Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Генетико-эпидемиологический анализ предрасположенности к бронхиальной астме

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетико-эпидемиологический анализ предрасположенности к бронхиальной астме"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ОД

1 МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИИ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

2 1 ДШ'Л 1523

На правах рукописи УДК 575.599.9

Украинцева Светлана Викторовна

ГЕНЕТИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

(03.00.15-ГЕНЕТИКА)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1998

Работа выполнена в лаборатории генетической эпидемиологии Медико-генетического научного центра РАМН

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук А. С. Сергеев

Офацаальвые оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Н.И. Капранов

доктор биологических наук, профессор М.М. Асланяи

Ведущее научное учреждение: Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится «___»_ 1998 г. в_на

заседании Диссертационного Совета Д.001.16.01 при Медико-генетическом научном центре РАМН (115478 Москве, ул. Москворечье,!)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического научного центра РАМН.

Автореферат разослан « »_1998г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л.Ф. Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, приводящее к гиперреактивности бронхов и приступам обратимого удушья . Природа этой патологии на сегодняшний день до конца не выяснена. Концепция патогенеза БА претерпевает постоянные изменения. Так, вплоть до начала 90-х годов ведущим в картине БА считался собственно приступ удушья. Теперь же в основу патогенеза БА положен хронический аллергический воспалительный процесс (ВОЗ, 1995).

Распространенность и заболеваемость БА сильно варьируют в зависимости от популяции и диагностических критериев - от долей до десятков процентов (Адо 1978; Чучалин 1985; Peat 1996; Shifer 1996; Vollmer 1998; ISAAC 1998). Поэтому сравнивать эпидемиологические данные, полученные в разных странах сложно.

Исследования по генетике БА пока не привели к однозначным выводам о ее генетической природе. Семейное накопление при БА наблюдалось давно. Предлагались различные генетические модели: аутосомно-рецессивная, аутосомно-доминантная с неполной пенетрантностыо, мультифакториальная. Сегрегационный анализ давал равные доказательства в пользу как главного гена, так и полигенной модели (Lubs 1972; Lawrence 1994; Martinez 1997; Bleecker 1997; Kim 1998). Сейчас большинство генетиков относят БА к мультифакториальным заболеваниям, предрасположенность к которым формируется совокупностью генетических и средовых факторов. Не исключено, что диагноз БА объединяет несколько генетически отличающихся форм патологии. Поэтому исследование генетической гетерогенности БА имеет большое теоретическое и прикладное значение. Последние годы множество работ было посвящено поиску

конкретных генов, участвующих в развитии БА (WIkinson 1996; Daniels 1996; Marshl997; CSGA 1997). Широко используется анализ сцепления. Обнаружены ассоциации ряда генетических маркеров на 5 и 11 хромосомах с БА, бронхиальной гиперреактивностью и атопией. Большая часть этих маркеров связана либо с геном рецептора IgE, либо с IL-4 (Herwerden 1995; Postma 1995; Doull 1996; Мао 1998; Mensur 1998). Однако до полного понимания генетических основ БА еще далеко. Поэтому изучение генетики предрасположенности к БА остается на сегодняшний день актуальным.

2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования явилось изучение генетики предрасположенности к бронхиальной астме. В задачи исследования входило:

1. Изучить эпидемиологию БА. Для этого получить повозрастные оценки распространенности, заболеваемости и популяционного риска БА в Москве.

2. Изучить накопление БА в семьях. Дня этого получить эмпирические оценки риска развития БА среда родственников пробандов.

3. Провести анализ генетической гетерогенности Б А по возрасту начала заболевания. Для этого изучить и сравнить динамику возрастных распределений заболеваемости БА в популяции и сешях больных.

4. Сопоставить генетическую отягощенность больных с разным возрастом начала БА. Для этого сравнить эмпирические риски развития БА среди родственников пробандов с БА разного возраста начала.

5. Разработать таблицы повторного риска БА среди родственников для медико-генетического консультирования (прогноза заболеваемости в семьях).

6. Изучить фенотипическую ассоциацию БА с атопическим дерматитом (АД) - распространенным кожным аллергическим заболеванием, которое, по наблюдениям клиницистов, часто встречается среди пациентов с БА. Для этого оценить эмпирический риск развития БА среди больных АД и риск развития АД среди больных БА. Рассчитать коэффициент фенотипической корреляции двух патологий.

Z

3. НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые получены оценки популяционного риска развития БА в течение жизни для Москвы. Показано наличие двух пиков заболеваемости БА в популяции, лежащих в возрастных интервалах (0-24) и (25-89) лет, с достоверным минимумом заболеваемости БА между ними.

Проведен анализ генетической гетерогенности БА по возрасту качала заболевания. Показано, что БА с возрастом начала до 25 лет и после 25 лет не являются генетически самостоятельными формами заболевания.

Показано, что больные БА с возрастом начала до 25 лет более генетически отягощены, чем больные БА с возрастом начала после 25 лег.

Получена количественная оценка фенотипической ассоциации БА и АД. Показано, что примерно 60% всех факторов (генетических и средовых), вызывающих БА и АД, являются общими.

4. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработанные нами таблицы повторного риска развития БА в семьях с различным семейным анамнезом могут быть использованы в медико-генетическом консультировании для прогноза заболеваемости среди родственников.

Созданные нами компьютерные программы: SAN, система управления базой данных для семейного анализа мультифакгориальных заболеваний, и ЕРЮ, программа анализа популяционного риска для заболеваний с варьирующим возрастом начала, - имеют практическое применение и используются в ряде институтов.

5. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Динамика заболеваемости БА в популяции г.Москвы имеет два пика, связанных с возрастом начала заболевания (до и после 25 лет). Между этими пиками лежит достоверный минимум заболеваемости БА в возрастном интервале 15-35 лет.

2. Заболеваемость БА в популяции имеет половые различия. В возрастном интервале 0-9 лет мальчики заболевают достоверно чаще, чем девочки (0,7% против 0,3 %). Кривая заболеваемости взрослых мужчин сдвинута относительно женщин в сторону более старших возрастов примерно на 10 лет.

3. Популяционный риск Б А, как поликлинического диагноза, составляет 2,2% для мужчин и 1,9% для женщин от рождения до 90 лет (различия недостоверны). Средний по полу риск развития БА в течение жизни равен 2%.

4. Динамика показателей заболеваемости БА среди родственников пробандов имеет два пика, как в популяции. Причем оба пика наблюдаются и при раннем, и при позднем возрасте начала БА у пробанда. Этот факт говорит против генетической гетерогенности БА по возрасту начала заболевания. Коэффициент генотипической корреляции БА с разным возрастом начала в семьях достоверно не отличается от единицы. Таким образом, БА с ранним и поздним возрастом начала не являются генетически самостоятельными "формами" заболевания.

5. Риск развития Б А среди родственников пробандов с ранним возрастом начала БА (до 25 лет) достоверно выше. чем среди родственников пробандов с поздним возрастом начала БА (после 25 лет): 11,3% против 7,3%. Этот факт говорит о более высокой генетической отягощенности больных БА с ранним возрастом начала по сравнению с больными с поздним возрастом начала БА.

6. Показатель наследуемости для БА в целом составляет h2 = 0,70. На его основе разработаны таблицы повторного риска БА с учетом семейного анамнеза для прогноза заболеваемости БА в семьях.

7. Изучена динамика заболеваемости БА среди больных атопическим дерматитом (АД) и АД среди больных БА. Показано достоверное увеличение частоты одной патологии в присутствии другой. Коэффициент фенотипической корреляции БА и АД равен г = +0,59 . Это означает, что примерно 60% всех факторов (генетических и средовых), вызывающих БА и АД, являются общими.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования были представлены на Всемирном конгрессе легочного здоровья (Майнц, 1994), на Европейской школе медицинской генетики (Сестри Леванте, 1996), на Международной конференции биомедицинских аспектов исследования старения (Венеция, 1997), на первом Европейском конгрессе биогеронтологии (Эльсинор, 1998).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Работа изложена на ¿8Pлистах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, глав "Материалы и методы," "Результаты и обсуждение", выводов, приложения и списка литературы (йсработ). В тексте диссертации рисунков и таблиц.

о

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалом для получения популяционных оценок распространенности и заболеваемости БА послужили сведения о 1221 больных БА всех возрастов, состоявших к моменту исследования на диспансерном учете в районных поликлиниках г.Москвы. Сведения о количестве взрослого населения в исследуемых районах были получены в районных управлениях здравоохранения. Численность этого населения была скорректирована на долю людей, вообще не посещающих районные поликлиники. Итоговая численность составила 259677 человек, которые были распределены по полу и возрасту в соответствии с данными о поло-возрастной структуре населения Москвы. В районных кожных диспансерах (КВД) нами были собраны сведения о 372 больных атопическим дерматитом (АД). Пробандам с БА и их родственникам, а также пробандам с АД, по почте рассылали анкеты с вопросами о ходе заболевания, возрасте его начала (ВИЗ) и сопутствующей патологии. Критерий диагноза БА в популяции и семьях больных был одинаковым: постановка на диспансерный учет в поликлинике. Несмотря на значительную вариабельность диагностических критериев БА в разных странах (и, соответственно, относительную ценность количественных оценок заболеваемости БА), сравнить заболеваемость в популяции и семьях можно было вполне корректно.

Распространенность БА в популяции, Р, считали как долю больных БА на момент исследования в соответствующей возрастной группе населения: Р=пь/ЫР (1)

Заболеваемость я в возрасте I рассчитывали по аналогии с вероятностью смерти в демографии (Сергеев, 1991):

qí= 1 -ехр(-ш) (2)

у

ь

где гге - коэффициент заболеваемости в возрасте г, который считали по формуле:

\

па= а - /_ш') (3)

о

) - возраст на момент исследования (ВМИ); та- число новых случаев Б А, впервые возникших в возрасте ¡, непосредственно предшествующем j; пг- число больных возраста Г<г; И/- количество населения в возрасте у, а - доля больных с известным ВНЗ среди всех больных с ВМИ =/

Соответственно, популяционный риск ( "накопленная заболеваемость") <3 в возрастном интервале (у, 0 рассчитывался по формуле:

\

р(5,/)= 1 - ехр(-/_т/) (4)

При расчете пъ среди родственников про банд ов учитывалась информация не только о новых случаях заболевания, но и об имевших место в прошлом (Сергеев, 1989):

г~

У«

гт =--(5)

_____

/_ш + 1_ак + + (ш+Ш у>/ Л>/ />/ 2

п - число больных; N - число здоровых в данном возрасте; I - расчетный ВНЗ; } - ВМИ; £ - ВНЗ больше расчетного.

Коэффициент фенотипической корреляции между родственниками, И, рассчитывали согласно пороговой модели подверженности к мультифакториальному заболеванию (Фолконер, 1985):

R =

(6)

a + J<3{a-Xp)

Значения компонентов формулы (6) находили по таблице нормального распределения: Хр, а - из частоты заболевания в популяции; Хг - из частоты заболевания среди родственников одной степени родства по отношению к лробанду. Оценку II использовали при расчете показателя наследуемости БА "в узком смысле" (Фолконер, 1985):

Ь - теоретический коэффициент родства (для родственников I степени родства, Ь=1/2).

Коэффициент генотипической корреляции среди родственников, Лс, рассчитывали по формуле (Фолконер, 1985):

1 - 1-я форма заболевания (родственника); 2 - 2-я форма заболевания (пробанда); Rji. R22 - фенотипические корреляции между родственниками по каждой форме; R/г - фенотипическая корреляция между родственниками, усредненная по двум формам.

Достоверность различий эмпирических значений оценивали по t-критерию Стьюдента. Расчеты выполнялись при помощи разработанных нами компьютерных программ SAN и EPID.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И ПОПУЛЯЦИОННЫЙ РИСК БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В МОСКВЕ.

Повозрастные оценки распространенности и заболеваемости БА, как диспансерно-поликлинического диагноза, представлены в таблицах 1,2 и на рисунках 1,2.

h2 =R/b .

(7)

RG = Rj2 + I/Rji х R22

(8)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Таблица 1. Распространенность, Р%, бронхиальной астмы в популяции г.Москвы.

ВСЕ МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ

Возраст ^рор пЬа I Р% +- вр'/о ^ор ^Ьа Р% +- Бр% |^ор пЬа |Р% +- Бр%

[

0 - 9 1 68827 180 10Д62+- 0,020 35225 124 10352+-0,032 1 33602 56 (0,167+-0,022

1 1 I

10-19 | 52402 | 334 1 0,637 +- 0,035 | 26563 217 10,817+-0,055 | 25839 117 1 0,453+-0,042

20-29 ! 29842 104 10349 +- 0,034 1 14559 I 66 10,453+-0,056 1 15283 38 |0Д49+-0,040

[

30-39 1 30518 50 1 0,164+- 0,023 | 14005 | 19 10,136+-0,031 | 16513 31 10,188 +-0,034

I

40-49 | 23381 I 93 0398 +- 0.041 1 9836 1 18 10,183 +-0,043 1 13545 75 1 0,554+-0,064

1 ) 1

50-59 1 22475 | 166 0,739 +- 0,057 | 9542 | 44 10,461 +- 0,069 12933 122) 0,943+- 0.085

II III Г

69-69 18133 1 191 11,053-к 0,076 I 6365 | 54 10,848 +- 0,115 11768 137 11,164+-0,099

70-79 9756 I 86 10,882 +- 0,095 2800 1 19 10,679+-0,155 | 6956 67 10,963 +- 0,117

II I I

89- 4343 1 17 1 0391 +- 0,095 1010 | 4 10,396+-0,198 1 3333 13 0390 +- 0,108

III III |

Всего 1259677 11221 10,470 0.013 119905 1 565 10.471 +- 0,020 1139772 656 0.469+-0.018

I 1 1 1 ) 1 1

Распространенность БА максимальна в 10-19 и 60-69 лет. До 30 лет БА чаще встречается среди мужчин, после 40 лет - среди женщин. Низкая распространенность в 30-40 лет может объясняться, в отсутствие повышенной смертности больных БА, снятием их с учета по выздоровлению от БА, возникшей в детстве (после 5-тилетней ремиссии). Однако распространенность, как доля больных, в данный момент состоящих на диспансерном учете, слишком зависит от внешних причин, и ее колебания могут быть не связаны с природой заболевания.

Возрастные максимумы заболеваемости лежат в пределах 0-15 и 40-55 лет для женщин, и 0-15, 55-70 лет для мужчин. Достоверно (Р<0,001) отличающаяся от них область минимальных значений заболеваемости БА лежит в возрастном интервале 15-35 лет.

р%

Возраст

Рис. 1. Распространенность бронхиальной астмы в популяции г. Москвы. Мужчины (1), женщины (2).

Таблица 2. Заболеваемость, q%, бронхиальной астмой в популяции г.Москвы.

Возраст Мужчины 1 Женщины 1 Все

0-4 0,317 +- 0,037 0,152 +- 0,027 0,237 +- 0,023

5-9 0345+-0,048 | 0,175+-0,032 | 0,260 +- 0,029

10-14 | 0,192+-0,045 | 0,196+-0,037 I 0,208 +- 0,031

15-19 0,114+-0,042 I 0,041+-0,021 | 0,075 +- 0,022

20-24 0,017+-0,015 | 0,044+-0,023 1 0,029+-0,013

25-29 0,032 +- 0,018 0,061 +- 0,027 ] 0,048 +- 0,016

30-34 0,031 +- 0,024 0,049 +- 0,025 0,056 +- 0,020

35-39 0,044+-0,033 | 0,101+-0,039 0,074+-0,026

40-44 0,050+-0,044 0,167+-0,055 | 0,128 +- 0,039

45-49 0,070+-0,040 0,206+-0,058 8 0,144+-0,037

50-54 0,056 +- 0,034 | 0,192 +- 0,057 0,138 +- 0,036

55-59 0,250 +- 0,095 0,096 +- 0,040 0,146 +- 0,041

60-64 0,217 +- 0,106 0,070+-0,040 0,111+-0,042

65-69 0,167+-0,087 0,097+-0,044 0,120+-0,041

70-79 0,211+-0,107 0,230+- 0,072 | 0,225 +- 0,059

80 -89 0,050+-0,099 0,071+-0,071 0,052 +-0,052

0(0-89) 2,14+-0,19% 1 1,93+-0,16% 1 2,03+-0,13%

я% 0,3 т

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Возраст

Рис. 2. Заболеваемость бронхиальной астмой, q%, в популяции г.Москвы. Мужчины и женщины вместе.

Динамика заболеваемости БА у мужчин и женщин схожая. Возрастное распределение заболеваемости для обоих полов имеет два пика с достоверным минимумом в (15-35) лет между ними. В детстве достоверно в два раза чаще заболевают мальчики. Для них суммарная заболеваемость в (0-9) лет составляет 0,66%, по сравнению с 0,33% - для девочек. В то же время различия по полу в "накопленной заболеваемости" БА в старших возрастах недостоверны. Популяционный риск, или вероятность заболеть БА от рождения до 90 лет (что можно приближенно считать "в течение жизни"), составил 1,93% для женщин и 2,14% для мужчин (различия недостоверны). В дальнейшем исследовании популяционные и семейные данные по БА были объединены по полу. Средний по полу популяционный риск БА в г.Москве на протяжении жизни составил в нашем исследовании 2,03 +- 0,13%. Он значительно превышает

среднюю оценку распространенности БА в популяции (0,47 +- 0,01%) и

//

даже ее максимальные значения в некоторых возрастных классах (1,2%). Таким образом, популяционный риск является более информативной оценкой подверженности популяции к БА, чем распространенность. Следует отметить, что заболеваемость БА детей, проживающих в центре Москвы, выше заболеваемости в периферийных районах. Так риск БА к 15 годам в районе Садового кольца составляет 1,05% для мальчиков и девочек в среднем, а в Восточном округе - 0,58%.

В среднем только около 20% взрослых больных БА (лица старше 20 лет) заболевают впервые в детстве или подростковом возрасте. Иначе говоря, большинство взрослых больных заболевают БА впервые будучи уже взрослыми. Это расходится с традиционным представлением о том, что большинство случаев БА взрослых представляют собой рецидивы БА, возникшей в детстве.

Полученные результаты достаточно сложно сравнивать с литературными данными. Как уже говорилось выше, распространенность и заболеваемость БА сильно варьируют между разными странами и внутри одной страны от десятых долей до десятков процентов. Оценки же популяционного риска БА практически нигде 'не приводятся. Существует оценка "накопленной заболеваемости" БА (2,06%), рассчитанная для популяции г.Ташкента (Убайдуллаев, 1985). Она близка к полученной в нашем исследовании (2,03%). Представляет интерес сходство динамики заболеваемости БА в зависимости от пола, во Фракции и в Москве. Во Франции, как и в нашем исследовании, наблюдалась более высокая заболеваемость БА мальчиков, по сравнению с девочками, примерно в 2 раза (Ьетег^ег, 1980). Для Москвы оценок популяционного риска Б А в литературе не найдено, а оценки распространенности колеблются от 0,3% до 8% (Чучалин, 1985, 1995). Скорее всего, наши данные по популяционному риску БА в Москве - первые. Обнаруженные нами два пика в возрастном распределении заболеваемости БА дали нам основание предположить

а

существование генетической гетерогенности БА по возрасту начала заболевания.

АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПО ВОЗРАСТУ НАЧАЛА ЗАБОЛЕВАНИЯ.

В популяционной части данного исследования было показано, что динамика заболеваемости БА имеет два возрастных пика с достоверным минимумом заболеваемости между ними в интервале 15-35 лет. Подобное распределение мультифакториального признака в популяции указывает на возможную генетическую гетерогенность БА по возрасту начала заболевания (ВНЗ). В целях проверки данной гипотезы мы выделили и сравнили две "формы" БА: с "ранним" (до 25 лет) и "поздним" (после 25 лет) ВНЗ в популяции и семьях больных БА. Возраст 25 лет примерно соответствовал середине интервала минимальной заболеваемости БА в популяции. В наши задачи входило оценить динамику и эмпирический риск заболеть выделенными "формами" БА среди родственников пробандов с ранним и поздним возрастом начала БА. На основе эмпирических оценок повторного риска, зная популяционные частоты заболевания, мы собирались рассчитать перекрестные корреляции между пробандами и родственниками по заболеваемости данными "формами" в семьях , чтобы понять, являются ли они генетически самостоятельными.

В результате анкетного опроса пробандов и членов их семей была создана база семейных данных, в которой находилось 815 пробандов с Б А и 1518 их живых родственников I степени родства всех возрастов. База была подразделена на 365 пробандов ВНЗ (0-24) года вместе с 704 их родственниками и 431 пробанда ВНЗ (25-79) лет вместе с 774 родственниками.

Распространенность БА (частота БА в анамнезе) среди родственников пробандов с ВНЗ (0-24) оказалась выше, чем среди родственников пробандов с ВНЗ (25-79): 7,53% против 5,43%. Однако, как уже говорилось, оценки распространенности не являются высокоинформативными при исследованиях заболеваний с варьирующим возрастом начала. Поэтому мы рассчитали повозрастную заболеваемость БА среди родственников по формулам (2, 5) и сравнили ее динамику и совокупный риск при разных "формах" заболевания пробанда (см. таблицы 3,4 и рис.3).

Таблица 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БА СРЕДИ РОДСТВЕННИКОВ

ПРОБАНДЫ С ВОЗРАСТОМ НАЧАЛА БА (0-24) | (25-79) | ВСЕ

РОДСТВЕННИКИ

N родствен. I степ. 704 774 1518

П БА 53 42 97

Р = пвлЛЧрод, % 7ДЗ+-0,99% 5,43+-0,81% 6Г39+-0,63%

Таблица 4. ЭМПИРИЧЕСКИЙ РИСК БА СРЕДИ РОДСТВЕННИКОВ ПРОБАНДОВ С БА РАЗНОГО ВОЗРАСТА НАЧАЛА.

ПРОБАНДЫ С ВОЗРАСТОМ НАЧАЛА БА (0-24) | (25-79) | ВСЕ

РОДСТВЕННИКИ

Риск БА (0-24) 5,50% 4,17% 5,15%

Риск БА (25 -) 6,12% 3,28% 5,86%

ВСЕГО РИСК 11,28+-1,47% 731+-1»28% 10,68+-1,15%

Из рисунка видно, что динамика заболеваемости БА родственников при обеих "формах" заболевания пробанда схожа. Независимо от того, какой ВНЗ имеет пробанд, среди его родственников встречаются лица, заболевшие как в раннем, так и в позднем возрасте. Факт наличия двух пиков заболеваемости среди родственников пробандов с той и другой

I V

"формой" говорит против гипотезы генетической гетерогенности БА,

связанной с возрастом начала заболевания. ц%

4 т

3 ■■

2

1 т

О

О 5 15 25 35 45 55 65 75

Возраст

Рис 3. Заболеваемость БА среди родственников пробаидов с БА возраста начала (0-24)1 и (25-79)1 лет.

Кроме сходства по наличию двух пиков, в возрастной динамике заболеваемости обеими "формами" есть явные различия. Они выражаются в большей высоте пиков заболеваемости родственников пробандов с "ранней формой" и сдвиге относительно них кривой заболеваемости родственников пробандов с "поздней формой" вправо примерно на 10 лет (к более старшим возрастам). Мы рассчитали эмпирические оценки повторного риска БА в семьях отдельно для родственников пробандов с БА ВНЗ (024) и (25-79) лет. Они оказались равны: 11,28 +- 1,47% и 7,31% +- 1,28% соответственно (различия достоверны), что говорит в пользу большей генетической отягощенности больных БА с ранним возрастом начала по сравнению с больными БА, возникающей в старших возрастах, поскольку для мультифакториальных заболеваний более генетически отягощенной считается та форма, при которой родственники пробандов болеют чаще.

Мы получили количественные оценки фенотипической и генотипической корреляции "форм" БА с ранним и поздним возрастом начала. Средний коэффициент фенотипической корреляции "форм" в семьях: Я=+0,28+- 0,02. Коэффициент генотипической корреляции, рассчитанный по формуле (8), достоверно не отличался от единицы. Это подверждает наш вывод, сделанный на основе сравнения динамики заболеваемости БА в семьях и в популяции, о том, что "формы" БА с ранним и поздним ВНЗ не являются генетически самостоятельными.

ТАБЛИЦЫ ПОВТОРНОГО РИСКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ДЛЯ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ.

Эмпирический риск развития БА среди родственников I степени родства всех пробандов с БА составил 10,68 +- 1,15%, что в 5 раз выше популяционного риска, равного 2,03%. На основе этих оценок мы рассчитали показатель наследуемости "в узком смысле" для БА в целом по формуле (7). Он составил:

И2 = 0,70+-0,03

Мы использовали эту оценку, наряду со значением популяционного риска, для разработки таблиц повторного риска БА в . зависимости от семейного анамнеза для медико-генетического консультирования в целях прогноза заболеваемости в семьях. По этим таблицам можно оценить риск БА для консультируемого, в зависимости от типа брака родителей (больной-здоровый) и количества больных сибсов (табл. 5). Так, например, если в семье ожидается первый ребенок, и оба родителя имеют в анамнезе БА, то риск развития БА для этого ребенка составит 32%. Если болен только один из родителей, то риск для ребенка будет ниже (9%), но все же превысит популяционный. Когда же в семье вообще нет больных, то повторный риск БА будет ниже, чем в среднем по популяции (менее 2%).

аблица 5. ПОВТОРНЫЙ РИСКБА В СЕМЬЯХ (0%). )бозначения: 1 - число больных спбсов в семье; И - число здоровых.

1. Оба родителя больны

¡ = 0 1 = 1 1 = 2 ¡ = 3 1 = 4 1 = 5

32.0 38.2 44.2 49.4 53.8 57.7 Ь = 0

28.0 34.5 40.1 45.1 49.4 53.2 Ь = 1

25.5 31.5 36.8 41.5 45.7 49.4 Ь = 2

23.5 29.1 34.1 38.6 42.6 46.2 Ь = 3

21.8 27.0 31.7 36.1 40.0 43.4 Ь = 4

20.3 25.2 29.7 33.9 37.6 41.0 Ь = 5

2. Один эодитель болен, д ругой здоров.

1 = 0 ¡ = 1 1 = 2 1 = 3 ¡ = 4 ¡ = 5

9.0 18.0 26.1 33.3 39.4 44.6 Ь = 0

8.2 16.1 23.6 30.2 36.0 41.0 11 = 1

7.5 14.5 21.5 27.7 33.2 38.0 Ь = 2

7.0 13.4 19.8 25.6 30.8 35.4 Ь =3

6.4 12.5 18.4 23.8 28.8 33.2 Ь = 4

6.0 11.6 17.2 223 27.0 31.2 Ь = 5

АНАЛИЗ ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ АССОЦИАЦИИ МЕЖДУ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

Целью данной части исследования было изучение природы наблюдающейся ассоциации бронхиальной астмы (БА) и атопического дерматита (АД) через генетический анализ общности предрасположения к обоим заболеваниям. Мы поставили задачу получить количественные оценки ассоциации БА с АД в популяции г.Москвы.

Получение четких оценок популяционного риска АД затруднено из-за необязательной постановки больных АД на учет в поликлинике или диспансере. Получить достоверные эмпирические оценки риска АД среди взрослых больных БА тоже сложно, так как эпизоды АД, бывшие в детстве, забываются респондентами или не осознаются ими как

соответствующий диагноз. Однако рассчитать эмпирический риск БА среди больных АД и сравнить его с популяционным риском БА вполне реально, поскольку диагностические критерии БА в обоих случаях примерно одинаковы. Поэтому мы основали количественную оценку ассоциации БА и АД на сравнении риска БА среди больных АД с риском БА в популяции, считая такую оценку более надежной.

В результате рассылки анкет больным АД, состоящим на диспансерном учете в КВД, мы собрали данные о заболеваемости БА среди 372 пробандов с АД в возрасте (0-24) лет. Выборка диспансерных больных оказалась ограничена таким возрастным интервалом, поскольку после 25 лет обострение заболевания бывает редко, и пациенты снимаются с диспансерного учета, а новых (впервые в жизни возникших) случаев АД уже почти не бывает.

Мы рассчитали повозрастные оценки заболеваемости БА среди больных АД. Эмпирический риск БА от рождения к 20 годам среди пробандов с АД составил 6,07% (см. таблицу 6). Это значение почти в 8 раз превышает среднепопуляционный риск БА от рождения к 20 годам, равный 0,81%.

Таблица 6. ЭМПИРИЧЕСКИЙ РИСК БА И АД.

ВОЗРАСТ БА СРЕДИ АД,я% АД СРЕДИ БА,ч%

0 - 4 2,17 +- 0,75 13,80 +-1,82

5 - 9 2,50 +- 0,86 10,34+-1,95

10-14 1,04 +-1,02 2,13 +-1,38

15-19 0,49+-0,48

ВСЕГО 6,07 +-1,54% 24,56 +- 2,53%

Из предыдущей части нашего исследования известно, что заболеваемость БА в популяции имеет 2 возрастных пика: до и после 25 лет. На выборке диспансерных больных АД, как уже говорилось, не было

//

возможности оценить заболеваемость БА среди больных АД старше 25 лет. Поэтому мы использовали оценки распространенности БА среди взрослых пациентов с АД, полученные в предыдущем совместном исследовании с ЦКВИ, по амбулаторным картам архива этого института (Мордовцев, Алиева, Сергеев, Украинцева,1993). На основе этих оценок и известного нам повозрастного соотношения значений показателей распространенности и заболеваемости БА в популяции, мы воссоздали теоретическую повозрастную заболеваемость БА среди больных АД старше 25 лет (рис.4). После этого, мы оценили совокупный риск БА среди больных АД в течение жизни. Он составил 11,07%, что значительно превышает риск БА в популяции (2,03%).

4%

3 -г

ВОЗРАСТ

Рве. 4. Заболеваемость бронхиальной астмой среде больных

атоническим дерматитом, сравнительно с популяциопной.

Коэффициент фенотипической корреляции БА и АД, получ енный на основе сравнения теоретической оценки риска БА среди больных АД в течение жизни с популяционным риском БА в течение жизни, составил:

И = +0,59+-0,04

Эта оценка означает, что примерно 60% всех факторов (генетических и средовых), вызывающих БА и АД, являются общими.

Несмотря на практическую сложность получения информации о частоте АД в анамнезе пациентов с БА, мы попробовали оценить "минимальный" риск АД среди БА, используя часть собранного нами регистра пробандов с БА, а именно, информацию о детях, больных БА. Тот факт, что АД начинается, главным образом, в детстве, позволял надеятся, что потери случаев АД среди больных БА детей будут менее значительны. В нашем регистре было 294 ребенка с БА в возрасте 0-19 лет. Среди них риск АД от рождения к 15 годам составил 24,36+-2,53%. Так как мы считали эту оценку минимальной, то можно сказать, что, как минимум, каждый четвертый ребенок с БА заболевает также и АД. Полученный нами эмпирический риск АД среди больных БА примерно в 2 раза выше популяционного риска АД, который по оценкам наших коллег из ЦКВИ составляет 11,34% (Мордовцев и др, 1993).

ВЫВОДЫ

1.Изучена динамика распространенности и заболеваемости БА в г.Москве. До 30 лет БА достоверно чаще встречается среди мужчин, после 40 лет - среди женщин. Показано наличие двух возрастных пиков заболеваемости БА с достоверным минимумом между ними в 15-35 лет. Половые различия Еыражаются в большем первом пике заболеваемости мальчиков, по сравнению с девочками, и сдвиге кривой заболеваемости БА взрослых мужчин относительно женщин к более старшим возрастам.

2. Средняя распространенное^ БА в Москве составляет 0,47+-0,01%. Популяционный риск БА в течение жизни (вероятность заболеть от 0 до 90 лет) равен 2,18% для мужчин и 1,93% для женщин (различия недостоверны) Средний по полу популяционный риск БА равен 2,03+-0,13%.

2 О

3. Динамика показателей заболеваемости БА среди родственников фобандов имеет, как в популяции, два пика. Причем оба пика наблюдаются \ при раннем (до 25 лет), и при позднем (после 25 лет) возрасте начала БА у пробанда. Различия выражаются в большей высоте пиков заболеваемости БА среди родственников пробандов с ранним ВНЗ и сдвиге относительно них кривой заболеваемости родственников пробандов с поздней ВНЗ к более старшим возрастам. Однако сам факт наличия двух пиков заболеваемости среди родственников пробандов как с ранним, так и с поздним началом БА говорит против генетической гетерогенности БА по возрасту начала заболевания.

4. Повторный риск развития БА среди родственников I степени родства всехпробандов составил 10,68+-1,15%, что превышает популяционный. Эмпирические оценки повторного риска БА в семьях для родственников пробандов с ВНЗ (0-24) года и для родственников пробандов с ВНЗ (2579) лет составили 11,28+-1,47% и 7,31%+-1,28% соответственно (различия достоверны). Это говорит о более высокой генетической отягощенности больных БА с ранним возрастом начала по сравнению с больными БА с поздним возрастом начала заболевания.

5. Оценена фенотипическая корреляция между родственниками по . "формам" БА с ранним и поздним ВНЗ и генетическая корреляция между

"формами". Коэффициент фенотипической корреляции составил Я = +0,28 +0,02. Коэффициент генотипической корреляции достоверно не отличался от единицы. Это подтверждает то, что БА с ранним и поздним ВНЗ не являются генетически самостоятельными "формами".

6.Показатель наследуемости для БА в целом составил Ь2 = 0,70+-0,03. На его основе разработаны таблицы повторного риска БА, с учетом семейного анамнеза, для прогноза заболеваемости в семьях.

7. Изучена заболеваемость БА среди больных атопическим дерматитом (АД) и заболеваемость АД среди больных БА. Показано достоверное

увеличение частоты одной патологии в присутствии другой. Эмпирический риск БА среди больных АД к 20 годам составляет 6,07 +- 1,53%. Минимальный риск АД среди БА составляет 24,36 +- 2,53% к 15 годам. Коэффициент фенотипической корреляции между БА и АД в популяции равен R= +0,59+-0,04. Это означает, что около 60% всех факторов, генетических и средовых, вызывающих БА и АД, являются общими.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1.Украинцева С.В., СергеевА.С. Популяционный риск возникновения бронхиальной астмы в Москве. Генетика, 1995, т.31, N2, с. 264-267.

2. Украинцева С.В., Украинцев А.Е., Сергеев А.С. Компьютерные программы SAN и ЕРШ: Семейный анализ и эпидемиология мультифакториальных заболеваний. Генетика, 1996, т.32, N1, с. 133-136.

3. Мордовцев В.Н., Алиева П.М., СергеевА.С., Украинцева С.В. Ассоциация нейродермита и псориаза с другими заболеваниями. Вестник дерматологии и венерологии, 1993, N1, с. 4-10.

4.Ukraintseva S.V., Sergeev A.S. Asthma Risk in Moscow Population. Global Congress on Lung Health. Mainz, 1994. P.427.

5. Ukraintseva S.V., Sergeev A.S. Differences Between Asthma with Early and Late Age of Onset. International Conference on Biomedical Aspects of Aging Research (Pulmonary System). Venice, 1997. P.68.

6. Ukraintseva S.V., Sergeev A.S. Age-Related Asthma Family Risk. 1st European Congress of Biogerontology. Elsinore, 1988. P.24.