Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экспериментальное моделирование процессов индукции дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток in vitro
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология
Автореферат диссертации по теме "Экспериментальное моделирование процессов индукции дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток in vitro"
На правах рукописи
00347GD4 <
ВОЛКОВА Татьяна Олеговна
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ИНДУКЦИИ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И АПОПТОЗА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК in vitro
Специальность 03.00.25. - Гистология, цитология, клеточная биология 03.00.04.-Биохимия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
МОСКВА 2009
О 3 СЕН 2009
003476047
Работа выполнена на кафедре молекулярной биологии, биологической и органической химии ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет» и в группе молекулярной биологии Института биологии Карельского Научного Центра РАН.
Научный консультант:
чл.-корр. РАН, доктор биологических наук, профессор Немова Нина Николаевна
Официальные оппоненты:
чл.-корр. РАМН, доктор биологических наук, профессор Лрыгин Константин Никитич
доктор биологических наук, профессор Захарова Людмила Алексеевна
доктор биологических наук, профессор Михельсон Виктор Михайлович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Защита состоится "_"_2009 г. в_часов на заседании Диссертационного совета Д 002.238.01 при Учреждении Российской академии наук Институте биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН по адресу: 119334, Москва, ул. Вавилова, 26.
http://idbras.comcor.iD; e-mail: idbras@bk.ru Факс: (495) 135-80-12
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Институте биологии развития им. Н. К. Кольцова РАН
Автореферат разослан "_" _2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук ~f Абрамова Е. Б.
e-mail: ele0K06@vandex.m
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Одной из центральных проблем биологии и медицины является изучение регуляции важнейших клеточных функций, таких как пролиферация, дифференцировка, апоптоз, при нормально протекающих физиологических процессах, а также при возникновении патологических состояний, в частности, злокачественных опухолей. В настоящее время получено и охарактеризовано большое количество опухолевых линий различного гнстогенетического происхождения, культивируемых in vitro. Клетки таких иммортализованных линий являются прекрасной экспериментальной моделью для всестороннего изучения биологического действия реагентов с антиопухолевой активностью. Благодаря такому подходу, в последние годы достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза и лечении многих опухолевых заболеваний.
Известно, что цитостатики, используемые в химиотерапии, способны индуцировать дифференцировку опухолевых клеток, в ряде случаев сопровождающуюся запуском апоптоза (Волкова и др., 2003; Robertson et al., 1997; Terui et al., 1998). В свою очередь, апоптоз наряду с делением клеток определяет функционирование тканей организма в условиях развития, роста, дифференцировки и при индукции патологических процессов. Последние годы ознаменовались всесторонним изучением апоптоза, однако, несмотря на многочисленные исследования, вопрос о регуляции механизмов процесса остается открытым. Во многих экспериментальных системах индукция апоптоза опухолевых клеток сопряжена с рядом трудностей, поскольку возникающие генетические изменения приводят к нарушению дифференцировки, пониженному восприятию со стороны апоптоз-индуцирующих сигналов, как правило, прогрессирующие во времени, развитию множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Корреляция между нарушением дифференцировки и экспрессией генов, активируемых при развитии МЛУ, установлена во многих работах (Marks et al., 1995; Prados et al., 1998; Ueno et al., 1998). В связи с этим, представляется весьма актуальным поиск соединений, способных усилить диффе-
ренцировку резистентных опухолевых клеток, что будет играть существенную роль в развитии новых подходов к преодолению фенотипа МЛУ. Итогом такой дифференцировки могут стать замедление пролиферации, индукция апоптоза, а также модулирование чувствительности опухолевых клеток к цитотоксическому лизису естественными клетками-киллерами (ЕКК) и Т-лимфоцитами. Механизм лизиса клеток-мишеней клетками-эффекторами тесно связан с особенностями их мембранного фенотипа и с наличием ядерных и цитоплазматических белковых факторов, контролирующих индукцию и протекание как дифференцировки, так и апоптоза. Поэтому изучение механизмов указанных клеточных функций, а также поиск и направленный синтез химических соединений, регулирующих эти процессы, представляют несомненный интерес не только в изучении специфики развития и функционирования опухолевой клетки, но и для ведения эффективной терапии онкологических заболеваний.
Таким образом, обозначенная проблема заключается в том, что обработка клеток (in vivo или in vitro) антиопухолевыми агентами или иными химическими соединениями может сопровождаться запуском процессов дифференцировки и/или апоптоза, что оказывает непосредственное влияние на чувствительность опухолевых клеток к лизису ЕКК. Биохимические механизмы такого влияния в зависимости от используемого реагента могут пересекаться на уровне сигнальных молекул клетки.
Цель настоящего исследования заключалась в сравнительном изучении нескольких групп структурно-различных химических реагентов индуцировать дифференцировку и/или апоптоз опухолевых (лейкозных) клеток, а также модулировать их чувствительность к лизису ЕКК.
В качестве специфических групп химических реагентов были использованы: нуклеозиды (тимидин, цитидин, гуанозин), соли жирных кислот с укороченной углеводородной цепью (бутират, изобутират, изовалерат натрия), органические растворители (диметилсульфоксид - ДМСО), кор-тикостероиды и их синтетические производные (гидрокортизон, предни-золон, дексаметазон), константные активаторы протеинкиназы С (форбол-12-миристат-13-ацетат - ФМА), известные и новосинтезированные произ-
водные ряда хинолина (хинолии - <2, 2-метилхинолин - 2-А/е@, хинолин-1-оксид - 00, 2-метилхинолин-1-оксид - 2-MeQO, 4-нитрохинолин-1-оксид - 4-Ы()0, 2-метил-4-нитрохинолин-1-оксид - 2-Ме-4-М()0, 2-(4-диметиламиностирил)хинолин-1 -оксид - 2-0()0, 4-(4-диметиламино-стирил)хинолин-1 -оксид - 4-DQO, 2-(4-нитростирил)хинолин-1-оксид -4-(4-нитростирил)хинолин-1-оксид - 4-NSQO) и пиридина (4-(4 -диметиламиностирил)пиридин-1 -оксид - ОРуО), циклофосфан и ново-синтезированные производные тиазофосфола.
Задачи исследования:
1. Изучить цитотоксический и антипролиферативный эффекты структурно-различных химических соединений на опухолевые клетки. Определить ЕС;0 изучаемых реагентов;
2. Установить, на основе данных по токсичности, дифференцирующее и апоптогенное действия исследуемых индукторов и их комбинаций на опухолевые клетки. Определить основные маркеры эритроидного и миелоцитарного путей дифференцировки клеток;
3. Изучить влияние химических реагентов на модуляцию активности каспаз в опухолевых клетках как возможных участников расхождения путей передачи сигнала от процессов дифференцировки к апоптозу;
4. Исследовать процессы биотрансформации стирильных производных Диоксидов хинолина и пиридина микросомальными монооксигена-зами и пероксидазой. Определить влияние на данные процессы митохон-дрнального цитохрома С;
5. Изучить влияние стирильных производных ЛГ-оксидов хинолина и пиридина, а также производных тиазофосфола на процессы окисления и восстановления цитохрома С как одного из основных посредников передачи сигнала апоптоза в клетке. Установить условия возможного выхода цитохрома С из митохондрий в бесклеточной системе;
6. Выявить возможный механизм индукции апоптоза стирильными производными Л^-оксидов хинолина и пиридина в опухолевых клетках, основываясь на результатах комплексной оценки биологического действия данных гетероциклов;
7. Определить модулирующее действие химических реагентов и их комбинаций на чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическому лизису лейкоцитами человека и крыс. Установить их ведущую роль в модулировании процессов дифференцировки и/или апоптоза;
8. Провести сравнительный анализ биологического действия изучаемых соединений на клетки родительской линии К562, а также К562/2-0£)0, К562/4-Ы<2<Э, К562/1$-р53.
Научная новизна. В ходе работы получены новые данные по сравнительному влиянию нескольких групп структурно-различных химических реагентов на пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, а также изменение чувствительности опухолевых клеток к литическому действию ЕКК.
Впервые изучено цитотоксическое, антипролиферативное, дифференцирующее и апоптогенное действия производных хинолина, пиридина и тиазофосфола на опухолевые клетки К562. Установлено, что в группе хинолиновых производных имеются соединения, модулирующие только дифференцировку, проявляющие апоптогенное действие или влияющие на оба процесса. Среди реагентов выявлены индукторы эритроидной и миелоцитарной дифференцировки клеток. Соединения взаимодействуют с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот, нуклеозидами, нук-леотидами и ДНК. Наиболее сильный апоптогенный эффект проявляют индукторы, способные к наибольшему связыванию с ДНК, при этом их дифференцирующая активность может отсутствовать.
Впервые определен возможный механизм апоптоз-индуцирующего действия стирильных производных Диоксидов хинолина и пиридина на опухолевые клетки. Установлено, что в реализацию программы апоптоза вовлечены цитохром С, каспазы-9, -8 и -3. Клеточная активация гетеро-циклов может проходить при участии микросомальных монооксигеназ и пероксидазы. В зависимости от преобладания в цитоплазме клеток окисленной или восстановленной форм цитохрома С, процессы биотрансформации ксенобиотиков замедляются или ускоряются, что может вносить существенный вклад в реализацию апоптоза.
Впервые показано, что среди исследуемых индукторов эритроидной дифференцировки клеток К562 только ДМСО способен блокировать апоптоз, индуцированный хинолиновыми ксенобиотиками, через снижение активности каспаз-9 и -8.
Впервые установлено, что каспазы участвуют не только в реализации апоптоза, но и дифференцировки опухолевых клеток. Показано, что переключение дифференцировки с одного пути на другой, например, с эритро-идного на моноцито-макрофагальный или мегакариоцитарный, влечет за собой переключение работы каспаз и модулирование апоптоза.
Впервые экспериментально определено влияние сочетанного действия индукторов эритроидной и миелоцитарной дифференцировки клеток К562 на их чувствительность к цитотоксическому лизису лейкоцитами периферической крови (ЛПК) человека. Установлено, что дифференцировка и апоптоз клеток-мишеней могут вносить вклад в изменение литической активности ЕКК. Обработка индукторами эритроидной дифференцировки в большинстве случаев приводит к повышению чувствительности опухолевых клеток к лизису, однако влияние индукторов миелоцитарной дифференцировки во многом определяется последовательностью модулирования указанных клеточных процессов.
При обработке опухолевых клеток комбинацией бутирата натрия, ДМСО и ФМА, впервые показано, что каждый реагент по-разному влияет на изменение цитотоксического индекса (ЦИ) в системе: бутират натрия повышает чувствительность опухолевых клеток к лизису ЛПК, ДМСО блокирует действие бутирата, ФМА способствует поддержанию ЦИ на стабильно высоком уровне.
Впервые экспериментально получены сублинии клеток К562, резистентные к производным ряда хинолина {К562/2-В()0 и К562/4-М()0), и охарактеризованы по способности подвергаться индуцированным диф-ференцировке и/или апоптозу по сравнению с родительской линией. Показано, что в клетках сублиний процессы индукции эритроидной дифференцировки протекают более интенсивно, при этом наблюдается резкое
повышение экспрессии гена каспазы-3, но не каспазы-9. Апоптоз в данных условиях не индуцируется.
Впервые изучено влияние комбинаций химических реагентов на модулирование эритроидной дифференцировки и апоптоза клеток K562/ts-р53. Показано, что указанные процессы в сублинии протекают более выражено по сравнению с родительскими К562. Установлено, что каспаза-3 участвует в индукции эритроидной дифференцировки клеток.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Выполненная работа является фундаментальным исследованием, результаты которого представляют интерес как для клеточной биологии, биохимии, так и медицины. Полученные данные о включении исследуемых химических соединений в процессы дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток открывают возможности для дальнейшего изучения молекулярных механизмов их модулирующего действия и поиска новых, более перспективных структурных аналогов этих соединений.
Предложены новые подходы для создания модуляторов, способных вызывать дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток, усиливать их чувствительность к лизису ЕКК, что может повысить эффективность используемых в настоящее время методов противоопухолевой терапии.
Полученные данные свидетельствуют, что индукторы эритроидной дифференцировки повышают чувствительность опухолевых клеток к лизису ЕКК, тогда как влияние индукторов миелоцитарной дифференцировки и/или апоптоза зависит от процесса, первично модулируемого в клетках. При использовании комбинаций соединений каждое из них по-разному влияет на изменение цитотоксического индекса. Поэтому при выборе схем химиотерапии при лейкозах рекомендуется оценивать in vitro дифференцировочный статус клеток лейкозной популяции, цито-токсический индекс и резистентность опухолевых клеток к химиопрепа-ратам у каждого отдельного больного.
Кроме того, показано, что индукторы эритроидной дифференцировки модулируют уровень мутантного по Val 135 р53 белка в опухолевых клетках, что приводит к резкому повышению их дифференцировки и апоптоза.
Поскольку способность цитостатиков регулировать активность белка во многом определяется типом химиотерапии, при выборе схем лечения онкологических заболеваний необходимо учитывать также их свойства.
По полученным данным индукция миелоцитарной дифференцировки опухолевых клеток, сопровождающаяся снижением их чувствительности к лизису ЕКК, протекает при участии каспазы-6. Результаты этих исследований следует учитывать при создании лекарств нового поколения, направленных на подавление экспрессии каспазы-6.
Результаты работы могут быть использованы в лекционных курсах по клеточной и молекулярной биологии, биохимии, для написания учебных и методических пособий, а также монографической литературы.
Положения, выносимые на защиту:
1. Опухолевые (лейкозные) клетки способны подвергаться химически индуцированным дифференцировке и апоптозу in vitro, при этом их пролиферативная активность замедляется или полностью блокируется.
2. Каспазы являются ключевыми ферментами не только процессов апоптоза, но и дифференцировки опухолевых клеток.
3. В группах структурно-родственных химических реагентов выявлены соединения с разнонаправленными дифференцирующими и апопто-генными эффектами на лейкозные клетки. Подобная биологическая активность связана с особенностями их метаболической активации и разными внутриклеточными мишенями действия.
4. Дифференцировка и апоптоз вносят вклад в изменение чувствительности опухолевых клеток к лизису ЕКК, которое может являться следствием индукции только одного, либо двух указанных процессов.
5. Индуцированная в опухолевых клетках устойчивость к химическим соединениям оказывает влияние на протекание процессов дифференцировки и апоптоза. Дифференцировка протекает более интенсивно, при этом клетки остаются апоптоз-резистентными.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы были доложены н обсуждены на следующих Всероссийских и Международных конференциях, съездах и симпозиумах: Международной конференции
«Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 1998), Proceeding of the International young research school (Petrozavodsk, 1998), Всероссийских симпозиумах «Структура и функции клеточного ядра» (С.-Петербург, 1999, 2001, 2002), II съезде ВОГиС (С.-Петербург, 2000), Всероссийском симпозиуме «Клеточная биология на пороге XXI века» (С.-Петербург,
2000), VIII Всероссийском симпозиуме «Биология клетки в культуре» (С.-Петербург, 2001), International conference «The Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids» (Moskow,
2001), 6-ой Санкт-Петербургской Ассамблее молодых ученых и специалистов (С.-Петербург, 2001), XII Международной конференции молодых ученых «Человек. Природа. Общество. Актуальные проблемы» (С.-Петербург, 2001), Международной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере» (Сургут,
2002), V, VI Международных симпозиумах «Химия протеолитических ферментов» (Москва, 2002, 2007), 6-, 7-, 8-, 12-ой Пущинских школах-конференциях молодых ученых «Биология - наука 21го века» (Пущино, 2002, 2003, 2004, 2008), III Съезде Биохимического общества (С.-Петербург, 2002), Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзи-мологии», «Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия» (Москва, 2002), Научной конференции «Карелия и РФФИ» (Петрозаводск, 2002), V Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), I, II Съездах Общества клеточных биологов (С.-Петербург, 2003, 2007), Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), III Научно-практической конференции с Международным участием «Болезнь Ходжкина» (Петрозаводск, 2004), Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых учёных «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (XI Всероссийской конференции «Человек и его здоровье») (С.-Петербург, 2008), IV Съезде российских биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008). Результаты работы обсуждены на кафедре молекулярной биологии, биологической и органической химии Петрозаводского государственного университета 1 октября 2008 г. и апроби-
рованы на объединенном семинаре в Институте биологии развития им. Н. К. Кольцова РАН 15 декабря 2008 г.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 16 статей, 34 тезиса докладов и 1 монография.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 разделов, включающих 5 глав обзора литературы, описание материалов и методов исследований, 3 главы результатов собственных исследований и обсуждение результатов, общего заключения, выводов, списка цитированной литературы, приложения. Представлен список публикаций автора по теме диссертации. Общий объем работы составляет 505 страниц, включая 46 таблиц и 79 рисунков. Список цитированной литературы содержит 840 источников.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Обзор литературы. Состоит из 5 глав, содержащих сведения об основных особенностях структурной и функциональной организации лей-козных клеток, механизмах индукции дифференцировки и апоптоза клеток, влиянии химических реагентов на указанные процессы. Представлены данные по механизмам модулирования литической активности ЕКК на опухолевые клетки, а также механизмам развития МЛУ.
Материалы и методы исследования.
В работе были использованы клетки эритромиелолейкозной линии человека К562 (Всероссийский банк клеточных культур, Институт цитологии РАН, С.-Петербург). Клетки сублиний K562/2-DQO и K562/4-NQO получены путем ступенчатой селекции в присутствии возрастающих концентраций 2-DQO и 4-NQO. Сублиния клеток, трансфецированных температурочувст-вительным мышиным геном р53, мугантным по Val 135 (K562/ts-p53), любезно предоставлена д.б.н., профессором Б. П. Копниным (Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН).
Для реализации поставленных задач использованы следующие методы исследования:
- кпеточно-биологические (культивирование клеток, оценка пролиферации, численности и жизнеспособности клеток, определение ЕС$о клеток, получение резистентных к химическим реагентам клонов клеток и оценка их устойчивости к действию агентов группы МЛУ, фенотипи-рование маркеров дифференцировки клеток);
- биохимические (определение внутриклеточной концентрации гемоглобина, активности ферментов (8-аминолевулинатсинтазы, гемоксигена-зы, каспаз), суммарной внутриклеточной концентрации никотинамидных коферментов, анализ биотрансформации ксенобиотиков под действием микросомальных монооксигеназ и пероксидазы, выделение интактных митохондрий клеток и изучение условий выхода цитохрома С из внутреннего пространства органелл во внешнюю среду);
- молекулярно-генетические (определение характера повреждений ДНК с помощью ДНК-тропных красителей, ПЦР в режиме реального времени);
- иммунологические (оценка фагоцитирующей способности клеток, определение чувствительности опухолевых клеток к цитотоксическому лизису ЛПК человека и клетками селезенки крыс).
2-Ж()0, 4-Ш()0 и производные тиазофосфола любезно предоставлены к.х.н., ст.н.с. Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского НЦ РАН Хайловой Н. А. в 2001 г.; другие производные хинолина - д.х.н., профессором кафедры молекулярной биологии, биологической и органической химии ПетрГУ Андреевым В. П. в 1999 г. Состав и строение полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, масс-, ИК-, ЯМР-спектроскопиями (7Я,13 С, 15И).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Биологическая активность структурно-различных химических реагентов на клетки родительской линии К562
1.1. Влияние нуклеозидов на пролиферацию, дифференцировку и апо-птоз клеток. Биологическое действие нуклеозидов основано на способности вступать в конкурентные отношения с клеточными метаболитами,
в частности, с предшественниками нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению их синтеза и далее жизнедеятельности клеток. Нами изучено изменение процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток К562 при обработке цитидином, тимидином и гуанозином.
Обработка клеток возрастающими концентрациями (1-3 мМ) нуклео-зидов в течение 1-4 суток приводила к дозо- и время-зависимому снижению пролиферации. Так, численность клеток на 2-е сутки составила 138,33±0,39 тыс./лунку при обработке 2 мМ тимидина и 95,33+0,47 тыс./лунку в условиях инкубации с 1 мМ гуанозина. Численность клеток, обработанных 2 мМ цитидина, стабилизировалась к 3-м суткам и в течение последующего времени не изменялась. Уровень пролиферации необработанных клеток достигал 229,33±0,31, 410,42±1,05 и 723,58±0,97 тыс./ лунку на 2-е, 3-й и 4-е сутки, соответственно.
Исследуемые нуклеозиды индуцировали синтез гемоглобина (одного из основных маркеров эритроидной дифференцировки) в клетках К562 (рис. 1), причем наиболее сильным индуктором выступал гуанозин. В клетках также имело место повышение активности каспазы-9 и каспаз-3,-7,-10 (рис. 2).
[Н Ь ], мигЛ Оэ клеток * ~
0,3
0.25
0,2
0,15
0,1
0.05
Рис. 1. Концентрация гемоглобина в клетках К562, инкубированных в присутствии нуклеозидов в течение 2-х и 4-х суток К - необработанные индукторами клетки (контроль); Ц - клетки, культивируемые с цитидином; Т - с тимидином; Г - с гуанозином. Концентрация цитидина и тимидина - 2 мМ, гуанозина - 1 мМ; * достоверное отличие от контроля (р<0,05); ** достоверное отличие от контроля (р<0,01)
0.04 О.ОЭ 0.02 0.01
0.08 0.07 0.06
0.05 -
О -30
60 90 120 150 1 ВО 30 60 90 120 150 180
В ре мя протекай я я реысцяи. мин
Рис. 2. Изменение активности каспазы-9 (о) и каспаз-3, -7, -10 (б) в клетках К562, обработанных нуклеозидами в течение 2-х суток
1 - базовый уровень активности каспаз для нестимулированных клеток (контроль); 2 - активность каспаз в клетках, обработанных цитидином; 3 - тимиди-ном; 4 - гуанозином. Концентрация цитндина и тимидина - 2 мМ, гуанозина -1 мМ. По оси ординат: изменение поглощения отщепленного 7-амино-4-трифлуорометилкумарина (AFC), определенное на СФ-46 при к 395 им
Нами выделены варианты, в которых индукция эритроидной диффе-ренцировки и увеличение активности каспаз могли не сопровождаться фрагментацией ДНК опухолевых клеток (например, обработка 2 мМ тимидина в течение 2-х суток или 2 мМ цитидина в течение 4-х суток). Апоптоз в этих вариантах регистрировался позднее - на 3-й и 5-е сутки, соответственно. Поэтому мы предположили, что активация каспаз в данном случае необходима не только для успешного протекания апоптоза, но также для индукции и реализации эритроидной дифференцировки клеток. Использование ингибиторов ферментов экспериментально подтвердило наше предположение.
1.2. Влияние солей жирных кислот на пролиферацию, дифферении-ровку и апоптоз клеток.
Известно, что масляная кислота и ее натриевая соль подавляют пролиферацию и индуцируют дифференцировку и апоптоз целого ряда линий, включая клетки миелоидного и лимфоидного происхождения (Hoessly et al., 1989, Bernhardt et al., 1999). В основе механизма внутриклеточного действия реагентов лежат ингибирование активности гисто-
новых деацетилаз (McCue et al., 1984), устойчивая активация JAK/STAT-пути и интибирование серин-треонин-протеинфосфатазы (Park et al., 2001). Результаты по влиянию бутирата, изобутирата и изовалерата натрия на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток К562 представлены в таблице 1. Из результатов следует, что эритроидная дифференцировка, индуцированная в клетках натриевыми солями жирных кислот, как и в случае с использованием нуклеозидов, требует активации определенных групп каспаз, в частности, каспаз-3, -7, -10. Апоптотических изменений при этом может не регистрироваться (см. варианты обработки 2 мМ и 3 мМ изобутирата). Бутират натрия, как более реакционно-способный реагент, сильнее активировал каспазы, индуцировал апоптоз. Данный эффект имел место только при использовании 2 мМ и 3 мМ соединения. Пролиферация клеток во всех вариантах была достоверно блокирована.
Таблица 1
Биологическое действие солей жирных кислот с укороченной углеводородной целью на клетки К562
Реагенты Концентрация Подавление пролиферации Индукция эритроидной дифференцировки Повышение активности каспаз Усиление флуоресценции Снижение [NAD*+NADH]i
Каспаза-9 | Каспазы -3,-7,-10 ДАФИ О ш
Бутират натрия 1 мМ ++ + — + + — —
2 мМ ++ ++ + ++ + + +
ЗмМ ++ ++ ++ ++ + + +
Изобутират натрия 1 мМ +
2 мМ + ++ — + — — —
3 мМ + ++ — + — — —
Примечание - В таблице приведены показатели клеток, обработанных солями жирных кислот в течение 4-х суток; клетки К562, обработанные реагентами, сравнивали с необработанными К562; "+" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,05); "++" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,01); "-" изменение исследуемого показателя отсутствует. Биологические эффекты изовалерата натрия аналогичны таковым изобутирата натрия
1.3. Влияние диметилсулъфоксида и его комбинаций с эритроидными индукторами на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток. В ряде работ по изучению дифференцирующего действия ДМСО на клетки опухолевых линий концентрация реагента составляет 1,9-2,5 % (Baliga et al., 1993; Nathan et al., 1998). ДМСО, используемый в высоких концентрациях (порядка 2,5 % и выше), способен инициировать фрагментацию ДНК клеток (Marthyn et al., 1998). Нами было изучено модулирование пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток К562, обработанных ДМСО (0,1 %, 0,5 %, 1,5 %) на фоне тимидина (2 мМ) и бутирата натрия (2 мМ). Полученные результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
Биологическое действие ДМСО и его комбинаций с тимидином и бутиратом натрия на клетки К562
1 к ж s S § i ге S S 01 * 1 а s £ s Повышение активности каспаз Усиление флуоресценции «!
X £ го а а. о. h- X » Z о sc ш о. s 2 ш -8-с о I С а с ? ; i & S ® et р. о. X н ш S £■& п .Q-S Каспаза-Э ,_______ Каспазы 3, -7, -10 ДАФИ БЭ 1 s S? о|
ДМСО 0,1 % ++ + — + — — —
0,5 % ++ + — + — — —
1,5% ++ ++ + ++ + + ++
Тимидин 2 мМ ++ ++ + ++ + + +
Тимидин + ДМСО 2 мМ+ 0,1 % — + + — + — —
Бутират натрия 2 мМ ++ ++ + ++ + + +
Ьутират натрия + ДМСО 2 мМ+ 0,1 % - — + — + + +
Примечание - В таблице приведены показатели клеток, обработанных реагентами в течение 4-х суток; клетки К562, обработанные одиночными реагентами, сравнивали с необработанными К562; при оценке влияния на процессы комбинаций реагентов сравнение проводили по отношению к первому составляющему комбинации; "+" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,05); "++" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,01); "-" изменение исследуемого показателя отсутствует
Исследуемые соединения (одиночно и в сочетании) обладали выраженным антипролиферативным эффектом на клетки К562. При обработке клеток ДМСО наблюдалось дозо-зависимое повышение синтеза гемоглобина. Эритровдная днфференцировка и увеличение активности каспаз-3, -7, -10 могли не сопровождаться фрагментацией ДНК (см. варианты обработки 0,1 % и 0,5 % ДМСО). Апоптоз в этих вариантах регистрировался на 5-6-е сутки. В культурах, обработанных 1,5 % ДМСО или комбинацией ДМСО с тимидином (бутиратом натрия), индукция эритроидной дифференциров-ки сопровождалась почти одновременным запуском апоптотических процессов, при этом активировалась каспаза-9. Возможно, в данном случае запуск апоптоза связан с возросшим токсическим эффектом сочетанного действия реагентов на клетки. Следует отметить, что при обработке клеток комбинацией тимидин+ДМСО наблюдался более интенсивный синтез гемоглобина по сравнению с тимидин-обработанными клетками. При замене тимидина на бутират подобного эффекта не регистрировалось.
Таким образом, рассмотренные группы химических реагентов индуцировали дозо- и время-зависимую эритроидную дифференцировку и/или апоптоз клеток К562. При инкубации клеток с комбинациями соединений в модулировании процессов имели место синергический или антагонистический эффекты. Наиболее выраженным дифференцирующим действием обладала комбинация тимидин+ДМСО, апоптоз-индуцирующим -бутират натрия+ДМСО.
1.4. Влияние кортикостероидов и их комбинаций с эритроидньши индукторами на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток. В ряде работ показано, что используемые в терапии лейкозов кортико-стероиды (глюкокортикоиды) способны индуцировать дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток (Анисимов и др., 2001; Ыаката1и с1 а1., 1989; Уикзе! е1 а!., 2002). Реагенты имеют внутриклеточный рецептор связывания, ассоциированный с гетерогенными ядерными РНП, который, являясь лиганд-зависимым транскрипционным фактором, способен изменять активность генов, связываясь с их респонсивными элементами, либо взаимодействуя с другими транскрипционными факторами или белками-
коактиваторами (Eggert et al., 1997). Кроме того, реагенты способны модулировать активность Ca2'-зависимых ферментов (Куцый и др., 1999). Нами проведены исследования по влиянию на пролиферацию, дифферен-цировку и апоптоз клеток К562 гидрокортизона, преднизолона, дексаме-тазона и их комбинаций с эритроидными индукторами.
Реагенты
Рис. 3. Концентрация гемоглобина в клетках К562, обработанных кортикостероидами
в течение 4-х суток
1 - необработанные индукторами клетки (контроль); 2 - клетки, культивируемые с гидрокортизоном; 3-е преднизолоном; 4-е дексметазоном; концентрация реагентов - 10 мкМ; * достоверное отличие ог контроля (р<0,05)
Из результатов следует, что гидрокортизон и преднизолон не модулировали эритроидную дифференцировку и апоптоз клеток (рис. 3, табл. 4). Напротив, дексаметазон подавлял синтез гемоглобина, стимулировал экспрессию СОНЬ, С014 и С/34/-антигенов (табл. 3) и фрагментацию ДНК клеток (табл. 4). При одновременном внесении в среду 5 мкМ дек-самегазона и 2 мМ тимидина (или бутирата) параметры флуоресценции БЭ и ДАФИ при связывании с ДНК резко возрастали, активировались каспазы-3, -7, -9, -10. Аналогичный эффект имел место также при замене дексаметазона на преднизолон или гидрокортизон.
Таким образом, кортикостероиды способны индуцировать миелоцитар-ную дифференцировку клеток К562. Повышенная активация каспаз-9 и -3, -7, -10, а также выраженная фрагментация ДНК клеток, обработанных комбинациями реагентов с тимидином или бутиратом натрия, усиленные
по сравнению с обработкой только эритроидными агентами, свидетельствуют об участии этих каспаз в индукции апоптоза опухолевых клеток.
Таблица 3
Процент клеток К562, экснрсссиругощих CDllb, CDI4 и С/Ш-антигены, после инкубации с кортикостероидамн в течение 4-х суток
РЕАГЕНТ CD1 }Ь*-кпетки, % СШ4+-клетки, % CD41*-клетки, %
Контроль 24,4±1,3 36,3+1,9 11,7±1,8
Гидрокортизон 25,7±1,9 38,1+1,7 11,9±1,5
Преднизолон 29,2±1,6* 38,9±2,1 14,8+2,7
Дексаметазон 34,7±1,8* 45,8+1,7* 19,8+1,6'
Примечание - Концентрация реагентов - 10 мкМ; * достоверное отличие от контроля (р<0,05)
Таблица 4
Параметры ДДАФИ и ДБЭ флуоресценции нуклеондов клеток К562, обработанных кортикостероидамн в течение 4-х суток
РЕАГЕНТ ДДАФИ ДБЭ
Контроль 36,90+0,07 6,20+0,10
Дексаметазон (10 мкМ) 48,07+0,08* 9,28+0,02*
Преднизолон (10 мкМ) 37,02+0,12 6,53+0,09
Гидрокортизон (10 мкМ) 36,92±0,13 6,40+0,08
Примечание - Клетки инкубировали в 96-луночных микропланшетах по 0,02 млн. клеток/лунку; показатели ДДАФИ и ДБЭ для тимоцитов, обработанных 5 мкМ дексаметазона в течение 6 час: 47,86±0,34* и 9,14±0,18* (необработанные клетки: 40,81+0,22 и 6,83+0,34, соответственно); * достоверное отличие от контроля (р<0,05)
1.5. Влияние ФМА и его комбинаций с эритроидными индукторами на пролиферацию, дифферениировку и апоптоз клеток. Нефизиологические активаторы протеинкиназы С (ПКС) форболовые эфиры способны индуцировать мегакариоцитарную и/или моноцито-макрофагальную диф-ференцировку лейкозных и нормальных клеток крови (Rosson, OBrien, 1998). ПКС участвует в активации мегакариоцитарных промоторов посредством функциональной кооперации с GATA-1 (Racke et al., 2001). В некоторые модели клеточной дифференцировки вовлечен ERK/MAPK-
киназный каскад (Dass et al., 2000; Kim et al., 2001; Dorsey et al., 2002). Из полученных нами результатов следует, что ФМА оказывал выраженное антипролиферативное и цитотоксическое действие на клетки К562. Одиночная или сочетанная с эритроидными индукторами обработка клеток ФМА, как в случае дексаметазона, приводила к подавлению синтеза гемоглобина, повышению экспрессии CDllb, CD14 и CD41-антигенов, увеличению фагоцитарной активности клеток. Нами установлено, что каспаза-9 является одной из ключевых каспаз, участвующих в апоптозе, индуцированном нуклеозидами или солями жирных кислот (см. выше). При добавлении к реагентам ФМА активность каспазы-9 снижалась (рис. 46), ингибировался апоптоз (табл. 5). Активация каспазы-6 (рис. 4в) наблюдалась при индукции моноцито-макрофагальной и ингибировании эритро-идной дифференцировки и апоптоза клеток (табл. 5), т. е. в присутствии ФМА. Каспаза-3 (рис. 4а) в зависимости от условий участвовала как в протекании дифференцировки, так и в апоптозе клеток. Таким образом, не исключено, что именно с подобным перераспределением функций клеточных каспаз связано ингибирование форболовым эфиром нуклеозид-и бутират-индуцированного апоптоза.
Таблица 5
Параметры ДДАФИ и АБЭ нуклеоидов клеток KS62, обработанных ФМА, тимидином, бутмратом натрия, а также комбинациями реагентов в течение 2-х суток
РЕАГЕНТЫ ДДАФИ ДБЭ
Необработанные клетки 36,05±0,14 6,02±0,11
ФМА (100 нМ) 35,82±0,29 6,22+0,60
Тимидин (3 мМ) 41,04+0,21" 7,18+0,08*
Бутират натрия (3 мМ) 40,96+0,18" 8,02+0,18*
Тимидин (3 мМ) + ФМА (100 нМ) 37,00±0,09* 6,32+0,11*
Бутират натрия (3 мМ) + ФМА (100 нМ) 36,88+0,17» 6,20+0,18
Примечание - Условия опыта см. в примечании к табл. 4; * достоверное отличие от контроля (р<0,05); ** достоверное отличие от контроля (р<0,01); различия достоверны в парах: необработанные клетки К562 и клетки, инкубированные с тимидином или бутиратом натрия; клетки, обработанные комбинациями тими-дин + ФМА или бутират натрия + ФМА и клетки, растущие в присутствии только тимидина или бутирата, соответственно
GO SO 12Q 150
Время протекания реаюдии. Mini
зо ео so 12D 15а 18а
Время протекания реакции, мин
111хгми iqroгеклмия о и i. 1411 u f
Рис. 4. Изменение активности каспазы-3 (а), каспазы-9 (б) и каспазы-6 (в) в клетках К562, обработанных ФМА, тимидином и комбинацией реагентов в течение 2-х суток
1 - базовый уровень активности каспаз для нестимулированных клеток; 2 - активность каепаз в клетках, обработанных тимидином; 3 - ФМА; 4 - тимидином + ФМА. Концентрация тнмидина - 3 мМ, ФМА - 100 нМ. По оси ординат: изменение поглощения отщепленного 7-амино-4-трифлуорометилкумарина (AFC), определенное на СФ-46 при X 395 нм
1.6. Влияние хинолина и его N-оксидироваиных производных в комбинациях с эритроидиыми индукторами на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток. Среди большого спектра реагентов, применяемых
в онкологической практике, особую группу составляют производные Л'-содержащих гетероциклов. Реагенты являются конкурентными структурными аналогами ключевых молекул клетки (азотистых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов, различных коферментов и т. д.) и высокоэффективны для лечения опухолей различного гистогенетического происхождения и локализации. Широкое применение многих из них ограничивается повышенной токсичностью. Поэтому поиск соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью и низкими побочными эффектами представляет несомненный интерес. Нами было изучено биологическое действие комбинаций производных хинолина с эритроидными агентами на клетки К562. Результаты показали, что только //-оксидированные производные ингибировали эритроидную и индуцировали мие-лоцитарную дифференцировку клеток.
Таблица б
Биологическое действие хинолина и его производных в комбинации с индукторами эритроидной дифференцировки на клетки К562
Реагенты | Концентрация Подавление пролиферации Ингибирование эритроидной дифференцировки Изменение активности каспаз Усиление флуоресценции 52
Каспаза-Э Каспаза-3 Каспаза-8 ДАФИ О ш
ДМСО 0,1 % + +
ДМСО + О 0,1%+ 0,3 мкМ +
ДМСО + 00 0,1%+ 10 мкМ + + — + 1 — — — —
ДМСО + 4-Ш0 0,1% + 1нМ ++ + — + * — — — +
Примечание - В таблице приведены показатели клеток, обработанных реагентами в течение 2-х суток, изменение эритроидной дифференцировки регистрировалось после 4-х суточной обработки; клетки К562, обработанные ДМСО, сравнивали с необработанными К562; при оценке влияния на процессы комбинаций реагентов сравнение проводили по отношению к первому составляющему комбинации; "+" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,05); "++" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,01); "+++" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,001); "-" изменение исследуемого показателя отсутствует; | - определяемый показатель по сравнению с контролем снижается
4-NQ0 и 2-Ме-4-Ы<20 проявляли выраженное аноптоз-индуцирующее действие, которое блокировалось добавлением ДМСО (табл. 6). В пробах ингибировались активность касиаз-9, -8 и флуоресценция БЭ и ДАФИ, снижалась активность каспазы-3. С тимидином и бутиратом натрия подобного эффекта не обнаружено.
1.7. Влияние стирильных Ы-оксидированных производных хинолина, пиридина и производных тиазофосфола на пролиферацию. дифференци-ровку и апоптоз клеток.
Данная группа ксенобиотиков включает новосинтезированные соединения, поэтому биологическую активность стирильных производных хинолина и пиридина сравнивали с предыдущей группой реагентов, а производных тиазофосфола - с широко используемым цнтостатиком цикло-фосфаном. Нами показано, что при попадании в клетку данные гетеро-циклы биотрансформируются под действием цитохрома Р-450 и перок-сидазы. Интересно то, что спектр внутриклеточных метаболитов соединений неодинаков, а их биологическая активность в десятки раз может превышать таковую вещества-родоначальника. Результаты по биологическому действию реагентов на клетки К562 представлены в таблицах 7 и 8.
Индукция эритроидной дифференцировки регистрировалась в условиях обработки 2-ЫБ(20, 4-Ш()0 (2 суток), ОРуО (4 суток; в табл. 8 2-суточные данные), циклофосфаном и третбутиламиновым производным тиазофосфола. При этом наблюдалось повышение активности кас-паз, флуоресценции ДАФИ, БЭ, снижение концентрации никотинамид-ных коферментов (в клетках индуцировался апоптоз). При инкубации с ИРуО, 2-й()0, 4-ПС)0 признаки апоптоза регистрировались раньше достоверного увеличения маркеров дифференцировки. Индукция моно-цито-макрофагалыюй дифференцировки клеток отмечена с анилиновым производным тиазофосфола (4 суток) и 2-DQO (к концу 5-х суток). В результате достаточно убедительно можно сделать заключение, что каспаза-8 не задействована в протекании эритроидной дифференцировки, а участвует в апоптозе, индуцированном реагентами.
Таблица 7
Биологическое действие стирильных ¿У-оксидиропанных производных хинолина и пиридина на клетки К562
Реагенты Концентрация Подавление пролиферации Дифференци-ровка Повышение активности каспаз Повышение флуоресценции Снижение [ЫАО*+ЫАОН],
Индукция эритроидной [НЬ], Моноцито-мак-рофагальная, мегакариоци-тарная Каспаза-9 Каспазы-3, -7, -10 Каспаза-8 ДАФИ О ш
2-000 1 мкМ + — — + ++ + ++ + ++
4-000 1 мкМ + — — + ++ + + + +
ОРуО 1 мкМ + — не определяли + ++ + + — +
2-/7500 1 мкМ + + не определяли + ++ + + + +
4-Ы500 1 мкМ + + не определяли + ++ + + + +
Примечание - В таблице приведены показатели клеток, обработанных реагентами в течение 2-х суток, изменение активности каспазы-9 регистрировали после 1-х суток; клетки К562, обработанные реагентами, сравнивали с необработанными К562; "+" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,05); "++" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,01); "-" изменение исследуемого показателя отсутствует
В настоящее время известно, что выход цитохрома С из митохондрий в цитоплазму клетки является очень важным этапом в активации каскадов каспаз и запуске апоптоза. Изучаемые ксенобиотики модулируют процессы окисления и восстановления цитохрома С, влияя на его функциональную активность в электрон-транспортной цепи митохондрий или после выхода в цитоплазму клеток. На рисунке 5 представлен график восстановления цитохрома С микросомами без и в присутствии 2-NSQO. Добавление 2-МБ()0 в среду инкубации вызывало снижение скорости восстановления, которое со временем прогрессировало.
Прединкубация микросом с 2-ИБ()0 не изменяла скорости восстановления белка по сравнению с предыдущим вариантом. После полного подавления N ЛЭРН-ц ито х ро м С-редуктазной активности добавление
24
в среду ИАОН (но не ШйРН и/или цитохрома С) частично возобновляло восстановление цитохрома С. При использовании 4-Ш()0 наблюдалась аналогичная закономерность, однако подавление вышеуказанной активности микросом происходило медленнее, и добавление в среду ЫАйН полностью возобновляло восстановление белка. Окисление цитохрома С данные реагенты иигибировали в одинаковой степени. Обнаруженная нами биологическая активность производных хинолина может вносить существенный вклад в протекание апоптоза опухолевых клеток.
Таблица 8
Биологическое действие циклофосфана н производных тиазофосфола
на клетки К562
Повышение Повышение
Дифференцировка активности флуорес- г
Подавление пролиферации каспаз ценции а
Реагенты Концентрация Индукция эритроидной [НЬ], Моноцитомак-рофагальная, мегакариоцитарная Каспаза-Э Каспаза-3 Каспаза-8 ДАФИ о ш ? ♦ 0 1 а> x 0) x X x о
Циклофофан 30 мкМ ++ + не определяли + ++ — ++ + +
Третбутилами
новое 30 мкМ ++ + не определяли ++ ++ + ++ + +
производное
Анилиновое производное 30 мкМ ++ — + ++ + + ++ + +
Примечание - В таблице приведены показатели клеток, обработанных реагентами в течение 4-х суток; клетки К562, обработанные реагетами, сравнивали с необработанными К562; "+" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,05); "++" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,01); изменение исследуемого показателя отсутствует
Поскольку в нашей системе инкубация клеток с реагентами приводила к модуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза, далее изучили изменение чувствительности опухолевых клеток к цитотоксическо-му лизису ЕКК в наиболее значимых вариантах.
1 2 3 -а 5 6 7 8 Э Ю 11 12 13 1-4 15 Время, М1Ш
Рис. 5. Восстановление цитохрома С микросомами клеток К562 без (1) и в присутствии 10 мкМ 2-М8<20 (2-5) Цитохром С и ЫЛОРН добавляли сразу после введения в суспензию микросом 2-.№>20 (2) или после 5 мин преинкубации микросом с указанным реагентом (3). На 10 мин регистрации в систему 2 были добавлены ЫАЭН (50 мкМ) (4) или ЫАОРН (50 мкМ) (5)
1.8. Изменение чувствительности клеток к лизису ЕКК периферической крови человека и селезенки крыс при обработке химическими реагентами. Анализ влияния реагентов на процессы дифференцировки, апоптоза и чувствительность клеток К562 к лизису ЛПК человека показал следующее (табл. 9).
При обработке клеток эритроидными индукторами чувствительность к лизису ЛПК повышали: бутират натрия, 2-М8()0, 4-№()0 (на 2-е сутки), ИРуО, третбутиламиновое производное таазофосфола (на 4-е сутки). Увеличение чувствительности к лизису сопровождалось повышением диффе-ренцировочного статуса клеток и индукцией апоптоза. С бутиратом индуцировалась только эритроидная дифференцировка. С тимидином и цикло-фосфаном наблюдалась тенденция к повышению чувствительности клеток к лизису, хотя в вариантах индуцировались эритроидная дифференцировка и апоптоз клеток. ДМСО не изменял величину ЦИ в системе.
При обработке клеток индукторами миелоцитарной дифференцировки: дексаметазоном, ФМА, (¿О, 4-И0Р, анилиновым производным тиазофосфо-ла, два первых соединения на 4-е сутки понижали чувствительность клеток к литическому действию ЛПК. Дексаметазон также индуцировал апоптоз клеток. 4-NQO на 2-е сутки проявлял апоптоз-индуцирующее действие и повышал чувствительность клеток к лизису. Дифференцирующий эффект
26
реагента проявлялся к 4-м суткам. 2-В()0 и 4-DQO первично индуцировали апоптоз, однако, чувствительность клеток к лизису не модулировали.
Таблица 9
Влияние химических реагентов на процессы дифференцировки, апоптоза и чувствительность клеток К562 к лизису ЛПК человека
Комбинации реагентов 1 Модулирование дифференцировки Мод [улиро- ание >птоза Модулирование чувствительности к лизису ЛПК
эритро-идной миелоци-тарной алс
1- 2 суток 4 суток 2 суток 4 суток 2 суток 4 суток 2 суток 4 суток
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Тимидин т т не определяли не определяли Г 1 0 1*
Дексэметазш 0 ] 0 Г 0 Г 0 1
Тимидин + дексаме-тазон 1 Г 1 г не определяли не определяли 1 1 г 1 0 (тим.) 0 (деке.) 0 (тим.) 1 (деке.)
ФМА 1 1 Т 0 0 0 1
Тимидин + ФМА 1 1 1 т не определяли не определяли 1 0 0 0 (тим.) 0 (ФМА) 0 (тим.) Т* (ФМА)
Бутират натрия т т не определяли не определяли 0 г Т т
ДМСО т не определяли не определяли 0 0 0 0
Бутират + ДМСО т 0 1 не определяли не определяли 0 0 г т 1 (бут.) 0 (ДМСО) 1 (бут.) о (Дмсо)
Бутират + ФМА 1 т 1 т не определяли не определяли 0 0 ^ 0 о (бут.) Т (ФМА) 0 (бут.) г (ФМА)
ДМСО + ФМА 1 ! т не определяли не определяли 0 0 0 0 0 (ДМСО) 0 (ФМА) 0 (ДМСО) т* (ФМА)
Бутират + ДМСО + ФМА 1 г г 1 не определяли не определяли т т т т т т Г (бут+ДМСО) 0 (бут.+ ФМА) Т(ДМСО+ФМА) Т(бут.+ДМСО) 0 (бут.+ ФМА) Г(ДМСО+ФМА)
ОО 0 1 0 0 0 0
4-дао 0 1 0 Т г т Г т
Тимидин + ОО 0 т 1 т не определяли не определяли т т 1 т т (тим.) 1(00) {(тим.) 1(00)
Тимидин + 4-ШО 0 1 1 т не определяли не определяли т т 1 т Т (тим.) 0 ОО) 1 (тим.) 0 (4-Ы00)
Бутират +00 0 т 1 не определяли не определяли г т г т 0 (бут.) Т (ОО) Г (бут.) Г (00)
Бутират + 4-Л/00 0 т 1 т не определяли не определяли т т г 1 (бут.) 0 (4-ЫОО) Т (бут.) о (4-то)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
дмсо+оо 0 т 1 т не определяли не определяли 0 0 0 0 0 (ДМСО) 0(00) о (Дмсо) 0(0 О)
ДМСО + 4-то 0 т не определяли не определяли 0 1 г 1 1 (ДМСО) 1 (4№0) 1 (ДМСО) 1 (4-Л/ОО)
2-000, 4-000 0 0 0 Г* т 1 0 0
ОРуО 0 г не определяли не определяли 0 т 0 1
2^00, 4-ЫЗОО г г не определяли не определяли т т
Циклофос-фан 0 т не определяли не определяли 0 0 1'
Третбутил-аминовое производное тиазофосфола 0 т не определяли не определяли 0 т 0 т
Анилиновое производное тиазофосфола 0 1 0 Г 0 т 0 0
Примечание - Концентрации реагентов указаны в тексте и подписях к рисункам; при характеристике биологического действия комбинаций соединений в каждом случае представлены две строки: верхняя характеризует модулирование процессов по отношению к первому составляющему комбинации, нижняя - по отношению ко второму составляющему; модулирующее действие на процессы одиночных реагентов оценено по отношению к необработанным клеткам; | - процесс индуцируется, | - процесс ингибируется, 0 — влияние на процесс отсутствует, * - в модулировании процесса имеет место тенденция (0,05<р<0,1)
Подобный эффект отмечен для (¿О и анилинового производного тиазо-фосфола, вместе с тем наблюдалось повышение дифференцировочного статуса клеток, а в случае производного тиазофосфола индукция апопто-за. При использовании комбинаций соединений, когда наблюдалось снижение индуцированной эритроидной дифференцировки (тимидин + дек-саметазон, ФМА, (¿О или 4-NQO■, бутират натрия + дексаметазон, ФМА, (20 или 4-Ы()0; ДМСО+ФМА, (¿О или 4-М()0), имела место неоднотипность действия реагентов на чувствительность клеток к лизису ЛПК. В комбинациях с тимидином повышение чувствительности клеток к лизису регистрировалось с QO или 4-NQO. В этих условиях индуцировался
апоптоз, дифференцировка ингибировалась к 4-м суткам. Замена производного хинолина на дексаметазон или ФМА приводила к усилению апоптоза в вариантах с дексаметазоном и ингибированию процесса в вариантах с ФМА, чувствительность клеток к лизису ЛПК по сравнению с тимидином не менялась. Если сравнивать с клетками, обработанными дексаметазоном (или ФМА), то величина ЦИ в опытных пробах к 4-м суткам возрастала, однако, была сопоставима с уровнем необработанных клеток. В результате, в данных комбинациях основной вклад в повышение чувствительности опухолевых клеток к лизису ЛПК вносил тимидин. В вариантах тимидин+0О имел место эффект синергизма действий реагентов. Для комбинации тимидин+4-Л^О подобного не обнаружено. Аналогичная закономерность прослеживалась при замене тимидина на бутират натрия. В культурах с бутиратом+ФМА величина ЦИ не отличалась от проб, инкубируемых только с бутиратом, хотя регистрировалось ингибирование апоптоза. Апоптоз ингибировался и в клетках, обработанных ДМСО+^-Л^О, величина ЦИ тоже снижалась. В результате, ДМСО -единственный эритроидный агент, который при совместном внесении с 4-М()0, способен снизить его стимулирующее действие на чувствительность клеток К562 к литическому действию ЛПК.
При использовании комбинации, когда введение второго реагента приводило к увеличению дифференцировочного статуса клеток (бутират натрия+ДМСО) по сравнению с культурами, обработанными бутиратом, регистрировалось снижение их чувствительности к лизису ЛПК. Увеличение апоптоза имело место к 4-м суткам. В данном варианте, также как в предыдущем, ДМСО отрицательно влиял на изменение ЦИ в системе.
Наиболее сложной комбинацией соединений в модулировании чувствительности клеток К562 к лизису являлась бутират+ДМСО+ФМА. Нами установлено, что каждый реагент по-разному влиял на изменение ЦИ: бутират натрия повышал чувствительность клеток к лизису ЛПК, ДМСО блокировал его действие, ФМА в составе комбинации способствовал поддержанию ЦИ на достаточно высоком уровне.
Использование в качестве эффекторов клеток селезенки крыс в большинстве случаев не привело к изменению чувствительности клеток К562 к лизису. Увеличение ЦИ отмечено при обработке бутиратом+ФМА, снижение при обработке тимидином+дексаметазон (или ФМА). Подобный эффект связан с видовыми различиями рецепторных структур взаимодействующих клеток.
Таким образом, обработка опухолевых клеток агентами, индуцирующими дифференцировку, в зависимости от концентрации, времени инкубации и способности клеток подвергаться дифференцировке и/или апоп-тозу, может усилить или ослабить их чувствительность к лизису ЕКК. Изменение чувствительности во многом определяется типом используемого индуктора и связано с процессом, затронутым в опухолевых клетках в первую очередь. Поэтому при клиническом использовании комбинаций антиопухолевых препаратов необходимо учитывать изменения в процессах дифференцировки и апоптоза, возникающие под действием или на фоне каждого составляющего комбинации.
2. Биологическая активность структурно-различных химических реагентов на клетки сублиний K562/4-NQO и KS62/2-DQO
Одной из главных причин неудачного использования цитостатиков в клинике является индукция у опухолевых клеток фенотипа МЛУ (Krishna, Mayer, 2000). В настоящее время представляется актуальным поиск соединений, способных усилить дифференцировку резистентных опухолевых клеток, что рассматривается в качестве одного из терапевтических подходов при лечении опухолей (Prados et al., 1998). Итогом такой дифференцировки могут стать замедление или полное прекращение пролиферации, индукция апоптоза, модуляция чувствительности опухолевых клеток к лизису ЕКК. Нами были получены сублинии клеток К562, резистентные к 2-DQO и 4-NQO, и охарактеризованы по способности подвер-
гаться дифференцировке и апоптозу по сравнению с клетками родительской линии.
Клетки сублиний были протестированы на чувствительность к ДНК-интеркалирующему агенту БЭ, ингибитору сборки микротрубочек колхицину, 2-0(20 и 4-И()0. Результаты представлены в таблице 10. Клетки К562/4-И()0 оказались высокоустойчивыми к БЭ и 2-В()0, но были чувствительны к колхицину. Клетки K562/2-DQO показали одновременно высокую устойчивость ко веем реагентам, однако их устойчивость к БЭ была ниже по сравнению с клетками К562/4-ЫС20.
Таблица 10
Чувствительность клеток К562/4-!\'()0 и К562/2-Т>0Р к цитостатичсским агентам
Линия клеток ЕС»), мкМ
Бромистый этидий Колхицин 4-№0 2-000
К562 2,5 0,002 1,06 79,7
К562М-ЫСЮ 39,8 0,0004 — 398
К562/2-ОСЮ 7,9 0,120 79,0 —
Далее нами показано, что в клетках К56214-М()0, и особенно К562/2-DQO, процессы эритроидной дифференцировки протекали более интенсивно по сравнению с родительской линией. Причем обнаруженный эффект имел место только при обработке тимидином (рис. 6), но не бутира-том натрия или ДМСО. Резкое увеличение содержания гемоглобина в клетках сублиний обусловлено повышением синтеза белка (в частности, |3-глобина, рис. 7), а не увеличением численности клеток в культурах.
В условиях индуцированной тимидином дифференцировки клеток К562/2-0()0 наблюдалось резкое повышение экспрессии гена каспа-зы-3, но не каспазы-9 (рис. 8). Для клеток К56214-М()0 подобного эффекта не отмечено. Экспрессия генов каспаз в необработанных клетках К562/4-М()0 и ¡\562l2-DQO снижена. Снижение экспрессии также имело место при обработке тимидином+дексаметазон. При этом в отличие от родительских, в клетках сублиний апоптоз не индуцировался.
| НЫ(. м к г/ I < >-"* К.П «
1 .о
(),Х с >, <=»
о,:
а.а.з.з. .з.Э.аД .§
к!
&.З. 3. 3.
¿р.
III
/ Л ,4 V / / / >
Рис. 6. Влияние обработки клеток К562, К562/4-Ы<20 и К562/2-0()0 тимидином на содержание гемоглобина за 2 (а) и 4 (б) суток 1 - необработанные клетки К562 (контроль); 2, 3, 4 - клетки К562, обработанные 1, 2 и 3 мМ тимидина, соответственно; 5 - необработанные клетки К562/4-N(2О; 6, 7, 8 - клетки К562/4-Ы()0, обработанные 1, 2 и 3 мМ тимидина, соответственно; 9 - необработанные клетки К562/2-Г)()0\ 10, 11, 12 - клетки К562/2-йОО, обработанные 1, 2 и 3 мМ тимидина, соответственно. Различия достоверны (р<0,05; р<0,01) в парах: 2-6, 2-10; 3-7, 3-11; 4-8, 4-12
^НМИЦВ
1м» «#
** ** 275 Ьр Ь-§1оЫп
Рис. 7. Электрофореграмма ПЦР-продуктов гена (1-пюбина клеток родительской линии К562 и сублиний К56212-Г)()0, К56214-Ы0Р 1 - маркер длин фрагментов риС19/Мяр 1 (0,5 мкг/мкл, 501-67 Ьр); 2 - клетки К562, обработанные тимидином; 3 - необработанные клетки К562; 4 - необработанные клетки К56214-И()0 (сублиния, резистентная к 1,0х10"6 М 4-М()0); 5 -необработанные клетки К562/4-Я()0 (сублиния, резистентная к 1,0x1 (Г7 М 4-Ы()0)\ 6 - необработанные клетки К56212-В0р (сублиния, резистентная к 7,6хЮ"5 М 2-0(20); 7 - клетки К562/2-0()0, обработанные тимидином. Концентрация тимидина - 2 мМ, время обработки - 2 суток
1 .4
1 .2
£ 1
Б
0.8
=С 0.6
1 □ .4
0.2
О
т
I
т
1
, гЪ , гЧ ,
1 2 3 4 5 6
| 1 .5
I
т
_ т т
1
л, , гН .
Рис. 8. Относительная экспрессия генов каспазы-9 (а) и каспазы-3 (б) в клетках родительской линии ¡<562 и сублиний К56И2-1)00, K562l4-NQO 1 - необработанные клетки К562\ 2 - клетки К562, обработанные тимидином; 3 -необработанные клетки K562/2-DQO; 4 - клетки K562l2-DQO, обработанные тимидином; 5 - необработанные клетки К562/4^(УО; 6 - клетки К562М-М()0, обработанные тимидином. Концентрация тимидина 2 мМ, время обработки - 2 суток. Относительная экспрессия гена (¿1С,) в опыте определялась исходя из экспрессии гена в контроле, которая принималась за единицу: Ж7,=2с'<,<отром>"с"0|Ш'а> Различия достоверны (р<0,05) в парах: 1-3, 1-5, 2-4 (на рис. а и б); 1-2, 3-4, 5-6 (на рис. б)
Таким образом, в клетках К562, резистентных к 2-ПОО и 4-№0О, наблюдается более выраженная индукция дифференцировки и сниженная чувствительность к индукции апоптоза по сравнению с родительской линией. Подобные изменения в сублиниях связаны с развитием устойчивости к 4-М()0, 2-DQO и другим соединениям (агентам группы МЛУ).
3. Биологическая активность структурно-различных химических реагентов на клетки К562/(з-р53
Клетки К562 дефектны по гену р53, который является важнейшим элементом ответа на стрессорные воздействия, в том числе на воздействие химиотерапевтических препаратов. Изменения в гене приводят к нарушению способности клеток вступать в апоптоз, останавливаться в контрольных точках клеточного цикла в ответ на повреждение и к развитию МЛУ (Ставровская, 2000). Чаще всего в гене обнаруживаются миссенс-мутации, приводящие к замене одного из аминокислотных остатков в ДНК-связывающем домене белка, что отражается на особенностях влияния мутантных форм р53 на фенотип опухолевых клеток. Нами было изучено влияние мышиного р53 белка, мутантного по Уа1 135, на дифференцировку и апоптоз клеток К562!1.ч-р53 после их обработки ^-оксидированными производными хинолина в комбинации с эритроид-ными индукторами. При 37°С этот белок имеет типичные характеристики мутантного белка, а при 32°С приобретает конформацию и свойства белка дикого типа. В качестве контроля были использованы клетки с введенным пустым ретровирусным вектором рРБ/пео (К562/пео).
Из результатов следует (табл. 12), что в клетках К562/Ш-р53 процессы эритроидной дифференцировки и апоптоза протекали более интенсивно по сравнению с клетками К562/пео и клетками родительской линии. Тимидин, бутират натрия и ДМСО повышали синтез гемоглобина в клетках К562Аэ-р53. Полученные данные подтверждают ранее обнаруженную способность опухолевого супрессора усиливать эритроидную дифференцировку клеток (СЬуНск! е! а1., 2000а; СЬуНсЫ е1 а1., 2000Ь; Уао й а1., 2004). Ингибирование синтеза гемоглобина и индукция апоптоза наблюдались при обработке 0,0. Установлено, что в индукции эритроидной дифференцировки клеток участвует каспаза-3, поскольку добавление ингибитора фермента приводило к снижению синтеза гемоглобина. (30 не активировал каспазу-3. Обработка клеток тимидином или бутиратом приводила к повышению активности каспазы-9 и индукции апоптоза.
При добавлении в культуры £50 наблюдалось резкое возрастание активности фермента и выраженный аноптоз. Эффект отсутствовал при обработке ДМСО или }ЩС0+()0. Вероятно, ДМСО способствует инактивации р53, что отражается на развитии апоптоза, индуцированного ()0.
Особенности клеток К562/1$-р53 объясняются способностью мутант-ного р53 белка в определенных условиях сохранять некоторые активности белка дикого типа: связываться с />55-реснонсивными элементами и увеличивать транскрипцию репортерных генов, участвующих в процессах дифференцировки или апоптоза.
Таблица 12
Биологическое действие индукторов эритроидной дифференцировки и их комбинаций с ОР на клетки К562//э-р53
Линия клеток Реагенты к 3 га Индукция эритроидной дифференцировки Повышение активности каспаз Усиление флуоресценции «1 1 3
1-X о З' X о Каспаза-9 Каспаза-3 ДАФИ о ш о % о|
Тимидин 2 мМ ++ + + + — —
Тимидин + СЮ 2 мМ+ 10 мкМ + + + + + ++
<т> ю о. Бутират натрия 2мМ ++ + + + — +
<о ю Бутират натрия + <ЭО 2 мМ+ 10 мкМ + + + + + ++
ьс ДМСО 0,1 % ++ — + + — —
ДМСО + ОО 0,1%+ 10 мкМ — — — + — —
ОО 10 мкМ — + — + + —
Примечание - В таблице приведены показатели клеток, обработанных реагентами в течение 2-х суток при 32°С; сравнение результатов действия реагентов проводили в парах К562/пео — К562^з-р53; достоверных различий между клетками К5б2/пео и родительскими К562 не обнаружено; пролиферация клеток в представленных вариантах была блокирована; "+" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,05); "++" изменение исследуемого показателя достоверно (р<0,01); "-" изменение исследуемого показателя отсутствует
Таким образом, в настоящей работе нами показано, что клетки эрит-ромиелолейкозной линии человека К562 в зависимости от условий способны подвергаться химически индуцированным дифференцировке и апоп-тозу, продемонстрированы основные различия в индукции этих процессов в клетках родительской линии К562, резистентных сублиний (К562/4-N(20, К562/2-0()0) и клетках-трансфектантах (К562/1э-р53). Несмотря на структурное различие используемых реагентов, итоговый биохимический эффект их действия на клетки может быть совершенно одинаков. В частности, нуклеозиды, натриевые соли жирных кислот с укороченной углеводородной цепью, ДМСО, некоторые Диоксиды 4-NSQO
и ЭРуО), циклофосфан, третбутиламиновое производное тиазофосфола стимулируют эритроидную дифференцировку и/или апоптоз в опухолевых клетках. Напротив, системные кортикостероиды, ФМА, QO, 4-Ы()0 подавляют индуцированную эритроидную дифференцировку и стимулируют созревание клеток моноцито-макрофагалыюго или мегакариоци-тарного ряда. При этом ФМА и ДМСО способны блокировать апоптоз клеток. В связи с этим, в реализации конкретной клеточной функции принимают участие различные сигнальные пути, воздействуя на которые можно определенным образом регулировать протекание клеточного процесса в том или ином направлении. Одни и те же участники сигнальных путей клетки могут выполнять роль ключевых звеньев модуляции различных клеточных функций, например, дифференцировки и апоптоза. Нами показано, что одними из таких ключевых участников процессов являются клеточные каспазы. Функциональная активность каспаз и других протеиназ во многом определяет чувствительность опухолевых клеток к лизису ЕКК и цитотоксических Г-лимфоцитов организма.
ВЫВОДЫ
1. Исследованные химические соединения обладают различным ци-тотоксическим и антипролиферативным действием на клетки эритромие-лолейкозной линии человека К562, что объясняется их структурными
особенностями и механизмом внутриклеточного действия. Жизнеспособность клеток в зависимости от условий обработки варьирует от 25% до 95%, пролиферативная активность частично или полностью подавляется.
2. Эритроидная дифференцировка опухолевых клеток К562 индуцируется нуклеозидами, солями жирных кислот с укороченной углеводородной цепью, ДМСО, 4-Ш()0, БРуО, циюгофосфаном и 2-третбути-ламино-4-тиоксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ином. В клетках увеличивается активность 5-аминолевулинатсинтазы, каспазы-3, повышается синтез гемоглобина. Сочетанное действие двух различных индукторов эритро-идной дифференцировки вызывает либо синергический, либо антагонистический эффекты.
3. Миелоцитарная дифференцировка опухолевых клеток сопровождается экспрессией на их поверхности моноцито-макрофагальных -СИНЬ, СО 14, и мегакариоцитарного - СВ41, маркеров, а также активацией гемоксигеназы и индуцируется преднизолоном, дексаметазоном, ФМА, £>0, 2-Ме()0, 4-ЩО, 2-Ме-4-ЩО, 2-£>0О, 4-П()0, 2-анилино-4-тноксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ином.
4. Переключение процессов клеточной дифференцировки с эритро-идного на моноцито-макрофагальный или мегакариоцитарный влечет за собой переключение функциональной активности каспаз и модуляцию процессов апоптоза. Апоптоз, индуцированный в клетках эритроидными индукторами, реализуется с участием каспазы-9. ФМА подавляет эритро-идную, индуцирует моноцито-макрофагальную дифференцировку, блокирует активность каспазы-9 и апоптоз клеток К562, при этом активируется каспаза-6. Каспаза-3 в зависимости от условий участвует как в процессах дифференцировки, так и апоптоза опухолевых клеток.
5. Апоптоз опухолевых клеток К562, индуцированный стирильными производными ^/-оксидов хинолина и пиридина, а также производными тиазофосфола, осуществляется при участии митохондриального цито-хрома С, каспаз-3, -8 и -9. Реагенты оказывают влияние на процессы окисления-восстановления цитохрома С, модулируют набухание-сжатие митохондрий и способствуют выходу данного белка в цитоплазму. Пре-
обладание в цитоплазме клеток окисленной или восстановленной форм цитохрома С отражается на реализации программы апоптоза.
6. Изменение чувствительности клеток К562 к лизису естественными клетками-киллерами лейкоцитов периферической крови человека зависит от типа химического соединения, концентрации, времени воздействия, исходного состояния клеток, способных подвергаться дифференцировке и/или апоптозу. Обработка клеток индукторами эритроидной дифферен-цировки повышает их чувствительность к лизису. Влияние индукторов миелоцитарной дифференцировки и/или апоптоза зависит от процесса, первично индуцируемого в опухолевых клетках. Чувствительность клеток к лизису снижается, если первично индуцируется дифференцировка, и повышается, если индуцируются апоптоз и дифференцировка.
7. Эритроидная дифференцировка в клетках резистентных сублиний К56214-Ы<20, и особенно К562/2-В()0, протекает более интенсивно по сравнению с родительскими К562, при этом регистрируется резкое повышение экспрессии генов Р-глобина и каспазы-3. Экспрессия гена каспазы-9 не изменяется. Сублинии являются устойчивыми к апоптоз-индуцирующему действию исследуемых ксенобиотиков.
8. Процессы эритроидной дифференцировки и апоптоза в клетках К562/!х-р53, обработанных индукторами при 32°С, протекают более интенсивно по сравнению с родительской линией К562. В индукции эритроидной дифференцировки клеток участвует каспаза-3.
9. Стирильные производные М-оксидов хинолина, пиридина и производные тиазофосфола являются наиболее перспективными реагентами для создания на их основе препаратов нового типа, использование которых может повысить эффективность лечения онкологических заболеваний.
Работа выполнялась при финансовой поддержке грантов Фонда Президента Российской Федерации «Поддержка ведущих научных школ РФ» (НШ-894.2003.4, НШ-4310.2006.4), РФФИ (гранты 99-04-49442, 01-04-06530, 02-04-49999, 02-0406427), С.-Петербургского КЦФЕ (М01-2.6П-783, диплом АСП № 301106) и Целевой программы РАН «Поддержка молодых ученых».
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Монография:
1.Волкова Т. О., Немова Н. Н. Молекулярные механизмы апоптоза лейкозной клетки: Отв. ред. д.м.н., проф. А.И. Шевченко. - М.: Наука, 2006. - 208 с.
Статьи:
2.Анисимов А. Г., Болотников И. А., Волкова Т. О. Влияние тимидина и фор-бол-12-миристат-13-ацетата на эритроидную дифферснцировку клеток К562 и чувствительность их к неспецифическому лизису спленоцитами крыс // Бюл. эксперим. биол. и медицины, 1999. - Т. 128. - № 11. - С. 521-524.
3.Анисимов А. Г., Болотников И. А., Волкова Т. О. Изменение чувствительно--сти клеток К562 к неспецифическому лизису лейкоцитами человека и крысы под влиянием бутирата натрия, диметнлсульфоксида и форбол-12-миристат-13-ацетата // Онтогенез, 2000. - Т. 31. - № 1. - С. 47-52.
4 .Анисимов А. Г., Болотников И. А., Чекмасова А. А., Волкова Т. О. Взаимосвязь индуцированной in vitro дифференцировки клеток опухолевых линий и чувствительности их к неспецифическому лизису ЕКК. Возможные механизмы // Цитология, 2000. - Т. 42. - № 10. - С. 923-936.
5. Анисимов А. Г., Чекмасова А. А., Волкова Т. О., Немова Н. Н. Обработка клеток К562 тимидином на фоне дексаметазона повышает чувствительность опухолевых клеток к литическому действию лейкоцитами человека // Цитология,
2001. - Т. 43. -№!.- С. 76-81.
6.Волкова Т. О., Немова Н. Н. Биологические эффекты in vitro стирильных производных ряда хинолина и пиридина на примере клеток опухолевых линий: В книге «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений»/ Под ред. д.х.н. В. Г. Карцева и акад. Г. И. 'Голстикова. - М.: ИРИДИУМ-ПРЕСС, 2001. - С. 254-257.
1 .Анисимов А. Г., Волкова Т. О., Чекмасова А. А, Немова Н. Н. Форбол-12-миристат-13-ацетат отменяет ингибирующее действие А23187 на эритроидную дифферснцировку клеток К562, индуцированную диметилсульфоксидом // Известия РАН. Серия биол., 2002. -№ 2. - С. 142-148.
8.Анисимов А. Г., Волкова Т. О., Чекмасова А. А., Немова Н. Н. Химически-ивдуцированная дифференцировка клеток опухолевых линий // Онтогенез,
2002. - Т. 33. -№ 5. - С. 325-341.
Э.Волкова Т. О., Малышева И. Е. Модуляция процессов дифференцировки и апоптоза клеток промиелоцитарной линии человека К562 стиральными производными ряда хинолина и пиридина // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни», 2002. - вып. 4. — С. 58-63.
10. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Немова Н. Н. Сравнительный анализ дифференцирующего и апоптогенного действий цитидина, тимидина и гуанозина на клетки эритромиелолейкозной линии человека К562 // Вопросы мед. химии, 2002. - Т. 48. -№ 6. - С. 586-593.
11. Анисимов А. Г., Чекмасова А. А., Волкова Т. О., Немова Н. Н. Эритроид-ная дифференцировка сублиний клеток К562, резистентных к 2-(4'-диметил-аминостирил)хинолин-1-оксиду или 4-нитрохинолин-1 -оксиду, значительно усиливается при обработке тимидином // Известия РАН. Серия биол., 2003. - Ai> I. -С. 37-46.
12. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Зыкина Н. С. Модуляция активности кас-паз в клетках К562 в условиях обработки бутиратом, изобутиратом и изовалера-том натрия // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни»,2004- вып. 1С. 72-76.
13. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Немова Н. Н. Форбол-12-миристат-13-ацетат ингибирует апоптоз в эритролейкемических клетках KS62, индуцированный рядом нуклеозидов // Онтогенез, 2005. - Т. 36, № 1. - С. 18-25.
14. Варга О. Ю., Игнатьев В. К., Рябков В. А., Волкова Т. О., Кручек М. М. Активность программированной клеточной гибели лимфоцитов при ревматоидном артрите // Терапевтический архив, 2006. -№ 6. - С. 14-19.
15. Волкова Т. О., Зыкина Н. С., Малышева И. Е„ Немова Н. Н. Клеточные механизмы индукции апоптоза в эритромиелолейкозной линии человека К562 при обработке производными хииолин-ЛГ-оксида // Биомедицинская химия, 2006. -Т. 52, № 2. - С. 180-187.
16. Volkova Т. О., Zykina N. С., Malycheva I. Е., Nemova /V. N. Cell mechanisms for apoptosis induction in K562 human erythroleukemia cell line treated with quino-linc-JV-oxides derivatives // Biochemistry (Supplement Series B: Biomedical chemistry), 2007. - Vol. 1 (1). -P. 82-86 (англ. вар. 15).
17. Волкова Т. О., Немова Н. Н. Функциональное перераспределение активностей каспаз в клетках К562, индуцированных к дифференцировке и апоптозу производными тиазофосфола // Биомедицинская химия, 2008. - Т. 54., № 6. -С. 643-648.
Тезисы конференций:
18. Болотников И. А., Волкова Т. О., Анисимов Л. Г. Модуляция эритроидной дифференцировки и чувствительности к неспецифическому лизису клеток человеческой эритромиелолейкозной линии К562 в условиях обработки рядом метаболических ингибиторов / Международная конф. «Рецепция и внутриклеточная сигнализация». -Пущино, 1998. - С. 68-71.
19. Volkova Т. О., Anisimov A. G. Change of number and viability of cells K562 in conditions of treatment by a number of chemical reagents / Proceeding of the International young research school. - Petrozavodsk, 1998. - Vol. 1. - P. 59—68.
20. Болотников И. А., Волкова Т. О., Анисимов А. Г. Влияние индукторов дифференцировки клеток К562 на чувствительность их к лизирующему действию ЕКК-содержащих лейкоцитов человека и крыс // Цитология, 1999. - Т. 41. -№ 3/4. - С. 262.
21. Волкова Т. О., Чекмасова А. А., Анисимов А. Г. Биологическая активность некоторых производных хинолина на клетки К562 / 11 Съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров. - С.-Петербург, 2000. - Т. 2. - С. 151.
22. Аписилюв А. Г., Волкова Т. О., Чекмасова А. А., Андреев В. П. Взаимосвязь между апоптогенной активностью ряда производных хинолина и пиридина и их способностью ингибировать эритроидную дифференцировку клеток линии К562 И Цитология, 2000. - Т. 42. - № 3. - С. 258.
23. Волкова Т. О., Чекмасова А. А., Анисимов А. Г. Форбол-12-миристат-13-ацетат восстанавливает дифференцирующее действие диметилсульфоксида на клетки К562, подавленное предобработкой клеток кальциевым ионофором А23187 // Цитология, 2001. - Т. 43. -ЛЬ 4. - С. 328.
24. Volkova Т. О., Nemo va N. N. Styryl derivatives of quinolines and pyridine: biological action on the cells of tumor lines in vitro / International conference "The Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. -Moskow, 2001. - Vol. 1. -P. 553-556.
25. Волкова Т. О., Черномордая Ю. П., Малышева И. Е., Немова Н. Н. Модулирующее действие //-оксидированных производных хинолина на индуцированную эритроидную дифференцировку клеток К562 зависит от типа эритроидного индуктора и последовательности обработки опухолевых клеток реагентами // Цитология, 2001. - Т. 43. -№ 9. - С. 846.
26. Волкова Т. О. Цитотоксическое и апоптогенное действие индукторов диф-ференцировки клеток миелоидных опухолевых линий / б"" Санкт-Петербургская Ассамблея молодых ученых и специалистов. - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2001. - С. 41.
21. Волкова Т. О. Индукция программированной гибели в клетках миелоидных опухолевых линий человека. Особенности. Механизмы / XII Международная конф. молодых ученых «Человек. Природа. Общество. Актуальные проблемы». -С.-Петербург, 2001. - С. 619-623.
28. Малышева И. Е., Волкова Т. О., Немова Н. Н. Клетки крови эритроидного ряда человека: особенности дифференцировки в условиях холодового стресса / Международная конф. «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере». - Сургут, 2002. - С. 60-62.
29. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Немова Н. Н. Участие каспаз в проведении сигнала апоптоза в опухолевых клетках человека / V Международный симпозиум «Химия протеолитических ферментов». - Москва, 2002 - С. 35.
30. Волкова Т.О., Малышева И.Е. Модуляция биологической активности цитохрома С в условиях обработки рядом метаболических ингибиторов / 6a" Пущинская школа-конф. молодых ученых «Биология - наука 21го века». Секция «Молекулярная биология и биохимия» - Пущино, 2002. - Т. 1. - С. 229.
31. Волкова Т. О., СакН.С., Малышева И. Е., Немова Н. Н. Поиск новых модуляторов электронтранспортной функции белков системы цитохромов в эритролейкемических клетках человека К562 / III съезд Биохимического Общества. - С.-Петербург, 2002. - С. 65-66.
32. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Немова Н. Н. Индукция апоптоза в клетках миелоидных опухолевых линий человека. Возможные участники и модуляция их биологической активности / Всероссийская конф. «Проблемы медицинской энзимологии», «Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия». - Москва, 2002. - С. 55.
33. Волкова Т. О. Экспериментальное моделирование процессов индуцированной дифференцировки клеток миелоидных опухолевых линий in vitro и модуля-
ции их чувствительности к неспецифическому лизису лейкоцитами человека и крыс /Научная конф. «Карелия и РФФИ». - Петрозаводск, 2002. - С. 20.
34. Волкова Т. О., Малышева И. Е. Эффекторное влияние индуцированной дифференцировки клеток миелоидных опухолевых линий на модуляцию активности внутриклеточных цистеиновых протеиназ и чувствительность клеток к неспецифическому лизису лейкоцитами человека / Научная конф. «Карелия и РФФИ». - Петрозаводск, 2002. - С. 21.
35. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Немова Н. Н. Диметилсульфоксид инги-бирует апоптоз в эритролейкемических клетках К562, индуцированный кальциевым ионофором А23187 // Цитология. 2002. - Т. 44. -М>9. - С. 866-867.
36. Волкова Т. О., Малышева И. Е. Модуляция чувствительности эритролейкемических клеток К562 к неспецифическому лизису лейкоцитами человека в условиях обработки антиопухолевыми агентами / 5Ы" Конгресс РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - Москва, 2002. -Т.2.- С. 37.
37. Волкова Т. О., СакН.С., Малышева И. Е. Взаимосвязь цитохромов С и Р-450 в реакциях метаболизма ^-содержащих гетероциклических соединений / 7Ы Пущинская школа-конф. молодых ученых «Биология - наука 21го века». Секция «Молекулярная биология и биохимия» - Пущино, 2003. - С. 41.
38. Варга О. Ю., Игнатьев В. К, Везикова Н. //., Марусенко И. М., Волкова Т. О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология (приложение к журналу), 2003. -№ 2. - С. 21.
39. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Немова Н.Н. Влияние форбол-12-мирн-стат-13-ацетата на модуляцию апоптоза в эритролейкемических клетках человека К562 при обработке рядом химических реагентов // Цитология, 2003. - Т. 45. -№ 9. - С. 858-859.
40. Волкова Т. О., Малышева И. П., Немова Н. Н. Процессы индукции эритро-идной дифференцировки и апоптоза клеток К562 в условиях обработки 2-(4'-нитростирил)хинолин-1-оксидом и 4-(4'-нитростирил)хинолин-1-оксидом // Цитология, 2003. - Т. 45. -№ 9. - С. 859.
41. Волкова Т. О., Малышева И. Е., Зыкина Н. С., Кожевникова М. Н. Влияние ^-оксидированных производных хинолина на активность микросомальных Л'/Ш/'/Аоксидоредуктаз и концентрацию никотинамидных коферментов в клетках линии К562 / 8"" Пущинская школа-конф. молодых ученых «Биология - наука 21го века». Секция «Общая и функциональная биохимия» - Пущино, 2004. - С. 72.
42. Варга О .Ю., Игнатьев В .К., Хейфец Л. М., Волкова Т. О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при системной красной волчанке II Научно-практическая ревматология (приложение к журналу), 2004. —№ 4. - С. 7.
43. Варга 0.10., Игнатьев В. К., Хейфец Л. М., Волкова Т. О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов как критерий активности и эффективности терапии при системной красной волчанке и хроническом гломерулонефрите / III Международная научно-практическая конф. "Болезнь Ходжкина " - Петрозаводск, 2004. - С. 132-134.
44. Варга О. Ю., Игнатьев В. К., Хейфец Л. М., Везикова Н. Н., Марусенко И. М., Волкова Т. О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов
при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и хроническом гломе-рулонефрите / Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа. - Великий Новгород, 2004. - С. 36-38.
45. Волкова Т. О. Индукция апонтоза в эритролейкемнческих клетках человека К562 при обработке системными кортикостероидами // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни» (приложение к журналу), 2005. - С. 45.
46. Волкова Т.О., Немова Н. Н. Участие каспаз в индукции дифференцировки и апоптоза клеток миелоидных опухолевых линий человека / VI Международный симпозиум «Химия протеолитических ферментов». - Москва, 2007.
47. Волкова Т. О., Зыкина Н. С., Немова Н. Н. Участие опухолевого супрессо-ра р53 в индукции эритроидной дифференцировки клеток линии К562 // Цитология, 2007. - Т. 49, № 9. - С. 727-728.
48. Волкова Т. О., Немова Н. II. Влияние нитростирильных производных хииолин-1 -оксида на чувствительность эритролейкемнческих клеток К562 к неспецифическому лизису лейкоцитами человека // Цитология,2007. - Т. 49, № 9. —' С. 728.
49. Волкова Т. О. Опухолевый супрессор р53 индуцирует эритроидную диффе-ренцировку клеток линии К562 / Всероссийская медико-биологическая научная конф. молодых учёных "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (XI Всероссийская конф. «Человек и его здоровье»). - С.-Петербург, 2008. - С. 71-72.
50. Волкова Т. О., Немова Н. Н. Апоптоз-нндуцнрующее действие комбинаций системных кортикостероидов и солей жирных кислот с укороченной цепью на эритролейкемические клетки К562 / IV Съезд российских биохимиков и молекулярных биологов. - Новосибирск: Изд-во «Арта», 2008. - С. 223.
51. Волкова Т. О., Гуров Э. В. Новые ингибиторы электронтранспортной функции цитохрома С в опухолевых клетках / 12a" Пущинская школа-конф. молодых ученых «Биология - наука 21го века». Секция «Общая и функциональная биохимия» - Пущине, 2008. - С. 77.
Другие работы:
52. Волкова Т. О. Эффекторное влияние индуцированной дифференцировки клеток миелоидных опухолевых линий на модуляцию активности внутриклеточных цистеиновых протеиназ и чувствительность клеток к неспецифическому лизису лейкоцитами человека: ВНТИЦентр; № ГР 01. 200.210712; Мне. № 0220.0 502160.-М., 2005.-56 с.
Подписано в печать 20.05.09. Формат 60x84 7,в-Уч.-изд. л. 1,9. Тираж 100 экз. Изд. № 150.
Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
Типография Издательства ПетрГУ 185910, г. Петрозаводск, пр. Ленина, 33
Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Волкова, Татьяна Олеговна
выводы
1. Исследованные химические соединения обладают различным цитотоксическим и антипролиферативным действием на клетки эритромиелолейкозной линии человека К562, что объясняется их структурными особенностями и механизмом внутриклеточного действия. Жизнеспособность клеток в зависимости от условий обработки этими соединениями варьирует от 25% до 95%, а их пролифера-тивная активность частично или полностью подавляется.
2. Эритроидная дифференцировка опухолевых клеток К562 индуцируется нуклео-зидами, солями жирных кислот с укороченной углеводородной цепью, ДМСО, 2-Л/5,0<3, 4-Ш()0, ИРуО, циклофосфаном и 2-третбутиламино-4-тиоксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ином. В клетках увеличивается активность 8-аминолевулинатсинтетазы, каспазы-3, повышается синтез гемоглобина. Соче-танное действие двух различных индукторов эритроидной дифференцировки вызывает либо синергический, либо антагонистический эффекты.
3. Миелоцитарная дифференцировка опухолевых клеток сопровождается экспрессией на их поверхности моноцито-макрофагальных - СОНЬ, СП 14, и мегака-риоцитарного - СИ41, маркеров, а также активацией гемоксигеназы и индуцируется преднизолоном, дексаметазоном, ФМА, 00, 2-Ме-4-N20, 4-И20, 2-анилино-4-тиоксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ином.
4. Переключение процессов клеточной дифференцировки с эритроидного на мо-ноцито-макрофагальный или мегакариоцитарный влечет за собой переключение функциональной активности каспаз и модуляцию процессов апоптоза. Апоптоз, индуцированный в опухолевых клетках эритроидными индукторами, реализуется с участием каспазы-9. ФМА подавляет эритроидную, индуцирует моноцито-макрофагальную дифференцировку, блокирует активность каспазы-9 и апоптоз клеток К562, при этом активируется каспаза-6. Каспаза-3 в зависимости от условий участвует как в процессах дифференцировки, так и апоптоза опухолевых клеток.
5. Апоптоз опухолевых клеток К562, индуцированный стирильными производными тУ-оксидов хинолина и пиридина, а также производными тиазофосфола, осуществляется при участии митохондриального цитохрома С, каспаз-3, -8 и -9. Реагенты оказывают влияние на процессы окисления-восстановления цитохрома С, модулируют набухание-сжатие митохондрий и способствуют выходу данного белка в цитоплазму. Преобладание в цитоплазме клеток окисленной или восстановленной форм цитохрома С отражается на реализации программы апоптоза.
6. Изменение чувствительности опухолевых клеток К562 к лизису естественными клетками-киллерами лейкоцитов периферической крови человека зависит от типа химического соединения, его концентрации, времени воздействия, исходного состояния клеток, способных подвергаться дифференцировке и/или апоп-тозу. Обработка клеток индукторами эритроидной дифференцировки повышает их чувствительность к лизису. Влияние индукторов миелоцитарной дифференцировки и/или апоптоза зависит от процесса, первично индуцируемого в опухолевых клетках. Чувствительность клеток к лизису снижается, если первично индуцируется дифференцировка, и повышается, если индуцируются апоптоз и дифференцировка.
7. Эритроидная дифференцировка в клетках резистентных сублиний К56214-Ы(20, и особенно К562/2-0()0, протекает более интенсивно по сравнению с родительскими К562, при этом регистрируется резкое повышение экспрессии генов Р-глобина и каспазы-3. Экспрессия гена каспазы-9 не изменяется. Сублинии являются устойчивыми к апоптоз-индуцирующему действию исследуемых ксенобиотиков.
8. Процессы эритроидной дифференцировки и апоптоза в клетках К562Ая-р53, обработанных индукторами при 32°С, протекают более интенсивно по сравнению с родительской линией К562. В индукции эритроидной дифференцировки клеток участвует каспаза-3.
9. Стирильные производные /У-оксидов хинолина и пиридина, а также производные тиазофосфола являются наиболее перспективными реагентами для создания на их основе препаратов нового типа, использование которых может повысить эффективность лечения онкологических заболеваний.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение кратко остановимся на основных результатах экспериментальной части монографии, а также обозначим проблемы, которые требуют дальнейшей первостепенной разработки.
Цель представленных исследований заключалась в проведении сравнительного анализа биологического действия нескольких групп химических реагентов на индукцию или ингибирование процессов дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток на примере эритролейкемической линии человека К562, а также модуляцию чувствительности опухолевых клеток указанной линии к НЦТ-лизису ЕКК. В работе предполагалось подобрать условия и оптимальные схемы обработки опухолевых клеток химическими реагентами, в результате которых наблюдалась бы одновременная индукция процессов дифференцировки и апоптоза клеток, либо модуляция только одного из обозначенных процессов, показать влияние индуцированных дифференцировки и/или апоптоза на чувствительность клеток к цито-токсическому лизису гетерологичными (спленоциты крыс) и гомологичными (ЛПК человека) клетками-эффекторами. Кроме того, предстояло установить взаимосвязь (либо ее отсутствие) между сходством (различием) в модуляции апоптоза и чувствительности клеток к лизису ЕКК реагентами, обладающими сходным типом дифференцирующего действия на опухолевые клетки. Поэтому в качестве специфических групп химических реагентов нами были использованы соединения с различным внутриклеточным механизмом действия: нуклеозиды (тимидин, ци-тидин, гуанозин), соли жирных кислот с укороченной углеводородной цепью (бу-тират, изобутират, изовалерат натрия), ДМСО, гормоны кортикостероидной природы и их синтетические производные (гидрокортизон, преднизолон, дексамета-зон), константные активаторы протеинкиназы С (ФМА), хинолин (0 и его производные (2-Ме0, (Ю, 2-Ме<20, 4-М()0, 2-Ме-4-Ы()0), в том числе новосинтезиро-ванные стирильные (2-0()0, 4-0()0, 4-Ы()0, 2-Ы8()0, 4-Ш()0), стирильное производное пиридина (йРуО), а также циклофосфан и новосинтезированные производные тиазофосфола.
В ходе проведенных исследований нами было установлено, что исследуемые химические реагенты, являющиеся модуляторами процессов эритроидной (нуклео-зиды, соли жирных кислот, ДМСО, 2-NSQO, 4-NSQO, DPyO, циклофосфан, трет-бутиламиновое производное тиазофосфола) и миелоидной (ФМА, дексаметазон, QO, 2-MeQO, 4-NQO, 2-Me-4-NQO, анилиновое производное тиазофосфола) диф-ференцировки клеток К562, также способны в условиях единичной или сочетанной обработки модулировать апоптоз опухолевых клеток. Так, большая часть используемых нами соединений является для клеток К562 сильными апоптогенами (ти-мидин, гуанозин, бутират натрия, TV-оксиды хинолина и пиридина), другие, напротив, либо не индуцируют апоптоз опухолевых клеток в выбранных нами условиях (цитидин, ДМСО, преднизолон, гидрокортизон), либо подавляют его (например, ФМА). Причем, тот или иной биологический эффект реагента на клетки К562 во многом определяется специфической химической структурой соединения.
В настоящее время известно, что апоптоз в опухолевых клетках может индуцироваться не только цитостатическими агентами, но также возникать в клетках-мишенях при взаимодействии с ЕКК и цитотоксическими Г-лимфоцитами (Podack, Kupfer, 1991: Barao, Ascensao, 1998). Нами показано, что дифференцировочный статус, а также степень индукции апоптоза эритролейкемических клеток К562 могут влиять на их чувствительность к литическому действию ЕКК. Обработка клеток высокими дозами индукторов приводит к быстрой гибели значительной части опухолевых клеток по типу апоптоза и/или некроза. Возникновение в организме подобного генерализованного процесса нежелательно, так как наряду с опухолевыми клетками в индукцию указанного процесса могут быть вовлечены нормальные клетки, в частности клетки костного мозга. При этом в диапазон разрушающего действия цитостатических средств попадает клеточный субстрат других жизненно важных органов, в совокупности создавая предпосылки для развития цито-статической болезни. Снижение дозы используемых соединений, как правило, сопровождается снижением их цитотоксического эффекта. Кроме того, низкие дозы реагентов могут стимулировать дифференцировку опухолевых клеток, которая в зависимости от условий может быть как обратимой, так и необратимой (терминальной). Финальным этапом терминальной дифференцировки является апоптоз клеток (Епифанова, 1997), тогда как обратимая дифференцировка может привести к сохранению части клеточной популяции с последующим появлением резистентного к индуктору клона. И в том, и в другом случае может иметь место модуляция чувствительности опухолевых клеток к лизису ЕКК. В связи с этим, при сочетан-ной обработке опухолевых клеток индукторами различных путей дифференциров-ки может наблюдаться как снижение, так и увеличение чувствительности клеток к лизису ЕКК. Поэтому при клиническом использовании комбинаций цитостатиков необходимо учитывать эффекты модуляции клеточных функций, в частности чувствительности к цитотоксическому лизису ЕКК, возникающие под действием или на фоне каждого составляющего комбинации. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что обработка клеток К562 индукторами эритроидной дифференцировки в большинстве случаев увеличивает (либо не изменяет) их чувствительность к литическому действию ЕКК. Напротив, миелоидные индукторы в зависимости от того, какой процесс при их действии в клетках модулируется первично (дифференцировка или апоптоз), способствуют снижению или увеличению чувствительности опухолевых клеток к лизису ЕКК. В представленных экспериментах нами не были использованы лимфокинактивированные, в частности интер-лейкином-2, ЕКК. Поэтому работы в этом направлении связаны с перспективой дальнейшей разработки и совершенствования метода адоптивной иммунотерапии, поскольку цитолитическая активность лимфокинактивированных киллерных клеток превышает таковую неактивированных на порядок и выше.
Нами показано, что в реализации процессов апоптоза и дифференцировки клеток К562 непосредственное участие принимают клеточные каспазы. Переключение процессов клеточной дифференцировки с одного пути на другой, например, с эритроидного (индуцированного нуклеозидами) на миелоцитарный (индуцированный ФМА) влечет за собой переключение работы каспаз и модуляцию процессов апоптоза. Так, например, индуцированная нуклеозидами эритроидная дифференцировка в опухолевых клетках сопровождается активацией каспаз-3 и -9 и запуском апоптоза. В обработанных ФМА клетках К562 наблюдается индукция мо-ноцито-макрофагальной дифференцировки, повышение активности каспаз-3 и -6 без фрагментации ДНК. В то время как при использовании в сочетании с нуклеозидами ФМА, наблюдается внутриклеточная активация каспазы-6, значимое снижение активности каспазы-3, инактивация каспазы-9 и ингибирование ФМА нук-леозид-индуцированного апоитоза. Таким образом, не исключено, что, каспазы могут выступать в роли ключевых сигнальных молекул клетки, воздействуя на которые можно регулировать протекание того или иного клеточного процесса. Поскольку каспазы принимают непосредственное участие в процессах дифференци-ровки и апоптоза клеток, возможно, данная группа ферментов вносит определенный вклад в модуляцию чувствительности опухолевых клеток к цитотоксическому лизису ЕКК. Поэтому определение активности каспаз (и других протеаз) в опухолевых клетках может выступать в роли дополнительного биохимического маркера, в определенной степени позволяющего судить о прогрессии опухолевого процесса, в том числе лейкоза.
Нами предпринята попытка определить возможный механизм апоптогенного действия стирильных 7У-оксидированных производных хинолина и пиридина, а также производных тиазофосфола на клетки К562. Указанные соединения являются интересными с точки зрения их биологических эффектов на клетки, поскольку имеют в своем составе несколько центров функциональной активности, определяющих плейотропность действия реагентов. Показано, что клеточная активация данных гетероциклов происходит при участии микросомальных монооксигеназ; в реализацию программы апоптоза вовлечены каспазы-9, -3 и -8, а также митохонд-риальный цитохром С. Кроме того, установлено, что изучаемые ксенобиотики могут существенно модулировать реакции окисления и восстановления данного белка. В свою очередь, в зависимости от того, в какой форме (окисленной или восстановленной) цитохром С присутствует в цитоплазме клеток процессы микросо-мального окисления ксенобиотиков могут замедляться или ускоряться, что также вносит определенный вклад в реализацию апоптоза.
Не исключено, что обнаруженный нами апоптогенный эффект исследуемых гетероциклов на клетки К562 является частным случаем, свойственным только данной экспериментальной системе. Поэтому необходимы более детальные исследования этого вопроса с использованием клеток других линий того же гистогене-тического происхождения и иных линий клеток. В зависимости от происхождения опухолей, эффекты одного и того же соединения на клетки могут существенно различаться. Кроме того, многое зависит от способа обработки опухолевых клеток: in vivo или in vitro. Дозы реагентов и временные интервалы, используемые для инкубации клеток in vitro, практически не приемлемы для обработки опухолевых клеток in vivo. В последнем случае они могут оказаться либо слишком низкими, в результате желаемый терапевтический эффект не будет достигнут, либо слишком высокими, тогда трудно сказать, все ли нормальные клетки организма останутся жизнеспособными, в то время как опухолевые будут повреждены. Поэтому необходимо проведение сравнительного анализа протекания процессов апоптоза в разных клетках при обработке какой-либо группой химических индукторов. Таким образом, используемые нами гетероциклы (в частности, стиральные TV-оксидированные производные хинолина и пиридина, производные тиазофосфола) могут рассматриваться как перспективные химические соединения, на основе которых возможен синтез реагентов со специфической антиопухолевой активностью. Безусловно, из-за повышенной токсичности таких соединений наиболее реальным способом увеличения их избирательного действия можно рассматривать направленный транспорт реагентов к месту патологического очага или к клеткам-мишеням. В качестве «транспортных средств» следует рассматривать липосомы, наночастицы, специфические белковые (например, а-фетопротеин) или вирусные векторы, некоторые модульные рекомбинантные транспортеры. Другой формой воздействия данных соединений на опухолевые клетки могут являться их активные внутриклеточные метаболиты, выделенные и синтезированные de novo. Как правило, такой вариант соединений более эффективен и используется клетками с наименьшими потерями.
Результаты проведенного исследования являются перспективными в первую очередь с точки зрения изучения механизмов и комплексной оценки взаимосвязи процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток опухолевых линий на уровне первичных, вторичных и третичных мессенджеров, а также рекомендаций по влиянию на указанные клеточные функции и их дальнейшей корректировке. Сбой программы апоптоза в генетически дефектных клетках становится причиной развития многих злокачественных опухолей, в том числе лейкозов, традиционные способы лечения которых в настоящее время являются недостаточно эффективными. Очень часто повышенной устойчивостью к антиопухолевым агентам обладают вторичные опухоли, развивающиеся на месте успешно вылеченных первичных. Подобный эффект вызван изменившейся структурой генома клеток, случайными мутациями в таких генах как р53, Ьс1-2, Ьах и других, а также аномалиями митоза, количество которых прогрессирует со временем (Александрова, 2004).
Нами показано усиление эритроидной дифференцировки и апоптоза клеток К562 с трансфецированным мутантным р53 (К562/{з-р53) по сравнению с родительскими клетками в условиях обработки тимидином, бутиратом натрия или ДМСО при 32°С. Кроме того, в индукции (и протекании) эритроидной дифференцировки клеток участвует каспаза-3, поскольку добавление ингибитора фермента приводит к снижению концентрации гемоглобина в опухолевых клетках. Спектр обнаруживаемых точечных мутаций в гене р53 довольно разнообразен, чаще всего поражаются кодоны 175, 248, 273 (Ьеуте й а1., 1994; НоМет й а1., 1994). Различия в спектре мутаций могут быть связаны с особенностями влияния определенных мутантных форм р53 на фенотип опухолевых клеток, поэтому данный факт очень важно учитывать в диагностике генетических вариантов злокачественных новообразований.
Другая проблема современной онкологии - это возникновение множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток к антинеопластическим препаратам, сопровождающееся амплификацией тс1г-генов и являющееся одной из основных причин неэффективной химиотерапии рака, поскольку дифференциров-ка и уровень фрагментации ДНК различаются в исходных опухолевых клетках и клетках, сохранившихся после воздействия цитостатика. В популяции клеток при действии цитостатика могут появиться редкие генетические варианты резистентных клеток, которые впоследствии размножаются, в том случае, если получают селективное преимущество.
В современной химиотерапии обычно используют комбинации лекарственных веществ, принадлежащих к разным классам и действующих на различные клеточные мишени. Поэтому МЛУ в данном случае характеризуют как устойчивость клетки не к одному, а к нескольким (или многим) препаратам с разным механизмом действия и разного химического строения. МЛУ нередко связана не только с действием препарата на клетку, но и с типом дифференцировки опухолевых клеток, с их локализацией в организме. Показано, например, что хромосомная транслокация ? (9 ; 22) и связанное с ней появление гибридного белка ВСЯ/АВЬ, определяющие хронический миелолейкоз, приводят к отмене апоптоза и, следовательно, могут определять МЛУ (Не1з1егкатр с1 а1., 1985; Ставровская, 2000).
Нами были получены и охарактеризованы по способности подвергаться индуцированным дифференцировке и/или апоптозу под действием структурно-различных химических реагентов клетки К562, резистентные к 2-И()0 и 4-Ы()0. Показано, что в клетках сублиний процессы эритроидной и миелоидной дифференцировки протекают более интенсивно по сравнению с клетками родительской линии. Однако к апоптоз-индуцирующему действию используемых соединений клетки К562!4-Ы()0 и К562!2-0()0 были резистентны. Чувствительность опухолевых клеток к терапии в большей степени зависит от того, что принято называть «клеточным контекстом» (сочетание особенностей регуляции жизненно важных процессов клетки, связанных с ее видовой, тканевой принадлежностью, а также с теми генетическими изменениями, которые произошли в клетке в ходе ее малигни-зации и прогрессии новообразования). Данный феномен также осложняет диагностику причин и изучение МЛУ опухолей (Меликсетян и др., 1997; Ставровская, 2000). В результате, при планировании методов, выявляющих резистентность, важно учитывать тот факт, что чаще всего устойчивость клеток к конкретному веществу определяется несколькими причинами.
Поэтому, успешное использование в современных исследованиях методов молекулярно-генетического анализа, в том числе ПЦР-анализа, позволит в дальнейшем более полно охарактеризовать протекание многих процессов жизнедеятельности опухолевой клетки, будет способствовать обогащению не только теоретической базы знаний о неоплазмах, но и эффективной диагностике злокачественных опухолей, поиску новых оптимальных схем антиопухолевой химиотерапии.
Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Волкова, Татьяна Олеговна, Петрозаводск
1. Абдряшитов Р.И., Бершадский А.Д., Какпакова Е.С. Нормализация фенотипа клеток джунгарекого хомячка в ходе отбора на устойчивость к колхицину // Экспериментальная онкология. 1989. Т. 11. №5. С. 26-30.
2. Азева Т.Н., Гшеп A.A., Лепешева Г.И. и др. Сайт-направленный мутагенез ци-тохрома P-450scc//Биохимия. 2001. Т. 66. N. 5. С. 698-711.
3. Александрова Е.А. Индукция апоптоза в анеуплоидных клетках: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 2004. 18 с.
4. Андреева В.А. Фермент пероксидаза. М.: Наука, 1988. 128 с.
5. Анисимов А.Г., Болотников НА. Модуляция индуцированной интерлейкином-2 пролиферации и неспецифической цитотоксичности лимфоцитов крыс форбол-миристатацетатом и стауроспорином // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. Т. 122. N. 10. С. 394-398.
6. Анисимов А.Г., Болотников H.A. Интерлейкин-2 и стауроспорин отменяют ин-гибирование неспецифической цитотоксичности спленоцитов крыс высокими дозами форболмиристатацетата // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998. Т. 125. N. 3. С. 300-303.
7. Анисимов А.Г., Болотников И.А. Обработка синхронизированных клеток К562 тетрафторалюминатом не модулирует флуоресценцию бромистого этидия и 4, 6-диамидино-2-фенилиндола при связывании с нуклеоидной ДНК // Цитология. 1999а. Т. 41. N. 8. С. 680-684.
8. Анисимов А.Г., Волкова Т.О., Чекмасова A.A. и др. Химически индуцированная дифференцировка клеток опухолевых линий // Онтогенез. 2002. Т. 33. N. 5. С. 325-341.
9. Анисимов А.Г., Волкова Т.О., Чекмасова A.A. и др. Взаимосвязь апоптогенной активности ряда производных хинолина и пиридина с их способностью ингибиро-вать эритроидную дифференцировку клеток линии К562 // Цитология. 2000с. Т. 42. N. 3. С. 258.
10. Анисимов А.Г., Чекмасова A.A., Волкова Т.О. и др. Обработка клеток К562 тимидином на фоне дексаметазона повышает чувствительность опухолевых клеток к литическому действию лейкоцитами человека//Цитология. 2001. Т. 43. N. 1.С. 76-81.
11. Арчаков А.И., Карузина И.И. Цитохром Р-450 . Белки и пептиды: в 2 т. М.: Наука, 1995. 448 с.
12. Балуева И.А. Противоопухолевые вакцины // Практическая онкология. 2003. Т. 4. N. 3. С. 157-166.
13. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал УРСС, 2002. 320 с.
14. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей: 2-е изд., исп. и доп. М.: Универсум Паблишинг. 1997.
15. Биология клетки в культуре / H.H. Никольский, Ю.Б. Бахтин, Т.Н. Игнатова и др. Л.: Наука, 1984. 280 с.
16. Болотников И.А., Анисимов А.Г. Участие интерлейкина-2 в дифференцировке Т-клеток и развитии неспецифической цитотоксичности // Иммунология. 1994. Т. 2. С. 17-23.
17. Бычков М.Б. Топотекан ингибитор топоизомеразы / - новый противоопухолевый препарат//Современная онкология. 1999. Т. 1, №1.
18. ВеберДж. Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена в раковых клетках // Биохимия. 2001. Т. 66. N. 10. С. 1438-1449.
19. Вшенчик М.М. Закономерности молекулярно-генетического действия химических канцерогенов. М.: Наука, 1977. 144 с.
20. Владимирская Е.А., Торубарова H.A. Острые лейкозы и гопоплазии кроветворения у детей. М.: Медицина, 1985. 207 с.
21. Волкова Т.О., Зыкина Н.С., Немова H.H. Участие опухолевого супрессора р53 в индукции эритроидной дифференцировки клеток линии К562 // Цитология, 2007. Т. 49, №9. С. 727-728.
22. Волкова Т.О., Малышева И.Е. Модуляция процессов дифференцировки и апоптоза клеток промиелоцитарной линии человека К562 стирильными производными ряда хинолина и пиридина // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни». 2002. N. 4. С. 58-63.
23. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова H.H. Сравнительный анализ дифференцирующего и апоптогенного действий цитидина, тимидина и гуанозина на клетки эритромиелолейкозной линии человека К562 // Вопросы мед. химии. 2002. Т. 48. N. 6. С. 586-593.
24. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова H.H. Форбол-12-миристат-13-ацетат ингибирует апоптоз в эритролейкемических клетках К562, индуцированный рядом нуклеозидов // Онтогенез. 2005. Т. 36. N. 1. С. 18-25.
25. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова H.H. Влияние форбол-12-миристат-13-ацетата на модуляцию апоптоза в эритролейкемичееких клетках человека К562 при обработке рядом химических реагентов // Цитология. 2003. Т. 45. N. 9. С. 859.
26. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Зыкина Н.С. Модуляция активности каспаз в клетках К562 в условиях обработки бутиратом, изобутиратом и изовалератом натрия // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни», 2004 вып. 1. С. 72-76.
27. Волкова Т.О., Немова H.H. Молекулярные механизмы апоптоза лейкозной клетки. М.: Наука, 2006. 208 с.
28. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Чертков И.Л. Современная схема кроветворения и возможные мишени гемобластозов // Терапевт, арх. 1981. Т.53. N.9. С.3-14.
29. Галкин В.Э., Туроверова Л.В., Полевая Е.В. и др. Непосредственное взаимодействие малых ядерных РНП-частиц (а-РНП) из гепатоцитов крыс с фибриллярным актином//Цитология. 1999. Т. 41(3/4). С. 265
30. Гамалей H.A., Березкина Е.В., Ковалева З.В. и др. Кинетика выхода родамина 123 из клеток с множественной лекарственной устойчивостью при действии ингибиторов энергетического метаболизма // Цитология. 1995. Т.37(1/2). С.118-125.
31. Гистология (введение в патологию) / Под ред. Э.Г. Улумбекова и Ю.А. Че-лышева. М.: ГЕОТАР, 1997. 960 с.
32. Глузман Д. Ф. Диагностическеая цитохимия гемобластозов. Киев: Наук. Думка, 1978.214 с.
33. Гершанович М.Л. Новые антиметаболиты в химиотерапии злокачественных опухолей // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М.: 1998.
34. Гунин А.Г. Гистология в таблицах и схемах. М.: Медицинское информационное агентство. 2005. 192 с.
35. Гуторов СЛ., Семенов H.H., Загрекова Е.И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 22.
36. Дедерер Л.Ю., Ланкин В.З., Коновалова А.Л. и др. Исследование биохимических механизмов резистентности к новому противоопухолевому препарату амин(циклопентиламин)-8-(-)-малатоплатине (II) (циклоплатаму) // Биохимия. 1995. Т.60. вып.4. С.602-609.
37. Диксон М., УэббЭ. Ферменты. М.: Мир, 1982. С. 699-703, 708, 711.
38. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У. и др. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991. 544 с.
39. Ерохина М., Ставровская A.A., Онищенко Г.Е. Реорганизация элементов ци-тоекелета и вакуолярной системы в опухолевых клетках на ранних этапах развития множественной лекарственной устойчивости // Цитология. 1997. Т.39 (11). С.1038-1045.
40. Ефимова Е.В., Игнатова Т.Н., Гринчук Т.М. и др. Получение и генетическая характеристика клеток китайского хомячка, устойчивых к колхицину, актиноми-цину D и бромистому этидию // ДАН СССР. 1984. Т.272(3). С.431-434.
41. Ефимцева Е.В., Михайлов С.Н. Дисахаридные нуклеозиды // Успехи химии. 2004. Т. 73, №4. С. 435-448.
42. Зеленин КН. Гидразин // Соросовский образовательный журнал. 1998. №5. С. 59-65.
43. Иванов С.Д. Пострадиационные реакции ДНК нуклеоидов лейкоцитов крови. Детектирование, закономерности, диагностическое и прогностическое значение: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. С-Петербург, 1992. 40 с.
44. Иммунологический фенотип лейкозной клетки / Барышников А.Ю., Кадагид-зе З.Г., Махонова JI.A., Тупицин H.H. М.: Медицина, 1989. 240 с.
45. Иммунология: В 3-х т. Т. 3. / Под. ред. У. Пола. М.: Мир, 1989. 360 с. Казначеев КС. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза // Гематология и трансфузиология. 1999. Т. 44. N. 1. С. 40-43.
46. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. М.: Медицина, 1980. 800 с.
47. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. 576 с.
48. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М.: Медицина, 1990. 272 с. Комов В.П., Шведова В.Н. Биохимия: учеб. для студентов вузов, обуч. по напр. 655500 (биотехнология). М.: Дрофа. 2004. 639 с.
49. Константинова ИМ., Петухова O.A., Куличкова В.А. и др. Новый класс малых РНП (а-РНП), содержащих антисмысловую РНК, в клетках линии К562. I. Характеристика и изменения при дифференцировке по эритроидному пути // Онтогенез. 1996. Т. 27(3). С. 186-192.
50. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: Ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза//Биохимия. 2000. Т.65. N.1. С.5-33.
51. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая онкология. 2002. Т. 3. N. 4. С. 235-239.
52. Короткое С.М., Лапин A.B. Таллий индуцирует открытие неселективного канала во внутренней мембране митохондрий печени крысы // Докл. АН. 2003. Т. 392. №2. С. 258-263.
53. Краевский В.А, Панин В.М, Разин C.B. Ацетилирование гистонов in vitro вызывает декомпактизацию хроматина // Биофизика. 1994. Т.39. N. 4. С. 613-618.
54. Кременецкая О.С., Логачева Н.П., Барышников А.Ю. и др. Влияние опухолевого супрессора р53 и его мутантных форм на дифференцировку и жизнеспособность лейкозных клеток К562 // Цитология. 1996. Т. 38. N. 12. С. 1280-1293.
55. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Газиев А.И. Участие протеаз в апоптозе // Биохимия. 1999. Т. 64. N. 2. С. 453-466.
56. Лейкозные клетки. Происхождение, ультраструктура, дифференцировка / З.А. Бутенко, М.А. Барановский, О.И. Науменко. Киев: Наук. Думка, 1984. 216 с.
57. Лушников У.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001. 192 с.
58. Мамаева С.Е., Сухих Т. Р. Закономерности кариотипической эволюции клеток в культуре // Цитология. 1996. Т. 38. N. 2. С. 222-223.
59. МарриР., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека. М.: Мир, 1993а. Т. 1.384 с.
60. Марри Р., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека. М.: Мир, 1993b. Т. 2. 415 с.
61. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Харьков: Торсинг. 1998. Т. 2. 592 с.
62. Меликсетян М.Б., Березкина Е.В., Павленко М.А. и др. Исследование структуры генома и фенотипических особенностей клеток мышинной гибридомы 1F7, от-селектированных в присутствии адриамицина и бромистого этидия // Цитология. 1997. Т.39(8). С. 747-754.
63. Менткевич Г.Л. Достижения и проблемы лекарственного лечения детей с он-когематологическими заболеваниями // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М.: 1998.
64. Михайлов А. Т. Эмбриональные индукторы. М.: Наука, 1988. 216 с.
65. Михайлопуло И.А. Химия, стереохимия и биохимия дезоксифторпроизводных D-пентофураноз: некоторые наблюдения и перспективы // Наука и инновации. 2004. №7. С. 24-35.
66. Моисеенко В.М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей // Практическая онкология. 2003. Т. 4. N. 3. С. 147-156. Молекулярные взаимодействия / Под ред. A.M. Бродского. М.: Мир, 1984.
67. Мухин В.А., Немова H.H., Крупнова М.Ю. и др. Кальций-активируемая нейтральная протеиназа в гаметах Strongylocentrotus droebachiensis II Журн. эвол. био-хим. физиол. 2000. Т. 36. N. 1. С. 3-6.
68. Науменко О.И., Бутенко З.А. и др. Ультраструктура организма клеток селезенки колоний мышей в норме и при лейкозе. В кн.: Стволовые и иммунокомпе-тентные клетки в норме и при опухолевом росте: Сб. науч. трудов. Киев: Наук. Думка, 1981. С. 119-130.
69. Невзглядова О.В., Шварцман П.Я. Множественная устойчивость эукариоти-ческих клеток, обусловленная Р-гликопротеином // Молекулярная биология. 1992. Т. 26. вып.З. С. 487-499.
70. Некрасова Т.П. Различия в активности протеинкиназы С в клетках СНО-К1 и в клетках клонов этой линии, устойчивых к бромистому этидию // Цитология. 1993. Т.35(8). С.38-45.
71. Немова H.H., Сидоров B.C. Кислая протеиназа из икры форели Salmo gairdneri R. II Укр. биохим. журн. 1985. Т. 57. N. 3. С. 22-26.
72. Немова H.H. Внутриклеточные протеиназы рыб. Петрозаводск: КНЦ РАН., 1996. 104 с.
73. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. 256 с.
74. Носким JI.A. Молекулярный механизм репарационного баланса в клетках про-и эукариот: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. М., 1985. 40 с
75. Патологическая физиология / Под ред. H.H. Зайко и Ю.В. Быця. Киев: Логос, 1996. 644 с.
76. Поддубная И. В. Реальность и перспективы лекарственной терапии неход-жкинских лимфом//Современная онкология. 1999. Т. 1, №1.
77. Почтарь М.Е., С.А. Луговская, В.Т. Морозова Цитохимическая диагностика в лабораторной гематологии: Метод, руководство: Атлас. СПб., 2003. 80 с.
78. Преображенская М.Н. Перспективы создания новых противоопухолевых антибиотиков // Биоорган, химия. 1998. Т. 24. С. 644-662.
79. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств: энциклопедия. 2006. Вып. 15. М.: РЛС 2007. 1488 с.
80. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Усп. совр. биол. 1991. Т. 111. N. 2. С. 246-259.
81. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии //Биохимия. 1998. Т. 63. N. 9. С. 1204-1221.
82. Рукавицын О. А., Поп В. П. Хронические лейкозы. М.: Бином. 2005. 240 с.
83. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина.2005. 704 с.
84. Рыжов C.B., Новиков В.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов//Российский биотерапевтический журнал. 2002. Т. 1. N. 3. С. 7-33.
85. Семененя H.H. Естественные киллерные клетки (ЕКК) как звено в иммунной системе организма//Иммунология. 1994. N. 4. С. 4-6.
86. Семенов Д.В., Кулигина Е.В., Аронов П.А. и др. Олигонуклеосомная фрагментация ДНК клеток MCF-7 при апоптозе, индуцированном пальмитатом Na // Биохимия. 2003. Т. 68. вып. 12. С. 1657-1665.
87. Сергеев Я. С., Глушанкова Л.Н., Негуляев Ю.А. Депозависимые катионные каналы в клетках миелоидной лейкемии человека К562 // Цитология. 2002. Т.44. N. 6. С. 545-550.
88. Современное естествознание: Энциклопедия в 10 т. / Т. 8. Молекулярные основы биохимических процессов. М.: Издательский дом МАГИСТР-ПРЕСС, 2000. 408с.
89. Сорокин A.M., Чекнев С.Б., Кузнецов В.П. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона // Иммунология. 1991. N. 1. С. 17-20.
90. Ставровская A.A. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток//Биохимия. 2000. Т.65(1). С. 112-126.
91. Терентъева Э.И., Шишканова З.Г. Атлас ультраструктуры клеток кроветворной ткани. М.: Медицина, 1972. 135 с.
92. Тронов В.А. Репарация ДНК и апоптоз/Щитология. 1999. Т.41. N.5. С. 405-411.
93. Тронов В.А., Терещенко Д.Г., Коноплянников М.А. Механизм радиационной гибели лимфоцитов человека, оцениваемой методом ДНК-комет // Биофизика. 1998. Т. 43. N. 1. С. 115-124.
94. Уманский С. Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекуляр. биол. 1996. Т. 30. N. 3. С. 487-502.
95. Федькина В.Р., Бронникова ТВ. Сложные колебательные режимы в перокси-дазно-оксидазной реакции // Биофизика. 1995. Т. 40. N. 1. С. 36-37.
96. Филатов М.В. Молекулярные механизмы действия ингибиторов репарации ДНК в клетках высших организмов: Автореф. дис. канд. биол. наук. Пущино, 1994. 15 с.
97. Филъченков A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций //Биохимия. 2003. Т. 68. N. 4. С. 453-466.
98. Харкевич ДА. Фармакология: Учебник. 7-е изд., перераб. и доп. М.: ГЕО-ТАР-МЕД, 2002. 728 с.
99. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак лёгкого. Фундаментальные проблемы и клинические перспективы. Руководство для врачей. М.: Наука. 1994.
100. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Руководство для врачей (под ред. Н.И.Переводчиковой). М.: 2000.
101. Цикл лекций по детской онкологии. 2001. Т. 2. С. 163-175.
102. Цитохимическая диагностика злокачественных новообразований / H.H. Шиллер-Волкова, Н.И. Никитина, К.А. Агамова, M.JI. Брин. M.: Медицина, 1996. 264 с.
103. Цитохром с и его клиническое применение: Сб. научн. тр. НИИ гематологии и переливания крови, 1990. 91 с.
104. Черномордая Ю.П., Анисимов А.Г., Андреев В.П. Комплексообразование сти-рильных производных N-оксидов пиридина и хинолина с хлороферрипротопорфи-рином IX/ В сб. Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры. С.-Петербург, 1999. С. 191
105. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения. М.: Медицина, 1977. 244 с.
106. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. Т. 65. N. 1. С. 34-47.
107. Щепеткин H.A. Люцигинин как субстрат микросомных NAD(P)H-оксидоредуктаз //Биохимия. 1999. Т. 64. N. 1. С. 34-43.
108. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М.: Мир, 1999. 372 с.
109. Ярилин A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. N. 6. С. 10-23.
110. Abdelhaleem M. The actinomycin D-induced apoptosis in BCR-ABL-positive K562 cells is associated with cytoplasmic translocation and cleavage of RNA helicase A // Anticancer. Res. 2003. Vol. 23. P. 485-490.
111. Abelev G.I., Sell S. Tumor markers. Introduction // Semin. Cancer Biol. 1999. Vol. 9. N. 2. P. 61-65.
112. Adachi H., Adams A., Hughes F.M. et al. Induction of apoptosis by the novel retinoid AHPN in human T-cell lymphoma cells involves caspase-dependent and independent pathways//Cell Death Differ. 1998. Vol. 5. N. 11. P. 973-983.
113. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival // Science. 1998. Vol.281. P.1322-1326.
114. Addya S., Keller M.A., Delgrosso K et al. Erythroid-induced commitment of K562 cells results in clusters of differentially expressed genes enriched for specific transcription regulatory elements//Physiol. Genomics. 2004. V. 19. P. 117-130.
115. Agarwal M.L., Taylor W.R., Chernov M. V. et al. The p53 network // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 1-4.
116. Alani R.M., Hasskarl J., Munger K. Alterations in cyclin-dependent kinase 2 function during differentiation of primary human keratinocytes // Mol. Carcinog. 1998. Vol. 23. N. 4. P. 226-233.
117. Algar E.M., Khromykh T., Smith S.I. et al. A WT1 antisense oligonucleotide inhibits proliferation and induces apoptosis in myeloid leukaemia cell lines // Oncogene.1996. Vol. 12. P. 1005-1014.
118. Alemany M., Levin J. The effects of arsenic trioxide (As203) on human megakaryocyte leukemia cell lines. With a comparision of its effects on other cell lineages // Leuk. Lymphoma. 2000. Vol. 38. N. 1-2. P. 153-163.
119. Alessi D.R., Cuenda A., Cohen P. et al. PD 098059 is a specific inhibitor of the activation of mitogen-activated protein kinase in vitro and in vivo // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 27489-27494.
120. Alitalo R. Induced differentiation of K562 leukemia cells: a model for studies of gene expression in early megakaryoblasts // Leuk. Res. 1990. Vol. 14. N. 6. P. 501-514.
121. Allouehe M., Bettaieb A., Vindis C. et al. Influence of the Bcl-2 overexpression on the ceramide pathway in daunorubicin-induced apoptosis of leukemic cells // Oncogene.1997. Vol. 14. N. 15. P. 1837-1845.
122. Amarante-Mendes G.P., MeGahon A.J., Nishioka W.K. et al. Bcl-2-independent Bcr-Abl-mediated resistance to apoptosis: protection is correlated with up regulation of Bcl-xL//Oncogene. 1998. Vol. 16. N. 11. P. 1383-1390.
123. Amarante-Mendes G.P., Naekyung Kim C. et al. Bcr-Abl exerts its antiapoptotic effect against diverse apoptotic stimuli through blockage of mitochondrial release of cytochrome C and activation of caspase-3//Blood. 1998. Vol. 91. N. 5. P. 1700-1705.
124. Amundson S.A., Myers T.G., Fornace A.J.Jr. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress // Oncogene. 1998. Vol. 17. N. 25. P. 3287-3299.
125. Anandan S.K, Ward J.S., Brokx R.D. et al. Design and synthesis of thiazole-5-hydroxamic acids as novel histone deacetylase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. Epub ahead of print.,
126. Andersson L.C., Nilsson K, Gahmberg C.G. K562 a human erythroleukemic cell line//Intern. J. Cancer. 1979. Vol.23. P. 143-147.
127. Andreev V.P., Batocyrenova E.G., Ryzhakov A.V., Rodina L.L. Intramolecular charge transfer in the series of styryl derivatives of pyridine and quinoline N-oxides // Chem. Heterocycl Comp. 1998. Vol.374. P. 1093-1102.
128. Apian P.D., Nakahara K, Orkin S.H. et al. The SCL gene product: a positive regulator of erythroid differentiation//EMBO. J. 1992. Vol. 11. P. 4073-4081.
129. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res. Immunol. 1996. N. 147. P. 443-456.
130. Arcangeli A., Ricupero L., Olivotto M. Commitment to differentiation of murine erythroleukemia cells involves modulated plasma membrane depolarization through Ca -activated K+ channels // J. Cell Physiol. 1987. Vol. 132. P. 387-400.
131. Arsura M., Introna M., Passerini F. et al. B-myb antisense oligonucleotides inhibit proliferation of human hematopoietic cell lines // Blood. 1992. Vol. 79. P. 2708-2716.
132. Asano H., Lix S., Stamatoyannopoulos G. EKLF, a novel Kruppel-like factor that activates human embryonic and fetal beta-like globin gene // Mol. Cell Biol. 1999. Vol. 19(5). P. 3571-3579
133. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulations // Science. 1998. Vol.281. P. 1305-1308.
134. Aziz N., Miglarese M.R., Hendrickson R.C. et al. Modulation of c-Myb-induced transcription activation by a phosphorylation site near the negative regulatory domain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P. 6429-6433.
135. Azuma A., Huang P., Matsuda A. et al. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-l-/?-D-arabino-pentofuranosylcytosine: a novel anticancer nucleoside analog that causes both DNA strand breaks and G2 arrest // Mol. Pharmacol. 2001a. Vol. 59. P. 725-731.
136. Azuma A., Huang P., Matsuda A. et al. Cellular pharmacokinetics and pharmacodi-namics of the deoxycitidine analog CNDAC II Biochem. Pharmacol. 2001b. 61(12). P. 1497-1507.
137. Azuma A., Nakajima Y., Nishizono N. et al. 2'-C-cyano-2'-deoxy-l-beta-Z)-arabinofuranosylcytosine and its derivatives. A new class of nucleosides with a broad antitumor spectrum//J. Med. Chem. 1993.36(26). P. 4183-4189.
138. Bading H., Rauterberg E. W., Moelling K. Distribution of c-myc, c-myb, and Ki-67 antigens in interphase and mitotic human cells evidenced by immunofluorescence staining technique // Exp. Cell Res. 1989. Vol. 185. P. 50-59.
139. Bailleul B., Daubersies P., Galiegue-Zouitina S. et al. Molecular basis of 4-nitroquinolin-1-oxide carcinogenesis//Jpn. J. Cancer Res. 1989. Vol.80. P.691-697.
140. Baliga B.S., Mankad M., Shah A.K. et al. Mechanism of differentiation of human erythroleukemic cell line K562 by hemin // Cell Profil. 1993. Vol. 26. P. 519-559.
141. Bagli D.J., Steele G.D. Jr, Barlozzari T. Natural killer sensitivity of colorectal carcinoma targets. Correlation with degree of differentiation // Arch. Surg. 1989. Vol. 124. P. 89-93.
142. Baker S.J., Pawlita M., Leutz A. et al. Essential role of c-myc in ara-C-induced differentiation of human erythroleukemia cells // Leukemia. 1994. Vol. 8. P. 1309-1317.
143. Ballester A., Perez C., Aller P. et al Differentiation of U-937 promonocyte cells with mitomycin C or cis-diamminedichloroplatinum II // Int. J. Cancer. 1996. Vol. 65. P. 791-795.
144. Balzarini J., Verstuyf A., Hatse S. et al. The human immunodeficiency virus (HIV) inhibitor 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA) is a strong inducer of differentiation of several tumor cell lines // Int. J. Cancer. 1995. V. 61 (1). P. 130-137.
145. Barao I., Ascensao J.L. Human natural killer cells// Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1998. Vol. 46. P. 213-229.
146. Benito A., Grillot D., Nunez G. et al. Regulation and function of Bcl-2 during differentiation-induced cell death in HL-60 promyelocytic cells // Am. J. Pathol. 1995. Vol. 146. P. 481-490.
147. Benito A., Lerga A., Silva M. et al. Apoptosis of human myeloid leukemia cells induced by an inhibitor of protein phosphatases (okadaic acid) is presented by Bcl-2 and Bcl-X(L)//Leukemia. 1997. Vol. 11. P. 940-944.
148. Benito A., Silva M., Grillot D. et al. Apoptosis induced by erythroid differentiation of human leukemia cell lines is inhibited by Bcl-XL // Blood. 1996. Vol. 87. P. 38373843.
149. Benoist H., Madoulet C., Jardilier J.C. et al. Adriamycin induced resistance of sensitive K562 cells to natural killer lymphocyte attack // Cancer Immunol. Immunother. 1985. Vol. 20. P. 122-128.
150. Berger R., Bernheim A., Daniel M.T. et al. t (15;17) in a promyelocytic form of chronic myeloid leukemia blastic crisis // Cancer Genet. Cytogenet. 1983. Vol. 8. N. 2. P. 149-152.
151. Bernardi R., Negri C., Douzelli M., et al. Activation of poly(ADP-ribose) polime-rase in apoptotic human cells // Biochimie. 1995. Vol. 77. P. 378-384.
152. Bernhardt D., Ausserlechner M.J., Tonko M. et al. Apoptosis induced by the his-tone deacetylase Inhibitor sodium butyrate in human leukemic lymphoblasts // FASEB. J. 1999. Vol. 13. N. 14. P. 1991-2001.
153. Bessis M. Living blood cells and their ultrastructure. Berlin: Heideilberg New York: Springer, 1973. 767 p.
154. Bettaieb A., Plo I., Mansat-de Mas V. et al. Daunorubicin- and mitoxantrone-triggered phosphatidylcholine hydrolysis: implication in drug-induced ceramide generation and apoptosis//Mol. Pharmacol. 1999. Vol.55. N. 1. P. 118-125.
155. Bhalla K, Tourkina E., Huang Y. et al. Effect of hemopoietic growth factor GM-CSF and pIXY 321 on the activity of high dose Ara-C in human myeloid leukemia cells //Leuk. Lymphoma. 1993. Vol. 10. P. 123-131.
156. Bhushan A., Abramson R., Chiu J.F. et al. Expression of c-fos in human and murine multidrug-resistant cells//Mol. Pharmacol. 1992. Vol.42. P.69-74.
157. BianchiN., Ongaro F., Chiarabelli C. et al. Induction of erythroid differentiation of human K562 cells by cisplatin // Biochem. Pharmacol. 2000. Vol. 60. N. 1. P. 31-40.
158. Biedler J.L. Drug resistance: genotype versus phenotype thirty-second G. H. A. Clowes memorial award lecture // Cancer Res. 1994. Vol.54. P.666-678.
159. Bies J., Mukhopadhyaya R., Pierce J. et al. Only late, nonmitotic stages of granulocyte differentiation in 32Dcl3 cells are blocked by ectopic expression of murine c-myb and its truncated forms // Cell Growth Differ. 1995. Vol. 6. P. 59-68.
160. Bitter M.A., Le Beau M.M., Rowley J.D. Associations between Morphology, karyotype and clinical features in myeloid leukemias // Hum. Pathol. 1987. Vol. 18. N. 3. P. 211-225.
161. Blagosklonny M. V., Giannakakou P., El-Deiry W.-V. et al. Raf-l/bcl-2 phosphorylation: a step from microtubule damage to cell death // Cancer Res. 1997. Vol.57. P. 130-135.
162. Blazar B., Patarroyo M., Klein E. et al. Incresed sensitivity of human lymphoid lines to natural killer cells after inductin of the Epstein-Barr viral cycle by superinfection or sodium butyrate // J. Exp. Med. 1980. Vol. 151. P. 614-627.
163. Boise L.H., Gonzalez-Garcia M., Postema C.E. et al. Bcl-X, a Bcl-2-related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death // Cell. 1993. Vol. 74. P. 597-608.
164. Boland M.P., Foster S.J., O'Neill L.A. Daunorubicin activates NFkappa B and induces kappaB-dependent gene expression in HL-60 promyelocytic and Jurkat T lymphoma cells // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. N. 20. P. 12952-12960.
165. Borst P. Genetic mechanisms of drug resistance. A review // Acta Oncol. 1991. Vol.30. P. 87-101.
166. Borst P., Kool M., Evers R. Do cMOAT (MRP2), other MRP homologues, and LRP play a role in MDR? // Sem. Cancer Biol. 1997. Vol.8. P. 205-213.
167. Bose R., Verheij M, Haimovitz-Friedman A. et al. Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: An alternative mechanism for generating death signals //Cell. 1995. Vol.82. P. 405-414.
168. Bowen J., Bowen S., Jones A. Mitosis and Apoptosis. Matters of Life and Death. London: Champman & Hall, 1998. 182 p.
169. Bradbury D.A., Aldington S., Zhu Y.M. et al. Down-regulation of bcl-2 in AML blasts by all-trans retinoic acid and its relationship to CD34 antigen expression // Br. J. Haematol. 1996. Vol. 94. P. 671-675.
170. Bradley G., Juranka P., Ling V. Mechanism of multidrug resistance // Biochim. Biophys. Acta. 1988. Vol.948. P.87-128.
171. Buckley A.R., Leff M.A., Buckley D.J. Alterations in pim-1 and c-myc expression associated with sodium butyrate-induced growth factor dependency in autonomous rat Nb2 lymphoma cells // Cell Growth Differ. 1996. Vol. 7. P. 1713-1721.
172. Bums T.F., El-Deiry W.S. The p53 pathway and apoptosis // J. Cell Physiol. 1999. Vol. 181. P. 231-239.
173. Caelles C., Helmberg A., Karin M. p53-dependent apoptosis in the absence of transcriptional activation of p53-target genes // Nature. 1994. Vol. 370. P. 220-223.
174. Calabresse C., Venturini L., Ronco G. et al. Selective induction in myeloid leukemic cell lines by monoacetone glucose-3 butyrate // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. Vol. 201. N. 1. P. 266-283.
175. Calabresse C., Venturini L., Ronco G. et al. Selective induction of apoptosis in mieloid leukemic cell lines by monoacetone glucose-3 butyrate // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. Vol. 201. P. 266-283.
176. Call K.M., Glaser T., Ito C. Y et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus // Cell. 1990. Vol. 60. P. 509-520.
177. Campos L., Rouault J.P., Sabido O. et al. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells in associated with poor responses to chemotherapy // Blood.1993. Vol. 81. P. 3091-3096.
178. Campos L., Sabido O., Viallet A. et al. Expression of apoptosis-controlling proteins in acute leukemia cells // Leuk. Lymphoma. 1999. Vol. 33. P. 499-509.
179. Canelles M., Delgado M.D., Hyland K.M. et al. Max and inhibitory c-Myc mutants induce erythroid differentiation and resistance to apoptosis in human myeloid leukemia cells//Oncogene. 1997. Vol. 14. P. 1315-1327.
180. Capolongo L., Belvedere G., D'lncalci M. DNA damage and cytotoxicity of mi-toxantrone and doxorubicin in doxorubicin-sensitive and -resistant human colon carcinoma cells // Cancer Chemother. Pharmacol. 1990. Vol. 25. P. 430-434.
181. Carbone E., Ruggiero G., Terrazano G. et al. A new mechanism of NK cell cytotoxicity activation: the CD40-CD40 ligand interaction // J. Exp. Med. 1997. Vol. 185. P. 2053-2060.
182. Casini A., Scozzafava A., Mastrolorenzo A. et al. Sulfonamides and Sulfonylated derivatives as anticancer agents // Current Cancer Drug Targets. 2002. V. 2 (№1). P. 55-75.
183. Castagna M., Takai Y, Kaibuchi K. et al. Direct activation of calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase by tumor-promoting phorbol esters // J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257. P. 7847-7851.
184. Castle V. P., Heidelberger K.P., Bromberg G. et al. Expression of apoptosis suppressing prooncogene bcl-2 in androgen independent prostate cancer //Amer. J. Pathol.1994. Vol.143. P. 1543-1550.
185. Ceballos E., Delgado M.D., Gutierrez P. et al. c-myc antagonizes the effect of p53 on apoptosis and p21WAFl transactivation in K562 leukemia cells // Oncogene. 2000. Vol. 19. P. 2194-2204.
186. ChangH.Y., YangX. II Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000. V. 64. P. 821-846.
187. Chang T.J., Scher B.M., Waxman S. et al. Inhibition of mouse GATA-1 function by the glucocorticoid receptor: possible mechanism of steroid inhibition of erythroleu-kemia cell differentiation // Mol. Endocrinol. 1993. Vol. 7. N. 4. P. 528-542.
188. Chateau M.T., Ginestier-Verne C., Chiesa J. Et al. Dimethyl sulfoxide-induced apoptosis in human leukemic U937 cells // Anal. Cell Pathol. 1996. V. 10 (2). P. 75-84.
189. Chaudhary P.M., Roninsin I.B. Expression and activity of P-glycoprotein a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells // Oncol. Res. 1992. Vol.4. P. 281-290.
190. Chegwidden W.R., Spencer I.M. Sulphonamide inhibitors of carbonic anhydrase inhibit the growth of human lymphoma cells in culture // Inflammopharmacol. 1995. V. 3. P. 231-239.
191. Chen C., Lin H., Chen B.D. Bcl-2 antibodies induce hemoglobin release by for blood cells loaded with in vitro translated Bcl-2 and its cleavrd fragment // Biochem. Bophis. Res. Commun. 2000a. Vol. 270. N. 3. P. 816-820.
192. Chen C., Lin H., Karanes C. et al. Human THP-1 monocytic leukemic cells induced to undergo monocytic differentiation by bryostatin 1 are refractory to proteasome inhibitor-induced apoptosis // Cancer Res. 2000b. Vol. 60. N. 16. P. 4377-4385.
193. Chen L., Kim T.J., Pillai S. Inhibition of caspase activity prevents anti-IgM induced apoptosis but not ceramide generation in WEHI 231 cells // Mol. Immunol. 1998. Vol. 35. N. 4. P. 195-205.
194. Chen T.R. Modal karyotype of human megakaryocyte leukemia cell line, K562 (ATCC CCL 243)//Cancer Genet. Cytogenet. 1985. Vol.17. P. 55-60.
195. Cheng T., Wang Y., Dai W. Transcription factor egr-1 is involved in phorbol 12-myristate 13-acetate-induced megakaryocytic differentiation of K562 cells // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. N. 49. P. 30848-30853.
196. Chin K-V., Ueda K, Pastan I. et al. Modulation of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53 // Science. 1992. Vol. 255. P. 459-462.
197. Chin L., Schreiber-Agus N., Pellicer I. et al. Contrasting roles for Myc and Mad proteins in cellular growth and differentiation // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1995. V. 92. P. 8488-8492.
198. Chiou S.K., Rao L., White E. Bcl-2 blocks p53-dependent apoptosis // Mol. Cell. Biol. 1994. Vol.14. P. 2556-2563.
199. Chmura S.J., Nodzenski E., Crane M.A. et al. Cross-talk bethween ceramide and PKC activity in the control of apoptosis in WEHI-231 // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. Vol.406. P. 39-55.
200. Choi Y.J., Park J. W., Suh S.I. et al. Arsenic trioxide-induced apoptosis in U937 cells involve generation of reactive oxigen species and inhibition of Akt // Int. J. Oncol. 2002. Vol.21. P. 603-610.
201. Christensen J.G., Goldsworthy T.L., Cattley R.C. Dysregulation of apoptosis by c-myc in transgenic hepatocytes and effects of growth factors and nongenotoxic carcinogens //Mol. Carcinog. 1999. Vol. 25. P. 273-284.
202. Chylicki K, Ehinger M., Svedberg H., Gullberg U. Characterization of the molecular mechanisms for /?53-mediated differentiation // Cell Growth & Differentiation. 2000a. V. 11. P. 561-571.
203. Chylicki K, Ehinger M., Svedberg H. et al. p53-mediated differentiation of the erythroleukemia cell line K562 // Cell Growth Differ. 2000b. Vol. 11. P. 315-324.
204. Chunduru S.K., Appleman J.R., Blakley R.L. Activity of human DNA polymerases alpha and beta with 2-chloro-2'-deoxyadenosine 5'-triphosphate as a substrate and quan
205. Delgado M.D., Lerga A., Canelles M. et al. Differential regulation of Max and role of c-Myc during erythroid and myelomonocytic differentiation of K562 cells // Oncogene. 1995. Vol. 10. P. 1659-1665.
206. Delia D., Aiello A., Formelli F. et al. Regulation of apoptosis induced by the retinoid N-(4-hydroxyphenyl)retinamide and effect of deregulated bcl-2 // Blood. 1995. Vol. 85. P. 359-367.
207. Dewson G., Snowden R.T., Almond J.B. et al. Conformational change and mitochondrial translocation of Bax accompany proteasome inhibitor-induced apoptosis of chronic lymphocytic leukemic cells // Oncogene. 2003. Vol. 22. N. 17. P. 2643-2654.
208. Dirven H.A., Dictus E.L., Broeders N.L. et al. The role of human glutathione S-transferase isoenzymes in the formation of glutathione conjugates of the alkylating cytostatic drug thiotepa // Cancer Res. 1995. V. 55 (8). P. 1701-1706.
209. Dive C. Avoidance of apoptosis as a mechanism of drug resistance // J. Intern. Med. 1997. Vol.242. P.139-145.
210. Domaratskaia E.I., Bueverova E.I., Paiushina O.D. et al. Alkylating damage by dipin of hematopoietic and stromal cells of the bone marrow // Izv Akad Nauk Ser Biol. 2005. №3. C. 267-272.
211. Donehower R.C., Dees E.C., Baker S.D., et al. A phase I study of CS-682, an oral antimetabolite, in patients with refractory solid tumors // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000. V. 19. P. 196a.
212. Dorsey J.F., Cunnick J.M., Mane S.M. et al. Regulation of the Erk2-Erkl signaling pathway and megakaryocyte differentiation of Bcr-Abl(+) K562 leukemic cells by Gab2 //Blood. 2002. Vol. 99. N. 4. P. 1388-1397.
213. Dow L. W., Dahl G. V., Kalwinsky D.K. et al. Correlation of drug sensitivity in vitro with clinical gesponses in childhood acute myeloid leukemia // Blood. 1986. Vol. 68. N. 2. P. 400-405.
214. Doyle B.T., O 'Neill A. J., Newsholme P. et al. The loss of IAP expression during HL-60 cell differentiation in caspase-independent // J. Leukoc. Biol. 2002. Vol. 71. P. 247-254.
215. Dragovich T., Rudin C.M., Thompson C.B. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death // Oncogene. 1998. Vol. 17. P. 3207-3213.
216. Dublez L., Goldwasser F., Genne P. et al. The role of cell cycle regulation and apoptosis triggering in determining the sensitivity of leukemia cells to topoisomerase I and II inhibitors//Leukemia. 1995. Vol.9(6). P.1013-1024.
217. Dudley D.T., Pang L., Decker S.J. et al. A synthetic inhibitor of the mitogen-activated protein kinase cascade // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P. 76867689.
218. Dumontet C., Bauchu E.C., Fabianowska K. et al. Common resistance mechanisms to nucleoside analogues in variants of the human erythroleukemic line K562 // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. Vol.457. P.571-577.
219. Dumontet C., Fabianowska-Majewska K., Mantincic D. et al. Common resistance mechanisms to deoxynucleoside analogues in variants of the human erythroleukemic line K562//Br. J. Haematol. 1999a. Vol.106. P.78-85.
220. Durrieu F., Belaud-Rotureau M.A., Lacombe F. et al. Synthesis of Bcl-2 in response to anthracycline treatment may contribute to an apoptosis-resistant phenotype in leukemic cell lines//Cytometry. 1999. Vol.36(2). P.140-149.
221. Eichen C.M., Kottke T.J., Martins L.M. et al. Comparison of apoptosis in wild-type and Fas-resistant cells: chemotherapy-induced apoptosis in not dependent on Fas/Fas ligand interactions//Blood. 1997. Vol.90(3). P.935-943.
222. Eisbruch A., BlickM., Evinger-Hodges M.J. et al. Effect of differentiation-inducing agent on oncogene expression in a chronic myelogenous leukemia cell line // Cancer. 1988. Vol. 62. N. 6. P. 1171-1178.
223. Eggert M.A., Fackelmayer F.O., Schmidt S. et al. The glucocorticoid receptor is associated with the RNA-binding nuclear matrix protein hnRNP // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 27. N. 45. P. 28471-28478.
224. Eguchi Y., Shimizu S., Tsujimoto Y. Intracellular ATP levels determine cell death fate by apoptosis or necrosis // Cancer Res. 1997. Vol. 57. P. 1835-1840.
225. Ehinger M., Bergh G., Olofsson T. et al. Expression of the p53 tumor suppressor gene induces differentiation and promotes induction of differentiation by 1,25-dihydroxycholecalciferol in leukemic U-937 cells // Blood. 1996. Vol. 87. P. 1064-1074.
226. Ehinger M., Bergh G., Johnsson E. et al. p53-dependent and -independent differentiation of leukemic U-937 cells: relationship to cell cycle control // Exp. Hematol. 1998. Vol. 26. P. 1043-1052.
227. Eick D., Bornkamm G. W. Expression of normal and translocated c-myc alleles in Burkitt's lymphoma cells: evidence for different regulation // EMBO J. 1989. Vol. 8. P. 1965-1972.
228. Elkblom M., Borgstrom G., von Willebrand E. et al. Erythroid blast crisis in chronic myelogenous leukemia//Blood. 1983. Vol. 62. N. 3. P. 591-596.
229. Elledge S.J., Davis R. W. Identification of the DNA damage-responsive element of RNR2 and evidence that four distinct cellular factors bind it // Mol. Cell Biol. 1989. Vol. 9. P.5373-5386.
230. Elledge S.J., Davis R.W. DNA damage induction of ribonucleotide reductase // Mol. Cell Biol. 1989a. Vol.9. P.4932-4940.
231. Elledge S.J., Davis R. W. Two genes differentially regulated in the cell cycle and by DNA-damaging agents encode alternative regulatory subunits of ribonucleotide reductase//Genes Dev. 1990. Vol.4. P.740-751.
232. Ellis T.M., McKenzie R.S., Simms P.E. et al. Induction of human lymphokine-activated killer cells by IFN-alpha and IFN-gamma // J. Immunol. 1989. Vol. 143. N. 12. P. 4282-4286.
233. El-Deiry W.S. p21/p53, cellular growth control and genomic integrity // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998. Vol. 227. P. 121-137.
234. Endicott J.A., Ling V. The biochemistry of P-glycomediated multigrug resistance // Annu. Rev. Biochem. 1989. Vol.58. P.137-171.
235. Enver T., Greaves M. Loops, lineage, and leukemia // Cell. 1998. Vol. 94. P. 9-12. Estey E. Treatment of refractory AML // Leukemia. 1996. V. 10. P. 932-936. Evan G., Littlewood T. A matter of life and death // Science. 1998. Vol. 281. P. 1317-1322.
236. Evan G.I., Littlewood T.D. The role of c-myc in cell growth // Curr. Opin. Genet. Dev. 1993. Vol. 3. P. 44-49.
237. Evan G.I., Vousden K.H. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer // Nature. 2001. Vol. 411. P. 342-348.
238. Faddel B., Hassan Z, Hellstrom-Lindberg E. et al. Cleavage of Bcl-2 is an early event in chemotherapy-induced apoptosis of human myeloid leukemia cells // Leukemia. 1999. Vol. 13. N. 5. P. 719-728.
239. Fan S., El-Deiry W.S., Bae I. et al. p53 gene mutations are associated with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging // Cancer Res. 1994. Vol.54. P.5824-5830.
240. Fang G., Kim C.N., Perkins C.L. et al. CG P57148B (STI-571) induces differentiation and apoptosis and sensitizes Bcr-Abl-positive human leukemia cells to apoptosis due to antileukemic drugs // Blood. 2000. Vol. 96. P. 6. P. 2246-2253.
241. Far ago A., Nishizuka Y. Protein kinase C in transmembrane signalling // FEBS Lett. 1990. V. 268(2). P. 350-354.
242. Fernandes R.S., Gorman A.M., McGahon A. et al. The repression of apoptosis by activated abl oncogenes in chronic myelogenous leukemia // Leukemia. 1996. Vol.l0(Suppl 2). P. 17-21.
243. Filip A., Rozynkova D. Studies on bcl-2 protein in cultured lymphoid cells// Cell Biol. Int. 1994. Vol. 18. P. 95-102.
244. Fisher T.C., Milner A.E., Gregory C.D. et al. Bcl-2 modulation of apoptosis induced by anticancer drugs: resistance to thymidilate stress is independent of classical resistance pathways//Cancer Res. 1993. Vol.53. P.3321-3326.
245. Fisherman J.S., Osborn B.L., Chun H.G. Choloroquinoxaline sulfonamide: a sulfanilamide antitumor agent entering clinical trials // Invest. New Drugs. 1993. V. 1. P. 1-9.
246. Fukasawa K., Wiener F., Woud G.F. V. et al. Genomic instability and apoptosis are frequent in p53 deficient young mice // Oncogene. 1997. Vol. 15. N. 11. P. 1295-1302.
247. Fukumi S., Horiguchi-Yamada J., Nakada S. et al. Differential responses of Bcl-2 family genes to etoposide in chronic myeloid leukemia K562 cells // Mol. Cell Biochem.2000. Vol. 206. N. 1-2. P. 43-50.
248. Fulda S., Meyer E., Friesen C. et al. Cell type specific involvement of death receptor and mitochondrial pathways in drugs-induced apoptosis // Oncogene. 2001. Vol. 20. N. 9. P. 1063-1075.
249. Furusawa M., Onishi T., Taira T. et al. AMY-1 is a trigger for the erythrocyte differentiation of K562 cells // Int. J. Oncol. 2000. Vol. 16. P. 339-345.
250. Gao C.F., Ren S., Zhang L. et al Caspase-dependent cytosolic release of cytochrome c and membrane translocation of Bax in p53-induced apoptosis // Exp. Cell Res.2001. Vol. 265. N. l.P. 145-151.
251. Gao X., Honn K. Recessive oncogenes: current status // Path. Oncol. Res. 1995. Vol. l.P. 7-22.
252. Gahmberg C.G., Jokinen M., Karhi K.K. et al. Biosinthesis of the major human red cell sialoglycoprotein, glycophorin A. A review // Rev. Fr. Transfus. Immunohematol. 1981. Vol. 24. P. 53-73.
253. Galandrini R., De Maria R., Piccoli M. et al. CD44 triggering enhances human NK cell cytotoxic functions // J. Immunol. 1994. Vol.153. P. 4399-4407.
254. Gambacorti-Passerini C., le Courte P., Mologni L. et al. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis // Blood Cell Mol. Dis. 1997. Vol. 23. P. 380-394.
255. Ganapathi R., Grabowsky D., Schmidt H. et al. Characterization in vitro and in vivo of progressively Adriamycin-resistant B16-B16 mouse melanoma cells // Cancer Res. 1987. Vol.47. P.3554-3568.
256. Garçon L., Lacout C., Svinartchouk F. et al. Gfi-1B plays a critical role in terminal differentiation of normal and transformed erythroid progenitor cells // Blood. 2005. V. 105, №4. P. 1448-1455.
257. Garson D., Dokhelar M.C., Vainchenker W. et al. Protective effects of differentiation inducers on natural killer sensitivity of K562 cells: Analysis at a single-cell level // Cell Immunol. 1983. Vol. 78. P. 400-406.
258. Gellersen B., DiMattia G.E., Friesen H.G. et al. Phorbol ester stimulates prolactin release but reduces prolactin mRNA in the human B-lymphoblastoid cell line IM-9-P3 // Mol. Cell Endocrinol. 1989. Vol. 66. P. 153-161.
259. Gessler M., Poustka A., Cavenee W. et al. Homozygous deletion in Wilms tumours of a zinc-finger gene identified by chromosome jumping // Nature. 1990. Vol. 343. P. 774-778.
260. Gewirtz A.M., Calabretta B. A c-myb antisense oligodeoxynucleotide inhibits normal human hematopoiesis in vitro II Science. 1988. Vol. 242. P. 1303-1306.
261. Ghadially F.N. Ultrastructural phatology of the cell. London-Boston: Butter Worths, 1975. 543 p.
262. Gilman A.G., Rail T. W., Nies A.S. et al. Goodman and Gilman's The Pharmaco Basis of Therapeutics. New York: Pergamon Press, 1990. 781 p.
263. Glaccia A. J., Kastan M.B. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent//Genes. Dev. 1998. Vol.12. P.2973-2983.
264. Goebel S., Gross U., Luder C.G.K. Inhibition of host cell apoptosis by Toxoplasma gondii is accompained by reduced activation of the caspase cascade and alterations of poly(ADP-ribose) polymerase expression // J. Cell Sci. 2001. Vol. 114. P. 3495-3505.
265. Golden M., Demsey R.A., Mier J. W. et al. The effect of differentiation inducers on the sensitivity of two myeloid cell lines to natural killer (NK) cell-mediated lysis // Int. J. Immunopharmacol. 1983. Vol. 5. P. 411-419.
266. Gomez-Casares M.T., Delgado M.D., Lerga A. et al. Down-regulation of c-myc gene is not obligatory for growth inhibition and differentiation of human myeloid leukemia cells // Leukemia. 1993. Vol. 7. P. 1824-1833.
267. Gotoh A., Broxmeyer H.E. The function of BCR/ABL and related proto-oncogenes //Curr. Opin. Hematol. 1997. Vol. 4. N. 1. P. 3-11.
268. Gottlieb T.M., Oren M. p53 and apoptosis // Semin. Cancer Biol. 1998. Vol. 8. P. 359-368.
269. Gourdeau H., Clarke M.L., Ouellet F. et al. Mechanisms of uptake and resistance to troxacitabine, a novel deoxycytidine nucleoside analogue, in human leukemic and solid tumor cell lines // Cancer Research. 2001. 61. P. 7217-7224.
270. Graniek S. The induction in vitro of the synthesis of delta-aminolevulinic acid synthetase in chemical porphyria: a response to certain drugs, sex hormones, and foreign chemicals//J. Biol Chem. 1966. V. 241 (6). P. 1359-1375.
271. Grassel S., Cohen I.R., Murdoch A.D. et al. The proteoglycan perlecan is expressed in the erythroleukemia cell line K562 and is upregulated by sodium butyrate and phorbol ester//Cell. Biochem. 1995. Vol. 145. P. 61-68.
272. Green D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin //Cell. 1998. Vol. 94. P. 695-698.
273. Green D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors // Cell. 2000. Vol. 102. P. 1-4.
274. Green D.R., ReedJ.C. Mitochondrial and apoptosis // Science. 1998. Vol. 281. P. 1309-1312.
275. Greider C. W. Telomerase activity, cell proliferation, and cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95. N. 1. P. 90-92.
276. Gross A., McDonnell J.M., Korsmeyer S.S et al. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis // Genes Dev. 1999. Vol. 13. P. 1899-1911.
277. Guedez L., Zucali J. Bleomycin-induced differentiation of bcl-2-transfected U937 leukemia cells // Cell Growth Differ. 1996. Vol. 7. P. 1625-1631.
278. Gumina G., Song G.Y., Chu C.K. L-Nucleosides as chemotherapeutic agents // FEMS Microbiol. Lett. 2001.202(1). P. 9-15.
279. Gumperz J.E., Parham P. The enigma of the natural killer cell // Nature. 1995. Vol. 378. N. 6554. P. 245-248.
280. Gwaltney S.L.II, Imade H.M., Li Q. et al. Antimitotic Agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. V. 11. P. 1671-1673.
281. Haem proteins by functions II http://metallo.scripps.edu/PROMISE/GLO-BINSREFOZ.html.
282. Hagner G. Induction of erythroid differentiation in K562 cells and natural killer cell-mediated lysis: distinct effects at the level of recognition and lysis in relation to target cell proliferation // Immunobiology. 1984. Vol. 167. P. 389-397.
283. Haimovitz-Friedman A., Kolesnick R.N., Fulcs Z. Ceramide signaling in apoptosis // Br. Med. Bull. 1997. Vol. 53. P. 539-553.
284. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C. et al. Apoptosis: molecular regulation of cell death // Eur. J. Biochem. 1996. Vol.236. P. 1-26.
285. Hanaoka K., Suzuki M., Kobayashi T. Et al. Antitumor activity and novel DNA-self-strand-breaking mechanism of CNDAC and its vV¥-palmitoyl derivative (CS-682) // Int. J. Cancer. 1999. 82 (2). P. 226-236.
286. Hannun X.A., Bell R.M. Functions of sphingolipids and sphingolipid breakdown products in cellular regulation // Science. (Wash. DC). 1989. Vol. 243. P. 500-509.
287. Hannun X.A., Loomis C.R., Merrill A.H. et al. Sphingosine inhibition of protein kinase C activity and of phorbil dibutyrate binding in vitro and in human platelets // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 12604-12611.
288. Haouzi D., Lekehal M., Moreau A. et al. Cytochrome P-450-generated reactive metabolites cause mitochondrial permeability transition, caspase activation, and apop-tosis in rat hepatocytes // Hepatology. 2000. Vol. 32. N. 2. P. 303-311.
289. Harleton E., Webster M., Bumpus NN. et al. Metabolism of N,N',N"-triethylenethiophosphoramide by CYP2B1 and CYP2B6 results in the inactivation of both isoforms by two distinct mechanisms // J Pharmacol Exp Ther. 2004. V. 310 (3). P. 1011-1019.
290. Hass R. Retrodifferentiation an alternative biological pathway in human leukemia cells //Eur. J. Cell. Biol. 1992a. Vol. 58. P. 1-11.
291. Hatse S., Schols D., De Clercq E. et al. 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)adenine induces tumor cell differentiation or cell death by blocking cell cycle progression through the S phase // Cell Growth & Differentiation. 1999. V. 10 . P. 435-446.
292. Hastie N.D., Dempster M, Dunlop M.G. et al. Telomere reduction in human colorectal carcinoma and with ageing // Nature. 1991. Vol. 346. N. 6287. P. 866-868.
293. He H., Watanabe T., Zhan X. et al. Role of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate in Ras/Rac-induced disruption of the cortactin-actomyosin II complex and malignant transformation // Mol. Cell. Biol. 1998. Vol. 18. N. 7. P. 3829-3837.
294. Hedge S.P., Kumar A., Kurschner C. et al. c-Maf interacts with c-Myb to regulate transcription of an early myeloid gene during differentiation // Mol. Cell Biol. 1998. Vol. 18. P. 2729-2937.
295. Heisterkamp N., Stam K, Groffen J. et al. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph translocation // Nature. 1985. Vol. 315. P. 758-761.
296. Helenglass G., Testa J.R., Schiffer Ch.A. Philadelphia chromosome-positive acute leukemia: morphologic and clinical correlations // Amer. J. Hemat. 1987. Vol. 25. N. 3. P. 311-324.
297. Helin K. Regulation of cell proliferation by the E2F transcription factors // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. Vol. 8. N. 1. P. 28-35.
298. Herberman R. Natural cell mediated immunity against tumors. New York : Academic Press, 1980.
299. Herr I., Wilhelm D., Bohler T. et al. JNK/SAPK activity is not sufficient for anticancer therapy-induced apoptosis involving CD95-L, TRAIL and TNF-alpha // Int. J. Cancer. 1999. Vol. 80. P. 417-424.
300. Herrera R., Hubbell S., Decker S. et al. A role the MEK/MAPK pathway in PMA-induced cell cycle arrest: modulation of megakaryocytic differentiation of K562 cells // Exp. Cell Res. 1998. Vol. 238. N. 2. P. 407-414.
301. Heruth D.R., Zirnstein G. W., Bradley J.F. et al. Sodium butyrate causes an increase in the block to transcriptional elongation in the c-myc gene in SW837 rectal carcinoma cells // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 20466-20472.
302. Hickman J.A., Potten C., Merritt J., Fisherr T. Apoptosis and cancer chemotherapy //Phil. Trans. R. Soc. 1994. Vol. 345. P.319-325.
303. Hinnebusch B.F., Meng S., Wu J.T. et al. The effects of short-chain fatty acids on human colon cancer cell phenotype are associated with histone hyperacetylation // J. Nutr. 2002. Vol.132. N. 5. P. 1012-1017.
304. Hoessly M.C., Rossi R.M., Fischkoff S.A. Factors responsible for variable reported lineages of HL-60 cells induced to mature with butyric acid // Cancer Res. 1989. Vol. 49. P. 3594-3597.
305. Hoff T., Spencker T., Emmendoerffer A. et al. Effects of glucocorticoids on the TPA-induced monocytic differentiation // J. Leukoc. Biol. 1992. Vol.52. N.2. P. 173-182.
306. Holstein M., Rice K., Greenblatt M.S. et al. Database of p53 gene somatic mutations in human tumors and cell lines // Nucleic Acids Res. 1994. Vol. 22. P. 3551-3555.
307. Horton M.A., Cedar S.H., Edwards P.A. Expression of red cell specific determinants during differentiation in the K562 erythroleukemia cell line // Scand. J. Hematol. 1981. Vol. 27. P. 231-240.
308. Horton M.A., Cedar S.H., Maryanka D. et al. Multiple differentiation programs in K562 erythroleukemia cells and their regulation // Prog. Clin. Biol. Res. 1983. Vol. 134. P. 305-322.
309. Horvat-Switzer R. D., Thompson A.A. Stromal contact inhibits effects of phorbol esters but does not inhibit staurosporine induced megakaryocyte differentiation in K562 cells//Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2005. V. 106. Abstract 4315.
310. Hosmane R.S. Ring-expanded ("Fat") nucleosides as broad-spectrum anticancer and antiviral agents // Curr. Top. Med. Chem. 2002. 2 (10). P. 1093-1109.
311. Houghton P. J., Houghton J.A. Antitumor diarylsulfonylureas: novel agents with unfulfilled promise // Invest. New Drugs. 1996. V. 14. P. 271-280.
312. Huang D.-Y., Kuo Y.-Y., Lai J.-S. et al. GATA-1 and NF-y cooperate to mediate erythroid-specific transcription of Gfi-IB gene // Nucleic Acids Research. 2004. V. 32 (13). P. 3935-3946.
313. Huang M., Wang Y, Collins M. et al. A77 1 726 induces differentiation of human myeloid leukemia K562 cells by depletion of intracellular CTP pools // Molecular Pharmacology. 2002. V. 62, 3. P. 463-472.
314. Huang P., Chubb S., Hertel L. W. et al. Action of 2',2'-difluorodeoxycytidine on DNA synthesis // Cancer Res. 1991. V. 51. P. 6110-6117.
315. Huang P., Plunkett W. Fludarabine- and gemcitabine-induced apoptosis: Incorporation of analogs into DNA is a critical event // Cancer Chemother Pharmacol. 1995. V. 36. P. 181-188.
316. Huang Y., Ibrado A.M., Reed J.C. et al. Co-expression of several molecular mechanisms of multidrug resistance and their significance for paclitaxel cytotoxicity in human AML HL-60 cells // Leukemia. 1997. Vol.11. P.253-257.
317. Hunter T. Oncoprotein networks // Cell. 1997. Vol. 88. N. 3. P. 333-346.
318. Jaekon A., Werner N. Preparation, staining, and analysis by cytometry of peripheral blood leukocytes // Manual of Clinical Laboratory Immunology. 3-rd Ed. Washington: American Society for Microbiology, 1986. P. 226-235.
319. Jamieson L., Carpenter L., Biden T.J., Fields A.P. Protein kinase Ciota activity is necessary for Bcr-Abl-mediated resistance to drug-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 1999. Vol.274(7). P.3927-3930.
320. Jansen G., Rijksen G., de Gast G.C. et al. Glycolytic ensymes of an erythroleuke-mic cell line, K562, before and after hemoglobin induction // Exp. Hematol. 1983. Vol. 11. N. 7. P. 626-638.
321. Jarvis W.D., Formani F.A., Brouning J.L. et al. Attenuation of ceramide-induced apoptosis by digliceride in human myeloid leukemia cells // J. Biol. Chem. 1994a. Vol. 269. N. 50. P. 31685-31692.
322. Jarvis W.D., Formani F.A., Traylor R.S. et al. Induction of apoptosis and potentiation of ceramide-mediated cytotoxity by shingoid bases in human myeloid leukemia cells //J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. N. 14. P. 8275-8284.
323. Jarvis W.D., Kolesnick R.N., Formani F.A. et al. Induction of apoptotic DNA damage and cell death by activation of the sphingomyelin pathway // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994b. Vol. 91. N. 1. P. 73-77.
324. Jeannesson P., Lahlil R., Chenais B. et al. Anthracyclines as tumor cell differentiating agents: effects on the regulation of erithroid gene expression// Leuk. Lymphoma. 1997. Vol. 26. P. 575-587.
325. Jendrossek V., Handrick R., Belka C. Celecoxib activates a novel mitochondrial apoptosis signaling pathway // FASEB. J. 2003a. Vol. 17. N. 11. P. 1547-1549.
326. Jensen M.R., Factor V.M., Thorgeirsson S.S. Regulation of cyclin G/ during murine hepatic regeneration following Dipin-induced DNA damage // Hepatology. 1998. V. 28 (2). P. 537-546.
327. Ji L., Zhang G., Hirabayashi Y. Inhibition of tumor necrosis factor alpha- and ce-ramide-induced internucleosomal DNA fragmentation by herbimycin A in U937 cells // Biochem. Biophis. Res. Commun. 1995b. Vol. 212. N. 2. P. 640-647.
328. Johnson P., Gray D., Mowat M. et al. Expression of wild-type p53 is not compatible with continued growth of p53-negative tumor cells // Mol. Cell. Biol. 1991. Vol. 11. P. 1-11.
329. Johnson S.A. Clinical pharmacokinetics of nucleoside analogues: focus on haema-tological malignancies // Clin. Pharmacokinet. 2000. Vol.39. P.5-26.
330. Jos hi S.S., Sinangil F., Sharp G. et al. Effect of differentiation inducing chemicals on in vivo malignancy and NK susceptibility of metastatic lymphoma cells // Cancer Detect. Prev. 1988. Vol. 11. P. 405-417.
331. Juranka P.F., Zastaway R.L., Ling V. P-glycoprotein tidrug-resistance and super family of membrane-associated port proteins//FASEB J. 1989. Vol.3. P. 2583-2590.
332. Kabelitz D., Kunkel H.G. Phorbolester-treated human lymphocytes are susceptible to natural killer cell-mediated cytolysis// J. Immunol. 1983. Vol. 130. P. 2505-2507.
333. Kagi D., Ledermann B., Burki K. et al. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo // Annu. Rev. Biochem. 1996. Vol. 14. P. 207-232.
334. Kakutani T., Ebara Y, Kanja K. Et al. Different modes of cell death induced by 5-fluoro-2'-deoxyuridine in two clones of the mouse mammary tumor FM3A cell line // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998a. 247(3). P. 773-779.
335. Kakutani T., Ebara Y., Kanja K. Et al. Activation of c-jun and c-fos genes in dNTP imbalance cell death induced with 5-fluoro-2'-deoxyuridine in mouse mammary tumor FM3A cell line // Nucleosides Nucleotides. 1998b. 17 (8). P. 1299-1308.
336. KallinowskiF., VaupelP., Runkels., BergH. et al. Glucose uptake, lactate release, ketone body turnover, metabolic micromilleu, and pH distributions in human breast cancer Xenografts in nude rats//Cancer Res. 1988. Vol.48. P. 7264-7272.
337. Kanda H., Takatori S., Matsuda A. et al. Cytotoxic mechanisms of new antitumor nucleoside analogues, 3'-ethynylcytidine (ECyd) and 3'-ethynyluridine (EUrd) II Nucleic Acids Symp. Ser. 1997. V. 37. P. 137-138.
338. Kang C.D., Do I.R., Kim K. W. et al. Role of Ras/ERK-dependent pathway in the erythroid differentiation of K562 cells // Exp. Mol. Med. 1999. Vol. 31. N. 2. P. 76-82.
339. Kang C.D., Han C.S., Kim K. W. et al. Activation of NF-kappaB mediates the PMA-induced differentiation of K562 cells // Cancer Lett. 1998. V. 132 (1-2). P. 99-106.
340. Kang C.D., Lee B.K, Kim K. W. et al. Signaling mechanism of PM4-induced differentiation of K562 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 221 (1). P. 95100.
341. Kang C.D., Yoo S.D., Hwang B. W. et al. The inhibition of ERK/MAPK not the activation of JNK/SAPK is primarily required to apoptosis in chronic myelogenous leukemic K562 cells // Leuk. Res. 2000. Vol.24(6). P.527-534.
342. Kang C.M., Suh Y., Jang I.S. et al. Thymidine-dependent attenuation of the mitochondrial apoptotic pathway in adenosine-induced apoptosis of HL-60 cells // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. Vol. 127. N. 9. P. 570-576.
343. Kaplan S.S., Penchansky L., Krause J.R. et al. Simultaneous evaluation of terminal deoxynucleotidyl transferase and myeloperoxidase in acute leukemias using an immuno-cytochemical method // Amer. J. Clin. Path. 1987. Vol. 87. N. 6. P. 732-738.
344. Karasavvas N., Zakeri Z. Relationships of apoptotic signaling mediated by cera-mide and TNF-a in U937 cells // Cell Death. Differ. 1999. Vol. 62. N. 2. P. 115-123.
345. Karlhof er F.M., Yokoyama W.M. Stimulation of murine natural killer (NK) cells by a monoclonal antibody specific for the NK1.1 antigen: IL-2-activated NK cells possess additional specific stimulation pathways//J.Immunol. 1991. Vol. 146. P. 3662-3673.
346. Kaufmann S.H., Desnoyers S., Ottaviano Y. et al. Specific proteolytic cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase: an early marker of chemotherapy-induced apoptosis // Cancer Res. 1993. Vol. 53. N. 17. P. 3976-3985.
347. Kawabata K, Tanaka T., Honjo S. et al. Chemopreventive effect of dietary flavon-oid morin on chemically induced rat tongue carcinogenesis // J. Cancer. 1999. Vol. 83. N. 3. P. 381-386.
348. Kaye S.B. New antimetabolites in cancer chemotherapy and their clinical impact // Br. J. Cancer. 1998. V. 78 (Suppl 3). P. 1-7.
349. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics // Brit. J. Cancer. 1972. Vol. 26. N. 4. P. 239-257.
350. Keating M.J., O'Brien S., Lerner S. Et al. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy // Blood. 1998. V. 92. P. 1165-1171.
351. Kharbanda S., Pandey P., Schoßeid L. et al. Role for Bcl-xL as an inhibitor of cy-tosolic cytochrome C accumulation in DNA damage-induced apoptosis // Proc Natl. Acad. Sei. USA. 1997. Vol. 94. P. 6939-6942.
352. Kharbanda S., Yuan Z.M., Weichselbaum R. et al. Determination of cell fate by c-Abl activation in the response to DNA damage // Oncogene. 1998. Vol. 17. N. 25. P. 3309-3318.
353. Kim C.N., Wang X, Huang Y. et al. Overexpression of Bcl-X(L) inhibits Ara-C-induced mitochondrial loss of cytochrome c and other perturbations that activate the molecular cascade of apoptosis // Cancer Res. 1997. Vol. 57. N. 15. P. 3115-3120.
354. Kim KM., Lee K, Hong Y.S. et al. Fas-mediated apoptosis and expression of related genes in human malignant hematopoietic cells // Exp. Mol. Med. 2000. Vol. 32. N. 4. P. 246-254.
355. Kim Y.-J., Park H.-J., Yoon S.-H. et al. Anticancer effects of oligomeric proantho-cyanidins on human colorectal cancer cell line, SNU-C4 II World J. Gastroenterol. 2005. V. 11 (30). P. 4674-4678.
356. King R.F.G., Broun S.B. The mechanism of catabolism. A study of hem breakdown in spleen microsomal fraction and in a model system by 018 labeling and in a model substitution//Biochem. J., 1978. V. 174. N. 1. P. 103-109.
357. King-Underwood L., Renshaw J., Pritchard-Jones K. Mutations in the Wilms' tumor gene WT1 in leukemias //Blood. 1996. Vol. 87. P. 2171-2179.
358. Kirsh I.R., Brown J.A., Lawrence J. et al. Translocation that highlight chromosomal regions of differentiated activity // Cancer Genet. Cytogenet. 1985. Vol. 18. P. 159-171.
359. Kiyono T., Foster S.A., Koop J.I. et al. Both Rb/pl6INK4a inactivation and telom-erase activity are required to immortalize human epithelial cells // Nature. 1998. Vol. 396. N. 6706. P. 84-88.
360. Klampfer L., Cammenga J., Wisniewski H. G. et al. Sodim salicylate activates cas-pases and induces apoptosis of myeloid leukemia cell lines // Blood. 1999. Vol. 93. N. 7. P. 2386-2394.
361. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. et al. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary sit for Bcl-2 regulation of apoptosis // Science. 1997. Vol. 275. P. 1132-1136.
362. Knaust E., Porwit-MacDonald A., Gruber A., Xu D., Peterson C. Heterogeneity of isolated mononuclear cells from patients with acute myeloid leukemia affects cellular accumulation and efflux of daunorubicin//Haematologica. 2000. Vol.85. P.124-132.
363. Ko L.J., Prives C. p53: puzzle and paradigm // Genes Dev. 1996. Vol. 10. N. 9. P. 1054-1072.
364. Koeffler H.P., Golde D. W. Human myeloid leukemia cell lines: a review // Blood. 1980. Vol. 56.N.3.P. 344-350.
365. Kohgo S., Horie H., Ohrui H. Synthesis of 4'-C-ethynyl-beta-D-arabino- and 4'-C-cthynyl-2'-deoxy-beta-Z)-ribo-pentofuranosyl pyrimidines, and their biological evaluation // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1999. 63(6). P. 1146-1149.
366. Kohlhuber F., Strobl L.J., Eick D. Early down-regulation of c-myc in dimethylsulfoxide-induced mouse erythroleukemia (MEL) cells is mediated at the P1/P2 promoters // Oncogene. 1993. Vol. 8. P. 1099-1102.
367. Kolesnick R.N., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z. The sphingomielin signal transduction pathway mediates apoptosis for tumor necrosis factor, Fas, and ionizing radiation // Biochem. Cell Biol. 1994. Vol. 72. N. 11-12. P. 471-474.
368. Konopka J.B., Watanable S.M., Witte O.N. An alteration of the human c-abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity // Cell. 1984. Vol. 37. P. 1035-1042.
369. Koyanagi N., Nagasu T., Fujita F. et al. In vivo tumor growth inhibition produced by a novel sulfonamide, E7010, against rodent and human tumors // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 1702-1706.
370. Koyama Y., Adachi M, Sekiya M. et al. Histone deacetylase inhibitors suppress IL-2-mediated gene expression prior to induction of apoptosis // Blood. 2000. Vol. 96. N. 4. P. 1490-1495.
371. Kowaltowski AJ, Vercesi AE, Fiskum G. Bcl-2 prevents mitochondrial permeability transition and cytochrome c release via maintenance of reduced pyridine nucleotides // Cell Death Differ. 2000. Vol. 7. N. 10. P. 903-910.
372. Kozopas K.M., Yang T., Buchan H.L. et al. MCL1, a gene expressed in programmed myeloid cell differentiation, has sequence similarity to BCL-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 3516-3520.
373. Kramer A., Horner S., Wilier A. et al. Adhesion to fibronectin stimulates proliferation of wild-type and bcr/abl-transfected murine hematopoietic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96 N. 5. P. 2087-2092.
374. Krajewska M., Moss S.F., Kraewski S. et al. Elevated expression of Bcl-x and reduced Bak expression in primary rectal adenocarcinomas // Cancer Res. 1996. Vol.56. P.2422-2432.
375. Kremenetskaya O.S., Logacheva N.P., Baryshnikov A.Y. et al. Distinct effects of various p53 mutants on differentiation and viability of human K562 leukemia cells // Oncol. Res. 1997. Vol. 9. P. 155-166.
376. Krishna R., Mayer L.D. Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs // Eur. J. Pharm. Sci. 2000. Vol.11. P. 265-283.
377. Kroemer G, Dallaporta B, Resche-Rigon M. The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis//Annu Rev Physiol. 1998. Vol. 60. P. 619-642.
378. Kroemer G., Zamzami N., Susin S.A. et al. Mitochondrial control of apoptosis // Immunol. Today. 1997. Vol. 18. P. 44-51.
379. Ktitorova O.V., Kakpakova E.C., Vinogradova M.M. et al. Relationship between the induction of MDR1 a multidrug resistance gene in tumor cells, and apoptosis // On-togenez. 2001. Vol. 32. P. 295-301.
380. Kubbutat MH, Vousden KH. Proteolytic cleavage of human p53 by calpain: a potential regulator of protein stability//Mol Cell Biol. 1997. Vol. 17. N. 1. P. 460-468.
381. Kulkarni S., Gronostajski R.M. Altered expression of the developmentally regulated NFI gene family during phorbol ester-induced differentiation of human leukemic cells // Cell Growth Differ. 1996. Vol. 7. P. 501-510.
382. Kumakura S., Ishikura H., Tsumura H. et al. C-Myc and Bcl-2 protein expression during the induction of apoptosis and differentiation in TNF alpha-treated HL-60 cells // Leuk. Lymphoma. 1996. Vol. 23. P. 383-394.
383. Kurzrock R., Kloetzer W.S., Talpaz M. et al. Identification of molecular variants of p210bcr-abl in chronic myelogenous leukemia // Blood. 1987. Vol. 70. P. 233-236.
384. Maanen M.J., Smeets C.J., Beijnen J.H. Chemistry, pharmacology and pharmacokinetics of 7Vr,7Vr',7Vr"-triethylenethiophosphoramidc (thioTEPA) // Cancer Treat Rev. 2000. V. 26 (4). P. 257-268.
385. Machino M, Shimamura Y. Letter: Labyrinth structure in the human leukemic myelocytes// J Electron Microsc (Tokyo). 1973. Vol. 22. N. 1. P. 103-104.
386. Magnelli L., Cinelli M., Chiarugi V. Phorbol esters attenuate the expression of the p53 in cells treated with doxorubicin and protect ts-p53/K562 from apoptosis // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 215. P. 641-645.
387. Maguer-Satta V. CML and apoptosis: the ceramide pathway // Hematol. Cell Ther. 1998. Vol. 40. N. 5. P. 233-236.
388. Maheswaran S., McCormack J.E., Sonenshein G.E. Changes in phosphorylation of myc oncogene and RB antioncogene protein products during growth arrest of the murine lymphoma WEHI 231 cell line // Oncogene. 1991. Vol. 6. P. 1965-1971.
389. Makris A., Powles T.J., Dowsett M. et al. p53 protein overexpression and chemo-sensitivity in breast cancer // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 1181-1182.
390. Manchini M., Nicholson D. W., Roy S. et al. The caspase-3 precursor has a cytosolic and mitochondrial distribution: implicationa in apoptotic signaling // J. Cell. Biol. 1998. Vol. 140. P. 1485-1495.
391. Mandal M., Kumar R. Bcl-2 expression regulates sodium butyrate-induced apoptosis in human MCF-7 breast cancer cells // Cell Growth Differ. 1996. Vol. 7. P. 311-318.
392. Mansson E., Stridh H., Albertioni F. Resistance to mitochondrial- and Fas-mediated in human leukemic cells with acquired resistance to 9-beta-D-arabinofuranosylcytosine // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. Vol. 298. N. 3. P. 338-344.
393. Marchetti M.C., Marco B.D., Santini M.C. et al. Dexamethasone-induced thymocytes apoptosis requires glucocorticoid receptor nuclear translocation but not mitochondrial membranee potential transition // Toxicol. Lett. 2003. Vol. 139. N. 2-3. P. 175-180.
394. Marchetti P., Susin S.A., Decaudin D., Garnen S. et al. Apoptosis-associated derangement of mitochondrial function in cells lacking mitochondrial DNA // Cancer Res. 1996. Vol. 56(9). P. 2033-2038.
395. Marks D.C., Davey M. W., Davey R.A., Kidman A.D. Differentiation and multidrug resistance in response to drug treatment in the K562 human leukaemia cell line // Br. J. Haematol. 1993. Vol.84(l). P.83-89.
396. Marks D.C., Davey M.W., Davey R.A. et al. Expression of multidrug resistance to differentiation in the K562 human leukaemia cell line // Biochem. Pharmacol. 1995. Vol. 50(4). P. 475-480.
397. Martin S.J., Finucane D.M., Amarante-Mendes G.P. et al. Phosphatidylserine ex-ternalization during CD95-induced apoptosis of cells and cytoplasts requires ICE/CED-3 protease activity // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 28753-28756.
398. Marthyn P., Beuscart A., Coll J., et al. DMSO reduces CSF-1 receptor levels and causes apoptosis in v-myc immortalized mouse macrophages // Exp. Cell Res. 1998. 243 (1). P. 94-100.
399. Martz E., Howell D.M. CTL: virus control cells first and cytolytic cells second? DNA fragmentation, apoptosis and the prelytic halt hypothesis // Immunol. Today. 1989. Vol. 10. P. 79-86.
400. Marzo I., Perez-Galan P., Giraldo P. et al. Cladribine induces apoptosis in human leukaemia cells by caspase-dependent and -independent pathways acting on mitochondria//Biochem. J. 2001. 359 (Pt 3). P. 537-546.
401. Mathew P.A., Garni-Wagner B.A., Land K. et al. Cloning and characterization of the 2B4 gene encoding a molecule associated with non-MHC-restricted killing mediated by activated natural killer cells and T cells// J. Immunol. 1993. Vol. 151. P. 5328-5337.
402. Matsuda A., Azuma A. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-l-beta-Z)-arabinofuranosylcytosine (CNDAQ: A mechanism-based DNA-strand-breaking antitumor nucleoside // Nucleosides Nucleotides. 1995. V. 14. P. 461-471.
403. Matsuda A., Sasaki T. Antitumor activity of sugar-modified cytosine nucleosides // Cancer Sci. 2004. 95 (2). P. 105-111.
404. Matsuda A., Takenuki K., Tanaka M. et al. Nucleosides and nucleotides. 97. Synthesis of new broad spectrum antineoplastic nucleosides, 2'-deoxy-2-methy 1 idenecytidine (DMDC) and its derivatives // J. Med. Chem. 1991b. 34 (2). P. 812-819.
405. Matsui T., Watanabe Y., Taketo A. Differentiation-inducing effect of thymidine on human neuroblastoma cells // Anticancer Res. 1999. Vol. 19. P. 3037-3044.
406. Mayer P., Carpentier Y., Corisse M.C. et al. Culture conditions modulate the effects of aclacinomycin A on growth, differentiation and apoptosis of HL60 cells//Anticancer Res. 1994. Vol. 14. P. 2331-2337.
407. McConkey D.J., Hartzell P., Amador-Perez J. et al. Calcium-dependent killing of immature thymocytes by stimulation via the CD3/T-cell receptor complex // J. Immunol. 1989. Vol. 143. P. 1801-1806.
408. McCue PA., Gubler M.L., Sherman M.I. et al. Sodium butyrate induces histone hy-peracetylation and differentiation of murine embryonal carcinoma cells // J. Cell Biol. 1984. Vol. 98. P. 600-608.
409. McCurrach M.E., Connor T.M., Knudson M., Korsmeyer S. Bax-deficiency promotes drug resistance and oncogenic transformation by attenuating p53-dependent apop-tosis//Proc. Nat. Sci. USA. 1996. Vol.94. P.2345-2349.
410. McGahon A., Bissonnette R., Schmitt M. et al. BCR-ABL maintans resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptotic cell death // Blood. 1994. Vol. 83. P. 1179-1187.
411. McGahon A. J., Costa Pereira A.P., Daly L. et al. Chemotherapeutic drugs induced apoptosis in human leukaemic cells is independent of the Fas (APO-1/CD95) recep-tor/ligand system // Br. J. Haematol. 1998. Vol. 21. N. 3. P. 539-547.
412. McGahon A.J., Nishioka W.K., Martin S.J. et al. Regulation of the Fas apoptotic cell death pathway by Abl // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. N. 38. P. 22625-22631.
413. McGuckin C.P., Forraz N., Liu W.M. Diaminofluorene stain detects erythroid differentiation in immature haemopoietic cells treated with EPO, IL-3, SCF, TGFbetal, MIP-1 alpha and INF gamma // Eur. J. Haematol. 2003. Vol. 70. P. 106-114.
414. McKenna R. W., Parkin J., Brunning R.D. Morphologic and ultrastructural characteristics of T-cell acute lymphoblastic leukemia // Cancer. 1979. Vol. 44. N 4. P. 12901297.
415. Meade-Tollin L.C., Boukamp P., Fusenig N.E. et al. Differential expression of matrix metalloproteinases in activated c-ras-Ha-transfected immortalized human keratino-cytes // Br. J. Cancer. 1998. Vol. 77. N. 5. P. 724-730.
416. MeacciE., Vista V., Farnararo M. et al. Fructose 2.6-bisphosphate metabolism during megakaryocyte differentiation of K562 and MEG-01 cells// Mol. Cell Biochem. 1996. Vol. 152. N. 6. P. 125-130.
417. Meinhardt G., Eppinger E., Schmidmaier R. Effect of novel modulators of protein kinase C actyvity upon chemotherapy-induced differentiation and apoptosis in myeloid leukemic cells // Anticancer Drugs. 2002. Vol. 13. N. 7. P. 725-733.
418. Meinhardt G., Hass R. Differential expression of c-myc, max and mxil in human myeloid leukemia cells during retrodifferentiation and cell death // Leuk. Res. 1995. Vol. 19. P. 699-705.
419. Meinhardt G., Roth J., Hass R. Activation of protein kinase C relays distinct signaling pathway in the same cell type: differentiation and caspase-mediated apoptosis // Cell Death Differ. 2000. Vol. 7. P. 795-803.
420. Метоп S.A., Hou J., Moreno M.B. et al. Apoptosis induced by a chimeric Fas/FLICE receptor: lack of requirement for Fas- or FADD- binding proteins // J. Immunol. 1998. Vol. 160. P. 2046-2049.
421. Метоп S.A., Moreno M.B., Petrak D. et al. Bcl-2 blocks glucocorticoid- but not Fas- or activation-induced apoptosis in a T cell hybridoma // J. Immunol. 1995. Vol. 155. P. 4644-4652.
422. Mengubas K., Riordan F.A., Bravery C.A. et al. Ceramide-induced of normal and malignant human lymphocytes is by a non-apoptotic mechanism // Oncogene. 1999. Vol. 18. N. 15. P. 2499-2506.
423. Mengubas K., Riordan F.A., Hoffbrand A. V. et al. Co-ordinated downregulation of bcl-2 and bax expression during granulocytic and macrophage-like differentiation of the HL60 promyelocyte leukaemia cell line // FEBS Lett. 1996. Vol. 394. P. 356-360.
424. Menssen H.D., Bertelmann E., Bartelt S. et al. Wilms' tumor gene (WT1) expression in lung cancer, colon cancer and glioblastoma cell lines compared to freshly isolated tumor specimens // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000a. Vol. 126. P. 226-232.
425. Meredith T.J., Vale J.A. Therapeutic applications of NSAID, subpopulations an new formulations. New York: Dekker. 1992.
426. Merrill A.H., Jr. Cell regulation by sphingosine and more complex sphingolipids // J. Bioenergetic and Biomembranes. 1991. Vol. 23. N. 1. P. 83-104.
427. Migliorati G., Nicoletti I., Pagliacci M.C. et al. Interleukin-2 induces apoptosos in mouse-thymocytes // Cell Immunol. 1993. Vol. 146. P. 52-61.
428. Mignone R.G., Weber E.T. Potent inhibition of cell proliferation in the hippocampal dentate gyrus of mice by the chemotherapeutic drug thioTEPA II Brain Res. 2006. V. 1111 (1). P. 26-29.
429. Mink S., Kerber U., Klempnauer K.H. Interaction of C/EBPbeta and v-Myb is required for synergistic activation of the mim-1 gene // Mol. Cell Biol. 1996. Vol. 16. P. 1316-1325.
430. Minn A., Rudin C.M., Boise L.H. Expression of Bcl-xL can confer multidrug resistant phenotype//Blood. 1995. Vol.86. P.1903-1907.
431. Miossee C., Dutilleul V., Fassy F. et al. Evidence for CPP32 activation in the absence of apoptosis during T lymphocyte stimulation // J. Biol.Chem. 1997. Vol. 272. P. 13459-13462.
432. Mittnaeht S. Control of pRB phosphorylation // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. Vol. 8. N. l.P. 21-27.
433. Mivechi N.F., Park Y.M., OuyangH. et al. Selective expression of heat shock genes during differentiation of human myeloid leukemic cells // Leuk. Res. 1994. Vol. 18. P. 597-608.
434. Miyashita T., Krajewsky S., Krajewska M. Et al. Tumor suppressor p53 is a regulator of bcl-2 and bax gene expression in vitro and in vivo // Oncogene. 1994. Vol. 9. P. 1799-1805.
435. Miyashita T., Reed J. C. Bcl-2 oncoprotein blocks chemotherapy induced apoptosis in a human leukemia cell line//Blood. 1993. Vol.8. P. 151-157.
436. Mohamed A.N., Nakeff A., Mohammad R.M. et al. Modulation of c-myc oncogene expression by phorbol ester and interferon-gamma: appraisal by flow cytometry // Oncogene. 1988. Vol. 3. P. 429-435.
437. Monney L., Olivier R., Otter I. et al. Role of an acidic compartment in tumor-necrosis-factor-a-induced production of ceramide, activation of caspase-3 and apoptosis//Eur. J. Biochem. 1998. Vol. 251. P. 295-303.
438. Moreeau F., Chenais B., Gillet R. et al. Transcriptional and posttranscriptional regulation of erythroid gene expression in anthracycline-induced differentiation of human erythroleukemic cells // Cell Growth Differ. 1996. Vol. 7. P. 1023-1029.
439. Moreeau F., Dupont C., Palissot V. et al. GTP-mediated differentiation of the human K562 cell line: Transient overexpression of GATA-1 and stabilization of the gamma-globin mRNA // Leukemia. 2000. Vol. 14. N. 9. P. 1589-1597.
440. Moretta A., Bottino C., Vitale M. et al. Receptors for HLA class-1 molecules in human natural killer cells // Annu. Rev. Immunol. 1996. Vol. 14. P. 619-648.
441. Morley P., Whitfield J.F. The differentiation inducer, dimethyl sulfoxide, transiently increases the intracellular calcium ion concentration in various cell types // J. Cell. Physiol. 1993. V. 156 (2). P. 219-225.
442. Morris G., DeNardo S.J., DeNardo G.L. et al. Decreased C-MYC and BCL2 expression correlates with methylprednisolone-mediated inhibition of Raji lymphoma growth. //Biochem. Mol. Med. 1997. Vol. 60. P. 108-115.
443. Morrow C.S., Diah S., Smitherman P.K. et al. Multidrug resistance protein and glu-tathion S-transferase Pl-1 act in synergy to confer protection from 4-nitroquinoline 1-oxide toxicity//Carcinogenesis. 1998. Vol.l9(l). P.109-115.
444. Morrow C.S., Smitherman P.K., Townsend A.J. Role of multidrug-resistance protein 2 in glutathione S-transferase Pl-l-mediated resistance to 4-nitroquinoline 1-oxide toxicities in HepG2 cells//Mol. Carcinog. 2000. Vol.29(3). P. 170-178.
445. Moulding D.A., Giles R. V., Spiller D.G. et al. Apoptosis is rapidly triggered by antisense depletion of MCL-1 in differentiating U937 cells // Blood. 2000. Vol. 96. P. 1756-1763.
446. Muller G., Ayoub M., Storz P. et al. PKC zeta is a molecular switch in signal transduction of TNF-a, bifunctionally regulated by ceramide and arachidonic acid // EMBO. J. 1995. Vol. 14. P. 1961-1968.
447. Muñoz-Alonso M.J., Acosta J.C., Richard C. et al. p21Cipl and P27Kipl induce distinct cell cycle effects and differentiation programs in myeloid leukemia cells // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, 18. P. 18120-18129.
448. Murata D., Endo Y., Obata T. et al. A crucial role of uridine/cytidine kinase 2 in antitumor activity of 3'-ethynyl nucleosides // Drug Metab. Dispos. 2004. 32 (10). P. 1178-1182.
449. Murata Y., Kudoh T., Sugiyama H. et al. The Wilms tumor suppressor gene WT1 induces Gj arrest and apoptosis in myeloblasts leukemia Ml cells // FEBS Lett. 1997. Vol. 409. P. 41-45.
450. Nagano A., Kakutani T., Matumoto Y. et al. The molecular mechanisms of 5-fluoro-2'-deoxyuridine induced cell death // Nucleic Acids Symp. Ser. 1997. V. 37. P. 135-136.
451. Nagata S. Apoptotic DNA fragmentation // Exp. Cell Res. 2000. Vol.256. P. 12-18.
452. Nagata S., Golstein P. The Fas death receptor // Science. 1995. Vol. 267. P. 14491456.
453. Naito T., Yokogawa T., Kim H.S. et al. An apoptotic pathway of 3'-Ethynylcytidine(£CyfiO involving the inhibition of RNA synthesis mediated by RNase L //Nucleic Acids Symp Ser(Oxf). 2006. V. 50. P. 103-104.
454. Nakamaki T., Sakashita A., Sano M. et al. Differentiation induction of myeloid leukemia cells by glucocorticoid-thee differentiation induction effect in vitro and in vivo // Jpn. Rinsho Ketsueki. 1989. Vol. 30. N. 2. P. 149-157.
455. Namavati U.B., Pawliezak R., Doniger J. et al. Oxidant-induced cell death in respiratory epithelial cells is due to DNA damage and loss of ATP // Exp. Lung. Res. 2002. Vol. 28. N. 2. P. 591-607.
456. Nandi D., Gross J.A., Allison J.P. CD28-mediated costimulation is necessary for optimal proliferation of murine NK cells// J. Immunol. 1994. Vol. 152. P. 3361-3369.
457. Narasimhan P., Fujimura M., Noshita N. et al. Role of superoxide in poly(ADP-ribose) polymerase upregulation after transient cerebral ishemia // Brain Res. Mol. Brain Res. 2003. Vol. 113. N. 1-2. P. 28-36.
458. Nathan J., Ben-Valid J., Henzel R. et al. Alterations in membrane lipid dynamics of leukemic cells undergoing growth arrest and differentiation: dependeey on the inducing agent // Exp. Cell Res. 1998. Vol. 239(2). P. 442-446.
459. Neyfakh A.A. Use of fluorescent dues as molecular probes for the study of multidrug resistance //Exp. Cell Res. 1988. Vol.174. P.168-176.
460. Newmark H.L., Young C. W. Butyrate and phenylacetate as differentiating agents: practical problems and opportunities//!. Cell. Biochem. Suppl. 1995. Vol.22. P. 247-253.
461. Ng C.S., Lo S.T., Chan J.K. et al. CD56+ putative natural killer cell lymphomas: production of cytolytic effectors and related proteins mediating tumor cell apoptosis?// Human. Pathol. 1997. Vol. 28. P. 1276-1282.
462. Nishizawa Y., Saeki K, Hirai H. et al. Potent inhibition of cell density-dependent apoptosis and enhancement of survival by dimethyl sulfoxide in human myeloblastic HL-60 cells // J. Cell Physiol. 1998. Vol. 174. P. 135-143.
463. Nisselbaum JS, Green S. A simple ultramiero method for determination of pyridine nucleotides in tissue// Analyt Biochem. 1969. Vol. 27. P. 212-217.
464. Nitiss J.L., Pourquier P., Pommier Y. Aclacinomycin A stabilizes topoisomerase I covalent complexes// Cancer Res. 1997. Vol. 57. P. 4564-4569.
465. Norton J.D., Atherton G.T. Coupling of cell growth control and apoptosis functions of Id proteins//Mol. Cell Biol. 1998. V. 18. P. 2371-2381.
466. Norton J.D., Deed R. W., Craggs G. et al. Id helix-loop-helix proteins in cell growth and differentiation // Trends Cell Biol. 1998. Vol. 8. P. 58-65.
467. Norvell A., MandikL., Monroe J.G. Engagement of the antigen-receptor on immature murine B lymphocytes results in death by apoptosis // J. Immunol. 1995. Vol. 154. P. 4404-4413.
468. Nunez G., del Peso L. Linking extracellular survival signals and the apoptotic machinery // Curr. Opin. Neurobiol. 1998. Vol. 8. N. 5. P. 613-618.
469. Nurse P. Universal control mechanism regulating onset of M-phase // Nature (Lond). 1990. V. 344. P. 503-508.
470. Obata T., Endo Y., Murata D. et al. The molecular targets of antitumor 2'-deoxycytidine analogues // Curr .Drug Targets. 2003. 4 (4). P. 305-313.
471. Obata T., Endo Y., Tanaka M. Et al. Deletion mutants of human deoxycytidine kinase mRNA in cells resistant to antitumor cytosine nucleosides // Jpn. J. Cancer Res. 2001.92(7). P. 793-798.
472. Obeid L.M., Linardic C.M., Koralak L.A. et al. Programmed cell death induced by ceramide // Science. 1993. Vol. 259. P. 1769-1780.
473. Oberg F., Botling J., Nilsson K. Functional antagonism between vitamin D3 and retinoic acid in the regulation of CD 14 and CD23 expression during monocytic differentiation of U937 cells // J. Immunol. 1993. Vol.150. P. 3487-3492.
474. OchiaiE. Aromatic Amino N-oxides. Amsterdam: Elsevier, 1967. 450 p.
475. Oelgeschlager M., Janknecht R., Krieg J. et al. Interaction of the co-activator CBP with Myb proteins: effects on Myb-specific transactivation and on the cooperativity with NF-M // EMBO J. 1996. Vol. 15. P. 2771-2780.
476. Ogtermen T., Safa A.R. Down-regulation of apoptosis related bcl-2 but not bcl-xL or bax proteins in multidrug-resistant MCF-7/ADR human breast cancer cells // Int. J. Cancer. 1996. Vol.67. P.608-614.
477. Oh I.H., Reddy E.P. Murine A-myb gene encodes a transcription factor, which cooperates with Ets-2 and exhibits distinctive biochemical and biological activities from c-myb // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 21432-21443.
478. Oh I.H., Reddy E.P. The C-terminal domain of B-Myb acts as a positive regulator of transcription and modulates its biological functions // Mol. Cell Biol. 1998. Vol. 18. P. 499-511.
479. Oh I.H., Reddy E.P. The myb gene family in cell growth, differentiation and apoptosis // Oncogene. 1999. Vol. 18. P. 3017-3033.
480. Ohashi M., Iwase M., Nagumo M. Changes in susceptibility to Fas-mediated apoptosis during differentiation of HL-60 cells // J. Leukoc. Biol. 2000. Vol. 67. N. 3. P. 374380.
481. Ohtsuki T., Micallef M.J., Kohno K. et al. Interleukin 18 enhances Fas ligand expression and induces apoptosis in Fas-expressing human myelomonocytic KG-1 cells // Anticancer.Res. 1997. Vol. 17. N. 5A. P. 3253-3258.
482. Okabe-Kado J., Hayashi M., Honma Y. Et al. Inhibition by erythroid differentiation factor (activin A) of P-glycoprotein expression in multidrug-resistant human K562 erythroleukemia cells // Cancer Res. 1991. Vol.51(10). P.2582-2586.
483. Olenen V.I., Suslova T.B. et al. Comparative study of different types of swelling of rat liver mitochondria//Studia Biophysica. 1976. Vol.2. P. 147-161.
484. Oliver F.J., Menissier-de Murcia J., Nacci C. et al. Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-kappaB activation in poly(ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice //EMBO. J. 1999. Vol. 18. N.16. P. 4446-4454.
485. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death // Cell. 1993. Vol. 74. P. 609-619.
486. Osawa M., Yamaguchi T., Nakamura Y. et al. Erythroid expansion mediated by the Gfl-IB zinc finger protein: role in normal hematopoiesis // Blood. 2002. V. 100, № 8. P. 2769-2777.
487. Osti F., Corradini F.G., Hanau S. et al. Human leukemia K562 cells: induction to erythroid differentiation by guanine, guanosine and guanine nucleotides // Haema-tologica. 1997. Vol. 82. N. 4. P. 395-401.
488. Own 'hamed Z., Joly P., Broglio C. et al. Study of erythroid differentiation of K562 cells resistant to adriamycin//Ann. Pharm. Fr. 1993. 51(5). P.239-249.
489. Owa T., Nagasu T. Novel sulphonamide derivatives for the treatment of cancer // Exp. Opin. Ther. Patents. 2000. V. 10. P. 1725-1740.
490. Owa T., Okauchi T., Yoshimatsu K. et al. focused compound library of novel N-(1-indolyl)benzenesulfonamides for the discovery of potent cell cycle inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V. 10. P. 1223-1226.
491. Owa T., Yoshino H., Okauchi T. et al. Discovery of novel antitumor sulfonamides targeting G. phase of the cell cycle // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 3789-3799.
492. Owen-Shaub L.B., Zhang W., Cusak J. C. et al. Wilde-type human p53 and a temperature sensetive mutant induce Fas/APO-1 expression // EMBO. J. 1995. Vol. 15. P. 3032-3040.
493. Ozaki K., Sukata T., Yamamoto S. et al. High susceptibility of p53(+/-) knockout mice in N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine urinary bladder carcinogenesis and lack of frequent mutation in residual allele // Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 3806-3811.
494. Packham G., Bello-Fernandez C., Cleveland J.L. Position and orientation independent transactivation by c-Myc // Cell Mol. Biol. Res. 1994. Vol. 40. P. 699-706.
495. Packham G., Porter C.W., Cleveland J.L. c-Myc induces apoptosis and cell cycle progression by separable, yet overlapping, pathways // Oncogene. 1996. Vol. 13. P. 461469.
496. Pandey P., Nakazawa A., Ito Y. et al. Requirement for caspase activation in monocytic differentiation of myeloid leukemia cells // Oncogene. 2000. Vol. 19. P. 39413947.
497. Panigrahi G.B., Walker I.G. The reaction of acetyl-4-hydroxyaminoquinoline 1-oxide with DNA: quantitation of single-strand break formation and hyper-reactivity of DNA termini//Carcinogenesis. 1991. Vol.12. P.963-967.
498. Paoletti F., Vanucchi A.M., Mocali A. et al. Identification and conditions for selective expression of megakaryocyte markers in Friend erythroleukemia cells // Blood. 1995. Vol. 86. N. 7. P. 2624-2631.
499. Park J.-I., Choi H.-S., JeongJ.-S. et al Involvement of p38 kinase in hydroxyurea-induced differentiation of K562 cells // Cell Growth & Differentiation. 2001. V. 12. P. 481-486.
500. Park B., Fikring S., Smitkwick B. Infection and nitroblue-tetrazolium reduction by neurophils // Lancet. 1988. Vol. 2. P. 532-534.
501. Park I.C., Park M.J., Hwang C.S. et al Mitomycin C induces apoptosis in a cas-pases-dependent and FaslCD95-independent manner in human gastric adenocarcinoma cells//Cancer Lett. 2000.158 (2). P. 125-132.
502. ParkJ.R., Robertson K., Hickstein D.D. et al Dysregulated bcl-2 expression inhibits apoptosis but not differentiation of retinoic acid-induced HL-60 granulocytes// Blood. 1994. Vol.84. P. 440-445.
503. Parodi M.T., Tonini G.P., Bologna R. et al Cisplatin-induced erythroid differentiation in K562 cells: modulation of transferrin receptor // Boll. 1st. Sieroter. Milan. 1988. Vol. 67. P. 142-148.
504. Phelan S.A., Lindberg C., Call K.M. Wilms' tumor gene, WT1, mRNA is down-regulated during induction of erythroid and megakaryocyte differentiation of K562 cells // Cell Growth Differ. 1994. Vol. 5. P. 677-686.
505. Pinkoski M.J., Brunner T., Green D.R. et al. Fas and Fas ligand in gut and liver // Am. J. Physiol. Gastrointest. 2000. Vol. 278. P. 354-366.
506. Plo I., Liao Z.Y., Barcelo J.M. et al. Association ofXRCC1 and tyrosyl DNA phosphodiesterase (Tdpl) for the repair of topoisomerase /-mediated DNA lesions // DNA Repair (Amst). 2003. V. 2. P. 1087-1100.
507. Prado I.B., Laudanna A.A., Carneiro C.R. Susceptibility of colorectal-carcinoma cells to natural-killer-mediated lysis: relationship to CEA expression and degree of differentiation//Int. J. Cancer. 1995. Vol. 61. P. 854-860.
508. Prados J., Melguizo C., Marchal J.A. et al. Therapeutic differentiation in a human rhabdomiosarcoma cell line selected for resistance to actinomycin D // Int. J. Cancer 1998. Vol. 75. P. 379-383.
509. Prasad I. Coordinate control of host DNA synthesis and measles virus production of persistently infected BHK-21 cells // Arch Virol. 1981. Vol. 68. N. 2. P. 93-101.
510. Prives C. Signaling to p53: breaking the MDM2-p53 circuit // Cell. 1998. Vol. 95. N. l.P. 5-8.
511. Prokoeimer M., Shaklai M., Bassat H.B. et al. Expression of p53 in human leukemia and lymphoma//Blood. 1986. Vol. 68. P. 113-118.
512. Prosch U, Stobbe H. Cytogenetic findings in acute myelogenous leukemias // Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. 1985. Vol. 112. N. 4. P. 481-494.
513. Pulito V.L., Miller D.L., Sassa S., Yamane T. DNA fragments in Friend erythroleu-kemia cells induced by dimethyl sulfoxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. Vol. 80. P. 5912-5915.
514. Qin S., Yamamura H. Up-regulation of Syk activity during HL60 cell differentiation into granulocyte but not into monocyte/macrophage-lineage // Biochem Biophys. Res. Commun. 1997. V. 236. P. 697-701.
515. Queva C., Hurlin P.J., Foley K.P., Eisenman R.N. Sequential expression of the MAD family of transcriptional repressors during differentiation and development // Oncogene. 1998. 16 (8). P. 967-977.
516. Queva C., McArthur G.A., Ramos L.S., Eisenman R.N. Dwarfism and dysregulated proliferation in mice overexpressing the MYC antagonist MAD1 II Cell Growth & Differentiation. 1999. V. 10. P. 785-796.
517. Racke F., Tanega C., Zeller K. et al. Identification of signaling-induced transcription pathway determinants that influence erythro-megakaryocytic lineage commitment // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004. V. 104. Abstract 1607.
518. Racke F.K., Wang D., Zaidi Z. et al. A potential role for protein kinase C-epsilon in regulating megakaryocyte lineage commitment // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. N. 1. P. 522-528.
519. Rae J.M., Soukhova N. V., Flockhart D.A. et al. Triethylenethiophosphoramide is a specific inhibitor of cytochrome P450 2B6: implications for cyclophosphamide metabolism // Drug Metab Dispos. 2002. V. 30 (5). P. 525-530.
520. Rath A. V., Schmahl G.E., Niemeyer C.M. Expression of transcription factors during sodium phenylacetate induced erythroid differentiation in K562 cells // Blood Cells. 1997. Vol.23. P. 27-38.
521. Reap E.A., RoofK., Maynor K. et al. Radiation and stress-induced apoptosis: a role for Fas/Fas ligand interactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol.94. P.5750-5755.
522. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death // J. Cell Biol. 1994. Vol. 124. P. 1-6.
523. Regulus P., Duroux B., Bayle P.A. et al Oxidation of the sugar moiety of DNA by ionizing radiation or bleomycin could induce the formation of a cluster DNA lesion // Proc. Natl. Acad Sci U S A. 2007. Epub ahead of print.
524. Reynolds E.C., Harris A.W., Finch L.R. Deoxyribonucleoside triphosphate pools and differential thymidine sensitivities of cultured mouse lymphoma and myeloma cells //Biochim. Biophys. Acta. 1979. Vol. 561. P. 110-123.
525. Ribas A., Butter field L.H., Economou J.S. Genetic immunotherapy for cancer // Oncologist. 2000. Vol. 5. P. 87-98.
526. Ribas A., Butterfield L.H., Glaspy J.A., Economou J.S. Current development in cancer vaccines and cellular immunotherapy // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 2415-2432.
527. Richter C., Schweizer M, Cossarizza A. et al. Control of apoptosis by the cellular ATP level // FEBS Lett. 1996. Vol. 378. N. 2. P. 107-110.
528. Richter T., Schwab M., Eichelbaum M. et al. Inhibition of human CYP2B6 by Ayvyv'-triethylenethiophosphoramide is irreversible and mechanism-based // Biochem Pharmacol. 2005. V. 69 (3). P. 517-524.
529. Rieber M.S., Rieber M. Sensitization to DNA damage by okadaic acid or bromode-oxyuridine involves unequal effects on melanoma cell adhesion and differentiation// DNA Cell Biol. 1997. Vol. 16. P. 121-125.
530. Rimet O., Mirrione A., Barra Y. Multidrug-resistant phenotype influences the differentiation of a human colon carcinoma cell line // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol.259. P.43-49.
531. Ritke M.K., Yalowich J.C. Altered gene expression in human leukemia K562 cells selected for resistance to etoposide // Biochem. Pharmacol. 1993. Vol.46(l 1). P.2007-2020.
532. Robertson K.A., Hill D.P., Xu Y. et al Down-regulation of apurinic/apyrimidinic endonuclease expression is associated with the induction of apoptosis in differentiating myeloid leukemia cells // Cell Growth Differ. 1997. Vol. 8. N. 4. P. 443-449.
533. Roboz G.J., Dias S., Lam G. et al. Arsenic trioxide induces dose- and time-dependent apoptosis of endothelium and may exert an antileukemic effect via inhibition of angiogenesis // Blood. 2000. Vol. 96. P. 1525-1530.
534. Rodeck U., Bossier A., Kari C. et al. Expression of the wtl Wilms' tumor gene by normal and malignant human melanocytes // Int. J. Cancer. 1994. Vol. 59. P. 78-82.
535. Rogatsky I., trowbridge J.M., Galabedian M.J. Glucocorticoid receptor-mediated cell cycle arrest is achieved through distinct cell-specific transcriptional regulatory mechanisms//Mol. Cell Biol. 1997. Vol. 17. N. 6. P. 3181-3193.
536. Rojewsky M.T., Baldus C., KnaufW. et al. Dual effects of arsenic trioxide (AS2O3) on non-acute promyelocytic leukemia myeloid cell lines: induction of apoptosis and inhibition of proliferation // Br. J. Haematol. 2002. Vol. 116. N. 3. P. 555-563.
537. Rosson D., OBrien T.G. AP-1 activity affects the levels of induced erythroid and megakaryocyte differentiation of K562 cells // Arch. Biochem. Biophys. 1998. Vol. 352. N. 2. P. 298-305.
538. Russell J.H., Masakowski V.R., Do bos C.B. Mechanisms of immune lysis. I. Physiological distinction between target cell death mediated by cytotoxic T lymphocytes and antibody plus complement// J. Immunol. 1980. Vol. 124. P. 1100-1105.
539. Safaya S., Ibrahim A., Rieder R.F. Augmantation of gamma-globin gene promoter activity by carboxylic acids and components of the human beta-globin locus control region//Blood. 1994. Vol. 84(11). P. 3929-3935.
540. Saito H., Kagawa T., Tada S. et al. Effect of dexamethasone, dimethylsulfoxide and sodium butyrate on a human hepatoma cell line PLC/PRF/5 // Cancer Biochem. Biophys. 1992. Vol. 13. P. 75-84.
541. Sakakura C., Sweeney E.A., Shirahama T. et al. Suppression of bcl-2 gene expression by sphingosine in the apoptosis of human leukemic HL-60 cells during phorbol ester-induced terminal differentiation // FEBS. Lett. 1996. Vol. 339. P. 177-180.
542. Sala A., Bellon T., Melotti P. et al. Inhibition of erythro-myeloid differentiation by constitutive expression of a DNA binding-deficient c-myb mutant: implication for c-myb function // Blood. 1995. Vol. 86. P. 3404-3412.
543. Salih H.R., Starling G.C., Brandi S.F. et al. Differentiation of promyelocytic leukemia: alterations in Fas (CD95/Apo-l) and Fas ligand (CD178) expression // Br. J. Haematol. 2002. Vol. 117. N. 1. P. 76-85.
544. Sampath D., Cortes J., Estrov Z. et al. Pharmacodynamics of cytarabine alone and in combination with 7-hydroxystaurosporine (UCN-01) in AML blasts in vitro and during a clinical trial // Blood. 2006. Vol. 107 (№.6). P. 2517-2524.
545. Sandberg A.A The chromosomes in human leukemia // Semin. Hemat. 1986. Vol. 23 N. 3.P. 201-211.
546. Sarraf C.E., Bowen ID. Kinetic studies on a murine sarcoma and an analysis of apoptosis // Br. J. Cancer. 1986. Vol. 54. P. 989-998.
547. Sato E.F., Edashige K., Inoue M. et al. Okadaic acid increased annexin I and induced differentiation of human promyelocytic leukemia cells// Biochem. Biophys. Acta. 1995. Vol. 1266. P. 23-30.
548. Sato T., Irie S., Krajewski S. et al. Cloning and sequencing of a cDNA encoding the rat Bcl-2 protein // Gene. 1994. Vol. 40. P. 291-292.
549. Saven A., Piro L. D. 2-Chlorodeoxyadenosine: a newer purine analog active in the treatment of indolent lymphoid malignancies // Ann. Intern. Med. 1994. V.120. P. 784791.
550. Scaffidi C., Fulda S., Srinivasan A. et al. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways // EMBO. J. 1998. Vol. 17. N. 6. P. 1675-1687.
551. Schaefer A., Dressel A., Lingelbach K. et al. Induction of differentiation in Friend-erythroleukemia cells by aclacinomycin A: early transient decrease in c-myc and c-myb mRNA levels // Leukemia. 1992. Vol. 6. P. 828-833.
552. Scheffer G.L., Wijngaard P.L.G., Flens M.J. et al. The drug resistance-related protein LRP is the human major vault protein // Nature Med. 1995. Vol.1. P.578-582.
553. Schena M., Larsson L.G., Gottardi D. et al. Growth- and differentiation-associated expression of bcl-2 in B-chronic lymphocytic leukemia cells// Blood. 1992. Vol. 79. P. 2981-2989.
554. Scher W., Seher B.M., Waxman S. Proteases act synergistically with low molecular weight inducers to stimulate mouse erythroleukemia cell differentiation // Exp. Hematol. 1983. Vol. 11. P. 490-498.
555. Schneider E., Horton S., Yang C. et al. Multidrug-resistance associated protein and reduced drug sensitivity of topoisomerase II in human breast carcinoma // Cancer Res. 1994. Vol.54. P. 158-165.
556. Scozzafava A., Owa T., Mastrolorenzo A. et al. Anticancer and antiviral sulfonamides // Curr. Med. Chem. 2003. 10 (11). P. 925-953.
557. Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran C.T. Arylsulfonyl-A^,/V-diethyl-dithiocarbamates: a novel class of antitumor agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V. 10. P. 1887-1891.
558. Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran C.T. Arylsulfonyl-AOV-dialkyl-dithiocarbamates as tumor cell growth inhibitors: novel agents targeting /^-tubulin // J. Enz. Inhib. 2001. V. 16. P. 55-64.
559. Sekiya M., AdachiM., Hinoda Y. et al. Downregulation of Wilms' tumor gene (wtl) during myelomonocytic differentiation in HL-60 cells // Blood. 1994. Vol. 83. P. 18761882.
560. SecristJ.A. 3rd, Tiwari K.N., Shortnacy-Fowler A.T. et al. Synthesis and biological activity of certain 4'-thio-D-arabinofuranosylpurine nucleosides // J. Med. Chem. 1998. 41 (20). P. 3865-3871.
561. Shang Y., Baumrucker C.R., Green M.H. c-Myc is a major mediator of the synergistic growth inhibitory effects of retinoic acid and interferon in breast cancer cells // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 30608-30613.
562. Sehested M, Skovsgaard T., van Deurs B., Winther-Nielsen H. Increased plasma membrane traffic in daunorubicin and verapamil // Brit. J. Cancer 1987. Vol.56. P.747-751.
563. Shelly C., Petruzzelli L., Herrere R. PMA-induced phenotypic changes in K562 cells: MAPK-dependent and independent events // Leukemia. 1998. Vol. 12. N. 12. P. 1951-1961.
564. Sherbet G.V., Lakshmi M.S. S100A4 (MTS1) calcium binding protein in cancer growth, invasion and metastasis // Anticancer Res. 1998. Vol. 18. P. 2415-2421.
565. Sherr C.J. The Pezcoller Lecture: Cancer Cell Cycles Revisited // Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 3689-3695.
566. Shi Y., Sahai B.M., Green D.R. Cyclosporin A inhibits activation-induced cell death in T-cell hybridomas and thymocytes //Nature. 1989. Vol. 339. P. 625-626.
567. Shimamoto Y., Kazuno H., Murakami Y. et al. Cellular and biochemical mechanisms of the resistance of human cancer cells to a new anticancer ribo-nucleoside, TAS-106II Jpn. J. Cancer Res. 2002. 93 (4). P. 445-452.
568. Shrinivasan A., Li F., Wong A. et al. Bcl-xL functions downstream of caspase-8 to inhibit Fas- and tumor necrosis factor receptor 1-induced apoptosis of MCF7 breast carcinoma cells// J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 4523-4529.
569. Shtill A., Shushanov A., Moynova E., Stavrovskaya A. Frequency of metastasis in Syrian hamster tumor cells selected for low levels of "typical" multidrug resistance // Exp. Toxic. Pathol. 1994. Vol.46. P.257-262.
570. Shumak K.H., Baker M.A., Taub R.N. et al. Myeloblasts and lymphoblastic markers in acute undifferentiated leukemia and chronic myelogenous leukemia in blast crisis// Cancer Res. 1980. Vol. 40. N. 10. P. 4048-4052.
571. Shumyantseva V.V., Uvarov V.Yu., Byakova O.E. et al. Reductase and oxigenase activities of semisynthetic flavocytochromes based on cytochrome P450 2B4 // Biochem. Molec. Biol. Intern. 1996. Vol. 38. N. 4. P. 829-838.
572. Simbulan-Rosenthal C.M., Rosenthal D.S., Luo R. et al. Poly(ADP-ribosyl)ation of p53 during apoptosis in human osteosarcoma cells // Cancer. Res. 1999. Vol. 59. N. 9. P. 2190-2194.
573. Simonian P. L., Grillot D.A., Nunez G. Bcl-2 and Bcl-xL can differentially block chemotherapy-induced cell death//Blood. 1997. Vol.90. P.1208-1216.
574. Simonova V.S., Samusenko A.V., Filippova N.A. et al. Olivomycin induces tumor cell apoptosis and suppresses /?53-induced transcription // Bull. Exp. Biol. Med. 2005. V. 139 (4). P. 455-459.
575. Skinnider L.F., Card R.T., Padmanabh S. Chronic myelomonocytic leukemia: an ultrastructural study by transmission and scanning electron microscopy // Amer. J. Clin. Pathol. 1977. Vol. 67. N. 4. P. 339-346.
576. Smets L.A., Van den Berg J., Acton D. et al. BCL-2 expression and mitochondrial activity in leukemic cells with different sensitivity to glucocorticoid-induced apoptosis // Blood. 1994. Vol.84. P.1613-1619.
577. Smith H.J., Nicholls P. J., Simons C. et al. Inhibitors of steroidogenesis for the treatment of hormone-dependent cancers // Exp. Opin. Ther. Patents. 2001. V.l 1. P. 789-824.
578. Smith S.I., Weil D., Johnson G.R. et al. Expression of the Wilms' tumor suppressor gene, WT1, is upregulated by leukemia inhibitory factor and induces monocytic differentiation in Ml leukemic cells // Blood. 1998. Vol. 91. P. 764-773.
579. Smyth M.J., Perry D.R., Zhang J. et al. prICE: a downstream target for ceramide-induced apoptosis and for the inhibitory action of Bcl-2//Biochem. J. 1996.Vol.316. P.25.
580. Soignet S.L., Maslak P., Wang Z.G. et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide//N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 1341-1348.
581. Song L.N., Cheng T. Glucocorticoid-induced growth inhibition and differentiation of a human megakaryoblastic leukemia cell line: involvement of glucocorticoid receptor //Sem. Cells. 1993. Vol. 11(4). P.312-318.
582. Sordet O., Bettaieb A., Bruey J.M. et al. Selective inhibition of apoptosis by TPA-induced differentiation of U937 leukemic cells // Cell Death. Differ. 1999. Vol. 6. N. 4. P. 351-361.
583. Stambolic V., Suzuki A., de la Pompa J.L. et al. Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN//Cell. 1998. Vol.95. P.29-39.
584. Stiewe T., Parssanedjad K., Esche H. et al. E1A overcomes the apoptosis block in BCR-ABL + leukemia cells and renders cells susceptible to induction of apoptosis by chemotherapeutic agents//Cancer Res. 2000. Vol.60(14). P.3957-3964.
585. Stocker U., Schaefer A., Marquardt H. DMSO-like rapid decrease in c-myc and c-myb mRNA levels and induction of differentiation in HL-60 cells by the anthracycline antitumor antibiotic aclarubicin // Leukemia. 1995. Vol. 9. P. 146-154.
586. Storkus W.J., Dawson J.R. B cell sensitivity to natural killing: correlation with target cell stage of differentiation and state of activation // J. Immunol. 1986. Vol. 136. P. 1542-1547.
587. Stromskaya T.P., Rybalkina E.Y., Shtil A. A. et al. Influence of exogenous RAR alpha gene on MDR1 expression and P-glycoprotein function in human and rodent cell lines // Br. J. Cancer. 1998. Vol.77. P.1718-1725.
588. Stunnenberg H.G., Garcia-Jimenez C., Betz J.L. Leukemia: the sophisticated subversion of hematopoiesis by nuclear receptor oncoproteins // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1423. N. l.P. 15-33.
589. SuX., Zhou T., Wang Z. et al. Defective expression of hematopoietic cell protein tyrosine phosphotase (HCP) in lymphoid cells blocks Fas-mediated apoptosis // Immunity. 1995. Vol.2. N. 4. P. 353-362.
590. Sugawara I., Inahashi T., Okamoto K. et al. Characterization of an etoposide-resistant human K562 cells // Jap. J. Cancer Res. 1991. Vol.82. P. 1035-1044.
591. Sukata T., Ozaki K., Uwagawa S. et al. Organ-specific, carcinogen-induced increases in cell proliferation in p53-deficient mice // Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 74-79.
592. Sumantran V.N., Ealovega M. W., Nunez G. et al. Overexpression of Bcl-XS sensitizes MCF-7 cells to chemotherapy-induced apoptosis // Cancer Res. 1995. Vol. 55. P. 2507-2510.
593. Supuran C.T., Scozzafava A. Carbonic anhydrase inhibitors // Curr. Med. Chem. Immunol., Endoc. Metab. Agents. 2001. V.l. P. 61-97.
594. Supuran C.T., Casini A., Mastrolorenzo A. et al. COX-2 selective inhibitors, carbonic anhidrase inhibition and anticancer properties of sulfonamides belonging to the class of pharmacological agents // Mini Rev. Med. Chem. 2004. 4 (6). P. 625-632.
595. Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Protease inhibitors of the sulfonamide type: anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents // Med. Res. Rev. 2003. 23 (5). P. 535-558.
596. Susin S.A., Lorenzo H.K., Marzo I. et al. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor//Nature. 1999b. Vol. 397. P. 441-446.
597. Susin S.A., Lorenzo H.K., Tamzami N. et al. Mitochondrial release of caspase-2 and -9 during the apoptotic process // J. Exp. Med. 1999a. Vol. 189. P. 381-394.
598. Susin S.A., Zamzami N., Castedo M., Hirsch T. et al. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease // J. Exp. Med.1996. Vol. 184(4). P. 1331-1341.
599. Sustherland J.A., Turner A.R., Mannoni P. et al. Differentiation of K562 leukemia cells along erythroid, macrophage, and megakaryocyte lineages // J. Biol. Response. Mod. 1986. Vol. 5. N. 3. P. 250-262.
600. Suzuki U., Murachi T. Polymerization of ADP-ribose moiety of NAD // J. Biochem. 1978. Vol. 84. N. 3. P. 977-984.
601. Svedberg H., Chylicki K., Baldetorp B. et al. Constitutive expression of the Wilms' tumor gene (WT1) in the leukemic cell line U937 blocks parts of the differentiation program// Oncogene. 1998. Vol. 16. P. 925-932.
602. Svedberg H., Chylicki K., Gullberg U. Downregulation of Wilms' tumor gene (WT1) is not a prerequisite for erythroid or megakaryocytic differentiation of the leukemic cell line K562 // Exp. Hematol. 1999. Vol. 27. P. 1057-1062.
603. Szekeres T., Vielnascher E., Novotny L. et al. Iron binding capacity of trimidox (3, 4, 5-trihydroxybenzamidoxime), a new inhibitor of the enzyme ribonucleotide reductase // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1995. Vol. 33. N. 11. P. 785-789.
604. Tabata S., Tanaka M., Endo Y. et al. Anti-tumor mechanisms of 3'-ethynyluridine and 3'-ethynylcytidine as RNA synthesis inhibitors: development and characterization of 3'-ethynyluridine-resistant cells // Cancer Lett. 1997. 116 (2). P. 225-231.
605. Tabilio A., Pelicci P.G., Vinci G. et al. Myeloid and megakaryocytic properties of K-562 cell lines // Cancer Res. 1983. Vol. 43. N. 10. P. 4569-4574.
606. Takahashi A., Earnshaw W.C. ICE-related proteases in apoptosis // Curr. Opin. Develop. 1996. Vol. 6. P. 50-55.
607. Takahashi E., Yamada H., Saito M. et al. Differentiation of cultured Friend leukemia cells induced by short-chain fatty acids // Gann. 1975. Vol. 66. P. 577-580.
608. Takatori S., Tsutsumi S., Hidaka M. et al. The characterization of cell death induced by l-(3-C-ethynyl-beta-D-ribo-pentofuranosyl)cytosine (ECyd) in FM3A cells // Nucleosides Nucleotides. 1998.17(8). P. 1309-1317.
609. Tanaka M, Matsuda A., Terao T. et al. Antitumor activity of a novel nucleoside, 2'-C-cyano-2'-deoxy-l-beta-Z)-arabinofuranosylcytosine (CNDAQ against murine and human tumor // Cancer Lett. 1992. - May 30; 64(1). - P. 67-74.
610. Tanaka M., Tabata S., Matsuda A. et al. Antitumor effect and mechanism of a novel multifunctional nucleoside, 3'-ethynylnucleoside, on human cancers // Gan To Ka-gaku Ryoho. 1997. 24(4). P. 476-482.
611. Tatsura T., Cheng J., Mountz J.D. Intracellular IL-lbeta is an inhibitor of Fasmediated apoptosis //J. Immunol. 1996. Vol. 157. N.9. P. 3949-3957.
612. Teeter L.D., Ecksberg T., Tsai Y. et al. Analysis of the Chinese hamster P-glycoprotein-multidrug resistance gene pgpl reveals that the AP-1 site is essential for full promoter activity //Cell Growth Differ. 1991. Vol.2. P.429-437.
613. Tenen D.G., Hromas R., Licht J.D. et al. Transcription factors, normal myeloid development, and leukemia // Blood. 1997. Vol. 90. N. 2. P. 489-519.
614. Tepper C.G., Jayadev S., Liu B. et al. Role for ceramide as an endogenous mediator of Fas-induced cytotoxicity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. N.18. P. 84438447.
615. Terrise A.D., Bezombes C., Lerouge S. et al. Daunorubicin- and Ara-C-induced in-terfasic apoptosis of human type 2 leukemia cells is caspase-8-independent // Biochim. Biophys. Acta. 2002. Vol. 1584. N. 2-3. P. 99-103.
616. Terui Y., Furukawa Y., KikuchiJ. et al. Bcl-x is a regulatory factor of apoptosis and differentiation in megakaryocytic lineage cells//Exp. Hematol. 1998. Vol.26. P. 236-244.
617. Testa U., Grignani F., Hassan H.J. et al. Terminal megakaryocytic differentiation of TF-1 cells is induced by phorbol esters and thrombopoietin and is blocked by expression of PML/RARalpha fusion protein // Leukemia. 1998. Vol. 12. N. 4. P. 563-570.
618. Tetteroo PA., Massaro F., Mulder A. et al. Megakaryoblastic differentiation of proerythroblasts K562 cell-line cells // Leuk. Res. 1984. Vol. 8. N. 2. P. 197-206.
619. Thiery J.P., Auris A., Dumont J. et al Acute nonlymphocytic leukemias following chemotherapy. Ultrastructural study of erythroblastic cell line and discussion of nuclear anomalies // Blood Cells. 1981. Vol.7. N. 3. P. 341-356.
620. Thompson M.A., Flegg R., Westin E.H. et al Microsatellite deletions in the c-myb transcriptional attenuator region associated with over-expression in colon tumour cell lines//Oncogene. 1997. Vol. 14. P. 1715-1723.
621. Thompson M.A., Rosenthal M.A., Ellis S.L. et al c-Myb down-regulation is associated with human colon cell differentiation, apoptosis, and decreased Bcl-2 expression // Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 5168-5175.
622. Thornberry N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within // Science. 1998. Vol. 281. P. 1312-1316.
623. Tiwari K.N., Fowler A.S., Secrist J.A. Synthesis and biological activity of 2'-deoxy-4'-thio-pyrazolo3,4-d.pyrimidine nucleosides // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2005. V. 24(5-7). P. 911-914.
624. Tong B., Grimes H.L., Yang T.-Y. et al. The Gfi-IB proto-oncoprotein represses p21WAF1 and inhibits myeloid cell differentiation // Mol Cell Biol. 1998. V. 18, № 5. P. 2462-2473.
625. Tonini G.P., Radzioch D., Gronberg A. et al Erythroid differentiation and modulation of c-myc expression induced by antineoplastic drugs in the human leukemic cell line K562 // Cancer Res. 1987. Vol. 47. P. 4544-4547.
626. Torrano V., Chernukhin I., Docquier F. et al. CTCF regulates growth and erythroid differentiation of human myeloid leukemia cells // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, 30. P. 28152-28161.
627. Totterman T.H., Gidlund M., Nils son K. et al Natural killer (NK) cell sensitivity of phorbol ester-differentiated tumour cells correlates with disease activity in chronic B-lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. 1982. Vol. 52. P. 563-571.
628. Trubiani O., Rapino M., Pieri C., Di Primio R. Phorbol ester synergizes the dimethyl sulfoxide-dependent programmed cell death through diacylglycerol increment // Cancer Detect. Prev. 1998. V. 22 (5). P. 463-469.
629. Tschopp J., Nabholz M. Perforin-mediated target cell lysis by cytolytic T lymphocytes// Annu. Rev. Immunol. 1990. Vol.8. P. 279-302.
630. Tsujimoto V., Cossman J., Jaffe E. et al. Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma// Science. 1984. Vol. 228. P. 1440-1443.
631. Tsuruo T., Iida II, Tsukagoshi S et al. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro though enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil // Cancer. 1981. Vol. 41. P. 1967-1972.
632. Tsurusawa M., Saeki K, Fujimoto T. Differential induction of apoptosis on human lymphoblastic leukemia Nalm-6 and Molt-4 cells by various antitumor drugs // Int. J. Hematol. 1997. Vol. 66. P. 79-88.
633. Uchikubo Y., Hasegawa T., Mitani S. et al. Mechanisms of cell death induced by 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FUdR) necrosis or apoptosis after treated with FudR II Nucleic Acids Res Suppl. 2002. V. 2. P. 245-246.
634. Ueda N., Tsukahara N., Watanabe T. ER-34410, a structurally novel sulfonamide as a potential and injectable antitumor agent // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1995. V. 36. Abstract 2290.
635. Uzunoglu S., Uslu R., Tobu M. et al. Augmentation of methylprednisolone-induced differentiation of myeloid leikemia cells by serine/threonine protein phosphatase inhibitors //Leuk. Res. 1999. Vol. 23. N5. P. 507-512.
636. Vaux D.L., Aquilla H.L., Weissman I.L. Bcl-2 prevents death of factor-deprived cells but fails to prevent apoptosis in targets of cell mediated killing // Intern. Immunol. 1992. Vol. 4. P. 821-824.
637. Villunger A., Egle A., Kos M. et al. Drug-induced apoptosis is associated with enhanced Fas(Apo-l/CD95) ligand expression but occurs independently of Fas(Apo-1/CD95) signaling in human T-acute lymphatic // Cancer Res. 1997. Vol.57. P.3331-3334.
638. Volpert O.V., Dameron K.M., Bouck N. Sequential development of an angiogenic phenotype by human fibroblasts progressing to tumorigenicity // Oncogene. 1997. Vol. 14. N. 12. P. 1495-1502.
639. Wagner A.J., Kokontis J.M., Hay N. Myc-mediated apoptosis requires wild-type p53 in a manner independent of cell cycle arrest and the ability of p53 to induce p21wafl/cipl // Genes. Dev. 1994. Vol. 8. P. 2817-2830.
640. Walczak H, Krammer PH. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis systems // Exp Cell Res. 2000. Vol. 256. N. 1. P. 58-66.
641. Wang L., Bretner M., Newman R. Et al. Potent in vitro anticancer activities of ring-expanded ("Fat") nucleosides containing the imidazo4,5-e.[l,3]diazepine ring system // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2001a. 20(4-7). P. 1043-1045.
642. Wang S., Cai G. Clinical study of multi-drug resistance gene (MDR1) expression in primary ovarian cells//J. Tongji. Med. Univ. 1998. Vol.18. P.58-60.
643. Wang Q., Fan S., Eastman A. et al. UCN-01: a potent abrogator of G2 checkpoint function in cancer cells with disrupted p53 II J. Nat. Cancer Inst. 1996. 88 (14). P. 956965.
644. Wang R., Ksebati M.B., Corbett T.H. et al Methylene-gem-difluorocyclopropane analogues of nucleosides: synthesis, cyclopropene-methylenecyclopropane rearrangement, and biological activity // J. Med. Chem. 2001b. V. 44 (23). P. 4019-4022.
645. Wang X., Studzinski G.P. Inhibition of p38MAP kinase potentiates the JNK/SAPK pathway and AP-1 activity in monocytic but not in macrophage or granulocytic differentiation of HL-60 cells // J. Cell. Biochem. 2001. Vol. 82. N. 1. P. 68-77.
646. Wang X.H., He S. Y., Zhang Y. et al. DMSO arrested hybridoma cells for enchanced antibody production // Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. 2004. V. 20 (4). P. 568-571.
647. Wataya Y., Futagami M., Naito T. et al. Anticancer molecular mechanism of 3'-ethynylcytidine (ECyd) //Nucleic Acids Res Suppl. 2001. V. 1. P. 233-234.
648. Waterhouse N., Kumar S., Song Q. et al. Heteronuclear ribonucleoproteins CI and C2, components of the spliceosome, are specific targets of interleukin 1 (3-converting en-zime-like proteases in apoptosis // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 29335-29341.
649. Weisberg E., Griffin J.D. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines // Blood. 2000. Vol. 95(11). P. 3498-3505.
650. Weissmann G. Aspirin // Sci. Am. 1991. Vol. 264. N. 1. P. 84-90.
651. Werkmeister J.A., Pross H.F., Roder J.C. Modulation of K562 cells with sodium butyrate. Association of impared NK susceptibility with sialic acid and analysis of other parameters // Int. J. Cancer. 1983. Vol. 32. P. 71-78.
652. Whittaker M., Floyd C.D., Brown P. et al. Design and therapeutic application of matrix metalloproteinase inhibitors // Chem. Rev. 1999. V. 99. P. 2735-2776.
653. Widmann C., Gerwins P., Johnson N.L. et al. MEK kinase 1, a substrate for DEVD-directed caspases, is involved in genotoxin-induced apoptosis // Mol. Cell Biol. 1998. Vol. 18. N. 4. P. 2416-2429.
654. Wiener E., Shields A., Wickramasinghe S.N. et al. Effect of 1-beta-D-arabino-furanosyl-cytosine (ara-C) induction of K562 cells on expression of Rh and other blood group active proteins // Br. J. Haematol. 1998. Vol. 103. P. 259-267.
655. Wilhide C.C., Van Dang C., Dipersio J. et al. Overexpression of cyclin D1 in the Dami megakaryocyte cell line causes grouth arrest // Blood. 1995. Vol. 86. N. l.P. 294304.
656. Witt O., Sand K, Pekrun A. Butyrate-induced erythroid differentiation of human K562 leukemia cells involves inhibition of ERK and activation of p38 MAP kinase pathways //Blood. 2000. Vol. 95. P. 2391-2396.
657. Wolf B.B., Green D.R. Suicidal tendencies: apoptotic cell daeth by caspases family proteinases // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 20049-20052.
658. Wolf C.M., Reynolds J.E., Morana S.J. et al. The temporal relationship between protein phosphatase, ICE/CED-3 proteases, intracellular acidification, and DNA fragmentation in apoptosis//Exp. Cell Res. 1997. Vol. 230. P. 22-27.
659. Wolf D., Rotter V. Major deletions in the gene encoding the p53 tumor antigen cause lack of p53 expression in HL-60 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. Vol. 82. N. 3. P. 790-794.
660. Wolff R.A., Dobrowsky R.T., Beilawska A., ObeidL.M., Hannun Y.A. Role of cera-mide-activated protein phosphatase in ceramide-mediated signal transduction // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. N. 30. P. 19605-19609.
661. Wright S.C., Bonavida B. YAC-1 variant clones selected for resistance to natural killer cytotoxic factors are also resistant to natural killer cell-mediated cytotoxicity // Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1983. Vol. 80. P. 1688-1692.
662. Wright S.C., Wei Q.S., Kinder D.H. et al. Pathways of apoptosis: NAD-deficient cells are resistense of necrosis factor of ultra violet light activation of 24 kDa apoptotic protease and DNA fragmentation//J. Exp. Med. 1996. Vol. 183. P. 1625-33
663. Wu G.S., El-Deiry W.S. Apoptotic death of tumor cells correlates with chemosensi-tivity independent of p53 or bcl-2 // Clin. Cancer Res. 1996. Vol. 2. N. 4. P. 623-633.
664. Wynford-Thomas D. Proliferative lifespan checkpoints: cell-type specificity and influence on tumour biology // Eur. J. Cancer. 1997. Vol. 33. N. 5. P. 716-726.
665. Xiang J., Chao D.t., Korsmeyer S.J. BAX-induced cell death may not require in in-terleukin 1 beta-converting enzyme-like proteases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 14559-14563.
666. Yakovlev A.G., Wang G., Stoica B.A. et al. A role of the Ca2+/Mg2+-dependent en-donuclease in apoptosis and its inhibition by Poly(ADP-ribose) polymerase // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 75. N. 28. P. 21302-21308.
667. Yamagami T., Sugiyama H., Inoue K. et al. Growth inhibition of human leukemic cells by WT1 (Wilms tumor gene) antisense oligodeoxynucleotides: implications for the involvement of WT1 in leukemogenesis //Blood. 1996. Vol. 87. P. 2878-2884.
668. Yamaguchi H., Haganaga S., Friedman H. et al. A Chlamidia pneumoniae infection model using established human lymphocyte cell lines // FEMS. Microbiol. Lett. 2002. Vol. 216. N. 2. P. 229-234.
669. Yang Y.W., Chang Y.H. Induction of erythroid differentiation by 5-fluorouracil in K562 leukemia cells // Jpn. J.Cancer Res. 1995. Vol. 86. P. 948-955.
670. Yao C., Works K., Austin G.E. Role of transcription factor HBP1 in human leukae-mic cell proliferation, apoptosis and differentiation // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004. V. 104. Abstract 3556.
671. Ye F., Cayre Y.E., Thang M.N. Evidence for a novel RasGAP-associated protein of 105 kDa in both mature trophoblasts and differentiating choriocarcinoma cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 263. P. 523-527.
672. Yoshimatsu K., Yamaguchi A., Yoshino H. et al. Mechanism of action of E7010, an orally active sulfonamide antitumor agent: inhibition of mitosis by binding to the colchicine site of tubulin // Cancer Res. 1997. V. 57. P. 3208-3213.
673. Yokogawa T., Naito T., Kanda H. Et al. Inhibitory mechanisms of l-(3-C-ethynyl-beta-D-ribopentofuranosyl)uracil (EUrd) on RNA synthesis // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2005. V. 24 (3). P. 227-232.
674. Yokogawa T., Takenaka K., Ogawa D. et al. Cytotoxic mechanisms of inhibitor of RNA synthesis, l-(3-C-ethynyl-beta-D-ribo-pentofuranosyl)cytosine (ECyd, TAS-106) II Nucleic Acids Symp Ser. 2000. V. 44. P. 193-194.
675. Yonechara S., Aschii A., Yonechara M. A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor//J.Exp. Med. 1989. Vol. 169. P. 1747-1756.
676. Yonish-Rouach E., Resnitzky D., Lote M.J. et al. Wild-type p53 induces apoptosis of myeloid leukaemic cells that is inhibited by interleukin-6// Nature. 1991. Vol. 352. P. 345-347.
677. Yoshioka A., Tanaka S., Hiraoka O. et al. Deoxyribonucleoside triphosphate imbalance. 5-Fluorodeoxyuridine-induced DNA double strand breaks in mouse FM3A cells and the mechanism of cell death // J. Biol. Chem. 1987. 262 (17). P. 8235-8241.
678. Yoshioka A., Tanaka S., Hiraoka O. et al. The mechanism of ¿¿VTP-unbalanced cell death induced by 5-fluorouracil and its derivatives // Nucleic Acids Symp. Ser. 1985. V.16. P. 245-248.
679. Yu C., Subler M., Rahmani M. et al. Induction of apoptosis in BCR/ABL+ cells by histone deacetylase inhibitors involves reciprocal effects on the RAF/MEK/ERK and JNK pathways // Cancer Biol. Ther. 2003. Vol. 2. N. 5. P. 544-551.
680. Yuksel S., Saydam G., Uslu R., Sanli U.A. et al. Arsenic trioxide and methylpredni-solone use different signal transduction pathway in leukemic differentiation // Leuk. Res. 2002. Vol. 26. P. 391-398.
681. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P. et al. Mitochondrial control of nuclear apoptosis // J. Exp. Med. 1996. Vol. 183(4). P. 1533-1544.
682. Zanyk M.J., Banerjee D., McFarlane D.L. Transferrin receptor and 4F2 expression by NK-sensitive and NK-resistant tumour cell lines // Carcinogenesis. 1988. Vol. 9. P. 1377-1381.
683. Zeng Y.X., El-Deiry W.S. Regulation of p21WAF1/CIP1 expression by p53-independent pathways // Oncogene. 1996. Vol. 12. P. 1557-1564.
684. Zhang J., Alter N., Reed J. C. et al. Bcl-2 interrupts the ceramide-mediated pathway of cell death//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 5325-5331.
685. Zhang M., Endo Y, Sasaki T. Determinants in chemosensitivity of oncogene-transformed NIH3T3 cells to 2'-C-cyano-2'-deoxy-1 -bcta-D-arabino- pentofuranosylcy-tosine//Int. J. Oncol. 1999. 14(3). P. 543-549.
686. Zhang Q., Rombel I., Reddly G.M. et al. Functional roles in vivo footprinted DNA motifs within an alpha-globin enhancer. Erythroid lineage and developmental stage specifities // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 8501-8505.
687. Zhang W., Ohnishi K., Shigeno K. et al. The induction of apoptosis and cell cycle arrest by arsenic trioxide in lymphoid neoplasms // Leukemia. 1998. Vol. 12. P. 13831391.
688. Zhu L., Skoultchi A. I. Coordinating cell proliferation and differentiation // Curr. Opin. Genet. Dev. 2001. Vol. 11. P. 91-97.
689. Ziegler A., Knesel J., Fabbro D. et al. Protein kinase C down-regulation enhances cAMP-mediated induction of urokinase-type plasminogen activator mRNA in LLC-PK1 cells // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266. P. 21067-21074.
690. Zohn I., Campbell S., Khosravi-Far R. et al. Rho family proteins and Ras transformation: the RHOad less traveled gets congested // Oncogene. 1998. Vol. 17. N. 11. P. 1415-1438.
691. Zornig M., Evan G.I. Cell cycle: on target with Myc // Curr. Biol. 1996. Vol. 6. P. 1553-1556.
692. Zou P., Liu Z., Xiao J. The effect of the Fas/FasL pathway during chemotherapeutic drug-induced apoptosis of leukaemeic cells // J. Tongji. Med. Univ. 2001. Vol. 1. N. 3. P. 212-214.
693. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1. Монография:
694. Волкова Т.О., Немова H.H. Молекулярные механизмы апоптоза лейкознойклетки: Под ред. д.м.н., проф. А.И. Шевченко. М: Наука, 2006. - 208 с.1. Статьи:
695. Анисимов А.Г., Чекмасова A.A., Волкова Т.О., Немова H.H. Обработка клеток К562 тимидином на фоне дексаметазона повышает чувствительность опухолевых клеток к литическому действию лейкоцитами человека // Цитология, 2001. Т. 43. -Ml.- С. 76-81.
696. Анисимов А.Г., Волкова Т.О., Чекмасова A.A., Немова H.H. Химическииндуцированная дифференцировка клеток опухолевых линий // Онтогенез, 2002. Т. 33. - № 5. - С. 325-341.
697. Волкова Т.О., Малышева И.Е. Модуляция процессов дифференцировки и апоп-тоза клеток промиелоцитарной линии человека К562 стирильными производными ряда хинолина и пиридина // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни», 2002. вып. 4. - С. 58-63.
698. М.Волкова Т.О., Малышева И.Е., Зыкина Н.С. Модуляция активности каспаз в клетках К562 в условиях обработки бутиратом, изобутиратом и изовалератом натрия // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни», 2004 вып. 1. - С. 72-76.
699. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова H.H. Форбол-12-миристат-13-ацетат ингибирует апоптоз в эритролейкемических клетках К562, индуцированный рядом нуклеозидов II Онтогенез, 2005. Т. 36, № 1. - С. 18-25.
700. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Рябков В.А., Волкова Т.О., Кручек М.М. Активность программированной клеточной гибели лимфоцитов при ревматоидном артрите // Терапевтический архив, 2006. № 6. - С. 14-19.
701. Волкова Т.О., Зыкина Н.С., Малышева И.Е., Немова H.H. Клеточные механизмы индукции апоптоза в эритромиелолейкозной линии человека К562 приобработке производными хинолин-Л^-оксида // Биомедицинская химия, 2006. -Т. 52, № 2. С. 180-187.
702. П.Волкова Т.О., Немова Н.Н. Функциональное перераспределение активностей каспаз в клетках К562, индуцированных к дифференцировке и апоптозу производными тиазофосфола // Биомедицинская химия, 2008. Т. 54., № 6. - С. 643648.1. Тезисы докладов:
703. Volkova Т.О., AnisimovA.G. Change of number and viability of cells K562 in conditions of treatment by a number of chemical reagents / Proceeding of the International young research school. -Petrozavodsk, 1998. Vol. 1. - P. 59-68.
704. Болотников И.А., Волкова Т.О., Анисимов А.Г. Влияние индукторов дифференцировки клеток К562 на чувствительность их к лизирующему действию ЕКК-содержащих лейкоцитов человека и крыс // Цитология, 1999. Т. 41. -№ 3/4. - С. 262.
705. Волкова Т.О., Чекмасова А.А., Анисимов А.Г. Биологическая активность некоторых производных хинолина на клетки К562 / II Съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров. — С.-Петербург, 2000. — Т. 2.— С. 151.
706. Волкова Т.О. Цитотоксическое и апоптогенное действие индукторов дифференцировки клеток миелоидных опухолевых линий / 6ая Санкт-Петербургская Ассамблея молодых ученых и специалистов. СПб.: Изд-во СПбГУ, 2001. - С. 41.
707. Волкова Т.О. Индукция программированной гибели в клетках миелоидных опухолевых линий человека. Особенности. Механизмы / XII Международная конф. молодых ученых «Человек. Природа. Общество. Актуальные проблемы». С.-Петербург, 2001. - С. 619-623.
708. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова H.H. Участие каспаз в проведении сигнала апоптоза в опухолевых клетках человека / V Международный симпозиум «Химия протеолитических ферментов». — Москва, 2002 — С. 35.
709. Волкова Т.О., Сак Н.С., Малышева И.Е., Немова H.H. Поиск новых модуляторов электронтранспортной функции белков системы цитохромов в эритро-лейкемических клетках человека К562 / III съезд Биохимического Общества. -С.-Петербург, 2002. С. 65-66.
710. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова H.H. Диметилсульфоксид ингибирует апоптоз в эритролейкемических клетках К562, индуцированный кальциевым ионофором А23187 // Цитология, 2002. Т. 44. - №9.- С. 866-867.
711. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Везикова H.H., Марусенко И.М., Волкова Т.О.
712. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология (приложение к журналу), 2003.- №2.- С. 21.
713. Волкова Т.О., Малышева И.Е., НемоваН.Н. Влияние форбол-12-миристат-13-ацетата на модуляцию апоптоза в эритролейкемических клетках человека К562 при обработке рядом химических реагентов // Цитология, 2003. Т. 45. - № 9.- С. 858-859.
714. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова H.H. Процессы индукции эритроидной дифференцировки и апоптоза клеток К562 в условиях обработки 2-(4'-нитростирил)хинолин-1-оксидом и 4-(4'-нитростирил)хинолин-1-оксидом // Цитология, 2003. Т. 45. - № 9. - С. 859.
715. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Хейфец Л.М., Волкова Т.О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при системной красной волчанке // Научно-практическая ревматология (приложение к журналу), 2004. № 4. - С. 7.
716. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Хейфец Л.М., Везикова H.H., Марусенко И.М., Волкова Т.О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и хроническом гломерулонефрите
717. Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа. Великий Новгород, 2004. - С. 36-38.
718. Волкова Т.О. Индукция апоптоза в эритролейкемических клетках человека К562 при обработке системными кортикостероидами // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни» (приложение к журналу), 2005. С. 45.
719. Волкова Т.О., Немова H.H. Участие каспаз в индукции дифференцировки и апоптоза клеток миелоидных опухолевых линий человека / VI Международный симпозиум «Химия протеолитических ферментов». Москва, 2007.
720. Волкова Т.О., Немова H.H. Влияние нитростирильных производных хинолин-1-оксида на чувствительность эритролейкемических клеток К562 к неспецифическому лизису лейкоцитами человека // Цитология, 2007. Т. 49, № 9. - С. 728.
721. Волкова Т.О., Зыкина Н.С., Немова H.H. Участие опухолевого супрессорар53 в индукции эритроидной дифференцировки клеток линии К562 II Цитология, 2007. Т. 49, № 9. - С. 727-728.
-
Волкова, Татьяна Олеговна
-
доктора биологических наук
-
Петрозаводск, 2009
-
ВАК 03.00.25
- Генетический полиморфизм в клонах опухолевых линий гепатомы МГ-22А и саркомы J-774 мыши при разных условиях пролиферации и апоптозе
- Цитотоксическое и апоптогенное действие индукторов дифференцировки клеток линии К562
- Индукция и подавление апоптоза тимоцитов крысы ультрафиолетовым облучением
- Молекулярные механизмы противоопухолевого действия тритерпеновых гликозидов кукумариозида A2-2 и фрондозида A
- Процессы модуляции апоптоза клеток К562 при обработке индукторами эритроидной и миелоидной дифференцировки
