Генетические и физиологические факторы репродуктивной дисфункции у населения Республики Адыгея

Александрова, Анжела Аслановна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Генетические и физиологические факторы репродуктивной дисфункции у населения Республики Адыгея
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Генетические и физиологические факторы репродуктивной дисфункции у населения Республики Адыгея"

На правах рукописи

АЛЕКСАНДРОВА АНЖЕЛА АСЛАНОВНА

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АДЫГЕЯ

03.00.13 - физиология 03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ростов-на-Дону 2005

Работа выполнена на базе Адыгейского республиканского клинического перинатального центра и Научно-исследовательского института биологии ГОУ ВПО «Ростовский государственный университет».

Научные руководители: доктор биологических паук, профессор

Е.П. Гуськов

кандидат медицинских наук, доцент А.Н.Шехова

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Б.А.Кузин

доктор биологических наук, профессор А.В.Черноситов

Ведущая организация: Медико-генетический научный центр РАМН (Москва)

Защита диссертации состоится «2¿/» 2005г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д.212.208.07 по биологическим наукам в Ростовском государственном университете (344006, г. Ростов-на-Дону, 6, ул. Большая Садовая, 105, ауд._).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (344006, г.Ростов-на-Дону, ул.Пушкинская, 148)

Автореферат разослан « » _.2005 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор биологических наук

В.В Бабенко

Л*ччз г?-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение репродуктивных проблем, таких как бесплодие, невынашивание беременности, пре- и перинатальная смертность является приоритетным направлением, поскольку затрагивает широкий круг социальных последствий. Демографические процессы в России характеризуются тревожным ростом числа супружеских пар с дисфункциями репродуктивной системы. Это связано с огромным числом разнообразных причин, значимость которых рассматривается в многочисленных статьях и монографиях (Серов, 1989; Возианов, 1997; Курило, 1997; Кулаков и др., 1998, 2000; Прилепская, Абуд, 1998; Артифексова, 1999; Никольская, 1999; Савельева и др., 2000; Черных, и др., 2001; Рымашевский и др., 2001, 2002; Гусак и др., 2001, 2002; Серебрянникова и др., 2001, 2002; Ткаченко, 2002; Сидорова и др., 2004).

Все факторы, влияющие на функционирование репродуктивной системы условно разделяют на экзо- и эндогенные. Эндогенные причины нарушения репродуктивных функций регулируют генетические и физиологические предрасположенности к проявлению патологических процессов и состояние родителей и плода. Среди физиологических факторов принято рассматривать «материнские» и «плодовые» причины. К генетическим факторам, приводящим к дисфункции репродуктивной системы, относят хромосомные аберрации, генные мутации и наследственную предрасположенность (Кулешов, 1979; Курило 1997; Бочков, 2001; Черных и др., 2001).

1. Провести клинико-генеалогический и цитогенетический анализ, с целью определения роли наследственности в нарушении репродуктивной функции у жителей Адыгеи.

2. Исследовать клинико-биологические характеристики материнских причин мертворождаемости у женщин - жительниц республики Адыгея, в том числе в зависимости от этнической принадлежности женщин.

3. Изучить физиологические и морфологические причины мертворождаемости, связанные с пато

4. Изучить содержание гормонов фетоплацентарного комплекса в

сыворотке крови жительниц Адыгеи с физиологической и

патологической беременностью.

Научная новизна результатов исследования.

Впервые проведено комплексное исследование физиологических и генетических факторов мертворождаемости в Республике Адыгея.

Дана оценка гормонального статуса фетоплацентарного комплекса в генезе мертворождений.

Созданы региональные нормативы распределения антропометрических показателей плодов в зависимости от срока гестации при физиологически протекающей беременности и мертворождениях.

Показано преобладание плодов мужского пола среди погибших в интранатапьный период и их корреляция с возрастом матери.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Количество мертворождений в адыгской популяции по сравнению с русской, проживающей на территории Республики Адыгея, связано с ее большей отягощенностью аутосомно-рецессивными заболеваниями.

2. Среди цитогенетических факторов, приводящих к гибели плода, ведущим является наличие реципрокной транслокации у одного из родителей.

3. Среди многообразных факторов основной «материнской» причиной гибели плода является гормональная дисфункция фетоплацентарного комплекса.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установлен ряд новых фактов, дополняющих ранее имеющиеся представления о гормональном импринтинге в системе мать-плод в норме и при патологии. Полученные результаты можно использовать как обоснование для фармакологической коррекции выявленных дисфункций.

Региональные нормативные таблицы антропометрических показателей новорожденных, разработанные в процессе исследований, определяют среднестатистическую норму и могут быть широко использованы в акушерско-гинекологических учреждениях Адыгеи.

Полученные результаты могут лечь в основу государственной политики формирования здоровой нации республики Адыгея.

Полученные результаты являются вкладом в общую физиологию и генетику, откр^фгот 'йбй'ыб перспективы их практического применения в медицине и медико-генетическом консультировании. Полученные в работе

новые экспериментальные данные могут быть использованы в курсах лекций «Физиология человека», «Возрастная физиология», «Генетика человека», «Медицинская генетика».

Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены и обсуждены на Всероссийской конференции «Проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей» (Москва, 1998), на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке. Медико-социальные причины ухудшения здоровья детей, подростков и молодежи» (г.Майкоп, 2000), на III международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», (Москва, 2002) на научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2002). Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований АРКПЦ (г.Майкоп) и апробирована на заседании Ростовского-на-Дону Вавиловского общества генетиков и селекционеров, на ученом Совете НИИ биологии РГУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, общим объемом 2,662 п.л,, личный вклад автора 60,4%.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав обзора литературы, описания материала и методов исследования, пяти разделов результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 171 источник, из них 107 зарубежных. Работа изложена на 150 страницах печатного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 26 таблицами.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нарушения репродуктивной функции были исследованы у 396 женщин, имевших в анамнезе случаи мертворождения (МР). Материалам для исследования послужили медицинская документация Адыгейского республиканского клинического перинатального центра (АРКПЦ), Майкопского роддома и Адыгейского республиканского центра планирования семьи и репродукции, а также данные ЗАГС за период с 1990 по 2000г.. Учитывали следующие показатели: «материнские» - возраст, число беременностей, количество родов и их исход, срок родов при мертворождении, заболевания во время беременности, осложнения беременности, национальность, место жительства, образование, место работы и должность;

«плодовые» - пол, время гибели: до родовой деятельности - антенатальная мертворождаемость (AM), во время родовой деятельности - интранатальная мертворождаемость (ИМ), антропометрические показатели - масса и длина тела. Для анализа перечисленных данных была создана специальная компьютерная программа «ДЕТЛЕТ».

Клинико-генеалогический анализ проведен в 46 семьях с MP и спонтанными абортами (СА). Цитогенетический анализ проведен в 227 супружеских парах - жителей республики Адыгея (41 пара) и Ростовской области (186 пар) с частыми спонтанными абортами или мертворождениями (собственные исследования получены на базе Адыгейского республиканского клинического перинатального центра (АРКПЦ). Также использовались данные Кубанской Межрегиональной медико-генетической консультации (г.Краснодар, заведующая С.А. Мотулевич) и медико-генетической консультации научно-исследовательского института акушерства и педиатрии (г.Ростов на Дону, заведующая к.м.н. С.С. Амелина).

Гормональный статус беременных исследован в двух группах на базе лаборатории ИФА АРКПЦ. Первую группу составили беременные женщины с фетоплацентарной недостаточностью (п=92), вторую группу - беременные женщины с физиологически протекающей беременностью (п=124). С помощью иммуноферментного анализа определяли содержание гормонов фетоплацентарного комплекса - кортизола, прогестерона, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) альфафетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременных женщин. Исследование проводили по стандартной методике с использованием оборудования для иммуноферментного анализа «Stat Fax -2100» (США).

Статистическая обработка полученных результатов была проведена с использованием критерия Стьюдента (t), критерия согласия относительно долей (Владимирский, 1983).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Роль наследственности в становлении и развитии патологии репродуктивной функции

В каталоге Мак-Кьюсика (PubMed/OMIM, 2005) описано несколько сотен моногенных заболеваний, приводящих к нарушению репродуктивной функции. Задачей нашего исследования было изучение роли наследственных факторов в

пренатальной и перинатальной смертности у жительниц Адыгеи. Для выполнения этого исследования был проведен клинико-генеалогический и цитогенетический анализ в семьях с нарушением репродуктивной функции: бесплодием, частыми спонтанными абортами и мертворождениями.

Из числа обследованных семей в 10,8% был выявлен отягощенный акушерский анамнез у родственников. При этом в родословной пробандов были зарегистрированы случаи мертворождений (6,5%), ранней неонатальной смерти и спонтанные аборты (4,3%). На рис. 1-3 представлены родословные со спонтанными абортами, мертворождениями, бесплодием. В родословной семьи П-ных на протяжении двух поколений зарегистрированы бесплодие, спонтанные выкидыши (рис.1). Следует отметить, что эти признаки встречались как по линии пробанда, так и по линии ее мужа.

.а

и 1

¡а

5о

А 2 к зО

Рис 1 Родословная семьи П-ных Инбридинг отсутствует

Пробанд (II 3) - возраст на момент обследовании 35 лет, рабочая Экстрагенитальная патология отсутствует Профессиональную вредность отрицает Имела в анамнезе пять беременностей^ из них 1-2 беременности закончились самопроизвольным выкидышем (III 1, III 2) в сроке 17-18 недель беременности, третья беременность закончилась благополучно - рождением в срок здоровой девочки (III 3) четвертая беременность медицинский аборт (Ш 4) пятая беременность закончилась самопроизвольным выкидышем (III 5) в сроке 21 недели беременности Кариотип 46,ХХ Мать пробанда (II) имела в анамнезе 1 самопроизвольный выкидыш (II 1) в результате первой беременности, дочь (II2) с диагнозом - бесплодие (от второй беременности), и дочь с отягощенным акушерским анамнезом (именно пробанд) от третьей беременности Муж пробанда (П 4) - возраст на момент обследования 37 лет Фенотипически здоров Кариотип 46, XY Сестра мужа (И 5) имеет в анамнезе два самопроизвольных выкидыша (III 6, III 7)

В родословной семьи Т-з (рис. 2) у родственников пробанда не отмечены какие либо нарушения репродуктивной системы. Но, учитывая то, что пробанд состоял в браке дважды, и в обоих браках возникали осложнения беременности (спонтанные аборты, случай ранней неонатальной смертности, мертворождения), можно предположить наличие у пробанда генетически обусловленного дефекта репродуктивной функции.

.Q-

II 1

I2I3I4U5IJ ¿Хт® »□ 9U

Рис 2 Родословная семьи Т-з

Пробанд (1 2) - возраст на момент обследования 34 года Имела два брака Инбридинг отсутствует В первом браке у пробанда бы ю гри самопроизвольных аборта (II1 - II 3) в первом гриместре беременности, один ребенок (мальчик)(П 4) - рожден преждевременно в семь месяцев с врожденным пороком развития, второй ребенок (мальчик)(П 5) рожден в срок с низкой массой тела (2600гр) Во втором браке первый ребенок (девочка)(Н 6) рождена преждевременно в семь месяцев и погибла в первые сутки Второй ребенок -мертворожденный (II 7) в сроке 32 недели (девочка) имел маленькие размеры «мозгово! о» черепа, короткую шею, монголоидный разрез глаз, множественные стигмы дизэмбриогенеза Концентрация альфафетопротеина в сыворотке крови во время второй беременности значительно превышала норму Второй муж пробанда (I 3) имел в первом браке двух здоровых де!ей (II 8, II9) Кариотип пробанда и ее второго мужа был в норме

III

.О-пО

СН-Л

1® 2® 3®

£7d>—5 «□

Ts TT

2h зП 4Ü 5Дб® 7O8U 9U 10Ш

Рис. 3 Родословная семьи Ад-вых

Пробанд (115) (кариотип 46, XX) - возраст на время обследования 33 года Экстрагени гальная патолошя отсутствуе! Профессиональную вредность отрицает Имеет здоровую дочь (1114) 11 лет Акушерский анамнез отягощен - ранняя неонатальная смерть плода мужского пола (III 5) на 5 сутки после рождения, чергворожденный плод женского пола (III б) с множественными врожденными пороками развития Муж пробанда (II6) (кариотип 46,XY) имеет в анамнезе хронический пиелонефрит Возраст 33 года Профессиональную вредность отрицает Муж пробанда имеет двух здоровых братьев (II 7, II 8), у которых рождены здоровые дети (III 7 - III 10), акушерский анамнез в их семьях не отягощен Родители пробанда (I 1, 12) имели в анамнезе 3 мертворождения (II 1 - II3) (1 недоношенный, в сроке 30 недель, 2,3 мертворожденны« плоды - доношенные)

Клинико-генеалогический анализ показал, что из числа обследованных семей в подавляющем большинстве супружеских пар пре- и перинатальная смертность плода зарегистрирована впервые. Одной из причин элиминации плода может быть наличие рецессивных мутаций у родителей. Рецессивные мутации могут "скрываться" в гетерогизотном состоянии на протяжении многих поколений и быть "невидимыми" в родословных. Поэтому мы

исследовали спектр и частоту регистрации менделирующих заболеваний у жителей Адыгеи в зависимости от национальности.

Население Адыгеи характеризуется тем, чю на единой территории сосуществуют две этнически разные популяции - адыгейская и русская, с высоким коэффициентом репродуктивной изоляции (Гинтер, 1997). Это позволяет описать и сравнить между собой генофонд этих популяций. В таблице 1 представлена частота регистрации моногенных наследственных заболеваний в РА.

При сравнении значений частоты регистрации наследственных болезней у русского и адыгского населения видно, что различия между этими группами практически отсутствуют в аутосомно-доминантных заболеваниях, аутосомно-рецессивные заболевания незначительно преобладают среди адыгского населения. Преобладание аутосомно-рецессивных болезней в популяции адыгов можно объяснить «эффектом родоначальника» и относительно небольшим размером популяции, а также слабым миграционным процессом на территории республики Адыгея.

Трудно оценить долю пренатальных зиготических потерь за счет аутосомно-доминантных или аутосомно-рецессивных деталей, в то время как вклад X-сцепленных деталей косвенно можно оценить по соотношению полов. Гипотезу о том, что более высокий уровень смертности мальчиков в перинатальный период может быть следствием Х-сцепленных деталей, выдвинул Ленц в 1927г. Данные, полученные в нашей работе, свидетельствуют о том, что количество мертворожденных плодов мужского пола превышает количество мертворожденных плодов женского пола (53%с?: 47%?). При этом, число мужских плодов, погибших во время родов более значительно (59,3%^: 40,7%^)- Учитывая, что именно во время родов новорожденный впервые сталкивается с окислительным стрессом, можно предположить, что одной из причин столь высокой гибели мужских плодов в интранатальный период можег быть наличие рецессивных мутаций в генах, детерминирующих различные пути антиоксидантной защиты и локализованных в Х-хромосоме. Так, на сегодняшний день, известно, что в X хромосоме расположены гены, отвечающие за синтез глклатионпероксидазы - основного фермента антиоксидантной защиты, а также гены, кодирующие моноаминоксигеназу -Хр11.23, НАДФ оксидазы, цитохром Ь-245 (МсВпс1е с1 а\., 1988; БаЬо! й а!., 1998). Другие авторы высказывают гипотезу, что Х-сцепленные мутации могут

быть летальными только в неблагоприятных условиях среды (Stevenson, BobrowJ 967). С этой точкой зрения согласуются и наши результаты. Так у матерей проживающих во время беременности в урбанизированной среде, количество плодов мужского пола, погибших интранатально, увеличивалось (г.Майкоп -64,2%^: 35,8%$, районы РА - 56,2%^: 43,8%?).

Таблица 1

Частота регистрации моногенных наследственных заболеваний в РА на 100000

жителей

Нозология Национальность

Адыги русские Другие

Аутосомно-доминантные болезни

Полидактилия 2 3 2

f 1ейрофиброма"1 оз 2 2,7 4

Синдром Марфана 2 2 6

Сидром Элерса Данлоса 1 2,7 0

Гипохондроплазия 4 1 2

Хондродисплазия метафизарная, тип Шмида 3 1 h~ 0

Экгродактилия 0 1,3 2

Остеогенез несовершенный 1 0,7 2

Птоз наследственный врожденный 1 ' 1 - 0 ^

Черепно-лицевой дизостоз Крузона 0 1 0

Ихтиоз

Синдром Нунан 0 0,7 0

Синдактилия 0 0,7 0

Синдром Сотоса 0 0,7 0

Ретинобластома 0 0,7 0

Синдром Вильямса 1 0

Болезнь Виллебранда 1 0 0

Акроцефалосиндактилия, тин V (синдром Пфайффера) 0 0,3 1

Акроцефалосиндактилия, i ип 1 синдром Апера) 0 0,3 ^ 0

Акроцефалосиндактилия, тип III синдром Сэтре-Чотзена) 1 0 ^ 0

Витилиго 0 0,3 0

KBG синдром (синдром Германна-Палистера) 0 0,3 0

Синдром Холт-Орама 0 0 2

Лимфедема, тип 1 0 0 2

1 Телеангиэктазия геморрагическая I наследственная 0 0,3 0

|Хондродистрофия ¡г~ 1 0 0

| Синдром Ваарденбурга 0 0,3 0

' Черепно-ключичная дисплазия 1 0 0

Ахондроплазия 1 Г 0 0

22 21 22

Аутосомио-рецессивные болезни

Врожденный гипотиреоз 4 3 I 12

Микроцефалия 3 4 6

ФКУ 2 4

Адреногенитальный синдром 3 2 2

Дисгенезия гонад, XX тип I 1 0

Муковисцидоз 0 1 0

Болезнь Гоше 1 1 0

Мышечная атрофия спинальная (болезнь Верднига-Гофмана) 1 0,3 2

Витамин «Д» зависимый рахит 1 0,3 0

Синдром Картагенера 0 0,3 0

] Синдром Костелло 1 0 0

Синдром Рубинштейна-Тейби 1 0 0

Мукополисахаридоз 1 0 0

Альбинизм глазо-кожный с геморрагическим диатезом и пигментацией | ретикулоэндотелиальных клеток 0 0,3 0

Эпидермолиз буллезный 0 0 2

Синдром Ангельмана 0 0,3 0

«Глухота и миопия» синдром 1 0 - 0

Фруктозы непереносимость наследственная 1 0 0

Остеопетроз 0 0 2

Гликогеноз 0 0,3 0

Спондилокостальная дисплазия 0 0 2

Алкаптонурия 0 0 2

Синдром Секкеля 0 0 2

Гипофизарный нанизм 0 0,3 0

19 16,1 36

Х-сцепленные болезни

Синдром Аагарского 1 1 0

Эктодермальная дисплазия ангидро-тическая (с Криста-Сименса-Турена) 0 1 0

Мышечная дистрофия Дюшена 1 (5,3 0

Синдром Коффина-Лоури 2 0 0

Ихтиоз и мужской гипогонадизм 0 0,3 0

Синдром Ретта 1 0 0

Синдром тестикулярной феминизации 0 0 2

Адренолейкодистрофия I 0 0 j

Гемофилия 0 1,3 .. - о__ i

6 3,9 , 2

Спорадические болезни

Артрогрипоз 1 1 0,3 2

11ьера Робена аномалад 0 0,3 2

Синдром Коффина-Сириса 0 0,3 0

Синдром фронтоназальной дисплазии 1 0 2

1 2 0,9 6

Цитогенетический анализ супружеских пар с патологией репродуктивной функции

Причинами мергворождений помимо рецессивных и доминантных мутаций могут быть хромосомные аберрации, возникшие в гаметах родителей. Поэтому следующим этапом нашей работы было проведение цито! енетического анализа у супружеских пар с дисфункцией репродуктивной системы. В 21(9,25%) семье было выявлено изменение кариотипа либо у матери, либо у отца. Достоверных различий в уровне Ахр у жителей Ростовской области (9,13%) и жителей Адыгеи (9,7%) не выявлено. Средняя частота аберраций хромосом у жителей Адыгеи и Ростовской области при спонтанных абортах и мертворождениях равна 9,25%, что соответствует данным мировой статистике о вкладе АХр в патогенез СА и MP (Кулешов, 1979; Schwartz, Palmer, 1983; Бочков, 2001). Спектр хромосомных перестроек представлен в таблице 2.

Таблица 2.

Цитогенетический анализ кариотипа матери, отца

№ Кариотип матери Кариотип отца

жители Ростовской области

1. 46, XX, t (4; 15) 46, XY

2. 46, XX, inv 20 46, XY

3. 45, XX, t (D;G) 46, XY

4. 45, XX, t (21 ;22) (GIG) 46, XY

5. 46, XX/47,XX+mar (G) 46, XY

6. 46, XX, t (C/D) 46, XY

7. 46, XX, t (2 ;22) 46, XY

8. 45, XX, t (D;E) 46, XY

9. 45, XX,t'(13;14) 46, XY

10. 46, XX, inv 9 46, XY

11 45,XX,t(14;15) 46, XY

12. 46, XX 46, XY, t (7; 18)

13 46, XX, t (3;22) 46, XY

14. 46, XX, t (2;22) 46, XY, dup G ----

15 45, XX, t (D;G) 46, XY

16 46,XX/46, XX, 5p- (9:3) 46, XY 1

12 18"

Ж 20. 21

; 46, хх__

746, XX, t (4;22)

жители Республики Адыгея 46, invXY

46, XX, inv 9

46, XX inv 9 /47,XX inv 9+mar

46, XX

46, XY

46, XY 46, XY

46, XY хромосом

нестабильность 1

Как видно из представленной таблицы 2, при CA и MP носителями хромосомных аберраций чаще являются женщины. Аномалии хромосом у матерей обнаруживаются в 80,9% случаев, аномалии хромосом у отцов - 19,1%.

Наиболее нестабильны хромосомы группы G и D, в которых зарегистрирована самая высокая частота повреждений. Результаты наших исследований показали, что сбалансированные транслокации играют важную роль в этиологии привычных выкидышей Причина этого заключается в том, что у носителей таких хромосом гаметы с аномальным набором хромосом возникают регулярно и с частотой на несколько порядков больше, чем в среднем по популяции. При гомологичных транслокациях все гаметы аналогичны, мейотический дрейф и селекция не эффективны, и в этих крайне редких случаях все беременности кончаются спонтанными абортами.

Причины мертворождений, обусловленные патологией плода

В результате анализа спеетра «плодовых» причин мертворождений в республике Адыгея выявлено, что в 61,9% случаев причиной мертворождений явились внутриутробная гипоксия и асфиксия, в 13,9% - врожденные пороки развития, 13,6% - внутриутробные инфекции, 8,1% - родовая травма, 2,3% -гемолитическая болезнь, 0,2% - аспирация околоплодными водами. Эти данные показывают что, на протяжении последнего десятилетия структура причин мертворождений как в РФ, РА, так и за рубежом (Ghosh et al., 1983; Olsen et al., 1995; Tettey, Wiredu, 1997; Никольская. 1999; Кулаков, 2000; Гусак и др., 2001,2002; Goldenberg et al, 2004) остается неизменной. На первый план выходят внутриутробная гипоксия и асфиксия плода, врожденные пороки развития и внутриутробное инфицирование.

Учитывая то, что каждому гестационному возрасту соответствуют свои антропометрические характеристики, нами были составлены региональные нормативные таблицы и проведен сравнительный анализ распределения средней массы и дзины тела плодов в различные сроки беременности для погибших плодов. Массы тела у плодов с антенатальной гибелью и интранатальной гибелью достоверно различаются Так, наибольшее количество плодов с массой тела J ООО-1499 грамм, 1500-1999 грамм, 2000-2499 грамм погибли в антенатальный период (р< 0,05; р< 0,05; р< 0,01 соответственно), соотношение AM : HM - 48,5% : 26,3% В интранатальный период погибло наибольшее количество плодов с массой тела 3500-3999 грамм, 4000 грамм и

более (р< 0,001; р< 0,001 соответственно), соотношение АМ : ИМ - 13,1% : 34,8%. Полученные данные свидетельствуют о значительном преобладании гипотрофии у плодов, погибших антенатально. Различия в массе тела плодов в зависимости от времени гибели не зависели от места проживания рожениц (г.Майкоп, районы РА).

Таблица 3 демонстрирует, как часто СА и МР являются результатом нарушения в кариотипе плода, и как изменения кариотипа матери или отца персестируют в кариотип абортуса). У 11-ти из 14-ти обследованных абортусов были обнаружены изменения хромосом. У 8-ми из 11-ти исследованных абортусов родители не имели изменений в кариотипе.

Таблица 3

Цитогенетический анализ кариотипа матери, отца и абортуса.

№ Кариотип матери Кариотип отца Кариотип абортуса

1. 46, XX, 1(4; 14) 46, ХУ 46, ХУ,К4;14)

2. 46, XX 46, ХУ 46, ХУ, 1 (2;7)

3. 46, XX 46, ХУ 46, ХУ,1(1;Р)

4. 46, XX 46, ХУ 46, ХУ/ 46, ХУ г (2;Х) (3:7)

5 46, XX 46, ХУ 46, ХХ/45,ХХД(15;15)

6 46, XX 46, ХУ 46,ХУ, <1ег1, (1ег5

7. 46, XX 46, ХУ 47,ХУ,+ таг

8. 46, XX 46, ХУ 46,ХУ / 47,ХУ,+ таг

9. 46, ХХ,г(3;21) 46, ХУ 46,ХУ,1(3;21)

10. 46,XX/46,XX, 5р"(9:3) 46, ХУ 45,XX, <1е1 5р"

11 46, XX 46, ХУ 47, ХУ +18

В результате данного исследования было обнаружено, что хромосомные аберрации родителей наследуются абортусами в 27,7% случаев, в остальных случаях спонтанные аборты происходят за счет нарушения в кариотипе плода.

Анализ структуры хромосомных аберраций у абортусов показал, что большая часть перестроек приходится на транслокации (45,5%) и только 9,1% -на трисомии аутосом.

Клинико- биологическая характеристика материнских причин мертворождаемости

На течение беременности могут оказывать влияние различные факторы риска - как эндогенной, так и экзогенной природы. Число этих факторов широко варьирует в исследованиях, выполненных в различных популяциях (Головачев, 1983; Серов, 1989; Зяблицев, 1998; Фомичева, 1998; Кулаков, 2000; Sachar, Soni, 2000; Жученко, 2001; Embleton, 2001; Nyari, 2001; Chen, 2002; Буданов, Баев, 2001,2002; Гадилия и др., 2001,2002; Григорова и др., 2001,2002; Колейчик, Судаков, 2002; Сидорова, 2004; Милованов и др., 2004; Тютюнник, 2004).

В результате анализа возраста женщин с мертворождениями в зависимости от времени гибели плода выявлена четкая зависимость времени гибели плода от возраста матери. Так, в возрасте до 19 лет достоверно (р<0,001) увеличена интранатальная мертворождаемость, тогда как в возрасте 25-29 лет в два раза выше антенатальная мертворождаемость.

Многие соматические заболевания матери, не связанные с беременностью, неблагоприятно сказываются на внутриутробном развитии ребенка. Зачастую тератогенными или эмбриотоксическими свойствами обладают не собственно заболевания матери, а разнообразные их осложнения: повышение температуры, токсические продукты, образующиеся в организме больной женщины и, применяемые лекарства. В течение беременности не болели 46,97% женщин с мертворождениями в РА, причем женщин не болевших в районах РА статистически достоверно больше, чем в г Майкопе: 57,4% и 41,9%, соответственно (р<0,05). Среди заболеваний женщин во время беременности на первом месте по РА стоит ОРВИ (15,1%), далее идут болезни почек и мочевыводящих путей (11,9%), болезни сердечно-сосудистой системы (11,1%), эндокринные заболевания (9,7%). Следует отметить, что спектр и процентное соотношение экстрагенитальных заболеваний во время беременности у женщин с AM и ИМ практически не отличаются Осложнения в течение беременности у женщин с мертворождениями представлены в табл. 4.

Из материалов таблицы видно, что на первом месте по частоте среди осложнений беременности в РА стоят «плодовые» осложнения: хроническая внутриутробная гипоксия плода, которая составляет 87,9% и гипотрофия плода - 30,0%. Имеются достоверные отличия по частоте проявлений «плодовых» осложнений беременности у женщин с AM и ИМ. У женщин с антенатальной

гибелью плода такие осложнения беременности статистически достоверно выше, чем в группе с интранатапьной гибелью плода. Тогда как у женщин с интранатальной гибелью плода преобладают такие осложнения беременности как тазовое предлежание, наличие крупного плода. Крупные плоды мертворожденных мужского пола составляют 15,2% от общего количества мальчиков, женского пола составляют 4,8% от общего количества девочек. Среди всех крупных плодов мертворожденных: мужского пола - 78%, женского -22%.

Таблица 4

Осложнения беременности у женщин с мертворождениями по РА

Осложнение Гибель плода

беременности Антенатальная, п=221 Интранатальная, п=]75 Всего, п=396

абс. %±т абс. %±т Абс. %±т

Хроническая внутриутробная 207 93,7±1,6*** 141 80,6±2,99 348 87,9±1,6

гипоксия плода

Гипотрофия плода 81 36,6±3,2*** 38 21,7±3,1 119 30,0±23

Отклонения в объеме 18 8,1±1,8 25 14,3±2,6 43 10,8±1,5

околоплодных вод

Гестоз 65 29,4±3,1 45 25,7±3,3 110 27,8±2Д

Водянка 17 7,7±1,8 19 10,8±2,3 36 9,1±1,4

беременных

Ранний токсикоз 22 9,9±2,0 17 39 9,8±1,5

Угроза прерывания 43 19,4±2,6 48 27,4±3,4 91 22,9±2,1

Анемия 44 1 19,9±2,7 34 19,4±2,99 78 19,7±1,99

беременных

Тазовое 18 8,1±1,8*** 39 22,3±3,1 57 14,4±1,8

предлежание

Узкий таз 1 0,4±0,4 2 1,1±©,8 3 0,7±0,4

Переношенная бсрсмснность 13 5,9±1,6 14 8±2,0 27 6,8±1,3

Поперечное 3 1,3±0,8 6 3,4±1,4 9 2,3±0,7

положение

Крупный плод н 13 |_5,9*1,6*** 28 16±2,8 41 10,3±1,5

Многоплодие 5 2,7±1,1 2 1,1±0,8 7 1,8±0,7

Без осложнений 3 1,3±0,8 1 7 4,0±1,5 10 2,5±0,8

ВПР 34 15,4±2,4 40 22,8±3,2 74 18,7±1,9

*- достоверные отличия частоты встречаемости данного осложнения беременности у женщин с антенатальной гибелью плода по отношению к интранатальной гибели (р<0,001)

Структура и частота проявления осложнений беременности у жительниц г.Майкопа и районов РА практически не отличаются.

Среди основных «материнских» причин, вызвавших антенатальную гибель плода, в РА преобладают патология плаценты и пуповины, в том числе острые случаи: преждевременная отслойка плаценты, выпадение пуповины (таблица 5). Среди основных «материнских» причин, вызвавших интранатальную гибель плода, в РА доминируют осложнения родов и родоразрешения. При сравнении частоты проявления основных материнских причин в зависимости от времени гибели плода статистически достоверно у женщин с АМ преобладали преждевременные роды.

Таблица 5

Основные «материнские» причины, вызвавшие гибель плода в РА

Причины Гибель плода

Антенатальная, п=221 Интранатальная, п=175 Всего, п=396

абс | %± т Абс | %± га Абс | %± т

Патология плаценты и пуповины

-плацентарная недостаточность 199 90,0±2,0*** 123 70,3±3,4 322 1 813±1.9 1

-преждевременная отслойка плаценты 24 1<),8±2,1 14 8±2,0 38 9,6±1,5

-патология пуповины 24 10,8±2,1 24 13,7±2,6 48 12,1±1,б

Осложнения родов и родоразрешения

-затрудненные роды 11 4,97±1,5*** 70 40±3,3 81 20,4±2,0

-клинически узкий таз 1 0,4±0,4 2 1,1±0,8 3 0,7±0,4

-аномалии родовой деятельности 14 6,3±1,6*** 64 36,6±3,6 78 19,7±1,99

-быстрые роды 4 1,8±0,9 2 1,1±0,8 6 1,5±0,6

-выпадение пуповины 4 1,8±0,9 13 7,4±1,98 17 4,3±1г0

Не уточненные причины 0 0,0 2 1,1±0,8 2 0,5±0,3

Преждевременные роды 106 47,96±3,4*** 49 28±3,4 155 1 39,1±2,4

Кровотечение в родах 5 2,3*1,0 6 3,4*1,4 11 2,8±0,8

Дородовое излитие околоплодных вод 24 10,8±2,1*** 64 36,6±3,6 1 88 22,2±2,1

Раннее излитие околоплодных вод 2 0,9±0,6 , 10 ( 5,7±1,7 1 12 ! . 1 . _ _ 3,0±0,8

Хорионамнионит ' 10 ' 4,5±1,4*** 1 31 | 17,7±2,9 | 41 | 10,3±1,5

*- достоверные отличия частоты встречаемости данной «материнской» причины у женщин с антенатальной гибелью плода по отношению к ингранатапьной гибели (р<0 001)

Частота проявления основных материнских причин в зависимости от времени гибели плода не зависит от места родоразрешения и имеет в г.Майкопе и районах РА общереспубликанские тенденции.

Гормональный статус женщин с фетоплацентарной недостаточностью

При физиологическом течении беременности существует тесная связь между гормональным статусом материнского организма, плацентой и плодом. Плацента обладает избирательной способностью транспортировать материнские гормоны. Гормоны, имеющие сложную белковую структуру, практически не переходят через плаценту, стероидные и тиреоидные гормоны обладают этой способностью. Наряду с функцией транспорта материнских гормонов плацента сама превращается во время беременности в мощный эндокринный орган, который обеспечивает наличие оптимального гормонального гомеостаза, как у матери, так и у плода. Следовательно, по содержанию гормонов фетоплацентарного комплекса можно судить о наличии или отсутствии фетоплацентарной недостаточности.

При изучении «материнских» причин мертворождений нами было показано, что основной материнской причиной мертворождений в РА является хроническая фетоплацентарная недостаточность. Поэтому нами была изучена динамика гормонов фетоплацентарного комплекса при физиологически протекающей беременности и при наличии плацентарной недостаточности в сроки гестации с 15 по 40 неделю. В таблице 6 представлены уровни содержания в сыворотке крови беременных женщин - жительниц Республики Адыгея гормонов: кортизола, прогестерона, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина при нормально протекающей беременности и при плацентарной недостаточности.

При исследовании содержания кортизола в сыворотке крови нами не получено достоверных отличий между контрольной группой и группой с плацентарной недостаточностью.

Анализ уровня прогестерона в крови женщин с нормально протекающей беременностью и при плацентарной недостаточности демонстрирует достоверные различия. Содержание прогестерона в сыворотке крови беременных женщин с плацентарной недостаточностью в 79,7% случаев было снижено на 22-48% по сравнению с контролем, что указывает на нарушение

Таблица 6

Содержание гормонов в крови во время беременности у жительниц Адыгеи

! Срок ' Наименование гормона

береме Кортизол прогестерон хорионический гоналотро1шн альфафетопротеин

нности, при нормально при при нормально при при нормально при при нормально при

недель протекающей плацентарной протекающей плацентарной протекающей плацентарной протекающей плацентарной

беременности недостаточности беременности недостаточности беременности недостаточности беременности недостаточности

п П п п N п п П

Х±85, Х±$8 , Х±85, Х±85, Х±86, Х±55 Х±Э5 , Х±80.

нмоль/л нмоль/л нмоль/л нмоль/л МЕ/л МЕ/л МЕ/мл МЕ/мл

15-16 и 659,44± 3 729,70± 15 146,69± 3 ! 14,47± 28 39514,07± 9 52502,22± 41 40,74± п 49,61±

30,66 107,29 10,4 16,83 4541,0 4124,5 1,95 2,75

17-20 10 709.45± 3 675,87± 10 169,95± 3 90,43± 25 43037.4± 15 33083,4± 28 50,37± 13 53,91±

23 83 29.78 11,39 2,76 5016,9 2803,43 2,98 3,76

21-24 7 667 56± 5 660,32± 5 214,00± 3 127,47± 7 26965.71± 5 23400,0± 5 106,88± 3 112,9±

29,91 28,82 23,98 5,73 5748,28 3065,08 10.3 26.79

25-28 11 732,04± 7 724,04± 8 206,06± 4 143,72± 9 15244,44* 7 22000,00± 7 130,73* 5 158,18±

32,25 28.17 17,87 7,77 2307,05 2813,38 18,47 18,39

29-32 18 731,28-ь 13 795,22± 17 254,58± 8 164,46*± 8 38510,0± 12 25456.67* 5 138,78± 11 188,15±

16,64 24,57 12,98 6,64 7866,53 2370,01 12,53 12,11

33-36 21 725,75± 22 739.38± 24 277,42± 15 195.37*± 17 21934,12± 21 30215,24± 10 123,54± 13 167,62*±

19,34 25.3 13,71 8,43 2092,95 2873.11 7,8 13,19

37-40 8 789,69± 19 739 77± 8 319,37± 19 238,76*± 7 23371,43± 15 32997,33^ 5 Г 9186± 11 125,52-1:

16,99 20,14 33,92 13,24 4579,05 3530 14 ! 9,03 1 19,37

* - достоверные отличия содержания юрмонов крови беременных при данной патологии по сравнению с контролем (р50.05)

функции плаценты. В 20,3% случаев концентрация прогестерона была увеличена на 62-83%. Изучение анамнеза данной группы женщин показало наличие плацентита, т.е. патологическое увеличение массы плаценты, при котором, соответственно, площадь синтезируемой поверхности увеличилась и следовательно концентрация прогестерона увеличилась.

Изучение динамики уровня ХГЧ в группах с нормально протекающей беременности и с плацентарной недостаточностью не выявило достоверных отличий. Пик АФП в сыворотке крови при нормально протекающей беременности и при плацентарной недостаточности приходится на 29-32 недели. Концентрация АФП при плацентарной недостаточности на разных сроках беременности превышает концентрацию этого гормона у беременных при нормально протекающей беременности в сроках 15-24 недели на 5,6-21,8%, в 25-40 недель - на 20,9-36,6%.

Этнические различия в частоте встречаемости патологий беременности

Адыгская популяция на протяжении всего своего десятивекового существования сохраняла в большей или меньшей степени родовую и племенную подразделенность. Русская популяция Адыгеи практически не имеет границ, для нее невозможно выделить элементарную популяцию, следовательно, генетическая структура адыгейской и русской популяции существенно различаются. Частота встречаемости мертворождений в русской популяции составила 7,8*10"4, в адыгейской 11,4*10'". У женщин русской популяции в возрастной группе 20-24 года достоверно увеличено количество антенатальных мертворождений по сравнению с адыгейской. Пик антенатальных мертворождений в русской популяции приходится на возрастной период 20-24 года, 25-29 лет, в адыгейской популяции на - 25-29 лет, 30-34 года. Сравнительный анализ возрастных групп женщин с АМ и ИМ внутри каждой популяции показал что, в русской популяции в возрастной группе до 19 лет статистически достоверно превышало количество интранатальных мертворождений (р<0,001), а в возрастной группе 25-29 лет превышало количество антенатальных мертворождений (р<0,05). В остальных возрастных группах отличия не достоверны. В адыгейской популяции в возрастной группе 20-24 года статистически достоверно превышает количество

интранатальных мертворожден™ (р<0,05). В возрастной группе 25-29 лет превышает количество антенатальных мертворождений (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. У жительниц Адыгеи в 20,5% случаев пренатальная смертность и мертворовдения обусловлены генетическими причинами. Частота регистрации мертворождений на территории РА в русской популяции составила 7,8*104, в адыгской - II,4*10"4. Число мертворождений в адыгской популяции по сравнению с русской, проживающей на территории Республики Адыгея, связано с ее большей отягощенностью аутосомно-рецессивными заболеваниями.

2. В интранатальный период достоверно чаще гибнут плоды мужского пола (59,3%$ :40,7%2). У жительниц РА увеличена частота гибели мужских плодов среди первобеременных и первородящих женщин после 35 лет.

3. Основной «материнской» причиной при антенатальной и интранатальной гибели плодов в РА является фетоплацентарная недостаточность (81,3%). Основными причинами мертворождений, связанными с патологией плода в РА, являются: внутриматочная гипоксия и асфиксия (61,9%), врожденные пороки развития (13,9), внутриутробное инфицирование (13,6%).

4. Основными заболеваниями жительниц РА с мертворождениями независимо от времени гибели плодов во время беременности были: острая респираторная вирусная инфекция (15,1%), болезни почек и мочевыводящих путей (11,9%), болезни сердечно-сосудистой системы (11,1%), эндокринные заболевания (9,1%). Основными осложнениями беременности независимо от времени гибели плодов у жительниц Адыгеи были: хроническая внутриутробная гипоксия плода (87,9%), гипотрофия плода (30,0%), гестоз (27,8%).

5 У жительниц РА существует зависимость времени гибели плода от возраста матери независимо от паритета беременности и родов: до 19 лет в 2,4 раза увеличена интранатальная мертворождаемость, 25-29 лет - в 2,1 раза выше антенатальная мертворождаемость.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тимоляева Е.К, Шкурат Т.П, Александрова A.A., Каменцева Н, Гуськов Е П. Аутосомно-доминантные мутации наследственных заболеваний скелета у жителей Ростовской области. // В сб. «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей». Тез. докладов. Москва, 1998. - С. 62. (Процент участия - 70%, объем - 0,066 п.л.).

2. Шехова А.Н., Александрова A.A., Хаджирокова Н.С. Характеристика перинатальной смертности в г.Майкопе. // В сб. «Медико-социальные проблемы здоровья населения Северного Кавказа». Майкоп, 2000. - С. 159162. (Процент участия - 50%, объем - 0,18 п.л.).

3. Шехова А.Н., Александрова A.A., Хаджирокова Н.С. Медико-социальная характеристика перинатальной смертности в г.Майкопе. // В мат. межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке. Медико-социальные причины ухудшения здоровья детей, подростков, молодежи». Майкоп, 2000. - С. 79-81. (Процент участия -60%, объем-0,15 п.л.).

4. Шехова А.Н., Александрова A.A. К вопросу о причинах мертворождаемости в Адыгейском республиканском клиническом перинатальном центре. // В мат. III международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2002. - С. 432. (Процент участия - 70%, объем - 0,056 п.л.).

5. Шехова А.Н., Александрова A.A. К вопросу половой дифференцировки адаптивных возможностей плода человека. // В сб. материалов научно-практической конференции «Медицина будущего». Краснодар-Сочи, 2002. - С. 78. (Процен1 участия - 80%, объем - 0,05 п.л.).

6 Шехова А.Н., Александрова A.A. Причины и факторы риска мертворождаемости. // В сб. «Теоретические и прикладные аспекты проблемы здоровья населения Северного Кавказа». Майкоп, 2002. - С. 288295. (Процент участия - 65%, объем - 0,139 п.л.).

7 Шкурат Т.П., Амелина С.С., Ломтева C.B., Александрова А А., Шиманская Е.И., Лобкова MC., Гуськов Е.П. Особенности манифестации синдрома Шерешевского-Тернера у жителей Ростовской области и Северного

Кавказа. Н Медицина Юга России, 2003. №2, - С.14 -19. (Процент участия -30%,объем - 0,6 п.л.).

8. Шехова А.Н., Александрова A.A., Кеосиди H.A. Роль цитогенетики в профилактике репродуктивных потерь. // В сб. «Материалы 5-го Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка 2003»». Москва, 2003. -С.335-336. (Процент участия - 75%, объем - 0,07 п.л.).

9 Шехова А.Н., Александрова A.A. Возрастные аспекты половой структуры репродуктивных потерь // В сб. «Теоретические и прикладные проблемы медицины и биологии. Майкоп, 2003. - С. 487-493. (Процент участия - 75%, объем - 0,32 п.л.).

10. Шехова А.Н., Александрова A.A., Кеосиди H.A. Некоторые итоги проведения цитогенетических исследований в работе медико-генетического отделения Адыгейского республиканского клинического перинатального центра. // В сб. «Теоретические и прикладные проблемы медицины и биологии. Майкоп,2003. - С. 493-495. (Процент участия - 60%, объем - 0,16 п.л.).

11. Шехова А.Н., Сахтарьек З.Н., Александрова A.A. Моногенная патология жителей Республики Адыгея. // Медицинская генетика, 2003. Т.И, №10, -С.447. (Процент участия -50%, объем - 0,03 п.л.).

12. Шкурат Т.П., Амелина С.С., Ломтева C.B., Тимолянова Е.К., Александрова A.A., Беличенко Н.И., Машкина Е.В., Шиманская Е.И., Гуськов Е.П. Генетические причины привычного невынашивания беременности. // Медицина Юга России, 2003. №6, - С. 29-33. (Процент участия - 40%, объем - 0,59 п.л.).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - аутосомно-доминантный

АМ - антенатальная мертворождаемость

АР - аутосомно-рецессивный

АРКПЦ - Адыгейский республиканский клинический перинатальный центр

АХр - аберрации хромосом

АФП - альфафетопротеин

ВПР - врожденный порок развития

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных

ИМ - интранатальная мертворождаемость

МР - мертворождаемость

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПН - плацентарная недостаточность

ПС - перинатальная смертность

РА - республика Адыгея

СА - спонтанный аборт

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

Издательство ООО «ЦВВР» Лицензия ЛР № 65-36 от 05 08 99 г Сдано в набор 19 05 05 г Подписано в печать 20 05 05 г Формат 60*84 1/ 16 Заказ №612 Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Оперативная печать Тираж 100 экз Печ Лист 1,0 Услпечл 1,0 Типография Издательско-полиграфический комплекс « Биос» РГУ 344091, г Ростов-на-Дону, ул Зорге, 28/2, корп 5 «В», тел (863) 247-80-51 Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09 02 98 г

111 106

РНБ Русский фонд

2006-4 6302

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Александрова, Анжела Аслановна

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Популяционная характеристика населения Адыгеи

1.2. Генетические причины нарушения деятельности репродуктивной функции человека

1.3. Генетические аспекты гормональной регуляции репродуктивной функции человека

1.4.Гормональная регуляция физиологической и патологической беременности

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-генеалогический метод

2.2.2. Цитогенетический анализ

2.2.3. Иммуноферментный анализ

2.2.4. Статистические методы исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Роль наследственности и внешней среды в становлении и развитии патологии репродуктивной функции.

3.1.1. Клинико-генеалогический анализ семей с мертворождениями и частыми спонтанными абортами.

3.1.2. Цитогенетический анализ супружеских пар с патологией репродуктивной функции.

3.2. Изучение медико-биологических показателей мертворожденных плодов.

3.2.1. Изучение структуры причин мертворождений, связанных с патологией плода.

3.2.2. Исследование антропометрических показателей мертворожденных плодов.

3.2.3. Анализ кариотипов мертворожденных плодов и абортусов.

3.2.4. Изучение частоты регистрации мертворожденных плодов в зависимости от пола.

3.3. Клинико-биологическая характеристика «материнских» причин мертворождаемости.

3.4. Исследование гормональной регуляции у женщин с фетоплацентарной недостаточностью.

3.5. Распределение национальностей женщин с мертворождениями.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетические и физиологические факторы репродуктивной дисфункции у населения Республики Адыгея"

Изучение репродуктивных проблем, таких как бесплодие, невынашивание беременности, пре- и перинатальная смертность является приоритетным направлением, поскольку затрагивает широкий круг социальных последствий. Демографические процессы в России характеризуются тревожным ростом числа супружеских пар с дисфункциями репродуктивной системы. Это связано с огромным числом разнообразных причин, значимость которых рассматривается в многочисленных статьях и монографиях (Серов, 1989; Возианов, 1997; Курило, 1997; Кулаков и др., 1998, 2000; Прилепская, Абуд, 1998; Артифексова, 1999; Никольская, 1999; Савельева и др., 2000; Черных, Курило, Поляков, 2001; Рымашевский и др., 2001, 2002; Гусак и др., 2001, 2002; Серебрянникова и др., 2001, 2002; Ткаченко, 2002; Сидорова и др., 2004).

Все факторы, влияющие на функционирование репродуктивной системы условно разделяют на экзо- и эндогенные. Эндогенные причины нарушения репродуктивных функций регулируют генетические и физиологические предрасположенности к проявлению патологических процессов и состоянием родителей и плода. Среди физиологических факторов принято рассматривать «материнские» и «плодовые» причины. К генетическим факторам, приводящим к дисфункции репродуктивной системы, относят хромосомные аберрации, генные мутации и наследственную предрасположенность (Кулешов, 1979; Курило 1997; Бочков, 2001; Черных и др., 2001).

Цель исследования. Выявить доминирующие генетические и физиологические факторы нарушений репродуктивной системы у жительниц республики Адыгея, приводящие к мертворождениям. Задачи исследования: 1. Провести клинико-генеалогический и цитогенетический анализ, с целью определения роли наследственности в нарушении репродуктивной функции у жителей Адыгеи.

3. Изучить физиологические и морфологические причины мертворождаемости, связанные с патологией плода.

4. Изучить содержание гормонов фетоплацентарного комплекса в сыворотке крови жительниц Адыгеи с физиологической и патологической беременностью.

Научная новизна результатов исследования.

Дана оценка гормонального статуса фетоплацентарного комплекса в генезе мертворождений.

Показано преобладание плодов мужского пола среди погибших в интранатальный период и их корреляция с возрастом матери.

Основные положения, выносимые на защиту:

Полученные результаты являются вкладом в общую физиологию и генетику, открывают новые перспективы их практического применения в медицине и медико-генетическом консультировании. Полученные в работе новые экспериментальные данные могут быть использованы в курсах лекций «Физиология человека», «Возрастная физиология», «Генетика человека», «Медицинская генетика».

Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены и обсуждены на Всероссийской конференции «Проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей» (Москва, 1998), на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке. Медико-социальные причины ухудшения здоровья детей, подростков и молодежи» (г.Майкоп, 2000), на III международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», (Москва, 2002) на научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2002). Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований АРКПЦ (г.Майкоп) и апробирована на заседании Ростовского-на -Дону общества ВОГиС и на ученом Совете НИИ биологии РГУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, общим объемом 2,662 п.л., личный вклад автора 60,4%.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав обзора литературы, описания материала и методов исследования, пяти разделов результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 171 источника, из них 107 зарубежных. Работа изложена на 150 страницах печатного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 26 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Александрова, Анжела Аслановна

выводы

1. У жительниц Адыгеи в 20,5% случаев пренатальная смертность и мертворождаемость обусловлены генетическими причинами. Частота регистрации мертворождений на территории РА в русской популяции 7,8*10" 4, в адыгской — 11,4*10"4. Количество мертворождений в адыгской популяции по сравнению с русской, проживающей на территории Республики Адыгея, связано с ее большей отягощенностью аутосомно-рецессивными заболеваниями.

2. В интранатальный период достоверно чаще гибнут плоды мужского пола (59,3:40,7%$). У жительниц РА увеличена частота гибели мужских плодов среди первобеременных и первородящих женщин после 35 лет.

3. Основной «материнской» причиной при антенатальной и интранатальной гибели плодов в РА является фетоплацентарная недостаточность (81,3%). Основными причинами мертворождений, связанными с патологией плода в РА являются: внутриматочная гипоксия и асфиксия (61,9%), врожденные пороки развития (13,9), внутриутробное инфицирование (13,6%).

4. Основными заболеваниями жительниц РА с мертворождениями независимо от времени гибели плодов во время беременности были: острая респираторная вирусная инфекция (15,1%), болезни почек и мочевыводящих путей (11,9%>), болезни сердечно-сосудистой системы (11,1%), эндокринные заболевания (9,1%). Основными осложнениями беременности независимо от времени гибели плодов у жительниц Адыгеи были: хроническая внутриутробная гипоксия плода (87,9%), гипотрофия плода (30,0%), гестоз (27,8%).

5. У жительниц РА существует зависимость времени гибели плода от возраста матери независимо от паритета беременности и родов: до 19 лет в 2,4 раза увеличена интранатальная мертворождаемость, 25-29 лет - в 2,1 раза выше антенатальная мертворождаемость.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Александрова, Анжела Аслановна, Ростов-на-Дону

1. Айламазян Э.К. Акушерство: Учебник для мед. вузов. 2-изд., испр. -СПб.: СпецЛит, 1999. -494с.

2. Алексеев В.П. Происхождение народов Кавказа. Краниологическое исследование. М.: Наука, 1974.

3. Алексеева М.Л. АФП: Использование в онкологии и перинатологии (обзор литературы). // Проблемы репродукции, 2000; №4.

4. Артифексова A.A. Патогенетические аспекты мужской субфертильности как причины репродуктивных потерь. // Проблемы репродукции, 1999; №6.

5. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П., Почешхова Э.А., Боровинских A.A., Гинтер Е.К. Геногеографический анализ подразделенной популяции. Генофонд адыгов в системе Кавказских генофондов. // Генетика. 1999. Т.35. №6. С.818-830.

6. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М.: Медицина. 1997. 288с.

7. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М.: Гэотар-Мед. 2001. 448с.

8. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984,368с.

9. Владимирский Б.М. Математические методы в биологии. Ростов на Дону: Ростовский университет. 1983. 304с.

10. П.Ворсанова С.Г., Казанцева Л.З., Демидова И. А., Юров Ю.Б. Использование методов молекулярно-цитогенетической диагностики в практике генетического консультирования. Информационное письмо, 1990.

11. Ворсанова С.Г. Хромосомные аномалии у детей с недифференцированной олигофренией и супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом по данным молекулярно-цитогенетических исследований: Автореф. дисс. док. биол. наук. Киев 1991;52.

12. И.Ворсанова С.Г., Казанцева JI.3., Юров Ю.Б. и др. Использование молекулярно-цитогенетических методов диагностики в генетической клинике. // Вопросы охраны материнства и детства. 1991;11:71 — 76.

13. И.Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Дерягин Г.В. и др. Идентификация хромосом X в интерфазных ядрах с помощью гибридизации нуклеиновых кислот in situ для выявления анеуплоидий. // Бюлл экспер биол мед 1991; 10:72 — 77.

14. Гусак Ю.К., Чикин В.Г., Новикова A.B. Антенатальная гибель плода. Анализ, Перспективы. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научных материалов Российской ассоциации акушеров-гинекологов. Том 1. Выпуск 1. Номер 1. 2001-2002 гг.

15. Гуськов Е.П., Шкурат Т.П., Вардуни Т.В. Тополь как объект для мониторинга мутагенов в окружающей среде // Цитология и генетика.-1993.-Т.27.-№ 1 .-С.52-57.

16. Гинтер Е.К. Медико-генетическое описание населения Адыгеи. Майкоп, 1997, 225с.

17. Головачев Г.Д. Соотношение полов у человека и отбор, связанный с полом при рождении. // Генетика. 1978. Т.14.-№11. С.2043-2045.

18. Головачев Г.Д. Наследственность человека и внутриутробная гибель, АМН СССР. -М.: Медицина, 1983, 152 с.

19. Дарлингтон С.Д., Jla Кур Л.Ф. Хромосомы. Методы работы. -М.: Атомиздат, 1980, 216 с.

20. Демикова Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии. // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2003 .№4. С. 13-17.

21. Коптева A.B., Дзенис И.Г., Бахарев В.А. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) // Проблемы репродукции.2000. № 3.

22. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н., Позднякова Т.И. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин. // Российский вестник акушера-гинеколога.2004. №5.

23. Кулаков В.И и соавт. Состояние репродуктивной системы супружеских пар, включенных в программу ЭКО. // Проблемы репродукции, 1998; 3: 55-59.

24. Кулаков В.И Акушерско-гинекологическая помощь. М.: Медпресс, 2000.

25. Курило Л.Ф. Возможности цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии. // Цитология и генетика, 1989;23:2:63 — 70.

26. Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы. Сб. Сексология и андрология. Киев 1996;28 — 46.

27. Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Мхитарова Е.В. и др. Структура наследственной патологии половой системы при обследовании пациентов с нарушением репродукции. // Тез. конф."Инвалидиз. наследственные заболевания", МГНЦ РАМН, Москва, XI 1997.

28. Лавров Л. И. Адыги в раннем средневековье. // Сборник статей по истории Кабарды. Нальчик, 1955. С. 45.

29. Лазюк Г.И. Тератология человека. М.: Медицина, 1991, 480с.

30. Кулешов Н.П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий у чевека. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М 1979.

31. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. М. Медицина, 1988;255.

32. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэл В. Биохимия человека. В 2-томах. М., 1993. Т.2. 415с.

33. Милованов А. П., Радзинский В. Е., Болтовская М. Н., Серябряков С. Н., Назимова С. В., Маршицкая М. И., Мустафа Мухамед-Мухамед, Липовенко

34. Петров-Маслаков М.А., Головачев Г.Д. Летальные хромосомные аномалии антенатального и перинатального периодов развития человека.

35. Вестник АМН СССР. 1972. Т.27. №5. С.68-77.

36. Погосян B.C., Агаджанян Э.А., Хачатян Н.К. Некоторые нарушения в процессе мейоза у традесканции, индуцированные промышленными стоками // Извест. СО АН СССР, сер. Биол. Наук. 1990. Т.2. С.ЗЗ.

37. Погосян B.C., Симонян Е.Г., Джигарфиян Э.М., Арутюнян P.M. Оценка генотоксического действия антропогенных факторов на растения в городских условиях // Цитология и генетика. 1991. Т.25. С.23-29.

38. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Урогенитальный микоплазмоз. // Русскиймедицинский журнал. 1998. Т.6, №5.

39. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Стрижанов А.Н. и др. Акушерство. М.: Медицина, 2000, 816 с.

40. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. - 512 с.

41. Сидорова И. С., Макаров И. О., Воеводин С. М. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности. // Акушерство и гинекология. 2004. №2. С.40-45.

42. Тикко О. В., Ежова JI. С., Гуменюк Е. Г. Состояние фетоплацентарной системы при хламидийной инфекции. // Акушерство и гинекология. 2004. №5 С.13-17.

43. Ткаченко JI.B. Современная концепция восстановления репродуктивной функции у женщин. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научных материалов Российской ассоциации акушеров-гинекологов. Том 1. Выпуск 1. Номер 1. 2001-2002 гг.

44. Тютюнник В. JI. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза. // Акушерство и гинекология. 2004. №5 С. 13-17.

45. Фогель Ф, Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Пер. с англ. М.: Мир. 1990.

46. Фомичева E.H., Зарубина E.H., Минаев В.И., Ильина Н.Д., Старцева Н.В. Состояние фетоплацентарного комплекса при хламидийной инфекции. // Акушерство и гинекология. 1998. №6. С.27-30.

47. Шеуджен А.Х., Галкин Г.А., Алешин Н.Е.и др. Земля Адыгов. Майкоп, 1996. 748с.

48. Шехтман М. Заболевания щитовидной железы у беременных. // Наука, 2001, №15.

49. Шмагель К.В. Клиническое значение определения концентрации а-фетопротеина в крови беременных в ситуациях, не связанных с наличием открытого дефекта нервной трубки плода. // Акушерство и гинекология, 1996, №1.

50. Штерн К. Основы генетики человека. М.: Медицина, 1965, 687с.

51. Achiron R., Seidmane D.S., Horowitz A. et al. Hyperechogenic fetal bowel and elevated serum alpha-fetoprotein: a poor fetal prognosis. Obstet Gynecol 1996; 88:3:368-371.

52. Aittomaki K., Luceno J.L.D., Pakarinen P. et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditery hypergonadotropic ovarianfailure. Cell 1995; 82: 959-968.

53. Aittomaki K., Tapanainen J., Huntaniemi I. FSH and FSH receptor — new developments in molecular genetics. World Congress of Pediatr.Adolescent Gynecol. Helsinki 1998: WS76.

54. Affara N., Bishop C., Brown W. et al. Report of the international workshop on Y chromosome mapping 1995. Cytogenet Cell Genet 1996;73:33 — 76.

55. Allan, B. B., Brant R., Seidel J. E. & Jarrel J. F. Declining sex ratios in Canada. Canadian Medical Association Journal, 1997, 156:37-41.

56. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML, Hermos RJ, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen. 2000;7(3): 127-30.

57. Anger H., Merz E. Cleissenberger H., Doffmar F.W. Antenatal biochemical screening to predict low birth weight infants. Br J Obstet Gynec 1976; 90: 2: 129-131.

58. Barakat A.I., Seikaly M.G., Kaloustian V.M. Urogenital abnormalities ingenetic diseases. J of Urology 1986;136:4:778 — 785.

59. Bick D., Franco B., Sherins R.J. et al. Intragenic deletion of the KALIG-1 gene in Kallmann's syndrome. N Engl J Med 1992; 326: 1752-1755.

60. Biggar RJ, Wohlfahrt J, Westergaard T, Melbye M. Sex ratios, family size, and birth order. Am J Epidemiol. 1999 Nov l;150(9):957-62.

61. Borgaonkar D.S. Cromosomal variation in man. A catalog of chromosomal variants and anomalies. Alan R.Liss, Inc., NY, 5th edition, 1989.

62. Chard T. Does the fetus lose weight in utero following fetal death: a study inpreterm infants. BJOG 2001 Nov;108(l 1):1113-5.

63. Chen Y.T., Khoo D.H. Thyroid diseases in pregnancy. Ann Acad Med Singapore. 2002 May;31(3):296-302.

64. Chi L., Zhou W., Prikhozhan A. et al. Cloning and characterization of the human GnRH receptor. Mol Cell Endocrinol 1993;91:R1-R6.

65. Clow C.L., Fraser F.C., Laberge C. et al. On the application of knowledge to the patient with genetic disease. Progress in Med. Genet. Eds. Beam A., Steiberg A.N.Y.: Grime and Sttraton, 1973.

66. Cohen B., Graham H., Lorrin Lau H. Alpha-1 fetoprotein in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1973; 115: 7: 881-883.

67. Davis D. L., Gottlieb M. B. & Stampnitzky J. R. Reduced ratio of male to female births in several industrial countries. A sentinel health indicator? JAMA, 1998, 279:1018-1023.

68. De Roux N., Young J., Misrahi M. et al. A family with hypergonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin releasing hormone receptor. New EngJMed 1997;337:1597-1602.

69. Dufau M.L. The luteinezing hormone receptor. Ann Rev Physiol 1998;60:461-496.

70. Edeling C.I., Schioler V., Thisted I. Alpha-fetoprotein in cord serum correlated to gestationae age. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56:1: 15-17.

71. Embleton N.D. Northern Region's Perinatal Mortality Survey. Fetal and neonatal death from maternally acquired infection. Paediatr Perinat Epidemiol. 2001 Jan;15(l):54-60.

72. Fan N.C., Jeung E.B., Peng C. et al. The human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor gene: cloning, genomic organization and chromosomal assignment. Mol Cell Endocrinol 1994;103:R1-R6.

73. Fan N.C., Peng C., Krisinger J., Leung P.C.K. The human gonadotropin-releasing hormone receptor gene: complete structure including multiple promoters, transcription initiation sites, and polyadenylation signals. Mol Cell Endocrinol 1995; 107: R1-R8.

74. Fink G. In the physiology of reproduction.Ed. E.Knobil and J.D. Neill. New York 1998; 1349-1377.

75. Ghosh S., Bhargava S.K., Saxena H.M., Sagreiya K. Perinatal mortality-report of a hospital based study. Ann Trop Paediatr. 1983 Sep;3(3):l 15-9.

76. Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid. 2001 May;l 1(5):471-81. Review.

77. Goldenberg RL, Kirby R, Culhane JF. Stillbirth: a review. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004 Aug;16(2):79-94.

78. Gromoll J., Pekel E., Nieschlag E. The structure and organization of the human follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) gene. Genomics 1996;15:308-311.

79. Handelin J.P., Levilliers J., del Castillo I. et al. X-chromosome-linked Kallmann syndrome: stop mutations validate the candidate gene. Proc Nat Acad Sci USA 1992; 89: 8190-8194.

80. Handelin J.P., Levilliers J., Young J. et al. Xp22.3 deletions in isolated familial Kallmann's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 827-831.

81. Hedrick P.W. Average inbreeding or equilibrium inbreeding? // Am. J. Hum. Genet. 1986. - V.38. №6. - P.965-970.

82. Huhtaniemi I. LH and LH receptor new developments in molecular genetics. World Congress of Pediatr. Adolescent Gynecology. Helsinki. 1998: WS.75.

83. International Human Genome Sequencing Consortium "Initial sequencing and analysis of the human genome". Nature 2001; 409: 745-964.

84. James W. H. The human sex ratio. Part 1: A review of the literature. Human Biology, 1987, 59:721-752.100James W. H. The human sex ratio. Part 2: A hypothesis and a program of research. Human Biology, 1987, 59:873-900.

85. Junzo Z., Kyoko K., Shizio S. Mutagenicity assay for nitroarenes of air pollutants held in levels of woody plants .- Mut. Res. 1992. 271.N 1. P/ 89-96.

86. Kakar S.S., Musgrove L.C., Devor D.C. et al. Cloning, sequencing, and expression of human releasing hormone (GnRH) receptor. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:289-295.

87. Kelton C.A., Cheng S.V.Y., Nugent N.P. et al. The cloning of the human follicle stimulating hormone receptor and its expression in COS-7, CHO, and Y-l cells. Mol Cell Endocrinol 1992;89:141-151.

88. Khandakar MA, Ali MS, K'ahtun M. Thyroid status of normal pregnant ^ women in Dhaka City. Mymensingh Med J. 2002 Jan;l 1(1): 1-5.

89. Kirchengast S, Hartmann B. Impact of maternal age and maternal somatic characteristics on newborn size. Am J Hum Biol. 2003 Mar-Apr;15(2):220-8.

90. Kochhar HP, Peippo J, King WA. Sex related embryo development. Theriogenology. 2001 Jan 1;55(1):3-14.

91. Kohrle J. Transfer and metabolism of thyroid gland hormones in the placenta Acta Med Austriaca. 1997;24(4):138-43. German.

92. Krausz C., McElreavey K. Y chromosome and male infertility. Frontiers in Biosince 1999; 4: 1-8.

93. Kucheria K., Mc Elreavey K., Fellous M. The present status of our understanding of human sex determination. Cytogenet Cell Genet 1997;77:113.

94. Kurilo L., Mchitarova E., Schilejko L. et al.Chromosomal anomalies in patients with reproductive failures. Abst. ESMG— 28th An Meet IV-1996, London.

95. Lancaster P.A. & Day P.L. Declines in population sex ratios at birth. JAMA, 1998, 280:1139-1140.

96. Lauritsen J.G. Aetiology of spontaneous abortion. A cytogenetic and epidimiological study of 288 abortuses and their parants/ Acta Obstet. Gynec. Scand., 1976, suppl.52, p. 1-29.

97. Layman L.C., Cohen D.P., Jin M. et al. Mutations in gonadotropin releasing hormone receptor gene cause hypogonadotropic hypogonadism // Nature Genet. 1998. V.18. P.14-15.

98. Lieblich J.M., Rogol A.D., White B.J., Rosen S.W. Syndrome of anosmia with hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann Syndrome). Am J Med 1982; 73: 506-519.

99. Lone FW, Qureshi RN, Emanuel F. Maternal anaemia and its impact on perinatal outcome. Trop Med Int Health. 2004 Apr;9(4):486-90.

100. Lubahn D.B., Joseph D.R., Sar M. et al. The human androgen receptor: complementary deoxyribonucleic acid cloning, sequence analysis and gene expression in prostate//Mol. Endocrinol. 1988. V.2. P. 1265-1275.

101. Lucas M. Translocation between both members of chromosomes pair number 15 Causing recurrent abortions. Ann. Hum. Gent., 1969, vol.32, № 4, p. 347-352.

102. Manning J. T., Anderton R. H. & Shutt M. Parental age gap skews child sex ratio. Nature, 1997, 389:344.

103. Marcus M., Kiely J., Xu F., McGeehin M., Jackson R. & Sinks T. Changing sex ratio in the United States, 1969-1995. Fertility and Sterility, 1998, 70:270-273.

104. Matthews C.H., Borgato S., Beck-Peccoz P. et al. Primary amenorrhea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of follicle-stimulating hormone. Nature Gen 1993;5:83-86.

105. Matthews C.H., Chatterjee V.K. Isolated deficiency of follicle-stimulating hormone re-revisited. N Engl J Med 1997; 337:642.

106. McElduff A. Measurement of free thyroxine (T4) levels in pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999 May;39(2): 158-61.

107. McElreavey K.D., Vilain E, Abbas N. et al. A regulatory cascade hypotesis for mammalian sex determination:SRY represses a negative regulator of male development. Proc Natl Acad Sci USA, 1993;90:3368 — 3372.

108. McPhaul M.J., Marcelli M., Zoppi S. et al. Genetic basis of endocrine disease. 4. The spectrum of mutations in the androgen receptor gene that causes androgen resistance // Clin. Endocrinol. Metab. 1993. V.76. P. 17-23.

109. Meitinger T., Heye B., Petit C. et al. Definitive localization of X-linked

110. Kallman syndrome (hypogonadotropic hypogonadism and anosmia) to Xp22.3 closelinkage to the hypervariable repeatsequence CR1-S2.32. Am J Hum Genet 1990; 47: 664-669.

111. Melchor JC, Rodriguez-Alarcon J, Fernandez-LIebrez L, Benito JA, Linares A, Aranguren G. Delayed childbearing and pregnancy outcome//Zentralbl Gynakol. 1994;116(10):566-70 PMID: 7810244

112. Micic M., Nikolis J., Micic S., Diklic V. Y chromosome anomalies and male fertility. Hellenic Association of medical geneticists and university of Thessaloniki.1 st Balkan meeting on human genetics. Greece, 1994;91.

113. Minegishi T., Nakamura K., Takakura Y. et al. Cloning and sequencing of human LH/hCG receptor cDNA. Biochem Biophys Res Commun 1990; 172:10491054.

114. Minegishi T., Nakamura K., Takakura Y. et al. Cloning and sequencing of human FSH receptor cDNA. Biochem Biophys Res Commun 1991; 175:1125-1130.

115. Moller H. Change in male-female ratio among newborn infants in Denmark. Lancet, 1996, 348:828-829.

116. Moynihan J.B. & Breathnach C.S. Changes in male: Female ratio among newborn infants in Ireland. APMIS, 1999, 107:365-368.

117. Moorhead P.S., Nowell P.C., Mellman W.J., Battips D.M., Hungerford D.A. Chromosome preparations of leukocytes cultured from human peripheral blood. Exp Cell Res. 1960 Sep;20:613-6.

118. Nakayama Y., Wondisford F.E., Lash R.W. et al. Analysis of gonadotropin-releasing hormone gene structure in families with familial central precocious puberty and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1233-1238.

119. Peterlin B., Kunej T., Zorn B. et al. Sterility associated with Y chromosome abnormalities. Cytogenet Cell Genet 1997;77:83.

120. Petit C., Levillers J., Rouyer F. et al. Isolation of Sequences from Xp22.3 and deletion mapping using sex chromosomes rearrangements from human X-Y interchange sex reversal. Genomics 1990;6:651 —658.

121. Rao P.S.S., Inharaj S.G. Inbreeding effect on fertility and sterility in Southern India // J. Med. Genet. 1979. -V. 16. - P.24-31.

122. Rao P.S.S., Inharaj S.G. Inbreeding effect on fetal growth and development // J. Med. Genet. 1980. -V. 17. - P.27-33.

123. Rothwell N.Y. Understanding genetics: sex chromosome anomalies in humans, 3rd edn. NY:Oxford university press,1983; 113 — 118.

124. Sachar R.K., Soni R.K. Perinatal mortality in rural Punjab—a population-based study. J Trop Pediatr. 2000 Feb;46(l):43-5.

125. Sawidis Т., Marnasidis A. A study of air pollution with as heavy metals in Thesselanniki city.- Greece using treees as bioligical indicators/ - Arcj. Environ. Ana Toxical. 1995. N. 1. C.l 14-116.

126. Schwartz S., Palmer C.G. Chromosomal findings in 164 couples with repeated spontaneous abortions: with special consideration to prior reproductive history. Hum Genet. 1983;63(l):28-34.

127. Sims M.A., Collins K.A. Fetal death. A 10-year retrospective study. Am J Forensic Med Pathol. 2001 Sep;22(3):261-5.

128. Shirley G., Tierney S., Ushaho J. The edinburgh study of growth and development of children with sex chromosome abnormalities. Birth Defects: Original article series., 1982; 18:4:41 — 60.

129. Smith J.M. The evolution of sex. Cambridge, London, New York, Melbourne: Cambridge University Press, 1978. - 22lp.

130. Solomon G. Environment and health: 6. Endocrine disruption and potential human health implications. Canadian Medical Association Journal, 2000, 163:14711476.

131. Sprengel R., Braun Т., Nikolics K. et al. The testicular receptor for follicle-stimulating hormone: structure and functional expression of cloned cDNA. Mol Cell Endocrinol 1990;4:525-530.

132. Suganuma N., Furui K., Kikkawa F. et al. Effects of the mutations (Trp8-больше Arg and lie 15- больше Thr) in human luteinizing hormone (LH) beta-subunit on LH bioactivity in vitro and in vivo. Endocrinilogy 1996; 137: 831-838.

134. A.F.Haney and J.B.Younger. 1998: 769-782.

135. Surkan PJ, Stephansson O, Dickman PW, Cnattingius S. Previous preterm and small-for-gestational-age births and the subsequent risk of stillbirth. N Engl J Med. 2004 Feb 19;350(8):777-85.

136. Tettey Y., Wiredu E.K. Autopsy studies on still births in Korle Bu Teaching Hospital: pathological findings in still births and their placentae. West Afr J Med. 1997 Jan-Mar; 16(1): 12-9.

137. Tilford C.A., Kuroda-Kawaguchi T., Skaletsky H. et al. A physical map of the human Y chromosome. Nature 2001; 409: 745-964.

138. Tolockiene E, Morsing E, Hoist E, Herbst A, Ljungh A, Svenningsen N, Hagerstrand I, Nystrom L. Intrauterine infection may be a major cause of stillbirth in Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001 Jun;80(6):511-8.

139. Van Den Broek J.M. Change in male proportion among newborn infants. Lancet, 1997, 349:805.

140. Van Der Pal-De Bruin K.M., Verloove-Vanhorick S.P. & Roeleveld N. Change in male-female ratio among newborn babies in Netherlands. Lancet, 1997, 349:62.

141. Vangen S, Stoltenberg C, Skjaerven R, Magnus P, Harris JR, Stray-Pedersen

142. B. The heavier the better? Birthweight and perinatal mortality in different ethnic groups. Int J Epidemiol. 2002 Jun;31(3):654-60.

143. Vogel E., Motulsky A.G. Human Genetic. NY., Springer-Verlag, 1986.

144. Vogt P. Y chromosome function in spermatogenesis. In: Spermatogenesis-Fertilization-Contraception. Molecular, cellular and endocrine events in male reproduction. Springer Verlag, NY, 1992;4:226

145. Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yqll. Hum Mol Genet 1996;5:933-943.

146. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V. et al. Molecular-cytogenetic diagnosis of chromosomal anomalies in genetic counseling. Cesko-Slovatska pediatric 1997;7:538-544.

147. Wapner R.J., Lewis D. Genetics and metabolic causes of stillbirth. Semin Perinatol. 2002 Feb;26(l):70-4.

148. Weiss J., Crowley W.F., Jameson J.L. Normal structure of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene in patients with GnRH deficiency and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocr Metab 1989;69:299-303.

149. Weiss J., Axelrod L., Whitcomb R.W. et al. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 1992; 326: 179-183.

150. Wieaker P., Breckwoldr M., Gal A. Testicular feminization: diagnosis and search closely linked restriction fragment length polymorphism // Dis. Markers. 1985. V.3. P.213-218.

151. Yang-Feng T.L., Seeburg P.H., Francke U. Human luteinizing hormon-releasing hormone gene (LHRH) is located on the short arm of chromosome 8 (region 8pl 1.2-p21) // Somat. Cell. Mol. Genet. 1986. V.12. P.95-100.

Информация о работе

Александрова, Анжела Аслановна
кандидата биологических наук
Ростов-на-Дону, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Генетические и физиологические факторы репродуктивной дисфункции у населения Республики Адыгея - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы