Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Эритроциты как переносчики антрациклиновых антибиотиков

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Скороход, Алексей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Оптимизация действия лекарственных препаратов при использовании различных переносчиков

2. Эритроциты как переносчики лекарственных препаратов

3. Сведения об антрациклинбвых антибиотиках

4. Попытки использования эритроцитов как переносчиков антрациклиновых антибиотиков

5. Двухчастевая модель описания фармакокинетики после введения различных форм антрациклиновых антибиотиков

6. Сведения о гликопептидном антибиотике эремомицине

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Связывание рубомицина и доксорубицина с эритроцитами человека

2. Повреждающее воздействие рубомицина и доксорубицина на эритроциты человека

3. Фармакокинетика рубомицина после введения эритроцитов-переносчиков рубомицина

4. Фармакокинетика доксорубицина после введения эритроцитов-переносчиков доксорубицина

5. Инкапсулирование эремомицина в мышиные и человеческие эритроциты, оценка эффективности эритроцитов-переносчиков эремомицина

Введение Диссертация по биологии, на тему "Эритроциты как переносчики антрациклиновых антибиотиков"

Актуальность темы

Одно из направлений современной фармакологии - поиск и использование переносчиков лекарственных препаратов [1, 2]. Снижение токсичности препарата и увеличение его эффективности при использовании переносчиков может быть достигнуто за счет уменьшения максимальной концентрации препарата в крови при увеличении времени его циркуляции либо за счет преимущественной доставки препарата в пораженные органы и ткани. В качестве переносчиков лекарственных препаратов могут выступать макромолекулы, частицы (микросферы и микрокапсулы) и клетки [1, 2]. В качестве клеток-переносчиков наиболее удобны эритроциты из-за доступности, биосовместимости и способности к биодеградации. Эритроциты-переносчики могут использоваться для решения многих медицинских проблем, таких как коррекции метаболизма, лечение ферментопатий. Они представляются перспективными в терапии онкологических заболеваний, где актуальна проблема снижения токсичности противоопухолевых препаратов, их пролонгированного действия, а также направленного транспорта этих препаратов в опухолевые ткани. Эритроциты могут быть использованы как переносчики антрациклиновых антибиотиков рубомицина и доксорубицина, которые являются базисными препаратами в терапии гемобластозов. Методики введения различных препаратов в эритроциты просты и достаточно эффективны: в частности, нагруженные антрациклиновыми антибиотиками эритроциты могут быть легко получены за счет связывания этих препаратов клетками в изотонической среде.

Преимущества использования нагруженных антрациклиновыми антибиотиками эритроцитов по сравнению со стандартными формами этих препаратов показаны в ряде экспериментов на культурах клеток и на животных [3-8]. Описаны случаи использования эритроцитов, нагруженных доксорубицином, в ветеринарии [9], а также единичные случаи применения их в клинической практике [10-12]. Эритроциты-переносчики доксорубицина приводили к существенному изменению фармакокинетики доксорубицина, увеличивая время его циркуляции в крови в несколько раз [11-12].

Однако, несмотря на обнадеживающие результаты, существует проблема повреждения эритроцитов при приготовлении эритроцитов-переносчиков. Важным вопросом является выяснение способности эритроцитов-переносчиков нормально циркулировать в кровотоке, т.е. сохранения их деформируемости. Также до конца не выяснено, насколько отличается связываемость антрациклиновых антибиотиков эритроцитами доноров и эритроцитами больных.

Таким образом, представляется актуальным исследование связывания антрациклиновых антибиотиков с эритроцитами больных, а также изучение повреждающего воздействия антрациклиновых антибиотиков на эритроциты. Также представляет значительную актуальность исследование в клинической практике эритроцитов-переносчиков рубомицина и продолжение изучения эритроцитов-переносчиков доксорубицина. Цель работы.

Определение биохимических и фармакокинетических свойств эритроцитов-переносчиков антрациклиновых антибиотиков. Задачи исследования.

1. Изучение связывания рубомицина и доксорубицина с эритроцитами пациентов и разработка установки для приготовления эритроцитов-переносчиков антрациклиповых антибиотиков.

2. Изучение повреждающего воздействия рубомицина и доксорубицина на эритроциты.

3. Исследование фармакокинетики рубомицина и доксорубицина после введения эритроцитов-переносчиков антрациклиновых антибиотиков больным с гемобластозами.

4. Разработка методики инкапсулирования в мышиные и человеческие эритроциты антибиотика эремомицина, а также оценка эффективности эремомицина, инкапсулированного в мышиные и человеческие эритроциты, in vitro и in vivo на мышах.

Научная новизна.

Показано, что антрациклиновые антибиотики рубомицин и доксорубицин в концентрации выше 1,0 мг/мл клеток вызывают выход К+ из эритроцитов и ухудшение их деформируемости. Показано, что в концентрации ниже 1,0 мг/мл клеток повреждающее воздействие этих антибиотиков пренебрежимо мало и эритроциты могут быть использованы в качестве переносчиков антрациклиновых антибиотиков. Исследование фармакокинетики рубомицина и доксорубицина после применения эритроцитов-переносчиков антрациклиновых антибиотиков показало, что уменьшается концентрационный пик этих антибиотиков и увеличивается время их циркуляции в крови. Практическая ценность работы.

Результатом работы является создание методов получения эритроцитов-переносчиков рубомицина и доксорубицина. Полученные данные по фармакокинетике этих препаратов показывают, что при использовании эритроцитов-переносчиков открываются возможности повышения дозы антрациклиновых антибиотиков.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Скороход, Алексей Анатольевич

выводы

1. При инкубации эритроцитов с антрациклиновыми антибиотиками рубомицином и доксорубицином в течение 1 часа устанавливается равновесное распределение этих препаратов между эритроцитами и средой. Отношение концентраций препарата в эритроцитах и в среде составляет: 2,8 - для инкубации цельной крови с рубомицином; 5,7 - для инкубации суспензии эритроцитов с рубомицином; 2,9 - для инкубации цельной крови с доксорубицином.

2. При инкубации эритроцитов с антрациклиновыми антибиотиками в концентрациях, больших 1,0 мг/мл клеток происходит заметное повреждение мембран эритроцитов. Это. существенно превышает диапазон концентраций 0,2 - 0,5 мг/мл клеток, используемый для приготовления эритроцитов-переносчиков.

3. После введения in vivo эритроцитной формы рубомицина и доксорубицина препарат выводится из кровотока примерно в 3 раза медленнее по сравнению со стандартной формой этих антибиотиков. Пиковая концентрация препарата в крови снижается в 2 - 3 раза.

4. Разработана методика введения гликопептидного антибиотика эремомицина в мышиные и человеческие эритроциты. Препарат, включенный в эритроциты, in vitro обладает противобактериальной активностью примерно равной стандартной форме антибиотика. In vivo на мышах активность препарата, включенного в эритроциты, значительно снижена по сравнению со стандартной формой антибиотика. Использование эритроцитов в качестве носителей эремомицина нецелесообразно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В главе I приведен обзор литературных данных о возможности использования переносчиков лекарственных препаратов для оптимизации действия этих препаратов. Рассмотрены три группы переносчиков: макромолекулы, микроконтейнеры и клетки. Отмечены преимущества и недостатки применения переносчиков лекарственных препаратов по сравнению со стандартными формами этих препаратов. Рассмотрены примеры использования эритроцитов в качестве переносчиков различных препара тов (в частности, антрациклиновых антибиотиков). Для антрациклиновых антибиотиков рубомицина и доксорубицина показано увеличение эффективности при использовании эритроцитов-переносчиков и снижение токсичности в экспериментах in vitro и in vivo на животных. Проанализированы описанные в литературе попытки использовать эритроциты-переносчики доксорубицина в клинике. Приведены сведения о гликопептидном антибиотике эремомицине с указанием на необходимость исследования возможности использования эритроцитов как переносчиков эремомицина.

В главе 2 описываются материалы и методы исследований.

В экспериментах по исследованию связывания и повреждающего воздействия антрациклиновых антибиотиком на эритроциты использовались донорские эритроциты или эритроциты больных острыми лейкозами (OJI). Связывание рубомицина и доксорубицина с эритроцитами исследовалось при температуре 37°С в течение трех часов инкубации эритроцитов в растворе антибиотика.

Повреждающее воздействие рубомицина и доксорубицина на эритроциты определялось в процессе инкубации эритроцитов в растворе антибиотика при концентрациях 0,2 - 5,0 мг/мл клеток. Определялся выход из эритроцитов гемоглобина (НЬ) и К1, увеличение объема эритроцитов, уменьшение деформируемости эритроцитов, стабилизация уровня АТФ в эритроцитах, изменение электорофоретической подвижности (ЭФП) эритроцитов. Концентрация НЬ определялась спектрофотометрически; концентрация К1 определялась па пламенном фотометре; измерение объема клеток производилось на кондуктометрическом счетчике клеток; деформируемость эритроцитов оценивалась по скорости их протекания через мембранные фильтры с диаметром пор 3 мкм; концентрация АТФ в эритроцитах определялась люциферин-люциферазным методом; ЗФГ1 эритроцитов как характеристика заряда мембраны эритроцитов оценивалась по скорости движения эритроцитов в электрическом поле.

Для определения концентрации рубомицина и доксорубицина и образцах крови и плазмы производилась экстракция препарата с помощью хлороформа. Концентрация рубомицина и доксорубицина определялась сиектрофлюоримстрически по излучению на длине волны 600 нм (для рубомицина) и 588 нм (для доксорубицина) при длине волны возбуждения 476 им.

Для приготовления эритроцитов-переносчиков антрациклиноиых антибиотиков эритроциты инкубировались в присутствии рубомицина или доксорубицина в течение 1 часа при 37°С при постоянном перемешивании. Для этого была разработана установка для приготовления эритроцитов-переносчиков антрациклиповых антибиотиков, совмещающая в себе механическую качалку, полупроводниковый свстоизолировапный термостат для пластиковых контейнеров, а также весы для контроля количества инкубируемой суспензии.

Введение эритроцитов-переносчиков рубомицина проводилось 14 больным с острыми лейкозами (работа проводилась совместно с Гармаевой Т.Д., научный консультант - д.м.н., профессор Савченко В.Г.). Введение эритроцитов-переносчиков доксорубицина проводилось 21 больному с различными лимфопролиферативными заболеваниями (научный консультант - д.м.н., профессор Пивник А.В.). Согласно протоколам химиотерапии, рубомицин, связанный с эритроцитами вводился больным однократно в I, 2, 3 день курса химиотерапии. В данном исследовании 5 пациентам первые два введения рубомицина осуществлялись в виде стандартной формы препарата, третье введение рубомицина осуществлялось в эритроцитной форме (всего 6 введений). 9 больным все три введения рубомицина были проведены в эритроцитной форме (всего 27 введений). Согласно протоколам химиотерапии, доксорубицин, связанный с эритроцитами, вводился больным однократно (всего 27 введений). В качестве контроля у некоторых пациентов была исследована фармакокинетика рубомицина и доксорубицина после введения стандартной формы препарата.

Эремомицин вводили в эритроциты методом обратимого осмотического лизиса. Для этого эритроциты выделяли из крови путем трехкратной отмывки в изотоническом фосфатном буфере. Далее отмытые эритроциты смешивали с 4-кратным объемом лизирующего гипотонического раствора и выдерживали I мин при 4°С. Потом восстанавливали тоничность раствора и суспензию инкубировали 30 мин при 37°С. Далее эритроциты, заполненные эремомицином, трижды отмывали инкубационным раствором. Концентрацию эремомицина определяли сиектрофотометрически в перхлорных экстрактах по поглощению света па длине волны 280 им. In vitro для определения противобактериальной активности эремомицина, включенного н эритроциты, использовался штамм золотистого стафилококка, резистентный к ампициллин}'. In vivo исследование активности эремомицина, включенного в эритроциты, проводилось на мышах, зараженных тем лее штаммом золотистого стафилококка. Мышам вводился либо стандартный расгвор эремомицина, либо эритроциты, нагруженные эремомицином, либо контрольные растворы.

В главе 3 описаны результаты и обсуждение.

Проведенное исследование по связыванию рубомицина и доксорубицина с эритроцитами здоровых доноров и больных в цельной крови и в суспензии эритроцитов показало, что в крови доноров равновесное отношение концентраций рубомицина в эритроцитах и в плазме составляло в среднем 3,5, а в крови больных 2,1. В суспензии отмытых эритроцитов это отношение было больше и составляло в среднем 5,4 для доноров и 6,0 для больных. Для доксорубицина равновесное отношение концентраций в эритроцитах и в плазме для крови больных составляло 2,9. То есть связывание в цельной крови происходит слабее, чем в супеизии отмытых эритроцитов как у пациентов, гак и у доноров.

Исследование повреждающего воздействия показало, что в присутствии рубомицина и доксорубицина на протяжении 8 часов инкубации наблюдается монотонный выход гемоглобина из эритроцитов. При концентрации рубомицина и доксорубицина 0,2 мг/мл клеток при всех температурах выход гемоглобина из эритроцитов прахсгически не отличается от выхода гемоглобина в контрольной суспензии. Выход гемоглобина существенно возрастает при увеличении концентрации антибиотика и при увеличении температуры.

На протяжении 6 часов инкубации выход НЬ из эритроцитов сопровождается монотонным выходом К1 из эритроцитов Измерения, проведенные с помощью кондуктометрического счетчика клеток Coulter Counter (Франция), показали, что при инкубации эритроцитов с рубомицином их средний объем увеличивается, а также расширяется распределение клеток по объемам. Время возрастания объема эритроцитов в присутствии рубомицина соответствует характерному времени связывания рубомицина эритроцитами

Влияние рубомицина на деформируемость донорских эритроцитов было исследовано в диапазоне концентраций 0,2-1,0 мг/мл клеток при комнатной температуре 21°С. Зависимость деформируемости эритроцитов от времени инкубации резко изменялась в интервале концентраций рубомицина от 0,3 до 0,6 мг/мл клеток. При концентрациях 0,6 мг/мл клеток и выше деформируемость эритроцитов после нескольких минут инкубации с антибиотиком резко падала до нуля. При концентрациях

0,3 мг/мл клеток и меньше деформируемость эритроцитов оставалась па уровне нормы и течение нескольких часов.

Влияние доксорубицина на деформируемость донорских эритроцитов было исследовано в диапазоне концентраций 0,2-1,0 мг/мл клеток при температурах 21° и 37°С. В половине случаев деформируемость эритроцитов резко снижалась и первые несколько минут пропорционально концентрации доксорубицина, а затем практически не менялась в течении нескольких часов. В остальных случаях влияние доксорубицина на деформируемость эритроцитов было подобно влиянию рубомицина. Влияние доксорубицина на деформируемость эритроцитов было одинаково при обеих температура):.

Деформируемость эритроцитов больных ОЛ практически не измелилась после предишеубации их крови с рубомицином при концентрации рубомицина 0,25 и 0,5 мг/мл клеток в течение I часа и значительно снизилась при концентрации рубомицина 1,0 мг/мл клеток.

Интересно отмстить, что влияние антрациклиновых антибиотиков на деформируемость (фильтруемость) эритроцитов позволяет получать нагруженные этими антибиотиками эритроциты с различной способностью к циркуляции. При концентрации антрациклиновых антибиотиков в эритроцитах порядка 0,3 мг/мл клеток (около 0,2 мМ в суспензии), они, по-видимому, способны к нормальной длительной циркуляции. При концентрации антибиотиков порядка. 0,6 мг/мл клеток (около 0,5 мМ в суспензии) и более эритроциты должны задерживаться в капиллярах органов рстикулоэндотелиальной системы, таких как селезенка и печень. Такие эритроциты могут быть использованы для преимущественной доставки антрациклиновых антибиотиков в эти органы.

Влияние рубомицина и доксорубицина на содержание АТФ п донорских эритроцитах исследовалось при температуре 37НС при концентрациях рубомицина 1,0 и 5,0 мг/мл клеток и доксорубицина 0,5 и 1,0 мг/мл клеток. Полученные результаты показали, что рубомицин и доксорубицин существенно не влияют на содержание АТФ в эритроцитах.

Исследование влияния рубомицина в концентрации 0,5 мг/мл клеток па ЭФП эритроцитов больных ОЛ показало, что в пределах ошибки эксперимента ЭФП эритроцитов-переносчиков не отличается от ЭФП необработанных эритроцитов тех же больных.

На основании собственных исследований и литературных данных предложен в общих чертах механизм взаимодействия антрациклиновых антибиотиков с эритроцитам и человека.

Исследования фармакокинетики рубомицина после введения больным различных форм рубомицина (данные получены совместно с Гармаеной Т.Ц.) показали, что сразу после введения стандартной формы рубомицина, его конценрация в крови и в плазме больных резко падает, уменьшаясь в десятки раз от пикового значения и течение минуг. Далее идет медленная стадия: концентрации рубомицина, снижается до I i с р с г и стр и ру е м i, i х значений в течение 1-24 часов, что соответствует литературным данным. При введении эритроцитной формы рубомицина, пиковые концентрации рубомицина значительно меньше пиковых концентраций рубомицина, наблюдаемых после введения стандартной формы рубомицина. После окончания введения эритроцитов-переносчиков также наблюдается быстрая и медленная стадии снижения концентрации рубомицина, однако времена полувыведения и площадь под фармакокинетической кривой оказались значительно больше по сравнению со стандартной формой рубомицина.

Исследования фармакокинетики доксорубицина после введения больным различных форм доксорубицина показало, что сразу после введения стандартной формы доксорубицина, его концентрация в крови и в плазме уменьшается аналогично стандартной форме рубомицина, что соответствует литературным данным. При введении эритроцитной формы доксорубицина, пиковые концентрации доксорубицина (как и в случае эритроцитной формы рубомицина) в среднем меньше пиковых концентраций доксорубицина, наблюдаемых после введения стандартной формы доксорубицина. После окончания введения эритроцитов-переносчиков также наблюдается быстрая и медленная стадии снижения концентрации доксорубицина. Времена полувыведения и площадь под фармакокинетической кривой (как и в случае эритроцитной формы рубомицина) значительно больше по сравнению со стандартной формой доксорубицина.

Исследование возможности включения эремомицина н эритроциты показало, что с помощью обратимого осмотического лизиса эремомицин можно включать в мышиные и человеческие эритроциты. При увеличении концентрации антибиотика и суспензии увеличивается количество эремомицина, включенного в эритроциты, но уменьшается процентный выход эритроцитов от их исходного количества. In vitro противобактериальшш активность эремомицина, включенного в мышиные и человеческие эритроциты, соответствовала активности стандартного препарата. In vivo на мышах показано, что активность эремомицина, включенного в мышиные и человеческие эритроциты, значительно снижена по сравнению со стандарной формой эремомицина.

Таким образом, видно, что эффективность использования эритроцитов как переносчиков лекарственных препаратов сильно отличается для разных препаратов. Для некоторых антибиотиков - как рубомицин и доксорубицин - эритроцитная форма обладает явно выраженными достоинствами, а для эремомицина - она не годится

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Скороход, Алексей Анатольевич, Москва

1. Gregoriadis G. Targeting of drugs. Nature, 1977, 265; 5593, p. 407-411.

2. Gregoriadis G. Targeting of drugs: implications in medicine. Horiz Biochem Biophys, 1989, 9, p.1-31.

3. Zocchi E., Guida L., Benatti U., Сапера M., Borgiani L„ Zanin Т., De Flora A. Hepatic or splenic targeting of carrier erythrocytes: a murine model. Biotechnol Appl Biochem, 1987, Oct 9(5), p. 423-34.

4. Benatti U., Zocchi E., Tonetti M., Guida L., Polvani C., De Flora A. Enhanced antitumor activity of adriamycin by encapsulation in mouse erythrocytes targeted to liver and lungs. Pharmacol Res, 1989, Nov-Dec;21 Suppl 2, p. 27-33.

5. Gaudreault R.C., Bellemare В., Lacroix J. Erythrocyte membrane-bound daunorubicin as a delivery system in anticancer treatment. Anticancer Res, 1989,. 9, p. 1201-1205.

6. Ataullakhanov F.I., Vitvitsky B.M., Kovaleva V.L., Mironova B. Rubomicin Loaded Erythrocytes in the Treatment of Mouse Tumor P388. Adv Exp Med Biol, 1992, 326, p. 209-215.

7. Ataullakhanov F.I., Batasheva T.V., Bukhman V.M., Komarova S.V., Oreshkina T.D., Vitvitsky B.M. Treatment of Rausher Virus Induced Erythroblastic Leukemia with Rubomycin Loaded Erythrocytes. Advances in the Biosciences, 1994, 92, p. 177-183.

8. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики, М., "Медицина", 1987, с. 53-78.

9. Rubens RD. Short review. Prospects for cancer immunochemotherapy. Cancer Treat Rev, 1974, Dec; 1 (4), p. 305-12.

10. Rogers B.J., Morton B.E. The release of hyaluronidase from capacitating hamster spermatozoa. JReprodFertil, 1973, Dec;35(3), p.477-87.

11. Stockert R.J., Morell A.G., Scheinberg I.H. Mammalian hepatic lectin. Science, 1974, Oct 25;186(4161), p. 365-6.

12. Hickman S., Shapiro L.J., Neufeld E.F. A recognition marker required for uptake of a lysosomal enzyme by cultured fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun, 1974, Mar 15; 57(1), p. 55-61.

13. Trouet A., Deprez-de Campeneere D., De Duve C. Chemotherapy through lysosomes with a DNA-daunorubicin complex. Nat New Biol, 1972, Sep 27, 239(91), p. 110-2.

14. Trouet A., Sokal G. Clinical studies with daunorubicin-DNA and adriamycin-DNA complexes: a review. Cancer Treat Rep, 1979, May;63(5), p. 895-8.

15. Cornu G., Michaux J.L., Sokal G., Trouet A. Daunorubicin-DNA: further clinical trials in acute non-lymphoblastic leukemia. Eur J Cancer, 1974, Nov;10(l 1), p. 695-700.

16. Lie S.O., Lie K.K., Glomstein A. Related Articles Clinical and pharmacologic studies with adriamycin-DNA complex in children with malignant disease. Cancer Chemother Pharmacol, 1979, 2(1), p. 61-6.

17. Грачева И.И., Айсина Р.Б., Варфоломеев С.Д., Казанская Н.Ф. Массообмен и кинетика действия микроинкапсулированного альфа-хемотрипсина. Биохимия, 1978, 43 (9), с. 1553 -62.

18. Sukhorukov G.B., Donath Е., Davis S.A., Lichtenfeld Н., Caruso F., Popov V.I. Step-Wise Polyelectrolyte Assembly on Particle Surfaces A Novel Approach to Colloid Design. Polym. Advan. Technol. 1998, 9, p. 759-767.

19. Bobreshova M.E., Sukhorukov G.B., Saburova E.A., Efimova L.I., Sukhorukov B.I., Shabarchina L.I. Lactate Dehydrogenase in interpolyelectrolyte complex. Function and stability. Biophysics, 1999, 44, p.5.

20. Truter E.J. Heat-stabilized albumin microspheres as a sustained drug delivery system for the antimetabolite, 5-fluorouracil. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol, 1995, 23(5), p. 579-86.

21. Woodland J.H., Yolles S., Blake D.A., Helrich M., Meyer F.J. Long-acting delivery systems for narcotic antagonists. J Med Chem, 1973, Aug;16(8), p. 897-901.

22. Gregoriadis G., Ryman B.E. Fate of protein-containing liposomes injected into rats. An pproach to the treatment of storage diseases. Eur JBiochem, 1972, Jan 21; 24 (3), p. 485-91.

23. Gregoriadis G. Drug entrapment in liposomes. FEBS Lett, 1973, Nov 1; 36 (3), p. 292-6.

24. Dapergolas G., Gregoriadis G. Hypoglycaemic effect of liposome-entrapped insulin administered intragastrically into rats. Lancet, 1976 ,Oct 16; 2 (7990), p. 824-7.

25. Matthay K.K., Heath T.D., Badger C.C., Bernstein I.D., Papahadjopoulos D. Antibody-directed liposomes: comparison of various ligands for association, endocytosis, and drug delivery. Cancer Res, 1986, 0ct;46(10), p. 4904-10.

26. Peeters P.A., Oussoren C., Eling W.M., Crommelin D.J. Immunospecific targeting of immunoliposomes, F(ab')2 and IgG to red blood cells in vivo. Biochim Biophys Acta, 1988, Aug 18; 943(2), p. 137-47.

27. Gregoriadis G., Neerunjun E.D. Homing of liposomes to target cells. Biochem Biophys Res Commun, 1975, Jul 22; 65 (2), p. 537-44.

28. Краснопольский Ю.М., Дранов A.JI., Степанов A.E., Швец В.И. Липосомальные формы цитостатиков в онкологии. Вестник Российской Академии Наук, 1998, 5, с. 35-40.

29. Segal A.W., Gregoriadis G., Lavender J.P., Tarin D., Peters T.J. Tissue and hepatic subcellular distribution of liposomes containing bleomycin after intravenous administration to patients with neoplasms. Clin Sci MolMed, 1976, Oct; 51(4), p. 421-5.

30. Singh M., Ghose Т., Mezei M., Belitsky P. Inhibition of human renal cancer by monoclonal antibody targeted methotrexate-containing liposomes in an ascites tumor model. Cancer Lett, 1991, Feb; 56(2), p. 97-102.

31. Bandak S., Goren D., Horowitz A., Tzemach D., Gabizon A. Pharmacological studies of cisplatin encapsulated in long-circulating liposomes in mouse tumor models. Anticancer Drugs, 1999, Nov; 10 (10), p. 911-20.

32. Каледин В.И., Ильницкая С.И. Эффективность свободных и липосомальных форм платины и антрациклиновых антибиотиков в отношении метастазов в печени опухолей GA-1 и Р-388 у мышей. Вопросы онкологии, 1996, 42(3), с. 64-6.

33. Gill P.S., Espina B.M., Muggia F., Cabriales S., Tulpule A., Esplin J.A., Liebman H.A., Forssen E., Ross M.E,, Levine A.M. Phase I/II Clinical and Pharmacokinetic Evaluation of Liposomal Daunorubicin. J Clin Oncol, 1995, Apr 13(4), p. 996-1003.

34. Cortes J., O'Brien S., Estey E., Giles F., Keating M., Kantarjian H. Phase I study of liposomal daunorubicin in patients with acute leukemia. Invest New Drugs, 1999, 17 (1), p. 81-7.

35. Verdonck L.F., Lokhorst H.M., Roovers D.J., van Heugten H.G. Multidrug-resistant acute leukemia cells are responsive to prolonged exposure of daunorubicin: implications for liposome-encapsulated daunorubicin. LeukRes, 1998, Mar; 22 (3), p. 249-56.

36. Tseng Y.L., Hong R.L., Tao M.H., Chang F.H. Sterically stabilized anti-idiotype immunoliposomes improve the therapeutic efficacy of doxorubicin in a murine B-cell lymphoma model. Int J Cancer, 1999, Mar 1; 80 (5), p. 723-30.

37. Ahn Y.S., Byrnes J.J., Harrington W.J., Cayer M.L., Smith D.S., Brunskill D.E., Pall L.M. The treatment of idiopathic thrombocytopenia with vinblastine-loaded platelets. N Engl J Med, 1978, May 18; 298 (20), p. 1101-7.

38. Vidal 2000. Лекарственные прапараты в России. Справочник. М., 2000.

39. Simon М., Jouet J.P., Fenaux P., Pollet J.P., Walter M.P., Bauters F. The treatment of adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Infusion of vinblastine in ITP. Eur J Haematol, 1987, Sep 39 (3), p. 193-6.

40. Ahn Y.S., Harrington W.J., Byrnes J.J., Pall L., McCrainie J. Treatment of autoimmune hemolytic anemia with Vinca-loaded platelets. JAMA, 1983, Apr 22-29; 249 (16), p. 2189-94.

41. Ihler G.M., Glew R.H., Schnure F.W. Enzyme loading of erythrocytes. Proc Natl AcadSci USA, 1973, Sep;70 (9), p. 2663-6.

42. Zimmermann U., Riemann F., Pilwat G. Enzyme loading of electrically homogeneous human red blood cell ghosts prepared by dielelctric breakdown. Biochim Biophys Acta, 1976, Jun 17;436(2), p. 460-74.

43. Pitt E., Johnson C.M., Lewis D.A., Jenner D.A., OfFord R.E. Encapsulation of drugs in intact erythrocytes: an intravenous delivery system. Biochem Pharmacol, 1983, Nov 15;32(22), p. 3359-68.

44. Alpar H.O., Lewis D.A. Therapeutic efficacy of asparaginase encapsulated in intact erythrocytes. Biochem Pharmacol, 1985, Jan 15; 34 (2), p. 257-61.

45. Serpersu E.H., Kinosita K.J.R., Tsong T.Y. Reversible and irreversible modification of erythrocyte membrane permeability by electric field. Biochim Biophys Acta, 1985, Feb 14; 812 (3), p. 779-85.

46. De Loach J., Ihler G. A dialysis procedure for loading erythrocytes with enzymes and lipids. Biochim Biophys Acta, 1977, Jan 24; 496 (1), p. 136-45.

47. De Loach J.R., Droleskey R.E., Andrews K. Encapsulation by hypotonic dialysis in human erythrocytes: a diffusion or endocytosis process. Biotechnol Appl Biochem, 1991, Feb; 13 (1), p. 72-82.

48. Tonetti M., Astroff В., Satterfield W., De Flora A., Benatti U„ De Loach J.R. Construction and characterization of adriamycin-loaded canine red blood cells as a potential slow delivery system. Biotechnol Appl Biochem, 1990, Dec; 12 (6), p. 621-9.

49. De Flora A., Benatti U., Guida L., Zocchi E. Encapsulation of adriamycin in human erythrocytes. Proc Natl Acad Sci USA, 1986, Sep; 83 (18), p. 7029-33.

50. Sinauridze E.I., Vitvitsky V.M., Pichugin A.V., Zhabotinsky A.M., Ataullakhanov F.I. A new chemotherapeutic agent: L-asparaginase entrapped in red blood cells. Adv Exp Med Biol, 1992, 326, p. 203-6.

51. Perez M.T., Pinilla M., Sancho P. In vivo survival of selected murine carrier red blood cells after separation by density gradients or aqueous polymer two-phase systems. Life Sci, 1999, 64 (24), p. 2273-83.

52. Kitao Т., Hattori К., Takeshita M. Agglutination of leukemic cells and daunomycin entrapped erythrocytes with lectin in vitro and in vivo. Experientia, 1978, Jan 15; 34 (1), p. 94-5.

53. Kitao Т., Hattori K. Erythrocyte entrapment of daunomycin by amphotericin В without hemolysis. Cancer Res, 1980, Apr; 40 (4), p. 1351-3.

54. Атауллаханов Ф.И., Пичугин A.B. Модификация люцефйрин-люциферазного метода определения концентрации АТФ в эритроцитах, Биофизика, 1981, 26 (1), с. 86.

55. Magnani М., Rossi L., Fraternale A., Casabianca A., Brandi G., Benatti U., De Flora A. Targeting antiviral nucleotide analogues to macrophages. JLeukoc Biol, 1997, Jul; 62 (1), p. 133-7.

56. Chiarantini L., Droleskey R., Magnani M., De Loach J.R. In vitro targeting of erythrocytes to cytotoxic T-cells by coupling of Thy-1.2 monoclonal antibody. Biotechnol Appl Biochem, 1992, Apr; 15 (2), p. 171-84.

57. Атауллаханов Ф.И., Баташева Т.В., Витвицкий В.М., Комарова С.В. Влияние обработки глютаровым альдегидом на выход рубомицина и гемоглобина из нагруженных рубомицином мышиных эритроцитов. Биотехнология, 1993, 2, с. 40-43.

58. De Loach J.R. Encapsulation of exogenous agents in erythrocytes and the circulating survival of carrier erythrocytes. J Appl Biochem, 1983, Jun; 5 (3), p. 149-57.

59. Ataullakhanov F.I., Kulikova E.V., Vitvitsky B.M. Doxorubicin Binding by Human Erythrocytes. Advances in the Biosciences, 1994, 92, p. 163-168.

60. De Loach J., Peters S., Pinkard O., Glew R., Ihler G. Effect of glutaraldehyde treatment on enzyme-loaded erythrocytes. Biochim Biophys Acta, 1977, Feb 28; 496 (2), p. 507-15.

61. Lisovskaya I.L., Shurkhina E.S., Nesterenko V.M., Rozenberg J.M., Ataullakhanov F.I. Determination of the content of nonfilterable cells in erythrocyte suspensions as a function of the medium osmolality. Biorheology, 1998, Mar-Apr; 35 (2), p. 141-53.

62. De Loach J.R., Tangner C.H., Barton C. Hepatic pharmacokinetics of glutaraldehyde-treated methotrexate-loaded carrier erythrocytes in dogs. Res Exp Med (Berl), 1983, 183 (3), p. 167-75.

63. Sprandel U., Hubbard A.R., Chalmers R.A. In vitro studies on resealed erythrocyte ghosts as protein carriers. Res Exp Med {Berl), 1979, Jul 20; 175 (3), p. 239-45.

64. Sprandel U. Erythrocytes as carrier for therapeutic enzymes—an approach towards enzyme therapy of inborn errors of metabolism. Bibl Haematol, 1985, 51, p. 7-14.

65. Fazi A., Mancini U., Mangani F., Accorsi A., Piatti E., Rossi L., Magnani M. In Vitro and In Vivo Methanol Degradation by Alcohol Oxidase-Loaded Erythrocytes. Advances In The Bioscience, 1994, 92, p. 93-101.

66. Rossi L., Bianchi M., Magnani M. Increased glucose metabolism by enzyme-loaded erythrocytes in vitro and in vivo normalization of hyperglycemia in diabetic mice. Biotechnol Appl Biochem, 1992, Apr; 15 (2), p. 207-16.

67. Cannon E.P., Leung P., Hawkins A., Petrikovics I., De Loach J., Way J.L. Antagonism of cyanide intoxication with murine carrier erythrocytes containing bovine rhodanese and sodium thiosulfate. J Toxicol Environ Health, 1994, Mar;41(3), p.267-74.

68. Petrikovics I., Pei L., McGuinn W.D., Cannon E.P., Way J.L. Encapsulation of rhodanese and organic thiosulfonates by mouse erythrocytes. Fundam Appl Toxicol, 1994, Jul; 23 (1), p. 70-5.

69. Sanz S., Lizano C., Luque J., Pinilla M. In vitro and in vivo study of glutamate dehydrogenase encapsulated into mouse erythrocytes by a hypotonic dialysis procedure. Life Sci, 1999, 65 (26), p. 2781-9.

70. Pei L., Omburo G., McGuinn W.D., Petrikovics I., Dave K., Raushel F.M., Wild J.R., De Loach J.R., Way J.L. Encapsulation of phosphotriesterase within murine erythrocytes. Toxicol Appl Pharmacol, 1994, Feb; 124 (2), p. 296-301.

71. Tonetti M., Gasparini A., Giovine M., Bini D., Mazzucotelli A., De Paz F., Benatti U., De Flora A. Interaction of carboplatin with carrier human erythrocytes. Biotechnol Appl Biochem, 1992, Jun;15(3), p. 267-77.

72. Атауллаханов Ф.И., Витвицкий В.М., Жаботинский A.M., Пичугин А.В. Проницаемость эритроцитов человека для аспарагина. Биохимия, 1985, 50 (10), с. 1733-7.

73. DeLoach J.R., Andrews К., Satterfield W., Keeling M. Intraperitoneal administration of carrier erythrocytes in dogs: an improved method for delivery of L-asparaginase. Biotechnol ApplBiochem, 1990, Jun; 12 (3), p. 331-5.

74. Naqi A., De Loach J.R., Andrews K., Satterfield W., Keeling M. Determination of parameters for enzyme therapy using L-asparaginase entrapped in canine erythrocytes. Biotechnol Appl Biochem, 1988, Aug; 10 (4), p. 365-72.

75. De Loach J.R., Corner D.E. Subcutaneous administration of carrier erythrocytes: slow release of entrapped agent. Biotechnol Appl Biochem, 1988, Aug; 10 (4), p.359-64.

76. De Loach J.R., Andrews K., Naqi A. Targeting of mycotoxins to reticuloendothelial system of mice with carrier erythrocytes. Biotechnol Appl Biochem, 1988, Apr; 10 (2), p. 154-60.

77. Zocchi E., Tonetti M., Polvani C. In vivo liver and lung targeting of adriamycin encapsulated in glutaraldehyde-treated murine erythrocytes. Biotechnol. Appl. Biochem, 1988, 10, p. 555-562.

78. Beutler E., Dale G.L., Guinto D.E., Kuhl W. Enzyme replacement therapy in Gaucher's disease: preliminary clinical trial of a new enzyme preparation. Proc Natl Acad Sci USA, 1977, Oct; 74 (10), p. 4620-3.

79. Moyes R.B., Kirch H., De Loach J.R. Enhanced biological activity of human recombinant interleukin 2 coupled to mouse red blood cells as evaluated using the mouse Meth A sarcoma model. Biotechnol Appl Biochem, 1996, Feb; 23 (1), p. 29-36.

80. Kirch H.J., Moyes R.B., Chiarantini L., De Loach J.R. Effect of targeted erythrocytes coated with recombinant human interleukin 2 on T-lymphocyte proliferation in vitro. Biotechnol Appl Biochem, 1994, Jun; 19 (3), p. 331-40.

81. De Loach J.R., Corrier D.E., Wagner G.G. Effect of carrier erythrocytes containing inositol hexaphosphate on Babesia microti infection. Res Vet Sci, 1988, Sep; 45 (2), p. 262-3.

82. Magnani M., Chiarantini L., Vittoria E., Mancini U., Rossi L., Fazi A. Red blood cells as an antigen-delivery system. Biotechnol Appl Biochem, 1992,Oct;16(2),p. 188-94.

83. De Loach J.R., Andrews K., Sheffield C.L. Encapsulation of interleukin-2 in murine erythrocytes and subsequent deposition in mice receiving a subcutaneous injection. Biotechnol Appl Biochem, 1988, Apr; 10 (2), p. 183-90.

84. Fraternale A., Rossi L., Magnani M. Encapsulation, metabolism and release of 2-fluoro-ara-AMP from human erythrocytes. Biochim Biophys Acta, 1996, Oct 24; 1291 (2), p. 149-54.

85. Fraternale A., Tonelli A., Casabianca A., Vallanti G., Chiarantini L., Schiavano G.F., Benatti U., De Flora A., Magnani M. Role of macrophage protection in the development of murine AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr, 1999, Jun 1; 21(2), p. 81-9.

86. Magnani M., Rossi L., D'ascenzo M., Panzani I., Bigi L., Zanella A. Erythrocyte engineering for drug delivery and targeting. Biotechnol Appl Biochem, 1998, Aug; 28 ( Pt 1), p. 1-6.

87. DeLoach J.R., Barton С. Glutaraldehyde-treated carrier erythrocytes for organ targeting of methotrexate in dogs. Am J Vet Res, 1981, Nov; 42 (11), p. 1971-4.

88. Машковский JI.B. Лекарственные средства. M., Медицина, 1999.

89. Robert J., Gianni L. Pharmacokinetics and metabolizm of anthracyclines. Cancer Surv, 1993, 17, p. 219-52.

90. Robert J. Pharmacokinetics and metabolism of anthracyclines in man. Pathol Biol (Paris), 1987, Jan; 35 (1), p. 27-30.

91. Robert J. Pharmacokinetic mechanisms of resistance to anticancer medications. Bull Cancer, 1994, Dec; 81 Suppl 2, p. 78s-81s.

92. Брикинштейн B.X., Баранов Е.П. Механизм взаимодействия даунорубицина с ДНК. Антибиотики, 1985, 30, №2, с. 90-96.

93. Nakazawa H., Andrews P.A., Callery P.S., Bachur N.R. Superoxide radical reactions with anthracycline antibiotics. Biochem Pharmacol, 1985, Feb 15; 34 (4), p. 481-90.

94. Bachur N.R. Anthracycline antibiotic pharmacology and metabolism. Cancer Treat Rep, 1979, May; 63 (5), p. 817-20.

95. Arancia G., Bordi F., Calcabrini A., Diociaiuti M., Molinari A. Ultrastructural and spectroscopic methods in the study of anthracycline-membrane interaction. Pharmacol Res, 1995, Nov; 32 (5), p. 255-72.

96. Singal P.K., Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. N Engl J Med, 1998, Sep 24; 339 (13), p. 900-5.

97. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика (руководство), М., Медицина, 1985.

98. Robert J., Illiadis A., Hoerni В., Cano J.P., Durand M., Lagarde С. Pharmacokinetics of adriamycin in patients with breast cancer: correlation between pharmacokinetic and clinical short-term response. Eur J Cancer Clin Oncol, 1982, 18 (8), p. 739-45.

99. Legha S.S., Benjamin R.S., Mackay В., Yap H.Y., Wallace S., Ewer M., Blumenschein G.R., Freireich E.J. Adriamycin therapy by continuous intravenous infusion in patients with metastatic breast cancer. Cancer, 1982, May 1;49(9), p. 1762-6.

100. Gralla E.J., Fleischman R.W., Luthra Y.K., Stadnicki S.W. The dosing schedule dependent toxicities of adriamycin in beagle dogs and rhesus monkeys. Toxicology, 1979, Aug; 13 (3), p. 263-73.

101. Averbuch S.D., Gaudiano G., Koch Т.Н., Bachur N.R. Radical dimer rescue of toxicity and improved therapeutic index of adriamycin in tumor-bearing mice. Cancer Res, 1985, Dec; 45 (12 Pt 1), p. 6200-4.

102. Lenzhofer R., Magometschnigg D., Dudczak R., Cerni C., Bolebruch C., Moser K. Indication of reduced doxorubicin-induced cardiac toxicity by additional treatment with antioxidative substances. Experientia, 1983, Jan 15; 39 (1), p. 62-4.

103. Green M.D., Speyer J.L., Muggia F.M. Cardiotoxicity of anthracyclines. Eur J Cancer Clin Oncol, 1984, Feb; 20 (2), p. 293-6.

104. Gutierrez P.L., Gee M.V., Bachur N.R. Kinetics of anthracycline antibiotic free radical formation and reductive glycosidase activity. Arch Biochem Biophys, 1983, May; 223 (1), p. 68-75.

105. Iliskovic N., Li Т., Khaper N., Palace V., Singal P.K. Modulation of adriamycin-induced changes in serum free fatty acids, albumin and cardiac oxidative stress. Mol Cell Biochem, 1998, 188 (1-2), p. 161-6.

106. Schrijvers D., Highley M., De Bruyn E., Van Oosterom A.T., Vermorken J.B. Role of red blood cells in pharmacokinetics of chemotherapeutic agents. Anticancer Drugs, 1999, Feb; 10 (2), p. 147-53.

107. Lonnerholm G., Frost B.M., Larsson R., Liliemark E., Nygren P., Peterson C. In vitro cytotoxic drug activity and in vivo pharmacokinetics in childhood acute myeloid leukemia. Adv Exp Med Biol, 1999, 457, p. 429-35.

108. Zucchetti M., Boiardi A., Silvani A., Parisi I., Piccolrovazzi S., D'lncalci M. Distribution of daunorubicin and daunorubicinol in human glioma tumors after administration of liposomal daunorubicin. Cancer Chemother Pharmacol, 1999, 44 (2), p. 173-6.

109. Gasparini A., Tonetti M., AstrofFB., Rowe L., Satterfield W„ Schmidt R., De Loach J.R. Pharmacokinetics of doxorubicin loaded and glutaraldehyde treatederythrocytes in healthy and lymphoma bearing dogs. Adv Exp Med Biol, 1992, 326, p. 299-304.

110. Satterfield W.C., Matherne C.M., Clarke M.S., De Loach J.R. Clinical evaluation of glutaraldehyde-treated canine erythrocytes in normal dogs. Adv Exp Med Biol, 1992, 326, p. 319-24.

111. Tonetti M., Bartolini A., Sobrero A., Guglielmi A., Felletti R., Gasparini A., Benatti U., De Flora A. Organ Distributin of Glutaraldehyde Treated Erythrocytes in Patients with Hepatic Metastases. Advances in the Biosciences, 1994, 92, p. 169-177.

112. Ataullakhanov F.I., Kulikova E.V., Vitvitsky V.M. Reversible binding of anthracycline antibiotics to erythrocytes treated with glutaraldehyde. Biotechnol Appl Biochem, 1996, 24 (3), p. 241-4.

113. Thomson A.H., Vasey P.A., Murray L.S., Cassidy J., Fraier D., Frigerio E., Twelves C. Population pharmacokinetics in phase I drug development: a phase I study of PK1 in patients with solid tumours. Br J Cancer, 1999, Sep; 81 (1), p. 99-107.

114. Robert J., Hoerni В., Vrignaud P., Lagarde C. Early-phase pharmacokinetics of doxorubicin in non-Hodgkin lymphoma patients. Dose-dependent and time-dependent pharmacokinetic parameters. Cancer Chemother Pharmacol, 1983, 10(2), p. 115-9.

115. Руденко C.B., Нипот E.E., Павлюк O.M. Влияние ионов Zn на гемолиз эритроцитов, вызванный мелиттином. Биохимия, 1995, 60 (5), с. 723-733.

116. Атауллаханов Ф.И., Витвицкий В.М., Лисовская И.Л., Тужилова Е.Г. Анализ геометрических параметров и механических свойств эритроцитов методом фильтрации через мембранные ядерные фильтры: 1 Математическая модель. Биофизика, 1994, 39 (4), с. 672-681.

117. Козинец Г.И., Зоделава М.М., Борзова Л.В., Кульман Р.А. Электрофорез клеток гемопоэтической ткани, Тбилиси, изд «Сабчота сакартвелло», 1986 г.

118. Атауллаханов Ф.И., Баташева Т.В., Витвицкий В.М. Влияние температуры, концентрации даунорубицина и гематокрита суспензии на связываниедаунорубицина эритроцитами человека. Антибиотики и химиотерапия, 1994, 39, с. 9-10.

119. Regev R., Eytan G.D. Flip-flop of doxorubicin across erythrocyte and lipid membranes. Biochem Pharmacol, 1997, Nov 15; 54 (10), p. 1151-8.

120. Suwalsky M., Hernandez P., Villena F., Aguilar F., Sotomayor C.P. The anticancer drug adriamycin interacts with the human erythrocyte membrane. Z Naiurforsch C., 1999, Mar-Apr; 54 (3-4), p. 271-7.

121. Szwarocka A., Jozwiak Z. The effect of daunorubicin and glutaraldehyde treatment on the structure of erythrocyte membrane. Int JPharm, 1999, Apr 20; 181(1), p. 117-23.

122. Murphree S.A., Tritton T.R., Smith P.L., Sartorelli A.C. Adriamycin-induced changes in the surface membrane of sarcoma 180 ascites cells. Biochim Biophys Acta, 1981, Dec 7; 649 (2), p. 317-324.

123. Davtyan Т.К., Gyulkhandanyan A.V., Gambarov S.S. The effects of adriamycin and adriamycin complexes with transitional metals on Ca(2+)-dependent K+ channels of human erythrocytes. Biochim Biophys Acta, 1996, 17, 1297(2), p. 182-190.

124. Shinohara K., Tanaka K.R. The effects of adriamycin (doxorubicin HC1) on human red blood cells. Hemoglobin, 1980, 4 (5-6), p. 735-45.

125. Schioppocassi G., Schwartz H.S. Membrane actions of daunorubicin in mammalian erythrocytes. Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1977, Nov; 18 (3), p. 519-31.

126. Wright L.C., Chen S., Roufogalis B.D. Regulation of the activity and phosphorylation of the plasma membrane Ca(2+)-ATPase by adriamycin in intact human erythrocytes. Arch Biochem Biophys, 1995, Aug 20; 321 (2), p. 459-66.

127. Wright L.C., Chen S., Roufogalis B.D. Regulation of the activity and phosphorylation of the plasma membrane Ca(2+)-ATPase by protein kinase С in intact human erythrocytes. Arch Biochem Biophys, 1993, Oct; 306 (1), p. 277-84.

128. Lee S.K., Lee B.M. Oxidation of erythrocyte protein and lipid, and hemolysis in rabbit red blood cells treated with benzoa.pyrene or adriamycin. J Toxicol Environ Health, 1997, Aug 29; 51 (6), p. 557-69.

129. Bannister J.V., Thornalley P.J. The production of hydroxyl radicals by adriamycin in red blood cells. FEBS Lett, 1983, Jun 27; 157 (1), p. 170-2.

130. De Loach J.R., Droleskey R. Interaction of anthracycline drugs with canine and bovine carrier erythrocytes. JAppl Biochem, 1985, Aug-Oct; 7 (4-5), p. 332-40.

131. DeAtley S.M., Aksenov M.Y., Aksenova M.V., Carney J.M., Butterfield D.A. Adriamycin induces protein oxidation in erythrocyte membranes. Pharmacol Toxicol, 1998, Aug; 83 (2), p. 62-8.

132. Miura Т., Muraoka S., Ogiso T. Adriamycin-Fe(3+)-induced inactivation of enzymes in erythrocyte membranes during lipid peroxidation. Res Commun Mol Pathol Pharmacol, 1995, Feb; 87 (2), p. 133-43.

133. Miura Т., Muraoka S., Ogiso T. Adriamycin-Fe(3+)-induced inactivation of rat heart mitochondrial creatine kinase: sensitivity to lipid peroxidation. Biol Pharm Bull, 1994, Sep; 17 (9), p. 1220-3.

134. Subramaniam S., Subramaniam S., Jagadeesan M., Devi C.S. Alterations in erythrocyte membrane structure of breast cancer patients treated with CMF--a lipid profile. Chemotherapy, 1994; 40 (6), p. 427-30.

135. Chiodini В., Bassan R., Barbui T. Apoptosis by anthracyclines at therapeutic concentrations in MDR1+ human leukemic cells. Adv Exp Med Biol, 1999;457,p.313-24

136. Tritton T.R., Yee G. The anticancer agent adriamycin can be actively cytotoxic without entering the cells. Science, 1982, 217, p. 248 -250.

137. Alberts D.S., Bachur N.R., Holtzman J.L. The pharmacokinetics of daunomycin in man. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1970, 12 (1), p. 96-104.

138. Paul C., Baurain R., Gahrton G., Peterson C. Determination of daunorubicin and its main metabolites in plasma, urine and leukaemic cells in patients with acute myeloblastic leukaemia. Cancer Letters, 1980, 9, p. 263-269.

139. Speth P.A.J., Linssen P.C.M., Pauw B.E., Witte T.J.M. Cellular pharmacokinetics of daunomycin administered as continuous intravenous infusion in the treatment of acute non-lymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 1986, 63 (3), p. 602-605.

140. Robert J. Continuous infusion or intravenous bolus: what is the rationale for doxorubicin administration? Cancer Drug Deliv, 1987; 4 (3), p. 191-9.1. Благодарности

141. Кульману Роберту Августовичу; Ланько Саше;- всем врачам клинических отделений ГНЦ РАМН, в частности Гармаевой Татьяне Цереновне;

142. Исаеву Валентину Григорьевичу; Паровичниковой Елене Николаевне; Зыбуновой Елене Евгеньевне;- препадавателям и сотрудникам кафедры боифизики физического факультета МГУ;- а также моей Семье за моральную и материальную поддержку.•69- &о