Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Функциональное состояние системы обратного захвата серотонина тромбоцитами больных эндогенной депрессией, резистентной к антидепрессивной психофармакотерапии

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Функциональное состояние системы обратного захвата серотонина тромбоцитами больных эндогенной депрессией, резистентной к антидепрессивной психофармакотерапии"

За правах рукописи УДК 616.895.8-07

. ПАВЛОВА Ольга Александровна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА ТРОМБОЦИТАМИ БОЛЬНЫХ ЭНДОГЕННОЙ ДЕПРЕССИЕЙ, РЕЗИСТЕНТНОЙ К АНТИДЕПРЕССИВНОЙ ПСИХОФАЕМАКОТЕРАДИИ

03.00.04 - Биохимия

АВТОРЕФЕР А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. .

11 поа V::,)

Москва - 1996

Работа выполнена в лаборатории клинической биохимии Научного Центра психического здоровья РАМН

Научный руководитель:

кандидат биологических наук, О.С.Брусов Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор Р.Р.Лидеман Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор М.М.Левачев доктор медицинских наук, профессор, член-корр.РАМН Л.Ф.Панченко•

Ведущая организация: :...'.

Российский Государственный Медицинский Университет им.Н.И.Пирогова.

Защита состоится " НО&ЪрЯ^ 1996г. в 1400 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.02.01 при Институте Питания РАМН по адресу: г.Москва, 109240, Устьинский проезд, д.2/14. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Питания РАМН.

Автореферат разослан " "_____ 1996г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук В.М.Жминченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время резистентным к антидепрессивному лечению оказывается в среднем каждый третий больной эндогенной депрессией (ЭД) - этого одного из самых распространенных в мире заболеваний [Петраков Б. Д., 1984; Overal J.E., 1974; Helmchen H., 1974; Sartorius N., 1977; Lehman H.E., 1983; Avant R., 1986; Klerman G.L., 1989]. Отсутствие ясного понимания природы резистентности затрудняет лечения этих часто встречающихся больных [Авруцкий Г.Я., 1988; Бовин Р.Я., Аксенова И.О., 1982; Мосолов С.Н., 1995; Пантелеева Г.П., Бондарь В.В., 1992; Blier P., de Montigny С., 1994; Dinan T.G., 1993]. Поэтому, изучение молекулярных механизмов, опосредующих феномен резистентности, является актуальным как с теоретической, так и с практической точек зрения.

Известно, что в патогенезе ЭД участвует' серотониновая система [Ankier S.I., Leonard В.Е., 1992; Deakin J.F.W., 1987; Goodwin F.К., Jamison K.R., 1990]. С другой стороны, роль серотониновой системы в патогенезе резистентных ЭД осталась малоизученной.

Настоящая работа является одним из этапов этого направления исследований.

Учитывая тот факт, что первичной мишенью действия многих АД является система обратного захвата серотонина (ОЗС) нейронами [Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990], становится очевидной актуальность и практическая важность решения вопроса о функционировании этой системы при терапевтически резистентных ЭД.

В работе для прижизненного исследования нейрональной системы ОЗС использовали периферическую модель этой системы. Известно, что таковой моделью является захват серотонина тромбоцитами [Pletsher А., 1991; Stahl S.M., 1985].

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является выявление особенностей функционального состояния системы ОЗС тромбоцитами больных ЭД, резистентных к лечению традиционными антидепрессантами (АД), и изменений этого состояния под влиянием комплексной терапии, стратегически эффективной для преодоления резистентности. Конкретизируя эту цель, были поставлены следующие задачи:

1) провести,сравнительное исследование показателей, характеризующих состояние системы ОЗС тромбоцитами (Вмх - плотность мест специфического .связывания имипрамина (ССИ), скорость ОЗС, и "Умя/В».*- скорость ОЗС единичного переносчикг серотонина (5-НТТ) у терапевтически резистентных и курабель-нух. больных ЭД до лечения и у. здоровых доноров; изучите особенности корреляционных взаимоотношений между параметрам!* ОЗС тромбоцитами и клиническим состоянием больных в эти? группах;

2) исследовать изменение показателей ОЗС тромбоцитам* больных ЭД при лечении традиционными АД;

3) исследовать изменение показателей ОЗС тромбоцитов больны? ЭД, резистентных к лечению традиционными АД, при комплексно£ терапии с исполь'зоваккёй: -а ' ',Ч1 ' "

- селективных ингибиторов ОЗС (фаверин и прозак);

- электросудорожной терапии (ЭСТ);

- альфа-токоферола (ТФ), т.е. витамина Е;

4) установить взаимосвязь между изучаемыми параметрами ОЗС тромбоцитов больных и изменением эффективности проводимой терапии;

5) провести анализ взаимосвязи изменений показателей ОЗС тромбоцитов и изменениями интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) у больньк ЭД, терапевтически резистентных к лечению традиционными АД, при комплексной терапии с использованием ТФ. Установить характер взаимосвязи между параметрами интенсивности ПОЛ и АОЗ и эффективностью проводимой терапии.

Научная новизна результатов работы. В работе впервые использован новый параметр для характеристики функциональной активности 5-НТТ. С использованием этого параметра впервые показано, что функциональная активность единичного 5-НТТ у терапевтически резистентных больных ЭД снижена по сравнению с курабельными больными ЭД и здоровыми донорами.

Впервые параллельно исследовали изменение ОЗС тромбоцитов у терапевтически резистентных больных ЭД при ряде терапевтических подходах, направленных на преодоление резистентности, таких как:.замена предшествующей терапии АД на селективные ингибиторы ' ОЗС (фаверин, прозак), присоединение ЭСТ или ТФ. (Комбинированное лечение с использованием ТФ являет-

ся новым методом, впервые разработанным и примененным для преодоления терапевтической резистентности у больных ЭД.

Показано, что лечение с использованием селективных ингибиторов ОЗС и ТФ не приводит к изменению показателей ОЗС тромбоцитов. Напротив, ЭСТ сопровождается увеличением функциональной активности системы ОЗС в группе больных, ответивших на это лечение, а в группе больных, не ответивших - снижением таковой.

В работе впервые показано, что комбинированная терапия с использованием ТФ повышает уровень АОЗ и нормализует ПОЛ у терапевтически резистентных больных ЭД независимо от клинического эффекта этой терапии.

Научно-практическая значимость работы. В связи с 'актуальностью проблемы, рассмотренной в диссертационной работе, полученные результаты представляют научную и практическую значимость.

Теоретическое значение работы состоит в углублении представлений об особенностях патогенеза терапевтически резистентных ЭД. Это, в свою очередь, способствует разработке новых и более эффективных подходов к лечению этого заболевания, что имеет непосредственную практическую ценность .

Полученные данные позволяют рассматривать тромбоцитар-ные параметры ОЗС в качестве возможных маркеров терапевтически резистентных ЭД и предикторов эффективности тех или иных способов ее преодоления.

Результаты работы обосновывают целесообразность использования антиоксидантов для преодоления-, устойчивости к антидепрессивной терапии. Этот метод характеризуется значительной эффективностью, простотой в применении и не приводит к выраженным побочным эффектам.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были изложены на межлабораторных конференциях НИИ клинической психиатрии НЦ психического здоровья (1991 и 1996 гг.);" на 1°* международной зимней школе молодых нейрохимиков в г.Санкт-Петербурге (1-3 февраля, 1995 г.); на Сьезде Психиатров России в г.Москве (1-4 ноября, 1995 г.); на региональной конференции международной коллегии нейропсихофармкологов (Collegium Internationale Neuropsychophatmacologiciim , С.I.N.Р.) в гг.Вене-Прага (10-14 июня, 1995 г.), на конфе-

ренции, í посвященной памяти М.Е.Вартаняна (март, 1996 г.).

материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

i ;-■,•■

Структура и обьем работы. Диссертация состоит из введени обзора литературы, описания материалов и методов исследовани результатов исследования и их обсуждения. Диссертация изложе на 110 ¡страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 р сунками и 23 таблицами. Библиографический указатель содерж 218 источников.*

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Характеристика обследованных и используемой терапии. В рабе было обследовано 81 больных ЭД с диагнозом маниакальк депрессивный психоз и шизофрения в период их стационарно лечения во 2-ом клиническом отделении НИИ психиатрии Hay ного Центра Психического Здоровья (НЦПЗ) РАМН (зав.отделение проф., р.П.Пантелеева). Выраженность депрессивного состояния больных оценивали по шкале депрессий Гамильтона (ШГ) [Hami.lt М., 1967] (проведено к.м.н. В.И.Дикой и к.м.н. В.В.Бондарем) Схема проведения исследования представлена на рис.1.

г

Рио.1. Общая схема обследования.

Поступление больного в стационар

Антидепрессивная терапия больных эндогенной депрессией (п=26)

Резистентные (п=8)

Курабельные (п=18)

I

п=48

I

п=33

Замена на фаверин или прозак <п=6)

Дополнение электросудорожными шоками (п=25)

Дополнение а-токоферолом (п=17)

Можно видеть, что больным, поступившим в стационар, назначали курс терапии традиционными АД. У 2 6 больных было проведено клинико-биологическое обследование до начала этого курса и по его окончанию. Характеристика этой группы больных ( I" группа) представлена в таблице 1.

Проведенный курс антидепрессивной терапии привел к разделению больных на две группы: курабельные и резистентные больные. Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения [Kielholz Р., 1990] резистентными к терапии считали те депрессивные состояния, при которых отсутствовал терапевтический эффект после двух четырехнедельных последовательных курсов предшествующей антидепрессивной терапии, проводимой в адекватных состоянию дозах и соответствующей структуре депрессии.

На втором этапе исследования группы курабельных и ре-

I

зистентных больных были дополнены с целью анализа клинико-биологических корреляций в этих группах.

На заключительном этапе исследования для лечения резистентных больных были использованы три терапевтических подхода, направленных на преодоление этой резистентности. Первый подход состоял в замене ранее проводимой терапии традиционными АД на терапию селективными ингибиторами ОЗС -фаверином и прозаком (см. табл. 1 - 2" группа больных) . Второй подход состоял в присоединении к ранее проводимой терапии традиционными АД сеансов ЭСТ (см. табл.1 - 3" группа больных). Существом третьего подхода было дополнение к проводимой антидепрессивной терапии антиоксиданта - ТФ (см. табл.1 - 4" группа больных). Клинико-биологическое обследование выделенных групп резистентных больных проводилось дважды: до начала комплексного лечения, направленного на преодоление резистентности, и по его окончанию.

Эффект проводимого комплексного лечения определяли по изменению выраженности депрессивных расстройств по ШГ к концу курса лечения: при снижении по ШГ менее, чем на 30%, больных расценивали как нон-респондеров (оставались резистентными), а в случае снижения таковых более чем на 30%, больных относили к респондерам [Amsterdam J.D. и др., 1989] .

Таблица 1. Характеристики обследуемых больных эндогенной депрессией.

N Характеристики Обследуемые больные

1 . Группы больных 1 2 3 4

2, , Лечение Три- и тетра- Селективные инги- Электро- Альфа-токоферол

ди клические биторы обратного судорожная (витамин Е)

антидепрессанты (АД) захвата серотонина терапия и АД и АД

3.Суточная доза 0.2-0.3 г фаверин -150 мг ва полный курс 600 мг

| - • прозах • - 20 мг в среднем 8 сеансов

' абс % абс * абс 4 абс ' 1

4 .Количество больных 26 100 6 100 25 100 17 100

5 .Диагноз болезни

МДП монополярный 17 67 4 67 12 48 12 71

; МДП биполярный 9 33 2 33 3 12 2 12

Шизофрения вялотекущая 0 0 0 0 10 40 3 17

б. Тип депрессии

апато-адинамическая 15 58 3 50 12 48 7 41

: тревожно-тоскливая 11 42 3 50 13 52 10 59

7 ■ Пол

женщины 24 92 5 87 24 96 - 16 94

мужчины 2 8 1 17 1 4 1 6

8, .Оценка по шкале

Гамильтона, баллы 24±2 22±1 28±8 23±2

8, .Длительность болезни,

лет 9.4±7. 8 6.8±3 .1 9.б±4. 4 . 7±. 3

9, ■Возраст, лет 34±4 36+4 37±4 32±6

Из таблицы 1 можно видеть, что все обследуемые в работе больные сопоставимы между собой в качественном и количественном отношении.

В качестве контроля в настоящей работе было также обследовано 35 психически и соматически здоровых донора. Контрольная группа здоровых лиц сопоставима по возрасту и полу с группой обследуемых больных ЭД.

Методы получения тромбоцитов и плазмы крови. Кровь обследуемых лиц получали пункцией локтевой вены между 8 и 10 часами утра натощак. Образцы крови (20 мл) были собраны в пластиковые пробирки, содержащие 2 мл антикоагулянта типа АСД. Плазму крови получали центрифугированием при 1000g в течении 15 мин при комнатной температуре. Для получения плазмы, обогащенной тромбоцитами (ПОТ), образцы крови центрифугировали при 200g и 25 °С в течение 15 мин. Из ПОТ путем гель-фильтрации на сефароэе 2В получали суспензию тромбоцитов, свободную от белковых и других элементов плазмы [Злобина Г.П., Катасонов A.B., 1989].

Все последующие процедуры по тестированию тромбоцитов проводились в пределах 3 часов с момента забора крови. Методы изучения функционального состояния системы обратного захвата серотонина тромбоцитами. Основными тромбоцитарными показателями, характеризующими состояние системы ОЗС, являются скорость ОЗС тромбоцитами (VMtx) и количество мест ССИ на тромбоцитах (•£?„,„) . Определение скорости ОЗС тромбоцитами (проведено совместно с М.И.Фактор) и плотность ССИ на тромбоцитах (проведено совместно с Г.П.Злобиной) осуществляли по методу Катасонова A.B. и др. (1989 г.). В работе было также предложено использовать отношение этих параметров (V„.X/B„,K) для количественной характеристики функциональной активности единичного 5-НТТ: параметр ВМ1Х отражает количество 5-НТТ на клетку, а V„ax - их общую активность .

Методы изучения интенсивности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Биохимическое обследование группы больных, получающих комплексное лечение с использованием ТФ, включало также измерение содержание ТФ и конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА)в плазме крови этих больных. Определение содержание Тф в плазме проводили по методу Черняскене Р.Ч. и др. 1Д984);

Taylor S.L. и др. (1976) , a МДА - Гаврилов В.Б. и др. (1987). Статистическая обработка данных. Для оценки достоверности различий применяли t-критерий Стьюдента. В тех случаях, когда распределение параметров существенно отличалось от нормального, использовали непараметрический критерий Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Изменение параметров функционального состояния системы ОЗС тромбоцитами у больных ЭД при лечении традиционными АД.

Полученные при проведении обследования результаты представлены в таблице 2. Можно видеть, что терапия традиционными АД привела к разделению больных на две подгруппы: больных, ответивших на лечение (курабельные) и больных, не ответивших на терапию (резистентные). Доля курабельных больных составила 69%, а резистентных - 31%. Из данных, представленных в таблице 2 можно также видеть, что еще до начале лечения курабельные и резистентные больные достоверно различаются между собой по параметрам системы ОЗС.

Таблица 2. Параметры системы обратного захвата серотонина тромбоцитами и выраженности депрессивных расстройств больных эндогенной депрессией до и после терапии традиционными антидепрессантами (Mim) .

ООследованные Шкала Гамиль- v„»,, пмоль 5-НТ/ Вшах/ ПМОЛ Ь ИМИ/ ^юах/^шах ПМОЛЬ 5-НТ/

тона, мин/10в кле- 10 * клеток ПМОЛЬ ИМИ/

баллы ток МИН

Доноры (П=35)

139112 1. 4910.25 10017

Курабельные ЭД" l'n=TÔ)......

до лечения 24+2 156±23 1. 2210.23 14 9132

после лечения 3+1 135118 1. 3310.23 109115

Резистентные ЭД (п=9)

до лечения 24±1 109121 1. 7810.20# 71112 ##*

после лечения 19+2 108+15 1. 82+0.13# 68+10##*

Примечание. * - р<0.05 по сравнению с донорами, # - р<0.1, tttf - р<0.05 по сравнению с курабельными больными ЭД.

При этом это различие более выражено в отношении величин Д*вх И Умах/Вмлк и не столь выражено в отношении Обра-

щает на себя внимание, что изучаемые параметры курабельных больных близки к величинам, характерным для здоровых доноров. Вместе с тем, можно видеть, что в процессе лечения величины, характеризующие систему ОЗС, как резистентных, так и курабельных больных достоверно не изменялись.

Проведенный анализ клинико-биологических взаимосвязей у всей группы обследуемых больных выявил две значимые корре- , ляционные связи: положительную зависимость между (до

лечения) и снижением выраженности депрессивных расстройств по ШГ при лечении ( г=0.53, р<0.02); изменение величин при лечении положительно коррелирующее со снижением баллов по ШГ, обусловленное терапией ( г=0.51, р<0.05). В группе же курабельных больных (в отличии от резистентных) изменение при лечении коррелирует с изменением величин Вм,х в процессе терапии (г=0.58, р<0.02).

Таким образом, вышеприведенные результаты данного этапа исследования и проведенного клинико-биологического анализа свидетельствуют о том, что терапия больных ЭД-традиционными АД не сопровождается изменениями параметров, характеризующих систему ОЗС тромбоцитов, как у больных ЭД, ответивших на это лечение (курабельные), так и у больных ЭД, не ответивших на это лечение (резистентные) . Вместе с тем, было выявлено, что до начала лечения курабельные и резистентные больные ЭД различаются между собой по функциональному состоянию системы ОЗС: у резистентных больных наблюдается гипофункция системы ОЗС, проявляющаяся в снижении функциональной активности единичного 5-НТТ . Функциональное состояние системы ОЗС курабельных больных ЭД не отличалось от такового здоровых доноров. Следует также указать на выявленную достоверную взаимосвязь между количеством мест ССИ (Ви.х) у больных и их терапевтическим ответом: высокое значение этого показателя наблюдается у больных, не ответивших на лечение традиционными АД.

Особенности взаимоотношений между клиническим состоянием и параметрами системы ОЗС курабельных и резистентных больных эндогенной депрессией.

Для решения вопроса о возможной природе выявленных изме нений функционального состояния системы ОЗС тромбоцитами резк стентных больных ЭД представлялось целесообразным провести сравнительный анализ корреляционных взаимоотношен^ как между отдельными параметрами системы ОЗС, так и между эта ми параметрами, с одной стороны, и клиническим состояние обследуемых больных, - с другой. С этой целью выделенные * предыдущем этапе исследования группы резистентных и курабель ных больных ЭД были расширены. На рис.2 представлены значения

Умах

Вмвх

УмаШмах

1 2 3 1 2 3 1 2 3

Рио.2. Показатели системы обратного захвата серотонина тромбе цитами в обследуемых группах: 1 - здоровые доноры (п=35), 2 курабельные больные (п=33) и 3 - резистентные больные (п=4£ эндогенной депрессией. (* - р<0.01 по сравнению с группой 2, - р<0.01 по сравнению с группой 1.)_

параметров системы ОЗС в этих расширенных группах. Можно в* деть, что, действительно, ранее выявленное различие в состоя нии системы ОЗС между курабельными и резистеными больными пр увеличении количества обследуемых сохраняется. При резистент ных ЭД, несмотря на отмечаемую высокую величину мест ССИ

(характеризующую количество 5-НТТ) наблюдается гипофункция этих переносчиков. Она выражающается в снижении их функциональной активности {VU1X/B„,X) , как по сравнению с нормой, так и с больными, отвечающими на лечение традиционными АД. Курабельные больные ЭД от нормы не отличаются. . j

Анализ корреляционных взаимоотношений показал, что во всех трех выделенных группах (здоровые доноры, курабельные и резистентные больные ЭД) значения отдельных параметров V„ax и В„„ между собой статистически достоверно не коррелируют. Выявленная корреляция этих параметров с параметром Vuax/B««* обусловлена чисто математическими причинами. Было также показано, что параметры Вишх, V*,x и VK,x/Butx и i такие клинические показатели, как длительность заболевания !и ШГ, между собой достоверно не коррелируют как в группе больных с курабельной ЭД, так и в группе больных с резистентной ЭД.

Изучение взаимосвязи Vuax, Вилх и V„tx/B„,K у курабельных и терапевтически резистентных больных ЭД с формой течения (моно- или биполярная) и типом депрессии (апато-адинамическая или тревожно-тоскливая) не выявило наличия такой взаимосвязи. Скорость ОЗС тромбоцитами (VxtK), ' количество мест ССИ (В„„) и функциональная активность единичного переносчика серотонина {Vuax/B„,x) у курабельных больных с монополярной формой течения заболевания достоверно не отличается от таковых с биполярной формой течения заболевания. Аналогичные результаты наблюдаются и у резистентных больных. Определенной зависимости значений B„,xr V„.x и Vutx/Butx от типа депрессии как у курабельных, так и у ¡ резистентных больных также не наблюдается. ¡

Таким образом, проведенный выше анализ клинико-биологических корреляций приводит к следующему заключению: наблюдаемое изменение параметров состояния системы ОЗС тромбоцитами является общим для всех больных ЭД и не зависит от формы течения и типа депрессии. Изучение взаимосвязи функционального состояния системы ОЗС тромбоцитами с параметрами клинического статуса у терапевтически' резистентных и курабельных больных ЭД также не выявило клинические характеристики, определяющие эти различия. , Этот результат позволяет предположить, что функциональное состояние системы ОЗС тромбоцита.»-»! связано не с отдельными

клиническими проявлениями, а с наличием самого этого заболева ния !

Изменение параметров функционального состояния системы ОЗ тромбоцитами у больных ЭД, резистентных к лечению традицион ными АД, при комплексной терапии с использованием: селективны ингибиторов ОЗС, ЗСТ И витамина Е (ТФ).

По окончанию лечения больных ЭД традиционными АД был выявлена группа больных, не поддающихся этому лечению. Отсут ствие клинического эффекта у этих больных сопровождалось, ка было показано выше, отсутствием улучшения показателей функ ционального состояния системы ОЗС тромбоцитами (приближена этих показателей к значениям, характерным для нормы) . В свяэ с этим представлялось целесообразным использовать ряд ини подходов к терапии выявленной резистентности больных: 1) заме нить лечение традиционными АД на лечение селективными ингиби торами ;03С; 2) попытаться активизировать процесс терапии тра диционными АД посредством проведения сеансов ЭСТ; 3) использс вать наряду с традиционными АД альфа-токоферол (витамии

Е). ;

Рио. 3. Эффективность различных терапевтических подходов в лечении резистентных больных эндогенной депрессией.

1. Селективные ингибиторы ОЗС (фаверин и прозах).

Респондеры 83%

Нон-респондеры 17%

2.Электросудорожная терапия.

Респондеры 76%

Нон-респондеры 24%

3 . Комбинированная терапия с альфа - токоферолом.

Респондеры 47%

Нон-респондеры 53%

Различные терапевтические подходы, направленные на преодоление резистентности к лечению АД, характеризовались различной эффективностью (см. рис.3), и вместе с тем, вызывали различные изменения состояния системы ■■ ОЗС тромбоцитами (см.табл.3 . ) .

На рис.3 можно видеть, что наиболее высокий терапевтический эффект наблюдался при терапии фаверином и прозаком. Однако этот эффект был неустойчивый и у больных сохранялось выраженное чувство тревоги. Наиболее стойкий клинический эффект наблюдался при ЭСТ. •

Каким же образом при этом менялись показатели , системы ОЗС тромбоцитами? . •'

Из таблицы 3 можно видеть, что терапия селективными ингибиторами ОЗС не приводит к изменениям, показателей системы ОЗС, несмотря на наблюдаемый клинический эффект. Корреляционный анализ выявил отсутствие нормализации взаимоотношения между параметрами В„,х и 7М1 (увеличение показателя, характеризующего количество переносчиков серото-нина не сопровождается увеличением показателя, характеризующего скорость ОЗС (г=-0.99, р<0.01))

ЭСТ приводила к увеличению всех показателей в группе респондеров и, наоборот, снижению или сохранению этих показатели в группе нон-респондеров. Корреляционный анализ показал, что в группе респондеров увеличение количества мест ССИ сопровождается увеличением скорости ОЗС (г=0.68, р<0.01); и наоборот, - отсутствием увеличения скорости ОЗС при увеличении количества мест ССИ (г=-0.66, р<0.05) в группе нон-респондеров.

Комбинированная терапия с использованием ТФ, также как и терапия селективными ингибиторами ОЗС, не приводила к изменениям показателей ОЗС как в группе респондеров так и нон-респондеров. При этом в группе респондеров увеличение количества мест ССИ (£„„) после лечения не сопровождалось увеличением скорости ОЗС тромбоцитами (г=-0.99, р<0.01); у больных ЭД, оставшихся резистентными после лечения, количества мест ССИ, наоборот, сопровождается увеличением скорости ОЗС (г=0.68, р<0.05).

Для решения вопроса о тем, в какой мере параметры системы ОЗС тромбоцитов могут быть использованы для предик-

Таблица 3. Показатели системы обратного захвата серотонина тромбоцитами и выраженности депрессивных ■ расстройств терапевтически резистентных больных эндогенной депрессией по и после комплексного лечения и здоровых доноров (М±т). '

Вид лечения Обследованные Шкала Гамиль- пмоль 5-НТ/ В>жх, пмоль ИМИ/ V«,/B>u, пмоль 5-НТ/

тона, мин/10® 10' клеток . пмоль ИМИ/

баллы клеток мин '

Доноры (п-35) 139±12 1.4910.25 10017

Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ Респондеры (п-5)

(фаверин и прозак) до лечения 2211 83128**** 1.60±0.31 61118*****

после лечения 812 58111***** 1.32±0.29 54116*****

Нон-респондер (п-1) до лечения 21 25 1.46 17

после лечения 19 94 1.51 62

Электросудорожная

терапия Респондеры (п=18)

до лечения 2714 125±26 1.67±0.14 8618**

после лечения 7±2 163±28#л 1.92±0.18* 101121

Нон-респондеры (п-6)

до лечения 28±5 88125** 1.66±0.36 66115***

после лечения 19±2 75119***** 1.4110.36 78122

Комбинированная терапия с использованием альфа- Респондеры (п=8)

токоферола (витамин Е) до лечения 2213 81113**** 2.5610.27*** 33112*****

после лечения 7±2 79120**** 2.27±0.33*** 44119***

Нон-респондеры (п=9) до лечения 25±3 77112***** 2.0±0.44 48111***

после лечения 22±2 65114***** 2.7±0.49*** 51123

Примечание. * - р<0.5, ** - р<0.1, *** - р<0.05, **** - р<0.02, ***** - р<0.01 по сравнению со здоровыми донорами, Л - р<0.5 по сравнению с показателями до курса, # - р<0.02 по сравнению с нон-респондерами после лечения.

ции эффективности различных терапевтических подходов было сделано следующее: изучили корреляции между параметрами системы ОЗС тромбоцитов до начала лечения, с одной стороны,, и изменением тяжести депрессии по ШГ после терапии, с другой. Однако, этот анализ не выявил наличия достоверных корреляций между указанными выше показателями.

Таким образом, в рамках проанализированных в работе подходов, используемых для преодоления резистентности к лечению традиционными АД, можно выделить терапию, эффективность которой связана с увеличением функциональной активности системы ОЗС тромбоцитами - это ЭСТ; и терапию^ эффективность которой не сопровождается достоверным изменением функционального состояния системы, ОЗС тромбоцитов -селективные ингибиторы ОЗС (фаверин и'прозак) или комбинированная терапия с использованием ТФ. Следовательно, клиническое улучшение не всегда сопровождается изменениями функционирования системы ОЗС. В связи с этим, можно предположить, что наблюдаемый клинический эффект обуславлен влиянием терапии на какие-то иные системы, которые не были изучены в данном исследовании.

Изменение интенсивности ПОЛ и АОЗ у терапевтически резистентных больных ЭД при комбинированной терапии с использованием ТФ. Взаимосвязь между параметрами ПОЛ и АОЗ и функциональным состоянием системы ОЗС тромбоцитами у этих больных.

Выше было показано, что использование ТФ при проведении терапии резистентных больных ЭД повышало эффективность этой терапии. Вместе с тем, положительный клинический эффект комбинированной с ТФ терапии не сопровождался достоверными изменениями исходно нарушенных у резистентных больных ЭД показателей системы ОЗС. Поскольку ТФ является антиоксидан-том естественно было выяснить в какой мере пололжительное влияние ТФ в плане преодоления терапевтической резистентности обусловлено его способностью влиять на процессы ПОЛ и АОЗ. С этой целью были исследованы основные показатели ПОЛ и АОЗ у больных до и после лечения с использованием ТФ. Задачи этого исследования состояли в том, чтобы, во-первых, изучить процессы ПОЛ и АОЗ у терапевтически резистентных больных ЭД и их взаимосвязь с клиническим состоянием этих больных до начала лечения; во-вторых, установить характер изменений параметров системы ПОЛ-АОЗ в процессе терапии

и взаимрсвязи этих изменений с эффективнстью этой терапии; и наконец, в-третьих, изучить взаимосвязь между параметрами ПОЛ и АОЗ и показателями состояния ОЗС тромбоцитами в указанной группе рольных, как до. начала лечения, так и по его окончанию. Выполнение данного этапа работы показало следующее :

1. У терапевтически.резистентных больных ЭД содержание МДА i крови этих больных повышено по отношению к норме (1,77±0,19 к 1,49±0, ¡15 нмоль/мл, соответственно). Это повышение было однако не достоверно (р>0.5) .. Уровень эндогенного ТФ в крови терапевтически резистентных больных составлял 19,0±1,0 мкг/мл и бьи выше уровня, характерного для здоровых людей на 18% (р<0.05). У терапевтически .резистентных больных ЭД не удалось выявить

наличия; достоверных корреляций между показателями ПОЛ и АОЗ v

1

клиническим состоянием этих больных (ШГ и длительность заболевания) .j Вместе с тем, был установлен факт, не получивший адекватного! обьяснения, что уровень ТФ у этих больных положительно коррелирует с уровнем МДА у этих больных в отличии от здоровье 'доноров (г=0.58, р<0.01 и г=0.21, р>0.1, соответственно).

2. Проведение комбинированной терапии с использованием ТФ привело к\ тому, что общая группа резистентных больных распалась на респондеров и нон-респондеров (в отношении данной терапии).

Детальное изучение показателей ПОЛ и АОЗ у этих больных пока-

t - ■

зало, что резистентные больные, ставшие респондерами, достоверно отличаются от:нон-респондеров по содержанию у них МДА i ТФ. Действительно, как можно видеть из рис.4, респондеры ш отличаются по оцениваемым показателям от нормы, тогда как нон-респондеры по этим показателями были достоверно выше нормы i соответственно, респондеров. Проведение терапии привело к тому, -что эти различия между респондерами и нон-респондерам! сглаживались (см.рис.4). После терапии респондеры и нон-респондеры не различаются между собой. В обеих группах после терапии увеличилось родержания ТФ в плазме крови этих больных. В группе нон-респондеров содержание МДА снизилось до контрольных значений. Однако эти больные так и остались нон-респондерами.

Таким образом, по крайне мере у некоторых больных нормализации процессов ПОЛ и АОЗ.играет определенную роль в реализации эффекта терапии с использованием ТФ.

Изучение корреляционных взаимоотношений показало, что снижение выраженности депрессивных расстройств по П1Г после терапии положительно коррелирует с содержанием МДА в плазме крови (г=0.82, р<0.01). Следовательно, содержание МДА в плазме крови больных с резистентными ЭД можно рассматривать как возможный предиктор эффективности предлагаемого варианта лечения у этих больных.

36

32

5 28 §

о. о

-В- 24 §

е

6 20 л

16

12

0.8 1.2 1.6 2 2Л

малоновый диальдегид, нмоль/мл

Рис. 4. Содержание малонового диальдегида и альфа-токоферола в плазме крови терапевтически резистентных больных эндогенной депрессией до (1) и после (2) курса комбинированной терапии с использованием альфа-токоферола. Примечание. * - р<0.05 по сравнению с контролем. # -р<0.02 по сравнению с респондерами. л - р<0.02 по сравнению со значениями до лечения.

А ^-1 н рГгАн |

Респон- i ^ *л *"•-_ Нон' * • .респондеры Г" "'■•£ "">

- меры ........... 1 Д-1

У—- —Контроль

3. У больных ЭД, проявивших себя резистентными к лечению традиционными АД, скорость ОЗС тромбоцитами (У„1Х) негативно коррелирует с содержание МДА в плазме крови этих больных, в отличии от здоровых доноров, у которых такой зависимости не наблюдается (г=-0.37, р<0.02 и г=-0.17, р>0.1, соответственно) . Полученный результат в определенной степени

согласуется с данными, что нарушение ПОЛ обуславливает измене ние процессов ОЗС. При проведении комбинированной терапии с Т изменения ОЗС и ПОЛ и АОЗ между собой не коррелировали. Эт закономерность (отсутствие взаимосвязи) наблюдалось как дл респондеров, так и нон-респондеров. Это может означать, чт нормализация ТФ клеточной мембраны помимо ее благоприятног воздействия на ОЗС, оказывает еще иные эффекты, повышающи эффект этой терапии. Заключение.

Обобщая всю совокупность полученных в работе результатов можн заключить, что состояние система ОЗС является важной характе ристикой при оценке депрессий и эффективности антидепрессивно терапии. Вместе с тем, полученнные данные также свидетель ствуют о том, что нарушения, обуславливающие возникновени резистентных депрессий, не ограничиваются только системо ОЗС, поскольку в ряде случаев наблюдается терапевтически эффект без соответствующей нормализации состояния системы ОЗС

ВЫВОДЫ

1. Характерной особенностью больных эндогенной депрессие (ЭД), резистентных к антидепрессивной психофармакотерапии, отличии от курабельных больных ЭД и здоровых доноров, являет ся гипофункция системы обратного захвата серотонина (ОЗС тромбоцитами. Эта гипофункция проявляется в снижении функцио нальной активности единичного переносчика серотонина (парамет

2. Курсовая терапия традиционными антидепрессантами (АД больных ЭД не изменяет состояние ОЗС тромбоцитами.

3. Эффективность терапии традиционными АД у больных ЭД нега тивно коррелирует с исходной величиной (г=-0.53 р<0.02). Указанный параметр можно рассматривать в качеств потенциального предиктора эффективности указанной терапии.

4. Не выявлено существование четких взаимосвязей межд функциональным состоянием системы ОЗС тромбоцитами и рядо клинических параметров у курабельных и резистентных больны ЭД.

5. Используемые в работе терапевтические подходы, направлен ные на преодоление резистентности к лечению АД, характеризуют ся различной эффективностью и, вместе с тем, вызывают различ ные изменения состояния системы ОЗС:

- терапия селективными ингибиторами ОЗС (фаверин и прозак) и комбинированная терапия с использованием альфа-токоферола (ТФ) не сопровождается изменениями показателей системы.ОЗС, несмотря на полученный эффект этого лечения.

- клинический эффект электросудорожной терапии сопровождается активацией процессов ОЗС, и наоборот, их снижением при отсутствии этого эффекта.

6. Комбинированная терапия с использованием ТФ повышала уровень антиоксидантной защиты и нормализовала интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) как у респондеров,' так и нон-респондеров. Эффективность этой терапии коррелирует с исходной интенсивностью ПОЛ, регистрируемой по содержанию малонового диальдегида (МДА) в плазме крови больных (г=-0.82, р<0.01)

7. У терапевтически резистентных больных ЭД скорость ОЗС тромбоцитами (параметр V„iJt) взаимосвязана с уровнем МДА в организме этих больных (г=-0.37, р<0.02).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Комплексное лечение резистентных к терапии эндогенных депрессий с использованием альфа-токоферола: клинико-биологическое исследование. Климшина (Павлова) O.A., Ковалева Е.С., Бондарь В.В., Пантелеева Г.П., Лидеман Р.Р.//Социальная и клиническая психиатрия.-1992.-т.2, №3 .-стр.72-77.

2. Тромбоцитарные серотонинергические маркеры эффективности электросудорожной терапии эндогенных депрессий. Брусов O.e., Дикая В.И., Губергриц И.М., Пятницкий А.Н., Злобина Г. П., Фактор М.И., Павлова O.A., Лидеман P.P., Пантелеева Г.П.//Я.неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1995.-т.95, В4.-стр.54-57.

3 . Тромбоцитарные серотонинергические маркеры у резистентных к терапии больных эндогенными депрессиями при лечении альфа-токоферолом. Брусов О.С., Павлова O.A., Бондарь В.В., Злобина Г.П., Фактор М.И., Дикая В.И., Ковалева Е.С., Пантелеева Г.П. //Ж.неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова.-1995.-т.95, Кб.-стр.72-76.

4. Клинико-биологическое исследование серотонинтранспортного комплекса тромбоцитов у терапевтически резистентных больных эндогеннной депрессией при комплексном лечении. Брусов О.С., Пантелеева Г.П., Бондарь В.В., Дикая В.И., Фактор М.И.,

Злобина Г.П., Павлова О.А., Абросимов Н.В., Лидеман P.P.// Вестник РАМН.-1996.-Н4.-стр29-32.

5. Клинико-биологическое исследование серотониновой системь тромбоцитов у больных резистентными и курабальными эндогенными депрессиями. Бондарь В.В., Брусов О.С., Злобина Г.П., Фактор М.И., Катасонов А.Б., Павлова О.А., Лидеман P.P., Пантелеева Г.П.// Тезисы докладов Российского Сьезда Психиато-ров.-1995.-М.-стр.639-640.

6. Serotonergic correlate of the therapeutic efficacy ol chronic electroconvulsive shock in the treatment ol endogenous depression. Brusov O.S., Dikaya V.I., Gubergrits I.M., Zlobina G.P, Factor M.I., Pavlova O.A., Lidemar R.R.// Abs.Int.Simp."Physiological and biochemical basis oi brain activity", St.Peterburg, June 22-24, 1994, p.90.

7. The comparative analysis of platelet serotonergic markers in patients with resistant and curable endogenous depression. Pavlova O.A., Brusov O.S.//Neurochemistry.-1995.-V.12, N2.-P.71.

8. Changes of platelet serotonergic markers in tricyclic-resistant endogenous depression during complex treatment, Pavlova O.A., Brusov O.S., Zlobina G.P., Factor M.I., Katasonov А.В., Dikaya V.I., Panteleeva G.P.// Homeostasis. -1995.-V.36, Suppl.1.- P.106.

9. Search for possible molecular defects in the platelet serotonin (5-HT) carrier in patients with treatment-refractory endogenous depression. Lozier R.H., Katasonov

А.В., Gratchev S.A., Serebryakova M.V., Pavlova O.A., Brusov O.S. //European Neuropsychopharmacology.-1996.- V.6,Supp.l.-P-67.