Бесплатный автореферат и диссертация по геологии на тему

Динамика содержания свободных аминокислот в биологических жидкостях прилечении больных сирингомиелией церебролизатом

ВАК РФ 04.00.03, Биогеохимия

Автореферат диссертации по теме "Динамика содержания свободных аминокислот в биологических жидкостях прилечении больных сирингомиелией церебролизатом"

РТБ Ой

* /Ч V ' '

1 - '

На правах рукописи

НИГМАТУЛЛИН Рустем Хакимжанович

УДК 616.832 - 007.235 - 085: 615.21: 577.112.3

ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ СВОБОДНЫХ

АМИНОКИСЛОТ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СИРИНГОМИЕЛИЕЙ ЦЕРЕБРОЛИЗАТОМ

04.00.03 - биологическая химия 14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

УФА - 1996

Работа выполнена на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РБ, почетный академик АН РБ Н.А. Борисова

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РБ,

член-корр. АН РБ Ф.Х. Камилов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

П.Н. Шараев кандидат медицинских наук, доцент А.Г. Галлямов

Ведущая организация - Челябинская государственная медицинская академия.

Защита состоится _ 1996 г. на заседании дис-

сертационного совета К 084.35.02 по защите кандидатских диссертаций при Башкирском государственном медицинском университете (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

Автореферат разослан "с^"/" О и^^х^ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор, член-корр. All РБ

Э.Г. Давлетов

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Среди заболеваний нервной системы сирингомиелия занимает значительное место по тяжести клинического течения, относительно высокой частоте, проявляется в молодом возрасте и рано приводит к снижению трудоспособности. Наиболее распространено это заболевание в средней полосе Российской Федерации, в том числе и в Республике Башкортостан, где максимальная частота заболеваемости в некоторых районах достигает 98 на 100 тысяч населения, приобретая значимость краевой патологии (H.A. Борисова и соавт., 1978). В ряде областей России сирингомиелия составляет от 0,3 до 7,3% общей неврологической заболеваемости (Л.И. Омороков, В.И. Сироткин, 1963; Т.Т. Садыков, 1973, В.А. Козлова, А.Б. Андрианов, 1978; H.A. Борисова, Ф.М. Байбаза-рова, 1989).

На сегодняшний день детально изучены клинические проявления заболевания (Д.А. Шамбуров, 1961; H.A. Борисова и соавт., 1989). Однако кардинальные вопросы этиологии и патогенеза сирингомиелии остаются нерешенными, и, вледствии этого, эффективная терапия заболевания представляет большие трудности и пока нет общепризнанных оптимальных методов лечения (A.M. Мурзалиев и соавт., 1976; G. Schliep, 1979; В. Williams, 1986; J. Foster, 1991).

У больных сирингомиелией выявлены существенные изменения в гомеостазе на разных уровнях: внутриклеточном, тканевом, органном и организменном, но характер этих изменений, их патогенетическая роль, причинно-следственные взаимоотношения в общей картине вегето-трофических расстройств при этом заболевании остаются в большинстве своем открытыми и дискутабельными. Разрозненность и недостаточность фактического материала о состоянии метаболизма при сирингомиелии, не позволяет, как правило, провести детальный анализ и обобщение имеющихся данных, оценить их значимость в развитии и характере клинического течения заболевания.

Исследованиями Л.А. Агаповой (1973, 1974) выявлены у больных сирингомиелией изменения в обмене аминокислот. Эти данные заслуживают пристального внимания, поскольку свободные аминокислоты играют исключительно важную роль в метаболизме нервной ткани, являясь необходимым субстратом не только для построения белков, но также для синтеза отдельных сложных мембранных липидов, гормонов, ней-ропептидов, нейромедиаторов, нуклеотидов, биогенных аминов и других жизненно важных соединений, одновременно выполняя энергетические функции и участвуя в осморегуляции мозга. Изменения в составе свободных аминокислот при сирингомиелии могут быть, с одной стороны, следствием вегетативно-трофических расстройств и объективно

отражать степень тканевых нарушений белкового и аминокислотного метаболизма, а, с другой, иметь определенную патогенетическую роль в развитии этих расстройств, вызывая метаболические и функциональные сдвиги в ткани мозга.

С изложенных позиций представляется актуальным не только исследовать характер изменений аминокислотного обмена у больных сирин-гомиелией, но также оценить возможности патогенетической терапии данного заболевания путем коррекции отклонений в обмене аминокислот, используя для этого аминокислотные и пептидные препараты, полученные из мозговой ткани.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение характера изменений свободных аминокислот у больных сирингомиелией и оценка эффективности использования церебролизата в лечении этого заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить у больных сирингомиелией уровень свободных аминокислот в сыворотке крови, моче, спинно-мозговойжидкости и содержание общего белка и белковых фракций в крови.

2. Выявить характер изменений содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и моче больных сирингомиелией в завимости от клинической формы, локализации процесса, тяжести, типа течения, давности заболевания и выраженности дизрафического статуса.

3. Исследовать терапевтический эффект применения церебролизата в лечении сирингомиелии по изменениям неврологической картины и показателей аминокислот ного обмена. Разработать тактику лечения больных сирингомиелией с использованием церебролизата.

4. Установить эффеюивность лечения сирингомиелии церебролиза-том в зависимости'от клинической формы, локализации процесса, тяжести, характера- течения и давности заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые проведены параллельные исследования концентрации свободных аминокислот в биологических жидкостях у больных сирингомиелией, которые выявили существенные отклонения в белково-ами-нокислотном метаболизме, выражающиеся в снижении уровня аминокислот в сыворотке крови, повышении их экскреции с мочой и дисбалансе содержания в ликворе.

Результаты изучения содержания свободных аминокислот в спинно-

мозговой жидкости у больных сирингомиелией свидетельствуют об изменении их нормального уровня и соотношения. Наибольшие изменения затрагивают содержание таких аминокислот, как глютамин, глюта-миновая кислота, фенилаланин, тирозин. Выявлено повышение уровня глютамина и фенилаланина и снижение - глютаминовой кислоты и тирозина в ликворе больных сирингомиелией.

Установлен характер изменений содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и экскреции их с мочой у больных сирингомиелией в зависимости от выраженности дизрафического статуса: с увеличением количества дизрафических признаков возрастает степень гипоа-миноацидемии и гипераминоацидурии.

Лечение церебролизатом больных сирингомиелией приводит к регрессу неврологической симптоматики, стабилизации процесса и замедлению прогрессирования заболевания, оказывает стойкое коррегирую-щее действие на белково-аминокислотный метаболизм.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные результаты позволяют характеризовать дисаминоапнде-мию как дополнительный показатель в комплексе методов лабораторной диагностики сирингомиелии на различных этапах развития патологического процесса и использовать определение уровня аминокислот в сыворотке крови и моче как критерий эффективности проводимой терапии.

Разработанный способ лечения сирингомиелии с использованием церебролизата (рационализаторское предложение N 1585 "Способ лечения сирингомиелии") позволяет получить существенные результаты лечения, поскольку лечение церебролизатом приводит к регрессу неврологической симптоматики у больных, вызывает стабилизацию процесса и замедление прогрессирования заболевания.

Объективным показателем эффективности лечения является улучшение аминокислотного метаболизма, нормализация уровня общего белка и белковых фракций в крови, обратное развитие неврологической симптоматики у больных.

Впервые опробирован способ введения церебролизата внутривенно и методом СМТ-фореза (синусоидальные модулированные токи).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Разработанный способ лечения сирингомиелии церебролизатом внедрен в клинике нервных болезней на базе неврологического отделения Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, ГКБ N 13. По материалам диссертации изданы методические рекомендации

для практических врачей "Лечение заболеваний нервной системы це-ребролизатом" (Уфа, 1996 г.).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

Типичные клинические проявления сиринтомиелии сочетаются с нарушениями метаболизма свободных аминокислот, выражающимися в снижении их содержания в сыворотке крови и повышении экскреции с мочой в зависимости от клинической формы заболевания, локализации патологического очага, типа течения, тяжести и давности заболевания. Степень и харакгер изменений уровня свободных аминокислот в сыворотке крови и экскреции их с мочой у больных сирингомиелией в большей степени зависят от выраженности дизрафического статуса.

Сирингомиелия характеризуется изменением содержания отдельных аминокислот в ликворе.

Включение в лечебный комплекс препарата гидролизата мозга - це-ребролизата - благоприятно воздействует на функциональное состояние центральной нервной системы у больных сирингомиелией, ведет к коррекции неврологического дефицита, аминокислотного метаболизма и белкового обмена в целом.

Изменение содержания свободных аминокислот в основных биологических жидкостях при сирингомиелии может служить объективным показателем эффективности применяемых лечебных комплексов в терапии этих больных.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 методические рекомендации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры неврологии с курсом нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры биологической химии Башкирского государственного медицинского университета (1996), ученого совета БГМУ (1993, 1996), международном симпозиуме "Роль иммунобиологических препаратов в современной медицине" (г. Уфа, 1995), научно-практических конференциях БГМУ (1994, 1995).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на ' страницах машинописного текста, со-

стоит из введения, 5 глав: обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 161 работу отечественных и 87 зарубежных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 13 рисунками, 3 фотографиями и 5 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе проведен анализ обследования и лечения 120 больных си-рингомиелией, находившихся в неврологическом отделении Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова в период с весны 1992 года по лето 1995 года.

Определение содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и экскреции их с мочой до и посте лечения проведены у 108 больных, получавших церебролизат и у 12 больных, получавших вазоактивные препараты, витаминотерапию, радоновые ванны (группа сравнения). У 6 больных исследована концентрация свободных аминокислот в ликво-ре. У части больных (76) исследовалось содержание общего белка и белковых фракции. Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц. Все группы обследованных имели близкий возрастной (в среднем 38 лет) и половой (2/3 мужчины) состав и находились на обычной смешанной диете.

За основу оценки состояния больных сирингомиелией мы взяли характеристику основных функций по известному анатомо-функ!тональному принципу (J. Kurtzke, 1965; О.Г. Коган и соавт., 1987). Дизрафичес-кий статус у больных сирингомиелией оценивали по фенотипической карте, в которой учитывали 59 дизрафических признаков, классифицированных по анатомической принадлежности.

Из обследованных в 72% случаев страдали лица наиболее трудоспособного возраста, однако первые симптомы заболевания появились, как правило, в 16-25 лет. Основная масса наблюдаемых больных (76,4%) занималась физическим трудом.

Согласно используемой нами классификации (H.A. Борисова и соавт., 1989) у наблюдаемых больных преобладала смешанная клиническая форма (75,9%), медленнопрогрессируюшее течение (76,9%) со средне-тяжелыми клиническими проявлениями (72,2%). У 43,5% больных выявлялась грубая бульбарная симптоматика, у 74,0% - выраженные вегетативно-трофические расстройства. Чувствительные расстройства характеризовались в основном шейно-груднои локализацией процесса, что согласуется с указанием многих авторов (H.A. Борисова и соавт., 1989,

Ш.М. Сафин, 1992, H. Vinters, 1991, D. Ensmann, 1991).

Количественное определение содержания свободных аминокислот в биологических жидкостях проведено на автоматических аминокислотных анализаторах HITACHI kla-ЗВ (производства Японии) и MICKRO-TECHNA 339М (производства ЧССР) методом колоночной ионнооб-менной хроматографии с качественной и количественной оценкой элюата по цветной реакции с нингидрином. Сыворотка крови и спинно-мозго-вая жидкость для анализа готовилась по методике В.Г. Высоцкого и со-авт.(1973). Исследовалась суточная моча. Гидролиз белков производился соляной кислотой.

У части больных проведено качественное определение аминокислот в сыворотке крови и моче методом восходящей тонкослойной хроматографии на пластинах "Силуфол" (К.Д. Краснопольский, 1985). Подвижную фазу составила смесь н-бутанол - ледяная уксусная кислота - дистиллированная вода в соогношении 3 : 3 : 1 по объему. Окраска хромато-грамм осуществлялась нингидриновым реактивом.

Содержание общего белка в сыворотке крови определялось биурето-вым методом (Е.А. Бородин, 1991), а белковых фракций - методом электрофореза на целлюлозе (В.Г. Колб, B.C. Камышников, 1982).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

У больных сирингомиелией выявлялась гипоаминоацидемия. Суммарное содержание свободных аминокислот в сыворотке крови больных на 30,2% было меньше, чем в группе здоровых лиц (Р<0,001). Определялось достоверное понижение уровня всех исследованных аминокислот. Обнаружено снижение почти в 1,5-2 раза содержания аспарагина, глю-тамина, серина, треонина, пролина, аланина, метионина, лизина и менее выраженное - глюгаминовой кислоты, валина, глицина, лейцина, изолейиина, тирозина, фенилаланина, гистидина и аргинина (таблица 1). У некоторых больных наряду с пониженным имелось нормальное и, крайне редко, повышенное содержание ряда аминокислот. Наибольшее колебания при этом были отмечены в концентрации аспарагина, глютами-на, глицина, валина, метионина и в меньшей степени - треонина, глюта-миновой кислоты, гистидина и аргинина.

Анализ литературных данных свидетельствует, что наблюдаемая у больных сирингомиелией дисаминоацидемия может быть обусловлена совокупностью важных патогенетических звеньев, среди которых можно выделить следующие:

- наличие хронического аутоиммунного процесса с прогрессирующей дезорганизацией соединительной ткани и неспецифическими пролиферативными изменениями, обуславливающим аминокислотные

Таблица 1

Содержание свободных аминокислот в крови и экскреция их с мочой (мкмоль/л) больных сирннгомиелней.

Аминокислоты Сьтворопса крови Экскреция с мочгой

Здоровые й=10 Больные Здоровые и=1о •:• Вольные п<П

1. Аспарагин 95,00*1,40 48,03±2,88*" 185,20*1,88 263,09*21,02**

2. Трсошш 134,00*1,64 94,90+5,31*" 85,80*1,33 170,66*8,12"**

3. Серия 141,30*1,78 94,03+4,14*** 204,10±2,52 346,18*15,22*"

4. Глютам. к-та 269,90*2,05 203,2918,98*** 151,70+2,43 214,27*4,98***

5. Глютамин 132,00*1,73 54,8413,72*** — —

6. Пролил 159,50*1,91 113,393:4,40*** —

7. Глицин 209,80*1,59 149,97+5,05*" 747,40*6,36 1063,64*54,79***

8. Аляинп 336,60*2,33 267,00x12,28"* 201,30*3,23 349,91*14,16***

9. Валпн 161,1041,97 125,7113,73*" 31,00*1,13 41,18*1,81**

Ю.Метиошш 16,90*0,41 10,16±0,32*** 23,80*0,76 33,36*1,77"

ПЛЬолсйцип 69,90*1,03 48,98+1,36*** 39,20*1 ,05 63,45*4,35"

12.Леицин 108,60±1,30 81,1911,96*" 48,00*1,80 77,73*3,79***

ПЛ'нропга 47,00*0,71 39,4511,39*" 121,50*1,93 19436*17,58"*

Ы.Фепплаиип 52,00*1,03 42,61+1.15*" 35,80*1,08 81,18*3,1»"*

]5Лшип 140,30*1,64 114,81+3,19*** 91,80*1,38 164,18*6,33*"

16.Г|1стняип 59,80*1,03 47,19+1,62** 561,10*4,53 892,64*36,42***

17.Арпшин 75.20*1,03 57Д611,77"* 10,90*0,85 16,27*1,73"

Суммарное сод-е (мг/л) 284,84+0,43 198,90+5,19*** 327,01+3,41 541,94+11,87***

Примечание: 1) Достоверность различий с контрольной группой; 2) * -Р<0,05; " -Р<0,01; "* -Р<0.001

сдвиги крови в результате нарушения обмена свободных аминокислот, необходимых для синтеза коллагена и других структурных белков соединительной ткани (В.И. Мазуров, 1974; М.Ф. Гулый, 1978; G. Kaplan, 1982; М.Е. Nimni, 1983).

- развитие функционально-структурных поражений в желудочно-кишечном тракте, приводящих к нарушению процессов переваривания белков и всасывания аминокислот (Р.И. Борисенко и соавт., 1981; H.A. Борисова и соавт, 1989; М.Р. Milne, 1964).

- вовлечение в дистрофические процессы у больных сирингомие-лией определенных мышечных групп, преимущественно отражающееся на уровне аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина, изолейцина) (Т.Ш. Шарманов, Э.К. Мухамеджанов, 1981; Э.К. Му-хамеджанов, 1988).

- изменение функционального состояния гипоталямуса и гормональный дисбаланс, выражающийся в нарушении функции гипофиза с преимущественной гипосекрецией гормона роста (Г.А. Кучаева, 1980; В.И. Флейшер, В.И. Розенберг, 1985; Д.З. Зайлялов, 1988).

Сопоставление концентрации свободных аминокислот в головном мозге и плазме крови показывает, что эссенциальные (незаменимые) аминокислоты присутствуют примерно в одинаковых количествах, в то время как содержание неэссенциалъных аминокислот в ткани мозга значительно превышает их концентрацию в плазме (Л.И. Захарова, Л.М. -Осадчая, 1978). Изменение уровня свободных аминокислот и, прежде всего эссенциальных, в крови в определенной мере может отражаться на клеточном пуле ткани головного мозга.

Исследования, проведенные Ш.М. Сафиным (1992), К.З. Бахтияро-вой (1992) показывают, что у больных сирингомиелией наблюдается снижение содержания гликозаминогликанов в ткани мозга, спинно-мозго-вой жидкости и коже, усиливается их экскреция с мочой, свидетельствующие об активном течении процессов дезорганизации соединительнотканных структур. Полученные нами данные о содержании свободных аминокислот в сыворотке крови больных сирингомиелией не противоречат, а скорее подтверждают это положение, поскольку снижение концентрации аминокислот, преимущественно содержащихся в белках соединительной ткани (пролина, глицина, лизина и др.), также может отражаться на течении анаболических процессов в этих структурах. На нарушения метаболизма соединительной ткани при си-рингомиелии указывают также и исследования H.A. Борисовой (1971), установившей выраженные изменения в различных тканях дистрофического и склеротического характера.

Вовлечение в патологический процесс суставов, периартикулярных тканей, включая мышцы, закономерно ведет к снижению мышечной

активности и изменению интенсивности обмена атанина, глютамина и аминокислот с разветвленной цепью (Т.Ш. Шарманов, Э.К. Мухамед-жанов, 1981; Э.К. Мухамеджанов, 1988; P. Felig et al., 1970; Т. Aikawa et al., 1972; S.A. Abibis, 1980).

Одним из основных органов, участвующих в метаболизме аминокислот, является печень и ее поражение сопровождается изменениями аминокислотного и белкового обмена (L. Hegenfeld, A. Advidson, 1980; M.Y. Morgan et al., 1982). Снижение содержания аминокислот в сыворотке крови у больных сирингомиелией сочеталось со значимым сниженим концентрации общего белка и альбуминов. В то4же время, гипоаминоа-цидемия у ряда больных сочеталась с нормальным уровнем общего белка и альбуминов.

Выявленная гипопротеинемия у больных сирингомиелией свидетельствует о глубоком расстройстве белкового обмена со снижением белок-синтезирующей функции печени, которая может быть отражением как недостаточности незаменимых аминокислот, так и проявлением аминокислотного дисбаланса - нарушения оптимального соотношения отдельных аминокислот в печеночном аминокислотном пуле (Н.Ф. Кошелев, 1975; A. Doolas, 1970).

Суммарное содержание свободных аминокислот в сыворотке крови у обследованных больных оказалось сниженным в различной степени в зависимости от клинической формы, локализации патологического очага, типа течения, степени тяжести и давности заболевания. Более выраженной гипоаминоацидемия отмечалась при задне-роговой форме, распространенной локализации очага и давности заболевания менее 5 лет.

Сирингомиелия характеризуется также гипераминоацидурией. Экскреция суммы свободных аминокислот с мочой у больных сирингомиелией была на 65,7% больше по сравнению с контрольной группой (Р<0,001). Определялась достоверная гиперэкскреция всех анализируемых аминокислот (Р< 0,01-0,001), однако две аминокислоты (глицин и гистидин) составили 46,5% экскреции суммы аминокислот с мочой. Выделение с мочой заменимых аминокислот - аланина, серина, аспарагина, глютами-новой кислоты также было значительным и составило 27,9% от суммы аминокислот (таблица 1). Отмечалось почти двухкратное увеличение экскреции треонина, серина, аланина, фенилалашша, лизина и полуторо-кратное - глицина, гистидина, лейцина, изолейцина, тирозина и аргинина. Изменения в экскреции свободных аминокислот не были однотипными у всех больных. Наряду с повышенной, у некоторых больных имела место нормальная и пониженная экскреция аминокислот.

Источником аминокислот мочи являются аминокислоты плазмы, но параллели в концентрации аминокислот крови и мочи нет, так как в почках аминокислоты подвергаются интенсивному метаболизму

(дезамидированию, дезаминированию, окислению и др.)(В.И. Западнюк и соавт, 1982; А. Ленинджер, 1985; Ж.С. Геворкян, 1986). В почках происходит обратное всасывание аминокислот из фильтрата против градиента концентрации и в моче в норме определяются небольшие концентрации аминокислот, канальцевая реабсорбция которых менее эффективна - это глицин, гистидин, глютамин, серин, аланин. Появление других групп аминокислот или увеличение этих аминокислот в моче свидетельствует о поражении почек (В.И. Западнюк и соавт., 1982; И.Т. Терехов и соавт., 1982; D.F. Evered, 1956). По-видимому, при сирингомиелии происходят метаболические изменения в тканях почек, затрагивающие процессы реабсорбции аминокислот в проксимальных канальцах нефрона.

Выраженность дисаминоацидемии и дисаминоацидурии усиливается при распространенной локализации очага, тяжелой форме и быстро-прогрессирующем течении сирингомиелии.

Степень гипоаминоацидемии и гипераминоацидурии углубляется с увеличением количества дизрафических признаков. Так, у больных си-рингомиелией с количеством дизрафических признаков более 5 в сыворотке крови и моче определялась достоверная разница с показателями контрольной группы для всех исследуемых аминокислот (Р < 0,05-0,001), а у группы больных с меньшим числом дизрафических признаков - большинства аминокислот, за исключением глютаминовой кислоты, проли-на, аланина, валина, лизина, гистидина и аргинина в сыворотке крови; в моче у этой группы больных сохранялось значимое различие для глютаминовой кислоты, метионина, лейцина, фенилаланина и лизина (Р < 0,05-0,01).

В ликворе у обследованных нами больных сирингомиелией в содержании общего белка и клеточного состава существенных отклонений от нормальных величин выявлено не было. Суммарное содержание свободных аминокислот составило 94,17 ± 2,17 мг/л и также не отличалось от нормы. Поскольку у практически здоровых людей получить спинномозговую жидкость затруднительно, в качестве сравнительных показателей мы использовали литературные данные (Е. Grundig, 1965; J. Discen-son, P. Hamilton, 1966; L. Gjessing et al., 1971; G. Guroff, 1972). На фоне некоторых различий содержания отдельных аминокислот в ликворе здоровых лиц и больных сирингомиелией привлекают внимание отклонения в уровне таких аминокислот, как глютамин, глютаминовая кислота, ' фенилаланин, тирозин.

Содержание глютамина в ликворе больных сирингомиелией приближалось к верхней границе показателей у здоровых лиц, а уровень глютаминовой кислоты, наоборот, снижен по сравнению с содержанием его у здоровых людей. Соотношение глютамин/глютамат составило 96,4, в то время как у здоровых лиц по данным вышеуказанных авторов оно ко-

леблется от 0,2 до 38,9.

Изменение соотношения мужду глютаматом и глютамином в ликво-ре больных сирингомиелией может косвенно отражать интенсивность метаболизма аминокислот семейства тлютаминовой кислоты (тлютамат, глютамин, гамма-аминомасляная, аспаратиновая и N - ацетиласпараги-новая кислоты) в нервной ткани тем более, что аминокислотный пул нервной ткани отличается от других органов высокой концентрацией (до 75% фонда всех свободных аминокислот) гл юта мата и его производных и их интенсивным метаболизмом (Л.И. Захарова, JI.M. Осадчая, 1978). По всей вероятности, при сирингомиелии имеются нарушения тонких механизмов метаболизма и транспорта указанных соединений между отдельными компартментами в ткани мозга. Эти изменения могут затрагивать такие процессы, как функционирование (возбуждение) нейронов, нейротрансмиссию, транспорт и метаболизм отдельных медиаторов.

При сирингомиелии мы наблюдали некоторое повышение в ликворе уровня фенилаланина и снижение тирозина: фенилаланина содержалось в 2,5 раза больше, чем тирозина, в то время как у здоровых это соотношение составляет по даннам разных авторов от 1,0 до 1,6 (Е. Grundig, 1965; J. Discenson, P. Hamilton, 1966; L. Gjessing et al., 1971, G. Guroff, 1972). Эти данные можно рассматривать как показатель изменения обмена фенилаланина при сирингомиелии. Не исключено, что увеличение содержания фенил&танина при умеренном снижении уровня тирозина в ликворе больных сирингомиелией - признак неблагоприятный, поскольку снижение обеспечения мозга аминокислотой тирозином может сказаться на системе синтеза катехоловых нейротрансмигтеров, и длительный дисбаланс в системе фенилаланин - тирозин может сопровождаться изменением нейрональных систем, связанных с катехоламинами. Косвенным подтверждением этого предположения являются данные об изменении функционального состояния некоторых отделов мозга при сирингомиелии с нарушением адренергической передачи и сведения о снижении при сирингомиелии экскреции с мочой норадреналина и дофамина с усилением выведения диоксифенилаланина (Г.А. Кучаева, 1980; В.И. Флейшер, Г.С. Розенберг, 1985; Д.З. Зайлялов, 1988).

Изменения состава свободных аминокислот в ликворе больных сирингомиелией является отражением общего нарушения обмена аминокислот. Это может играть определенную роль в патогенезе заболевания, поскольку нервная ткань обладает удивительной способностью поддерживать отностительное постоянство уровнен аминокислот при различных физиологических и даже некоторых патологических состояниях (Л.И. Захарова, Л.М. Осадчая, 1978).

Обнаружено различие в количественном содержании отдельных сво-

бодных аминокислот б ликворе и сыворотке крови у больных сиринго-миелией. Особенно значительная разница выявлена в уровнях глютами-новой кислоты, пролина, глицина, аспарагина, аланина, валина, изо-лейцина и лизина. Концентрация первых пяти аминокислот в сыворотке крови была в десятки раз выше, чем в ликворе, а остальных - в 5-8 раз. Содержание таких незаменимых аминокислот, как метионина, фе-нилаланина, гистидина и аргинина в сыворотке крови было в 1,7-4 раза больше по сравнению с ликвором.

По имеющимся данным, и у здоровых лиц содержание почти всех аминокислот в ликворе меньше, чем в крови (А. Sovental, 1966; Т. Gerstenbrand, 1966; R.G. Fisher et al., 1968; T.L. Perry et al., 1969). Поданным С. Plum (1974), коэфицент плазма/ликвор наиболее высок для глицина, метионина, валина, аланина, изолейцина и лейцина. В то же время, количество глютамина, глютаминовой, аспарагиновой кислот и аргинина в крови и ликворе почти одинаковы (АЛО. Макаров, 1964; T.L. Perry, S. Hansen, 1961).

Таким образом, проведенное исследование содержания свободных аминокислот в цереброспинальной жидкости, сыворотке крови и моче свидетельствует, что при сирингомиелии происходят выраженные изменения в белково-аминокислотном метаболизме. Имеющиеся литературные данные и результаты наших исследований пока не позволяют представить строгую последовательность развития метаболических изменений при данном заболевании. Однако совершенно очевидно, что нарушения трофической функции вегетативной системы при сирингомиелии несомненно отражаются на метаболизме большинства органов и тканей, включая нервную, соединительную и мышечную ткани и некоторые внутренние органы: почки, печень и возможно другие органы желудочно-кишечного тракта. Несомненно, определенную и весьма существенную лепту в развитие заболевания вносят и нарушения в нейро-гуморальных механизмах регуляции метаболизма (изменения функции гииоталямуса, гипофиза). Результаты, полученные при исследовании аминокислот, позволяют предполагать, что при сирингомиелии имеются нарушения проницаемости аминокислот через гематоэнцефаличес-кий барьер, а также изменения аминокислотного метаболизма в ткани головного мозга, возможно, в основном затрагивающие аминокислотный обмен иейроглии. Повышение активности АлТ и АсТ в ликворе больных сирингомиелией (Р.В. Магжанов, 1973), также свидетельствуют в пользу данного предположения.

С целыо коррекции аминокислотного дисбаланса и неврологического дефицита в целом в лечении больных сирингомиелией нами был применен новый препарат - ЦЕРЕБРОЛИЗАТ (освобожденный от белка гидролизат свежей мозговой ткани убойного скота), содержащий 85%

свободных аминокислот и 15% пептидов. Биотехнологический процесс осуществляется таким образом, что 1 мл раствора получают из 1 г вещества мозга животных. Общий продукт имеет мозговую специфичность, а молекулярная масса его пептидов не превышает 10000 дальтон.

Лечение церебролизатом проведено 108 больным сирингомиелией. В зависимости от способа его введения все пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа получала церебролнзат парентерально (внутримышечно или внутривенно); 2 группа - методом СМТ-фореза (синусоидальные модулированные токи); 3 группа - комбинированно: парентерально с последующим введением препарата СМТ-форезом. Результаты лечения больных оценивались в динамике после окончания курса лечения, через год и 3 года, что дало возможность наблюдать стойкость лечебного эффекта.

Лечение больные, переносили хорошо, побочных действий не выявлялось. У всех больных при приеме церебролизата установлено улучшение общего состояния: повысилась работоспособность, активность, "появился интерес к жизни", улучшился сон. Болевой синдром у преобладающего большинства больных исчез полностью или значительно уменьшился, обнаружилась тенденция к регрессу неврологического де-фецита: сужение границ чувствительных нарушений и степени выраженности гипостезии, что наиболее отчетливо проявлялось у больных задне-роговой формой; увеличились объем активных движений и мышечная сила (Р < 0,05); уменьшилась выраженность бульбарных нарушений и вегетативно-трофических расстройств. Положительная динамика в неврологическом статусе после лечения церебролизатом была более значительной у молодых пациентов с небольшой давностью заболевания. В результате лечения достигнута стабилизация процесса у 80,6% и замедление прогрессирования - у 13,9% больных. Выраженность терапевтического действия церебролизата была неоднозначной и зависила от способа его введения.

Изучение катамнеза с глубиной до 3 лет у больных, получавших церебролнзат, показало, что терапевтический эффект у большинства больных (80,6%) стойкий, особенно у лиц молодого возраста с незначительным неврологическим дефицитом.

У больных снрннгомиелией, получавших церебролнзат, наблюдалось увеличение суммарного содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и уменьшение их экскреции с мочой. Суммарное содержание свободных аминокислот в сыворотке крови больных увеличилось на 30,4% от исходного уровня (Р<0,001). Концентрация заменимых аминокислот - глютаминовой кислоты, пролина, аланина, тирозина и незаменимых -треонина, валина, изолейцина, лейцина, фенилаланина, лизина и гис-тидина выросла до уровня показателей, полученных для данных

аминокислот у здоровых лиц, что и выявило недостоверность их различий после лечения (рис.1).

Экскреция суммы свободных аминокислот с мочой снизилась на 54,4% от исходного уровня как за счет заменимых аминокислот - глютамино-вой кислоты, аланина, тирозина, так и незаменимых - валина, метиони-на, лейцина, лизина, гистидина и аргинина. Уменьшение экскреции ас-парагина, треонина, серина, глицина, фенилаланина, изолейцина было менее выражено.

При лечении церебролизатом у больных наблюдалось в сыворотке крови повышение содержания общего белка и альбуминов и снижение гамма-глобулинов (Р < 0,05).

Параллельно с группами больных, получавших лечение церебролизатом, мы провели исследование содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и экскреции с мочой у 12 больных сирингомиелией при лечении их витаминотерапией, вазоактивными препаратами, радоновыми ваннами (группа сравнения). После завершения курса лечения существенных сдвигов в аминограммах крови и мочи у этих больных не произошло (рис. 2). Незначительно увеличилось содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и уменьшилась их экскреция с мочой, однако эти изменения не достигали уровня статистически значимого, что ассоциировало с определенной положительной динамикой клинической картины.

Для выработки оптимального способа терапии у 12 больных мы провели лечение церебролизатом комбинированным методом: внутривенно с последующим СМТ-форезом препарата. В этой группе больных в 91,4% случаев удалось достигнуть стабилизации процесса, в 8,6% случаев замедлить прогрессирование заболевания. У всех больных наряду с клиническим эффектом наблюдалось повышение содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и уменьшение их экскреции с мочой, но неодинаковой степени выраженности в зависимости от способа введения церебролизата. Более значимые изменения выявлены у больных после комбинированного лечения церебролизатом, и несколько меньшие -после его раздельного внутривенного введения и методом СМТ-фореза.

В доступной литературе отсутствуют данные о механизме действия церебролизата. Однако имеются сведения о действии церебролизина (Австрия) - препарата, также получаемого путем гидролиза свежего мозга убойного скота. Исследованиями С. Наггег а1., (1972) и других авторов (X. Зоммер, Й. Квандг, 1975; Л.Г. Столярова и соавт., 1975; А. Акрас, 1991; М. \Vindisch, А. Р]5\\агщег, 1993; и др.) показано, что церебролизин усиливает гормональную деятельность аденогипофиза (активация и пролиферация митохондрий, рибосом, увеличение секреторных гранул), усиливает проницаемость глюкозы через гематоэнцефалический барьер и

Содержание □

О

а

Ф

■о >5 й> X

Ю

О

и

а сл о 5=

1 '

Г> с

ГЛ10ТЗЫИ1-

Иэояейцин

тирозин ¡ЩДЩЩ^Цу^ЦЩДу^^ЩЗ

$1

'X с1 ниг1;лп!1\".шн

т

з

в*

4Й

Щ.

яс

1 Ш Ш Ш

■ж

^ ш

ш И :::::

& ж 1 X?

щ 1

ш ¡1

уд

ш ш

ш к*

ш

ш да

Ш

й®

Щ

&

Ш

Ш

ж

^ «к

ш.

'Щ

■ ПДо лечения £3 После лечения ■

Рис. 2 Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови у больных сирингомиелией после лечения в группе сравнения (в %).

Я

к -1

р

н

^

й 5 Г3 'X

стимулирует ее тканевой метаболизм в мозге, повышает интенсивность прохождения аминокислот через гематоэнцефалический барьер и усиливает их поглощение в гипоталямической области мозга, улучшает мозговое кровообращение. Важное место в действии церебролизина, как "считают, имеют и пептиды мозга, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и положительно влияют на нейродегенеративные процессы, стимулируя регенеративные процессы (X. Димат, 1991; М. Виндиш, 1991; P.M. Sweetnam, 1991; и др.).

Не исключено, что терапевтический эффект церебролизата имеет сходный механизм, улучшая состояние мозгового кровообращения и гематознцефалического барьера, тканевого метаболизма и функциональной деятельности мозга. Особенно перспективны в этом отношении, по-видимому, полипептиды. Однако для установления этих механизмов требуется проведение целенаправленных исследований.

ВЫВОДЫ.

1. При сирипгомиелии имеются существенные отклонения в метаболизме аминокислот, выражающиеся в снижении их уровня в сыворотке крови, повышении экскреции с мочой и дисбалансе содержания в ликворс.

2. Выраженность гипоаминоацидемии и дисбаланса в содержании свободных аминокислот в сыворотке крови и суточной моче у больных сирингомиелией зависит от клинической формы, локализации патологического очага, степени тяжести, характера течения и давности заболевания. Более глубокое снижение общего содержания аминокислот наблюдается при задне-роговой форме, распространенной локализации очага и давности заболевания менее 5 лет. Степень дисаминоацидемии и дисаминоацидурии усиливается при распространенной локализации очага, тяжелой форме и быстропрогрессируюшем течении.

3. Нарушения метаболизма свободных аминокислоту больных сирингомиелией прогрессивно возрастают с увеличением количества и выраженности дизрафических признаков.

4. Церебролизат является эффективным средством при лечении больных сирингомиелией, ведет к регрессу неврологической симптоматики, стабилизации процесса и замедлению прогрессирования заболевания, обладает длительным терапевтическим действием, не вызывает побочных эффектов, хорошо переносится больными и может быть рекомендован в комплексной терапии этой группы больных.

5. Лечение больных сирингомиелией церебролизатом наряду с коррекцией неврологического дефицита оказывает стойкое нормализующее влияние на метаболизм свободных аминокислот и белковый обмен в целом и было более значимым при шейно-грудной и миелобульбарной локализации патологического очага, легкой степени выраженности

заболевания, медленнопрогрессирующем течении и при любой давности заболевания.

6. Способы парентерального и методом СМТ-фореза введения церебролизата при лечении больных сирингомиелией имеют сопоставимый терапевтический эффект и ведут к коррекции аминокислотного, метаболизма, что позволяет рекомендовать последний в ситуациях с затруднением парентерального введения препарата и расширяют возможности его применения , в клинике.

7. Наилучшие клинические результаты лечения и нормализующее влияние ría метаболизм свободных аминокислот у больных сирингомиелией достигнуто в случае одномоментного введения церебролизата: парентерально и методом СМТ-фореза.

8. Содержание аминокислот в сыворотке крови и моче при сиринго-миелии может служить объективным показателем эффективности применяемых лечебных комплексов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение больных сирингомиелией церебролизатом можно проводить несколькими способами:

а) парентерально (внутримышечно или внутривенно) по 1-5 мл ежедневно, 10-30 инъекций на курс лечения;

б) методом СМТ-фореза (синусоидальные модулированные токи). Для проведения СМТ-фореза можно использовать несколько типов аппаратов, генерирующих четыре вида модуляции СМТ: "Амплипульс-3", "Амп-липульс-ЗТ", "Амплипульс-4", "Амплипульс-5". Перед проведением лечения готовят 5% раствор церебролизата. Для этого содержимое ампулы (1 мл) растворяют в 7 мл дистиллированной воды комнатной температуры. Пластинчатые электроды из металла площадью 150 см2 в зависимости от локализации и протяженности очага располагают паравертеб-рально. Под электроды непосредственно на тело помещают смоченные приготовленным раствором церебролизата и хорошо отжатые прокладки из гидрофильного материала. При проведении СМТ-фореза применяют выпрямленный режим, 3 и 4 роды работ с частотой 50-100 Гц и силой тока 5-15 мА (до ощущения больным легкой вибрации), глубина модуляции - 75%. Лечебное воздействие проводится по 10 минут на каждый род работ с обеих полюсов поочередно ежедневно, 10-15 процедур на курс лечения;

в) комбинированным методом: введение церебролизата одномоментно парентерально и методом СМТ-фореза в течении 10-15 дней;

Повторные курсы лечения необходимо проводить через 6 месяцев.

2. Определение содержания свободных аминокислот может служить объективным критерием оценки эффективности лечения больных сирингомиелией.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ.

1. Лечение больных сирингомиелией церебролизатом // Здравоохранение Башкортостана.- 1994.- N 4.- С. 44-47 (соавт. H.A. Борисова, P.M. Бадретдинов, Ю.Н. Громов).

2. Коррекция неврологического дефицита церебролизатом // 59-ая научная конференция студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского института. Часть II: Тез. докл.- Уфа, 1994.-С. 267-268.

3. Изменение аминокислотного обмена при лечении церебролизатом больных сирингомиелией // Актуальные вопрсы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики. Сборник тезисов республиканской конференции, посвященной 70-летнему юбилею заслуженного деятеля науки РБ, профессора H.A. Борисовой /Отв. ред. Р.В. Магжанов.- Уфа: БМИ, 1994,- С. 45.

4. Зависимость результатов лечения сирингомиелии церебролизатом от выраженности неврологической симптоматики и дизрафии // 60-ая научная конференция студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского института. Часть II: Тез. докл.- Уфа, 1995.-С. 196 (соавт. Ю.Н. Громов, Л.С. Туполева).

5. Влияние церебролизата на содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и их экскрецию с мочой у больных сирингомиелией // Роль иммунобиологических препаратов в современной медицине. Материалы международного симпозиума. Часть 2.- Уфа: НПО "Иммуно-препарат", 1995. - С. 151-154 (соавт. H.A. Борисова, В.Н. Мельников, Т.Г. Нигматуллин, М.Р. Мирхайдарова, К.А. Алексеева),

6. Опыт применения церебролизата при лечении неврологических больных // Вестник неврологии.- 1995.- т.27, вып.1-2,- С. 16-19 (соавт. H.A. Борисова, P.M. Бадретдинов, Ю.Н. Громов, А.Н. Щеглов).

7. Сравнительное исследование аминокислотного состава сыворотки крови и лйквора у больных сирингомиелией // Хронические прогрессирующие и семейно-наследственные заболевания нервной системы. Сборник материалов конференции.- Москва, 1995 (соавт. H.A. Борисова, B.C. Никитина, Г.В. Шендель).

8. Лечение заболеваний нервной системы церебролизатом // Методические рекомендации МЗ РБ - Уфа: НПО "Иммунопрепарат", 1996.10 с. (соавт. H.A. Борисова, P.M. Бадретдинов, Р.Г. Ватеев, А.Н. Щеглов, Ю.Н. Громов, Г.Н. Аверцев).