer. П. Comparison of in vivo and in vitro adriamycin sensitivity / Stolwijk J. A.

75. M., Minke J. M., Rutteman G. R., Hoekstra J., Prop F. J. A. and Misdorp W. // Anticancer Res. — 1989. — 91. — P. 1045-1048.

76. Tomlinson M. J. Feline mammary carcinoma: a retrospective evaluation of 17 cases / Tomlinson M. J., Barteaux L., Ferns L. E., Angelopoulos E. // Can Vet J.1984 Dec. — 25(12). — P. 435-439.

77. Tumors in domestic animals / Meuten D. J., editor. — 4th ed. — Iowa State Press, 2002. — P. 769.

78. Vail D. M. Spontaneously occurring tumors of companion animals as models for human cancer / Vail D. M., MacEwen E. G. // Cancer Invest. — 2000. — 18.1. P. 781-792.

79. Villalobos A. V. Canine and feline geriatric oncology: Honoring the human-animal bond / Villalobos A. V., Kaplan L. — Blackwell Publishing, 2007. — P. 387.

80. Viste J. R. Feline mammary adenocarcinoma: tumor size as a prognostic indicator / Viste J. R., Myers S. L., Singh В., Simko E. // Can Vet J. — 2002. — 43(1). — P. 33-37. РМШ 11802667.

81. Waters D. Skeletal metastasis in feline mammary carcinoma: case report and literature review / Waters D., Honeckman A., Cooley D.s DeNicola D. // J Am Anim Hosp Assoc. — 1998 Mar-Apr. — 34(2). — P. 103-108.

82. Weijer K. Feline mammary tumours and dysplasias. Conclusions based on personal studies and some suggestions for future research / Weijer K. // Tijdschr Diergeneeskd. — 1980 Apr 15. — 105(8):suppl 2. — P. 69-74.

83. Weyer K. Prognostic factors in feline mammary carcinoma / Weyer K., Hart A. A. M. // J Natl Cancer Inst. — 1983. — 70. — P. 709-716.

84. White R. A. S. Manual of small animal oncology / White R. A. S. — British Small Animals Veterinary Association, 1991. — 380 p.

85. Withrow S. J. Withrow and MacEwen's small animal clinical oncology / Withrow S. J., Vail D. M. — 4th edition. — Saunders Elsevier, Canada, 2007. — P. 628-634.

86. Wypij J. Malignant mammary tumors: Biologic behavior, prognostic factors, and therapeutic approach in cats / Wypij J., Fan Т. M., de Lorimier L. P. // J. Veterinary medicine. — 2006. —P. 352-366.

Информация о работе

Фомичева, Дарья Владимировна
кандидата ветеринарных наук
Москва, 2010
ВАК 06.02.04

Диссертация

Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия опухолей молочных желез у кошек - тема диссертации по сельскому хозяйству, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы