Фармако-биохимическое исследование некоторых производных глицерина

Кимсанов, Абдугафур Буриевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Фармако-биохимическое исследование некоторых производных глицерина
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Фармако-биохимическое исследование некоторых производных глицерина"

На правах рукописи

Кимсанов Абдугафур Буриевич

ФАРМАКО-БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА

(03.00.04 - биохимия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

ДУШАНБЕ-2006

Работа выполнена в лаборатории биофармакологии Института химии им.В.И Никитина Академии наук Республики Таджикистан.

Научный консультант: член-корреспондент

АН Республики Таджикистан, доктор биологических наук, профессор

Якубова Мухиба Мухсиновна

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Рахимов Исматулло Фатхуллаевич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук Гиясов Тавакал Джураевич,

доктор химических наук, профессор Баццаев Снроджиддин Гадоевич

Ведущая организация: Таджикский государственный медицинский университет нм.Абуали ибн Сино

Защита состоится « 30 » декабря 2006 года в 1000 часов на заседании диссертационного совета К 047.006.01. при Таджикском государственном национальном университете по адресу: 734025, г. Душанбе, пр.Рудаки 17.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Таджикского государственного национального университета.

Автореферат разослан «29» ноября 2006 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

/ £

Юлдашев Х.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Использование в настоящее время вновь синтезированных соединений в качестве лекарственных веществ перед практической медициной открывает большие возможности. Однако не все они полностью удовлетворяют предъявляемым к ним требования: очень часто лекарственные средства обладают довольно значительной токсичностью, многим из них присущи нежелательные побочные эффекты. На современном этапе практическая медицина и ветеринария ставят перед фармакологами и химиками задачу создания новых препаратов путем синтеза и экспериментального испытания новых биологически активных соединений, которые отвечали бы требованиям и условиям каждого конкретного случая в отдельности. Поиски таких веществ ведутся по нескольким направлениям:

• Выделение биологически активных соединений из природных объектов, химическое и фармакологическое совершенствование используемых в настоящее время лекарственных средств.

• Химический синтез веществ напоминающих структуру медиаторов и метаболитов.

• Синтез различных функциональных производных органических соединений имеющих биоактивные группы (- 1МН2, ОН, СООН, БН, сложноэфирная, карбаматная, пептидная).

Из перечисленных направлений самым перспективным является последний путь создания новых лекарственных средств, где во многих случаях удается выявить определенную физиологическую активность и расширить арсенал используемых в медицине новых фармацевтических препаратов.

В лаборатории биофармакологии института химии им.ВЛ .Никитина проводятся систематические исследования по изучению фармакологических свойств различных химических соединений, в том числе и алифатических полифункциональных и циклических производных глицерина. В результате проведения скрининговых исследований было выявлено, что подавляющее большинство из числа изученных соединений этого класса являются малотоксичными или практически нетоксичными веществами. К ним относятся ди-, триэфиры глицерина, эфироамины пропандиола 1,2, несимметричные 1,3-диамино-2-пропанолы, а также циклические соединения.

Цель исследования. Целью настоящей работы явилось проведение разностороннего изучения фармако-биохимических свойств синтезированных на основе глицерина органических соединений, относящихся к ряду насыщенных и цианэтиловых его эфиров (эфироамины пропанола-2, несимметричные 1,3-диаминопропанолы, производные 1,3-диоксолана).

Основные задачи исследования. В соответствии с поставленной целью нами предусматривалось решение следующих задач:

'рос НАЦИОНАЛЬНАЯ БМБЛИОТ1.КА

С Петербург

• Провести фармакологический скрининг алифатических и циклических производных глицерина, исследовать характер их физиологического действия, определить наиболее активные биологические и наименее токсичные соединения. Изучить гипотензивное, спазмолитическое и курареподобное действие этих препаратов, исследовать возможные механизмы их биохимического действия и пути метаболизма.

• Выявить закономерности взаимосвязи структура-действие и зависимость биологической активности от их изменения химической структуры.

• Определить перспективность практического применения фармакологических свойств исследованных химических соединений.

Научная новизна и практическая ценность. Впервые экспериментально обосновано новое направление поиска фармакологически активных соединений среди алифатических, полифункциональных циклических производных глицерина. Впервые проведены фармакологические и биохимические испытания производных глицерина, сочетающих в молекуле простую эфирную связь, гидроксильную группу и остатки аминов. Были изучены и оценены фармакологические свойства алифатических и циклических производных глицерина.

При этом было выявлено наличие у исследованных соединений гипотензивной, спазмолитической, курареподобной активности и показаны сравнительные отличия их от известных лекарственных препаратов, широко применяемых в медицинской практике. Изучена взаимосвязь между химической структурой и биологической активностью среди испытанных производных глицерина, что в перспективе позволяет вести целенаправленный поиск фармакологически активных препаратов в данном ряду органических соединений.

Основные положения, выносимые на защиту:

впервые исследованные соединения получили разностороннюю фармако-биохимическую характеристику; впервые получены данные об основных параметрах действия производных глицерина на функции органов и систем; выявлена концепция о различиях и аналогии действия препаратов на функциональные системы организма, имеющая структурную специфичность.

Апробация работы. Материалы, разрешенные к публикации, обсуждены на Республиканской конференции физиологов 2003, на 53-й годичной научно-практической конференции ТГМУ (с международным участием) «Лекарства и здоровье», посвященной 1025-летию со дня рождения Абуали ибни Сино (3 октября 2005 г.).

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 12 р&бот. Структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах

компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2 глав, посвященных результатам собственных экспериментальных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, включающего 128 источников. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 21 рисунком.

Материалы и методы исследования. Изучены 20 соединений производных глицерина, которые синтезированы в лаборатории кафедры высокомолекулярных соединений Таджикского государственного национального университета к.х.н. доцентом Расуловым С.А. Полученные соединения представляют собой бесцветные жидкости, не растворимые в воде. Все соединения имеют структурную формулу:

амин (C2H5)2N- и ацил (RCOO).

Работа была проведена на 300 белых мышах массой 16-24 г, 120 белых крысах массой 125-130 г, 50 кошках обоего пола массой 2,5-4 кг, 30 кроликах обоего пола массой 2-3 кг. Все животные содержались на обычном пищевом рационе.

Большинство соединений данного класса проявили биологическую активность на растения и до сих пор ведутся исследования в данной области. Вопрос наличия физиологической активности in vivo оставался открытым Учитывая данные предварительного испытания, характер их общего действия, а также отсутствие в литературе систематики целенаправленных исследований, вскрывающие общие и частные вопросы взаимодействия производных глицерина с организмом человека и животных, мы сочли целесообразным провести скрининг фармакологической активности изучаемых соединений. По ходу фармакобиохимического скрининга нами были проведены исследования в следующих аспектах:

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

RO-CHyCHr-CHyOR,

Определение общего действия и острой токсичности; Влияние на сердечно-сосудистую систему;

Влияние на М и Н-холинореактивные систёмы; Исследование спазмолитической активности; Исследование влияния препаратов на продолжительность снотворного действия барбитуратов;

Исследование противосудорожной активности соединений; Влияние препаратов на температуру тела; Влияние препаратов на диурез;

Исследование влияния препаратов на содержание сахара в крови экспериментальных животных;

Было проведено дополнительное исследование препарата А-2. В связи с тем, что препарат А-2 проявлял выраженный гипотензивный эффект и спазмолитическое действие, представлялось целесообразным провести дополнительное исследование данного препарата на токсикологическую оценку:

Влияние препарата А-2 на картину периферической крови; Патоморфологическое исследование внутренних органов опытных групп белых крыс;

Биохимические исследования крови опытных животных.

Общее действие и токсичность соединений определяли на белых мышах. Вещества (20 соединений) вводили внутрибрюшинно в виде 1-5% раствора на твине-80 в возрастающих дозах.

Исследование острой токсичности препаратов проводили на белых мышах массой 15-24 г при внутрибрюшинном пути их введения. Во всех случаях после введения препаратов особое внимание уделяли тем изменениям, которые наступали в поведении животных - скорость их наступления, характер, положение тела, координацию движения, вегетативные реакции (саливация, потливость, взъерошенность, тонус сосудов уха, нервно-мышечную возбудимость).

В каждую испытываемую группу брали по 6 мышей. Препараты вводились в возрастающих дозах. Устанавливали максимально переносимые дозы (МПД) и токсические дозы ЬО|(ю, затем по методу Кербера (М.Л.Беленький, 1963) высчитывали ЬО^,.

Острую токсичность и продолжительность действия вводимых доз сравнивали с известным препаратом папаверином, ЬБ^ которого составляла в пределах 283-288 мг/кг массы тела животных.

Исходя из имеющихся у нас данных о действии аналогов исследуемых соединений, мы провели изучение их воздействия на сердечно-сосудистую систему в острых опытах на наркотизированных нембуталом (40 мг/к1) кошках (Л.Л.Васильев, И. А. Ветюков, 1961).

Влияние препаратов на биоэлектрическую активность сердца мы проверяли в острых опытах с использованием электрокардиографа «Салют». Испытуемые соединения вводили в дозах 5-10 мг/кг в бедренную вену, обращая при этом внимание на скорость наступления, выраженность и

продолжительность вызываемых препаратами изменений (Л.Л.Васильев, И.А.Ветюков, 1961).

Эксперименты по изучению у исследуемых соединений влияния на М-холинореактивные системы проводилось по методу I.Magnus (190.4) на изолированных отрезках тонкого отдела кишечника крыс. Отрезок помещали в аппарат для изолированных органов в среду раствора Тироде. Затем вызывали спазм отрезка кишки стандартной концентрацией ацетилхолина 10"' г/мл. На высоте спазма воздействовали препаратами в концентрациях 10"\ 10\ 10s, 10 4 г/мл.

Для выявления влияния изучаемых препаратов на периферические Н-холинореактивные системы поперечно-полосатой мускулатуры, была использована методика H.Dale, W.Feldberg, N.Vogt (1936).

Исследование влияния препаратов на продолжительность снотворного действия гексенала проводилось на белых мышах (Гацура В.В., 1974).

Длительность сна оценивали по времени нахождения мышей в боковом положении, окончанием его считали момент, когда у животных восстанавливался рефлекс переворачивания. Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики (М.Л.Беленысий 1963).

Противосудорожное действие препаратов изучалось на белых мышах с использованием моделей судорожных состояний вызванных стрихнином (Гацура В.В., 1974).

О противосудорожном действии исследуемых препаратов судили по их способности предупреждать судороги, удлинению времени до их наступления и укорочению судорожного приступа по числу выживших мышей.

Исследование влияния исследуемых веществ на температуру тела проводили в острых опытах на трех группах белых мышей обоего пола (Гацура В. В., 1974).

Влияние препаратов на диурез исследовалось в острых опытах на наркотизированных нембуталом (50 мг/кг массы) кошках методом выведения одного из мочеточников наружу (Л.Л.Васильев, И.А.Ветюков, 1961

Мы исследовали влияние изучаемых соединений на содержание сахара в крови кроликов. Опыты проводились по методике Хагедорна-Иенсена. На 4 группах кроликов (3 опытные и 1 контрольная). Все группы кроликов оставляли голодными на 18 часов, затем этим группам вводили препарат в дозах 5,25 и 50 мг/кг массы тела, после внутривенного введения соединений, через 1,2,4 и 24 часа проводился забор крови.

В хроническом опыте было исследовано влияние препарата А-2 на показатели общего состояния жизнедеятельности экспериментальных животных, состав периферической крови, изменение массы и цвета внутренних органов и возможной сенсибилизации организма к данному препарату.

В течение 30 дней ежесуточно в 2 группах белых крыс внутрибрюшинно вводился испытуемый препарат А-2 в дозах 25-50 мг/кг массы тела, третьей группе в том же объеме вводили 0,85%-ный раствор хлорида натрия, забор и анализ крови осуществлялся через сутки, на 5, 8, И, 16, 21, 26, 31 дней опыта. Животных перед каждым взятием крови взвешивали. Исследование картины крови проводилось по следующим показателям: количество эритроцитов,лейкоцитов,ретикулоцитови тромбоцитов в 1 мл3крови.

Биохимический анализ крови опытных групп белых крыс основывался на определении содержания общего белка, альбумина, глобулина, билирубина, холестерина и креатинина.

Все цифровые данные, полученные в опытах, обрабатывали статистически. Для каждого ряда подсчитывали среднюю ошибку. При сравнении двух или нескольких средних рассчитывали величину Р, а по ней и числу опытов в обеих сериях - величину Р. Средние Р меньше или равно 0,05.

Общим характерным свойством для всех исследуемых соединений было угнетение, проявляющееся в форме вялости, малоподвижности и неподвижности, отсутствием или слабым наличием болевого и роговичного рефлексов. При введении летальных доз гибель мышей наступала от остановки дыхания на фоне глубокого сна. 1Л350 соединений сравнивали с таковым применяемым в клинике эталоном - папаверином, острая токсичность которого, рассчитанная по методу Кербера оказалась выше исследованных нами соединений. На рис.1, представлены кривые острой токсичности для препаратов Б-1, А-2 и К-2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика острой токсичности препаратов Б-1, А-2, К-2.

Рис.1.

Расчет показателей и их доверительных границ на основании индивидуальных экспериментальных данных проводили по методу Кербера (М.Л. Беленький, 1963). Общим характерным свойством для всех исследуемых соединений было угнетение, проявляющееся в форме вялости, малоподвижности и неподвижности, отсутствием или слабым наличием болевого и роговичного рефлексов. При введении летальных доз гибель мышей наступала от остановки дыхания на фоне глубокого сна.

Данные по острой токсичности исследованных соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1-

Расчетные данные средне-смертельных доз (ЬЛЭ^) препаратов для белых мышей при внутрибрюшинном введении

№ Условный шяфр препарата LD» мг/кг массы

1 Б- 1 441 ±16

2 Б - 2 413 ±12

3 Б - 3 490 ± 18

4 И- 1 1700

5 И - 2 1254 ± 50

6 И-3 1007 ±19

7 И - 4 734 ± 28

8 И - 5 775 ± 29

9 А- 1 500 ±31

10 А - 2 534 ±28

11 С- 1 отсутствует

12 С - 2 отсутствует

13 с-з отсутствует

14 С - 4 отсутствует

15 К-1 355 ± 14

16 К - 2 362 ±26

17 К-3 203 ± 13

18 Д-1 501 ± 17

19 Д-2 772 ± 19

20 Д-3 1592 ±34

21 Папаверин 288

В результате исследования гипотензивного эффекта в проведенных экспериментах на кошках было выявлено, что все представленные препараты в дозах 5-10-15 мг/кг снижали артериальное давление кошек на 40-60 MM.p i .ст. длительностью 60-120 минут, что свидетельствует о выраженном гипотензивном эффекте у данных соединений Папаверин же в дозе 10 мг/кг снижал артериальное давление всего на 30 мм.рт.ст. длительностью до 60 мин.

Из результатов опытов видно превосходство гипотензивного эффекта у наших соединений по сравнению с папаверином. При изучении влияния препаратов на биоэлектрическую активность сердца было установлено, что ни один из изученных препаратов в испытанных дозах не оказывал существенного влияния на биоэлектрическую активность экспериментальных животных.

В результате опытов по воздействию препаратов на М-холинореактивные системы было установлено, что препараты под шифрами И-5, А-2, С-1, С-2, С-3 и С-4 в концентрации 10^ г/мл снимали спазм отрезка тонкого кишечника крыс, вызванный стандартной концентрацией ацетилхолина 10'7 г/мл. Остальные препараты на М-холинореактивные системы не действуют.

Влияние на Н-холинореактивные системы поперечно-полосатой мускулатуры проводилось по методу (H.Dale, W.Feldberg, N.Vogt, 1936). В итоге установлено, что препараты с шифрами К-1, К-2, К-3 в дозах 5-10-15 мг/кг уменьшают амплитуду сокращений языка кошек на 45-80 % длительностью от 4 до 20 мин. Остальные препараты кураре-эффектом не обладают.

Исследование миотропной спазмолитической активности препаратов проводили по методике I.Magnus (1904) на изолированном отрезке кишки белых крыс. На фоне спазма вызванного стандартной концентрацией BaCl, 107 г/мл воздействовали препаратами в концентрации Ю-4 г/мл. В результате опытов оказалось, что препараты с шифрами И-5, А-2, С-1, С-2, С-3, С-4 снимали спазм изолированного отрезка кишки вызванный хлористым барием (табл.2).

Таблица 2

Сравнительные биологические показатели наиболее активных производных глицерина

Условный шифр LDS0, мг/кг эд50, мг/кг Степень снижения АД, мм тр.ст Продолжительность, мин Спазмолитическая активность Кураре-эффект

И-5 775±29 10 60-70 120 + -

А-1 500±31 10 50-60 120 - -

А-2 534±28 10 60-80 90 + -

С-3 - 10 - - + -

К-1 355Ü4 10 15 - - +

Д-1 501±17 10 60-70 90 - -

Папаверин 288±5 10 30 60 - -

В ходе исследования нами был выведен коэффициент определяющий широту фармакологического действия нашего соединения, представляющий собой отношение 1Л)Я к эффективной дозе ЭДМ, который представлен в таблице 3. 10

Таблица 3

Широта фармакологического действия наиболее активных соединений глицерина

Условный шифр препарата Эффективная доза (ЭОк) мг/кг Отношение ЬО» к ЭЭ» Широта фармакол действия К

И-3 10 1007 к=- 10 100,7

И-4 10 734 к 10 73,4

И-5 10 = 775 к= 10 77,5

А-1 10 _ 500 к" 10 50.0

А-2 10 534 к= 10 53,4

д-1 10 _ 501 к" 10 50,1

Д-2 10 772 к" 10 па

Д-3 10 1592 к* 10 159,2

папаверин 10 288 к~ 10 28.«

Из данных таблицы 3 видно, что токсические дозы исследуемых соединений превышают терапевтические в 50-100 раз, в то время как у папаверина в 29 раз, что доказывает о малотоксичности исследованного ряда препаратов по сравнению с папаверином.

Удлинение снотворного эффекта барбитуратов (гексенала) нами исследовалось на белых мышах массой 20-25 г, проведенными опытами было установлено, что препараты Б-1, Б-2, Б-3, И-1, И-2, И-3, И-4, И-5, А-1, А-2, К-1, К-3, Д-1, Д-2, Д-3 пролонгировали снотворный эффект гексенала, что связано с депремирующим воздействием на нервную систему.

Изучение противосудорожного действия препаратов проводилось на трех группах белых мышей по 6 в каждой. В каждую группу по отдельности вводили препараты в дозах 5-10-15 мг/кг, через 15 минут вводили 0,01% раствор стрихнина нитрат в дозе 0,75 мг/кг подкожно. Исследуемые препараты

в дозах 5-10-15 мг/кг не предупреждали появление клонических судорог вызванных стрихнином нитрата. Гибель мышей наблюдалась у 100% животных взятых в экспериментальные группы. Установлено, что препараты противосудорожным свойством не обладают.

В ходе проведенного фармакологического скрининга была установлена необходимость проведения биохимических исследований основываясь на влиянии препаратов на температуру, диурез, содержание сахара в крови, а также при составлении токсикологической характеристики в хронических опытах самого активного препарата А-2, обладающего поливалентным действием.

В результате исследования о влиянии веществ на температуру тела белых мышей в острых опытах было установлено, что препараты не обладают пирогенным действием.

Изучение воздействия препарата А-2 на диурез было проведено в острых опытах. Исследования показали, что препарат А-2 не оказывал существенного влияния на объем, скорость выделяемой мочи наркотизированных кошек, то есть препарат не обладает мочегонным действием.

Из литературных источников известно, что производные глицерина участвуют в процессах обмена углеводов и т.д. Исходя из этого, нами было предусмотрено изучение одного из критериев обмена веществ в организме -влиянии препаратов на уровень сахара в крови кроликов, т.к. повышение или понижение количества глюкозы в организме при воздействии препаратов приводит в некоторой степени к различным патологическим изменениям жизненно важных органов. Мы исследовали влияние изучаемых соединений на содержание сахара в крови кроликов. Опыты проводились по методике Хагедорна-Иенсена. В итоге было отмечено, что препарат А-2 в дозах 5,25 и 50 мг/кг массы тела не оказывал заметного влияния на уровень сахара крови кроликов. Содержание сахара в крови опытных животных было в пределах 88,2±0,2 - 110,4±0,1 мг/%. Препарат А-2 не обладает ни гипо- ни гипергликемическим свойствами.

Хронические исследования были проведены на трех группах белых крыс. Две группы были опытные, третья - контрольная. Ежедневно вводили внутрибрюшинно препарат А-2 двум группам по 25 и 50 мг/кг. Наблюдали за поведением, рефлексами, нарушением аппетита, вегетативными реакциями, состоянием шерстяного и кожного покрова. Каждые 10 суток животных взвешивали, проводили термометрию. В период введения препарата А-2, осуществляли забор крови на 5,8,11,16,21,26,31 дни опыта и проводили общий и биохимический анализ крови. Признаков сенсибилизации у животных к препарату А-2 в форме аллергии, анафилаксии и нарушений аппетита нами не отмечалось, что говорит об отсутствии гиперчувствительности организма к данному препарату, критерии картины красной и белой крови опытных групп крыс были аналогичны с контрольными и существенно не отличались,

что говорит об отсутствии влияния препарата А-2 на функцию кроветворной, системы.

После завершения введения препарата А-2 белым крысам, мы осуществили забор крови на биохимические показатели и опытные* группы были забиты для патоморфологического изучения.

Таблица 4

Данные биохимического анализа крови опытных и контрольной групп

белых крыс

Показатель сыворотки крови норма Опытная группа, введенная доза S0 иг/кг Опытная группа, ММЯИШ» лом 23мг\осг Кширрльдм групп

Белок общий г/л 69,0-76,0 72.2 ±0,3 71.8 ±0,2 71.3 ±0.5

Альбумин, г/л 26.0 -35.0 28,2 ±0.4 313 ±0,3 33,4 ±0,5

Глобулин г/л 33,0-50,0 36,2 ±0,2 43.4 ±0.5 38^ ±0.4

Вязкость 1,44-1,96 1.51 1.50 1,51

Глюкоза 5,05-6.88 5.74 5,72 5.72

Катионы К*. мг% 20-26 20 22 22

Na*,xr% 330-360 345 341 335

Са", tr% 9.4-10.7 Ш 9,8 9,7

Mg~,»r% 5,2-6,7 5,7 6.1 5,4

Анионы фосфат, ж% 6.9-11,7 8,2 8.4 8,54

Хлориды, М"% 365-408 382 376 384

Щелочная фосф зтаза 118-290 160 161 160

Фосфор общий, иг% 38-44,4 39,2 38.6 39,4

Билирубин, мг% 0,32-0,64 0,43 0,42 0,45

Креатинин, ж% 0,71-0,88 0,75 0,76 0,74

Холестерин, мг% 52-82 59 58 59

Относительная плотность крови 1,0461,069 1,054 1,057 1,055

При биохимическом анализе крови опытных групп содержание общего белка, альбумина, глобулина, билирубина и холестерина было в норме, что свидетельствовало об отсутствии дистрофических изменений в печени опытных групп животных, содержание креатинина в крови последних составила 0,76 - 0,82 мг/, что говорит об отсутствии токсического влияния препарата А-2 на выделительную функцию почек. Результаты биохимического анализа крови приведены в таблице 4.

ФАРМАКОДИНАМИКА ИССЛЕДОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Фармакодинамика исследованных соединений, заключается в следующем. По всей видимости, при введении в организм исследуемых препаратов, они вовлекаются в липидный обмен. Соединения с общим названием 1-диэтилоамино-3-ацилокси-2-пропанолы проявляли спазмолитическую активность, в то же время при отсутствии токсичности. Отсутствие токсичности этих соединений, по-видимому, связано с тем, что при гидролизе в организме данных соединений наряду с глицерином образуются фрагменты карбоновых кислот, которые участвуют в метаболизме организма животных и подлежат в-окислению по Кноопу, Джоветта и Квостла (1935),а распад этих соединений в организме происходит в результате разрушения сложноэфирной связи с участием АТФ и Ко ASH по следующему типу реакций:

Образовавшаяся диэтиламиноглицеринофосфорная кислота подвергается дезаминированию, в котором аминный фрагмент отщепляется и метаболизируется до мочевины, сам глицерин либо окисляется до СО, и Н20, либо в процессе углеводного обмена конденсируется до гликогена.

Далее образовавшееся в процессе липидного обмена тиопроизводное масляной кислоты подлежит Ь - окислению по Кноопу, Джоветта и Квостла по схеме:

/С2Н, CH2-N-C2HS

/СНз

сн2

СНОН +АТФ + KoASH СНОН + СН2 +АДФ

1-диэтиламино-З- диэтиламино-

бутирилокси- глицерифосфорная Бугирил-SkoA

-2—пропанол (С-3) кислота

СНз СН3 СН3 СНз

||||

СН2 - н, сн +НОН »снон -н, оо _

| ФАД II АДФ I НАД I

СН2 сн сн2 сн2

К. '<¿1 к! оС

8коА вкоА вкоА вкоА

СНз \ХО

С - БкоА + Н20-

-> 2СН3-С£.

вкоА

СН,

БкоА

Активная ацетоуксусная кислота с участием воды распадается на 2 молекулы уксусной кислоты, последняя в дальнейшем участвует в цикле трикарбоновых кислот, окисляясь до С02 и Н20.

Если имеет место введение в организм такого соединения как 1,Ъ~ дибензилокси-2-этоксипропан, которое обладает липофильным свойством, оно превращается в гидрофильное соединение путем окисления оксигеназами с участием кислорода. Окислению подвергается радикал СН,, который связан с ароматическим кольцом, по следующему механизму реакций:

-СН2-0 - СНг-СН - СНг-О- СН2

О-СНгСНз

+02 0ксигеназа -

-ЧгО

1,3-дибензилокси-2-этоксипропан - И-5 О О

- с-о-снг-ет-сн2-о-с

О-СНгСНз гипотетический промежуточный продукт.

Как видно, в гипотетическом промежуточном продукте образуется карбоксильная группа, наличие которой приводит к образованию сложноэфирной связи, обуславливая лабильность этого соединения, в дальнейшем гипотетический промежуточный продукт разрушается по сложноэфирной связи:

0-СН2СН3 СООН

Глицин

Учитывая подвижность атома водорода аминной группы глицина, происходит взаимообмен, при котором водород молекулы глицина переходит на остаток 2-этоксиглицерина, а бензоил соединяется с глицином, образуя гиппуровуюкислоту _ О

2 - У - Ш - СН2 - СООН + НОСН2 -СН - СН2ОН2РОз-►

— Н 0-СН2-СНз

гиппуровая кислота 2-этоксиглицеринфосфорная кислота

В дальнейшем 2-этоксиглицеринфосфорная кислота окисляется дегидрогеназой и оксигеназой по простой эфирной связи по следующему механизму:

0> оксигеназа

НО-СНг-СН-СЧгОН--► НО-СНг -СН - О^ОН2РОз

Ь-СНгОД -НгО ¿>-^-СН3

Образовавшееся ацильное производное глицерина является низшим липидом и участвует в метаболизме до образования ацетил-8коА и глицерина. Последний повторяет путь распада окисления глюкозы. °''

Один из возможных путей распада в организме фармакологических агентов под названием 1-арилокси-3-морфолино-2-пропанола, распад их происходит с образованием конечных продуктов метаболизма, как фенилсерная, фенилглюкуроновая и морфолидглюкуроновая кислоты по следующему типу реакций:

СНз У - о - сн2 - сн - сн2 - м< --он

1 -пара-толилокси-З-морфолино-2-пропанол - А-2

0+2 молекулы

НОС-Н

НС I

НОС-Н

I I

НС -он I

НС -1

СООН глюкуроновая кислота

СНз-

крезолглюку-роновая к-та

-О-

Н-С-ОН

НО-С-Н

+ АТФ-

АДФ

■ N - Н - С-

Н - С - ОН

ОН - ¿ - Н I

н-с-он

н-с-

соон

СН20Н СН20Н сн2о - Н2Р04 глицеринфосфорная кислота

N -морфолидглюкуроновая кислота.

Таким образом, как видно из схем глицерин участвует в процессе гликолиза, а образованные соединения в дальнейшем не участвуют в метаболизме и выводятся с мочой из организма. Наши доводы обоснованы тем, что соединения, содержащие ароматическое кольцо, в организме не подлежат реакциям, которые приводят к раскрытию ароматического кольца. Следует констатировать, что в моче существуют такие гидрофильные соединения как гиппуровая, фенилсерная, крезолглюкуроновая и п-морфолидглюкуроновая кислоты, которые являются конечными продуктами метаболизма изученных фармакологических агентов. Можно отметить, что эти изменения определяют нормальный ход биохимических процессов в организме.

Исследованные нами соединения, явтяясь липофильными. проникают через гемато-энцефалический барьер и временно депонируются в нервной системе Лекаре гвенные вещества с более выраженными липофильными свойствами реабсорбируются в почечных канальцах. В случае отсутствия деструкции в процессе метаболизма однократное введение лекарственного вещества приводило бы их накотению в организме Ранее показано, что

вещества аккумулируются в клетках печени эндоплазматической сетью, которая содержит большое число разнообразных обезвреживающих ферментов, которые изменяют их химические свойства, превращая в более гидрофильные соединения, подлежащие выведению из организма с мочой.

На основании этих данных и отметив липофильность исследованных нами соединений, мы считаем, что препараты не выводятся с мочой в неизмененном виде, а подвергаются в дальнейшем биохимическому превращению до гидрофильных метаболитов, обуславливая их выведение из организма.

Малотоксичность представленных препаратов в некоторой степени связана с отсутствием в структуре молекул атомов галогенов, вследствие чего полярность молекул исследованных соединений слабая и при введении в организм не приводит к ингибированию ферментных систем печени и почек.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный фармокобиохимический скрининг производных глицирина позволяют заключить, что соединения, содержащие такие радикалы, как алкильный, кротильный, фенильный, морфильный, аминный и ацильный являются низко токсичными по отношению к природному алкалоиду папаверина. Низкая токсичность изученных соединений связана, в первую очередь с присутствием углеродного каркаса глицерина, что еще раз доказывает о безвредности препаратов для животного организма.

При биохимическом анализе крови опытных групп белых крыс изменений в содержании общего белка, билирубина и холестерина нами не обнаружено, что свидетельствует об отсутствии дистрофических процессов в печени. Содержание креатинина в крови соответствовало норме, что говорит об отсутствии токсического влияния препарата А-2 на функциональное состояние почек.

Данные, полученные нами в хроническом эксперименте, указывают на то, что инактивация препарата А-2 в организме при дозах 25 и 50 мг/кг происходит без каких-либо отклонений, как в печени, так и в кроветворной системе, что является одним из важных, положительных критериев, объясняющих наличие нормального процесса биохимических превращений в организме.

Таким образом, проведенный фармакобиохимический скрининг и дальнейшее более углубленное изучение производных глицерина показали, что исследованные соединения обладают высокой специфической активностью и могут представлять интерес для практической медицины.

Впервые дана всесторонняя фармакологическая и биохимическая характеристика производных глицерина, изучен характер и направленность

их действия в биохимических процессах, а также выявлено их влияние на различные функциональные системы организма. Полученные данные, существенно расширяют представления об исследованных соединениях, дополняют их спектр, механизмы действия и участие их в метаболизме, и позволяют получить перспективные соединения для разработки на-их основе новых малотоксичных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено систематическое изучение фармако-биохимических свойств производных глицерина.

2. В результате разностороннего фармакобиохимического исследования 20-ти препаратов, у 11-ти выявлен гипотензивный эффект, у двух препаратов с шифрами И-5 и А-2 обнаружено гипотензивное и спазмолитическое действие, у 4-х препаратов с шифрами С-2, С-2, С-3 и С-4 присутствуют спазмолитические свойства, а для 3-х препаратов с шифрами К-1, К-2 и К-3 характерны курареподобные свойства.

3. Показатели биохимического анализа опытных групп крыс при хроническом введении препарата А-2 (общий белок, билирубин, холестерин, креатинин) свидетельствуют об отсутствии дистрофических процессов в печени, а также показывают отсутствие токсического влияния препарата А-2 на функциональное состояние почек.

4. Показаны возможные механизмы участия исследованных препаратов (производных глицерина) в углеводно-липидном обмене.

5. Установлено, что препарат А-2 (1-пара-толилокси-3-морфолино-2-пропанол) по гипотензивному эффекту и широте фармакологического действия превосходит применяемый в клинике папаверин, что указывает на его перспективность как самостоятельно, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами.

6. Результаты подробного фармако-биохимического изучения препарата А-2 способствуют и позволяют химикам и фармакологам вести дальнейшие целенаправленные углубленные исследования этого'соединения для выработки направления клинических испытаний.

Список опубликованных работ по материалам диссертации

1. Кимсанов Б.Х., Рахимов И.Ф., Кимсанов А.Б., Хайдаров К.Х. Синтез и изучение биологической активности эфироаминов 1,2-пропандиола с ацильными радикалами. ДАН РТ, 2001, t.XLIV, № 1-2, -С.31.

2. Хайдаров К.Х., Расулов С.А., Кимсанов Б.Х., Зокиров А.М , Кимсанов А.Б. Физиологически активные производные 1,3- оксазолидина // Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов (День науки). Душанбе, 2001.

-С.69. *

3. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Зокиров A.M., Кимсанов А.Б. Биологически активные ненасыщенные эфиры глицерина // Тезисы докладов апрельской конференции ТГНУ. Душанбе, 2001. -С.52. >

4. Рахманкулов Д.Л., Каримов М.Б., Хайдаров К.Х, Кимсанов А.Б., Расулов С.А., Кимсанов Б.Х. Биоактивные реактивы на основе глицерина // Тез.докл.. молод.научно-технической конференции «Химические реактивы и процессы малотоннажной химии». Уфа. 2001. -С.33-34.

5. Кимсанов А.Б., Рахимов И.Ф., Кимсанов Б.Х. Нитрат глицерина в медицине // Материалы научной теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвящён. 10-летию 16 сессии Верховного совета Республики Таджикистан 12-го созыва. Душанбе. 2002. -С.45.

6. Кимсанов А.Б., Хайдаров K.X., Рахимов И.Ф., Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Изучение биологической активности некоторых производных 1,3-диоксолана// Труды II конф.молод.уч.Таджикистана. сб. «Хумо». 2002. -С.27-30.

7. Кимсанов Б.Х., Рахимов И.Ф., Кимсанов А.Б., Хайдаров К.Х. Синтез

и физиологическая активность некоторых диаминоспиртов. ДАН РТ, у

2002, t.XLV,№ 1-2, с.44.

8. Кимсанов А.Б., Рахимов И.Ф., Хайдаров К.Х., Кимсанов Б.Х. Физиологическая активность гетерополифункциональных * производных глицерина // Материалы международной конференции «Актуальные проблемы физиологии человека и животных». Душанбе,

2003. -С.88-90.

9. Рахимов И.Ф., Кимсанов А.Б., Хайдаров К.Х., Кимсанов Б.Х. Фармакологическое исследование 1-пара-толилокси-3-морфолино-2-пропанола при хроническом введении на белых крысах. Деп. НТИ НПИ Центр. Душанбе. 2005.

10. Рахимов И.Ф., Кимсанов А.Б., Хайдаров К.Х., Кимсанов Б.Х. Сравнительная характеристика фармакологических свойств новых дериватов глицерина//Материалы 53-й годичной научно-практической

(

конференции ТГМУ (с международным участием) «Лекарства и здоровье» посвящённой 1025-летию Абуали ибн Сино. Душанбе, 3 октября 2005 г., с.52-53.

11. Рахимов И.Ф., Кимсанов А.Б., Хайдаров К.Х., Кимсанов Б.Х. Токсикологический анализ 1-п-толилокси-3-морфолино-2-пропанола. ДАН РТ, 2005, t.XLVIII, №2, с.99.

12. Кимсанов А.Б., Рахимов И.Ф., Якубова М.М. Фармакодинамика производных глицерина. Деп. НТИ НПИ Центр. Душанбе. 2006.

•5

27.11.2006 г. ТГНУ. Заказ 22. Тираж 100.

1«

РНБ Русский фонд

2007-4 4364

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кимсанов, Абдугафур Буриевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Исторические аспекты исследований по выявлению биологической активности в ряду глицерина и его полигетерофункциональных производных.

1.2. Биологическая активность простых эфиров глицерина.

1.3. Физиологически активные эфироамины пропандиола-1,2.

1.4. Фармакологические свойства диаминоспиртов на основе глицерина.

1.5. Биологически активные циклические производные глицерина.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Методы и объекты исследования.

2.2. Определение общего действия и острой токсичности препаратов.

2.3. Исследования влияния препаратов на сердечно-сосудистую систему и дыхание.

2.4. Изучение влияния препаратов на М-холинореактивные системы.

2.5. Влияние на Н-холинореактивные системы.

2.6. Антихолинэстеразное действие соединений.

2.7. Миотропное действие изучаемых препаратов.

2.8. Исследование влияния препаратов на продолжительность снотворного действия гексенала.

2.9. Противосудорожное действие препаратов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общее действие и общая токсичность исследованных препаратов.

3.2. Влияние препаратов на сердечно-сосудистую систему и дыхание.

3.3. Влияние препаратов на биоэлектрическую активность сердца кошки.

3.4. Влияние препаратов на М-холинореактивную систему.

3.5. Влияние препаратов на Н-холинореактивную систему.

3.6. Исследование антихолинэстеразного действия соединений.

3.7. Исследование миотропной спазмолитической активности соединений.

3.8. Исследование влияния препаратов на продолжительность снотворного действия гексенала.

3.9. Изучение противосудорожной активности соединений.

ГЛАВА 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДЕЙСТВИЯ

ПРЕПАРАТОВ.

4.1. Влияние исследуемых соединений на температуру тела белых мышей в остром опыте.

4.2. Исследование мочегонного действия.

4.3. Исследование влияния препаратов на содержание сахара в крови кроликов.

4.4. Изучение хронической токсичности препарата А-2.

4.5. Изучение влияния препарата А-2 на показатели общего состояния жизнедеятельности экспериментальных животных.

4.6. Влияние на картину периферической крови экспериментальных животных.

4.7. Патоморфологические исследования внутренних органов опытных животных.

4.8. Фармакодинамика исследованных производных глицерина.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Фармако-биохимическое исследование некоторых производных глицерина"

Актуальность проблемы. Использование в настоящее время синтетических лекарственных веществ перед практической медициной открывает большие возможности. Однако не все они полностью удовлетворяют предъявляемым к ним требованиям: очень часто лекарственные средства обладают довольно значительной токсичностью, а многим из них присущи нежелательные побочные эффекты. На современном этапе практическая медицина ставит перед фармакологией и химией задачу создания новых препаратов путем синтеза и широкого испытания новых биологически активных соединений, которые отвечали бы требованиям и условиям каждого конкретного случая в отдельности.

Поиски таких веществ ведутся по нескольким направлениям:

1. Выделение биологически активных соединений из природных объектов, а также химическое и фармакологическое совершенствование используемых в настоящее время лекарственных веществ.

2. Химический синтез веществ, напоминающих структуру медиаторов и метаболитов.

3. Синтез различных функциональных производных органических соединений, имеющих биоактивную группу (NH2, ОН, СООН, SH, сложноэфирная, карбаматная, амидная, пептидная и т.д.)

Из перечисленных направлений наиболее перспективным является последний путь создания новых лекарственных средств, где во многих случаях удается выявить их определенную физиологическую активность и расширить арсенал используемых в медицине новых фармацевтических препаратов. Исследования последних нескольких десятков лет в области создания синтетических лекарственных средств убедительно показали, что не всегда целесообразно осуществлять полный синтез сложных по структуре природных физиологически активных соединений, а получение более простых по строению синтетических препаратов, которые превосходят значительно по активности природные соединения (И.Н. Назаров, 1955).

Этот путь важен еще потому, что достижения химии в настоящее время позволяют проводить целенаправленный синтез новых биологически активных веществ и получать средства с заранее определенными физиолого-биохимическими свойствами. Естественно, что среди синтезируемых новых химических соединенйй могут быть выявлены вещества с довольно интересным и полезным влиянием на ту или иную функцию организма, однако для их выявления необходимо первичное фармакологическое исследование всех новых продуктов синтеза того или иного класса органических соединений. Важность этого пути исследования подтверждается тем, что во многих развитых странах усилия большинства научных подразделений крупных научно-исследовательских институтов и лабораторий сосредоточены на проведении комплексных исследований в направлении получения новых синтетических продуктов с ярко выраженными физиологическими активностями, с последующим созданием на их основе лекарственных средств.

В лаборатории фармакологии Института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан совместно с кафедрой высокомолекулярных соединений и химической технологии Таджикского Национального университета проводятся систематические исследования по синтезу и изучению фармакологической активности алифатических, полигетерофункциональных и циклических производных глицерина. В результате проведения этих исследований было выявлено, что подавляющее большинство из числа исследованных соединений этого класса являются малотоксичными или практически нетоксичными веществами. К ним относятся: ди-, триэфиры глицерина; эфироамины пропанола-2; несимметричные 1,3-диамино-2-пропанола; их цианэтиловые эфиры, а также гетероциклические соединения, полученные на основе алифатических полифункциональных производных глицерина: 1,3-диоксоланы, 1,35 оксазолидины, 1,3-тиазолидины, пиразолоны, 1,3,4-тиадиазолы и др. Многие из них являются физиологически активными и обладают гипотензивным, спазмолитическим, жаропонижающим, анальгетическим, антивирусным, противоопухолевым, курареподобным, желчегонным и другими эффектами, представляющими значительный интерес для практической медицины (Б. X. Кимсанов, 2003).

Синтезы довольно широкого ряда функциональных производных глицерина и изучение их фармакологической активности ведутся в многочисленных научных учреждениях мира, не связанных между собой. Эти исследования являются разрозненными и, несмотря на крупные достижения в этой области, из полученных результатов пока не выявлены определенные общие закономерности.

Поэтому назрела необходимость, используя имеющиеся литературные данные, обобщить и, по мере возможности, определить особо характерные черты действия веществ этого класса и увязать их с теми или иными особенностями строения их молекул.

Для реализации этой задачи нами проведено фармакологическое изучение некоторых эфиров глицерина, содержащих насыщенные и ненасыщенные радикалы и цианэтиловую группу, эфироамины пропанола-2, несимметричные 1,3-диамино-2-пропанолы, производные 1,3-диоксоланов, впервые синтезированных в лаборатории органического синтеза ТГНУ кандидатом химических наук, доцентом С.А. Расуловым.

Кроме того, проведение исследований в данном направлении оправдано еще и тем, что для получения аналогичного класса органических соединений, в качестве исходных веществ применяются относительно дешевые и малотоннажные продукты нефтехимической промышленности: эпихлоргидрин, глицидол, аллиловый спирт, глицерин и его различные хлоргидрины, акронитрил, спирты, фенолы, амины и т.д. Глицерин и его многочисленные производные являются весьма распространенными в природных объектах, где они выполняют важную роль в протекании сложных биохимических процессов. В частности к ним относятся жиры и масла, глицеролипиды, глицерофосфаты. Показано, что производные глицерина принимают участие в одном из сложнейших биохимических превращений, в реакциях окислительного фосфорилирования (Г.А.Серебренникова, 1974).

Исходя из вышесказанного, проведение целенаправленного синтеза и изучение физиолого-биохимических и фармакологических свойств новых производных глицерина является актуальной задачей.

Настоящая работа выполнена в рамках научных проблем по направлению темы лаборатории. Номер государственной регистрации 01860125532.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы явилось проведение разностороннего изучения фармакологической и биохимической активности синтезированных новых органических соединений на основе глицерина и относящихся к ряду насыщенных, ненасыщенных и цианэтиловых его эфиров (эфироаминам пропанола-2, несимметричным 1,3-диамино-2-пропанолам, производным 1,3-диоксолана).

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. В соответствии с поставленной целью нами предусматривалось решение следующих задач:

1. Провести фармакологический скрининг алифатических и циклических функциональных производных глицерина, исследовать характер их физиолого-биохимического действия, определить наиболее биологически активные и наименее токсичные соединения.

Изучить гипотензивное, спазмолитическое, синергическое, курареподобное действие этих соединений и исследовать возможные механизмы их действия.

2. Выявить закономерности взаимосвязи «структура-действие» и установить зависимость биологической активности соединений от изменения химической структуры.

3. Определить перспективность практического использования исследованных рядов химических соединений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА, ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Экспериментально обосновано новое направление поиска фармакологически активных соединений среди алифатических и циклических производных глицерина с кислород- и азотсодержащими функциональными группами.

Впервые проведены физиолого-биохимические исследования производных глицерина, сочетающих в молекуле простую эфирную связь, гидроксильную группу и остатки аминов.

Изучены биологические свойства алифатических и циклических производных глицерина. При этом впервые выявлено наличие заметной гипотензивной, спазмолитической, курареподобной активности у исследованных соединений и показаны сравнительные отличия их от известных лекарственных препаратов, широко применяемых в медицинской практике. Впервые изучена взаимосвязь между химической структурой и физиологической активностью среди испытанных производных глицерина, что в перспективе позволяет проводить целенаправленный синтез физиологически активных веществ в данном ряду органических соединений.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Кимсанов, Абдугафур Буриевич

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изыскание и выявление новых эффективных фармакологических средств, которые могут удовлетворить различные потребности клиники, продолжают оставаться, одной из основных проблем теоретической j медицины. Поиски веду-Гея как в отношении выявления новых ценных а лекарственных препаратов растительного происхождения, так и среди продуктов химического синтеза. Нахождение среди синтезированных веществ активных агентов - это не единственная задача. Важно не только обнаружить вещество с полезными свойствами, но еще по мере возможности выявить ■ зависимость этих свойств от особенностей химической структуры.

В настоящей работе мы поставили перед собой задачу - выявить перспективные в фармакологическом отношении вещества среди новых j синтетических производных глицерина и установить, по мере « возможности, зависимость между изменением химической структуры и физиологической активностью новых дериватов глицерина и их участие в метаболизме. .

Соединения на основе молекулы глицерина в целом малотоксичные, что установлено в настоящей работе. Присоединение функциональных групп к молекуле глицерина, таких как пептидная, карбаматная, арильная, гетерильная, аминная и ацильная, приводит к образованию фармакологически активных соединений, влияющих на различные

• . j функциональные системы организма. Исследованию ■ подлежали в соединения' общей формулы:

ROCH2-(^H2-CH2OR, OR где: R - алкил, кротил, цианэтил, арил, морфолил, амин и ацил.

Биотрансформация 'чужеродных соединений в организме может протекать либо по пути детоксикации, либо с образованием метаболитов, более токсичных, чем исходный продукт, что зависит от химического j строения, физико-химических свойств, спектра биологического действия веществ, чувствительности к ним органов и тканей. Из литературных источников известно, что токсичность препарата проявляется тогда, когда введенный препарат подвергается метаболизму, в результате чего образуются фрагменты, отравляющие организм.

В связи с этим, нами были проведены хронические опыты для токсикологической оценки препарата А-2, молекула которого сочетает в

• ,t j положениях С-1 и С-3 углеродного каркаса глицерина n-толильный и « морфолильный радикалы. В отношении кротиловых эфиров глицерина можно сказать следующее: наличие двойной связи в кротиловом радикале позволяет в определенных химических условиях присоединять биоактивные функциональные группы с прогнозируемыми физиологическими свойствами для новых соединений, которые в перспективе могут пополнить арсенал лекарственных препаратов.

Исследованные нами соединения, являясь липофильными, проникают через гемато-энцефалический барьер и временно депонируются в нервной » *» J системе.

Лекарственные вещества с более выраженными липофильными свойствами реабсорбируются в почечных канальцах. Если бы они не подвергались деструкции в процессе метаболизма, то после многократного введения лекарственного вещества они бы оставались в организме в течение многих недель. Ранее показано, что вещества аккумулируются в клетках печени эндоплазматической сетью, которая содержит большое число разнообразных обезвреживающих ферментов, которые химически изменяют их химические свойства, превращая в более 0 гидрофильные соединения, подлежащие выведению из организма с мочой.';.*

МалЬтоксичность представленных препаратов в некоторой степени связана с отсутствием в структуре молекул атомов галогенов, вследствие чего полярность молекул исследованных соединений слабая и при введении в организм не ведет к ингибированию ферментных систем печени и почек.

Из всего вышеизложенного можно заключить, что соединения, содержащие такие радикалы, как алкильный, кротильный, фенильный, морфильный, аминный л ацильный являются низко токсичными по 0 отношению к природному алкалоиду папаверин. Низкая' токсичность . . . -в изученных соединении: связана, в первую очередь с присутствием углеродного каркаса глицерина, что еще раз доказывает о безвредности препаратов для животного организма.

Следует констатировать тот факт, что исследованные нами препараты синтезируются, как правило, из продуктов малотоннажной химии таких как эпихлоргидрин, монохлоргидрин глицерина, глицидол, бензиловый спирт, акрилонитрил й др., получение которых для производителей обходится гораздо дешевле, что несомненно оказывается более рентабельным для фармацевтической промышленности. В дальнейшем детальной' дополнительное изучение свойств препаратов на отдельные критерии функций организма (внутриглазное давление, влияние на матку, бронхоспазм, мозговое кровообращение) позволит применить препараты в клинической практике.

Острая токсичность кротиловых эфиров, изученных на белых мышах, т.е. LD50, составила 441-490 мг/кг (на массу тела животного), цианэтиловых эфиров 734-1700 мг/кг, для производных, содержащих ароматические и гетерофункциональные радикалы составила 534-775 мг/кг массы тела. У соединений с общим названием 1-диэтиламино-Зацилокси-2-пропанолы :LD50 в дозе до 2000 мг/кг отсутствует, для несимметричных диаминов пропанола-2 составила 203-355 мг/кг, 1,3-диоксоланов 501-1592 мг/кг массы тела животных. LD5o всех изученных препаратов в опытах in vivo, в сравнении с применяемым в клинике папаверином оказалась ниже эталона, LD5o которого составила в пределах ш

283-288 мг/кг массы тела животного в исследовании. ■ Это является доказательством того, что молекулы исследованных соединении являются субстратами для ферментной системы животного организма.

Гипотезивный эффект испытанных нами препаратов оказался выраженней, а эффективная доза оказалась ниже дозы природного эталона папаверина. Также длительность гипотензивного действия значительно дольше в сопоставлении с эталоном папаверина.

При изучении пролонгирования препаратами снотворного эффекта барбитуратов нами было, установлено, что препараты Б-1, Б-2, Б-3, И-1, И»

2, И-3,'И-4, И-5, А-1, А-2, К-1, К-2, К-3, Д-l', Д-2, Д-3 незначительно удлиняют' йх действие. Это связано с тем, что препараты в дозе 100 мг/кг вызывают некоторое депремирующее действие, оставляя при этом не нарушенную детоксицирующую функцию печени.

Удлинение алифатических радикалов в 1 и 3 положениях кротиловых эфиров не • устраняет гипотензивного эффекта изученных соединений.

Введение во 2 положение цианэтилового радикала в 1,3-ди (алкокси) -2-пропанолов усиливает гипотензивный эффект, также наблюдается уменьшение токсичности по отношению к кротиловым эфирам.

При' введении ароматических и морфолильного радикалов в положениях 1,3 углеродного каркаса глицерина, гипотезивный эффект более усиливается и продолжительность его значительно удлиняется, а также присутствуют спазмолитические свойства, при этом токсичность по отношению к алифатическим производным глицерина незначительно увеличивается, но оказалась в сравнении с природным алкалоидом папаверином в 2 раза меньше.

У ряда изученных препаратов с шифрами С-1, С-2, С-3, С-4

1-диэтиламино-3-ацило1$си-2-пропанолы) токсичность в пределах 2000 мг/кг отсутствует. Это связано с тем, что введение ацильного радикала в молекулу глицерина • приближает структуру и свойства их к липидоподобным соединениям. Гипотезивный эффект данных соединений проявлялся слабо и кратковременно. Все исследованные препараты данного ряда в концентрации Ю-4 г/мл снимают спазмы гладкой 0 мускулатуры кишечника, вызванные ацетилхолином или хлористым барием,;' они" ' не потенцируют снотворный эффект барбитуратов. Структура этих соединений близка к структуре ацетилхолина и их спазмолитическая активность связана с тем, что при действии на изолированный отрезок кишки они ингибируют действие ацетилхолина в М-холинореактивных системах.

Введение в положениях С-1 и С-3 молекулы глицерина различных аминов, в частности,' диэтиламина, этилендиамина, морфолина и этаноламина приводит к появлению у этих препаратов курареподобных свойств! При этом сохраняется слабый гипотензивный эффект, токсичность относительно" других : исследованных препаратов соответственно увеличивается, но все равно значительно ниже в сравнении с применяемым курареподобным препаратом дитилином.

Это доказывает, что кураре-эффект соединений сопровождается некоторой интоксикацией организма при их введении.

Влияния препаратов на температуру тела белых мышей в процессе скрининга не обнаружилось. Температура опытных и контрольных групп животных при введенных дозах колебалась в пределах

37°С, 37,1 ±0,2°С, что доказывает отсутствие пирогённого действия у исследованных препаратов:' " л

Проведенные исследования на диурез показали, что ни один из изученных нами препаратов не обладал мочегонным действием, т.к. введенные дозы препаратов не оказывали существенного влияния на объем выделяемой мочи'наркозированных кошек. А

Исследование противосудорожной активности изучаемых соединений выявило, что препараты в дозах 5-10-15 мг/кг не предупреждали появления клонических; судорог, вызываемых 0,01%-ным раствором нитрата стрихнина в дозе 0,75 мг/кг массы тела, т.е. препараты не обладают противосудорожной активностью.

При исследовании влияния препаратов на сахар в крови кроликов было установлено, что все изучаемые соединения не обладают гипо- и гипергликемическим действием.

1 J

Исследования хронической токсичности препарата А-2 на белых крысах' в " течение 30 дней при подкожном и внутрибрюшинном введением в дозах 25 и 50 мг/кг показали, что массы опытных и контрольной групп крыс равномерно возрастали примерно в одинаковой степени. После забивания крыс опытных и контрольной групп при макроскопическом осмотре внутренних органов, цвета и размера печени, почек, селезенки опытных групп животных соответствовали контрольной. Критерии картины крови опытной и контрольной групп крыс не изменились. Параллельиц наблюдение вели за гиперчувствительностью организма к препарату А-2. Результатами показано, что сенсибилизация организма' к' данному препарату отсутствует, беспокойства в поведении не отмечалось, нарушений в аппетите животных в хронических опытах нами не обнаружено. .

На основании полученных результатов можно считать, что исследованные препараты в перспективе могут найти клиническое применение.

Данные, полученные, нами в хроническом эксперименте, указывают на то, что инактивация препарата А-2 в организме при дозах 25 и 50 мг/кг происходит'' без каких-либо отклонений, как в печени* так и в кроветворной системе, что является одним из важных, положительных критериев, объясняющих наличие нормального процесса биохимических превращений в организме.

Таким образом, проведенный фармакологический скрининг и дальнейшее более углубленное изучение производных глицерина показали, что исследованные соединения обладают высокой специфической активностью и могут представлять интерес для практической медицины.

Впервые дана всесторонняя фармакологическая и биохимическая характеристика производных глицерина, изучен характер и направленность их действия в биохимических процессах, а также выявить их влияние на различные функциональные системы организма. Полученные данные, существенно расширяют представления об исследованных соединениях, дополняют их спектр и механизмы действия и позволяют получить перспективные соединения для разработки на их основе новых малотоксичных препаратов.

1. Впервые проведено систематическое изучение фармако-биохимических свойств производных глицерина.

2. В результате разностороннего фармакобиохимического исследования 20-ти препаратов, у 11-ти выявлен гипотензивный эффект, у двух препаратов с шифрами И-5 и А-2 обнаружено гипотензивное и спазмолитическое действие, у 4-х препаратов с шифрами С-2, С-2, С-3 и С-4 присутствуют спазмолитические свойства, а для 3-Х' препаратов с шифрами К-1, К-2 и К-3 характерны курареподобные свойства.

5. Установлено, что препарат А-2 (1-пара'-толилокси-3-морфолино-2-пропанол) по гипотензивному эффекту и широте фармакологического действия превосходит применяемый в клинике папаверин, что указывает на -его перспективность как самостоятельно, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами.

6. Результаты подробного фармако-биохимического изучения препарата А-2 способствуют и позволяют химикам и фармакологам вести дальнейшие целенаправленные углубленные исследования этого соединения для выработки направления клинических испытаний.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кимсанов, Абдугафур Буриевич, Душанбе

1. Абдрашитов Я.М., Дмитриев Ю.К., Кимсанбв Б.Х., Рахманкулов Д. Л., Суюнов P.P., Чанышев P.P. Глицерин. Методы получения, прбмышленное производство и область применения.- М.: Химия, 2001 -168 с.

2. Акамацу К., Акамацу, С. Заявка 2200633, Япония. МКИ 5 А 61 К 31 /485/№1 18737: Заявл.27.01.89., Опубл. 08.08.90. РЖХим.1992. 20234П. !

3. Акамацу К., Акамацу С. Заявка 220069, Япония. РЖХим. 1992. 20234П.

4. Араи Иосинобу, Ит'о Хироюки, Миямото Сэки.,Опо Якухинкочё. Производные глицерина, получение применения на его основе. Заявка 598847 Япония. Заявл. 11.11.82.'№57-196849.0пбл.22.05.84. МКИ с 07 С93/02,- А61 К 31/21 РЖХим 809 П.1985.1. U •

5. Араи Иосинобу, Хаманака Нобуюки, Миямото Сэки. Заявка 60-105650 Япония. МКИ с 07 с 93/14, А 61 КЗ 1/135. Производные глицерина, способы получения и лекарственные препараты на их основе. № 58 -212514. Заявл. 14.11.S3. Опубл. 11.05.85. РЖХим 11012П.1986.

6. Альберт Э. Избирательная токсичность. М.: Мир, 1971. - 420 с.

7. Багдасарян М.Б., Акопян В., Марутиян А., Пароникян Р.Г., Тосунян А.О. Синтез и фармакологическое исследования 3-(2,-диметил-4-тетрйгидропирамил)-2тарилзамещённых оксазблидинов. Деп. В.ВИНИТИ 25,10.89: №6528-1989 РЖХим 4069 Деп.1990.

8. Батрак Г.Е., Кудрин А.Н. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным. -М.: Медицина, 1979. 10 с.9

9. Беленький М.Л. Предисловие к книге Р.Барлоу «Введение в химическуюфармакологию». М., .1959. - с.5-9

10. Васильев Н.П., Атавин А.С., Дубова Р.И., Игнатьев М.А. Синтез цианэтокси замещенных 1,3-диоксоланов и их физиологическаяактивность. В кн. Проблема получения полупродуктов промышленногоорганического синтеза.- Л.: Химия, 1967-С 18-26.

11. Вишнякова Т.М., Лезебник Л.Б., Шеремет С.П. и др. Нитроглицерин пролонгированный. Заявка №93056 174/14 Россия, МКИ6 А 61К 31/21, 9/22 =№ 93056 174/14., Заявл. 16 12.93., Опубл. 10.2.97. Бюл. №4.РЖХим. 1998, 150237Пл

12. Вишнякова Т.Н. Лезебник Л.Б. Шеремет С.Й. и др. Способ получения нитроглицерина пролонгированного действия. Пат. 2082^00 Россия. МКИ6 А61К31/21., 9/22.-№93 055803 /14., Заявл. 16.12.93., Опубл.27.6.97. Бюл.№18.РЖХим., 1998,90295П.

13. Вишнякова Т.Н., Лезебник Л.Б., Шеремет С.П. и др. Таблетированная форма нитроглицерина пролонгированного действия. Пат. 2082395 Россия. МКИ6 А61 К 9/26: А61 КЗ 1/21.-№93056 174/14. 3аявл.16.12.93., Опубл. 23.6.97.Бюл №18. РЖХим.1998,130235П

14. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. -М.: Медицина, 1974. -110 с.

15. Даукшас В.К., Пикунайте Л.А., Садлаускайте И.А.- Аминоалкиловые эфиры 5- оксибензодиоксана-1,4.-Журн.орг.хим. 1965.- Т.1, вып. 6. -1447115.-.

16. Дземо Хисанао Пат. 47-46591 Япония МКИ3 16Д22С07 С 93/14. Способ получения производные 1-замещённых -З-амино-2-пропанолов.-Заявл. 2.0.69; Опубл. 24.11.72 РЖХим 1975, 18027.

17. Евстигнеева Р.П., Звонкова Е.Н., Серебренникова Г.А., Швец В.И. Химия липидов.- М: Химия, 1983.-296 с.

18. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез! М.: Химия,. 1991.-184 с.

19. Ермакова В.Н. Результаты применения препарата тимолоЯ в лечении первичной глаукомы// Вестник офтальмалогии.-1981.- № 5 С.10-13.

20. Журавель А.А., Савойский А.Г., Григорян М.С. Патологическая9физиология сельскохозяйственных животных. М: Агропромиздат 1985, 383 с. ;

21. Завражнов В.И., Пономарёв Ф.Г., Трухачева Л.И. О зависимости междуjхимическим строением и фармакологическим действием в ряду у-лактонов и аминоспиртов. Электроника и химия в кардиологии. -Воронеж, 1964.- Вып! 2-С 284-286.

22. Зайцев JI.M., Короткий Ю.В., Красавцев И.И., Лозинский М.О. Хим.ф.ж.-1991,- ч.5.№7.с. 51-54.

23. Заявка 04-79129 Япония: РЖХим.- 1990 14Н31П.

24. Какай токке кохо.Сер. -3(2) 1989.-78.-С. 411-417. РЖХим. 20692П, 1991.

25. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Химия природных соединений. 1998.

26. Кимсанов Б.Х. и др. Органический синтез на основе глицерина. Душанбе: Маориф 1998,204с.

27. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Гетероциклические соединения на основе глицерина // Башк. Хим.ж.-1996-Т.З. №5-6-С.24.

28. Киносита С.Фукуокаг Й. Нитроглицерин в качестве лекарственного вещества,-. J.Jnd. Explos.Coc. Jap.- 1990, V.51, №£.-с.104-105. РЖХим. 1990,2309. •

29. Клыков В.Н., Серебникова Г.А. Синтез серосодержащих катионных липидов 1,3-диоксоланового типа. Изв.РАН Сер. Хим.Изв. АНСССР. Сер. ХИМ.-1998.- С 1590-1592.

30. Кобалькова Ж.Д.Ивлева А.Я. и соавт. Эффективность препарата бетаксолола при лёгкой и соеднетяжёлой гипертонии // Клиническая фармакология и терапия 1995 - № 3.- С.31-33.

31. Коптева Н.И., Белозерцева Т.В.Химия физиологически активных соединений. Всесоюзный семинар 13-15 Ноя(зря 1989. Тез.докл.Черноголовки 1989.- С. 129.

32. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -М.:Медицина, 1981.-342 с.

33. Лещинский Л. А., Валеева Г.М., Минаков И.В. Курсовые применениеинфузий нитроглицерина в комплексном лечении острого инфарктамиокарда//3 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апр., 1996: Тез.докл.- М. 1996.-С.153.-Рус.

34. Мареев Ю.В. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время адреноблокаторов // Кардиология. 1998. № 12- С.4-11.

35. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.-1. М.: Медицина, 2002.- С. 265-264.

36. Мадзаки Миццо, Тайэда Хирамицу, Камисиро Тосиро, Ямото Массо. Новые производные глицерина, получения и лекарственные формы на их основе. Заявка 26492'Япония МКИ5 С 07 F 9/10 А 61 К 31 /685/ 1990, РЖХим 220160П, 1991.

37. Машковский М.Д., Южаков С.Д., Абсава Г.И. Фармакологические свойства и клиническое применение ксантинола никотината // Клин.мед,-1984 №11.- С.30-34.

38. Маэхара Киёси, Косйгоэ Оити, Доки Сигеру и др., Заявка 1- 106849 Япония . .МКИ4 с 07 с 93/06 с 89/02 Способ получения ироизводных пропанола №62- 2637/3 Заявл. 21.10.87. 0публ.24.04.89. РЖХим 1990 7035П.

39. Михельсон М.Я., Зеймаль Э.В. Ацетилхолин. О молекулярном механизме действия. Л.:Наука, 1970. - 280 с.

40. Мнджоян О.А., Гамбурян А.А., Исаханян А.У.// Хим-фармац.журн.-1983.-Т.17.№ 15.-С.550. .

41. Мозгов И.Е. Фармакология. М.: Колос, 1974. - 450 с.

42. Назаров Е.А., Зубов А.А. Средство улучшающее кровообращения в губчатой кости: Пат," 2105553 Россия. МКИ6 А61 К 31/21/- № 95115750 /14: Заявл. 11 .9 .95: Опубл. 27. 2 .98 .Бюл. № 6 РЖХим. 1998 210257П.

43. Назаров И.Н., Черкасов В.М. Синтетические обезболивающие вещества. 1.Сложные эфиры 1-алкил-1-фенил-5диаллиламинопропанов. ЖОХ, 1955, т.25,'в.8.1536-1550.

44. Наканиси Митио. Пат.49-43947 Япония МКИ3 16 с 412 с*07 с 93/14. Способ получения феноксиаминопропанола. Заявл. 3.04.70 Опубл. 25. И.74. РЖХим. 1975. 18029П.

45. Наканиси Митио. Пат.49-43951 Япония МКИ3 16 с 412/07 с 93/14. Способ получения феноксиаминопропанола.Заявл. 13.11.70: Опубл. 25.11.74. РЖХим 1975,19033П.

46. Наканиси Митио. Пат.49-46305Япония МКИ3 16 Е 32, с 07 63/12. Способ получения феноксиаминопропанола. Заявл. 13.10.70; Опубл. 9.12.74.1. РЖХим 975. 18074П.

47. Нагано Муцуо, Сакаи Дзюнъити, Ивейо Нобуёси, Кобааси Ка^зую. Заявка 1-249759 Япония. МКИ4 с 07 D 261/12, А 61 К 31/42 производныеизоксазолин -3-она й их применение. Заявл. 30.03.88. Опубл. 05.10.89. РЖХим 23053П, 1990.

48. Отомо Такэси, Акадзаки Хидэити, Яно Синси. Заявка 64-9905 Япония МКИ4 А 61 К 7/00. Препараты для нанесения на кожу.№62- 163682 Заявл. 30.06.87. Опубл. 13.01.89. РЖХим. 1990, 90272П.

49. Пичулин В.В., Пашина И.В., Пашин Е.Н., Сернов JI.H. Кальциеваяперегрузка кардиомиоцитов, протекторное' действие нитроглицеринапри.совместном применении с мексидолом199 // 3 Рвс.нац.конгр.

50. Человек и лекарство», Москва, 16-20 апр.,1996: Тез. Докл.-М., 1996.-с.187. 160307.

51. Сайто Каззухиса, Кодзё Кэнтаро. Заявка 60-146852 Япония. МКИ Е 07 С93/06 с 07 с 103/76 Производные пропаноламина. Заявл. 10.01.84. № 591339. Опубл. 2.08.85а

52. Саркисян А.Б., Пирджанов JI.C., Маркарьгян Э.А. и др. синтез фармакологическая активность диаминопропанолов. Хим. Фарм. Ж. 1985, Т19,№4-С.423-425.

53. Станквячине JI.M., Райжене Д.Й.А., Визос В.К., Станкявичюс А.П., Терентьев П.Б. Синтез и исследование аммониевых производных de-1 арилокси -2- окси -3-аминопропанов. Хим.фарм.ж., 1986. Т.20,№5. Р. 548-533.

54. Терегулова Г.Т., Хабибуллин И.Р. Рольник JI.3. Синтез и применение простых эфиров 1,4- гидроксиметил -1,3 диоксалана. Тез.докл.7 Башк. Обл. правд.' ВХО им. Д.И. Менделеева -Уфа, 1989.-С.10.

55. Терентьева А.П., Володина М.А., Володькин А.А., Машина В.Г., Комйсаров И.В. Производные аминопропандиола., ЖОХ, 1962, Т. 3, вып. 1, с. 174-176.

56. Рахманкулов Д.Л., Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Каримов М.Б. и др. Фармацевтические средства. На основе глицерина и его производные.-Башк. Хим. журн. 1999. Т.6., №4.- с.38-42.

57. Фердман Д.Л. Биохимия. -М.: Высшая школа. 1966. -642 с.

58. Шаленева Т.В., Сернев Л.Н., Гацура В.В. Фармакологические активность накожные терапевтических систем, содержащих нитроглицерин и нитросорбид. Фармация .-1991- Т.4, №5- С.51-54.

59. Шмуйлович Л.М., Шемякин Ф.М., Луцкий Д.Я., Шарабрин И.Г.// Орг.Х.1975 -T.XI, вып 9.-С.1813.

60. Якудзайгаку. Современные лекарственные препараты =Archiev. Pract. Pharm.- 1989.-31, №94 1881-1898.i j

61. Яси Кадзую, Кубо Набуёси, Коцука Macao, Нагано Мицую и др. Заявка 1«3163320 Япония МКИ ДЗ1 К 31/42. Средства улучающие функцию мозга. Заявл. 22.03.89:0публ. 21.12.89. //Кокой токке кохо. сер. 3(ч)-1989.-102.С. 155-158. РЖХим. 4060П 1991

62. Alani M., Khan M.H. Musclerecacing compounds synthesis of same estersand carbamates of aromatic glucelol ethers. Zudian. Chem I.1979,v.l3,Nl 1 -P.25 28

63. Allen М.Р.Пат.5698589 США. МКП6 A61K31 \ 2 № 594304 :3аяв .30.1.96.

64. Опубл.16.12.97НПК 514-509. РЖХим. 1999, 15Р260П.

65. Balsamo Aldo, Gentili Daniela, Lapucei Anna lina, Macehia Marco, Martinelli1

66. Adriano, Orlandini Elisabetta, Ferni Gioranni, Piura Mario. Synthesis and . «adrenergic activity of new comptetely aliphatic 3- (methylene aminoxy )propa- nolamine derivatives. Farmaco 1994-49, №12- с 759-766 РЖ!Хим.19ж 62,1995:

67. Benoit G., Funke A. Action, de 1 ethylene enimine sur les epoxides // Bull .Coc. Chim France .- 1995. №22. -S946 947.

68. Berger F., Hendley C.D. et all. Central depressant and anticonvulsant activity of compounds isomeric with 2-methyl-2-n-prjpil-1,3-propanediol dicarbamatemiltown). J.Pharmacol.ex pt'lTherap., 1956,116,337.

69. Berger F.M.,Lynes Т.Е.-The Convulsant and Analeptic action of substituted l,3-diamino-2-propanols in Merphenesin paralysis. J. Pharmac. And Experimental Trerap: 1953. v. 109, №4.-P-407-412.

70. Berger F.M., Lynes Т.Е. The Convulsant and Analeptic action of 1-n-Butylamino -3-p-toliidino -2-propanol (Wisi), in Merphesin paralysis -J;Pharmacol and Experimental Trerap- 1953. v. 107- p.-250-25£.

71. Brus't Bernard u др.Пат. 3398156.США, МКИ3 3260-296. Алифатические замещенные 1,3-ди (пеперидил-4-)-пропанолы-2. Заявл. 28.06.67.0публ. 20.08.68. РЖХим. 4H4i 1П, 1970.

72. Brodie В., Pharm. Pharmacol., 8, 1 (1956).

73. Buckle D.R. Outred D.J., Smith H., Spicer B.A. N-Benzylpiperazino derivatives of 3-nitro-4-hydroxycoymarin With Hi antihistamine and mast cell stabilizing properties. J.Meg. Chem. 1984, 27,№11 p 1452-1457 РЖХим 17Ж272 1986.

74. Boekelheide V., Liberman L., Figuers J., Krespan C., Pennington F.C., Tarbfell D.S. Synthesis and farmacological activity 1,3-gioxolanes. J.Am.Chem. Soc.l949,.v. 71, №10. -p. 3303-3307.

75. Boehringer Mannheint. Pharmaceticals соф. Smith kline Beckman Соф.Ь.Ы.-№ PCT US 93/02062: Заявл. 05.03.93. Опубл. 15.09.94.РЖХим. 19030П 1995г.

76. Cizmarikova, Ruzena, Blesova Marie, Cizmarik Josef . Синтез и анализ потенциальных Р-адренолитических средств типа арилоксиаминопропанолов.// Acta fac. Pharm Univ.Comenianae -1991.-45,C.137-1501 % J1. РЖХим. 7027 1991.-a

77. Clark J.A., Clark M.S.Q., Gardner D.V. and other // J.Med.Chem.-1979.- V.22, №11.-P. 1373.

78. Compaigne E.,Nargunid P.K. Heterocyclic Derivatives of 3-amino-propanethiol I J. Org. Chem.-1964.-v.29.№4.-p-224-226.

79. Dannhardt G., Dunzendorfer Udo. Заявка 4213419 ФРГ, МКИ5 A61 к 9/06,9/10.-№42134196. ЗаяВл. 23. 4. 92: Опубл. 28.10.93 РЖХим. 1996, 50185П.

80. Deutshev D.,Georgiev A., Tschalika Е., Dobreva Usunova D., Staneva D.,

81. Synthese and Pharmakoliogische Untersuchung von. N-Substituerten

82. Derivatendes l-Cycloalkyloxy-3-amino-2-propanols. -Ach. Pharm. 1979, V. 312,. .№10,-P. 857-863.

83. Ebert Ch., Patel D, Heiber S. Способ и препаратор для трансдермального применения нитроглицерина с повышенной чрезкожной абсорбцией. Пат.5302395 США, МКИ5 А61 F13/00/ №919296: Заявл. 24.07.92: Опубл. 12.04.94 НКИ 424/449 РЖХим. 140189П 1995.

84. Everett J. L. Aryl-2-halogenalkylamines. J. Chem. Soc. - 1949. - P. 19721983.

85. Edevin Wu. S. Pennwalt Corp. Пат. 4806600 США, МКИ4 С 07 D 307/831. Оксипропаноламины аурона. РЖХим 1990 Ю024П.

86. Farina James S., Jackson Steven A., Cummings Corbin. Synthesis«pf analogs of propranol hydrochloride. Org. Prep and Proced. Int. 1983, - 21, № - P. -173- 178.

87. Feit Reter W., Neilsen O'la Tvaermose, Clcerol 1,3 and 1,2,4 butantriol 1,4-bis methanesulfonate J. Med. Chem - 1966, V. 9, № 3, P. 416-417.

88. Frivasova Km. V., Pendega Surendra. Recent trends in hypoglycemic receach № / / J. Sci and Jnd. Res 1988. - 47 - № 12 - С 706-721 РЖХим 11015 1990.

89. Goldman Boris E. Пат.'-5480889 США, МКИ6 A 61 К 31 /00/ № 390628: Заявл. 17.2.95: Опубл. 2.1.96: НКИ 514/310. РЖХим 11015 199ft0.

90. GorfTne Stephen R. Pharmacologic preparation for the treatment of anal. Disorders: Пат. 5504117 США, МКИ6 A61 К 31/04/ № 250555: Заявл. 27.5.94. Опубл. 2.4.96; НКИ 514/742. РЖХим 60230П. 1998.

91. Hardie W. R., Hidalgo J., Habverstadt J. E. 4-(2-Piperidyl) 1,3-dioxolanes with' local anesthetic Spasmolitic arid central nervous Systemactivity J. Am. Chem.Soc. - 1966-V.:9,№ 1 - P. 127-136.

92. Hine С. H., Christensen H. E., МифЬу F. J., Davis H. The comporative muscle-paralyring activity of same substuted glycerol ethers. J-pharmacol Exptt. Therap. 1949. - v. 97. Pt. 1.-p. 414-419.

93. Hine С. H., Davis H., Murphy F. J. Action of series of glycerol others of frog osolated miscle preparations. Arch intern, pharmacodynamic. Chem Abstr -1950. V. 44, № 16. •

94. Ihone Keizo, Nomura Hiroaki, Umamiga Eiko. Пат. 4920134 США, МКИ5 С 7

95. D 239/54 2-O-pyrimidinyl glycerol derivatives. Заявл. 03.08.88. Опубл.2404.90; Приорг. 07.08.87 № 62-1984 55 / Япония/ НКИ 544/316. РЖХим2 0176П 1992 г. •33.1ng Н. R., Ormerod W. Е. The Synthesis and Local Anestetic properties oft

96. Aryloxypropamnes. J„ Pharmacy and Pharmacol - 1952. — v.,№ 1. - P. 2126,-.

97. Ippolito Robert., Maurice Vig mond Stephen. Оксозолидинофенилэтиловые эфиры, способ получения и применение. Пат. С 467063 А5. Швейцария № 794/89 МКИ4 С 07 D 263/06 Заявл. 27.02.86. Опубл. 30.06.89.

98. Juhasz J., Mahashabde S., Seqneira J. Camparasion of in vitro release rates of nitroglycerin bu diffusion through a Teflon membrane to the USP method. / / Drug Dev. And Ind. P-harm: 1996. - v. 22, № 11. - С. 1139-1144.

99. Ludwig B. J., Piech E. C. Some Anticonvulsant Adents Derived from 1,3-Propandiols // J. Am. CKem. Soc. 1951. - v. 73.j№ 12. - P. 320-321.

100. Мау М., Ridley Н. F., Triggle D. Парасимпатологические свойства йодметилатов цис- и транс-4-диметиламинометил-2-фенил-1,3-диоксоланов. J. Med. Chem. 1969, v. 12. - P. 320-321.

101. Metlzer R. J., Lewis A.-D., Vopl J., Lustgarten D. M. 2,2-Disubstitited 1,34

102. Minor W. P., Smith R. R., Cheney L. C. Glycerol ethers. J. Am. Chem. Soc. 1954'; v. 76, № 11-P. 2903-2996.

103. Muro Tomio, Fukuzama Sogo и др. Пат. 3954776 США МКИ3 260-293-67.,С 07 D 211/14. 1-метилированные пиперидино (и пирролдинил-1)-3-(замещенные фенокси)-2-пропанолы. Заявл. 23.08.74. Опубл. 4.05.76 РЖХим. 1977, 1075П.

104. Karl Schenker. Пат. 497378 Швейцария, МКИ3 С 07 С 93/02. Способполучения 1-изо-пропиламино-2-окси-3-(2-изопропоксифенокси)-пропан. -аядл. '5.08.65; Опубл.:15.12.70. РЖХим; 1971,11Н294П

105. Karl Schenker. Пат. 498083 Швейцария МКИ3 С 07 С 93/02. Получение 1-изопропиламино-2-окси-3-(2-изопропоксифенокси)-пропан. Заявл. 5.08.65: Опубл. 15.12.70. РЖХим. 1971. 11Н296П.

106. Karl Schenker. Пат. 498803 Швейцария МКИ3 С 07 С 93/02. Способ получения 1-изопропоксифеноксипропана 1971, Заявл. 5.08.65; Опубл. 31.12.70. РЖХим. 11Н295П.

107. Katsyama Kazuhiko, Hamaquch Shigeki, Kogame Voshikazu, Onashc Takehisa, Watanabe Kioshy. Пат. 4814506 США, МКИ4 С 07 С 85/06. Способ получения; З-галоген-2-гидроксипропил-триметиламмоний галогенидов РЖХим. 8022П. 1990 г.

108. Katsyama Kazuhiko, tjamaquch Shideki, Koqame Voshikazu и др. Пат. 4814506 США, МКИ4 С 07 С 85/06. Способ получения З-галоген-2-гидроксипропил-триметиламмоний галогенидов № 88331. Заявл. 21.08.87. Опубл. 21.03.89. РЖХим. 8022П 1990.

109. Kelm Mark A., Nair Muraleedharan G. // G.Arg. and Food Chem.- 1998. V.46, № 8,- P. 3092. ;

110. Kolar Cenek, Behringwerke A. G. Способ получения простых эфиров глицерина и применение. Заявка 3234040 ФРГ. Заявл. 14.09.82. Опубл. 15.03.84 МКИ С 07 С 43/164 С 07 С 47/18.

111. Kleemann A., Nygren R. S., Wagner R. М. Clycid-ein vielseitig verwed barer

112. Synthese baustein. 1. Herstellung von pharmazeitischen Wirk stoffen andi '

113. Bioziden. Chemiver zeitung - 1980. 10 October. - S. 283-286.'a

114. Ohta Keisuke, Mizushina Yoshyuki, Hirata Noriko and other./ Chem.an Pharm. Bull,- 1998.- РЖХим. 150157П.j

115. Patil Ghanslyam, Mutier William. L. Mai Khuong H.X.: Пат. 4959390 США.«

116. МКИ5' A61 КЗ 1/275: С 07 С 255/50.- № 285005; Заявл. 15.12.88; Опубл. 25.09.90: НКИ 514/522 РЖХим 2026П 1992.

117. Pinol' Augusto, Colombo Constansa, Jordi Fridola. Заявка 2624858, Франция, МКИ4 С 07 D 233/06. А61 К 31/415. Новые производные пропан-2-ола способы получения и применение в медицине № 8717816 Заявл. 21.12.87. Опубл. 23.06.89 РЖХим. 1990 80Ю8П.

118. Pollard G. В., Zugwalson R. W. l-Aryloxy-3-N-heterocyclicamino-2-propanols. J. Am. Chem. Soc. 1955. - v. 77, № 12 p. 3402-3403.

119. Rothstein R., Glyo P., Boislambert P., Binovick K., Stoven M.' O., Delor J. -. «

120. Sur quclgues phenylurethanes de diamialcools / / compt. Renol 1954. v. 239, №3.- S. 284-286.

121. Srimal R., Kansal V. K., Bhauduri A. P. Diaminoproppanols. Indian J. Exp. Biol., 1981, v. 19, № 11—P. 1069-1071.

122. Synthesis and antiin flarnmotory activity of 1,3-bis (alkanoul)-2-(0-acetylsa,licylol) glycerides (aspirintriglycerides). J. Med. Chem. - 1979ev. - 22, № 6- 'P. 683-687.

123. Szammer Janos, Simon Edit, Mate Janos и др. Nitrates de 1,3-14-C2. glycerol marques et leur procede de prepation: Заявка 2719309 Франция. МКИ6 С 07 13 59/00 № 9504909; Заявл. 25.4.95. Опубл. 3.11.95 РЖХим. 1998, Ю021П.

124. Takahashi Hisashi, Sakuraba Shuji, Takeda Hideo, Achiwa Kazuo. Amer J. Синтез (s) пропанола и его аналогов путем высокоэффективных ассиметрических гидрированных производные аминокетонов. Chem. Soc.- 1990:-112, №15;-С 5876-5878. РЖХим 2033П. 1991. л

125. V. Petrov, О. Stephenson. The Synthesis of l-p-choro-and-l-p-Nitrophenoxy-3-Dichloro-acetamindopropan-2-ol., J. Pharmacy and Pharmacol, 1953 № 6. P. 359-369. ;

126. Verrrieij P. Tetratolol (Artex ®). « Pharm. Weekl» 1989. - 124, № 5 C. 902904.

127. Wirick S. D., Piantodosi С. Влияние модификации молекул 1,3- бис (замещенные фенокси) пропанолов - 2-й родственных производных на гиперхолестеринемичеекую активность J. Med, Chem. - 1978. - v. 21, № 4. P. 386-390.в

128. Wayta W. Th. Пат. 3557/93 США, МКИ3 С 07 С 93/06 1-(алкиламино-3)(афенил-бензил) -оксипропанолы и их соли Заявл. 15.09.67; Опубл. 19.01.71 РЖХим, 1971,21Н347П.

129. Zusman A., Sejad Harri,.Vanter berghg G. и др. Лекарственный препарат для улучшения ранозаживления. Заявка 2645440 Франция, МКИ Ф61 К 9/233 В 01 J 13/12. № 8904526 Заявл. 06.04.89, Опубл. 12.04.90. РЖХим, 1991 140178П.

Информация о работе

Кимсанов, Абдугафур Буриевич
кандидата биологических наук
Душанбе, 2006
ВАК 03.00.04

Диссертация

Фармако-биохимическое исследование некоторых производных глицерина - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы