Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Экспрессия регуляторных генов при регенерации хрусталика и сетчатки у взрослых тритонов

ВАК РФ 03.00.30, Биология развития, эмбриология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Макарьев, Евгений Олегович

Введение

1. Обзор литературы. Морфологические и молекулярно-генетические аспекты исследования развития и регенерации глаза позвоночных.

1.1 Предшествующий этап исследования регенерации

1.2 Морфологические и цитохимические исследования регенерации хрусталика и сетчатки у позвоночных (рыб, амфибий, птиц, млекопитающих)

1.3 Молекулярно-генетические подходы в исследовании механизмов регенерации.

1.4 Развитие глаза: регуляторные гены и морфология

1.5 Роль морфогенетических факторов и регуляторных генов в регенерации глаза у различных видов животных

1.6 Идентификация и структурно-функциональная характеристика генов семейств Pax, Prox, Six

2. Материалы и методы

2.1 Объект исследования и техника получения образцов.

2.2 Получение гистологических препаратов нативной и регенерирующей сетчатки

2.3 Выделение тотальной РНК

2.4 Выделение мРНК

2.5 Синтез кДНК

2.6 Нормировка кДНК библиотек

2.7 Полимеразная цепная реакция

2.8 Конструирование праймеров

2.9 Агарозный электрофорез

2.10 Выделение ДНК из агарозного геля на магнитных частицах

2.11 Выделение ДНК из агарозного геля с помощью «glass milk»

2.12 Секвенирование ДНК

2.13 Выращивание клеток, ведение культуры

2.14 Получение компетентных клеток

2.15 Клонирование в векторе pCR® П-ТОРО®

2.16 Выделение плазмидной ДНК на колонках

2.17 Подготовка РНК зондов для in situ гибридизации

2.18 In situ гибридизация

3. Результаты

3.1 Стратегия исследований

3.2 Идентификация, секвенирование и клонирование ПЦР-фрагментов генов Рахб, Proxl, Six

3.3 Количественная оценка уровня экспрессии исследуемых генов в нативной и регенерирующей сетчатке

3.4 Локализация экспрессии генов Рахб, Proxl, Six3 в нативной и регенерирующей сетчатке взрослых тритонов

4: Обсуждение

4.1 Введение

4.2 Основные результаты исследования

4.3 Клеточные источники регенерации сетчатки у позвоночных животных

4.4 ПЦР-анализ уровня экспрессии генов Рахб, Proxl, Six

4.5 Экспрессия изучаемых генов в хрусталике и роговице

4.6 Трансдифференцировка клеток пигментного эпителия

4.7 Экспрессия генов Рахб, Proxl и Six3 в дифференцированных и недифференцированных клетках сетчатки и пигментного эпителия у тритонов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспрессия регуляторных генов при регенерации хрусталика и сетчатки у взрослых тритонов"

Фундаментальная проблема в изучении регенерации — понять механизмы восстановительных процессов. Эффективный путь изучения механизмов регенерации — выявить и проанализировать структуру и функцию генов, контролирующих разные этапы регенерации органов и тканей у животных, обладающих ярко выраженными регенерационными потенциями. Анализ экспрессии генов при регенерации стал возможным в результате внедрения методов молекулярной биологии в исследования регенерации (Миташов и др., 1995).

За полувековой период исследований накоплен большой экспериментальный материал о процессах регенерации у позвоночных животных на клеточном уровне (Карлсон, 1986; Stocum, 1995; Tsonis, 1996; Gerandie, Ferretti, 1998). В лаборатории В.И. Миташова разработаны методы и приемы работы с уникальной моделью регенерации тканей глаза у взрослого тритона. Хрусталик и сетчатка регенерирует в результате трансдифференцировки клеток радужки и пигментного эпителия соответственно. В восстановлении сетчатки участвуют также клетки периферической цилиарной зоны, в которой локализованы мультипотентные клетки, обеспечивающие рост сетчатки в онтогенезе (Stone, 1950; Hasegawa, 1958; Миташов, 1968). Первые результаты по изучению экспрессии генов при регенерации хрусталика были опубликованы в 1992 г. (Mitashov е* а/., 1992). В дальнейшем это новое направление исследований регенерации получило развитие. Появились результаты исследований экспрессии генов при регенерации планарий, конечности, хвоста.

Открытие гомеобоксных генов, экспрессирующихся в процессе развития органов и тканей у всех изученных групп житвотных от дрозофилы до позвоночных послужило новой отправной точкой в современной; биологии и приблизило исследователей к анализу молекулярных механизмов развития. Показано, что существует каскад регуляторных генов, которые контролируют развитие глаза (Zhang et al., 2002а; Zuber et al., 2003). Первые представления о наличие таких генов были получены из исследований развития глаза дрозофилы (Bonini et al.,1997; Chen et al., 1999; Ohto et al., 1999). Позднее гомологи этих генов были идентифицированы в развивающемся глазу позвоночных животных. Гомеобоксные гены являются ядерными транскрипционными факторами, контролирующими экспрессию других генов. Анализ структуры этих генов показал, что в их состав входят консервативные домены, имеющие определённые функции. Каждое семейство гомеобоксных генов имеет специфический для каждого семейства консервативный мотив, который отвечает за белок белковые взаимодействия. Общие свойства гомеобоксных генов заложены в структуре особой консервативной последовательности — гомеодомена, который предназначен для взаимодействий с ДНК. Природа отдает предпочтение использованию одних и тех же путей для контроля специфической дифференцировки в ходе онтогенеза у различных групп животных.

Исследования экспрессии генов при регенерации хрусталика и сетчатки ещё находятся на начальной стадии. В процессе регенерации хрусталика у взрослых тритонов и сетчатки у взрослых рыб выявлена экспрессия гомеобокссодержащих генов Proxl и Рахб (Tsonis, Rio-Tsonis, 2004). Молекулярно-генетические механизмы восстановительных процессов сетчатки менее изучены. Приблизиться к пониманию механизмов регенерации сетчатки мы сможем, если идентифицируем факторы, стимулирующие трансдифференцировку клеток пигментного эпителия сетчатки, идентифицируем клетки, продуцирующие регуляторные морфогенетические факторы и их рецепторы; идентифицируем гены, контролирующие как последовательные стадии регенерации, так и морфогенез глаза.

В основе развития и регенерации лежат сходные процессы клеточной дифференцировки. Поэтому логично предположить, что в регенерации участвуют гомологичные гены, что и при развитии хрусталика и сетчатки. Модель регенерирующего глаза тритонов является уникальной моделью для исследования экспрессии генов, о которых известно, что они участвуют в развитии нервной системы и структур глаза. Сравнительный анализ спектра регуляторных генов, экспрессирующихся в пигментном эпителии, сетчатке и в регенератах сетчатки, позволит осветить молекулярные аспекты процесса регенерации.

Цель настоящей диссертационной работы состояла в идентификации регуляторных генов и локализации первичных продуктов их экспрессии в регенерирующих структурах глаза тритона (Pleurodeles waltl) на последовательных стадиях восстановительного процесса. В данной работе предпринимается попытка понять, что меняется на уровне экспрессии. генов при регенерациии. Мы сосредоточили наше внимание на генах из следующих семейств: Pax, Six, Prox и конкретно генах Рахб, Six3, Proxl. Этот выбор неслучаен, поскольку об этих генах известно, что они являются главными генами, которые определяют морфогенез глаза.

При выполнении этой работы использовался широкий спектр молекулярно-генетических методов: идентификации гомологичных последовательностей, клонирорвание ПЦР-продуктов, секвенирование, сравнительный ПЦР-анализ и in situ гибридизация.

Основные задачи нашего исследования заключались в следующем:

1) Разработка и адаптация молекулярно-биологических подходов к анализу экспрессии генов на модели регенерации хрусталика и сетчатки у представителей низших позвоночных животных — тритонов.

2) Идентификация генов, принадлежащих семействам Pax, Six, Prox (методом ПЦР с последующим секвенированием).

3) Сравнение экспрессии исследуемых генов в интактной сетчатке и на разных стадиях регенерации (методом ПЦР на отнормированных кДНК библиотеках).

4) Локализация экспрессии генов (Рахб, Six3, Proxl) в интактной сетчатке и на разных стадиях регенерации сетчатки и хрусталика (методом in situ гибридизации).

Заключение Диссертация по теме "Биология развития, эмбриология", Макарьев, Евгений Олегович

Выводы

1) С помощью молекулярно-генетических подходов впервые идентифицированы регуляторные гомеобоксные гены - Рахб, Proxl и Six3 в нативной и регенерирующей сетчатке тритона Pleurodeles waltl.

2) Сравнительный ПЦР-анализ уровня экспрессии генов Рахб, Proxl и Six3 в нативной и регенерирующей сетчатке тритона показал, что уровень экспрессии генов Рахб и Proxl увеличивается, а - гена Six3 уменьшается в ходе регенерации сетчатки.

3) Впервые методом in situ гибридизации локализована мРНК генов Рахб, Proxl и Six3 в нативной и в регенерирующей сетчатке тритонов: показана экспрессия исследуемых генов во всех слоях нативной и регенерирующей сетчатки, за исключением слоя фоторецепторов, наружного и внутреннего сетчатого слоя.

4) Экспрессия исследуемых генов Рахб, Proxl и Six3 обнаружена в эпителиальных клетках нативного и регенерирующего хрусталика.

5) При анализе результатов in situ гибридизации обнаружен градиент экспрессии: возрастание уровня экспрессии от центра сетчатки к периферической цилиарной зоне, где локализованы мультипотентные клетки.

6) Впервые показан высокий уровень экспрессии гена Proxl в периферической цилиарной зоне.

7) На основании анализа результатов исследования сделано заключение о двойной роли регуляторных генов Рахб, Proxl, Six3, контролирующих как пролиферацию клеток на ранних стадиях регенерации сетчатки, так и дифференцировку ганглиозных, амакриновых и горизонтальных клеток в восстановленной сетчатке.

Настоящая работа выполнена при поддержке грантов РФФИ №02-04-48435, РФФИ

02-04-48420 и Молодёжного Гранта MAC №03-04-06091.

4.8. Заключение

Анализ литературных данных и результатов собственных исследований позволил нам предположить, что последовательные стадии регенерации структур глаза контролируются линейными и перекрестными взаимодействиями сети регуляторных генов, ключевыми компонентами которой являются гены Рахб, Proxl и Six3. Характер взаимодействия и соответственно выполняемые генами Рахб, Proxl и Six3 функции в ходе регенерации сетчатки и хрусталика могут изменяться под воздействием неких индуцирующих и ингибирующих сигналов (являющимися продуктами других генов), продуцируемых пролиферирующими и дифференцированными клетками. В ходе развития и регенерации глаз принимают участие значительное количество гомеобоксных генов. Между ними обнаруживаются нелинейные взаимодействия, более того некоторые гены являются самоактиваторами. В настоящее время полагают, что работа гомеобоксных генов организована в виде иерархической сети (иерархической в том смысле, что не все ее участники равнозначны). Нужно признать, что полное понимание этой проблемы в данный момент отсутствует, в наших силах только выяснять роль отдельных элементов, в надежде из отдельных элементов впоследствии построить целостную систему.

Источником регенерации сетчатки глаза у взрослых тритонов служат две группы клеток: цилиарная зона и пигментный эпителий. В ходе наших исследований показано, что изучаемые нами гены Рахб, Proxl и Six3 участвуют в процессах регенерации. Вместе с тем остаётся открытым вопрос относительно того, что изучаемые гены запускают процесс регенерации. Ответить на этот вопрос в рамках данной диссертационной работы нельзя, нами только показана экспрессия этих генов в областях ответственных за регенерацию. Способность клеток цилиарной зоны обеспечивать рост сетчатки глаза в течение всей жизни организма является уникальным явлением. Более того, вместе с ростом сетчатки растёт сам глаз и весь организм, и как следствие такие животные не имеют строго определённой продолжительности жизни. Птицы и млекопитающие лишены подобной способности — расти в течение всей жизни. В этом случае допустима более широкая постановка вопроса, - какие гены (или взаимодействия каких генов) определяют способность организма расти в течение всей жизни. Способность организма расти всю жизнь, позволяет ему жить неопределённо долго. Такая постановка вопроса переводит решение проблемы регенерации из локальных задач в глобальную проблему, о решение которой человечество мечтает очень давно. Однако не все животные, обладающие цилиарной ростовой зоной, обладают способностью к полной регенерации сетчатки во взрослом состоянии. Так, например, рыбы и лягушки способны к восстановлению сетчатки только на ранних стадиях развития и источником регенерации служат клетки цилиарной зоны. Во взрослом состоянии их количества не хватает для полноценной регенерации, требуется обязательное участие пигментного эпителия. Следовательно, можно сделать очень важный вывод — трансдифференцировка пигментного эпителия и пролиферация клеток цилиарной зоны являются независимыми событиями и, возможно, контролируются различными механизмами.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Макарьев, Евгений Олегович, Москва

1. Agata K., Kodama H., Eguchi G. Natures of dedifferentiated pigmented epithelial cells expressing either lens or pigmented cell phenotypes // Dev. Growth Differ. 1986. V. 28. P. 402.

2. Ahmad I. Mash-1 is expressed during ROD photoreceptor differentiation and binds and E-box, E (opsin-1) in the rat opsin gene // Dev. Brain Research. 1995. V. 90. № 1. P. 184-189.

3. Aikawa Y., Kajiwara K. Molecular cloning and characterization of newt ChxlO and related homeobox genes //Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2000. V. 41. P. S10.

4. Anderson TR, Hedlund E, Carpenter EM. Differential Рахб promoter activity and. transcript expression during forebrain development.// Mech Dev 2002 Jun;114(l-2): 171-5

5. Andreazzoli M., Gestri G., Angeloni D. et al. Role of Xrxl in Xenopus eye and anterior brain development// Development. 1999. V. 126. P. 2451-2460.

6. Arey L.B. 1974. Developmental Anatomy. 7th ed. (rev.). Philadelphia, W.B. Saunders Company. Entirely human.

7. Barnard G.F., Puder M., Begum N.A. and Chen Lan Bo. PCR Product Sequencing with a-33P. and [a-32P] dATP. // BioTechniques 1994, Vol. 16, №4

8. Barthel L., Raymond P. A., In situ hybridization studies of retinal neurons. // Methods in Enzymology. 2000. V. 316. P. 579-590.

9. Baumgartner S., Bopp D., Burri M., Noll M. Structure of two genes at the gooseberry locus relates to the paired gene and their spatial expression during Drosophila embryogenesis//Genes & Devi. 1987. V. 1. P. 1247-1267.

10. Beache P. A., Krasnow M. A., Gavis E. R., Hogness D. S. An Ultrabithorax protein binds sequences near its own and the Antennapedia PI promoters // Cell 1988. V. 55. P. 1069-1081.

11. Beauchemin M., Noiseux N., Tremblay M. and Savard P. Expression of Hox All in the limb and the regeneration blastema of adult newt // Int. J. Dev. Biol. 1994. V. 38. P. 641-649.

12. Raymond, S.S. Easter and G.M. Innocenti). Plenum Press, New York. 1990. P. 2939.

13. Brand A.H., Perrimon N. Targeted gene expression as a means of altering cell fates and generating dominant phenotypes // Development. 1993. V. 188. P. 401-415.

14. Brockes J.P. Introduction of a retinoid reporter gene into the urodele limb blastema // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 11386-11390.

15. Brockes J.P. New approaches to amphibian limb regeneration // Trends Genet. 1994. V. 10. №5. P. 169-173

16. Brockes J.P. Retinoids, homeobox genes, and limb morphogenesis // Neuron 1989. V.2. P. 1285-1294.

17. Brown N.L., Kanekar S., Vetter M.L., Tucker P.K. et.al. Math5 encodes a murine basic helix-loop-helix transcription factor expressed during early stages о retinal neurogenesis//Development. 1998. V. 125 P. 4821-4833.

18. Brown R., Brockes J.P. Identification and expression of a regeneration-specific homeobox gene in the limb blastema// Development 1991. V.111. № 2. P. 489-496.

19. Bryant S.V., Gardiner D.M. Retinoic-acid, local cell-cell interactions, and pattern formation in vertebrate limbs // Dev. Biol. 1994. V. 152. P. 1-25.

20. Bugra K., Jacquemin E., Ortiz J,R., Jeanny J.C. and Hicks D. Analysis of opsin mRNA and protein expression in adult and regenerating newt retina by immunology and hybridization//J. Neurocytol. 1992. V. 21. P. 171-183.

21. Burga K., Jacquemin E., Ortiz J.R. et.al. Analysis of opsin mRNA and protein expression in adult and regenerating newt retina by immunology and hybridization // J. Neurocytol. 1992. V. 21. P. 171-183.

22. Burn M., Tromvoukis Y., Bopp D. et al. Conservation of the paired domain in metazoans and its structure in three isolated human genes//EMBO J. 1989. V. 8. P. 1183-1190.

23. Callaerts P., Munoz-Marmol A.M., Glardon S., Castillo E. et. al. Isolation and expression of а Рахб gene in the regenerating and intact Planarian Dugesia (G) tigrina // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 558-563.

24. Casanova J.-L., Pannetier C., Jaulin C. and Kourilsky P. Optimal conditions for directly sequencing double-stranded PCR products with Sequenase. // Nucleic Acids Research 1990, Vol. 18, № 13

25. Casarosa S., Andreazzoli M., Simeone M., Barsacchi G. Xrx-1, a novel Xenopus homeobox gene expressed during eye and pineal gland development // Mech. Devel. 1997. V. 61. P. 187-198.

26. CaubirX., Thangarajah R., Theil T. et al. Mouse Dae, a novel nuclear factor with himology to Drosophila dachshund shows a dynamic expression in the neural crest, the eye, the neocortex, and the limb bud // Devel. Dyn. 1999. V. 214. P. 66-80.

27. Caubit X., Riou J-F., Coulon J., Arsanto J-P., Benraiss A., Boucaut J-C., Thouveny Y. Tenascin expression in developing, adult and regenerating caudal spinal cord in the urodele amphibians // Int. J. Dev. 1994. Biol. V. 38. P. 661-672.

28. Chauhan BK, Reed NA, Yang Y, Cermak L, Reneker L, Duncan MK, Cvekl A. A comparative cDNA microarray analysis reveals a spectrum of genes regulated by Рахб in mouse lens.// Genes Cells 2002 Dec;7(12): 1267-83

29. Chen R., Haider G., Zhang Z., Mardon G. Signaling by TGF-beta homolog decapentaplrgic function reiteratively within the network of genes controlling retinal cell fate determination in Drosophila // Development. 1999. V. 126. P. 935-943.

30. Chen R. Amoui M., Zhang Z., Mardon G. Duchshund and Eyes Absent proteins form a complex and function synergistically to induce ectopic eye development in Drosophila//Cell. 1997. V. 91. P. 893-903.

31. Cheyette B.N.R., Green P.J., Martin K., Garren H., Hartenstein V., Zipursky S.L. The Drosophila sine oculis locus encodes a homemdomain-containing protein required for the development of the entire visual system // Neuron. 1994. V. 12. P. 977-996.

32. Chiang C., Litingtung Y., Lee E., Young K.E. et. al. Cyclopia and defective axial patterning in mice lacking Sonic hedgehog gene function // Nature. 1996. V. 383. P. 407-413.

33. Chiquet M. Tenascin IJ1I Cytotactin: the potential function of hexabrachion protein in neural development // Dev. Neurosci. 1989. V. 11. P. 266-275.

34. Chow R.L., Altniann C.R., Lang R.A., Hemmati-Brvanlou А. Рахб induces ectopic eyes in vertebrate // Development. 1999. V. 126. P. 4213-4222.

35. Coulombre J.L., Coulombre AJ. Influence of mouse neural retina on regeneration of chick neural retina from chick embryonic pigmented epithelium // Nature. 1970. V. 228. P. 559-560.

36. Coulombre J.L., Coulombre AJ. Regeneration of neural retina from the pigmented epithelium in the chick embryo // Dev. Biol. 1965. V. 12. P. 79-92.

37. Crossin K.L., Hofmann S., Grumet M., Thiery J-P., Edelman G.M. Site-restricted expression of cytotactin during development of the chicken embryo // J. Cell. Biol. 1986. V. 102. P. 1917-1930.

38. Curtiss J., Mlodzik M. Morphogenic furrow initiation and progression during eye development in Drosophila: poles of decapentaplegic, hedgehog and eyes absent // Development. 2000. V. 127. P. 1325-1336.

39. Czerny Т., Haider G., Kloter U. et al. Twin of eyeless, a second Рахб gene of Drosophila, acts upstream of eyeless in the control of eye development // Molecular Cell. 1999. V. 3. P. 297-307.

40. DanilofF J.K., Crossin K.L., Pincon-Raymond M., Murawsky M., Rieger F., Edelman G. Expression of cytotactin in the normal and regenerating neuromuscular system // J. Cell. Biol. 1989. V. 108. P. 625-635.

41. Davidson E.H. Genomic regulatory system. // Development and evolution. Acad. Press San Diego. 2001.261 p.

42. Davidson E.H. Genomic regulatory systems. Development and evolution.// Acad. Press. San Diego. 2001.201р.

43. Davidson I.H. Later embryogenesis: regulatory circuitry in morphogenetic fields // Development 1993. V. 118. № 3, P. 665.

44. Davidson I.H. Spatial mechanisms of gene regulation in metazoan embryos // Development 1991. V. 113. № 1. P. 1-26.

45. Davis R.J., Shen W. Heanue T.A., Mardon G. Mouse Dach, a homologue of Drosophila dachshund, is expressed in the developing retina, brain, and limbs // Development, Genes, Evolution 1999. V. 209. № 9. P. 526-536.

46. Desplan C., Theis J., О Farrell. The sequence specifity of homeodomain -DNA interaction // Cell 1988. V. 54. P. 1081-1090.

47. DeutschU., Dressier G.R., Gruss P. Pax-1, a member of paired box homologous murine gene family, is expressed in segmented structures during development//Cell. 1988. V.53/P. 617-625.

48. Dimanlig PV, Faber SC, Auerbach W, Makarenkova HP, Lang RA. The upstream ectoderm enhancer in Рахб has an important role in lens induction.// Development 2001 Nov; 128(22):4415-24

49. Dinsmore C.E. The foundations of contemporary regeneration research: historical perspectives // Monogr. Dev. Biol. 1992. V. 23. P. 1-27.

50. Doe C.Q., Chu-LaGraff Q., Wrigth D.M., Scott M.P. The prospero Gene Specifies Cell Fates in the Drosophila Central Nervous System // Cell. 1991. V. 65. P. 451-464.

51. Dorsky R., Chang W., Rapoport D. Harris W. Regulation of neuronal diversity in the Xenopus retina by Delta signalling//Ibid. 1997. V. 385. P. 67-70.

52. Duboule D., Doll P. The structural and functional organization of the murine HOX gene family resembles that of Drosophila homeotic genes // The EMBO J. 1989. V. 8. P. 1497-1505.

53. Duncan M. K., Cui W., Oh D. J., Tomarev S. L Prox-1 is differentially localized during lens development // Mech. Dev. 2002.112 (1-2). P. 195-198.

54. Dyer MA, Livesey FJ, Cepko CL, Oliver G.Proxl function controls progenitor cell proliferation and horizontal cell genesis in the mammalian retina. // Nat Genet. 2003 May;34(l):53-8.

55. Edelman G.M. Cell adhesion molecules in neural histogenesis // Annu. Rev. Physiol. 1986. V. 48. P. 417-430.

56. Edelman G.M. Specific cell adgesion in histogenesis and morphogenesis // The Cell in Contact (Eds. G.M. Edelman and J.P. Thiery). A Neurosciences Institute Publication. John Wiley and Sons. New York. 1985. P. 139-168.

57. Edgar L. G., McGhee J.D. DNA synthesis and the control of embryonic gene expression in C. elegans II Cell. 1988. V. 53. P. 589-599.

58. Eguchi G. "Transdifferentiation" in pigmented epithelial cells of vertebrate eyes in vitro II Mechanisms of Cell Change. (Eds J. D. Ebert, T. S. Okada). 1979. John Wiley and Sons, New York. P. 273-291.

59. Eguchi G. and Iton Y. Regeneration of the lens as a phenomenon of cellular transdifferentiation: Regulability of the differentiated state of the vertebrate pigmented epithelial cells // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1982. V. 102. P. 374-378.

60. Eguchi G. Cellular and molecular background of Wolffian lens regeneration // Regulatory Mechanisms in Developmental Process. (Eds G. Eguchi, T.S. Okada, L.Saxen). Elsevier Scientific Publishers. Ireland. 1988. P. 147-158.

61. Eguchi G. Lens transdifferentiation in the vertebrate retinal pigmented epithelial cell // Progress in Retinal Research. 1993. V. 12. P. 205-230.

62. Eguchi G., Abe S.-I., Watanabe K. Differentiation of lens-like structures from newt iris epithelial cells in vitro И Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1974. V. 71. P. 5052-5056.

63. Ericson H.P. Gene knockouts of c-src, transforming growth factor Ы, and tenascin suggested superfluous, non functional expression of proteins // J. Cell Biol. 1993. V. 120. P. 1079-1981.

64. Ferretti P., Brockes J.P., Brown R. A new type II keratin restricted to normal and regenerating limbs and tails is responsive to retinoic acid // Development 1991. V. 111. №2. P. 497-507.

65. Fischer AJ, McGuire CR, Dierks BD, Reh ТА. Insulin and fibroblast growth factor 2 activate a neurogenic program in Muller glia of the chicken retina.// J Neurosci 2002 Nov l;22(21):9387-98

66. Fischer AJ, Reh ТА. Muller glia are a potential source of neural regeneration in the postnatal chicken retina.// Nat Neurosci 2001a Mar;4(3):247-52

67. Fischer AJ, Reh ТА. Transdifferentiation of pigmented epithelial cells: a source of retinal stem cells?// Dev Neurosci 20016;23(4-5):268-76

68. Francke U., Holmes L.B., Atkins L., Riccardi V.M. //Cytogenet. Cell Genet. 1979. V. 24. P. 185-192.

69. Fujikura H., Kajiwara K. R gene expression in the process of retina regeneration in adult newt // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. V. 41. P. S393.

70. Gardiner D.M., Blumberg В., Komine Y., Bryant S.V. Regulation of HoxA expression in developing and regenerating axolotl limbs // Development 1995. V. 121. № 6. P. 1731-1741.

71. Gehring W.J Homeobox in the study of development // Science 1987 a. V. 236. P. 12451252.

72. Gehring W.J. The genetic control of eye development and its implications for the evolution of the varios eye-types // Int. J. Dev. Biol. 2002 . V. 46. P. 65-73.

73. Gehring W.J. The homeobox: Structural and evolutionary aspects. // Molecular Approaches to Developmental Biology. 1987 b. P. 115-121.

74. Gehring W.J., Ikeo К. Рахб mastering eye morphogenesis and eye evolution//Trends Genet. 1999. V. 15. P. 371-377.

75. Gehring W.J., Qian Y.Q., Billeter M., Furukubo-Tokunaba K., Schier A.F., Resendez-Perez D., Affolter M., Otting G., Wuthrich K. Homeodomain DNA recognition // Cell 1994. V. 78. P. 211-223.

76. Geraudie J., Ferretti P. Gene expression during amphibian limb regeneration // Int. Rev. Cytol. 1997. V.180. P. 1-50.

77. Ghanbari H., Seo H., Fjose A., Brandli A.W. Molecular cloning and expression of Xenopus Six homeobox genes. // Mech. Dev. 2001. V. 101. P. 271-277.

78. Giguere V., Ong E.S., Evans R.T., Tabin C. Spatial and temporal expression of the retinoic receptor in the regenerating amphibian limb // Nature 1989. V. 337. P. 566-569.

79. Giguere V., Ong E.S., Segui P., Evans R.M. Identification of a receptor for the morphogen retinoic acid//Nature 1987. V. 330. P. 624-629.

80. Gilbert S.F. Development Biology 6-th edition // Sinauer Associates, Inc. Publishers. 2000.

81. Guillemot F., Cepko C.L. Retinal fate and ganglion cell differentiation are potentiated by acidic FGF in an in vitro assay of early retinal development // Development 1992 V. 114. P. 743-754.

82. Gurdon J.B. Embryonic induction molecular prospects // Development 1987. V. 105. P. 26-31.

83. Gurdon J.B. The generating of diversity and pattern in animal development // Cell 1992. V. 68. №2. P. 185.

84. Gurdon J.B. The localization of an inductive response // Development 1989. V. 105. P. 2733.

85. Han К., Levin M. S., Manley J. L. Synergistic activation and repression of transcription by Drosophila homeobox proteins // Cell 1989. V. 56. P. 573-583.

86. Harris W.A. Cellular diversification in the vertebrate retina// Сurr. Opin. Genet. Devel. 1997. V. 7. P. 651-658.

87. Harris W.A., Messersmith S.L. Two cellular inductions involved in photoreceptor determination in the Xenopus retina // Neuron. 1992. V. 9. P. 357-372.

88. Harris W.A., Perron M. Molecular recapitulation: the growth of the vertebrate retina // Int. S. Devel. Biol. 1998. V. 42. P. 299-304.

89. Hasegawa M. Restitution of the eye after removal of the retina and lens in the newt, Triturus pyrrhogaster // Embryologia. 1958. V. 4. P. 1-32.

90. Hatayama N., Kajiwara K. Notch-1 expression in the regenerating neural retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. V. 41. P. S10.

91. HauckB.,Gehring W.J., Walldorf U. Fuctional analysis of an eye specific enchancer of the eyeless gene in Drosophila // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 564-569.

92. Hayashi T, Yamagishi A, Kuroiwa A, Mizuno N, Kondoh H, Okamoto M. Highly efficient transfection system for functional gene analysis in adult amphibian lens regeneration.//Dev Growth Differ 2001 Aug;43(4):361-70

93. Hayashi T, Yamagishi A, Kuroiwa A, Mizuno N, Kondoh H, Okamoto M. Highly efficient transfection system for functional gene analysis in adult amphibian lens regeneration. // Dev Growth Differ 2001 Aug;43(4):361-70

94. Heanue T.F., Reshelf R., Davis R.J. et al. Synergistic regulation of vertebrate muscle development by Dach2, Eya2, and Sixl, homologues of genes required for Drosophila eye formation // Genes Devel. 2000. V. 13. P. 3231-3243.

95. Hemmati—Brivanlou A., Melton D. Vertebrate embryonicc cells will become nerve cells unless told otherwise // Cell. 1997. V. 88. P. 13-17.

96. Henry JJ„ Grainger R.M. Early tissue interactions leading to embryonic lens formation in Xenopus laevis// Devel. Biol. 1990. V. 141. P. 149-163.

97. Hill RE, Favor J, Hogan BL, Ton CC, Saunders GF, Hanson IM, Prosser J, Jordan T, Hastie ND, van Heyningen V. Mouse small eye results from mutations in a paired-like homeobox-containing gene. //Nature. 1991 Dec 19-26;354(6354):522-5.

98. Hirsch N., Harris W.A. Xenopus Рахб and retinal development. // Neurobiol. 1997. V. 32. P. 45-61.

99. Hitchcock P.F., Raymond P.A. Retina regeneration // Trends Neurosci. 1992. V. 15. № 3. P. 103-108.

100. Hitchcock P.P., Raymond P.A. Retinal regeneration // Trends Neurosci. 1992. V. 15. P. 103-108.

101. Hjorth J.T., Key B. Are pioneer axons guided by regulatory gene expression domains in the zebrafish forebrain? High-resolution analysis of the patterning of the zebrafish brain during axon tract formation.// Dev. Biol. 2001. V.229. P. 271-86

102. Hoey T. and Levine M. Divergent homeobox recognizes similar DNA secuences in Drosophila II Nature 1988. V. 332. P. 858-861.

103. Jean D., Ewan K., Gruss P. Molecular regulators involved in vertebrate eye development // Mech. Devel. 1998. V. 76. P. 3-18.

104. Johns P.R. Formation of photoreceptors in larval and adult goldfish //J.

105. Neurosci. 1982. V. 2. P. 179-198.

106. Johns P.R., Fernald R.D. Genesis of rods in teleost fish retina//Nature. 1981. V. 239. P. 141-142.

107. Johns PR.Growth of the adult goldfish eye. III. Source of the new retinal cells. // J Comp Neurol. 1977 Dec l;176(3):343-57.

108. Jung J.C., Del Rio-Tsonis K.f Tsonis P.A. Regulation of Homeobox-conteining Genes during Lens Regeneration // Exp. Eye Res. 1998. V. 66. P. 361-370.

109. Kajiwara К., Okano H., Sagara H., Ariizumi T. et al. Regeneration-specific transitory mixed phenotype during retinal regeneration revealed by comprehensive wxpression analysis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. V. 41. P. S393.

110. Kamachi Y, Uchikawa M, Tanouchi A, Sekido R, Kondoh H. Рахб and SOX2 form a co-DNA-binding partner complex that regulates initiation of lens development.// Genes Dev 2001 May 15;15(10):1272-86

111. Kammandel В., Chowdhury K., Stoykova A., Aparicio S., Brenner S.t Gruss P. Distinct ci'j-Essential Modules Direct the Time-Space Pattern of the Рахб Gene Activity. // Developmental Biology 1999 V. 205, P. 79-97.

112. Kammandel В., Chowdhury K., Stoyova A., Aparicio S. et.al. Distinct cis-essential midules direct the time-space pattern of the Рахб gene activity // Dev. Biol. 1999. V.205. P. 79-97.

113. Kanekar S., Perron M. Dorsky R. et al. XathS participates in a network of HLH genes in the developing Xenopus retina // Neuron. 1997. V. 19. P. 981 -994.

114. Kaneko Y., Matsumoto G., Hanyu Y. Pax-6 Expression during Retinal Regeneration in the Adult Newt. // Develop. Growth Differ. 1999. V.41. P. 723-729.

115. Kawakami A, Kimura-Kawakami M, Nomura T, Fujisawa H.Distributions of PAX6 and PAX7 proteins suggest their involvement in both early and late phases of chick brain development. // Mech Dev. 1997 Aug; 66(1-2):119-30.

116. Keefe J.R. An analysis of urodelian retinal regeneration. II. Ultrastuctural features of retinal regeneration in Notophthalmus viridescens II J. Exp. Zool. 1973 b. V. 184. P. 207-231.

117. Keefe J.R. An analysis of urodelian retinal regeneration: I. Studies of the cellular source of retinal regeneration in Notophthalmus viridescens utilizing 3-H thymidine and colchicin//J. Exp. Zool. 1973. a. V. 184. № 2. P. 185-205.

118. Kim AS, Anderson SA, Rubenstein JL, Lowenstein DH, Pleasure SJ. Pax-6 regulates expression of SFRP-2 and Wnt-7b in the developing CNS.// J Neurosci 2001 Mar 1;21(5):RC132

119. Kimelman D., Christian J.Z., Moon R. T. Synergistic principles of development: overlapping patterning systems in Xenopus mesoderm induction // Development 1992. V. 116.№1.P. 1-9.

120. Kintner C.R., Brockes J.P. Monoclonal antibodies identify blastemal cells derived from dedifferentiating muscle in newt limb regeneration // Nature 1984. V. 308. P. 67-69.

121. Kintner C.R., Brockes J.P. Monoclonal antibodies to cells of a regenerating limb // J. Embryol. Exp. Morphol. 1985. V. 89. P. 37-55.

122. Klein L.R., MacLeish P.R., Wiesel T.N. Immunolabeling by a newt retinal pigment epithelium antibody during retinal development and regeneration // J. Сотр. Neurol. 1990. V. 293. P. 331-339.

123. Knight J.K., Raymond P.A. Time course of opsin expression in developing rod photoreceptors // Development. 1990. V. 110. P. 1115-1120.

124. Knight J.K., Raymond PA. Time course expression in developing rod photoreceptors // Development. 1990. V. 110. P. 1115-1120.

125. Kobayashi M., Toyama R., Takeda H., Dawid I.B. and Kawakami K. Overexpression of the forebrain-specific homeobox gene six3induces rostral forebrain enlargement in zebrafish // Development 1998. V. 125. P 2973-2982

126. Krauss S., Johanses Т., Korzh V., Fjose A. Expression pattern of zebrafish pax genes suggests a role in early brain regionalization//Nature. 1991c. V. 353. P. 267-270.

127. Kruse J., Keihauer G., Faissner A., Timpl R., Schachner M. The J1 glicoprotein: a novel nervous system cell adhesion molecule of the L2/HNK-1II Nature 1985. V. 316. P. 146-148.

128. Kudoh S., Kajiwara K. Molecular cloning of newt Optx2 transcription factor and its expression analysis during retina regeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. V.41.P. S393.

129. Regeneration// Ergeb. Biol. 1931. Bd. 7. S.196-403. Maniatis S, Т., Fritch E.F. and Sambrook J. Molecular Cloning: A Laboratory Manual.

130. Cold Spring Harbor, New York. 1982. Mann I. Developmental abnormalities of the eye. Philadelphia- Montreal. Lippicott. 1957. Marquardt T. and Gruss P. Generating neuronal diversity in the retina: one for nearly all. //

131. TRENDS inneurosciences. 2002. V. 25. № 1. P.32-37. Marquardt Т., Ashery-Padan R., Andrejewsky N., Scardigli R., Guillemot F. and Gruss P . Рахб is required for the multipotent state of retinal projenitor cells // Cell. 2001. V. 105. P. 43-55.

132. Martinez-Morales, J. R., M. Signore, D. Acampora, A. Simeone, and P. Bovolenta. (2001) Otx genes are required for tissue specification in the developing eye. Development 128, 2019-2030.

133. Matsuzaki F, Koizumi K, Hama Chihiro, Yoshioka T, Nabeshima Y. Cloning of the Drosophila prospero gene and its expression in ganglion mother cells.// Biochemical and Biophysical Research Communications 1992, Vol. 182, №3, 1326-1332

134. McDevitt D.S., Borst D.E. Eye lens regeneration and the crystalline in the adult newt, Notophthalmus viridescens И Exp. Eye Res. 1987. V. 45. P. 419.

135. McDevitt D.S., Brahma S.K. Alpha-, beta- and gamma-crystallins in the regenerating lens of Notophthalmus viridescens II Exp. Eye Res. 1982. V. 34. P. 587-594.

136. McGinnis W., Krumlauf R. Homeobox genes and axial patterning // Cell 1992. V. 68. P. 283-302.

137. Mitashov B.I. Mechanisms of retina regeneration in urodele // Int. J. Dev. Biol. 1996. V. 40. № 4. P. 833-844.

138. Mitashov V.I., Kazanskaya O.V., Luk'yanov S.V., Dolgilevich S.M., Zarayski A.G., Znoiko S.L., Gause G.G. Activation of genes coding for gamma crystallins during lens regeneration in the newt // Monogr. Dev. Biol. 1992. V. 23. P. 139 145.

139. Mitashov V.I., Kazanskaya O.V., Lukyanov S.A., Dolgilevich S.M., Zarayski A.G., Znoiko S.L., Gause G.G. Activation of genes coding for gamma-crystallins during lens regeneration in the newt//Monogr. in Develop. Biol., 1992, v. 23, p. 139-145.

140. Mitashov, V.I., Arsanto, J.P., Markitantova Y.V., Thouveny, Y. Remodeling processes during neural retinal regeneration in adult urodeles: an immunohistochemical survey // Int. J. Dev. Biol. 1995. V. 39. P. 993-1003.

141. Mizuno M., Takabatake Т., Takahashi T.C., Takashima K. Pax-6 gene expression in newt eye development// Devel. Genes. Evol. 1997. V. 207. P. 167-176.

142. Mizuno N., Agata K., Sawada K., Mochii M., Eguchi G. Expression of crystalline genes in embryonic and regeneration newt lenses // Dev. Growth Differ. 2002. 44 (3) P.251-256.

143. Monaghan K.P., Davidson D.R., Sime C., Graham E., Baldock R., Bhattacharya S.S., Hill R.E. T he M sh-like h omeobox g enes are expresed i n t he r etina a nd b rain о f a dult goldfish//Development. 1991. V. 112. P. 1053-1061.

144. Murtha M.T., Leckman J.F., Ruddle F.H. Detection of homeobox genes in development and evolution //Proc. Natl. Acad. Sci. 1991. V. 88. P. 10711-10715.

145. Muzio L, D iBenedetto В, S toykova A, Boncinelli E, G russ P, M allamaci A. E mx2 a nd Рахб control regionalization of the pre-neuronogenic cortical primordium.// Cereb Cortex 2002 Feb;12(2): 129-39

146. Миташов В.И. Радиоавтографическое исследование синтеза меланина в клетках пигментного эпителия сетчатки у взрослых тритонов после хирургического удаления сетчатки // Онтогенез 1976. Т. 7. С. 495-501.

147. Neill J. M., Barnstable C.J. Expression of the cell surface antigens RET-RE2 and N-CAM by rat retinal pigment epithelial cells during development and in tissue culture // Exp. Eye Res. 1990. V. 51. P. 573-583.

148. Nguyen, M.T.T. and Arnheiter, H., Signaling and Transcriptional Regulation in Early Mammalian Eye Development: A Link between FGF and MITF // Development, 2000, vol. 127, pp. 3581-3591.

149. Niimi Т., Seimiya M., К later U. et al. Direct regulatory interaction of the eyeless protein with an eye specific enhancer in the sine oculis gene during eye induction in Drosophila// Development. 1999. V. 126. P. 2253-2260.

150. Nishina S, Kohsaka S, Yamaguchi Y, Handa H, Kawakami A, Fujisawa H, Azurna N. PAX6 expression in the developing human eye. // Br J Ophthalmol. 1999 Jun;83(6):723-7.

151. O'Kane C.J., Gehring W .J. Detection in situ of regulatory elements in Drosophila I I Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 9123-9127.

152. Ohkubo, Y., C. Chiang, and J. L. Rubenstein. Coordinate regulation and synergistic actions of BMP4, SHH and FGF8 in the rostral prosencephalon regulate morphogenesis of the telencephalic and optic vesicles. // Neuroscience 2002 111, 1-17.

153. Ohto H., Kamada K., Tago K., Tominaga S.I. et al. Cooperation of Six and Eya in activation of their target genes through nuclear translocation of Eya // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19. P. 6815-6824.

154. Okada T.S. Recent progress in studies of the transdifferentiation of eye tissue in vitro // Cell Differ. 1983. V.13.P. 177-183.

155. Okada T.S., Kondoh H. Transdifferentiation and instability in cell commitment // Yamada Science Foundation. 1986. P. 433-439.

156. Oliver G. and Gruss P. (1997) Current views on eye development. Trends Neurosci., 20:415-421.

157. Oliver G., Loosli F., Koester R. et al. Ectopic lens in fish in response to the murine homeobox gene Six3 // Mech. Devel. 1996. V. 60. P. 233-239.

158. Oliver G., Sosa-Pineda В., Geisendorf S., Spana E.P., Doe C.Q., Gruss P. Prox l, a prospero-related homeobox gene expressed during mouse development // Mech. Dev. 1993. V. 44. P. 3-16.

159. Oliver G., Wehr R., Jenkins N.A., Copeland N.G., et al. Homeobox genes and connective tissue patterning. // Development 1995. V. 121. P. 693-705.

160. Onda H., Goldhamer D.J., Tassava R.A. An extracellular matrix molecule of the newt and axolotl regenerating limb blastema and embryonic limb bud: Immunological relationship of MT1 antigen with tenascin// Development 1990. V. 108. P. 657-668

161. Onda H., Poulin M.Z., Tassava R.A., Chin I-M. Characterization of a newt tenascin cDNA and localization of tenascin mRNA during newt limb regenaration by in situ hybrydization // Dev. Biol. 19911V. 148. P. 219-232.

162. Ortiz J.R., Vigni M., Courtois Y. and Jeanny J.C. Immunocytochemical study of extracellular matrix components during lens and retina regeneration in the adult newt // Exp. Eye Res. 1992. V. 54 № 8. P. 861-870.

163. Orts-Llorca P., Genis-GalvezJ.M. Experimental production of retinal septa in the chick embryo. Differentiation of pigment epithelium into neural retina // Acta. Anat. 1960. V. 42. P. 31-70.

164. Otteson DC, D'Costa AR, Hitchcock PF. Putative stem cells and the lineage of rod photoreceptors in the mature retina of the goldfish.// Dev Biol 2001 Apr l;232(l):62-76

165. Otting C., Quan Y.-q., Muller M., Affolter M., Gehring W. J., Wuthrich K. Secondary structure determination for the Antennapedia homeodomain by nucleae magnetic resonance and evidence for a helix-turn-helix motif// The EMBO J. 1988. V. 7. P. 4305-4309.

166. Pan D., Rubin G.M. Targeted expression of teashirt induces ectopic eyes in Drosophila // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 15508-15512.

167. Papatsenko D, Nazina A, Desplan C. A conserved regulatory element present in all Drosophila rhodopsin genes mediates Рахб functions and participates in the fine-tuning of cell-specific expression.// Mech Dev 2001 Mar;101(l-2):143-53

168. Park C.M., Hollenberg M.1. Basic fibroblast growth factor induces retinal regeneration in vivo II Dev. Biol. 1989. V. 134. P. 201-205.

169. Park C.M., Hollenberg M.J. Basic fibroblast growth factor induces retinal regeneration in vivo II Dev. Biol. 1989. V. 134. P. 201-205.

170. Park C.M., Hollenberg M.J. Growth factor-induced retinal regeneration in vivo И Int. Rev. Cytol. 1993. V. 146. P. 49-73.

171. Park C.M., Hollenberg M.J. Induction of retinal regeneration in vivo by growth factors // Dev. Biol. 1991. V. 148. P. 322-333.

172. Park СМ., Hollenberg M.J. Induction of retinal regeneration in vivo by growth factors // Dev. Biol. 1991. V. 148. P. 322-333.

173. Perez R.G., Halfter W. Tenascin in the developing chick visual system; distribution and potential role as a modulator of retinal axon growth // Dev. Biol. 1993. V. 156. P. 278-292.

174. Perrimon N. Creating mosaics in Drosophila // Int. J. Devel. Biol. 1998. V. 42. P. 243-247.

175. Perron M. Kanekar S., Vetter M.L., Harris W.A. The genetic sequence of retinal development in the ciliary margin of the Xenopus eye // Devel. Biol. 1998. V. 199. P. 185-200.

176. Piatigorsky J. Multifunctional lens crystalline and corneal enzymes. More than meets the eye. // Ann N Y Acad Sci. 1998 Apr 15;842:7-15

177. Pignoni F., Zipursky S.L. Induction of Drosophila eye development by Decapentaplegic // Development. 1997. V. 124. P. 271-278.

178. Pignoni F., Ни В., Zavitz K.H. et al. The eye-specification proteins So and Eya form a complex and regulate multiple steps in Drosophila eye development // Cell. 1997. V. 91. P. 881-891.

179. Pineda D, Rossi L, Batistoni R, Salvetti A, Marsal M, Gremigni V, Falleni A, Gonzalez-Linares J, Deri P, Salo E. The genetic network of prototypic planarian eye regeneration is Рахб independent.// Development 2002 Mar;129(6): 1423-34

180. Pineda D., Gonzales J., Callaerts P., Ikeo K. et al. Searching for the prototypic eye genetic network sine oculis is essential or eye regeneration in planarians // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 4525-4529.

181. Pittack C., Jones M., Reh T.A. Basic fibroblast growth factor induces retinal pigment epithelium to generate neural retina in vitro //Development 1991. V. 113. P. 577588.

182. Pittack C.,.Jones M.,Reh T.A. Basic fibroblast growth factor induces retinal pigment epithelium to generate neural retina in vitro/I Development. 1991, V. 113. P. 577588.

183. Planque N, LeconteL, Coquelle FM, Martin P, Saule S. Specific Pax-6/microphthalmia transcription factor interactions involve their DNA-binding domains and inhibit transcriptional properties of both proteins.// J Biol Chem 2001 Aug 3;276(31):29330-7

184. Poulin M.Z., Patric K.M., Botelho M.J., Tassava R., Chiu I-M. Heterogeneity in the expression of fibroblast growth factor receptor during limb regeneration in the newts Notophthalmus viridescens //Development. 1993. V. 119. № 2. P. 353-361.

185. Prieto A.L, Anderson-Fisone C., Crossin K.L. Characterization of multiple adhesive and counter adhesive domains in the extracellular matrix protein cytotactin // J.Cell. Biol. 1992. V. 119. P. 663-678.

186. Punzo C, Seimiya M, Flister S, Gehring WJ, Plaza S. Differential interactions of eyeless and twin of eyeless with the sine oculis enhancer.//Development 2002 Feb;129(3):625-34

187. Qian Y.Q., Billeter M., Otting G., Muller M., Gehring W. J., Wuthrich K. The structure of the Antennapedia homeodomain determined by NMR spectroscopy in solution: comparison with procariotic repressors // Cell 1989. V. 59. P. 573-580.

188. Quiring R., Walldorf U., Kloter U., Gehring W.J. Homology of the eyeless gene of Grosophila to the small eye gene in mice and aniridia in humans.//Science. 1994. V. 265. P. 785-789.

189. Ragsdale С W., Petcovich M., Gates P.B., Chambon P., Brockes J. Identification of a novel retinoic acid receptor in regenerative tissues of the newt // Nature 1989. V. 341. P. 654-657.

190. Ragsdale C.W., Gates P.B., Brockes J.P. Second isoform of the alpha retinoic acid receptor identified in the newt // Nuc. Acad. Res. 1992. V. 20. P. 5855.

191. Raymond P.A. Cell determination and positional cues in the teleost retina: development of photoreceptors and horizontal cells // Development of the Visiual System (Eds. D.M.K Lam and C. Shatz). Vol. 3. MIT Press, Cambridge. 1990. P. 59-78.

192. Raymond P.A. Retinal regeneration in teleost fish // Regeneration of Vertebrate Sensory Receptor Cells (Eds. G.R. Bock and Ju. Whelan). Wiley, Chichester. 1991. P. 171186.

193. Raymond P.A. Retinal regeneration in teleost fish // Regeneration of Vertebrate Sensory Receptor Cells (Eds. G.R. Bock, Ju Whelan). 1991. Wiley. Chichester. P. 171-186.

194. Raymond P.A. The unique origin of rod photoreceptors in the teleost retina//Trends Neurosci. 1985. V. 8. P. 12-17.

195. Raymond P.A., Reifler M.J., Rivlin P.K. Regeneration of goldfish retina: rod photoreceptors are a likely source of regenerated retina // J. Neurobiol. 1988. V. 19. P. 431-463.

196. Raymond P.A., Rivlin P.K. Germinal cells in the goldfish retina that produce rod photoreceptors // Dev. Biol. 1987. V. 122. P. 120-138.

197. Raymond P.A., Rivlin P.K. Germinal cells in the goldfish retina that produce rod photoreceptors // Dev. Biol. 1987. V. 122. P. 120-138.

198. Reh T.A., Cagan R. Intrinsic and extrinsic signals in the developing vertebrate and fly eyes: Viewing vertebrate and invertebrate eyes in the same light // Prospekt. Devel.Neurohi-ol. 1994. V. 2. P. 183-190.

199. Reh T.A., Jones M., Pittack C. Common mechanisms of retinal regeneration in the larval frog and embryonic chick // Regeneration of Vertebrate Sensory Receptor Cells (Eds. G.R. Bock and Ju.Whelan). Wiley, Chichester. 1991. P. 192-204.

200. Reh T.A., Nagy Т., Gretton H. Retinal pigmented epithelial cells induced to transdifferentiate to neurons by laminin // Nature 1987. V. 330. P. 68-71.

201. Rec. 1971. T. 169. P. 410-411. Reyer, R.W. Regeneration in the amphibian eye // Regeneration (Ed. D. Rudnick). Ronald

202. Rosenfeld M.G. POU domein transcription factors: Powerfiill developmental regulators //

203. Gen. Develop. 1991. V. 5. P. 897-901. Saha M.S., Servetnick M., Grainger R.M. Vertebrate eye development // Curr. Opm.

204. Genet. Devel. 1992. V. 2. P. 582-588. Saha M.S., Spann C.L., Grainger R.M. Embryonic lens induction: more than meets the optic vesicle // Cell Differ. Devel. 1989. V. 28. P. 153-172.

205. Sakai M, Serria MS, Deeda H, Yoshida K, Imaki J, Nishi S. Regulation of c-maf gene expression by Рахб in cultured cells.// Nucleic Acids Res 2001 Mar 1;29(5):1228-37

206. Samson L.M., Jackson-Grusby L., Brent R. Gene activation and DNA binding by Drosophila Ubx and abd-A proteins // Cell. 1989. V. 57. P. 1045-1052.

207. Sanchez A., Newmark P.A. Double-stranded RNA specificity Disrupts gene expression during planarian regeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 50495054.

208. Sandy J.M., BlaxterJ.H.S. A study of retinal development in larval herring and sole // J. Mar. Biol. Assoc. UK. 1980. V. 60. P. 59-71.

209. Sanger F., Niklen S. and Coulson A.R.//Proc. Nat. Acad. Sci. 1977 V.74, P. 5463-5467

210. Sasai Y., Lit В. Steinbeisser H.,De Rohertis EM. Regulation of neural induction by the Chd and Bmp-4 antagonistic patterning signals in Xenopus // Nature. 1995. V. 376. P. 333-336.

211. Sato T. Uber die linsenbildende Fahigkeit des Pigmentepithels bei Diemyctylus pyrrhogaster. I. Pigmentepithel aus dolsalem Augenbereich. Embryologia. 1951. Bd.l S. 21-57.

212. Sato T. Vergleichende Studien uber die Geschwindigkeit der Wolffschen Linsenregeneration bei Triton taeniatus und bei Diemyctylus pyrrhogaster II Wilhelm Roux Arch. Entwickl.-Mech. Org. 1940. Bd. 140. S. 570-613.

213. Savard P., G ates P .В., В rockes J. P. Position d ependent e xpression о f a h omeobox g ene transcript in relation to amphibian limb regeneration // The EMBO J. 1988. V. 7. № 13. P. 4275-4282.

214. Schaefer J.J., Oliver G., Henry J.J. Conservation of gene expression during embryonic lens formation and comealens transdifferentiation in Xenopus laevis // Dev. Dyn. 1999. V. 215. P. 308-318.

215. Schummer M., Scheurlen J., Schaller C., Galliot В. HOM-HOX homeobox genes are present in the hydra (Chlorohydra viridissima) and are differentially expresed during regeneration. The EMBO J. 1992. V. 11. № 5. P. 1815-1823.

216. Scott M. P. and Weiner A. J. Structural relationship among genes that control development: sequence homology between Antennapedia, Ultrabithorax and Fushi tarazu loci of Drosophila И Pros. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. V. 81. P. 4115-4119.

217. Scott M.P., TamKun J.U. and Hartzell G. W. The structure and function of the homeodomain // Biochim. Biophys. Acta. 1989. V. 989. P. 25-48.

218. Servetnick M., Grainger R.M. Changes in neural and lens competence in Xenopus ectoderm: evidence for an automous developmental timer// Development. 1991. V. 112. P. 177-188.

219. Shen W., Mardon G. Ectopic eye development in Drosophila induced by directed dachshund expression // Development. 1997. V. 124. P. 45-52.

220. Sheng G., Thouvenot E., Schmucker D. et al. Direct regulation of rhodopsin 1 by Рахб/eyless i n D rosophila: e vidence f or а с onserved f unction i n p hotoreceptors / / Genes. Devel. 1997. V. 11. P. 1122-1131.

221. Shenk M.A., Bode H.R., Steele R.E. Expression of Cnox-2, Hom/Hox homeobox gene in hidra, is correlated with axial pattern formation // Development 1993. V. 117. P. 657-667.

222. Simon H.G., Nelson C., Goff. D., Laufer E., et.al. Differential expression of myogenic regulatory genes and msxl during dedifferentiation and redifferentiation of regenerating amphibian limbs // Dev. Dyn. 1995. V. 202. P. 1-12.

223. Simon H.-G., Tabin CJ. Analysis of Hox-4.5 and Hox-3.6 expression during newt limb regeneration: differential regulation of paralogous Hox genes suggest different roles for members of different Hox clasters // Development 1993. V. 117. P. 1397-1407.

224. Slack G.M.W. A Rosetta Stone for pattern formation in animals // Nature 1984. V. 310. P. 364-365.

225. Slack J.M.W., Tannahill D. Mechanisms of anteroposteriour axis specification in vertebrates: lessons from the amphibians //Development 1992 V. 114. P. 285-302.

226. Smith J.C. Mesoderm induction and mesoderm- inducing factors in early amphibian development // Development 1989. V.105. № 4. P.665.

227. Spemann H. Uber Linsenbildung bei defekter Augenblase // Anat. Anz. 1903. Bd. 23. S. 457-464.

228. Spring J., Beck K., Chiquet-Ehrisman R. Two contrary functions of tenascin: dissection of the active sites by recombinant tenascin fragments // Cell 1989. V. 59. P. 325-334.

229. Stocum D.L. Wound repair, Regeneration, Artifitial Tissues. 1995. Springer-Verlag. 230 pp.

230. Tabin C.J. Isolation of potential vertebrate limb-identity genes // Development 1989. V. 105. №4. P. 813-820.

231. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. V. 41. P. S393. Tarabykin V.S., Lukyanov K.A., Potapov V.K., Lukyanov S.A. Detection of planarian Antennapedia-like homeobox genes expressed during regeneration // Gene 1995. V. 158. №2. P. 197-202.

232. Tessmar K., Loosli F., Wittbrodt J. A screen for co-factors of Six3. // Mech. Dev. 2002 V. 117. P. 103-113.

233. Tomarev S.I. Pax-6, Eyes absent and Prox-1 in eye development// Int. J. Devel. Biol. 1997. V.41.P. 835-842.

234. Tomarev S.I., Sundin O., Baneijee-Basu S., Duncan M.K. Chicken homeobox gene Prox 1 related to Drosophila prospero is expressed in the developing lens and retina // Dev. Dyn. 1996. V. 206. P. 354-367.

235. Toy J., Norton J.S., Jibodh S.R., Adler R. Effects of homeobox genes on the differentiation of fotoreceptor and nonphotoreceptor neurons // Invest. Ofthalmol. Vis. Sci. 2002. V.43. №11. p. 3522-3529.

236. Toy J., Yang J.M., Leppert G.S., Sundin O.H. The optx2 homeobox gene is expressed in early precursors of the eye and activates retina-specific genes//Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. V. 95. P. 10643-10648.

237. Tsonis P. A Limb regeneration. Cambrige: University Press, 1995. 241 p.

238. Tsonis P.A. Cellular and molecular aspects of amphibian limb regeneration // Approaches to the cellular and molecular mecanisms of regeneration. Okazaki. Japan. 1994. P. 42.

239. Tsonis P.A. Limb Regeneration. // Developmental and Cell Biology Series. 31. Cambridge University Press. 1996. 241 p.

240. Tsonis P.A., Rio-Tsonis K. D. Lens and retina regeneration: transdifferentiation, stem cells and clinical applications. // Exp Eye Res. 2004 Feb;78(2):161-72.

241. Tsonis PA. Regenerative biology: the emerging field of tissue repair and restoration. Differentiation. 2002 0ct;70(8):397-409.

242. Tsunematsu Y., Coulombre A.J. Demonstration of transdif-ferentiation of neural retina from pigmented retina in culture // Dev. Growth Differ. 1981. V. 23. P. 297-311.

243. Vaessin H., Grell E., Wolff E., Bier E., Jan L.Y., Jan Y.H. prospero Is expressed in Neuranal precursors and encodes a Nuclear protein tat is involved in the control of Axonal Ourgrowth in Drosophila// Cell. 1991. V. 67. P. 941-953.

244. Varga Z.M., Wegner J. Westerfield M. Anterior movement of ventral diencephalic precursors separates the primordial eye field in the neural plate and requires cyclops // Development. 1999. V. 126. P. 5533-5546.

245. Vogt T.F., Duboule D. Antagonists go out on a limb // Cell. 1999. V. 99. P. 563-566.

246. Walther C., Gruss P. Pax-6, a murine paired-box gene, is expressed in the developing CNS //Development 1991. V. 113. P. 1435-1449.

247. Walther С., Guenet D., Simon U., Deutsch В., Jostes M.D., Goulding D., Plachou R., Balling R., Gruss P .Pax: A murine multigene family of paired box-containing genes // Genomics 1991. V. 11. P. 423-434.

248. Wargelius A, Seo HC, Austbo L, Fjose A. Retinal expression of zebrafish six3.1 and its regulation by Рахб. // Biochem Biophys Res Commun. 2003 Sep 19; 309(2):475-81.

249. Washabaugh C.H., Wallace J.L., Rio-Tsonis K.D., Tsonis P.A. Cloning of homeobox sequences expressed in the intact and the regenerating newt eye // Gene 1995. V. 158. № 2. P. 301-302.

250. Weismann A. Das Keimplasma // Jena. Fischer. 1892

251. Wetts R., Fraser S.E. Multipotent precursors can give rise to all major cell typers of the forg retina // Science. 1988. V. 239. P. 1142-1145.

252. Wetts R., Serbedzija G.M., Frazer S.E. Microinjection of fluorescent tracers to study neural cell lineages II Development. (Supp. 2) 1991. P. 1-8.

253. Wilson P.A., Hemmati-Brivanlou A. Induction of epidermis and ingibition of neural fates by BMP-4 // Nature. 1995. V. 376. P. 331-334.

254. Winslow G.M., Hayashi S., Krasnow M.A., Hogness D.S., Scott M.P. Transcriptional activation by the Antennapedia and fushi tarazu proteins in cultured Drosophila cells // Cell 1989. V. 57. P. 1017-1030.

255. Wolburg H., Wilbolld E., Layer P.O. Muller glia endfeet, a basal lamina and the polarity of retinal layers form properly in vitro only in the presence of marginal pigmented epithelium // Cell Tissue Res. 1991. V. 264. P. 437-451.

256. Wolf LV, Yeung JM, Doucette JR, Nazarali AJ. Coordinated expression of Hoxa2, Hoxdl and Рахб in the developing diencephalon.// Neuroreport 2001 Feb 12,;12(2):329-33

257. Wu DM, Schneiderman T, Burgett J, Gokhale P, Barthel L, Raymond PA.Cones regenerate from retinal stem cells sequestered in the inner nuclear layer of adult goldfish retina. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 Aug;42(9):2115-24

258. Wysoks-Diller J., Aisenberg G.O., Baaumgarden U., Levin M. and Macagno E.N. Characterization of a homolog of bithorax-complex genes in the leech Hirudo medicinalis II Nature 1989. V. 41. P. 760-763.

259. Xinan Cao and Frank C. Brosius III. Direct Sequencing of Double-Stranded PCR Products Isolated from Conventional Agarose Gels.// BioTechniques 1993, Vol. 15, №3

260. Xu P.X., Cheng J., Epstein J.A., Maas R.L. Mouse Eya genes during limb tendon development and encode a transcription-al activation function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 11974-11979.

261. Yamada, Т. Cellular and subcellular events in Wolffian lens regeneration // Curr. Top. Dev. Biol. 1967. V. 2. P. 247-283.

262. Yamada, T. Control mechanisms in cell-type conversion in newt lens regeneration // Monogr. Dev. Biol. Basel et al.: Karger. 1977. V. 13. P. 1-126.

263. Yan R .Т., W ang S Z. n eyroD i nduces p hotoreceptor с ellover-production i n v ivo and d e novo generation in vitro // J. Neurobiol. 1998. V. 36. P. 485-496.

264. Yasuda K. Transdifferentiation of "lentoid" structures in cultures derived from pigmented epithelium was inhibited by collagen // Dev. Biol. 1979. V. 68. P. 618-623.

265. Zhang F., Clarke J.D.W., Ferretti P. FGF-2 up-regulation and proliferation of neural progenitors in the regenerating amphibian spinal cord in vivo // Dev. Biol. 2000. V. 225. P. 381-391.

266. Zhang S.Sh., Fu X-Yu. And Barnstable C.J. Molecular Aspects of Vertebrate Retinal Development//Molecular Neuroboilogy. 2002a. V.26. P. 136-152.

267. Zhang W., Cveklova K., Oppermann В., Kantorow M., Cvekl A. Quantition of Pax6(5a) transcript levels in adult human lens, cornea, and monkey retina.//Mol. Vis. 2001. V.7. P. 1-5.

268. Zhang X, Friedman A, Heaney S, Purcell P, Maas RL. Meis homeoproteins directly regulate Рахб during vertebrate lens morphogenesis.// Genes Dev 20026 Aug 15; 16(16) :2097-107

269. Zhu CC, Dyer MA, Uchikawa M, Kondoh H, Lagutin OV, Oliver G.Six3-mediated auto repression and eye development requires its interaction with members of the Groucho-related family of co-repressors. // Development. 2002 Jun; 129(12):2835-49.

270. Ziman MR, Rodger J, Chen P, Papadimitriou JM, Dunlop SA, Beazley LD. Pax genes in development and maturation of the vertebrate visual system: implications for optic nerve regeneration.// Histol Histopathol 2001 Jan;16(l):239-49

271. Zinovieva R.D., Duncan M.K., Johnson T.R., Torres R., Polymeropoulos M.H., Tomarev S.I. Structure and chromosomal localization of the human homeobox gene Proxl // Genomics. 1996. V. 35.

272. Zuber M.E., Gestri G., Viczian A.S., Barsacchi G., Harris W.A. Specification of the vertebrate eye by network of eye field transcription factors // Development. 2003. V. 130(21). P. 5155-5167.

273. Zuber M.E., Perron M., Philport A., Bang A., Hurris W.A. Giant eyes in Xenopus laevis by overexpression of XOptx2 // Cell. 1999. V. 98. P. 341-352.

274. Zuker С. On the evolution of eyes: Would you like it simple or compound? // Science. 1994. V. 265. P. 742-743.

275. Винников Я.А. Эволюция рецепторов. Л.: Наука, 1979. 138с.

276. Ганиева Л.Х., Дабагян Н.В. Структура цилиарного тела и зонулы некоторых амфибий // Ж. Общ. биол.//1982. Т. 43. С. 670-675.

277. Григорян Э.Н., Антон Г. Дж. Появление и распределение белка нейрофиламентов НФ-200 в трансдифференцирующихся клетках пигментного эпителия сетчатки в процессе регенерации сетчатки у тритонов // Онтогенез 1993. Т. 24. № 4. С. 39-51.

278. Григорян Э.Н., Дольникова А.Э., Белкин В.М. Распределение фибронектина в процессе трансдифференировки и пролиферации клеток глаза после отслойки сетчатки и удаления хрусталика у тритонов // Онтогенез 1990. Т. 21. № 4. С. 403-408.

279. Дабагян Н.В., Шерешева ЕМ. Регенерация сетчатки глаза у личинок бесхвостых амфибий // Архив анат. гистол. эмбриол. 1966. Т. 50. С. 12-19.

280. Дабагян Н.И., Третьякова Л.И. Регенерация сетчатки глаза у бесхвостых амфибий в период метаморфоза//Докл. АН СССР. 1968. Т. 179. С. 746-749.

281. Динзмор Ч.Е. Истоки современных исследований в области регенерации: история вопроса//Онтогенез 1992. Т. 23. С. 5-21

282. Eguchi G. Instability in cell commitment of vertebrate pigmented epithelial cells and their transdifferentiation into lens cells // Curr. Top. Dev. Biol. 1986. V. 20. P. 21-37.

283. Знойко И.Ю., Знойко С.Л., Зиновьева Р.Д., Миташов В.И. Дифференциальная экспрессия генов семейства Six в ходе регенерации и развития конечностей амфибий // Изв. АН Сер. Биол. 1997. №6. С. 654-659.

284. Карлсон Б. Регенерация. М.: Наука 1986.

285. Маркитантова Ю.В., Лукьянов К.А., Казанская О.В., Миташов В.И., Лукьянов С.А. анализ экспрессии генов, содержащих последовательности LeR-1 и VeR-1 в эмбриогенезе, при регенерации и в интактных тканях у тритонов // Онтогенез. 1997. Т. 28. С. 262-270.

286. Миташов В.И. Авторадиографические исследования восстановления сетчатки у гребенчатых тритонов (Triturus cristatus) II Докл. АН СССР. 1968. Т. 181. С. 1510-1513.

287. Миташов В.И. Закономерности и регуляция трансдифференцировки клеток у беспозвоночных и позвоночных животных // Клеточная репродукция и процессы дифференциации. Л.:Наука. 1990 С. 68-87.

288. Миташов В.И. Клеточные источники, регуляторные факторы и экспрессия генов при регенерации хрусталика и сетчатки у позвоночных животных // Известия РАН. Сер. биол. 1996. №3. С. 298-318.

289. Миташов В.И. Мультипотентные и стволовые клетки в развивающемся, сформированном и регенерирущем глазу позвоночных животных. // Известия АН, 2001, по. 6, с. 717-727.

290. Миташов В.И. Радиоавтографическое исследование синтеза меланина в клетках пигментного эпителия сетчатки у взрослых тритонов после хирургического удаления сетчатки/Юнтогенез. 1976, т. 7, N 5, с. 495-501.

291. Миташов В.И. Радиоавтографическое исследование синтеза меланина в клетках пигментного эпителия сетчатки тритонов // Онтогенез 1980. Т. 11. С. 495-501.

292. Миташов В.И., Кусулакос С. Молекулярные механизмы развития и дифференцировки структур глаза дрозофил и позвоночных // Онтогенез. 2001. Т. 32. С. 14-28.

293. Миташов В.И., Кусулакос С., Зиновьева Р.Д. и др. Конструктивный синергизм экспрессирующихся регуляторных генов в процессе развития и регенерации глаза и мышц // Изв. АН. Сер. биол. 2001. № 3. С. 245-259.

294. Миташов В.И., Маркитантова Ю.В., Знойко СЛ. Экспрессия генов в процессе регенерации структур глаза и конечности у низших позвоночных животных // Известия РАН. Сер. биол. 19956. № 4. С. 403-411.

295. Свистунов С.А., Миташов В.И. Радиоавтографическое исследование роста сетчатки у взрослых амфибий // Онтогенез 1985. Т. 6. С. 39-45.

296. Стокум Д.Л., Миташов В.И. Регуляция пространственной организации регенерирующей конечности амфибий // Онтогенез 1990. Т. 21. № 5. С. 5-21.1. Благодарности