Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная регуляция жизненно важных функций организма и ее дискоординация в восстановительном периоде после тотальной ишемии

Казакова, Александра Вадимовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная регуляция жизненно важных функций организма и ее дискоординация в восстановительном периоде после тотальной ишемии
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная регуляция жизненно важных функций организма и ее дискоординация в восстановительном периоде после тотальной ишемии"

На правах рукописи

КАЗАКОВА Александра Вадимовна

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА И ЕЕ ДИСКООРДИНАЦИЯ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ТОТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

(экспериментальное исследование)

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Томск - 2004

Работа выполнена в Центральной научно-исследовательской лаборатории, на кафедрах нормальной физиологии и фармакологии Омской государственной медицинской академии

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Лобов Василий Владимирович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор биологических наук,

профессор Замощина Татьяна Алексеевна

Доктор биологических наук,

профессор Харитонова Людмила Григорьевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт ветеринарной медицины.Омского государственного аграрного университета

Защита диссертации состоится « 2004г. в_

часов на заседании диссертационного совета д 2ГХ267ЛЦ" при Томском государственном университете (634050, г. Томск, пр. Ленина 36)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского государственного университета

Автореферат разослан «30» апреля 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук, доцент

Головацкая ИФ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Качественно новой ступенью познания человека является выяснение механизмов нейрогуморальной регуляции жизненно важных функций. Дисрегуляция имеет универсальный общебиологический характер. Такой подход, по мнению Е.А. Корневой, Э.К. Шхинек (1988), ПН. Крыжановского (2002), лежит в основе разработки способов модуляции активности защитных функций, обеспечивая возможность определения главных регулирующих факторов и избрание мишеней, к которым целесообразно адресовать корригирующие воздействия в конкретной ситуации организма и среды.

За последнее 10-летие достигнуты значительные успехи в изучении закономерностей развития постишемической патологии головного мозга (В.А. Неговский, В.В. Мороз, 2000; White e.a., 1996; Safar, 1997; Espiner e.a., 2002). Выявлены основные механизмы повреждения его клеток при аноксии (гипоксии) и в постаноксическом периоде (В.В. Семченко и соавт., 1999; А.Ю. Савченко и соавт., 2001). Изучены основные пути активации и генетические механизмы, обеспечивающие реализацию компенсаторно-восстановительных процессов (М.Ш. Аврущенко и соавт., 2003; Ю.В. Заржецкий и соавт., 2003).

Нейроэндокринная система (НЭС) обусловливает фазность и выраженность протекания реакций адаптациогенеза (П.П. Голиков, 2002; И.И. Дедов и соавт., 2002; В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко, 2002). Нарушения нейрогуморальной регуляции, появление скрытой и развитие явной вторичной эндокринопатии после перенесенной остановки кровообращения, которая является физическим фактором чрезвычайной силы, могут быть обусловлены изменениями на одном или нескольких этапах реализации гормонального управляющего воздействия. Чаще всего, они связаны с расстройством центральной нервной и вегетативной регуляции эндокринных функций, нарушениями синтеза, накопления и инкреции гормонов, их транс -порта, а также изменением потребления, депонирования, метаболизма, инактивации, выведения гормонов и состояния специфических тканевых рецепторов (А.В. Волков, 1999; В.В. Лобов, В.Т. Долгих, 1999; Д.А. Кадырова и соавт., 2003; Kempski, 1994; Silva, Larsen, 2001).

Проблема механизмов нарушений нейрогуморальной регуляции висцеральных функций при экстремальных состояниях лишь приближается к своему разрешению. Имеющиеся здесь сведения неполны и противоречивы, что связано с отсутствием концептуального представления о механизмах развития церебральной недостаточности, затрудняющей адекватную ней-рогенную и гуморальную регуляцию гомеостаза (И.И .Дерябин, О.С. На-сонкин, 1987; Р.И. Сепиашвили, Ю.А. Малашхия, 1995; И.Г Акмаев, 1996; Heller e.a., 2002). В первую очередь, это касается регуляции гипоталамо-гипофизарно -тиреоидной системой (1 Г1 С) жизненно важных функций организма в восстановительном периоде после остановки кровообращения (А.В. Волков и соавт., 1989, 1996; Klingler e.a., 1999).

Цель работы. Выявить общебиологические закономерности реализации механизмов гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной регуляции жизненно важных функций организма в условиях физиологического покоя и в постише-мическом периоде.

Задачи исследования.

1. Оценить функционирование центральных механизмов ГГТС у животных в норме и после перенесенной остановки кровообращения различной длительности.

2. Определить влияние ГГТС на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и сосудистые реакции организма в условиях физиологического покоя и постишемическом периоде.

3. Изучить особенности влияния ГГТС на основные вегетативные функции организма в физиологических условиях и в постишемическом периоде при различных вариантах его течения.

4. * Определить возможные механизмы изменения активности ГГТС в по-

стишемическом периоде.

Научная новизна. Моделирование остановки кровообращения различной продолжительности дало возможность воспроизвести различные по степени тяжести постишемические повреждения ЦНС, проявляющиеся изменением рефлекторной деятельности в начале рециркуляции и замедлением неврологического восстановления в более позднем периоде. Это позволило получить новые данные об особенностях функционирования гипо-таламо-гипофизарно-тиреоидной системы в норме и после гипоксических повреждениях мозгя во время остановки кровообращения различной продолжительности. При нарастании тяжести повреждения ЦНС усугубляются нарушения функционирования нейроэндокринной системы и, в частности, тиреоидного профиля, который отвечает за регуляцию жизненно важных функций организма. Получены новые данные о влиянии ГГТС, модулированной X,, на ренин-ангиотензин-альдестероновую систему у контрольной группы животных и групп, подвергшихся острой кровопотере.

Установлены изменения температурного гомеостаза при фармакологической активации ГГТС у животных в норме и перенесших тотальную ишемию организма.

Введение Т3 после тотальной кровопотери выявило его контринсулярный эффект, изменение углеводного обмена и сопряженных с ним показателей.

Получены новые данные о функционировании симпато-адреналовой системы после введения Г-ДОФА в раннем восстановительном периоде после остановки кровообращения. Обнаружено снижение ее синтетической способности, выражающееся в интенсивности продукции регуляторных ней-ропептидов и циклических нуклеотидов.

Теоретическое и практическое значение. Несмотря на то, что работа имеет в основном теоретическую направленность, углубляя общепринятые представления о механизмах нейрогуморальной регуляции висцеральных функций, следует указать на ее практическую ценность. Полученные данные важны не только для медицинской биологии, но в перспективе могут служить основой для поиска эффективных путей профилактики и лечения последствий перенесенной остановки кровообращения, прогнозирования их исходов. Перспектива научно обоснованного применения новых или ранее неиспользованных в комплексе реанимационных мероприятий фармакологических препаратов позволит, вероятно, ускорить неврологическую реабилитацию и снизить летальность после клинической смерти.

Представленные в диссертации данные успешно используются в научно-иссле-довательской работе Лаборатории гипоксических повреждений моз-

га и нейрореабилитации Омского научно-исследовательского центра СО РАМН, Центральной научно-исследовательской лаборатории, в учебном процессе на кафедрах нормальной физиологии, патологической физиологии с курсом клинической физиологии, медицинской биологии с основами генетики и экологии Омской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту;

1. Важным патогенетическим звеном формирования постишемической патологии является дисрегуляция висцеральных функций. Возникающие при этом нарушения нейрогуморальных механизмов регуляции жизнедеятельности организма имеют многоконтурный характер и определяются тяжестью течения постаноксической энцефалопатии.

2. Динамические изменения НЭС, в том числе ГГТС, которые модулируются расстройством нейропептидных и медиаторных взаимоотношений центральных моноаминергических систем, определяют характер нарушений механизмов нейрогенной и гуморальной регуляции висцеральных функций при терминальных состояниях и зависят также от тяжести постанок-сических повреждений головного мозга.

3. Наряду с оценкой постишемической патологии в форме повреждений органов-мишеней, представленные результаты раскрывают механизмы ряда патологических процессов, связанных с нарушениями функционирования ГГТС.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены: на итоговых конференциях ЦНИЛ Омской медицинской академии (1989,1999), конференции «Теоретические и клинические аспекты неотложных состояний», посвященной памяти проф. В.Г. Корпачева (Омск, 1999), втором Всероссийском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии (Омск, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов и списка литературы.

Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, документирована 22 табл. и 12 рис. Список литературы включает 141 отечественный и 75 зарубежных источников. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная работа выполнена в осенне-зимний период на 102 беспородных собаках, содержащихся в обычных условиях вивария. Животных наркотизировали этаминалом натрия с премедикаций промедолом (10 мг/кг веса), интубировали и канюлировали аорту через бедренную артерию для кровопускания. Кровь предварительно стабилизировали гепарином (500 ЕД/кг1). Общая характеристика экспериментального материала и его распределение по группам с учетом задач исследования представлена в табл. I.

Для решения поставленных задач был использован фармакологический анализ, позволяющий оценить механизмы деятельности ГГТС и нарушения регуляции жизненно важных функций организма после перенесенной остановки кровообращения. Для этого моделировали различные по степени тя~ жести повреждения ЦНС, индуцированные 1,- 5- и 10-миутной тотальной

ишемией от острого обескровливания (соответственно, I, II и III группы животных). Выбор модели связан с тем, что кровопотеря является одной из основных причин развития неотложных состояний при различных травмах и соматических заболеваниях. Использование в эксперименте кровопотери как физического фактора чрезвычайной силы облегчает сопоставление полученных нами результатов с данными литературы (В.В. Лобов, 1998).

Таблица 1

Распределение экспериментального материала по разделам исследований

Рязлел исследований Группы животных Количество групп Количестве животных

Влияние экзогенного Т) на изучаемые показатели Контроль 1 9

1-, 5-, 10 мин остановка кровообращения 3 27

Влияние экзогенного ТРГ на изучаемые показатели Контроль I 7

5-, 10 мин. остановка кровообращения 2 14

Влияние экзогенного ДОФА на изучаемые показатели Контроль 1 9

5-мин остановка кровообращения 1 . 9

Влияние 1-, 5-, 10- минутной остановки кровообращения на изучаемые показатели Контроль* 3 27

Итого: 12 102

*- дополнительный контроль для групп с 1-,5-,10- минутной остановкой кровообращения

Время умирания (6,9±0,7 мин) исчисляли с момента открытия зажима на бедренной артерии до начала клинической смерти, которую фиксировали по последнему атональному вдоху. Он был сопряжен с угасанием рогович-ных, спинальных, сухожильных рефлексов и остановкой сердечной деятельности. Кровопотеря составила 54±2 мл кг1. По прошествии остановки кровотока применяли стандартный комплекс реанимационных мероприятий (Negovsky e.a., 1983). Контролем служили животные, подвергавшиеся тем же манипуляциям, кроме кровопускания и реанимационных мероприятий.

Для оценки полноценности функционирования ГГТС использовали тесты Вернера (угнетения трийодтиронином), а также стимуляции тиролибе-рином (В.Л.Лисе и соавт., 1996). Забор крови для исследований проводили до и после внутривенного введения препарата Т3 («Berlin Chemie») из расчета 5 мкг/кг в первые минуты рециркуляции или через 1 сут после перенесенной остановки кровообращения. Препарат ТРГ - рифотироин (НИИ био-орг. хим. и нефтех. АН УССР) вводили внутривенно (5 мкг/кг) в те же сроки с последующим выяснением тиреоидного статуса лабораторных животных. Для оценки синтетической способности симпатоадреналовой системы (САС) применяли пробу с D-L-ДОФА (Reanal, Венгрия), который вводили внутри-брюшинно из расчета 50 мг/кг(Ф.И. Комаров и соавт., 1984). Эта дозировка в наименьшей степени воздействует на жизненно важные функции орга-

низма, давая необходимую информацию о реактивности САС.

О темпах ранней неврологической реабилитации судили по времени появления первого самостоятельного вдоха и роговичных рефлексов, которые отчетливо коррелируют с динамикой ЭЭГ-показателей (Negovsky e.a., 1983). В хронических же экспериментах на более поздних этапах постреанимационного периода (1-3-е сут) для оценки скорости и полноты восстановления функций ЦНС применяли шкалу неврологического статуса Safar e.a. (1976), модифицированную в НИЛОР АМН СССР (A.M. Гурвич, 1983), что позволяло более объективно оценить степень развития постаноксических повреждений головного мозга. Уровень в крови Т3 и Т4 исследовали радиоиммунными методами с привлечением тест-систем RIA-gnost T3 и RIA-gnost T4 "Cea-Ire-Sorin" (Франция), тиреотропного гормона - иммуноферментным методом. Концентрацию инсулина и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в сыворотке крови определяли методами РИА с помощью наборов рио-ИНС-ПГ-1 (ИБОХ АН Беларуси), AKTHK-PR "Cea-Ire-Sorin" (Франция). В плазме крови также определяли концентрацию глюкозы и молочной кислоты, отражающих метаболизм в условиях гипоксии. О глубине последней судили по динамике концентрации Н+ в венозной крови, измеряемой на микрогазоанализаторе Radelkis (Венгрия). Концентрацию глюкозы в крови определяли орто-толуидиновым (Ю.И. Голиков, 1975), а молочной кислоты - энзиматическим методами (Hohorst, 1970). Кроме того, в крови определяли, активность аспартат- (АсАТ) и аланинаминтрансфераз (АлАТ) тест-наборами Bio-la-test (Чехия) - ферментов, которые вполне отражают функцию сердца и печени. Содержание свободных жирных кислот (СЖК) определяли по buncombe (1964).

В образцах мозговой ткани, забираемой прижизненно в поле Pt с (О.С. Адрианов, Т.А. Меринг, 1959) специально сконструированным устройством (В.В. Лобов и соавт., 1990), определяли содержание циклических нуклеоти-дов с помощью радиоиммунных тест-систем Lachema (Чехо-Словакия). Там же изучали уровень Р-эндорфина с использованием наборов Beta Endorphin l25I RIA KifIncstar" (USA)-peryjMTopHoro пептида, участвующего в реализации многих физиологических реакций организма. В венозной крови исследовали содержание альдостерона и активность ренина с использованием наборов I25I-Aldosterone RIA Kit и-Angiotensin 1 RIA Kit "Cea-Ire-Sorin" (Франция), а также аргинин-вазопрессина (АВП) - с помощью коммерческих тест-систем 125I-Vasopressin R) A Kit "Buhlmann Laboratories LTD" (Швейцария),

Фармакологический анализ процессов терморегуляции проводили с использованием нейротропных препаратов, действующих на уровне центральных термочувствительных нейронов гипоталамуса. Изменения ректальной температуры регистрировали прецизионным ртутным термометром. У всех собак измеряли среднединамическое давление в бедренной артерии (АЛ ) ртутным манометром, центральное венозное давление (ЦВД) - в задней полой вене с помощью аппарата Вальдмана и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - векторэлектрокардиоскопом ВЭК 34-05. . л . • Все данные обработаны методами вариационной статистики с использованием персонального компьютера IBC PC AT и программы Statistikal Graphics System. Сравнение экспериментальных групп проводили по t-кри-терию Стьюдента. Также использовались непараметрические критерии знаков, Вилкоксона-Манна-Уитни и точного метода Фишера; при необходимости подсчитывали коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С увеличением продолжительности остановки кровотока после начала оживления, соответственно, ухудшаются темпы неврологической реабилитации как в 1-е мин рециркуляции, так и через 1 сут постишемического периода. Воспроизведение 1-, 5- и 10-мин тотальной ишемии позволяет адекватно поставленным задачам моделировать различную тяжесть постанок-сических повреждений ЦНС, проявляющихся изменением рефлекторной деятельности и структуры летальности животных (рис.1), нарастающими гипоэргозом головного мозга (В.В. Лобов, 1998) и неврологическим дефицитом в позднем восстановительном периоде. Последний у животных Н-Ш групп превышает одноименный балльный показатель I группы (1-мин остановка кровообращения) в 5,2-8,6 раз (Р(<0,001).

Рис.1. Структура летальности животных (темный сектор) через 1 сут постишемического периода' I, II и III— соответственно 1-, 5- и 10-минутная остановка кровотока

Особенности функциональной организации ГГТС в условиях физиологического покоя и ее нарушения после перенесенной остановки кровообращения различной продолжительности

Согласно полученным данным (табл.2), через 1 ч после введения собакам контрольной группы препарата трийодтиронина уровень эндогенного Т, в крови возрастаете 3,5 раза ^<0,001). Это обусловлено депонированием гормона, так как концентрация Т4, его предшественника, не изменяется. В то же время, в ответ на указанную фармакологическую нагрузку значительно (на 75,0%; Pt<0,05) уменьшается содержание ТТГ в крови, что является ответной реакцией ГТТС на индуцированный избыток тиреоидного гормона, способного тормозить по механизму обратной связи инкрецию ТРГ. Об эффективном функционировании у контрольных собак ГГТС свидетельствуют и эксперименты с использованием препарата ТРГ, когда концентрация ТТГ в крови через 1 ч увеличивается в 2 (Р<0,05), а уровень Т3 - в 1,3 раза (Ркз=0.05) при относительно неизменном т4. Угнетение трийодтиронином функционирования ГГТС сопровождается достоверным снижением уровня АКТГ в крови, то есть инкреция одних тропных гормонов отражается и на других. Имеются литературные данные о том, что снижение концентрации Т, в крови, например, при осложненном ишемическом повреждении миокарда, остром нарушении мозгового кровообращения, инфекционных болезнях, после тяжелых хирургических вмешательств и т.д, представляетсо-бой неспецифический феномен, который может рассматриваться как составная часть генерализованной стрессорной реакции

Таблица 2

Влияние экзогенного Т3 на инкрецию гипофизошропных и тиреоидных гормонов у контрольных животных в условиях физиологического покоя (М±т)

Показатель Исход Последействие препарата

ТТГ, мМЕ/л 0,04010,015 0,01410,003*

АКТГ, нг/л 179,0111,4 105,1±14,6*

Т), нмоль/л 0,9810,08 3,4010,39*

T«, нмоль/л 25,111,3 23,2 ±2,1

Примечание. * - Р<0,05 между исходными данными и последействием препарата (п=7).

На протяжении 1-го ч восстановительного периода после перенесенной остановки кровообращения наблюдаются характерные изменения НЭС и ее тиреоидного профиля (табл.3), свидетельствующие о выраженной тенденции к угнетению системы гипофиз-щитовидная железа при усугублении тяжести постишемических повреждений ЦНС.

Таблица 3

Влияние экзогенного Т) на инкрецию гипофизотропного и тиреоидных гормонов у животных в раннем постреанимационном периоде (М±т)

Показатель Группы Исход Время после оживленна, мин

ЖИВОТНЫХ S 30 60

ТТГ, мМЕ/л р (I) Р+Т,(1) р' (II) Р+Т,(П) Р (III) Р+Т, (Ш) 0,04110,011 0,03810,010 0,031Ю,010 0,03610,009 0,03010,004 0,03510,006 - 0,032ЮД)03Д 0,010Ю,003* 0,024Ю,005 0,02910,004 0,02910,002 0,02410,008

Т), нмоль/л Р (I) Р+Т,(1) Р (II) Р+Т, (II) Р (Ш) Р+Т, (III) 1,0210,08 1,09Ю,12 0,9510,08 . 1,02±0,11 1,0210,07 1.03Ю.06 - 0.71Ю.06Д 4,5910,43» 0,74Ю,06Д 4,6319,63* 0,7210,11Д -4,7310,29*

Т», нмоль/л Р (I) Р+Т,(1) Р (II) Р+Т, (II) Р (III) Р+Т, (III) 23.611.5 25,111,3 25,712,3 26,014,7 23.911.6 25,113,5 - 19.712.2 23,212,1 22.212.3 23.012.1 19.512.2 23.114.4

Примечание. Группы животных: I, II и Ш - соответственно 1-,5- и 10-мин остановка кровообращения; Р- реанимация, Р+Т} — введение трийодти-ронина на фоне реанимационых мероприятий. Достоверные изменения (Р<0,05): * - между исходным и опытным показателем; Д - между показателями в группах Р и Р+Т, (п=9).

Введение собакам всех подопытных групп трийодтиронина в 1-е мин рециркуляции приводит к значительному (в 4,2-4,6 раз; Р,<0,001), как и в контроле, увеличению содержания Т} в крови при отсутствии каких-либо изменений со стороны Т4. Вместе с тем, указанная фармакологическая нагрузка сопровождается снижением уровня ТТГ лишь у животных, перенесших 1-мин тотальную ишемию. Концентрация последнего в крови через 1 ч отличается как от исходного показателя, так и от уровня гормона у животных, перенесших только остановку кровотока (без введения препарата), соответственно на 73,6 и 68,8% (Pt<0,05). А в случаях усугубления тяжести постаноксических повреждений головного мозга (II и III группа) фармакологическая нагрузка, проведенная в раннем восстановительном периоде после оживления, уже не сопровождается достоверными изменениями содержания как ТТГ, так и уровня АКТГ в крови при относительно неблагоприятных темпах неврологической реабилитации. Дискоординацию центральной нейрогуморальной регуляции подтверждают проведенные эксперименты с применением препарата ТРГ, когда отмечен факт отсутствия изменений тиреоидного профиля организма (Р>0,5). Введение препарата трийодтиро-нина в более позднем восстановительном периоде сопровождается однотипными с ранней рециркуляцией изменениями содержания в крови гипо-физотропных и тиреоидных гормонов (табл.4).

Таблица 4

Влияние экзогенного Т3 на инкрецию гипофизошропных и тиреоидных гормонов у животных через 1 сут после оживления (М±т)

Показатель Группы животных Фон Последействие препарата, мин

5 30 60

ТТГ, мМЕ/л I II ш 0,028±0,008 0,012±0,004 0,008±0,004 - 0,01б±0,002* 0,01610,006 0,010±0,003

АКТГ, нг/л II 276,4±13,6 - 224,6112,5*

Т3, нмоль/л I II ш 0,58±0,09 0,48±0,07 0,40±0,06 - 2,5610,38* 2,91Ю,29* 2,24Ю,46*

Т<, нмоль/л I II III I4,2±l,8 13,0+2,0 10,511,6 - 13.811,1 12,711,9 13,411,9

Примечание. Группы животных: I, II и Ш - соответственно 1-,5- и 10-минутная клиническая смерть. * - достоверные изменения (Р<0,05) между исходным и опытным показателем (п=6-8).

Таким образом, при нарастании тяжести постишемических повреждений ЦНС в случаях перенесенной 5- и 10-мин тотальной ишемии усугубляются нарушения функционирования ГГТС. Вместе с тем, сниженная функциональная активность тиреотрофов гипофиза не утрачивает способность реагировать на центральные регуляторные влияния после непродолжительной остановки кровообращения.

Влияние ГГТС на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и сосудистые реакции в восстановительном периоде после тотальной ишемии

В поддержании гемодинамического гомеостаза участвует комплекс процессов с вовлечением большого количества трансмиттеров и рецепторов. Они регулируют 3 основных фактора, определяющих уровень АД. : сердечный выброс, тонус сосудов и объем циркулирующей крови (ОЦК). В поддержании сосудистого тонуса и ОЦК ключевым фактором является активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и содержание АВП в крови.

Фармакологическая нагрузка экзогенным Т3 у животных контрольной группы приводит к возрастанию активности ренина в крови (на 204,4%; Pt<0,01), что сопровождается выраженной тенденцией к увеличению продукции надпочечниками альдостерона и усилением инкреции АВП (в 1,5 раза; Pt<0,05). Течение раннего периода рециркуляции у собак подопытных групп вне зависимости от длительности перенесенной тотальной ишемии и темпов неврологической реабилитации характеризуется активацией РААС и увеличением продукции АВП (табл.5). Причем, на фоне статистически высокодостоверного возрастания активности ренина (вЗ,7-6,2 раза), увеличивается концентрация альдостерона в.крови, особенно после перенесен-"' ной 5-мин остановки кровообращения (на 111,5%; Pt<0,001). Однотипная динамика характерна и для изменения уровня АВП.

Таблица 5

Влияние экзогенного Т3 на изменения активности РААС и содержание

АВП в крови у животных в раннем постишемическом периоде (М±т)

Показатель Группы животных Исход Время после оживления, мин

5 30 60

Ренин, нкг/л/ч р (I) р+т,(1) р (11) Р+Т, (11) Р ("О Р+Т, (Ш) 2.69Ю.31 3,1510,49 2,94±0,4$ 3,0110,45 2,80±0.63 2,98±0,50 - 9,8911,16* 16,2711,94*Д 18,1513,01* 21,8814,07* 11,2111,71* 43,1211,26*

Альдостерон, нг/л Р (() Р+Т,<1) Р (Н) Р+Т, (П) Р (Ш) Р+Т, (III) 177118 172111 174130 169117 177125 164121 - 252133 302123* 368122* 252124Д 232131 225124

АВП, кг/л Р (» Р+Т, (I) р (11) Р+Т, (II) Р (III) Р+Т, (111 37.117.6 35,9±б,5 35.017.7 30,915,9 34,717,0 39,719,4 , - 71,016,0*Д 159,0113.1* 74,116,3* 93.0123,1* 72.4111.1* 83,2119,4*

Примечание. Группы животных: I, II и Ш - соответственно 1-,5- и 10-минутная клиническая смерть; Р- реанимация, Р+Т3 — введение трийодти-ронина на фоне реанимационых мероприятий. Достоверные изменения (Р<0,05): * - между исходным и опытным показателем; Д - между показателями в группах Р и Р+Т3 (п=7-9).

В течение 1-х сут после перенесенной остановки кровообращения между изменениями активности ренина и содержания альдостерона в крови существует выраженная связь, характерная и для условий физиологической нормы. Концентрация АВП тесно зависит от продукции ренина лишь у собак после перенесенной 5-мин тотальной ишемии организма, когда значительно возрастает неврологический дефицит. А изменения инкреции альдостерона сопровождаются усилением выделения АВП только у животных при относительно незначительных постишемических повреждениях головного мозга.

Указанные изменения гормонального профиля, наряду с другими факторами, приводят к гипердинамии системного кровообращения. Развитию артериальной гипертензии сопутствуют статистически достоверные изменения ЧСС. Причем, тахикардия более выражена у животных с тяжелыми постишемическими повреждениями ЦНС и сопровождается повышением ЦВД на ранних этапах рециркуляции.

Фармакологическое воздействие на П Т С собак, перенесших 1-мин тотальную ишемию и имеющих минимальные повреждения ЦНС, сопровождается более существенной, чем в I группе сравнения (табл.5), активацией РААС. Активность ренина в крови через I ч после введения препарата возрастает в 5,2 раза (Pt<0,001), отличаясь от одноименного показателя у животных, перенесших только остановку кровообращения, на 64,5% (Pt<0,05). На фоне применения экзогенного Т3 увеличиваются также концентрация альдостерона и АВП в крови (соответственно, в 1,8 раза и на 342,8%; Pt<0,001). Этот показатель высоко достоверно (в 2,2 раза) отличается от уровня АВП в крови животных I группы (без введения Тэ), особенно при постишемической активации РААС. Интересен факт отсутствия усиления активности РААС и увеличения продукции АВП в ответ на проведение фармакологической нагрузки собакам II и III групп. В случае утяжеления течения восстановительного периода уровень изучаемого минералокортикоида в крови даже снижается.

Как отмечено выше, у экспериментальных животных при относительно легких постишемических повреждениях ЦНС характер сосудистых реакций, как и в контроле, соответствует характеру изменений активности РААС и продукции АВП. Это проявляется более выраженной, стимулированной Т3, артериальной гипертензией и тахикардией. При выраженных же постише-мических повреждениях мозга отсутствует эффект экзогенного гормона на функциональную активность ПТС и РААС, что сопровождается лишь незначительными изменениями со стороны АДср и ЧСС.

Для 1-х сут постишемического периода характерно состояние относительной активации РААС (рис.2). В то же время, в случае предшествующей 5-мин остановки кровотока, отмечается неуклонная тенденция к снижению против исхода инкреции АВП, что, по данным Anderson e.a. (1978), связано с легкой гипоксией. У животных, перенесших 1-мин тотальную ишемию, фармакологическая активация на 1 -е сут ПТС приводит к увеличению (в 1,7 раз; Р,<0,01) уровня альдостерона в крови. А при более выраженных постишемических повреждениях головного мозга у собак II группы активность ренина и содержание альдостерона статистически достоверно не изменяются. В то же время, концентрация АВП в крови парадоксально, на наш взгляд, нарастает. Одним из возможных механизмов этого является неосмотическая стимуляции продукции АВП в условиях глюкокортикоидной

недостаточности после оживления организма (В.В. Лобов, 1998). При неблагоприятном темпе неврологической реабилитации, когда отсутствует реакция ГГТС в ответ на введение трийодтиронина, каких-либо изменений со стороны инкреции альдостерона не наблюдается.

Рис. 2. Влияние Т} на изменения активности ренина и содержание АВПв крови у животных на 1-е сут постишемического периода. Ф - фон, П- последействие препарата (60мин). *-Р<0,05.

В позднем постишемическом периоде характер изменений сосудистых реакций (табл.6) также соответствует динамике возникающей гормональной дисрегуляции. Например, введение Т, собакам I группы приводит к увеличению АД^ на фоне активации РААС. К концу 1-го ч наблюдения этот гемоди-намический показатель превышает фоновые значения на 20% (Рц<0,05). В случаях удлинения предшествующей тотальной ишемии организма до 5 мин фармакологическая активация П Т С сопровождается не только гипертензив-ной реакцией, но и тахикардией в связи с увеличенным высвобождением АВП. Через 1 сут после 10-мин остановки кровообращения при максимальном неврологическом дефиците экзогенный тиреоидный гормон не вызывает сколько-нибудь значимых изменений со стороны сосудистых реакций. Фармакологическая активация П Т С у животных контрольной группы не вызывает статистически значимых изменений гематокритного числа. А предшествующая тотальная ишемия разной продолжительности, в свою очередь, также не сопровождается изменениями гемоконцентрации.

Таблица 6

Влияние экзогенного Т на показатели системной гемодинамики у животных через 1 сут после перенесенной тотальной ишемии (М±т)

Группы жи- Последействие препарата, мин

Показатель вотных фон 5 30 60

А&„ 1 7514 77 ±5 8|±10 9018*

ммртст II 8514 9213* 10113* 10716*

III 87« 8913 9211 9412

ЦВД. 1 45±13 49±11 43114 49113

ММ ВОД.СТ II 34±6 37±7 3418 3417

III 3619 31±9 3118 3115

ЧСС, мин' I 125115 129112 150117 153111

II 10417 10218 122114 146113*

III 13518 135110 155112 154113

Примечание. Группы животных: I, II и III - соответственно 1-,5- и 10-мин остановка кровообращения. * - Р<0,05 между исходным и опытным показателем (п=7).

Следовательно, в условиях физиологического покоя и при относительно легком течении постишемического периода фармакологическая модуляция ГГТС приводит к активации РААС, усиленному высвобождению АВП и гипердинамической реакции системного кровообращения. При усугублении тяжести постаноксических повреждений ЦНС, когда имеет место дискоор-динация центральных механизмов гипоталамо-гипо-физарной регуляции РААС, отсутствуют ее активация и какие-либо изменения со стороны сосудистых реакций.

Влияние пшоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы на механизмы поддержания вегетативных функций (терморегуляция, обмен веществ) в норме и после перенесенной остановки кровообращения

Известно, что эффекторное звено, благодаря которому измененная функциональная активность центров терморегуляции приводит к повышению температуры тела, включает вегетативные, соматические нервные проводники и железы внутренней секреции. Прежде всего, определенная координация деятельности ГГТС и ГТНС оказывает существенное влияние на формирование температурного гомеостаза в физиологических условиях и при патологии. Введение животным контрольной группы препарата Т3 тормозит функциональную активность ГГТС. Несмотря на его калоригенное и пермиссивное действие (в данном случае, повышение чувствительности тканей к катехоламинам), ректальная температура через 1 ч практически не изменяется (табл.7).

Таблица 7

Влияние экзогенного Т3 на ректальную температуру С С) у животных враннем восстановительном периоде после тотальной ишемии (М±т)

Группы животных Исходные данные Постреанимапионный период

5 мил 30 мня 60 мин

Контроль 36,8±0,3 36,7±0,4 36,010,4 36,710,4

р (I) 36,310,3 35,6Ю,3* 35,710,3* 35,710,3*

р+т, (I) 36,9±0,4 Зб,0±0,4 ' 35,610,4 35,710,5*

р (11) 36,4Ю,2 35,110,3* 35,210,3* 35,110,3*

Р+Т3 (II) 3б,5±0,3 35,610,4* 35,210,3* 35,010,3*

Р (III) 36,810,2 35,610,3* 35,710,3* 35,610,3*

P+Tj(UI) 36,2Ю,5 35,310,5 34,5+0,5*Д 34,4Ю,5*Д

Примечание. Группы животных: I, II и Ш - соответственно 1-,5- и 10-мин клиническая смерть; Р-реанимация, Р+Т} - введение трийодтиронина на фонереанимационыхмероприятий. Достоверные изменения (Р>11(}<0,05): * - между исходным и опытным показателем; Д - между показателями в группах Р и Р+Т3 (п=9).

Фармакологическая активация ГГТС в начале рециркуляции после перенесенной 1-мин тотальной ишемии при минимальном неврологическом дефиците также не сопровождается лихорадочной реакцией. Через 0,5-1 ч рек-

тальная температура даже снижается на значения, близкие к показателям у животных без введения препарата Ту. Однотипные изменения температурного гомеостаза отмечены и в случаях 5-мин остановки кровотока. Однако, фоновые значения температуры тела при еще более выраженных темпах снижения неврологической реабилитации выше, чем после действия препарата (на 1,2 °С%; Ркз ^<0,05). Известно, что недостаток внутриклеточного АТФ ведет к изменению окислительного фосфорилирования, относительному уменьшению теплопродукции и снижению температуры. Можно полагать, что недостаточная инкреция тиреоидных гормонов в восстановительном периоде после оживления сглаживает эффективную теплопродукцию.

При введении препарата трийодтиронина через 1 сут после перенесенной тотальной ишемии организма различной продолжительности также не отмечены статистически достоверные изменения ректальной температуры. Отсутствие лихорадочной реакции связано, вероятно, с наличием скрытого периода, предшествующего усилению скорости химических реакций в организме и превышающего по продолжительности время нашего наблюдения. Этот латентный период, после которого реализуется действие ТТГ и Т3 может продолжаться до нескольких часов (Г. Ульмер и соавт., 1983; И.И. Антонов, 1989). То есть, в условиях дискоординации или при выраженных расстройствах центральной регуляции температуры тела (В.В. Лобов, 1998), фармакологическое воздействие на ГГТС если не влияет, то в определенной степени модулирует поддержание температурного гомеостаза в постишемическом периоде. О нарушениях в звеньях центральной медиации терморегуляторных реакций свидетельствует также динамика АВП (табл.5, рис.2), обладающего, по данным РШтапп е.а. (1988), противолихорадочным свойством.

Нарушение углеводного обмена, регуляция которого осуществляется субстратным и гормональным путями, проявляется развитием гипергликемии и -лакта-цидемии, снижением гликогена в печени, в значительной степени определяет исход оживления организма. Отсутствие данных по взаимосвязи между дисре-гуляцией НЭС, в т.ч. ГГТС, нарушением инкреции панкреатических гормонов, расстройствами углеводного обмена и сопряженных с ним показателей существенно затрудняет подбор методов коррекции метаболических нарушений в восстановительном периоде после перенесенной остановки кровообращения.

Согласно полученным данным (табл.8), введение препарата Т3 собакам контрольной группы приводит к снижению инкреции инсулина (на 22,2%; Р,<0,001), обусловленному антагонистическим эффектом тиреоидных гормонов. Определены и негормональные антогонисты инсулина - синальбу-мин и свободные жирные кислоты (СЖК): через 1 ч последействия экзогенного гормона у здоровых животных концентрация СЖК в крови возрастает в 1,5 раза (Р(<0,05). Несмотря на транзиторный характер гипоинсули-немии, концентрация глюкозы имеет лишь тенденцию к увеличению. Вероятно, что динамика инсулина при краткосрочности действия в условиях нашего эксперимента не успевает активировать синтез фосфоенолпируват-карбоксилазы - ключевого фермента реакций глюконеогенеза. Это не сопровождается сколько-нибудь значительными изменениями со стороны уровня лактата и рН крови. С другой стороны, известно (К.В. Судаков, 1997), что тиреоидные гормоны усиливают поглощение глюкозы тканью, а их действие находится под регулирующим влиянием ТТГ аденогипофиза.

Таблица 8

Влияние экзогенного Т3 на некоторые показатели метаболизма углеводов у контрольныхокгивотныхвусловияхфизиологического покоя (М±т)

Показатель Исход Последействие препарата

Инсулин, мЕД/л 21,2±1,6 16,5±1,4*

Глюкоза, ммоль/л 5,11±0,41 6,13^0,31

Лактат, ммоль/л 1,88±0,47 1,95±0,51

Примечание. * - PJ0,05 между исходными данными и последействием препарата (п=7-9).

В случаях благоприятного течения постишемического периода, экзогенный Т3 обладает, как и у контрольных животных, контринсулярным эффектом (табл.9). Уровень продуцируемого ß-клетками поджелудочной железы гормона превышает к концу 1-го ч восстановительного периода одноименный показатель в 1,9-2 раза (Pt<0,001) у собак групп сравнения. Возникшая гипергликемия обусловлена усилением инкреции катехоламинов в начале рециркуляции. Гипергликемии способствует также недостаточно эффективное поступление глюкозы в клетки вследствие снижения инкреции инсулина. Например, через 5 мин после перенесенной 1-мин тотальной ишемии организма уровень инсулина в крови снижен до 9,4+1,4, а после 5-мин остановки кровообращения - до 17,9±3,1 мЕД л' (PtU<0,05), что сопровождается высокой лактацидемией. Вместе с тем, фармакологическая нагрузка трийодтиронином приводит лишь к несущественному увеличению содержания глюкозы и лактата в крови у животных сравниваемых групп.

Интересен факт отсутствия таких же изменений со стороны углеводного обмена, а также рН крови при наиболее тяжелых постишемических повреждениях ЦНС. Гормоны щитовидной железы в экспериментальных условиях усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях и глюко-неогенез в печени. По данным И.Н. Кендыша (1985), все основные закономерности регуляции метаболизма глюкозы тиреоидными гормонами, полученные на крысах, подтверждены в исследованиях на больных. У пациентов с тиреотоксикозом существенно усилено рециркулирование глюкозы на фоне повышенного потребления02, когда при гипотиреозе отмечаются противоположные изменения.

Течение более позднего постишемического периода (табл.10) при относительно благоприятных темпах неврологической реабилитации (1- и 5-мин остановка кровотока) характеризуется, как и в контроле, имеющимся контринсулярным эффектом экзогенного Тг Уровень гормона, вырабатываемого b-клетками поджелудочной железы, через 1 ч снижается соответственно на 29,1 и 26,8% (Р,<0,05). Вместе с тем, уменьшение продукции инсулина не столь существенно, чтобы активировать синтез ключевых ферментов глюконеогенеза. По данным Steingrub, Mund (1996), уровень глюкозы в крови имеет прямое отношение к неврологическому исходу при глобальной ишемии мозга. Введение Т3, в свою очередь, не отражается на уровне лактата и показателе рН крови.

Таблица 9

Влияние экзогенного Т} на некоторые показателиметаболизмауглеводов у животных вранней постишемическом периоде (М±т)

Показатель Группы Исход Время после оживления, мин .

животных 5 30 60

Инсулин, Р (О 20,2±l,9 - - 40,9±3,9*

мЕД/л Р+Т, (I) 21 ,Э±2,0 - - 20,1±2,9Д

Р (И) . 21,412,2 - - 45,3±5,4*

Р+Т, (II) 22,4±2,6 - - 23,8±2,5Д

Р ("I) 20,0±2,0 - - 35,3±6,1*

Р+Т, (III) 20,9±2,6 • « 22,4±2,5

Глюкоза, Р (I) 5,11±0,30 10,3110,90* 8,41±0,68* ' 6,8910,69»

м моль/л Р+Т, (I) 5,67+0,21 9,56±0,78* 8,09±0,69* 7,43±0,52*

р (ID 4,97±2,2 Ю,44±0,55* 9,30±0,36* 7,78±0,47*

P+т, (Ii) 5,46±0,44 9,75±1,18* 8,98±1,19* 8,83±0,80»

Р (Ш) 4,95±0,29 11,26±0,80* 9,58±0,50* 9,0610,61*

Р+Т, (IID 5,52±0,54 11,2411,26* 9,43+0,78* 8,22+0,71*

Лактат, Р (I) 1,66±0,26 4,4410,32* 4,09±0,35* 4,30±0,44*

ммоль/л Р+Т, (I) 2,48±0,63 4,22±0,45* 5,17±0,65* 5,18±0,59*

Р (И) 1,69±0,21 5,73±0,37* 5,30±0,32* 4,49±0,37*

Р+Т, (ID 2,28±0,52 4,64±0,53* 6,60±0,56*Д 6,70±0,82*

Р (Hi) 1,49±0,20 6,64±0,43* 5,97±0,39* 5,5610,49*

Р+Т, (IID 1,48±0,23 5,73±0,50* 5,49+0,59« 5,52±0,91*

Примечание. Группы животных: I, II и III - соответственно 1-,5- и 10-мин остановка кровообращения; Р- реанимация, Р+Т3 - введение, трийодти-ронина на фоне реанимационых мероприятий. Достоверные изменения (Р<0,05): * - между исходным и опытным показателем; Б - между показателями в группах Р и Р+Т} (п=9). *

Таблица 10

Влияние экзогенного Т3 на некоторые показателиметаболизмауглеводов и ррН крови у животных через 1 сут после оживления (М±т)

Группы Последействие препарата, мин

Показатель животных Фон 5 30 • 60

Инсулин, мЕД/л I п IIT 15,8±1,40 19,8+1,60 20,812,40 - - 1U1U0* илио* 16,810,80

Глюкоза, ммоль/л 1 II III 5,55±0,62 5,0410,37 4.61+0,29 4,4410,25 4,6310,33 4,58±0,25 5,0610,72 4.62Ю.31 4,5610,37 4,9710,76 4,7110,40 4,7210,50

Лаггат, ммоль/л I II III 1.82Ю.41 l,85±0,41 1,2910,25 l,62±0,49 1,8910,48 1,19+0,16 1,83+0,49 1,40Ю,22 1,6310,45 2,0810,61 1,4610,24 1,67+0,52

..дел. I II • III 7,29+0.02 7,3210,02 7,30±0,02 7,3110,02 7,3110,02 7.32Ю 01 7,34+0,03 7J310.03 7,3510,02* 7,ЗЗЮ,02 7,3410,02 7.35Ю.02*

Примечание. Группы животных: I, II и III - 1-,5- и 10-мин остановка кровообращения. * - достоверные изменения (Р<0,05) между исходным и опытным показателем (п=8). •

В случае более выраженных ишемических повреждений мозга, когда на 1-е сут после перенесенной 10-мин остановки кровообращения неврологический дефицит достигал максимальных значений - 70 ±2 балла по шкале Safar e.a. (1976), каких-либо изменений при фармакологической модуляции ГГТС со стороны показателей углеводного обмена не наблюдается. Имеется лишь незначительное изменение рН крови (PQ=0,025) через 60 мин после применения трийодтиронина.

Известно, что взаимоотношения инкреции глюкозобразующего гормона и его контролирующего действия на уровень аминокислот в крови осуществляется по типу положительной, а в случае глюкозы и жирных кислот -отрицательной обратной связи. Ранее упомянуто повышение уровня СЖК в крови у собак в условиях физиологического покоя, когда экзогенный Т3 приводит к торможению продукции ТТГ в 2,8 раза (Р,<0,05). При этом нельзя исключить активации Йодтиронинами аденилатциклазы в тканях и увеличения цАМФ, который в значительной мере усиливает липолиз в жировой ткани. А фармакологическая модуляция ГГТС не приводит, в свою очередь, к изменению органоспецифических ферментов - Ac AT и Ал AT (P>0,1), важных факторов субстратной регуляции глюконеогенеза.

Гиперкатехоламинемия, наряду с усиленным распадом гликогена в печени, как правило, стимулирует липолиз с последующим изменением содержания СЖК в крови. Однако, в условиях нашего эксперимента указанный показатель даже снижается, особенно, у собак в 1-е мин рециркуляции после 5- или 10-мин тотальной ишемии организма на 32,0-38,5%; (Pt<0,01). По-видимому, в этих случаях увеличивается в большей степени инкреция норадреналаина, не способного усиливать липолиз (Д. Мецлер, 1980), но не адреналина. Отсутствие увеличения уровня СЖК в крови может быть связано с усиленным их окислением, а также нарушением сенсорной функции адренореактивных структур адипоцитов в течение 1-го ,ч постишеми-ческого периода. По мере удлинения тотальной ишемии увеличивается активность аминотрансфераз крови. Эти ферменты, локализующиеся преимущественно в кардиомио- и гепатоцитах, выходят в кровь при нарушении проницаемости мембранных структур, обусловленном их чрезмерной пе-роксидацией. По нашим данным, указанные процессы усиливаются на фоне введения трийодтиронина практически у животных всех подопытных групп.

В отличие от здоровых (контрольных) собак, у животных через 1 сут после перенесенной тотальной ишемии организма экзогенный Т3 не обладает столько же выраженным липолитическим эффектом. Также, вне зависимости от тяжести перенесенной гипоксии, фармакологическая нагрузка в позднем восстановительном периоде не сопровождается изменениями со стороны активности АсАТ и АлАТ в крови.

Таким образом, в условиях физиологического покоя и при относительно благоприятном течении восстановительного периода активация ГГТС экзогенным Т3 практически не сказывается на процессах теплопродукции и теплоотдачи. Однако, при усугублении постишемических повреждений головного мозга усиливается модулирующее влияние гормонов ЩЖ на поддержание температурного гомеостаза. Введение трийодтиронина, имеющего контринсулярный эффект, сопровождается соответствующими, но не значительными изменениями углеводного обмена и сопряженных с ним пока-

зателей только у здоровых животных и перенесших непродолжительную остановку кровообращения во всем организме.

Влияние фармакологической активации катехоламинергических механизмов на интенстивность продукции регуляторных нейропептидов и циклических нуклеотидов в раннем постреанимационном периоде

В формировании защитно-приспособительных реакций большую роль играют моноаминергические регуляторные механизмы, обусловливающие нейромедиаторный компонент регуляции деятельности ЦНС и поддержание гомеостаза (Ф.Хухо,1990). Во время умирания и после тотальной ишемии организма активируется САС, что сопровождается усилением секреции катехоламинов и рассматривается как ключевой фактор развития болезни оживленного организма.

Согласно полученным нами данным (табл.11), в раннем периоде после перенесенной остановки кровообращения во всем организме наблюдаются изменения центральных моноаминергических регуляторных механизмов, связанные со сниженной синтетической способностью САС. При этом изменения гормонального профиля и симпато-адреналовой активности отражаются на цАМФ- и цГМФ-зависимых механизмах, являющихся посредниками действия моноаминов.

В последние годы убедительно доказано, что патогенетической особенностью раннего периода рециркуляции является развитие суперчувствительности цАМФ-генерирующей системы нейронов, сопровождающееся увеличением образования цАМФ при действии катехоламинов (С.И.Пылова, 1996). Причем, выраженность последнего приближается к показателям у животных со значительными неврологическими расстройствами. По нашим данным, если у здоровых (контрольных) животных уровень цАМФ в мозговой ткани после введения ДОФА увеличивается в 1,5 (Р( ?0,05), то через 2 ч после 5-мин тотальной ишемии организма - в 1,2 раза (Р>0,5). Вероятным следствием этого является снижение синтетической способности САС в раннем постишемическом периоде. Этому соответствуют данные о влиянии ДОФА на активность моноамино-оксидазы в крови в раннем постишемическом периоде, значительно снижающейся через 2 ч после 5-мин остановки кровообращения.

Возникающий дефицит катехоламинов индуцирует нарушения метаболизма углеводов, выражающиеся в снижении запаса гликогена в печени, повышении уровня глюкозы в крови на фоне изменения инкреции инсулина и глюкокортикоидов (В.В.Лобов, 1998) и, по нашим данным, характеризуется отсутствием изменения АКТГ. Если уровень в крови АКТГ у животных контрольной группы снижается на 39,0% (Р,<0,05) через 2 ч после введения ДОФА, то одноименный показатель у животных опытной группы практически не изменялся (Р>0,5). Эти данные иллюстрируют известный факт, что моноамины изменяют инкрецию гипофизарных гормонов через модуляцию биосинтеза гипоталамических либеринов и статинов: в частности, норадреналин и центральные адренергические структуры причастны к контролю секреции АКТГ, а дофамин - гонадолиберинов, гормона роста, про-лактина и ТТГ.

Таблица 11

Влияние фармакологической активациимоноаминергических механизмов наинтенсивность продукциирегуляторныхнейропептидов и циклических нуклеотидов враннем постишемическом периоде (М±т)

Показатель Группы Контроль 2 ч после 5-мнн кли-

животных нической смерти

цАМФ, пмоль/г ф 1668±126* 1642±!26

(ткань мозга) п 2538±79 1970±112

АКТГ, нг/мл ф 195±10 367+32

(кровь) П 119±11* 300±49

АВП, пг/мл Ф 29,0±2,0 21,7±1,9*

(кровь) П 40,5±7,6 56,2±6,6

Р-эндорфин, пмоль/г Ф 2,04±0,20 2,26±0,23

(ткань мозга) П 2,68±0,23* 4,19+0,44*

Примечание. Группы животных* Ф и П - фон и последействие препарата. * - Р<0,05 между показателями в этих группах (п=9).

Весьма интересен полученный нами факт увеличения уровня в крови ар-гинин-вазопрессина в 2,6 раза (Р,<0,05) в раннем постишемическом периоде, когда у собак контрольной группы данный показатель после введения ДОФА практически не изменяется (Р>0,5). Вероятно, это является защитно-компенсаторной реакцией в ответ на снижение синтетической способности САС. Об этом свидетельствует также динамика содержания Р-эндорфина в ткани мозга. Если через 2 ч после введения ДОФА у здоровых (контрольных) собак концентрация р-эндорфина з исследуемой области головного мозга повышается лишь в 1,3 раза'(Р11<0,025), то после 5-мин остановки кровообращения -уже в 1,8 раз (Р^О,(Б]. при этом не отмечаются стабильно достоверные изменения уровня ацетилхолина ни у одной из исследуемой группы животных. Эффект этого биологически активного вещества на гуанилатциклазу реализуется через системы, регулирующие концентрацию и внутриклеточное распределение Са2+ и систему редокс потенциала клеток. С отсутствием активации ацетилхолином гуанилатциклазы через эти системы было связано сохранение содержания цГМФ на контрольном уровне (В.В.Лобов и соавт. 2002)

Следовательно, изменения нейроэндокринной системы, в том числе П Т С, вероятно, модулируются расстройством нейропептидных, медиаторных взаимоотношений центральных моноаминергических систем, в основном определяют характер регуляции висцеральных функций в .восстановительном периоде после тотальной ишемии и зависят от тяжести постаноксических повреждений ЦНС.

ВЫВОДЫ

1. Моделирование остановки кровообращения различной продолжительности во всем организме как физического фактора чрезвычайной силы позволяет воспроизвести различные по степени тяжести постишемические повреждения ЦНС, которые проявляются изменением рефлекторной деятельности в начале рециркуляции и замедлением неврологического восстановления в более позднем периоде после оживления.

2. При нарастании тяжести постишемических повреждений ЦНС (5- и 10-мин остановка кровообращения) усугубляются нарушения функционирования нейроэндокринной системы (НЭС) и ее тиреоидного профиля. Вместе с тем, в случаях непродолжительной остановки кровообращения (1 мин), снижение функциональной активности тиреотрофов гипофиза не сопровождается утрачиванием способности щитовидной железы реагировать на центральные регуляторные влияния.

3. У животных контрольной группы, не подвергавшихся кровопотере и реанимационным мероприятиям, и подопытных собак при относительно легком течении постишемического периода модуляция гипоталамо-гипо-физарно-тиреоидной системы (II 1С) препаратом Т3 приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гипердинамической реакции системного кровообращения. При нарастании тяжести пости-шемических повреждений ЦНС на фоне выраженной дискоординации функционирования 11 1С отсутствуют изменения со стороны РААС и сосудистых реакций.

4. В условиях физиологического покоя и при благоприятном исходе перенесенной тотальной ишемии организма фармакологическая активация ПТС не оказывает влияние на теплопродукцию и теплоотдачу. При нарастании тяжести постишемических повреждений ЦНС и выраженной дисре-гуляции вегетативных функций усиливается модулирующее влияние гормонов щитовидной железы на поддержание температурного гомеостаза. Введение препарата Т3 сопровождается контринсулярным эффектом, незначительными изменениями углеводного обмена и сопряженных показателей только у здоровых животных и перенесших непродолжительную остановку кровообращения.

5. Введение Ь-ДОФА в раннем восстановительном периоде после остановки кровообращения не вызывает активации симпато-адриналовой системы, что проявляется отсутствием, в отличие от контроля, возбуждения аденилат-циклазной системы. Повышение синтеза аргенин-вазопрессина и (3-эндор-фина после введения Ь-ДОФА в раннем постишемическом периоде является защитно-компенсаторной реакцией организма в ответ на глубокий стресс.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лобов, В.В. Характер нейроэндокринных взаимодействий при изменении тяжести постреанимационных повреждений центральной нервной системы / В.В. Лобов, B.C. Поспелов, А.В. Казакова // Бюлл. СО АМН СССР. - 1990. - №2. - С.50-53.

2. Лобов, В.В. Нейроэндокриные взаимоотношения при изменении тяжести постреанимационных повреждений центральной нервной системы / В.В. Лобов, B.C. Пос-пелов, А.В. Казакова // Бюлл. эксперим. био-

т ' логии и медицины. - 1991. - Т. CXI, № 1. - С. 111.

3. Морфологические изменения и цитохимический профиль лейкоцитов при нарушениях регуляции секреции глюкокортикоидов в постреанимационном периоде/В.В. Лобов,М.П.Тагильцева, B.C. Поспелов, А В. Казакова/ / Патол физиология и эксперим. терапия. -1991. - №4. - С.14-17.

4. Механизмы нарушений жизнедеятельности организма и их коррекция при терминальных состояниях / В.В. Лобов, В.Д. Конвай, Т.Ф. Соколова и др. // Мат. юбил. науч. сессии. - Омск, 1995. - С.138-143.

5. Основные механизмы дисрегуляции поддержания гомеостаза при терминальных состояниях: нарушения функционирования вегетативной и нейроэндокринной систем, возможные пути их коррекции / В.В. Лобов, А.В. Семочкин, А.Н. Быховцев и др. // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: материалы фундаментальных и прикладных исследований по ведущим направлениям, разрабатываем в Омской государственной медицинской академии. - Омск, 1999. - С.71-78.

6. Нарушения механизмов регуляции гипоталамо-гипофизаро-тиреоидной системы в постреанимационном периоде / В.В. Лобов, А.В. Казакова, Н.Н. Солодников, А.В. Семочкин // Второй Российский конгресс по патофизиологии. - М., 2000 - С.299.

7. Лобов, В.В. Нарушения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (ГГТС) после перенесенной остановки кровообращения / В.В. Лобов, А.В. Казакова, А.С. Зиновьев // Прилож. к журн. «Омский научн. вестн. -2002.-Вып.18.-С.32-35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВП - аргинин-вазопрессин

АД . - среднединамическое давление в бедренной артерии

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ПТС - гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система

ДОФА - 3,4-диоксифенилаланин

НЭС - нейроэндокринная система

РК1 - сравнение экспериментальных групп по критерию знаков

Рд - сравнение групп по критерию Розембаума - сравнение групп по критерию Стьюдента

Ру - сравнение групп по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни

Р-шф - сравнение экспериментальных групп по точному методу Фишера

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РИА - радиоиммунный анализ

САС - симпатоадреналовая система

СЖК - свободные жирные кислоты

ТТГ - тиреотропный гормон

Т} - 3,5,3'-трийодтиронин

Т4 - тироксин

цАМФ - циклический аденозин-3\5'-монофосфат

ЦВД - центральное венозное давление

цГМФ - циклический гуанозин-3',5'-монофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

На правах рукописи

КАЗАКОВА Александра Вадимовна

(экспериментальное исследование)'

03.00.13-физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Томск-2004

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 23.04.04 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л,- 1,0 Способ печати- оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА <544099, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел: 23-05-98

8И1 1 37

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Казакова, Александра Вадимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИСКООРДИНАЦИИ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА ПРИ ТИПОВЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ (обзор литературы).

1.1.Принципы нейроэндокринной регуляции вегетативных функций в условиях физиологического покоя.

1.2.Нарушения нейроэндокринной регуляции жизненно важных функций организма при типовых патологических процессах.

1.3.Особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы в условиях физиологического покоя и при неотложных состояниях.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И ИСПОЛЬЗОВАННЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (собственные исследования).

2.1. Моделирование остановки кровообращения.

2.2. Методы оценки неврологического статуса.

2.3. Радиоиммунные и биохимические методы исследований.

2.4. Физиологические методы исследования температурного и гемодина-мического гомеостаза

2.5. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ГГТС В

УСЛОВИЯХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ПОКОЯ И ЕЕ НАРУШЕНИЯ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ОСТАНОВКИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

РАЗЛИЧНОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ГГТС НА АКТИВНОСТЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ И СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ В

ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ТОТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ГГТС НА МЕХАНИЗМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ ВЕГЕТАТИ-НЫХ ФУНКЦИЙ (ТЕРМОРЕГУЛЯЦИЯ, ОБМЕН ВЕЩЕСТВ) В НОРМЕ И ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ОСТАНОВКИ КРОВООБРАЩЕНИЯ.;.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ КАТЕХОЛА-МИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ НА ИНТЕНСИВНОСТЬ ПРОДУКЦИИ РЕГУЛЯТОРНЫХ НЕЙРОПЕПТИДОВ И ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ В РАННЕМ ПОСТРЕАНИМАЦИОННОМ

ПЕРИОДЕ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная регуляция жизненно важных функций организма и ее дискоординация в восстановительном периоде после тотальной ишемии"

Актуальность проблемы. Качественно новой ступенью познания человека является выяснение механизмов нейрогуморальной регуляции щ жизненно важных функций. Дисрегуляция имеет универсальный общебиологический характер. Такой подход, по мнению Е.А.Корневой, Э.К.Шхинек (1988), Г.Н.Крыжановского (2000, 2002) лежит в основе разработки способов модуляции активности защитных функций, так как обеспечивает возможность определения главных регулирующих факторов и избрание мишеней, к которым целесообразно адресовать корригирующие воздействия в конкретной ситуации организма и среды.

За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в изучении закономерностей развития постишемических состояний на всех уровнях организации мозга (В.В.Семченко и соавт., 1999; В.А.Неговский, В .В .Мороз, 1999, # 2000; Steen е.а., 1992; White е.а., 1996; Safar, 1997; Espiner е.а., 2002). Выявлены основные механизмы повреждения клеток мозга при аноксии (гипоксии) и в постаноксическом периоде (А.Ю.Савченко и соавт., 2001). Изучены основные пути активации и генетические механизмы, обеспечивающие реализацию компенсаторно-восстановительных процессов (М.Ш.Аврущенко и соавт., 2003; Ю.В.Заржецкий и соавт., 2002, 2003). Например, при экстремальных состояниях, сопровождающихся гипоксией, нейроны вазомоторного центра изолируют-щ ся от возбуждающей и тормозной афферентации, а в терминальном состоянии миокард становится ареактивным к симпатическим и парасимпатическим влияниям (Н.К.Хитров, 2000, 2002). Изоляция является проявлением повреждения, но одновременно, механизмом резистентности к экстремальным воздействиям, как это имеет место при наркозе, краниоцеребральной гипотермии, зимней спячке и других состояниях.

Известно, что нейроэндокринная система (НЭС) играет в адаптогенезе ведущую роль, обусловливая фазность и выраженность протекания реакций адаптации (П.П.Голиков, 2002; И.И.Дедов и соавт., 2002; В.И.Кулинский, Л.С.Колесниченко, 2002). Нарушения нейрогуморальной регуляции, появление скрытой и развитие явной вторичной эндокринопатии после перенесенной остановки кровообращения, которое является физическим воздействием чрезвычайной силы, могут быть обусловлены изменениями на одном или нескольких этапах реализации гормонального управляющего воздействия. Но, чаще всего, они связаны с расстройством центральной нервной регуляции эндокринных функций, нарушениями синтеза, накопления и инкреции гормонов, их транспорта, а также изменением потребления, депонирования, метаболизма, инактивации, выведения гормонов и состояния специфических тканевых рецепторов (В.А.Неговский, 1986; А.В.Волков, 1987, 1999; В.В.Лобов, В.Т.Долгих, 1999; Д.А.Кадырова и соавт., 2003; Siesjo, Rehncrona, 1980; Kempski, 1994; Silva, Lar-sen, 2001).

Проблема механизмов нарушений нейрогуморальной регуляции висцеральных функций при экстремальных состояниях лишь приближается к своему разрешению. Имеющиеся здесь сведения неполны и противоречивы, что связано с отсутствием концептуального представления о механизмах развития церебральной недостаточности, затрудняющей адекватную нейрогенную и гуморальную регуляцию гомеостаза (И.И. Дерябин, О.С.Насонкин, 1987; Р.И.Сепиашвили, Ю.А.Малашхия, 1995; И.Г.Акмаев, 1996; Heller е.а., 2002). В первую очередь, это касается механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системой (ГТТС) жизненно важных функций организма в восстановительном периоде после остановки кровообращения (А.В.Волков и соавт., 1989,1996; Klingler е.а., 1999).

Целью данной работы является выявление общебиологических закономерностей реализации некоторых механизмов гипоталамо-гипофизарно* тиреоидной регуляции жизненно важных функций организма в условиях физиологического покоя и постишемическом периоде.

При этом были определены следующие задачи:

1. Оценить функционирование центральных механизмов ГТТС у животных в норме и после перенесенной остановки кровообращения различной длительности.

2. Определить влияние ГТТС на РААС, на сосудистые реакции организма в условиях физиологического покоя и постишемическом периоде.

3. Изучить особенности влияния ГТТС на основные вегетативные функции организма в физиологических условиях и в постишемическом периоде при различных вариантах его течения.

4. Определить возможные механизмы изменения активности ГГТС в постишемическом периоде.

Научная новизна. Моделирование остановки кровообращения различной продолжительности дало возможность воспроизвести различные по степени тяжести постишемические повреждения ЦНС, проявляющиеся изменением рефлекторной деятельности в начале рециркуляции и замедлением неврологического восстановления в более позднем периоде. Это позволило получить новые данные об особенностях функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы в норме и после гипоксических повреждениях мозга во время остановки кровообращения различной продолжительности. При нарастании тяжести повреждения ЦНС усугубляются нарушения функционирования нейроэндокринной системы и в частности тиреоидного профиля, который отвечает за регуляцию жизненно важных функций организма. Получены новые данные о влиянии ГГТС, модулированной Тз, на ренин-ангиотензин-альдестероновую систему у контрольной группы животных и групп, подвергшихся острой кровопотере.

Установлены изменения температурного гомеостаза при фармакологической активации ГТТС у животных в норме и перенесших тотальную ишемию организма.

Введение Тз после тотальной кровопотери выявило его контринсулярный эффект, изменение углеводного обмена и сопряженных с ним показателей.

Получены новые данные о функционировании симпато-адреналовой системы после введения L-ДОФА в раннем восстановительном периоде после остановки кровообращения. Обнаружено снижение ее синтетической способности, выражающееся в интенсивности продукции регуляторных нейропептидов и циклических нуклеотидов.

Теоретическое и практическое значение. Несмотря на то, что представленная работа имеет в основном теоретическую направленность, углубляя общепринятые представления о механизмах нейрогуморальной регуляции висцеральных функций, следует указать на ее неоспоримую практическую ценность. Полученные данные в перспективе могут служить основой для поиска эффективных путей профилактики и лечения последствий перенесенной остановки кровообращения, прогнозирования их исходов. Перспектива научно обоснованного применения новых или ранее неиспользованных в комплексе реанимационных мероприятий фармакологических препаратов позволит, вероятно, ускорить неврологическую реабилитацию и снизить летальность после клинической смерти. Представленные в диссертации данные успешно используются в научно-исследовательской работе Лаборатории гипоксических повреждений мозга и нейрореабилитации Омского научного исследовательского центра СО РАМН, Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии, в учебном процессе на кафедрах нормальной и патологической физиологии, фармакологии, медицинской биологии с основами генетики и экологии ОГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Важным патогенетическим звеном формирования постреанимационной болезни является дисрегуляция висцеральных функций. Возникающие при этом нарушения нейрогуморальных механизмов регуляции жизнедеятельности организма имеют многоконтурный характер и определяются тяжестью течения по-станоксической энцефалопатии.

2. Динамические изменения НЭС, в том числе 11 "1С, которые модулируются расстройством нейропептидных, медиаторных взаимоотношений центральных моноаминергических систем, определяют характер нарушений механизмов нейрогуморальной регуляции висцеральных функций в восстановительном периоде после тотальной ишемии и зависят также от тяжести поста-ноксических повреждений головного мозга.

3. Наряду с оценкой постишемической патологии в форме повреждений органов-мишеней, представленные результаты раскрывают механизмы целого ряда патологических процессов, связанных с механизмом нарушения функционирования ГТТС. Сниженная активность тиреотрофов гипофиза не утрачивает способности реагировать на центральные регуляторные влияния в случаях предшествующей непродолжительной остановки кровообращения во всем организме.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены: на итоговых конференциях ЦНИЛ Омской медицинской академии (1989, 1999), конференции «Теоретические и клинические аспекты неотложных состояний», посвященной памяти проф. В.Г. Корпачева (Омск, 1999), втором Всероссийском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии (Омск, 2002)

Пу бликации. По теме диссертации опубликовано 7 статей.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Казакова, Александра Вадимовна

ВЫВОДЫ

2. При нарастании тяжести постишемических повреждений мозга (5- и 10-мин остановка кровообращения) усугубляются нарушения функционирования нейроэндокринной системы (НЭС) и ее тиреоидного профиля. Вместе с тем, в случаях непродолжительной остановки кровообращения (1 мин), снижение функциональной активности тиреотрофов гипофиза не сопровождается утрачиванием Способности щитовидной железы реагировать на центральные ре-гуляторные влияния.

3. У животных контрольной группы, не подвергавшимся кровопотере и реанимационным мероприятиям и подопытных собак при относительно легком течении постишемического периода модуляция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (ГТТС) препаратом ТЗ приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гипердинамической реакции системного кровообращения. При нарастании тяжести постишемических повреждений ЦНС на фоне выраженной дискоординации функционирования ГТТС отсутствуют изменения со стороны РААС и сосудистых реакций.

4. В условиях физиологического покоя и при благоприятном исходе перенесенной тотальной ишемии организма фармакологическая активация ГТТС не оказывает влияние на теплопродукцию и теплоотдачу. При нарастании тяжести постишемических повреждений ЦНС и выраженной дисрегуляции вегетативных функций усиливается модулирующее влияние гормонов щитовидной железы на под держание температурного гомеостаза. Введение препарата ТЗ сопровождается контринсулярным эффектом и незначительными изменениями углеводного обмена и сопряженных показателей только у здоровых животных и перенесших непродолжительную остановку кровообращения.

5. Введение L-ДОФА в раннем восстановительном периоде после остановки кровообращения не вызывает активации симпато-адреналовой системы, что проявляется отсутствием, в отличие от контроля, возбуждения аденилат-циклазной системы. Повышение синтеза аргенин-вазопрессина и Р-эндорфина после введения L-ДОФА в раннем постишемическом периоде является защитно-компенсаторной реакцией организма на глубокий стресс.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Раздел физиологии, изучающий медицинские аспекты действия физических факторов чрезвычайной силы на организм, представляет собой науку и практику, сочетающиеся со здравым смыслом и состраданием к больному. . «На медицину возложена задача охранять человеческие ценности в этой случайной вселенной; утверждение такого сострадания, здравого смысла и порядочности составляет наивысшую степень нравственности по сравнению с проповедью понятия судьбы» (П.Сафар, Дж.Бичер, 1997).

Наиболее частой моделью остановки кровотока во всем организме, которую мы также использовали в эксперименте, является острая смертельная кровопотеря. Это обстоятельство значительно облегчает сопоставление полученных результатов с данными литературы. Выбор указанного терминального воздействия связан и с тем, что кровопотеря является одной из основных причин развития неотложных состояний при различных травмах (боевой, производственной, бытовой) и многих соматических заболеваниях. Для изучения постаноксических нарушений механизмов гипоталамо-гипофизар-ной регуляции висцеральных функций организма моделировались различные по степени тяжести постаноксические повреждения ЦНС, индуцированные 1-, 5- и 10-мин остановкой кровообращения.

Патогенез острой массивной кровопотери (тотальной ишемии организма, остановки кровообращения) носит сложный характер и исследователи едины во мнении, что ведущими факторами являются скорость и объем геморрагии, изменение сосудистого тонуса и работы сердца, активация тром-боцитарных и коагуляционных факторов гемостаза, состояние транскапиллярного обмена и пр. (И.В.Барабаш, А.С.Шамбурова, 2000). Огромное значение в поддержании жизнедеятельности в востановительном периоде после терминального воздействия имеют центрогенные, эфферентные влияния (В.В.Лобов, 1998). В настоящее время получены многочисленные данные в плане изучения закономерностей развития постишемических состояний на всех уровнях организации мозга и его систем, в том числе НЭС. Вместе с тем, имеющиеся сведения неполны и противоречивы, что обусловлено недостаточным знанием механизмов развития церебральной недостаточности, затрудняющего адекватную нейрогуморальную регуляцию гомеостаза (И.Г.Акмаев, 1996; Heller е.а., 2002). Особенно, это касается регуляции ГТТС жизненно важных функций организма после перенесенной остановки кровообращения различной продолжительности.

Обычно, говоря о значении измененной функции желез внутренней секреции, в частности щитовидной, имеют ввиду возникающую при этом патологию, обусловленную гипер- или гипопродукцией ее гормонов, что сопровождается появлением соответствующих клинических проявлений. Однако, тиреоидные гормоны за счет своего действия на энергетический обмен, на процессы перекисного окисления липидов, кроветворения, иммунные реакции и прочее, способны вносить существенный вклад в развитие и течение разнообразной патологии. Судя по полученным О.В .Молотковым (1996) данным, этот вклад менее выражен при остро текущей патологии. Например, при действии на организм таких экстремальных факторов как высокая внешняя температура, ионизирующее излучение, ведущих к развитию теплового удара или острой лучевой болезни, коррекция тиреоидной активности оказывала незначительное влияние на тяжесть их клинического течения. В иной ситуации - например, поступление в организм фосфороорганических соединений (ФОС), наряду с другими эффектами приводит к развитию гипотиреоидного состояния. Введение в этих условиях тиреоидных гормонов способствует выведению ФОС, стабилизирует метаболические процессы, снижает степень повреждения организма. А.В.Волковым и соавт. (1986, 1996) показан положительный эффект экзогенно введенных тиреоидных гормонов, особенно при их относительном недостатке. Восстановление неврологического статуса специально после критических сроков остановки сердца (20 мин) при обильной кровопотере обеспечивает сочетание трансфузионной терапии с инфузи-ей дофамина и созданием чрезмерного, выраженного и умеренного избытка соответственно кортизола, инсулина и трийодтиронина (3-5 мкг/кг). Адекватное обеспечение тканей гормонами при реанимации способствует реализации внутренних резервов организма.

Приведенные в гл. 1 данные позволяют предположить, что механизмы постишемических нарушений гормональной регуляции складываются из ги-поксического повреждения эндокринных желез, неадекватной их нервной регуляции, неблагоприятных гуморальных влияний, нарушений утилизации и выведения гормонов, а также ослабления их действия на органы-мишени.

В эксперименте на собаках установлено, что воспроизведением тотальной ишемии разной продолжительности моделируется различная тяжесть по-станоксических повреждений ЦНС, проявляющихся изменением рефлекторной деятельности, нарастающим гипоэргозом мозга в начале рециркуляции и снижением его до минимума после 10-мин тотальной ишемии. Уменьшение фонда адениновых нуклеотидов обусловлено нарушением интенсивности окислительного синтеза АТФ при удлинении перенесенного гипоксического эпизода.

Об эффективном функционировании у животных контрольной группы ГТТС (рис. 12) убедительно свидетельствуют факты значительного уменьшения концентрации ТТГ через 1 ч после введения трийодтиронина, а также выраженного увеличения уровня ТТГ и Тз на фоне применения экзогенного ТРГ (рифотироина). По данным литературы, тиреотропин-рилизинг-гормон оказывает специфическое воздействие на ЦНС, потенциируя эффекты, вызванные L-ДОФА у интактных и тиреоидэктомированных животных. Усиливая двигательную активность, является антагонистом барбитуратов в отношении поведенческих и температурных эффектов, вызывает гипертермию после введения препарата в боковой желудочек мозга.

По мнению И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко (1985), В.И.

ЦНС

Дофамин

Сон -(+) Холод • (-) Стресс

Норадреналин {+)

ГИПОТАЛАМУС

ССТ? И и

ТРГ (+)

ГИПОФИЗ

1 ттг <+) 1 '

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

•< 1

•"Тз— КРОВЬ т4-Тз

Транспортные белки ТСГ

FT,

FT3

Рис. 12. Схема регуляции функции щитовидной железы (Цит. по В.Л.Лисс и соавт., 1996).

Дедова (1992), тиролиберин в «одном лице» выступает и как рилизинг-гормон, и как ней-ротрансмиттер.

Существует гипотеза (Lewis е.а., 1987), что дофамин осуществляет стимулирующий эффект на освобождение гипоталамического ТРГ через активирование специфических 02-рецепторов. Bauer (1988) предполагает, что ТТГ-разрушающий фермент головного мозга выполняет специфические функции для передачи ТРГ-сигналов и, по-видимому, представляет собой пептидергический эквивалент ацетилхолинэстеразы, тогда как связанный с мембраной

ТРГ-разрушаюший фермент передней доли гипофиза выполняет биологически важную роль в регуляции по принципу обратной связи.

Бытует мнение, что инкреция одних тропных гормонов может отражаться на других, а следовательно - оказывать влияние на функцию всех желез НЭС. Это обстоятельство подтверждается нашими данными, когда наблюдается снижение концентрации АКТГ в крови в ответ на угнетение трий-одтиронином функционирования ГТТС.

На протяжении раннего восстановительного периода имеется выраженная тенденция к угнетению системы гипофиз - ЩЖ, особенно при усугублении тяжести постишемических повреждений ЦНС. Проведение фармакологической нагрузки Тз приводит к снижению ТТГ лишь в случаях благоприятного неврологического восстановления. В свою очередь, введение собакам препарата ТРГ как после 5-, так и 10-мин остановки кровотока не приводит к изменению гормонального статуса, что также подтверждает факт выраженной центрогенной дискоординации ГГТС при неблагоприятной неврологической реабилитации. Применение препарата Тз в более позднем постаноксическом периоде (1-е сут) сопровождается однотипными с ранней рециркуляцией изменениями гипофизарно-тиреоидных гормонов.

Подобные данные получены в нашей лаборатории Т.Ф.Соколовой и со-авт. (1999), но на другой экспериментальной модели, а также в клинике. Повреждения мозга при тяжелой механической травме, затрагивающие не только кору, но и ее подкорко-диэнцефальный уровень, обусловливают изменения гормонального профиля организма за счет перестройки функциональной активности НЭС, ответственной за сохранение гомеостаза, обеспечение адаптации и резистентности. Авторами выявлены аналогичные с ГГНС изменения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Тяжелая сочетанная травма, особенно с неблагоприятным течением и исходом, сопровождается гипофункцией ГГТС с возникновением диссоциации в деятельности ее центральных и периферических звеньев. И у больных, и у экспериментальных животных с тяжелой механической травмой выявлено снижение уровня ТТГ, Тз, Т4 и тироксинсвязывающего белка. Угнетение НЭС (ее основных звеньев -11 НС и ГГТС) сопровождалось гиперпролактинемией, более выраженной у выживших больных. У них же отмечено резкое увеличение уровня инсулина в крови. Интересно, что при введении тимусзависимого антигена изменяется сила и направленность гормональных реакций, а также поведенческая деятельность подвергаемых травме лабораторных животных. А введение синтетического аналога лейэнкефалина - даларгина оказывает выраженный иммуностимулирующий эффект, что подтверждает участие расстройств межней-рональных и иммунонейроэндокринных взаимодействий, пептидергических механизмов в нейрогуморальной регуляции систем иммунитета при травматической болезни.

В условиях физиологического покоя у животных контрольной группы фармакологическое воздействие на ГТТС приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и увеличению продукции аргинин-вазопрессина, которые являются ключевыми факторами в регуляции сосудистого тонуса и поддержания на оптимальном уровне объема циркулирующей крови. В свою очередь, это реализуется возникновением гипердинамической реакции — артериальной гипертензии и тахикардии при неизменном венозном возврате к сердцу. Скорее всего, артериальная гипертензия на протяжении периода нашего наблюдения поддерживается преимущественно зависимым от ангиотензина II вазоконстрикторным механизмом, который определяется натрием и взаимодействием эффектов объема крови и ангиотензина. С другой стороны, АВП, по данным Andrews, Brenner (1981), может иметь важное значение в поддержании системной гемодинамики при состояниях, сопровождающихся уменьшением внеклеточной жидкости.

Течение раннего периода рециркуляции у всех животных (вне зависимости от длительности предшествующей тотальной ишемии и темпов неврологического восстановления) характеризуется выраженной активацией РААС и увеличением продукции АВП. В течение 1-х сут (как и в условиях физиологической нормы) между изменениями активности ренина и содержания аль-достерона в крови имеется выраженная корреляционная связь. Концентрация же АВП тесно зависит от продукции ренина лишь после предшествующей 5-мин остановки кровотока и увеличения неврологического дефицита (В.В.Лобов, 1998). Изменение инкреции альдостерона сопровождаются усилением выделения АВП лишь при относительно незначительных постишеми-ческих повреждениях ЦНС.

Характерные для постаноксического периода гормональные изменения, наряду с другими факторами, вызывают гипердинамию системного кровообращения. Вызывает интерес факт более выраженного повышения ЧСС и ЦВД в раннем периоде у животных с тяжелыми, иногда не совместимыми с жизнью, постаноксическими повреждениями головного мозга.

Воздействие Тз на животных, перенесших 1-мин тотальную ишемию, сопровождается более существенной активацией РААС, чем в I группе сравнения (без фармакологической модуляции ГГТС). В свою очередь, это отражается и на более выраженной продукции АВП в гипоталамо-гипофизарных структурах головного мозга. Но, особо интересно, на наш взгляд, отметить отсутствие подобных изменений гормонального профиля через 1 ч после введения экзогенного Тз собакам II и III групп. А в случаях тяжелого течения постишемического периода уровень изучаемого минералокортикоида даже снижается против одноименного показателя в группах животных без проведения фармакологической нагрузки.

При относительно незначительных постишемических повреждениях ЦНС характер сосудистых реакций во время рециркуляции, как и в контроле, соответствует характеру изменений активности РААС и продукции АВП, когда наблюдаются более выраженные артериальная гипертензия и тахикардия на фоне введения Тз при неизменном венозном возврате к сердцу. В то же время у собак, перенесших более длительную остановку кровотока, отсутствие эффекта гормонального препарата на ГГТС сопровождается уже лишь незначительными изменениями кровяного давления.

Для 1-х сут постишемического периода характерно сохранение состояния относительной активации РААС, хотя в случае предшествующей 5-мин остановки кровообращения отмечается выраженная тенденция к снижению против исхода инкреции АВП. Вероятно, что легкая гипоксия подавляет продукцию аргинин-вазопрессина. В более позднем периоде наблюдения при минимальном неврологическом дефиците и относительно нормальном функционировании ГГТС введение экзогенного гормона приводит к гиперальдо-стеронемии. Но уже при более выраженных постишемических повреждениях ЦНС применение указанного препарата не приводит к каким-либо изменениям ГГТС, активности ренина и содержанйя альдостерона в крови. В тоже время наблюдается увеличение инкреции АВП. Вероятно, это является следствием неосмотической стимуляции продукции аргинин-вазопрессина в условиях возникающей глюкокортикоидной недостаточности, отмеченной нами в ранее проведенных исследованиях. В позднем постишемическом периоде характер изменений сосудистых реакций также соответствует динамике возникающей гормональной дисрегуляции. Через 1 сут после 10-мин остановки кровотока экзогенный тиреоидный гормон не вызывает сколько-нибудь значимых изменений со стороны изучаемых гемодинамических показателей.

Известно, что 11 1С и ГГНС при определенной координации их деятельности оказывают влияние не только на кровообращение, но и на формирование температурного гомеостаза в физиологических условиях и при патологии. Тем не менее, применяемая нами фармакологическая нагрузка не вызывает у здоровых животных значительных изменений ректальной температуры. Отсутствие лихорадочной реакции наблюдается и после 1-й 5-мин тотальной ишемии. При более значительном снижении темпов неврологической реабилитации фоновые значения температуры тела через 30-60 мин рециркуляции даже выше, чем после действия препарата. Можно полагать, что недостаточная инкреция Т4 в раннем восстановительном периоде сглаживает эффективную теплопродукцию. При введении препарата Тз через 1 сут после перенесенной остановки кровотока различной продолжительности также не наблюдается изменений температуры тела. Скорее всего, отсутствие лихорадочной реакции обусловлено наличием скрытого периода, предшествующего усилению скорости химических реакций и превышающего по длительности время нашего наблюдения. По мнению И.И.Антонова (1989), этот латентный период для тиреоидных гормонов мог продолжаться от 8-12 ч до нескольких дней, в то время как действие ТТГ и Тз в условиях нашего эксперимента относительно кратковременно.

В условиях дискоординации или выраженных расстройств центральной регуляции температуры тела (В.В.Лобов, 1998) фармакологическое воздействие на 11 1С если не влияет, то в определенной степени модулирует поддержание температурного гомеостаза в постишемическом периоде. О нарушениях в звеньях центральной медиации терморегуляторных влияний свидетельствует также динамика изменений продукции АВП, обладающего противолихорадочными свойствами (Pittmann е.а., 1988).

Нарушения углеводного обмена, регуляция которого осуществляется субстратным и гормональными путями, проявляются в развитии гипергликемии, -лактацидемии, снижении запасов гликогена в печени и в значительной мере определяют исход оживления (В.Т.Долгих, 1987). Введение препарата Тз контрольным животным в условиях физиологического покоя оказывает четкий контринсулярный эффект. Помимо гормональных, известны и негормональные антагонисты инсулина - синальбумин и свободные жирные кислоты. Например, через 1 ч последействия трийодтиронина значительно возрастает концентрация СЖК в крови. Гипоинсулинемия имеет транзиторный характер, что не способствует активации синтеза фосфоенолпируват-карбоксилазы -ключевого фермента реакций глюконеогенеза. Поэтому уровень глюкозы в крови имеет лишь тенденцию к увеличению при отсутствии изменений лакта-та и рН крови.

В случаях относительно благоприятного течения постишемического периода экзогенный Т3 обладает, как и в контроле, контринсулярным эффектом. Возникающая гипергликемия у всех животных обусловлена не только недостаточно эффективным поступлением глюкозы в клетки, но и усилением ин-креции катехоламинов в 1-е мин рециркуляции. Интересен факт отсутствия изменений углеводного обмена и рН крови в ответ на введение трийодтиронина собакам с наиболее тяжелыми постаноксическими повреждениями ЦНС. Подобная динамика обмена веществ характерна и через 1 сут после перенесенной остановки кровообращения.

По данным И.Н.Кендыша (1985), взаимоотношения секреции глюко-зобразующего гормона и его контролирующего действия на уровень аминокислот в крови осуществляется по типу положительной, в случае глюкозы и жирных кислот - отрицательной обратной связи. Нами отмечено повышение уровня СЖК в крови, когда экзогенный Тз тормозит продукцию ТТГ. При этом нельзя исключить активации йодтиронинами аденилатциклазы в тканях и увеличения цАМФ, который в значительной мере усиливает процессы ли-полиза. Фармакологическая модуляция ГТТС не приводит, в свою очередь, к изменению активности органоспецифических ферментов - АсАТ и АлАТ, важных факторов субстратной регуляции глюконеогенеза. По мере же удлинения экспериментально смоделированной тотальной ишемии организма увеличивается активность этих ферментов, локализующихся преимущественно в кардиомиоцитах и гепатоцитах и выходящие в кровь при нарушении целостности мембранных структур. По нашим данным, указанные процессы усиливаются на фоне введения трийодтиронина практически у животных всех подопытных групп. В отличие от контрольных собак, у животных через 1 сут после перенесенной остановки кровообращения экзогенный Тз не обладает столько же выраженным липолитическим эффектом и практически не изменяет активность аминотрансфераз.

В раннем периоде после перенесенной остановки кровообращения наблюдаются выраженные изменения центральных моноаминергических регу-ляторных механизмов, которые обусловлены снижением синтетической способности САС. При этом изменения гормонального профиля и симпато-адреналовой активности отражаются на цАМФ-зависимых механизмах, которые являются посредниками действия моноаминов. В отличие от контроля, введение ДОФА после 5-мин остановки кровообращения не сопровождается статистически значимым увеличением цАМФ в мозговой ткани. Наиболее вероятно, это является следствием снижения синтетической способности САС в постишемическом периоде. Это явление закономерно сопровождается снижением активности МАО в крови.

Возникающий дефицит катехоламинов индуцирует метаболические нарушения, выражающиеся в снижении запаса гликогена в печени, повышении уровня глюкозы в крови на фоне изменения инкреции инсулина и глкокорти-коидов. Интересен факт отсутствия по сравнению с контролем снижения концентрации АКТГ в крови при введении ДОФА в период рециркуляции. Это подтверждает известные данные, что моноамины изменяют инкрецию гипо-физарных гормонов через модуляцию биосинтеза гипоталамических либери-нов и статинов (Дж.Теппермен, Х.Теппермен, 1989).

В ответ на снижение синтетической способности САС значительно повышается содержание АВП в крови и p-эндорфина в ткани головного мозга, что является защитно-компенсаторной реакцией. В то же время отсутствуют изменения концентрации ацетилхолина в крови, а уровень цГМФ в ткани мозга сохраняется на контрольном уровне.

Подводя итог собственным исследованиям, нарушения нейрогумораль-ной регуляции, появление скрытой и развитие явной вторичной эндокринопа-тии после перенесенной тотальной ишемии обусловлены изменениями на одном или нескольких этапах реализации гормонального управляющего воздействия, а именно: расстройством центральной нервной и вегетативной регуляции эндокринных функций, нарушениями синтеза, накопления и инкреции гормонов.

Нейрогенно обусловленные расстройства вегетативно-эффекторных отношений зависят от биосинтетической способности САС и сочетаются с нарушениями функции ГГТС, температурного и гемодинамического гомеостаза, обмена веществ в разные периоды после терминального воздействия. Динамические изменения нейроэндокринной, в том числе ГГТС системы, которые модулируются расстройством нейропептидных, медиаторных взаимоотношений центральных моноаминергических систем, определяют характер нарушений механизмов гуморальной регуляции висцеральных функций при терминальных состояниях и также связаны с тяжестью повреждений головного мозга. Функционирование моноаминергических регуляторных механизмов и биосинтез нейропептидов зависят от продолжительности перенесенной остановки. Их биологические эффекты нарушаются при тяжелых постишемйче-ских повреждениях мозга, а восстановление деятельности ЦНС во многом определяет нормализацию НЭС и вегетативных функций организма. Наряду с постишемической патологией, заключающейся в повреждении органов-мишеней, полученные результаты раскрывают ряд патологических процессов, связанных, прежде всего, с нарушением механизмов функционирования ГГТС. Головной мозг становится активным участником процесса, способным вмешиваться в течение восстановительного периода после перенесенной остановки кровотока в организме. Полученные данные могут служить основой для поиска эффективных путей профилактики и лечения постреанимационных состояний, прогнозирования их исхода. Особенности реакций НЭС при терминальных состояниях являются не только следствием характеристик «возмущающего» фактора, индивидуальных особенностей, лечебно-профилактических вмешательств, но и причиной различной реактивности и резистентности, вариантов течения и исхода болезни оживленного организма. В целом же эндокринный статус отражает и предопределяет состояние оживленного организма при единственном варианте его динамических изменений, способствующем полноценному восстановлению его функций.

Таким образом, в случаях усугубления тяжести постишемических повреждений ЦНС возникает картина эндокринных сдвигов, которую в обычных условиях расценивают как тяжелую полиэндокринную патологию. По данным А.В.Волкова и соавт. (1991), количество корреляционных связей (0,5 и выше) между содержанием разных гормонов значительно больше при неблагоприятном, чем при благоприятном исходе, что указывает на наличие организующего патогенного фактора.

Интересующие и частично нерешенные нами проблемы постишемического обеспечения гомеостаза можно определить следующими направлениями: 1) изучение областей мозга, имеющих значение в регуляции ГГТС и роли последней в поддержании гомеостаза; 2) рассмотрение интегрирующей роли ЦНС (гипоталамо-гипофизарных аппаратов, контролирующих функционирование ЩЖ) между вегетативными реакциями и поведением животных в условиях хронического эксперимента; 3) исследование клеточной и молекулярной биологии центральных нейрохимических систем для решения вопроса, может ли нарушение регуляции развития пластичности отмеченных систем иметь место при вегетативной дисрегуляции, в частности, при развертывании типовых патологических процессов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Казакова, Александра Вадимовна, Омск

1. Авакян, О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов / О.М. Авакян // М.: Медицина, 1988. - 256 с.

2. Адрианов, О.С. Атлас мозга собаки / О.С. Адрианов, Т.А. Меринг. М.: Медицина, 1959.-238 с.

3. Адрианов, О.С. Конструкция мозга как основа его надежности / О.С. Адрианов // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1992. №4. - С. 98-101.

4. Акмаев, И.Г. О новом пути центральной нервной регуляции углеводного го-меостаза / И.Г. Акмаев // Проблемы эндокринологии. — 1990. Т. 36, №4. — С. 12-18.

5. Акмаев, И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной / И.Г. Акмаев // Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27, №1. - С. 3-20.

6. Алешин, Б.В. Гипоталамус и щитовидная железа / Б.В. Алешин, В.И. Губ-ский. М.: Медицина, 1983. - 184 с.

7. Анохина, И.П. Нейрохимические механизмы психических заболеваний / И.П. Анохина. М.: Медицина, 1975. - 320 с.

8. Ю.Антонов, И.И. Температурный гомеостаз и гипероксия / И.И. Антонов. М.: Медицина, 1989. - 224 с.

9. П.Баклаваджян, О.Г. Висцеросоматические афферентные системы гипоталамуса / О.Г. Баклаваджян. Л.: Наука, 1985. - 214 с.

10. Беллер, Н.Н. Организация и механизмы центральных эфферентных влияний на висцеральные функции / Н.Н. Белл ер. Л.: Наука, 1983. - 35 с.

11. Белова, Т.Н. Катехоламины мозга в условиях экспериментальных эмоциональных перенапряжений / Т.Н. Белова, Р. Кветнанский // Усп. физиол. наук. 1981. - Т. 12, №2. - С. 67-90.

12. Биохимия эндокринных желез / А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит и др. // Основы биохимии: Пер. с англ. М.: Мир. - 1981. - Т. 3. - С. 1529-1702.

13. Бредбери, М. Концепция гематоэнцефалического барьера / Бредбери М.: Пер. с англ. / Под ред. Г.Н. Кассиля. М.: Медицина, 1983. - 480 с.

14. Васильев, В.Н. Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека / В.Н. Васильев, B.C. Чугунов. М.: Медицина, 1985.-272 с.

15. Веселкин, П.Н. Изменения регулирования температурного гомеостаза в патологии (лихорадочная реакция) / П.Н. Веселкин // Гомеостаз / Под ред. П.Д. Горизонтова. М.: Медицина, 1981. - С. 521-537.

16. Влияние поведенческой активности на восстановительные процессы у реанимированных крыс / A.M. Гурвич, Ю.В. Заржецкий, Е.А. Мутускина и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1998. - Т. 125, № 1. - С. 104-106.

17. Волков, А.В. Влияние гормонов на процессы восстановления после клинической смерти в эксперименте / А.В. Волков // Патол. физиология и экспе-рим. терапия. 1987. - №3. - С. 27-30.

18. Волков, А.В. О значении гормонального фактора в патологии начального периода постреанимационной болезни / А.В. Волков // Современные проблемы реаниматологии / Под ред. П.Д. Горизонтова и A.M. Гурвича. М.: Медицина, 1980. - С. 86-94.

19. Волков, А.В. Особенности эндокринных последствий терминальных состояний / А.В. Волков, А.С. Аметов, Л.К. Торицина // Нарушения механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. IV Всес. съезда патофизиологов. М., 1989.-С. 712.

20. Волков, А.В. Патология эндокринной системы при терминальных состояниях / А.В. Волков // Основы реаниматологии / Под ред. В.А. Неговского: Изд. 3-е, перераб. и доп. Ташкент: Медицина, 1977. - С. 142-155.

21. Волков А.В. Роль эндокринной системы в патогенезе реанимационного процесса после клинической смерти / А.В. Волков: Автореф. дисд-ра мед.наук.-М., 1985.-33 с.

22. Газенко, О.Г. Человечество и космос / О.Г. Газенко, И.Д. Пестов, В.И. Макаров. М.: Наука, 1987. - 272 с.

23. Голиков, Ю.И. К вопросу об определении сахара крови О-толуидиновым методом / Ю.И. Голиков // Лаб. дело. 1975. - № 5. - С. 293-295.

24. Голубев, А.Г. Все больше и больше трансмиттеров, транедукторов, транспортеров и рецепторов / А.Г. Голубев // Межд. мед. обзоры. 1994. - Т. 2, № 2.-С. 360-365.

25. Голубев, А.Г. Смерть нейрона / А.Г. Голубев // Межд. мед. обзоры. 1994. -Т.2, № 5. - С. 134-140.

26. Гольдберг, Е.Д. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, О.Ю. Захарова. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1990. -136 с.

27. Горбашко, А.И. Диагностика и лечение кровопотери / А.И. Горбашко. — Д.: Медицина, 1982. 224 с.

28. Громова, Е.А. Нервная трофика и нейромедиаторы / Е.А. Громова // Чтения имени А.Д. Сперанского: Сб. науч. докл., вып. IX, поев. 100-летию со дня рожд. М., 1988. - С. 22-37.

29. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1978. - 295 с.

30. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, Е.В. Генкин. Л.: Медицина, 1973.-143 с.

31. Гурвич, A.M. Методологические вопросы определения длительности клинической смерти / A.M. Гурвич // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1988.-№2.-С. 3-9.

32. Гурвич, A.M. Некоторые новые направления в исследованиях постреанимационной патологии мозга / A.M. Гурвич // Центральная нервная система и постреанимационная патология организма: Мат. межд. симп. М., 1989. - С. 48-49.

33. Гурвич, A.M. Отсроченные постреанимационные дегенеративные изменения в мозге и некоторые пути исследования их патогенеза / A.M. Гурвич // Акт. проблемы и перспективы развития современной реаниматологии: Мат. межд. симп. М., 1994. - С. 17-19.

34. Гурвич, A.M. Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, профилактика и лечение) / A.M. Гурвич, Г.В. Алексеева, В.В. Семченко. Омск: ИПК «Омич», 1996. -76 с.

35. Гурвич, H.JI. Основные принципы дефибрилляции сердца / H.JI. Гурвич. -М.: Медицина, 1975. 232 с.

36. Дедов, И.И. Персистирующая галакторея-аменорея / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

37. Демуров, Е.А. Метаболические и нейрогуморальные механизмы ишемиче-ских повреждений миокарда / Е.А. Демуров, В.А. Игнатова // Итоги науки и техники. 1985. - Т. 30. - С. 118-121.

38. Долгих, В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной крово-потере / В.Т. Долгих: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Томск, 1987. - 40 с.

39. Евтушенко, А.Я. Ранняя постреанимационная гиперперфузия и неврологическое восстановление / А.Я. Евтушенко, JI.A. Шалякин, А.С. Разумов // Центральная нервная система и постреанимационная патология организма: Тр. межд. симп. М., 1991. - С. 202-210.

40. Ельский, В.Н. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и обмен биогенных аминов при шоке от длительного раздавливания мягких тканей / В.Н. Ельский: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Донецк, 1976. - 32 с.

41. Исаков, И.И. Артериальные гипертонии (клинико-экспериментальный анализ) / И.И. Исаков. Л.: Медицина, 1983. - 200 с.

42. Кендыш, И.Н. Регуляция углеводного обмена / И.Н. Кендыш. М.: Медицина, 1985.-272 с.

43. Кожура, В.Л. Актуальные проблемы нейробиологии массивной кровопотери / В.Л. Кожура // Вест. Российской акад. мед. наук. 1997. - № 10. - С. 10-13.

44. Колб, В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1976. - 311 с.

45. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков. М.: Медицина, 1981. - 407 с.

46. Конвай, В.Д. Процессы энергообеспечения в печени крыс, перенесших механическую асфиксию / В.Д. Конвай, А.В. Лукошкин, В.Б. Смирнова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1984. - №6. — С. 58-62.

47. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек. -Л.: Наука, 1988.-251 с.

48. Коттрелл, Дж.Е. Защита мозга / Дж.Е. Коттрелл // Анестезиология и реаниматология. 1996. - № 2. - С. 81-85.

49. Кригер, Д.Т. Физиология нейроэндокринной системы // Эндокринология и метаболизм / Д.Т. Кригер: Пер. с англ. / Под ред. Ф. Фелига и др. М.: Медицина, 1985.-С. 228-272.

50. Крыжановский, Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов / Г.Н. Крыжановский. М.: Медицина, 1980. - 312 с.

51. Крыжановский, Г.Н. Общая патофизиология нервной системы / Г.Н. Крыжановский. — М.: Медицина, 1997. 402 с

52. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии / В.Л. Лисс, Л.В. Николаева, И.И. Нагорная и др. / Под ред. проф. Н.П. Ша-балова. СПб.: Специальная Литература, 1996. - 136 с.

53. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др. / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

54. Лабори, А. Регуляция обменных процессов (теоретический, экспериментальный, фармакологический и терапевтический аспекты) / А. Лабори: Пер с франц. М.: Медицина, 1970. - 384 с.

55. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин: Учеб. пособие для биол. спец. вузов. -4-е изд., перераб. и доп. М.: Высшая школа, 1990. — 352 с.

56. Ленинджер, А. Основы биохимии / А. Ленинджер: Пер. с англ. М.: Мир,1985.-Т. 2.-С.368.

57. Лобов, В.В. Вегетативно-эффекторные нарушения в восстановительном периоде после остановки кровообращения различной длительности /В.В. Лобов, А.Н. Быховцев // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1991. - №1. -С. 23-25.

58. Лобов, В.В. Нарушения механизмов нейрогуморальной регуляции висцеральных функций организма в постреанимационном периоде /В.В. Лобов: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Челябинск, 1998. — 34 с.

59. Лобов, В.В. Современные аспекты нейроэндокринной регуляции функций: патология при терминальных состояниях /В.В. Лобов, В.Т. Долгих // Омский науч. вест. 1999. - № 6. - С. 64-68.

60. Лобов, В.В. Усовершенствование способа реинфузии крови при моделировании терминальных состояний, вызванных кровопотерей /В.В. Лобов, А.В. Лукошкин // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1986. - № 6. - С. 7778.

61. Лысый, Л.Т. Ранние реакции организма на тяжелую травму / Л.Т. Лысый. — Кишинев: Штиинца, 1989. С. 159.

62. Любан, Г.Л. Компенсаторно-приспособительные процессы в патологии / Г.Л. Любан. 1972. - 124 с.

63. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М., Медицина, 1988. - 284 с.

64. Мецлер, Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке / Д. Мецлер: Пер. с англ. / Под ред. А.Е. Браунштейна и соавт. М.: Мир, 1980. — Т. 3. — 487 с.

65. Мокрушин, А.А. Нейрофизиологические эффекты кортикотропин-рилизинг-фактора в переживающих срезах обонятельной зоны коры мозга крыс / А.А. Мокрушин, В.Г. Шаляпина // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49, №1. - С.51-53.

66. Молотков, О.В. Значение тиреоидного статуса в патологии / О.В. Молотков

67. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты): Тез. докл. I Российского конгресса по патофизиологии. М., 1996. - С. 177.

68. Мусил, Я.О. Современная биохимия в схемах / Я.О. Мусил, Р. Новакова, К. Кунц. М.: Мир, 1984. - 177 с.

69. Насонкин, О.С. Нейрофизиология шока / О.С. Насонкин, Э.В. Пашковский. -Л.: Медицина, 1984. 152 с.

70. Неговский, В.А. Очерки по реаниматологии / В.А. Неговский. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

71. Насонкин, О.С. Регуляторная деятельность мозга при угасании жизненных функций организма / О.С. Насонкин // Итоги и перспективы развития современной реаниматологии: Мат. межд. симп. М., 1986. - С. 79.

72. Неговский, В.А. Актуальные вопросы реаниматологии / В.А. Неговский, В.В. Мороз // Анестезиология и реаниматология. 1999. - №1. - С. 6-9.

73. Неговский, В.А. Постреанимационная болезнь: 2-е изд., перераб. и доп. / В.А. Неговский, A.M. Гурвич, Е.С. Золотокрылина. М.: Медицина, 1987. -480 с.

74. Нейрогенные механизмы гастродуоденальной патологии (экспериментальные и клинические данные) / Ф.И. Комаров, И.С. Заводская, Е.В. Морева и др. М.: Медицина, 1984. - 240 с.

75. Панин, Л.Е. Биохимические механизмы стресса / Л.Е. Панин. — Новосибирск: Наука, 1983.-233 с.

76. Педиатрия (руководство). Болезни иммунной системы, эндокриннообменные заболевания, детская гинекология: Пер. с англ. / Под ред. Р.Е. Бермана, В.К. Вогана. М.: Медицина, 1989. — 576 с.

77. Пермяков, Н.К. Постреанимационная энцефалопатия / Н.К. Пермяков, А.В. Хучуа, В.А. Туманский. — М.: Медицина, 1986. 240 с.

78. Почечная эндокринология: Пер. с англ. / Под ред. М.Дж. Данна. М.: Медицина, 1987.-672 с.

79. Редькин, Ю.В. Оценка распределения лабораторных показателей и адекватные методы их вариационной обработки в экспериментальной реаниматологии / Ю.В. Редькин, Н.В. Шим, В.В. Лобов // Патол. физиология и экс-перим. терапия. 1986. - № 3. - С. 70-73.

80. Рябов, Г.А. Современные проблемы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии критических состояний / Г.А. Рябов // Клин. вест. -1996.-№2.-С. 4-5.

81. Самойлов, М.О. Реакция нейронов мозга на гипоксию / М.О. Самойлов.1. Л.: Наука, 1985. 190 с.

82. Сатоскар, Р.С. Фармакология и фармакотерапия / Р.С. Сатоскар, С.Д. Бандаркар: В 2-х тт.: Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. - Т. 2. - 432 с.

83. Сафар, П. Сердечно-легочная и церебральная реанимация / П. Сафар: Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. - 256 с.

84. Сафар, П. Сердечно-легочная и церебральная реанимация / П. Сафар, Н.Дж. Бичер: Пер. с англ. 2-е изд., пер. и доп. - М.: Медицина, 1997. - 552 с.

85. Селезнев, С.А. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии / С.А. Селезнев, С.М. Вашетина, Г.С. Мазуркевич. Л.: Медицина, 1976. - 207 с.

86. Семочкин, А.В. Влияние глубокой краниоцеребральной гипотермии на метаболические процессы и восстановление жизненных функций организма после длительной остановки кровообращения / А.В. Семочкин: Автореф. дис. канд. мед. наук. Омск, 2000. - 20 с.

87. Семченко, В.В. Постаноксическая энцефалопатия / В.В. Семченко, С.С. Степанов, Г.В. Алексеева. Омск: Омская областная типография, 1999. -448 с.

88. Семченко, В.В. Синапсоархитектоника коры большого мозга (морфомет-рические аспекты) / В.В. Семченко, Н.Н. Боголепов, С.С. Степанов. Омск, 1995.- 168 с.

89. Сепиашвили, Р.И. Мозг один из центральных органов иммунной системы / Р.И. Сепиашвили, Ю.А. Малашхия // International journal on immunorehabilitation. - 1995. - №1. - P. 10-17.

90. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. М.: Медицина, 1987. - 400 с.

91. Соколова, Н.А. Опиоиды и сердце / Н.А. Соколова, И.П. Ашмарин // Па-тол. физиология и эксперим. терапия. 1992. - №4. - С. 78-82.

92. Старкова, Н.Т. Клиническая эндокринология (проблемы фармакотерапии) / Н.Т. Старкова. М.: Медицина, 1983. -288 с.

93. Старченко, А.А. Концепция болезни поврежденного мозга в клинической реаниматологии / А.А. Старченко, А.Н. Хлуновский // Реаниматология на рубеже XXI в.: Мат. межд. симп., поев. 60-лет. НИИ общей реаниматол. РАМН. М.; 1996. - С. 168-170.

94. Судаков, К.В. Опыт применения теории функциональных систем для оценки состояния здоровья человека в реальных производственных условиях / К.В. Судаков // Вестн. АМН СССР. 1984. - №1. -С. 10-19.

95. Судаков, К.В. Системные механизмы эмоционального стресса / К.В. Судаков. М.: Медицина, 1981. - 232 с.

96. Судаков, К.В. Стресс: постулаты, анализ с позиций общей теории функциональных систем / К.В. Судаков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. - №4. - С. 86-93.

97. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс / Дж. Теппермен, X. Теппермен: Пер. с англ. / Под ред. Я.И. Ажипы. М.: Мир, 1989. - 656 с.

98. Травматическая болезнь / Под ред. И.И. Дерябина, О.С. Насонкина. JL: Медицина, 1987. - 304 с.

99. Фармакотерапия нарушения памяти в постреанимационном периоде / В.Г. Корпачев, М.К. Байбакова, Ч.К. Бекпаева и др. // Центральная нервная система и постреанимационная патология организма: Тр. межд. симп. М.: Медицина, 1991. - С. 339-347.

100. Федоров, Н.А. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине / Н.А. Федоров, М.Г. Радуловацкий, Г.Е. Чехович. М.: Медицина, 1990. - 176 с.

101. Физиология человека / Дж. Дудел, И. Рюэгг, Р. Шмидт и др.: В 4-х тт.: Пер. с англ. М.: Мир, 1985. - Т. 1. - 272 с.

102. Харди Р. Гомеостаз / Р. Харди: Пер. с англ. М.:Мир, 1986.-81 с.

103. Хачатрян, С.А. Некоторые патохимические аспекты умирания и оживления организма / С.А. Хачатрян // Современные проблемы реаниматологии / Под ред. П.Д. Горизонтова и A.M. Гурвича. М.: Медицина, 1980. - С. 2735.

104. Хватова, Е.М. Нуклеотиды мозга. (Метаболизм и оценка при кислородном голодании) / Е.М. Хватова, А.Н. Сидоркина, Г.В. Миронова. М.: Медицина, 1987.-208 с.

105. Хухо, Ф. Нейрохимия. Основы и принципы / Ф. Хухо: Пер. с англ. М.: Мир, 1990.-384 с.

106. Хэбинер, Дж.Ф. Биосинтез и секреция гормонов / Дж.Ф. Хэбинер // Эндокринология и метаболизм: Пер. с англ. / Под ред. Ф. Фелига и др. М.: Медицина, 1985. - С. 60-113.

107. Черниговский, В.Н. Интерорецепция / В.Н. Черниговский. Д.: Наука, 1985.-413 с.

108. Шалимов, С.А. Руководство по экспериментальной хирургии / С.А. Шалимов, А.П. Радзиховский, Л.В. Кейсевич. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

109. Шаляпина, В.Г. Роль центральных моноаминергических структур в регуляции эндокринных функций / В.Г. Шаляпина, В.В. Ракицкая // Управление деятельностью висцеральных систем. —Л.: Наука, 1983. — С. 196-208.

110. Шим, Н.В. Выбор адекватных критериев статистического анализа в экспериментальной реаниматологии / Н.В. Шим, Ю.В. Редькин, В.В. Лобов // Бюлл. СО АМН СССР. 1986. - №1. - С. 34-38.

111. Шутеу, Ю. Обмен веществ / Ю. Шутеу, А. Кафрице, А.И. Букур // Шок. -Военное изд-во. Бухарест, 1981. - С. 319-354.

112. Acute adrenocortical insufficiency due to heparin-induced thrombocytopenia with subsequent bilateral haemorrhagic infarction of the adrenal glands / P. Weyrich, B. Balletshofer, S. Hoeft et al. // Vasa. 2001. - Vol. 30, № 4. - P. 285288.

113. Ar'Rajab, A. Reperfusion injury / A. Ar'Rajab, I. Dawidson, R. Fabia // New Horiz.: Sci. And Pract. Acute Med. 1996. - Vol. 4, №2. - P. 224-234.

114. Arteriovenous fistula of the thyroid gland associated with spontaneous bleeding from a flow-induced aneurysm of the inferior thyroid artery / P.J. Klingler, M.C. Freund, M.H. Seelig et al. // Mayo. Clin. Proc. 1999. - Vol. 74, №5. P. 485-488.

115. Barber, A.E. Cell damage after shock / A.E. Barber, G.T. Shires // New Horiz.:

116. Sci. And Pract. Acute Med. 1996. - Vol. 4, №2. - P. 161-167.

117. Baskett, P. Tidal volumes which are perceived to be adequate for resuscitation / P. Baskett, J. Nolan, M. Parr // Resuscitation. 1996. - Vol. 31, №3. - P. 231234.

118. Baumgarten, H.G. Anatomy and function of central serotonergic neurons / H.G. Baumgarten, H.G. Schlossberger // Progr. Tryptophan and Serotonin Res. -Berlin, New York, 1984. Vol. 8. - P. 281-307.

119. Bergmeyer, H.U. Methoden der enzymatischen Analyse / H.U. Bergmeyer. -Weinheim: Verlag Chemie. 1974. - Bd. 1. - S. 607-612.

120. Bilateral adrenal hemorrhage occurring two times in primary antiphospholipid syndrome (APS). Anticoagulation as treatment of hemorrhage / T. Heller, M. Bergholtz, F. Martin et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. 2002. - Vol. 127, № 33. -P. 1695-1698.

121. Boarder, M.R. A role of phospholipase D in control of mitogenesis / M.R. Boarder // Trends. Pharmacol. Sci. 1994. - Vol. 15, №2. - P. 57-62.

122. Body, heart, thryoid gland and skeletal muscle weight changes in rats with altered thyroid status / T. Soukup, G. Zacharova, V. Smerdu et al. // Physiol. Res. 2001. - Vol. 50, №6. - P. 619-626.

123. Brain cell death following ishemia and reperfusion: a proposed biochemical sequence / G.S. Krause, B.C. White, S.D. Aust et al. // Crit. Care Med. 1988. -Vol. 16,№7.-P. 714-726.

124. Brown, C.G. Adrenergic agonists during cardiopulmonare resuscitation (Collective review) / C.G. Brown, H.A. Werman // Resuscitation. 1990. - Vol. 19, №1. - P. 1-16.

125. Byfield, P.G.H. Plasma transport of thyroid hormones / P.G.H. Byfleld // Actaиз*med. austr. 1988. - Vol. 15, №1. - P. 10-11.

126. Cerebral protection and postresuscitation care / P.A. Steen, E. Edgren, I. Gustafson et al. // Resuscitation. 1992. - Vol. 24, №3. - P. 233-237.

127. Cholinergic and VIPergic vasodilatator actions of parasympathetic nerves on the thyroid blood flow in rats / H. Ito, K. Matsuda, A. Sato et al. // Jap. Physiol. -1987. Vol. 37, №6. - P. 1005-1017.

128. Clark, J.A. Amino acid neurotransmitter transporters: structure, function and . molecular diversity / J.A. Clark, S.G. Amara // Bioessays. 1993. - Vol. 15, №5. -P. 323-332.

129. Davis, M.E. Opiate receptors: Cooperativity of binding observed in brain slices / M.E. Davis, T.M. Akera, L. Watson // Proc. Nat. Acad. Sci. 1977. - Vol. 77. -P. 5764-5766.

130. Dietrich, W.D. Morhpological manifestations of reperfusion injury in brain / W.D. Dietrich // Cellular, biochemical and molecular aspects of reperfusion injury: Annals of the New York Academy of Sciences. N.Y., 1994. - Vol. 723. -P. 15-24.

131. Dopamine stimulates release of thyrotropin-releasing hormone from perfused intact rat hypothalamus via hypothalamic D2-receptors / B.M. Lewis, C. Dieguez, M.D. Lewis et al. // J. Endocrinol. 1987. - Vol. 115, №3. - P. 419-424.

132. Duncombe, W.G. The colorimetric micro-determination of non-esterifield fatty acids in plasma / W.G. Duncombe // Clin. Chim. Acta. 1964. - №9. - P. 122129.

133. Effects of somatostatin, octreotide and pitressin plus nitroglycerine on systemic and portal haemodynamics in the control of acute variceal bleeding / H.B. Zhang, B.C. Wong, X.M. Zhou et al. // Int. J. Clin. Pract. 2002. - Vol. 56, №6. - P. 447451.

134. Eggo, M.C. Second messenger modulating thyroid secretion / M.C. Eggo, G.N. Burrow // Ann. endocrinol. 1989. - Vol. 50, №2. - P. 89.

135. Endocrine abnormalities and outcome of ischaemic stroke / R. Franceschini,

136. G.L. Tenconi, F. Zoppoli et al. И Biomed. Pharmacother. 2001. - Vol. 55, № 8. -P. 458-465.

137. Hannun, Y.A. The springomyelin cycle and second messenger function-of ceramide / Y.A. Hannun // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269, № 5. - P. 31253128.

138. Нага, H. Mechanism and pathogenesis of ischemia-induced neuronal damage /

139. H. Нага, T. Sukamoto, K. Kogure // Progress in Neurobiology. -1993. Vol. 40. -P. 645-670.

140. Hohorst, H.-J. L (+)-Lactat. Bestimmung mit Lactat-dehydrogenase und NAD / H.-J. Hohorst // Methoden des enzymatischen Analyse / Hrag. H.U.Bergmeyer. - Berlin: Akademie-Verlag. - 1970. - Bd. 2. - S. 1425-1429.

141. Jackson, W.P. Thyrotropin-releasing hormone distribution in hypothalamic and extrahypothalamic brain tissues of mammalian and sub-mammalian chordates / W.P. Jackson, S. Reychlin // Endocrinology. 1974. - Vol. 96. - P. 854-862.

142. Jayadev, S. Role for ceramide in cell cycle arrest / S. Jayadev, B. Lui, A.E. Bielawska // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, №5. - P. 487-497.

143. Johansson, P. Alpha-monofluoro-methyldopa (MFMD) in combination with L-DOPA. Effects on tissue catecholamines and blood pressure in rats / P. Johansson, M. Henning // Naurum-schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1982. - Vol. 321, №1. -P. 28-31.

144. Kaku, D.A. Neuroprotective effects of glutamate antagonists and extracellularacidity / D.A. Kaku, R.G. Giffard, D.W. Choi // Science. 1993. - Vol. 260. - P. 1516-1518.

145. Kempski, O.S. Neuroprotection. Models and basic principles / O.S. Kempski // Anaesthesist. 1994. - Vol. 43, Suppl. 2. - P. 25-33.

146. Kogure, K. Maturational death of the neuron in ischemic brain injury / K. Kogure, J. Kawagoe // Maturation Phenomenon in Cerebral Ischemia / Eds. I. Ito et al. Berlin. - Springer-Verl. - 1992. - P. 15-22.

147. Laragh, J.H. Vasoconstriction volum analysis for understanding and treating hypertension: the use of renin and aldosterone profiles / J.H. Laragh // - Am. J. Med. - 1973. - Vol. 55. - P. 261-274.

148. Lenzen, S. / S. Lenzen, G. Kloppel // Endocrinology 1978. - Vol. 103. - P. 1546-1555 (цит. по Е.А.Демурову, В.А.Игнатовой, 1985).

149. Martin, J.B. Neuronal regulation of TSH and GH secretion / J.B. Martin, I. Jackson // Anatomical neuroendocrinology / Ed. by W.E. Stumpt, L.D. Grant. -Basel, S.Karger, 1974. P. 343-353.

150. Mess, B. Szemleleti valtozasok a pajzsmirigymukodes neuroendokrin szabalyozasanak kutatasaban / B. Mess // Orv. Hepilap. — 1988. Vol. 129, №20. -P. 1031-1039.

151. Mrsulje, B.B. Post-ischemia: delayed effects of ischemia / B.B. Mrsulje // Postresuscitation pathology of the brain: Abst. Inter. Symp. Moscow, 1978. - P. 163-164.

152. Negovsky, V. The neurogical stage in reanimanology / V. Negovsky // 1995. -Vol. 29,№2.-P. 169-176.

153. Negovsky, V.A. Postresuscitation disease / V.A. Negovsky, A.M. Gurvitch, E.S. Zolotokrilina. Amsterdam, 1983. - 392 p.

154. Nemoto, E.M. Pathogenesis of cerebral ischemia-anoxia / E.M. Nemoto // Crit. Care Med. 1978. - Vol. 6. - P. 203-214.

155. Neurobiology of ischemic brain damage. Progress in brain research / Ed. K. Kogure, K.A. Hossmann, B.K. Siesjo. Amsterdam: Elsevier, 1993. - Vol. 96.283 p.

156. Raisman, G. Anatomical consideration relevant to the interpretation of neuroendocrine experiments / G. Raisman, F.M. Field // Frontiers in neuroendocrinology / Eds. M. Martine, L. Ganong. New York, 1971. - P. 3-44.

157. Reed, L.P. Thyroid hormone metabolism in the central nervous system / L.P. Reed // Acta med. austr. 1988. - Vol. 15, №1. - P. 5-10.

158. Reichlin, S. Regulation of thyroid-stimulating hormone (TSH) secretion / S. Reichlin, J.B. Martin, I.M.D. Jakcson // Endocrine hypothalamus / Ed. S. Jeffcoate. London, 1978. - P. 230-269.

159. Reid, I.A. The renin-angiotensin system /1.A. Reid, B.J. Morris, W.F. Ganong // Ann. Rew. Physiol. 1978. -Vol. 40. - P. 377-409.

160. Ridgway, E.C. Hypotalamic regulation of thyrotropin biosynthesis and secretion / E.C. Ridgway, S. Grennspan, M. Shupnik // Hormone and Metab. Res. 1987. - Suppl. - №17. - P. 78-82.

161. Robertson, G.L. The physiopathology of ADH secretion // Clinical Neuroendocrinology: A Pathophysiological Approach / G.Tolis et al. New York, Raven Press. - 1979. - P. 247-260.

162. Role of ceramide-activated protein phosphatase in ceramid-mediated signal transduction / R.A. Wolff, R.T. Dobrowsky, A. Bielawska et al. // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269, №30. - P. 19605-19609.

163. Safar, P. Amelioration of brain damage after 12-minutes cardiac arrest in dogs / P. Safar, S.W. Stezoski, E.M. Nemoto // Arch. Neurol. 1976. - №33. - P. 9195.

164. Safar, P. Future directions for resuscitation research: Introduction / P. Safar, N. Bicher, M. Klain // Resuscitation. 1996. - Vol. 32, №1. - P. 45-50.

165. Safar, P. Introduction to Wolf Creek IV Conference / P. Safar // New Horiz. — 1997. Vol. 5, № 2. - P. 97-105.

166. Safar, P. Resuscitation from clinical death: Pathophysiologic limits and therapeutic potentials / P. Safar // Crit. Care Med. 1988. - Vol. 16, № 10. - P.923.941.

167. Sandyk, R. Opioid serotoninergic dysregulation in the pathophysiology of Tourette's syndrome / R. Sandyk, C.R. Bamford // Funct. Neurol. - 1988. - Vol. 3, №2. - P. 225-235.

168. Sato, A. Sympathetic nervous system response to mechanical stress of the spinal column in rats / A. Sato, R.S. Swenson // J. Manipul. and Physiol. Ther. -1984. Vol. 7, №3. - P. 141-147.

169. Segal, J. Specific binding sites for triiodthyronine in the plasma membrane of rat thymocytes. Correlation with biochemical responses / J. Segal, S.D. Ingbar // J. Clin. Invest. -1982. Vol. 70, №5. - P. 919-926.

170. Sharma, T.R. Effect of chronic naltrexone administration and its withdrawal on the regional activity of neurons that contain norepinephrine, dopamine and serotonin / T.R. Sharma, W.C. Chan, A.R. Gintzler // Brain Res. 1988. - Vol. 442,№2.-P. 379-386.

171. Siesjo, B.K. Cerebral circulation and metabolism / B.K. Siesjo // J. Neurosurg. 1984. - Vol. 60, № 10. - P. 883-908.

172. Siesjo, B.K. Cerebral metabolism in ischemia: neurochemical basis for therapy / B.K. Siesjo, T. Wieloch // Brit. J. Anaesth. 1985. - Vol. 57. - P. 47-62.

173. Siesjo, B.K. Механизмы повреждения клеток мозга при гипоксии и ишемии / B.K. Siesjo, S. Rehncrona // Анестезиология и реаниматология. 1980. -№6.-С. 16-19.

174. Silva, J.E. Pituitary nuclear 3,5,3'-triodothyronine and thirotropin secretion: An explanation for the effect of thyroxine / J.E. Silva, P.R. Larsen // J. Trace Elem. Exp. Med. 2001. - Vol. 14, №2. - P. 247-253.

175. Speckmann, E.-J. Einfuhrung in die Neurophysiologie (Vh) / E.-J. Speckmann // EEG-Labor. 1985. - Bd. 7, №1. - S. 4-18.

176. Steingrub, J.S. Blood glucose and neurological outcome with global brain ischemia / J.S. Steingrub, D.J. Mundt // Crit. Care Med. 1996. - Vol. 24, №5. P. 802-806.

177. Stephan, H. Cerebral effects of cardiopulmonare bypass tehnigues / H. Stephan // Curr. Opinion Anaesth. 1996. - Vol. 9. - P. 65-70.

178. Sutherland, E.W. Studies on the mechanism of hormone action (Nobel lecture) / E.W. Sutherland // Science. 1972. - Vol. 177. - P. 401-412.

179. Telegdy, G. Effects of peptide hormones on the neurotransmitter metabolism of the central nervous system / G. Telegdy, M. Fedete, M. Varszegi // Proc. 9th Congr. Hungar. So. Endocrin. 1979. - P. 75-83.

180. The neuro-cardio-endocrine response to acute subarachnoid haemorrhage / E.A. Espiner, R. Leikis, R.D. Ferch et al. // Clin. Endocrinol. 2002. - Vol. 56, №5.-P. 629-635.

181. Thyroid hormones and muscle metabolism in dogs / B. Kruk, Z. Brzezinska, H. Kaciuba-Usciko et al. // Hormone and Metab. Res. 1988. - Vol. 20, №10. - P. 620-623.

182. Vi-receptors and inter-receptors regulation in vascular smooth muscle cells / S.T. Crooke, P. Nambi, N. Aiyar et al. // Biochem. Pharmacol. 1988. - Vol. 37, №11.-P. 2105-2108.

183. Vagenakis, A.G. Effects of thyroid hormone, non thyroidal ilness and various agents on TSH secretion / A.G. Vagenakis // Acta med. austr. 1988. - Vol. 15, №1. - P. 52-56.

184. Whetsel, W.O. Neuroexcitation, excitotoxity and human neurological disease / W.O. Whetsell, N.A. Shapira // Lab. Invest. 1993. - Vol. 68, № 4. - P. 372-378.

185. White, B.C. Global brain ischemia and reperfusion / B.C. White, L.I. Grossmann, B.J. O'Neil // Ann. Emerrg. Med. 1996. -Vol. 27, №5. - P. 588594.

186. Zornow, M.Y. Neuroprotective properties of calcium-channel blockers / M.Y. Zornow, D.S. Prough // New Horiz.: Sci. and Pract. Acute Med. 1996. - Vol. 4, №1. - P. 107-114.

Информация о работе

Казакова, Александра Вадимовна
кандидата биологических наук
Омск, 2003
ВАК 03.00.13

Диссертация

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная регуляция жизненно важных функций организма и ее дискоординация в восстановительном периоде после тотальной ишемии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы