Фрактальный анализ электрической активности головного мозга при генерализованной эпилепсии

Аристов, Антон Викторович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Фрактальный анализ электрической активности головного мозга при генерализованной эпилепсии
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Фрактальный анализ электрической активности головного мозга при генерализованной эпилепсии"

На правах рукописи

003493627

Аристов Антон Викторович

ФРАКТАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЭПИЛЕПСИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Специальность 03.03.01 - физиология

- 4 ШР 2010

Москва, 2010

003493627

Работа выполнена на кафедре физиологии человека и животных Биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова (заведующий кафедрой профессор A.A. Каменский)

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

кандидат биологических наук, доцент Чепурнова Нина Евгеньевна доктор биологических наук, профессор Щебланов Виктор Ювенальевич доктор биологических наук, профессор Титов Сергей Алексеевич НИИ ВНД и Нейрофизиологии РАН

Защита состоится 15 марта 2010 года в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д501.001.93, при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119991 Москва, Ленинские горы д. 1, корпус 12. МГУ. Биологический факультет, аудитория М-1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. Ломоносова.

Автореферат разослан 15 февраля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

(f I

Б.А. Умарова

Актуальность проблемы.

Эпилепсия - одно из самых распространенных неврологических нарушений, уступающее лишь параличу. Эпилепсия встречается у 0.6-0.8% популяции на Земле. Две трети пациентов добились достаточной степени контроля над заболеванием с помощью антиконвульсантов. Еще 8-10% смогли избавиться от заболевания, прибегнув к операционной хирургии. Для оставшихся же 25% пациентов на сегодняшний день адекватного метода лечения не найдено [Зенков Л.Р., 2005; Карлов В.А, 2005]. Для тех пациентов, которые не достигли полного контроля над заболеванием, эпилептический приступ может наступать совершенно внезапно и неожиданно. Эта особенность приступа является аспектом заболевания, наиболее сильно ограничивающим комфортную жизнь человека [Гнездицкий В.В, 1999; Киссин М.Я., 2009]. Пациента преследует чувство полной беспомощности, что оставляет значительный отпечаток на его повседневной жизни.

В конце 90-х годов прошлого столетия приоритетным направлением исследований Американского общества эпилептологов были названы работы, посвященные поиску возможностей «предсказания приступов, их раннего распознавания и купирования». Это направление быстро распространилось в лаборатории Европы. Метод, который позволил бы предсказать момент наступления эпилептических приступов, основываясь на записях ЭЭГ пациентов с заболеванием эпилепсией, открыл бы новые способы лечения. При появлении возможности надежно предсказывать момент наступления приступов, опираясь на динамические изменения ЭЭГ пациентов, стало бы реальным создавать автоматизированные системы с обратной связью для предотвращения приступов. В этом случае изменился бы сам подход к лечению заболевания, и в ряде случаев можно было бы перейти от профилактического долгосрочного лечения антиэпилептическими лекарствами к ЭЭГ-зависимой целенаправленной терапии. К примеру, стало бы возможным использование инъекции быстродействующего антиконвульсанта или применение электрических или других воздействий, приводящих мозговую динамику к состоянию, в котором не будет формироваться приступ

характерным для фокальной эпилепсии [Lopes da Silva F., 2003; Бердиев P.K., 2007; Аббасова K.P., 2007]. В качестве подтверждения существования пред-приступного состояния в литературе приводят следующие клинические изменения: прилив крови к мозгу, изменение уровня кислорода в крови, изменение частоты сердцебиения перед наступлением приступа. [Weinand ME, 1997; Baumgartner С, 1998; Adelson P.D., 1999; Delamont R., 1999; Novak V., 1999; Kerem D.H., 2005]

Эпилептический приступ фокальной природы первоначально формируется в локальной нейронной сети, в которой появляются нейроны с аномальным разрядом активности. Такие нейроны принято называть «взрывными» [Yaari Y., Beck Н., 2002]. Появление совокупности таких нейронов приводит к вовлечению окружающих их нервных клеток в такой же разряд, создавая «критическую массу» активированных нейронов; [Елизарова С.В., 2008]. Такое объединение может сопровождаться возрастающей синхронизацией нейронной активности, а также снижением торможения, либо возникновением процессов, провоцирующих снижение порога возбудимости или синхронизацию. Исследования, основанные на данной концепции, нацелены на то, чтобы выделить из общей записи ЭЭГ аномальную активность нейронов, инициирующую приступ путем увеличения числа критических связей между нейронами в фокальной области и нейронами в аномально функционирующей области [Agathonikou А., 1998; Andrzejak R.G., 2007; De Clercq W., 2003; Elger C.E, 2007; Lehnertz K., 2004; Lai Y.C, 2005; Mormann F., 2007]. Результат мог бы позволить выявить в текущей электрической активности мозга интериктальные периоды, а также предыктальные моменты, связанные с наступлением приступа.

Конечной целью разработки надежного механизма предсказания эпилептического приступа является система, способная не только предупредить о наступающем приступе, но и принять меры для его предотвращения. В идеальном случае такая система могла бы остановить развитие приступа до проявления клинических симптомов. Толерантность ложных оповещений, ведущих к ненужным вмешательствам, будет зависеть от побочных эффектов,

вызванных таким вмешательством. В литературе описаны принципиальные возможности использования различных методик вмешательства для купирования приступа, таких как локальное применение сильных быстродействующих препаратов, электростимуляция, местное охлаждение, выработка условного рефлекса [Stein A.G., 2000; Sterman М.В., 2000; Morrell М., 2006; Hill M.W., 2000].

Целью исследования данной работы является разработка ЭЭГ-зависимой методики выявления предикторов наступления приступов при абсансной эпилепсии или своевременной диагностики приступов на основе расчета динамики корреляционной размерности электрограммы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Зарегистрировать электрическую активность мозга крыс линии WAG/Rij с генетически обусловленной абсансной эпилепсией

2. Классифицировать полученные электрограммы по характеру электрической активности, выраженности иктальных и интериктальных периодов, по уровням сна и бодрствования.

3. Создать программный комплекс для обработки записей ЭЭГ с целью выявления предикторов приступов или своевременной диагностики абсансов.

4. Проанализировать полученные электрограммы с помощью программного комплекса и определить корреляционные размерности ЭЭГ, характерные для различных функциональных состояний мозга. Выяснить, каковы возможности выявления предикторов приступов или их своевременной диагностики.

5. Протестировать методику анализа на примерах электрограмм человека.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработана ЭЭГ-зависимая методика и программный комплекс для своевременной диагностики наступления эпиприступов абсансного типа на основе расчета динамики корреляционной размерности электрограммы.

2. При различных функциональных состояниях мозга крыс WAG/Rij корреляционные размерности их электрограмм имеют различимые величины с учетом статистической достоверности.

3. Для каждой крысы линии WAG/Rij возможно настроить представленный метод и программу таким образом, чтобы животное с известной вероятностью испытывало приступ не дольше, чем время заданной

длительности, прежде чем приступ будет определен алгоритмом программы.

4. При любом требуемом соотношении числа ложных и истинных сигналов о начале приступа возможно выбрать необходимый уровень корреляционной размерности и с заданной вероятностью фиксировать приступ.

Научная новизна исследования.

1. Впервые проанализированы корреляционные размерности электрограмм крыс линии \¥АС/11ц с генетически обусловленной абсансной эпилепсией при различных функциональных состояниях мозга.

2. Впервые показана динамика изменения корреляционной размерности перед приступом и во время приступа у крыс линии \\ГАС/Ку.

3. Впервые представлено соотношение числа патологических и непатологических состояний мозга крысы линии \¥АО/11у при фиксации заданного значения корреляционной размерности - от 10 до 4 единиц.

4. Впервые представлена методика непрерывного анализа электрограммы крыс линии \УАС/11ц с использованием расчета корреляционной размерности для диагностики приступов с целью их купирования.

Теоретическое и практическое значение. Подтверждена возможность своевременной диагностики наступления эпилептического абсансного приступа при помощи анализа корреляционной размерности ЭЭГ. Создан программный комплекс анализа ЭЭГ, подтвердивший на записях ЭЭГ человека свою состоятельность в качестве механизма для ответного купирования приступов.

Апробация работы. Основные результаты были доложены на X научной конференции молодых ученых, проходившей в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, на Х1-м российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" в Москве, Х1-м ежегодном собрании европейского нейропептидного клуба, У-м конгрессе эпилептологии польского эпилептического сообщества в Варшаве, П-й международной конференции по Когнитивной науке в Санкт-Петербурге, а также на заседании кафедры физиологии человека и животных биологического ф-та МГУ им. М.В. Ломоносова.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 8 научных работ (статей -3, тезисов докладов - 5)

Объем и структура диссертации. Диссертация включает 158 страниц текста компьютерного набора. Текст состоит из введения, обзора литературы, целей и задач, материалов и методов, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и приложения. Список литературы содержит 202 источника.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 07-04-00491

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проводили с соблюдением требований, предъявляемых к работе с экспериментальными животными в России (приказ Минздрава №755 от 1208.1977 г.) и в соответствии с Европейской конвенцией по охране позвоночных животных, с Директивами 86/609/ЕЕС, рекомендациями рабочей группы FELASE [1986. S(v609/EEC. ISSN 03780 6978]. Работа выполнена на крысах инбредной линии WAG/Rij (п=12). В экспериментах использовали самцов в возрасте от 4 до 11 месяцев.

Методика стереотакснческого вживления электродов с последующей ЭЭГ-регистрацией.

Для регистрации суммарной электрической активности мозга крыс использовали метод стереотакснческого вживления хронических электродов. Регистрирующие электроды вживляли наркотизированным животным. Общую анестезию осуществляли с использованием ингаляционного наркоза (Isofluran). Перед началом операции для расслабления мускулатуры внутримышечно вводили атропин. Для вживления и записи использовали монополярные электроды (3 активных электрода, 1 земляной и 1 референтный электрод в области мозжечка). Вживление электродов в структуры мозга проводили по стереотаксическим координатам атласа мозга крысы Паксиноса-Уотсона [Paxinos, Watson, 1998]: лобная кора (АР +2; L 3,5; H 2), соматосенсорная кора (АР +0,2; L 5; H 4), ретикулярное таламическое ядро (АР -1,4; L 2; H 7). Интервал от момента операции до начала эксперимента составлял не менее 14 дней. По окончании опытов проводили морфологический контроль локализации кончиков электродов в мозге крысы. ЭЭГ регистрировали в условиях свободного поведения с помощью компьютерной программы WINDAQ (Dataq Instruments).

Методика математических вычислений.

В работе был использован расчет корреляционных размерностей временных рядов электрограмм, зарегистрированных в следующих областях мозга: ретикулярное ядро таламуса, соматосенсорная кора, фронтальная кора. Движение крыс, зарегистрированное при помощи инфракрасного датчика, дополнительно отображалось на четвертом (вспомогательном) канале записи.

Первым этапом математической обработки являлась предварительная подготовка многоканальной записи. В рамках этапа были проведены: множественные проверки записи, разделение каналов, определение меток начала и окончания регистрации. После этого подробно классифицировали электрограммы по следующим типам функционального состояния мозга:

• бодрствование,

. сон,

• эпилептический приступ,

• артефакты.

Предварительная подготовка обеспечивает необходимое качество информации, обрабатываемое затем алгоритмом.

Вычисление автокорреляционной функции (АКФ) временного ряда в скользящем окне является необходимым этапом вычисления корреляционной размерности, так как позволяет судить о периодичности анализируемого интервала временного ряда. После того, как для заданного скользящего окна функция вычислена, необходимо найти положение первого нулевого значения функции, т.е. наименьшую величину времени I, при котором автокорреляционная функция принимает нулевое значение. Данное положение принято называть «положением первого нуля АКФ». Найденное положение первого нуля АКФ в дальнейшем используется для вычисления корреляционной размерности. Вычисление АКФ проводились по формуле:

Процедура вычисления разделялась на следующие этапы: • выделение интервала временного ряда для дальнейшего анализа - в скользящее окно. В работе величина этого интервала (далее, «ширина окна») варьируется и может быть задана перед началом расчетов; наиболее часто было использовано окно длительностью от 10 до 30 с);

• создание копии выделенного окна с интервалом записи;

• проведение итерационного расчета:

М-т

• сдвиг копии окна относительно оригинала на время С = ДС . перемножение пересекающихся областей,

• сумма результатов произведения,

• увеличение значения Ь = С + ДС.

ГГЛ НпГп р(лГ __

а)

---------

ЭЭГ

Ь)

ни 1-м 1Гв иг

ГГГ, г1пгл р4пГ

-г— ! но

о .

АКФ

174 1ГЬ

Рис. 1. Процедура расчета автокорреляционной функции, а) схематично вьщелено скользящее окно, заключающее в себе интервал электроэнцефалограммы; Ь) то же окно, сдвинутое относительно окна «а» на время I; с) сумма произведений значений энцефалограммы, заключенных в пересекающихся областях «а» и «Ь», является значением АКФ(1) в точке I.

Далее определялась наименьшая величина I, при которой функция АКФ(Ч) принимала значение нуля или «первого локального минимума».

Вычисление корреляционной размерности.

Для вычисления корреляционной размерности был использован метод, описанный следующей последовательностью операций. Сначала фрагмент ЭЭГ {У1>У2>Уз>—>Уы}> выделенный в скользящее окно, нормировался между фиксированным интервалом значений. На основании нормированного фрагмента ЭЭГ {ух,у2,уз< — >Ул/}< а также наименьшего из двух значений: «первого нуля» и «первого локального минимума» АКФ для каждого из возможных значений пространства вложения N (в настоящей работе N = 1,20), в соответствии с методом Такенса по реконструкции аттрактора, были сформированы следующие вектора:

— (У1<У1+Д('У1+2Д(- — >У1+ядс) Ег = (У2>У2+АсУ2+2&с —'Уг+лгдг)

^ - {Уи Уиы> У;+2Д(' "<Уг+№»)

где составленные вектора являлись точками траекторий реконструированного аттрактора. Для вычисления размерности аттрактора, Ы-мсрное пространство, содержащее реконструированный аттрактор, разделяли на Ы-мерные ячейки размера е. Затем вычисляли число пар окончаний векторов, находящихся на расстоянии менее чем е по формуле:

где С{е, Ы) — коореляционная сумма, 5 — функция Хевисайда, N —

размерность вложения

1п (С(£,Л0)

й - Нш Ит-

М-»оо £->0

1П£

Чтобы вычислить значение Б корреляционной размерности для различных значений N в логарифмических осях строили функцию С (г, А?).

Рис. 2. Результат расчета функции 1п(С(е,1Ч)) в зависимости от 1п(е) при фиксированном значении N=10 (жирная линия). Дополнительно на графике проведены касательные к линейным интервалам функции, а также в точке перегиба (тонкие линии).

Отметим, что постепенное увеличение значения размерности N пространства вложения позволяет точно установить минимальное значение размерности пространства, вмещающего в себя

восстановленный аттрактор. Однако, с целью экономии временных затрат на вычисления, в ряде случаев было принято заранее высокое значение пространства вложения Ы, с тем, чтобы лишь единственный раз за один шаг скользящего окна вычислить зависимость С (г, /V). Особенностью функции С(£,Л/)на представленном графике является наличие 2-х участков, аппроксимируемых прямой. Однако более пологий участок относится к тем значениям 8, которые сопоставимы с размерами восстановленного аттрактора. При таких значениях 8 структура аттрактора остается неразрешенной. Далее эти

участки не рассматривались. На данном этапе расчет корреляционной размерности анализируемого интервала сводился к вычислению угла наклона прямой, аппроксимирующей линейный участок с большим углом наклона. Для определения этого участка кривой был использован следующий прием: при построении функции величина е уменьшалась до значения, при котором структура восстановленного аттрактора более не являлась достаточно разрешенной. Критерием достижения такого значения Е; было выбрано следующее неравенство:

1п(|С(г„л0 - С(£(_г.л0|) >2- к^со^ло - С(е{_2,Л0|)

Для расчета временной зависимости корреляционной размерности ЭЭГ, вычисления ряда вспомогательных параметров записи, для удобной работы с записью, а также для представления результатов настоящей работы автором был разработан программный комплекс в среде программирования МАТЬАВ.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование потребовало, в первую очередь, разработать необходимый программный комплекс для корреляционного анализа электроэнцефалограммы. После подготовки необходимого программного обеспечения нами были проведены исследования на крысах линии \¥АС/11у с генетически-обусловленной абсансной эпилепсией. Регулярное и частое наступление приступов у особей этой линии (5-6 приступов/час) позволило составить представление о возможностях досрочного определения наступления приступов и их своевременной регистрации. По окончании обработки серии записей электрической активности крыс, были проанализированы ЭЭГ нескольких пациентов ГУ Научного Центра Неврологии РАМН, проходящих лечение у руководителя лаборатории клинической нейрофизиологии, доктора биологических наук, профессора В.В. Гнездицкого.

Результаты разработки программного комплекса для корреляционного

анализа ЭЭГ

Одной из задач настоящей работы являлось создание программного комплекса, способного анализировать электроэнцефалограмму и вычислять корреляционную размерность заданных участков записи. Кроме того, программный комплекс должен был быть приближен к потребностям потенциального клинического приложения по идентификации

(заблаговременной или своевременной) эпилептических приступов. Разработанный комплекс позволяет работать с зарегистрированной электрограммой в графическом представлении, рассчитывать автокорреляционную функцию для выделенного участка, проводить серию необходимых вычислений для расчета корреляционной размерности интервала и реконструкции аттрактора.

Рис. 3 Интерфейс основного модуля программного комплекса КиЮЩ разработанного в рамках настоящей работы. 1-графическое представление отрезка исходного временного ряда ЭЭГ крысы; 2-система загрузки исходного файла с данными ЭЭГ, задание начального и конечного положения графического окна 1, а также его передвижения вдоль временной оси; 3- графическое представление временной зависимости корреляционной размерности; 4-графическое представление результата предварительной обработки временного ряда; 5-автокорреляционная функция данных, содержащихся в скользящем окне; 6- зависимость корреляционной суммы С(Ы,е) от е при К=сопв1; 7- гистограмма распределения числа точек, находящихся на расстоянии менее е от е; 8- меню управления для расчетов длительных участков записей и экспорта результатов расчета; 9- меню для задания расчетов нескольких файлов, содержащих записи ЭЭГ.

Кроме того, для длительных записей комплекс предусматривает возможность итерационного расчета с построением временной зависимости корреляционной размерности. Также имеются возможности для различной предварительной обработки сигнала, сопоставления результатов, полученных при расчетах с различными параметрами и др.

Для реализации поставленной задачи было решено использовать широко распространенную среду программирования МАТЬАВ. Основная часть задач

выполняется в главном модуле программного комплекса FirstGUI. Вспомогательные задачи (работа с результатом расчетов, совмещение нескольких временных рядов, а также работа с проекцией реконструированного аттрактора) выполняются в отдельных модулях комплекса Mixer, Viewer, Poincare соответственно.

Возможность работы с результатами анализа, полученными при различных первоначальных параметрах, реализована в следующем модуле комплекса - программе Viewer.

zia

Г r $;«c rw Ц

feel 1 ' Г '»

Enol j 1000

—M кпд cot fed- * la*!

Т9К TV32 TV* Г9Э6 79» S000

15 ucoaaj-'---« ^

to ...... '

•Г "."" ~......-;••"•-""••...........••;•••

7992 79&I

SOX 9002

uymmr 0[ '

P Wffc • IWKC'JIS« |

b? Ur. Fit D fRaf.-,T>6_R.U Л 1«Д i 8

79B6 ГЭ90 там ГЖ

3000 9002

Рис. 4 Интерфейс программы просмотра электрограммы и синхронизованных результатов анализа при различных начальных параметрах. Графические окна 1- ЭЭГ, 2,3,4 -корреляционные размерности, рассчитанные при различных уровнях предобработки. 5, 6, 7-меню загрузки данных и выбора границ окон 1,2,3,4.

Необходимо отметить, что имеют перспективу инструменты выявления и оценки предприступного состояния пациента, учитывающие не только временную, но и пространственную составляющую распространяющегося приступа. Иными словами, пространственное представление о распространении паттернов добавляет информацию о том, в каком состоянии находится мозг пациента. Такую информацию можно учесть при единовременном анализе нескольких каналов записи.

Как правило, при регистрации ЭЭГ запись осуществляют сразу для нескольких каналов. Для того чтобы учесть запись нескольких каналов одновременно можно анализировать все каналы (или несколько каналов выборочно) и исследовать то, каким образом коррелируют результаты анализа каждого из каналов с другими. Альтернативно, используя представление о том, что распространение паттерна циклично, можно предположить, что при

установлении кортико-таламической циклической связи и регистрации ЭЭГ из данных двух отделов, за появлением спайка в одном канале следует появление спайка в другом. Таким образом, последовательно регистрируется прохождение импульса через регистрируемые области. Увеличение числа электродов позволяет получить больше информации о проходящем импульсе. Если электроды не находятся непосредственно в той области, через которую проходит импульс, то сигнал от импульса либо не будет зарегистрирован, либо окажется более слабым. При сформировавшемся циклическом импульсе, проходящем последовательно через регистрируемые участки мозга, информация о прохождении импульса через один из них, позволяет надежно прогнозировать характер ЭЭГ в следующем участке. Предположительно при формировании приступа информация, регистрируемая одним из каналов, позволяет с большей точностью прогнозировать информацию в ЭЭГ следующего канала. Таким образом, альтернативой одновременному анализу каждого из регистрируемых каналов может быть анализ смешанного сигнала из нескольких каналов. На Рис. 5 первые три графика (сверху вниз) являются интервалами ЭЭГ из Зх каналов: ретикулярного ядра таламуса, соматосенсорной и фронтальной коры крысы №1. Следующий за ними график является смешанным из сигналов, зарегистрированных на трех каналах. Методика смешивания сводится к последовательному перенесению интервалов по п=10 точек из электрической активности, зарегистрированной на каждом канале.

В состав программного комплекса также входит модуль, позволяющий построить двух- и трехмерную проекцию реконструированного аттрактора (Рис. 6).

г !»«■ I Вл2_См.а1ь._£._А«< 1луА

в «о м 14 1е

г ытъ I 1л*1

2 ----------V

Щр&м

г г

I ' I >0

I 1ТО _|

Мягасочк*—-

в (0 12 14 16

' 1Ые#е|

8 »0

о- 02 03 0« 05 Ой 0?

Рис. 5 Интерфейс модуля для совмещения электрограмм, зарегистрированных одновременно в различных областях мозга. Сверху вниз: первые 3 графика являются отрезками ЭЭГ крысы №1, зарегистрированными в ретикулярном ядре таламуса, соматосенсорной и фронтальной коре, 5 - суперпозиция электрограмм, 6- меню управления. (4 - запасной канал). Рис. 6 Модуль программного комплекса для реконструкции аттрактора из временного ряда

методом Такенса и его проекции на двух- и трехмерное пространство. 1 - окно для вывода ЭЭГ; 2- проекция аттрактора в трехмерное пространство, 3-меню для загрузки временного ряда в программу, 4,5,6 - гистограммы распределения амплитуд значений вдоль каждой из трех осей.

Результаты предварительного анализа ЭЭГ экспериментальных крыс

линии \УАС/Кц

Электрическую активность мозга крыс регистрировали через 3-5 суток после вживления электродов непрерывно в течение 4 ч. Общая длительность записей (каждого из трех каналов) составила около 48 часов.

Этап предварительного анализа заключался в классификации записей: электроэнцефалограммы делились на участки, схожие по структуре. Для этого была использована следующая классификация:

• пик-волновые разряды последействия (РПД),

. состояние стабильности во время бодрствования с выраженными бета и тета - ритмами,

. состояние дремоты с множественными всплесками амплитуд, альфа и дельта - ритм,

• артефакты записи ЭЭГ.

Необходимость в классификации обоснована тем, что в рамках обсуждаемой задачи следовало определить, каковы в среднем значения корреляционной размерности при различных состояниях крыс линии \¥АО/11у. На основании полученных результатов можно будет сделать выводы о том, насколько различны данные состояния, если ориентироваться на величину корреляционной размерности.

а) Абсанс

Ь) Сон

Ь) Бодрствование

2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 Время регистрации, с.

Рис. 7 Примеры типов участков ЭЭГ крыс линии \\'АС/11ц в соответствии с использованной классификацией: а- пик-волновые разряды, Ь-сон, с-бодрствование. Амплитуда ЭЭГ выражена в вольтах в соответствии со значениями регистрирующей аппаратуры. Усиление составляет 107 раз.

На представленной диаграмме отражены усредненные временные доли разных функциональных состояний особей, а также доля артефактов записи. Общая длительность ЭЭГ, на основании которой проведена статистическая обработка, составляет 48 ч. Во время регистрации ЭЭГ крысы находились в пограничном функциональном состоянии на границе сна и бодрствования. Такое состояние наиболее благоприятно для развития спонтанных приступов.

Рис. 8 Диаграмма

Артефакты

Сон, 41%

усредненного распределения длительной записи ЭЭГ по типам функционального состояния крыс, а также временная доля артефактов записи.

По результатам

полученной классификации ЭЭГ крыс в соответствии с различными функциональными состояниями проведено последовательное объединение однотипных интервалов. Объединение проводилось отдельно для каждого канала регистрации ЭЭГ соответствующего участка мозга каждой крысы отдельно. Подобное объединение позволило затем провести анализ длительных записей, отражающих однотипное состояние животного. На Рис. 9 схематично представлен механизм разделения ЭЭГ одного из каналов и последовательное объединение участков по типам.

Оригинальная последовательность функциональных состояний

2.0 2.5 3.0 3.5

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

бодр. рпд бодр. сон

.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 12.5 13.0 13.5 14.0

бодр, артефакт бодр.

Объединение фрагментов однотипных фукциональных состояний

0.0 0.5 1.0 1.5 2.В.5 4.0 4.5 5.0 5.5 8.0 8.5 9.0 9.5 12.0 12.513 0 13.5 0 0 6.5 7.0 7 5 14.0 14.5 15.0 15.5

бодр. сон рпд

Рис. 9 Схематичный пример классификации записи длительной ЭЭГ по функциональному состоянию и последующее объединение однотипных интервалов. Интервалы А, С, Е и в зарегистрированы в состоянии бодрствования крысы №4. Интервал В содержит пик-волновые разряды последействия. Интервалы И и Н отражают высокоамплитудную ЭЭГ во время сна крысы. И - артефакт записи.

Проведенный анализ позволил определить, каковы средние значения размерности в каждом из выбранных интервалов, каково стандартное отклонение средних величин. Кроме того, объединение однотипных участков позволило провести исследование влияния на конечный результат перечисленных параметров предварительной обработки и ширины скользящего окна: нормировка, ограничение амплитуды, «прореживание» данных окна. Для определения оптимальных параметров алгоритма его работа была протестирована на выделенных участках записей 3-х крыс. В качестве параметров алгоритма изменялись:

• ширина скользящего окна (т.е. число точек, анализируемое за одну итерацию алгоритма),

• предварительная нормировка временного ряда,

• искусственное ограничение амплитуды до усредненного значения максимума амплитуды ЭЭГ во время состояния бодрствования,

• искусственное «прореживание» данных (т.е. удаление с заданным шагом точек, отражающих устаревшую информацию, с тем, чтобы больший вес имели более поздние данные).

Проведенные расчеты, полученные для каждого участка ЭЭГ, зарегистрированной у крыс, показали, что средние значения корреляционной размерности, полученные из одних и тех же областей мозга разных особей, близки по значению.

На Рис. 10 представлены типичные значения размерностей ЭЭГ, наблюдаемые при выборе различных параметров алгоритма. Тестирование проведено на электроэнцефалограммах, отражающих различные функциональные состояния и в различных отделах головного мозга животного. При варьировании ширины окна изменяется количество обрабатываемых точек. Большое количество точек (30с ~ 2000 точек) снижает разброс относительно среднего значения, что объясняется большей выборкой. Однако это приводит к тому, что размерность, рассчитанная на основании широкого окна, медленно реагирует на изменения в новой информации, содержа большое количество информации предшествующей. Кроме того, обработка большого числа точек требует существенных вычислительных ресурсов. Противоположные свойства наблюдаются при использовании окна с малым количеством точек (5с ~ 250 точек.). При малой ширине окна размерность становится более чувствительной к изменениям, но менее достоверной в связи с недостаточным количеством выборки точек.

Влияние предварительной обработки ЭГ

■ Различимость функц. состояний Максимальная стат. ошибка

Рис. 10 Диаграмма соотношения результатов расчета корреляционной размерности и статистической погрешности при различных параметрах алгоритма анализа.

Из результатов, представленных на Рис. 10, можно сделать следующее заключение: ЭЭГ крыс, зарегистрированная в наших экспериментах, по своим техническим параметрам отвечает высоким требованиям и не нуждается в применении предварительной обработки. Это связано с тем, что высокое качество полученной записи электрической активности в достаточной степени ограничивает влияние внешних факторов, таких как шум и не требует дополнительной очистки. Вспомогательные фильтры (нормировка, ограничение амплитуды, прореживание) существенно увеличивают величину стандартного отклонения и, следовательно, не требуются. Относительно ширины окна необходимо отметить, что наибольшее различие величины корреляционной размерности при различных функциональных состояниях крысы достигается при наибольшей ширине окна. При такой ширине также достигается наименьшее значение статистической ошибки. Однако необходимо отметить, что реакция алгоритма на изменение функционального состояния существенно снижается при увеличении окна. Таким образом, для дальнейшей обработки данных принято не использовать предварительные фильтры, а также установить ширину окна равной 20 сек. (что соответствует 1300 точкам записи).

В качестве примера на следующей диаграмме приведены значения корреляционных размерностей при различных функциональных состояниях

крысы №2. Проведенный анализ показывает, что применяемый алгоритм различает указанные функциональные состояния по степени синхронизации. Так, ЭЭГ крысы, находящейся в состоянии сна, имеет более низкое значение корреляционной размерности, чем ЭЭГ во время бодрствования, что в свою очередь означает большую синхронизацию во время сна. Кроме того, используемый алгоритм аналогичным образом вычисляет, в среднем, меньшую корреляционную размерность во время эпилептического приступа, чем во время сна, что указывает на более высокую степень синхронизации во время приступа. Эти утверждения полностью соотносятся с современными представлениями о процессах синхронизации и десинхронизации мозговой активности во время указанных функциональных состояний.

Типичные значения корреляционной размерности

* 16

ч и ш Бодствование Сон Приступ

□ Ретикулярное ядро таламуса 12.08 10.32 8.41

□ Соматосенсорная кора 12.58 10.86 653

■ Фронтальная кора 12.28 9.98 6.47

Рис. 11 Изменение средней корреляционной размерности ЭГ у крысы при различных функциональных состояниях мозга, *р<0.05. Уменьшение размерности означает синхронизацию временного ряда, увеличение - десинхронизацию. На диаграмме представлены результаты анализа трех каналов записи: ретикулярного ядра таламуса, соматосенсорной коры и фронтальной коры мозга крыс.

Информация о том, что при различных функциональных состояниях корреляционная размерность отличается, позволила перейти к следующему этапу анализа: рассчитать средние значения корреляционной размерности различных временных интервалов, предшествующих эпилептическим приступам. Предположительно, предиктором приступа может являться постепенное увеличение синхронизации ЭЭГ, которое можно наблюдать как уменьшение значения корреляционной размерности перед приступом. Тогда

необходимо исследовать, каково типичное функциональное состояние, предшествующее приступу. Интерес, безусловно, представляют собой те примеры приступов, которым предшествовали непатологические состояния, то есть сон или бодрствование. На следующей диаграмме представлено распределение количества приступов, которым предшествует каждый из типов функциональных состояний.

Типичное функциональное состояние мозга крысы перед приступом

56%

42%

Ьодрспзоиание Сон Предыдущий

приступ

Рис. 12 Диаграмма распределения функциональных состояний, предшествующих приступам у крысы №4. Во время проведения эксперимента приступ наиболее часто возникал во время сна (дремоты) или сразу следовал за другим приступом.

На основании представленного распределения были выбраны те интервалы, предшествующие приступам, которые отражают состояние сна, как наиболее характерные интервалы, предшествующие приступу. Выбор однотипных интервалов, непосредственно предшествующих абсансным приступам, с одной стороны, и отражающих наиболее типичное функциональное состояние перед приступом - сон, с другой стороны, позволяет провести следующую проверку предположения о предикторе. Проверка состоит в том, чтобы выяснить, единообразно ли представлено изменение корреляционной размерности перед приступом. Иными словами, возможно ли зафиксировать от приступа к приступу устойчивое соответствие между однотипными временными интервалами (к примеру, между интервалами длительностью 10 сек, непосредственно предшествующими приступам) и кроме того, обнаружить устойчивое различие между разнотипными интервалами (к примеру, между интервалом длительностью 10 сек, непосредственно предшествующим приступу, и интервалу той же длительности, но за 30 сек до начала приступа). Для проверки выделены десятисекундные интервалы перед приступами одной крысы и совмещены между собой аналогично процессу, представленному на Рис. 9

-20 -30

Усредненная динамика корр. размерности перед приступом

Рис. 13 Сравнение результатов анализа временных рядов, составленных из десятисекундных интервалов, равноудаленных от энцефалографического проявления приступа: а) — схема выделения десятисекундных интервалов из непрерывной записи; б) - график результатов расчета корреляционной размерности интервалов в зависимости от удаленности от приступа.

Из представленных результатов следует, что нет однозначной зависимости корреляционной размерности от времени, оставшегося до приступа. По нашему мнению, это, в первую очередь, связано с тем, что если размерность перед приступом имеет тенденцию снижаться, то различная скорость снижения в разных интервалах обеспечивает проведенный тест большим разбросом значений, усредняя таким образом значения десятисекундных интервалов.

Полученный результат представлен на Рис. 13 внизу и указывает на то, что нет однозначной зависимости корреляционной размерности от времени, оставшегося до приступа. Сделать однозначное заключение о наличии тенденции к снижению корреляционной размерности можно после наступления приступа. Таким образом, можно сделать вывод, что невозможно досрочно диагностировать абсансный приступ крысы линии '\¥АО/11у с помощью этого метода. Это означает, что как таковая предсказательная способность корреляционной размерности не проявляется в электрической активности у крыс линии Это может быть обусловлено рядом различных факторов.

В первую очередь, это может быть связано с тем, что характер абсансов у крыс этой линии таков, что его развитие происходит слишком быстро, и алгоритм не

состояние сна

10 20 30 40 50

Время, С

в состоянии достоверно зафиксировать его приближение. Кроме того, другой причиной может являться то, что регулярное, частое возникновение приступов у крыс этой линии делает невозможным заметить характерное снижение корреляционной размерности, удерживая значение размерности на некотором пониженном уровне постоянно. Однако исследования возможностей алгоритма расчета корреляционной размерности направлены как на исследование возможности регистрации предикторов приступов, так и на исследование возможностей ранней диагностики приступов. Несомненно, что заблаговременное определение наступления приступа более предпочтительно, однако приложением задачи является идентификация и купирование приступа при помощи алгоритма расчета корреляционной размерности. Таким образом, своевременная диагностика имеет аналогичное приложение, что и определение предикторов.

Для практического применения необходимо определить критерий, при достижении которого принимается решение о наступлении приступа. Для того чтобы выбрать такой критерий, был проведен следующий анализ: рассчитана динамика корреляционной размерности, начиная с момента наступления приступа. Предварительно были выбраны только те участки ЭЭГ, которые удовлетворяли смягченным критериям:

• содержали абсансный приступ

• приступу предшествовал сон

<у

го а.

5 гг

ч:

4 6 8 10 12 14 Время длительности приступа, с

16 18 20 22

Рис. 14 Изменение размерности при наступлении приступа. После начала приступа каждому значению монотонно убывающей функции корреляционной размерности соответствует время диагностики от начала приступа.

Результаты анализа участков ЭЭГ на основании заданной размерности

(обратная задача)

Результаты предыдущей главы позволяют выбрать некоторый уровень или диапазон величины корреляционной размерности, пересечение которого означало бы определенное время протекания приступа. Кроме того, мы проанализировали, каким образом увеличится время протекания приступа по мере уменьшения критического значения корреляционной размерности. Иными словами, показали, сколько времени пациент будет испытывать приступ прежде, чем будет принято решение о купировании приступа, при выбранном критическом уровне корреляционной размерности.

Однако наряду с чувствительностью к критерию приступа важно также обсудить специфичность алгоритма к приступу. Специфичность характеризует степень однозначного соответствия между заданным критерием сигнала о приближающемся приступе и его фактическом наступлении. Для определения специфичности необходимо вычислить частоту, с которой в течение записи корреляционная размерность пересекает (при снижении значения) выбранное критическое значении размерности. Назовем ее «частотой достижения заданного критерия». Сравнив частоту достижения заданного критерия с частотой отдельно стоящих приступов (учитывая серию приступов, следующих друг за другом с минимальным интервалом как один приступ), можно определить, какова вероятность присутствия приступа при возникновении сигнала. На Рис. 15 представлены результаты проведенного анализа. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

10 9 8 7 6 5 4

Критическое значение размерности

■ Приступ Ошибка

Рис. 15 Диаграмма соотношения истинных и ложных положительных реакций алгоритма, оповещающего о наступлении приступа при различных уровнях заданного критерия корреляционной размерности.

■ 11111

Из результатов проведенного анализа следует, что для каждой особи возможно установить критерий величины корреляционной размерности, при достижении которой с заранее известной вероятностью можно будет судить о том, что: а) крыса испытывает приступ, б) приступ длится в течение заранее определенного времени.

Таким образом, мы показали, что клиническая задача принятия решения о купировании приступа может быть решена с заранее заданной точностью.

Результат визуальной реконструкции аттракторов, характерных для иктального и интериктального интервалов.

Для визуальной реконструкции аттракторов на примере ЭЭГ, зарегистрированной в соматосенсорной коре крысы №1, из ЭЭГ были выделены три характерных фрагмента функциональных состояний животного: бодрствование, сон, приступ. Затем, в соответствии с методологией, было выбрано время задержки, с помощью которого по методу Такенса были реконструированы точки траектории аттрактора для каждого из интервалов. На Рис. 16 представлены двумерные проекции аттракторов в каждом их этих состояний. Реконструкция аттрактора позволяет не только судить о его размерности, но также исследовать, в какой момент времени аттрактор претерпевает трансформацию из одного устойчивого состояния в другое. На основании анализа трансформации можно будет в дальнейшем предложить более чувствительный механизм определения состояния мозговой активности пациента. Данный механизм, возможно, станет более чувствителен к моменту наступления эпилептических приступов, что еще более подтвердит возможность клинического применения описанных алгоритмов.

Амплитуда, В

146.5 147.0 147.5

Время (Т), сек.

Г о-

¡V

Амплитуда, В

58.0 58.5 59.0 59.5

Время (Т), сек.

375.0 375.5 376.0 376.5 377.0 377.5

Время (Т), сек.

378.5 379.0

Рис. 16 Характерные примеры электрической активности, зарегистрированной в соматосенсорной области мозга крысы №4. Справа по порядку сверху вниз представлены: состояние бодрствования, сна, приступа . Слева, соответственно каждому из интервалов, представлена двумерная проекция аттрактора, реконструированного по методу временных задержек Такенса.

Результат тестирования разработанной методики на ЭЭГ человека

Разработанный программный комплекс позволил провести анализ корреляционной размерности ЭЭГ человека (пациента ГУ Научного Центра Неврологии РАМН), проходящего лечение в лаборатории клинической нейрофизиологии, которой руководит доктор биологических наук, профессор В. В. Гнездицкий. Для анализа были использованы данные ЭЭГ, зарегистрированной при трех обследованиях женщины 56 лет с частыми генерализованными приступами. Анализ электроэнцефалограммы, полученной при каждом из обследований, проводился независимо. Для регистрации использовали 16 каналов.

При анализе результатов обследования, проведенного спустя месяц после эпистатуса, была выявлена эпилептиформная активность в виде разрядов спайк-волн. Спайк-волновая активность регистрировалась и в норме, и на фоне примененной гипервентиляции. В период 10- минутной записи ЭЭГ выявлено две вспышки эпилептиформной активности длительностью до 11 сек.

Время, с Время, с

Рис. 17 Слева представлен интервал восьми канальной записи ЭЭГ, длительностью 50 сек. Выбранный отрезок содержит характерный пример эпилептического приступа, вызванный при гипервентиляции (3 мин). Анализ корреляционной размерности, проведенный для каждого из восьми каналов, представлен справа. Вертикальная пунктирная линия на обоих рисунках обозначает момент наступления приступа. Справа отчетливо видно характерное снижение величины корреляционной размерности через 1.5 сек после начала приступа.

Результат анализа показал четкое снижение корреляционной размерности через 1.5 сек после наступления генерализованной спайк-волновой активности, причем появление высокоамплитудных неэпилептиформных ритмов в ЭЭГ не приводит к подобным изменениям. Исследования указывают на то, что методика определения начала эпилептического приступа, основанная на расчете корреляционной размерности, может быть применима при анализе ЭЭГ человека. Результатом такого анализа, по-видимому, может являться своевременное выявление начала приступа и последующая стимуляция заранее выбранной структуры мозга, направленная на его купирование. Таким образом, можно предположить, что при типичной длительности абсансного приступа около 10 сек. его своевременное выявление может позволить сократить время эпилептичесого приступа на 80%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространенность заболевания эпилепсией, встречающегося у 0.6-0.8% популяции на Земле, а также отсутствие достаточной степени контроля над заболеванием у четверти пациентов формулируют задачу разработки механизма автоматического предупреждения пациента о приближении приступа или автоматической стимуляции определенных структур мозга с целью купирования приступа.

В настоящей работе изложены результаты исследований, проведенных на крысах с генетически обусловленной абсансной эпилепсией, направленные на разработку методики по своевременному выявлению момента наступления эпилептического приступа. Основой исследований явился динамический расчет корреляционной размерности электрограммы, обладающий чувствительностью к процессам синхронизации и десинхронизации электрических импульсов, отраженных в ЭЭГ. При анализе многочасовых записей ЭЭГ получены типичные значения корреляционной размерности для трех типов функционального состояния мозга: бодрствование, сон, приступ. Показана достоверная различимость выделенных состояний при расчете корреляционной размерности. Состояние приступа четко выявляется существенным снижением корреляционной размерности, что позволяет своевременно зафиксировать его в автоматическом режиме. Для проведения анализа и выявления момента начала приступа разработан программный комплекс, обладающий широким набором инструментов анализа ЭЭГ. С его помощью проанализирована также возможность досрочного определения приближающегося приступа и показано, что с учетом погрешности предложенный метод позволяет сделать достоверный вывод о начале приступа только после его электроэнцефалографического проявления. Кроме того, в работе приведены типичные для крыс линии \VAGZRij критерии величины корреляционной размерности, достижение которой позволяет, с указанной вероятностью, сделать вывод о наступлении приступа. Проанализированы статистические вероятности ошибки определения приступа с помощью предложенного метода и разработанного программного обеспечения. Практическая значимость проведенных исследований состоит в возможности использовать предложенную методику для разработки механизма автоматического выявления приступа и обратной стимуляции мозга с целью его эффективного купирования. Возможность использования предложенной методики идентификации приступа протестирована на ЭЭГ амбулаторного пациента с частыми генерализованными эпилептическими приступами. При анализе приступ был зафиксирован через 1.5 сек. после его

электроэнцефалографического проявления. При длительности приступа около 10 сек. можно предположить, что его своевременное определение и ответная стимуляция могла бы позволить сократить время эпилептического приступа на 80%.

Таким образом, предложенный метод выявления начала приступа, разработанный программный комплекс, а также полученные результаты исследований динамики корреляционной размерности ЭЭГ крыс могли бы, по-видимому, быть использованы при разработке механизма автоматической стимуляции мозга при наступлении приступа с целью его прекращения.

ВЫВОДЫ

1. Разработана ЭЭГ-зависимая методика выявления начала наступления эпилептических приступов абсансного типа на основе расчета динамики корреляционной размерности электрограммы. Исследована возможность использования этой методики для предсказания наступления приступов.

2. Разработан программный комплекс, позволяющий анализировать корреляционную размерность электрограммы, который обладает широким набором функций, необходимых для анализа длительных участков ЭЭГ.

3. Классифицированы четырехчасовые электрограммы крыс линии '\УАО/11у с генетически обусловленной абсансной эпилепсией по трем функциональным состояниям мозга - сон, бодрствование и приступ. Результат классификации использован для дальнейшего анализа с применением созданного программного комплекса.

4. Получены значения корреляционных размерностей, характерных для каждого функционального состояния, а также показано поведение временной зависимости корреляционной размерности в момент наступления приступов.

5. Показана возможность своевременного определения момента наступления приступа по ЭЭГ человека с диагностированным заболеванием абсансной эпилепсией, что, по-видимому, может позволить в дальнейшем применить данную методику для его купирования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чепурнов С.А., Аббасова K.P., Аристов A.B., Бердиев Р.К., Гончаров О.Б., Чепурнова Н.Е. Тиролиберин в регуляции фокальной эпилепсии // Нейрохимия. 2008. Т 25, No. 1-2, С. 70-81.

2. Chepurnov S.A., Abbasova K.R., Aristov A.V., Berdiev R.K., Goncharov O.B.,Chepurnova N.E.//Thyrotropin-Releasing Hormone in Regulation of Focal Epilepsy. Neurochemical Journal. 2Q08.Vol.2,Nos.l-2,pp.58-68.

3. Чепурнов C.A., Аристов A.B., Бердиев Р.К., Аббасова K.P., Чепурнова Н.Е. Перспектива современных подходов к анализу ЭЭГ при эпилепсии с целью поиска предикторов приступов // Успехи Физиологических Наук (принята в печать).

4. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е., Редкозубова О.М., Тарасова Н.В., Саакян С.А., Серков К.А., Аристов A.B., Гиневский Д.А. Экспериментальный эпилептический статус у крыс - блокада моторной и судорожной электрической активности сакрицином. // XI Российский Национальный конгресс "Человек и Лекарство". Москва. Апрель 19-23,2004. С.

5. Chepurnov S.A., Chepurnova N.E., Gaikova O.N., Abbasova K.R., Aristov A.V., Suvorov A.V., Goncharov O.B. Thyroliberin in experimental focal epilepsy regulation (the role of ultra low doses and concentrations) //11th Annual Meeting European Neuropeptides Club / Poland, Gdansk. 2006 5-6 September. The internet reciept number is: 4.EPS06.000576

6. Аристов A.B., Черемин P.B., Чепурнов C.A., Чепурнова Н.Е., Бердиев P.K Поиск физиологических предикторов приступов абсансной эпилепсии у крыс линии WAG/Rij // V Kongress Epileptologii Poskiego Towarzystwa Epileptologii Warzsawa 21-23.09.2006

7. Чепурнов C.A., Чепурнова H.E., Аристов A.B., Бердиев P.K, Аббасова K.P., Качалова Л.М., ELJM Luijtelaar Генетическая и физиологическая цена "доступа" к "выключению" сознания (уроки абсансной эпилепсии) // Вторая международная конференция по Когнитивной науке Санкт Петербург 9-13 июня 2006

8. Аристов A.B. Электрофизиологические предикторы приступов абсансной эпилепсии у крыс линии WAG/Rij // X научная конференция молодых ученых. Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва 11-12 октября 2006

Принято к исполнению 11/02/2010 Заказ № 302

Исполнено 11/02/2010 Тираж 130 экз.

ООО «5МСА» ИНН 7725533680 Москва, 2-й Кожевнический пер., 12 +7 (495) 604-41-54 www.cherrypie.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Аристов, Антон Викторович

Содержание.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Исследования эпилепсии.

1.2 О значении изучения ЭЭГ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Фрактальный анализ электрической активности головного мозга при генерализованной эпилепсии"

В конце 90-х годов прошлого столетия приоритетным направлением исследований Американского общества эпилептологов были названы работы, посвященные поиску возможностей «предсказания приступов, их раннего распознавания и купирования». Метод, который позволил бы предсказать момент наступления эпилептических приступов, основываясь на записях ЭЭГ пациентов с заболеванием эпилепсией, открыл бы новые способы лечения. При появлении возможности надежно предсказывать момент наступления приступов, опираясь на динамические изменения ЭЭГ пациентов, стало бы реальным создавать автоматизированные системы с обратной связью для предотвращения приступов. В этом случае изменился бы сам подход к лечению заболевания, и в ряде случаев можно было бы перейти от профилактического долгосрочного лечения антиэпилептическими лекарствами к ЭЭГ-зависимой целенаправленной терапии. К примеру, стало бы возможным использование инъекции быстродействующего антиконвульсанта [176] или применение электрических или других воздействий, приводящих мозговую динамику к состоянию, в котором не будет формироваться приступ.

Эпилепсия - одно из самых распространенных неврологических нарушений, уступающее лишь параличу. Эпилепсия встречается у 0.6-0.8% популяции на Земле [23]. Две трети пациентов добились достаточной степени контроля над заболеванием с помощью антиконвульсантов. Еще 810% смогли избавиться от заболевания, прибегнув к операционной хирургии. Для оставшихся же 25% пациентов на сегодняшний день адекватного метода лечения не найдено.

Для тех пациентов, которые не достигли полного контроля над заболеванием, эпилептический приступ может наступать совершенно внезапно и неожиданно. Эта особенность приступа является аспектом заболевания, наиболее сильно ограничивающим комфортную жизнь человека. Пациента преследует чувство полной беспомощности, что, несомненно, отражается на его повседневной жизни.

Существует два сценария развития приступа. В первом случае наступление приступа может быть обусловлено некоторым внезапным и резким изменением состояния, которому не будет предшествовать регистрируемое динамическое изменение ЭЭГ. Такой сценарий характерен для инициации приступа при первичной генерализованной эпилепсии. Во втором случае развитие приступа может носить постепенный или каскадный характер, поэтому можно зарегистрировать наступающий приступ заранее. Такой тип развития припадков является характерным для фокальной эпилепсии [110]. В качестве подтверждения существования пред-приступного состояния в литературе приводят следующие клинические изменения: прилив крови к мозгу [192,30], изменение уровня кислорода в крови [19], изменение частоты сердцебиения [49,137,95] перед наступлением приступа.

Эпилептический приступ фокальной природы первоначально формируется в локальной нейронной сети, в которой появляются нейроны с аномальными разрядами активности. Такие нейроны принято называть «взрывными» [200]. Появление совокупности таких нейронов приводит к вовлечению окружающих их нервных клеток в такой же разряд, создавая «критическую массу» активированных нейронов. Такое объединение может сопровождаться возрастающей синхронизацией нейронной активности, а также снижением торможения, либо возникновением процессов, провоцирующих снижение порога возбудимости или синхронизацию.

Основываясь на данной концепции, ведутся исследования, нацеленные на то, чтобы выделить из общей записи ЭЭГ аномальную активность нейронов, инициирующую приступ путем увеличения числа критических связей между нейронами в фокальной области и нейронами в аномально функционирующей области. Результат мог бы позволить выявить в текущей электрической активности мозга интериктальные периоды, а также предыктальные моменты, связанные с наступлением приступа.

Метод, который позволил бы предсказать наступление эпилептического приступа, смог бы улучшить терапевтические возможности, а значит и качество жизни пациентов с эпилепсией. Основной вопрос для исследователей состоит в том, можно ли найти предиктор не клинического характера, как у некоторых пациентов [77,150,167], а обнаружить определенные особенности в продолжительной записи ЭЭГ, которые бы указывали на приближающийся эпилептический приступ. Если бы стало возможным надежно предсказывать наступление приступа, опираясь на динамические изменения ЭЭГ пациента с эпилепсией, стало бы также возможным создать автоматизированную систему с обратной связью для предотвращения приступов. В этом случае изменился бы сам подход к лечению заболевания, и можно было бы перейти от долгосрочного лечения антиэпилептическими лекарствами к кратковременному точному воздействию, предотвращающему развитие приступа в ответ на улавливаемые специфические изменения в ЭЭГ. Быстродействующая терапия могла бы использовать или инъекцию соответствующего антиконвульсанта [176], электрическую стимуляцию или другие воздействия, приводящие мозговую динамику к стабильному состоянию, при котором не будет формироваться приступ [188,133].

Конечной целью разработки надежного алгоритма предсказания эпилептического приступа является система, способная не только предупредить о наступающем приступе, но и принять меры для его предотвращения. В идеальном случае такая система могла бы остановить развитие приступа до проявления клинических симптомов. Толерантность ложных оповещений, ведущих к ненужным вмешательствам, будет зависеть от побочных эффектов, вызванных таким вмешательством. В литературе описаны принципиальные возможности использования различных методик вмешательства для купирования приступа, таких как локальное применение сильных быстродействующих препаратов [176], электростимуляция [133], местное охлаждение [72], выработка условного рефлекса [177].

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Аристов, Антон Викторович

Выводы

3. Классифицированы четырехчасовые электрограммы крыс линии Х^АО/Ку с генетически обусловленной абсансной эпилепсией по трем функциональным состояниям мозга - сон, бодрствование и приступ. Результат классификации использован для дальнейшего анализа с применением созданного программного комплекса.

Заключение

Внимание к проблеме заблаговременного определения эпилептических приступов обосновано существенным числом пациентов, страдающих неконтролируемой формой заболевания, нередко сопровождающейся моторными судорогами и потерей сознания. Распространенность заболевания эпилепсией, оценивается в 0.6 - 0.8% популяции на Земле. Среди них около четверти пациентов не имеют достаточной степени контроля над заболеванием, что формулирует задачу разработки механизма автоматического предупреждения пациента о приближении приступа, который мог бы помочь пациенту избежать опасных ситуаций, таких как плавание или подъем по лестнице. Кроме того, можно предположить разработку автоматической стимуляции определенных структур мозга с целью купирования приступа. Предполагаемый механизм ЭЭГ-зависимого контроля может представлять собой электрическую стимуляцию блуждающего нерва, зоны положительного подкрепления или прямое введение антиконвульсанта в область эпилептического фокуса.

В настоящей работе изложены результаты исследований, проведенных на самцах крыс линии с генетически обусловленной абсансной эпилепсией, направленных на разработку методики по своевременному выявлению момента наступления эпилептического приступа. Основой исследований явился динамический расчет корреляционной размерности электрограммы, обладающий чувствительностью к процессам синхронизации и десинхронизации электрических импульсов, отраженных в ЭЭГ. При анализе многочасовых записей ЭЭГ получены типичные значения корреляционной размерности для трех типов функционального состояния мозга: бодрствование, сон, приступ. Показана достоверная различимость выделенных состояний при расчете корреляционной размерности. Состояние приступа четко выявляется существенным снижением корреляционной размерности, что позволяет своевременно зафиксировать его в автоматическом режиме. Для проведения анализа и выявления момента начала приступа разработан программный комплекс, обладающий широким набором инструментов анализа ЭЭГ. С его помощью проанализирована также возможность досрочного определения приближающегося приступа и показано, что с учетом погрешности предложенный метод позволяет сделать достоверный вывод о начале приступа только после его электроэнцефалографического проявления. Кроме того, в работе приведены типичные для крыс линии "\УАО/Яу критерии величины корреляционной размерности, достижение которой позволяет, с указанной вероятностью, сделать вывод о наступлении приступа. Проанализированы статистические вероятности ошибки определения приступа с помощью предложенного метода и разработанного программного обеспечения. Показано, что для каждой особи возможно установить критерий величины корреляционной размерности, при достижении которой с заранее известной вероятностью можно будет судить о том, что: а) крыса испытывает приступ, б) приступ длится в течение заранее определенного времени.

Практическая значимость проведенных исследований состоит в возможности использовать предложенную методику для разработки механизма автоматического выявления приступа и обратной стимуляции мозга с целью его эффективного купирования.

Возможность использования предложенной методики идентификации приступа протестирована на ЭЭГ амбулаторного пациента с частыми генерализованными эпилептическими приступами. При анализе приступ был зафиксирован программным комплексом через 1.5 сек. после его электроэнцефалографического проявления. При длительности приступа около 10 сек. можно предположить, что его своевременное определение и ответная стимуляция могла бы позволить сократить время эпилептического приступа на 80%.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Аристов, Антон Викторович, Москва

1. Бердиев Р.К., Чепурнов СЛ., Чепурнова Н.Е. и др. Холинергические механизмы в патогенезе генетически обусловленной абсансной эпилепсии //Успехи физиол. наук. 2003. Т. 34. № 1. с. 20-30.

2. Бердиев Р.К., вап Луителаар Ж., Кунен А. и др. // Архив клин, и эксперим. медицины. 2001. Т. 10. № 2. С. 125-136.

3. Елизарова C.B. Современные методы нейровизуализации при генерализованной эпилепсии // Хирургическое лечение генерализованной эпилепсии. СПб.: РНХИ им. проф. А.Л. Поленова. 2008. С. 246.

4. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретроспективе и перспективе // Неврологический журнал. 2005. Т. 10. № 6. С. 28-34.

5. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии). ООО "Медицинское информационное агентство". 2002.416с.

6. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпитептические расстройства. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ. 2007. 280с.

7. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Формакорезистентная эпилепсия: Руководство для врачей. М. МЕДпрессинформ 2003. 208.

8. Карлов В.А. Абсанс // Журн. неврологии и психиатрии. 2005. № 3. С. 55-60.

9. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. № 9. С. 7-15.

10. Карлов В.А., Овнатанов B.C. Медиобазальная кора и эпилепто-генез // Журн. нейропатол. и психиатрии. 1987. Т. 87. № 6. С. 805-811.

11. Киссин М.Я. Клиническая эпилептология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 256с.

12. Киссин, М.Я. Эпидемиология психических расстройств у больных эпилепсией в Санкт-Петербурге / М.Я. Киссин, Н.Г. Незнанов // Социальная и клиническая психиатрия. 2006. Т. 16, Вып.4. С. 5-9.

13. Носкова Т.Ю., Генздицкий В.В., Карлов В.А. и др. Эпилепсия и клиническая нейрофизиология. // Восточно-Европейская конференция. Гурзуф. 1999. С.30-32.

14. Носкова Т.Ю., Карлов В.А., Гнездицкий В.В., Власов П.Н. Абсансная эпилепсия взрослых. // В кн.: Практическая неврология. Под ред. Н. Яхно и др. М: Медицина. 2001. 152-160.

15. Пенфилд У., Ждаспер. Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека. М.: Издательство иностранной литературы. 1958.483с.

16. Семенова Н.Ю., Захаров B.C. Фрактальный анализ данных ЭЭГ при эпилепсии // Пятый междисц. симп. Прикл. синерг. в нанот. Москва. 2008. С. 461-466

17. Сергиенко Н.Г., Гонзалес-Кеведо А., Гонзалес Н., Симон-и-Капрон Д., Марин Г. Роль ацетилхолин-холинэстеразной системы в развитии эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. 1979. Т. 74. № 4. С. 698704.

18. Шейфер М.С., Сидельников В.Я., Хайретдинов О.З. Опыт применения Депакина для лечения нарушений поведения в детском и подростковом возрасте // Вестник эпилептологии. 2004. № 2. С.15-16

19. Adelson PD, Nemoto Е, Scheuer М, Painter М, Morgan J, Yonas H. Noninvasive continuous monitoring of cerebral oxygenation periictally using near-infrared spectroscopy: a preliminary report.// Epilepsia. 1999. №40:1484-9.

20. Agathonikou A., Panayiotopoulos C., Giannakodimos S., Koutroumadinis M. Typical absence status in adults: diagnostic and syndromic considerations. Epilepsia. 1998. № 39. P. 1265-1276

21. Andrzejak RG, Mormann F, Kreuz T et al. Testing the null hypothesis of the non-existence of the pre-seizure state // Phys Rev E. 2003. V. 67. 010901.

22. Andrzejak RG, Widman G, Lehnertz K, Rieke C, David P, Elger CE. The epileptic process as nonlinear deterministic dynamics in a stochastic environment-an evaluation of mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2001. №44:129-40.

23. Annegers JF. The epidemiology in epilepsy. In Wyllie E (Ed.). // The treatment of epilepsy: principle and practice(Williams & Wilkins, Baltimore). 1996. pp. 165-72.

24. Arnhold J, Grassberger P, Lehnertz K, Elger CE. A robust method for detecting interdependencies: application to intracranially recorded EEG. // PhysicaD. 1999. №134:419-30.

25. Aschenbrenner-Scheibe R, Maiwald T, Winterhalder M. et al. How well can epileptic seizures be predicted? An evaluation of a nonlinear method // Brain. 2003. V. 126. P. 2616-2626.

26. Avanzini G., de Curtis M., Marescaux, C. et al. Role of the thalamic reticular nucleus in the generation of rhythmic thalamocortical activities subserving spike and waves // J Neural Transm Suppl. 1992. V. 35, P. 8595.

27. Bartolomei F, Wendling F, Regis J. et al. Pre-ictal synchronicity in limbic networks of mesial temporal lobe epilepsy // Epilepsy Res. 2004. V. 61. P. 89-104.

28. Bauer J and Burr W. Course of chronic focal epilepsy resistant to anticonvulsant treatment. Seizure. 2001. №10:239-46.

29. Baumgartner C, Series W, Leutmezer F, Pataraia E, Aull S, Czech T, et al. Preictal SPECT in temporal lobe epilepsy: regional cerebral blood flow is increased prior to electroencephalography-seizure onset. // J Nucl Med. 1998. №39:978-82.

30. Berdiev R.K., Chepurnov S.A., Veening J.G. et al. The role of the nucleus basalis of Meynert and reticular thalamic nucleus in pathogenesis of genetically determined absence epilepsy in rats: a lesion study // Brain Res. 2007. V. 1185. P. 266-274.

31. Berdiev R.K., van Luijtelaar G. Cholinergic stimulation of the nucleus basalis of Meynert and reticular thalamic nucleus affects spike-and-wave discharges in WAG/Rij rats //Neurosci Lett. 2009. V. 463(3). P.249-253.

32. Berger H., Ueber das Elektroenkephalogramm des Menschen // Archiv f?r Psychiatrie und Nervenkrankheiten. 1929. Berlin. V. 87. P. 527-570.

33. Bergey G.K., Franaszezuk PJ, Jouny C. Early Seizure Detection: Theoretical and Applied // Epilepsy: scientific foundations of clinical practice. 2007. P.467-482

34. Bergey GK. et al. Implementation of an external responsive neurostimulator system (eRNS) in patients with intractable epilepsy undergoing intractranial seizure monitoring // Annual Meeting of the American Epilepsy Society. 2002. P. 149-152

35. Bragin A, Engel J Jr, Wilson CL et al. High-frequency oscillations in human brain//Hippocampus. 1999. V. 9. P. 137-142.

36. Bragin A, Mody I, Wilson CL. et al. Local generation of fast ripples in epileptic brain // J Neurosci. 2002. V. 22. P. 2012-2021.

37. Broomhead DS and King GP. Extracting qualitative dynamics from experimental data. PhysicaD. 1986. №20:217-36.

38. Buzsaki G., Smith A., Berger S. et al. Petit mal epilepsy and parkinsonian tremor: hypothesis of a common pacemaker //Neuroscience. 1990. Y. 36. P. 1-14.

39. Cerf R and el-Ouasdad EH. Spectral analysis of stereo-electroencephalograms: preictal slowing in partial epilepsies. Biol Cybern 2000. №83:399-405.

40. Cerf R, el-Ouasdad EH, Kahane P. Criticality and synchrony of fluctuations in rhythmical brain activity: pretransitional effects in epileptic patients. Biol Cybern 2004. №90:239-55.

41. Chepurnov S.A., Chepurnova N.E., Berdiev R.K. Galanin controls excitability of the brain // Ann. NY Acad Sci. 1998. V. 11. № 865. P. 547550

42. Chepurova N.E., Abbasova K.R., Berdiev R.K., Chepurnov S.A. Intranasal administration of galanin inhibits hyperthermia- and PTZ-induced seizures in developing brain // Epilepsia. 1998. V. 39. № 2., P. 104.

43. Citrome L., Jaffe A., Levine L. et al. Datapoints: Use of Mood stabilizers Among Patients With Schizophrenia, 1994-2001 // Psychiatr Serv. 2002. V. 53. P. 1212.

44. Coenen A.M., Drinkenburg W.H., Peeters B.W. et al. Absence epilepsy and the level of vigilance in rats of the WAG/Rij strain // Neurosci Biobehav Rev. 1991. V. 15, P. 259-263.

45. D'Alessandro M, Vachtsevanos G, Esteller R et al. A multi-feature and multi-channel' univariate selection process for seizure prediction // Clin Neurophysiol. 2005. V. 116 P. 506-516.

46. De Clercq W, Lemmerling P, Van Huffel S et al. Anticipation of epileptic seizures from standard EEG recordings // Lancet. 2003. V. 361. P. 971.

47. Delamont R, Julu P, Jamal G. Changes in a measure of cardiac vagal activity before and after epileptic seizures. Epilepsy Res. 1999. №35:8794.

48. Delasiauve J. U,ht. O. Temkin. The Falling sickness. 2nd ed. Blatimore John Hopkins Press. 1854.

49. Drury I, Smith B, Li D, Savit R. Seizure prediction using scalp electroencephalogram. Exp Neurol. 2003. №184:9-18.

50. Elger CE and Lehnertz K. Seizure prediction by non-linear time series analysis of brain electrical activity // Eur J Neurosci. 1998. V. 10. P. 786789.

51. Esteller R, Echauz J, D'Alessandro M, Worrell G, Cranstoun S, Vachtsevanos G, et al. Continuous energy variation during the seizure cycle: towards an on-line accumulated energy. // Clin Neurophysiol. 2005. №116:517-26.

52. Fountas KN, Smith JR, Murro AM. et al. Implantation of a closed-loop stimulation in the management of medically refractory focal epilepsy: a technical note // Stereotact Funct Neurosurg. 2005. V. 83. P. 153-158.

53. Franaszczuk PJ, Bergey GK, Durka PJ et al. Time-frequency analysis using the matching pursuit algorithm applied to seizures originating from the mesial temporal lobe // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. V. 106. P. 513-521.

54. Franaszczuk PJ, Bergey GK, Kaminski MJ. Analysis of mesial temporal seizure onset and propagation using the directed transfer function method // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994. V. 91. P. 413-427.

55. Gastaut H., Tassinari C. Status epilepticus. // H. Gastaut (ed). Handbook of electroencephalography and Clinical Neurophysiology. Amsterdam: Elsevier. 1975. V. 13A. P.39-45.

56. Gibbs F.A., Gibbs E.L., Lennox W.G. The electroencephalogram in epilepsy and in conditions of impaired consciousness. Arch Neurol Psychiat 1935. V. 34. P. 1135-1148.

57. Gigola S, Ortiz F, D'Attellis CE et al. Prediction of epileptic seizures using accumulated energy in a multiresolution framework // J Neurosci Methods. 2004. V. 138. P. 107-111.

58. Gotman J and Koffler DJ. Interictal spiking increases after seizures but does not after decrease in medication. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1989. V. 72. P. 7-15.

59. Gotman J and Marciani MG. Electroencephalographic spiking activity, drug levels and seizure occurrence in epileptic patients. Ann Neurol. 1985. V. 17. P. 597-603.

60. Grassberger P and Procaccia I. Characterization of strange attractors. // Phys Rev Lett. 1983a. №50:346-9.

61. Grassberger P. Generalizations of the Haussdorff dimension of fractal measures. // Phys. Lett. 1985. №107A(3):101.

62. Grassberger P and Procaccia I. Estimation of the Kolmogorov entropy from a chaotic signal. // Phys Rev A. 1983b. №28:2591-3.

63. Grassberger P, Schreiber T, Schaffrath C. Nonlinear time sequence analysis. // Int J Bifurcat Chaos. 1991. №1:521-47.

64. Grassberger, P. Estimating the fractal dimensions and entropies of strange attractors. // In Holden, A., editor, Chaos. 1986. page 291. Manchester University Press, Manchester.

65. Harrison MA, Frei MG, Osorio I. Detection of seizure rhythmicity by recurrences. Chaos. 2008 Sep;18(3):033124

66. Harrison MA, Frei MG, Osorio I. Accumulated energy revisited // Clin Neurophysiol. 2005a. V. 116. P. 527-531.

67. Harrison MA, Osorio I, Frei MG, Asuri S, Lai YC. Correlation dimension and integral do not predict epileptic seizures // Chaos. 2005b. V. 15.33106.

68. Haut SR, Swick C, Freeman K, Spencer S. Seizure clustering during epilepsy monitoring. // Epilepsia. 2002. №43:711-5.

69. Hill MW, Wong M, Amarakone A, Rothman SM. Rapid cooling aborts seizure-like activity in rodent hippocampal-entorhinal slices. // Epilepsia. 2000. №41:1241-8.

70. Hively LM and Protopopescu VA. Channel-consistent forewarning of epileptic events from scalp EEG. // IEEE Trans Biomed Eng. 2003. №50:584-93.

71. Hively LM, Protopopescu VA, Gailey PC. Timely detection of dynamical change in scalp EEG signals. // Chaos. 2000. №10:864-75.

72. Hjorth B. EEG analysis based on time domain properties. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1970. №29:306-10.

73. Holmes M.D., Brown M., Tucker D.M. Are generalized seizures truly generalized? Evidence of localized mesial frontal and frontopolar discharges in absence epilepsy // Epilepsia. 2004. V. 45. P. 1568-1579.

74. Hughes J, Devinsky O, Feldmann E, Bromfield E. Premonitory symptoms in epilepsy. // Seizure. 1993. №2:201-3.

75. Huygens C. Horoloquium Oscilatorium. // Apud F. Muguet, Paris, France. (Engl, translation: The pendulum clocks.) // Ames: Iowa State University Press. 1986.

76. Iasemidis LD, Shiau D, Chaovalitwongse W, Sackellares JC, Pardalos PM, Principe JC, et al. Adaptive epileptic seizure prediction system. // IEEE Trans Biomed Eng. 2003. №50: 616-27.

77. Iasemidis LD, Pardalos P, Sackellares JC, Shiau DS. Quadratic binary programming and dynamical system approach to determine the predictability of epileptic seizures // J Comb Optim. 2001. V. 5. P. 9-26.

78. Iasemidis LD, Shiau DS, Chaovalitwongse W, Sackellares JC, Pardalos PM, Principe JC, et al. Adaptive epileptic seizure prediction system. IEEE Trans Biomed Eng. 2003. №50:616-27.

79. Iasemidis LD, Shiau DS, Pardalos PM et al. Long-term prospective online real-time seizure prediction. Clin Neurophysiol. 2005. V. 116. P. 532544.

80. Iasemidis LD, Shiau DS, Pardalos PM, Chaovalitwongse W, Narayanan K, Prasad A, et al. Long-term prospective on-line real-time seizure prediction. // Clin Neurophysiol. 2005. №116:532-44.

81. Iasemidis LD., Sackellares JC., Zaveri HP. et al. Phase space topography and the Lyapunov exponent of electrocorticograms in partial seizures // Brain Topogr. 1990. V. 2. P. 187-201.

82. J. Murray. Coping with the uncertainty of uncontrolled epilepsy // Seizure 2.1993.P.167-178.

83. Jones B. Influence of the brain stem reticular formation, including intrinsic monoaminergic and cholinergic neurons, on forebrain mechanisms of sleep and waking //Neuroscience. 1990. V. 32. P.31-48

84. Jouny CC et. Al., Characterization of epileptic seizure dynamics using Gabor atom density. // Clin Neurophysiol. 2003.

85. Jouny CC, Franaszczuk PJ, Bergey GK. Signal complexity and synchrony of epileptic seizures: is there an identifiable preictal period? // Clin Neurophysiol. 2005. V. 116. P. 552-558.

86. Kantz H and Schreiber T. Nonlinear time series analysis. // Cambridge University Press, Cambridge. 1997.

87. Kantz H. Quantifying the closeness of fractal measures. // Phys Rev E. 1994a. №49:5091-7.

88. Kantz H. A robust method to estimate the maximal Lyapunov exponent of a time series. // Phys Lett A. 1994b. №185:77-87.

89. Kaplan DT and Glass L. Direct test for determinism in a time series. // Phys Rev Lett. 1992. №68:427-30.

90. Katz A., Marks DA., McCarthy G., Spencer SS. Does interictal spiking rate change prior to seizures? // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1991.V. 79. P.153-156.

91. Kerem DH and Geva AB. Forecasting epilepsy from the heart rate signal. Med Biol Eng Comput. 2005. №43:230 9.

92. Kossoff EH, Ritzl EK, Politsky JM. et al. Effect of an external responsive neurostimulator on seizures and electrographic discharges during subdural electrode monitoring // Epilepsia. 2004. V. 45. P. 1560-1567.

93. Laeng P., Pitts R.L., Lemire A.L. et al. The mood stabilizer valproic acid stimulate GABA neurogenesis from rat forebrain stem cells // J. Neurochem. 2004. V. 91. P. 23 8-251

94. Lai YC, Harrison MA, Frei MG et al. Controlled test for predictive power of Lyapunov exponents: their inability to predict epileptic seizures // Chaos. 2004. V. 14. P. 630-642.

95. Lai YC, Harrison MA, Frei MG. Inability of Lyapunov exponents to predict epileptic seizures // Phys Rev Lett. 2003. V. 91.068102.

96. Lange HH., Lieb JP., Engel J. Jr., Crandall PH. Temporo-spatial patterns of pre-ictal spike activity in human temporal lobe epilepsy // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. USA. V. 56. P. 543-55.

97. Lannes B., Micheletti G., Vergnes M. et al. Relationship between spike-wave discharges and vigilance levels in rats with spontaneous petit mal-like epilepsy //Neurosci Lett. 1988. V. 94, P. 187-191.

98. Le Van Quyen M, Martinerie J, Baulac M, Varela F. Anticipating epileptic seizure in real time by a nonlinear analysis of similarity between EEG recordings. //Neuroreport. 1999. №10:2149-55.

99. Le Van Quyen M, Soss J, Navarro V et al. Preictal state identification by' synchronization changes in long-term intracranial EEG recordings // Clin Neurophysiol. 2005. V. 116. P. 559-568.

100. Lehnertz K and Litt B. The first international collaborative workshop on seizure prediction: summary and data description // Clin Neurophysiol. 2005. V. 116. P. 493-505.

101. Lehnertz K., Elger CE. Can epileptic seizures be predicted? Evidence from nonlinear time series analysis of brain electrical activity // Phys Rev Lett. 1998. V. 80, P. 5019-5023.

102. Lehnertz K., Elger CE. Neuronal complexity loss in temporal lobe epilepsy: effects of carbamazepine on the dynamics of the epileptogenic focus// Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997. V. 103. P. 376-380.

103. Lerner DE. Monitoring changing dynamics with correlation integrals: case study of an epileptic seizure. // Physica D. 1996. №97:563-76.

104. Li D, Zhou W, Drury I, Savit R. Non-linear, non-invasive method for seizure anticipation in focal epilepsy.// Math Biosci. 2003. №186:63-77.

105. Litt B, Esteller R, Echauz J et al. Epileptic seizures may begin hours in advance of clinical onset: a report of five patients // Neuron. 2001. V. 30. P. 51-64.

106. Lopes da Silva F, Blanes W, Kalitzin S, Parra J, Suffczynski P, Velis DN. Epilepsies as a dynamical disease of brain systems: basic models of the transition between normal and epileptic activity. // Epilepsia. 2003. №44:72-83.

107. Lopes da Silva FH and Mars NJI. Parametric methods in EEG analysis. In Gevins AS and Remond A (Eds.). Methods of analysis of brain electrical and magnetic signals. // EEG Handbook (Revised Series, Vol. 1), Elsevier, Amsterdam. 1987.pp. 243-60.

108. Lopes da Silva FH. EEG analysis: theory and practice. In Niedermayer E and Lopes da Silva FH (Eds.). Electroencephalography, basic principles, clinical applications and related fields. // Urban and Schwarzenberg, Baltimore. 1987. pp. 871-97.

109. Maiwald T, Winterhalder M, Aschenbrenner-Scheibe R et al. Comparison of three nonlinear seizure prediction methods by means of the seizure prediction characteristic // Physica D. 2004. V. 194. P. 357-368.

110. Maiwald T, Winterhalder M, Aschenbrenner-Scheibe R, Voss HU, Schulze-Bonhage A, Timmer J. Comparison of three nonlinear seizure prediction methods by means of the seizure prediction characteristic. // Physica D. 2004. №194:357-68.

111. Makhoul J. Linear prediction: a tutorial review. // Proc IEEE. 1973. №63:561-80.

112. Manuca R and Savit R. Stationarity and nonstationarity in time series analysis. //Physica D. 1996. №99:134-61.

113. Martinerie J, Adam C, Le Van Quyen M, Baulac M, Clemenceau S, Renault B, et al. Epileptic seizures can be anticipated by non-linear analysis. //Nat Med. 1998. №4:1173-6.

114. Martinerie J., Adam C., Le Van Quyen M. et al. Epileptic seizures can be anticipated by non-linear analysis // Nat Med. 1998. V. 4. P. 1173-1176.

115. Mayer-Kress G. and Layne S.P. Dimensionality of the Human Electroencephalogram. In: S.H. Koslow, A.J. Mandell and M:F. Shlesinger (eds). Perspectives In Biological Dynamics and Theoretical Medicine. Urban and Shwarzenberg, Munich, 1987, 504: 62-87.

116. Mayville C., Fakhtory T., Abou-Khalil B. Absence seizures with evolution into generalized tonic-clonic activity: clinical and EEDG features // Epiléptica. 2000. V. 41. P. 391-394.

117. McSharry PE, Smith LA, Tarassenko L. Prediction of epileptic seizures: are nonlinear methods relevant? // Nat Med. 2003. V. 9. P. 241-242.

118. Meencke H.J., Janz D. Neuropathological findings in primary generalized epilepsy: A study of eight cases. Epilepsia. 1984. V. 25. P. 8-21.

119. Meeren H.K., Pijn J.P., van Luijtelaar, E.L. et al. Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats //J Neurosci. 2002. V. 22, 1480-1495.

120. Mormann F, Andrzcjak RG, Kreuz T, Rieke C, David P, Elger CE, et al. Automated detection of a pre-seizure state based on a decrease in synchronization in intracranial EEG recordings from epilepsy patients. // Phys Rev E. 2003a. №67:021912.

121. Mormann F, Kreuz T, Andrzejak RG et al. Epileptic seizures are preceded by a decrease in synchronization // Epilepsy Res. 2003b. V. 53. P. 173185.

122. Mormann F, Andrzejak RG, Elger CE, Lehnertz K. Seizure anticipation: Do mathematical measures correlate with video-EEG evaluation? (Comment letter). //Epilepsia. 2005. №46:1335-1336.

123. Mormann F, Fell J, Axmacher N, Weber B, Lehnertz K, Elger CE, Fernández G. Phase/amplitude reset and theta-gamma interaction in the human medial temporal lobe during a continous word recognition memory task; //Hippocampus. 2005. №15:890-900.

124. Mormann F, Kreuz T, Rieke C, Andrzejak RG, Kraskov A, David P, et al. On the predictability of epileptic seizures. // Clin Neurophysiol. 2005. №116:569-87.

125. Mormann F, Lehnertz K, David P, Elger CE. Mean phase coherence,as a measure for phase synchronization and its application to the EEG of epilepsy patients. Physica D. 2000. №144:358-69.

126. Mormann F, Elger CE, Lehnertz K. Performance of a seizure warning algorithm based on the dynamics of intracranial EEG (Comment letter). // Epilepsy Res. 2006. №71:241-242.

127. Mormann F., Andrzejak RG, Elger CE et al. Seizure prediction: the long and winding road // Brain. 2007. V. 130. № 2. P.314-333

128. Mormann F., Andrzejak RG., Kreuz T. et al. Automated detection of a pre-seizure state based on a decrease in synchronization in intracranial EEG recordings from epilepsy patients // Phys Rev E. 2003a. V. 67.021912.

129. Morrell M. Brain stimulation for epilepsy: can scheduled or responsive neurostimulation stop seizures? Review. // Curr Opin Neurol. 2006. V. 19. P. 164-168.

130. Navarro V, Martinerie J, Le Van Quyen M. et al. Seizure anticipation: do mathematical measures correlate with video-EEG evaluation? // Epilepsia. 2005. V. 46. P. 385-396.

131. Niederhauser JJ, Esteller R, Echauz J, Vachtsevanos G, Litt B. Detection of seizure precursors from depth-EEG using a sign periodogram transform. // IEEE Trans Biomed Eng. 2003. №50:449-58.

132. Niedermeyer E. Immediate transition from a petit mal absence into a grand mal seizures//Eur Neurol. 1976. V. 14. P. 11-16

133. Novak V, Reeves AL, Novak P, Low PA, Sharbrough FW. Time-frequency mapping of R-R interval during complex partial seizures of temporal lobe origin. // J Auton Nerv Syst. 1999. №77:195-202.

134. Osorio I, Frei M, Wilkinson S. Real-time automated detection and quantitative analysis of seizures and short-term prediction of clinical onset. // Epilepsia. №39:615-27.

135. Osorio I, Frei MG, Sunderam S. et al. Automated seizure abatement in humans using electrical stimulation // Ann Neurol. 2005. V. 57. P. 258268.

136. Othahara S., Oka E., Yamatogi Y. et al. Non-convulsive status epilepticus in childhood. Folia Psychiat Neurol Jpn. 1979. V. 33. P.345-351.

137. Ott E. Chaos in dynamical systems// Cambridge University Press, Cambridge. 1993.

138. Packard N.H., Crutchifield J.P., Farmer J.D. and Shaw R.S. Geometry from a time series. // Phys. Rev. Lett. 1980. №45: 712-716

139. Panayiotopoulos C.P. Typical absence seizures and their treatment // Arch. Dis. Child. 1999. V. 81. P. 351-519.

140. Parra J, Kalitzin SN, Iriarte J et al. Gamma-band phase clustering and photosensitivity: is there an underlying mechanism common to photosensitive epilepsy and visual perception? // Brain. 2003. V. 126. P. 1164-1172.

141. Perucca E. Management of refractory idiopathic epilepsies // Epilepsia. 2001. V. 42. Supplement 3. P.31-35.

142. Pijn JP, Van Neerven J, Noest A. et al. Chaos or noise in EEG signals; dependence on state and brain site // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1991. V. 79. P. 371-81.

143. Polack P.O., Guillemain I., Hu E. et al. Deep layer somatosensory cortical neurons initiate spike-and-wave discharges in a genetic model of absence seizures // J Neurosci. 2007. V. 27(24). P. 6590-6599.

144. Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT, Flannery BP. Numerical recipes in C: the art of scientific computing (second edition)// Cambridge University Press., Cambridge. 1992.

145. Rajna P, Clemens B, Csibri E, Dobos E, Geregely A, Gottschal M, et:al. Hungarian multicentre epidemiologic study of the warning and initial symptoms (prodrome, aura) of epileptic seizures. // Seizure. 1997. №6:361-8.

146. Rapp P.E., Bashore T., Martinerie J., Albano A. Zimmermann I. and Mees A. Dynamics of brain electrical activity. // Brain Topog. 1990. №2: 99118.

147. Rieke C, Andrzejak RG, Mormann F, Lehnertz K. Improved statistical test for nonstationarity using recurrence time statistics. // Phys Rev E. 2004. №69:046111.

148. Rieke C, Sternickel C, Andrzejak RG, Elger CE, David P, Lehnertz K. Measuring nonstationarity by analyzing the loss of recurrence in dynamical systems. // Phys Rev Lett. 2002. №88:244102.

149. Rogowski Z, Gath I, Bar-On E, Bental E, "Automatic scoring of polygraphic sleep recordings: midazolam in insomniacs". // Br J Clin Pharmacol. 1983. 16(1), 89S-96S.

150. Rogowski Z, Gath I, Bental E. On the prediction of epileptic seizures // Biol Cybern. 1981. V.42. P.9-15.

151. Rosenblum MG, Pikovsky AS, Kurths J. Phase synchronization of chaotic oscillators. // Phys Rev Lett. 1996. №76:1804-7.

152. Rosenblum MG, Pikovsky AS, Kurths J. From phase to lag synchronization in coupled chaotic oscillators. // Phys Rev Lett. 1997. №78:4193-6.

153. Rosenstein MT, Collins JC, De Luca CJ. A practical method for calculating the largest Lyapunov exponents from small datasets. // Physica D. 1993. №65:117-34.

154. Rulkov NF, Sushchik MM, Tsimring LS, Ababarnel HDI. Generalized synchronization of chaos in directionally coupled chaotic systems. // Phys RevE. 1995. №51:980-94.

155. Salant Y., Gath I., Henriksen O. Prediction of epileptic seizures from two-channel EEG // Med Biol Eng Comput. 1998. V. 36. P. 549-56.

156. Savit R and Green M. Time series and dependent variables. // Physica D. 1991. №50:95-116.

157. Schiff SJ, Colella D, Jacyna GM et al. Brain chirps: spectrographic signatures of epileptic seizures // Clin Neurophysiol. 2000. V. 111. P. 953-958.

158. Schiff SJ, Sauer T, Kumar R et al. Neuronal spatiotemporal pattern discrimination: the dynamical evolution of seizure // Neuroimage. 2005. V. 28. P. 1043-1055.

159. Schindler K, Wiest R, Kollar M et al. EEG analysis with simulated neuronal cell models helps to detect pre-seizure changes // Clin Neurophysiol. 2002. V. 113. P. 604-614.

160. Schreiber T and Schmitz A. Surrogate time series.// Physica D. 2000. №142:346-82.

161. Schreiber T. Efficient neighbor searching in nonlinear time series analysis. // Int J Bifiircat Chaos. 1995. №5:349-58.

162. Schulze-Bonhage A, Kurth C, Carius A, Steinhoff BJ, Mayer T. Seizure anticipation by patients with focal and generalized epilepsy: a multicentre assessment of premonitory symptoms. // Epilepsy Res. 2006. №70:83-8.

163. Schuster HG. // Deterministic chaos: an introduction. 2nd revised version(VCH, Weinheim). 1989.

164. Siegel A., Grady CL., Mirsky AF. Prediction of spike-wave bursts in absence .epilepsy by EEG power-spectrum signals // Epilepsia. Philadelphia. 1982. V.23. P. 47-60.

165. Simister Robert J., McLean Mary A., Barker Gareth J., Duncan John S. Proton MRS reveals frontal lobe metabolite abnormalities in idiopathic generalized epilepsy //Neurology. 2003. V. 61. P. 897-902.

166. Sisodiya S.M. Mechanisms of antiepileptic drug resistance // Curr Opin Neurol. 2003. V. 16. P. 197-201.

167. Skinner J.E., Martin J.L., Landismann C.E. et al. Chaotic Attractors In a Model of Neocortex: Dimentionalities of Olfactory Bulb // Surface Potentials are Spatially Uniform and Event-related. 1990. SpringerVerlag, Berlin: 119-134.

168. Skinner J.E., Molnar M., Vybiral T. and Mirta M. Application of chaotic theory to biology and medicine. // Integerat. Physiol. Behav. Sei. 1992. №27: 39-53.

169. Stam CJ. Nonlinear dynamical analysis of EEG and MEG: review of an emerging field Review. // Clin Neurophysiol. 2005. V. 116. P. 22662301.

170. Stanski DR, Hudson RJ, Homer TD, Saidman LJ, Meathe E. Pharmacodynamic modeling of thiopental anesthesia. // J Pharmacokinet Biopharm. 1984. №12:223-40.

171. Stein AG, Eder HG, Blum DE, Drachev A, Fisher RS. An automated drug delivery system for focal epilepsy. // Epilepsy Res. 2000. №39:103-14.

172. Sterman MB. Basic concepts and clinical findings in the treatment of seizure disorders with EEG operant conditioning. // Clin Electroencephalogr. 2000. №31:45-55.

173. Suffczynski P, Lopes da Silva F, Parra J. Epileptic transitions: model predictions and experimental validation // J Clin Neurophysiol. 2005. V. 22. P. 288-299.

174. Suffczynski P, Lopes da Silva FH, Parra J et al. Dynamics of epileptic phenomena determined from statistics of ictal transitions // IEEE Trans Biomed Eng. 2006. V. 53. P. 524-532.

175. T. Maivvald, M. Winterhaider, R. Aschenbrenner-Scheibe et al. Comparison of three nonlinear seizure prediction methods by means of the seizure prediction characteristic. // Physica D. 194. 2004. P. 357-368

176. Takens F. Detecting strange attractors in turbulence. In Rand DA and Young LS (Eds.). Dynamical systems and turbulence lecture notes on mathematics 898(Springer, New York). 1981. pp. 366-81.

177. Takens F. On the numerical determination of the dimension of an attractor. // In Lecture notes in mathematics. 1985. Vol.1125. Dynamical systems and bifurcations, page 99. Springer, Berlin.

178. Theiler J. Spurious dimension from correlation algorithms applied to limited time series data. // Phys Rev A. 1986. №34:2427-33.

179. Theiler, J. Lacunarity in a best estimator of fractal dimension. // Phys. Lett. A. 1988. №133(4,5):195.

180. Theodore W.H. Antiepileptic drugs and cerebral glucose metabolism // Epilepsia. 1988. V. 29, Suppl. 2. P. 48-55.

181. Theodore W.H., Fishbein D., Deitz M. et al. Complex partial seizures: cerebellar metabolism // Epilepsia. 1987. V. 28. P. 319-323.

182. Theodore W.H., Rose D., Patronas N. et al. Cerebral glucose metabolism in the Lennox-Gastaut syndrome // Ann Neurol. 1987. V. 21. P. 14-21.

183. Theodore WIT., Fisher RS. Brain Stimulation for epilepsy. Review. I I Lancet Neurol. 2004. V. 3. P. 111-118.

184. Van Luijtelaar, G., Sitnikova E. Global and focal aspects of absence epilepsy: The contribution of genetic models. // Neurosci Biobehav Rev. 2006. V. 30. P. 983-1003.

185. Viglione S., Walsh G. Proceedings. Epileptic seizure prediction Abstract. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1975. V.39, P.435-6.

186. Walter W.G., Cooper R., Aldrige V.J. et al. Contingent negative variation: an electric sign of sensorimotor association and expectancy of the human brain //Nature. 1964. V. 203. P. 380-384.

187. Weinand ME, Carter LP, El-Saadany WF, Sioutos PJ, Labiner DM, Oommen K.J. Cerebral blood flow and temporal lobe epileptogenicity. // J Neurosurg. 1997. №86:226-32.

188. Wendling F, Bartolomei F, Bellanger JJ et al. Epileptic fast activity can be explained by a model of impaired GABAergic dendritic inhibition // Eur J Neurosci. 2002. V. 15. P. 1499-1508.

189. Wendling F, Bartolomei F, Beilanger JJ et al. Epileptic fast intracerebral EEG activity: evidence for spatial decorrelation at seizure onset // Brain. 2003. V. 126. P. 1449-1459.

190. Whitney H. Differentiable manifolds. //Ann Math. 1936. №37:645-80.

191. Winterhaider M, Maiwald T, Voss HU et al. The seizure prediction characteristic: a general framework to assess and compare seizure prediction methods // Epilepsy Behav. 2003. V. 4. P. 318-325.

192. Winterhaider M, Maiwald T, Voss HU, Aschenbrenner-Scheibe R, Timmer J, Schulze-Bonhage A. The seizure prediction characteristic: a general framework to assess and compare seizure prediction methods. // Epilepsy Behav. 2003. №4:318-25.

193. Wolf A, Swift JB, Swinney L, Vastano A. Determining Lyapunov exponents from a time series. // Physica D. 1985. №16:285-317.

194. Worrell G, Parish L, Cranstoun S. et al. High frequency oscillations and seizure generation in neocortical epilepsy // Brain. 2004. V. 127. P. 14961506.

195. Yaari Y and Beck H. 'Epileptic neurons' in temporal lobe epilepsy. // Brain Pathol. 2002. №12:234-9.

196. Yuan P.-X., Huang L.-D., Jiang Y.-M. et al. The mood stabilizer valproic acid activates mitoget-activated protein kinases and promotes neurite growth//J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 31674-31683.

197. Zaviazkina N. Investigation of cognitive functions during treatment with valproic acid//Epilepsia. 2004. V.45. Suppl. 3, P. 133-134.

Информация о работе

Аристов, Антон Викторович
кандидата биологических наук
Москва, 2010
ВАК 03.03.01

Диссертация

Фрактальный анализ электрической активности головного мозга при генерализованной эпилепсии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы