Нарушение обмена гликозаминогликанов при неврологической патологии и его коррекция церулоплазмином

Абрамова, Ирина Эдуардовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Нарушение обмена гликозаминогликанов при неврологической патологии и его коррекция церулоплазмином
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Нарушение обмена гликозаминогликанов при неврологической патологии и его коррекция церулоплазмином"

На правах рукописи

РГб од

Абрамова Ирина Эдуардовна 1 ^ ^НЭ

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ ПРИ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ ; ЦЕРУЛОПЛАЗМИНОМ

03.00.04. Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Уфа - 1999

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. АН РБ Ф.Х.Камилов

доктор биологических наук С.А.Башкатов

Научный консультант

доктор медицинских наук,

профессор

Н.А.Борисова

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор биологических наук,

профессор

Р.Р.Ахметов

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник И.А.Басченко

Челябинская государствен!!; медицинская академия

Зашита диссертации состоится 12 января 2000 г. в /¿'"час, на заседании диссертационного совета Д 084.35.01 при Башкирском государственном медицинском университете по адресу: 4<5ППОП г. У(1,а уч. Тенина 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского госуда ственного медицинского университета

Автореферат разослан " /О " 1999 г.

П5/.

• *, I) .\_-i_.--.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

II Л-

( ^ Х.М.Насыров

р.-: с о •'/ '

Г -Ч - . V - с I ч .У

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В последнее время широко изучается и обсуждается проблема изменений, роисходящлх в соединительной ткани и роли межклеточного матрикса в био-имических механизмах адаптации организма (Н.Р.Елаев с соавт., 1992; '„А.Башкатов, 1997; Р.В.Меркурьева с соавт., 1976 и др.). В настоящее время звестен ряд заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют гликоза-многликаны (ГАГ), являющиеся основными компонентами межклеточного [атрикса небелковой природы. С этой точки зрения недостаточно изучена па-охимия ГАГ при неврологической патологии, характеризующаяся изменения-и, затрагивающими глиальные (соединительно-тканные) элементы нервной истемы. В литературе имеются сведения о взаимосвязи нарушений нервной истемы и соединительной ткани (Ю.В.Каминский, 1978; В.Н.Шевченко, 1982; ГМ.Сафин, 1992; К.З.Бахтиярова, 1992), однако молекулярные механизмы шх закономерностей, наблюдающихся в межклеточном матриксе соедини-гльной ткани и, в частности, характер метаболизма протеогликановых ком-лексов при неврологической патологии до сих пор не ясны.

По сложившимся представлениям, фракции ГАГ, содержащиеся в крови и оче, отражают динамику количественного и качественного состава этих био-олимеров в тканях (Л.И.Слуцкий, 1969; И.В.Неверов, 1984; П.Н.Шараев, 1989; .Р.Габитова, 1998). В связи с этим их определение имеет диагностическое зна-;ние и начинает занимать существенное место в клинической биохимии.

В настоящее время активно ведется поиск новых фармакологических репаратов для лечения неврологической патологии, сопровождающейся вы-зженными сдвигами метаболизма соединительной ткани. В этой связи пред-гавляется перспективным изучение возможности фармакологической коррек-4и указанной патологии лекарственным препаратом церулоплазмином (ЦП), эоявляющим адаптогенную активность и стабилизирующим деятельность

нервной системы.

Цель работы

Оценка обмена кислых гликозаминогликанов и изменений содержанш цитохромов Р-450 и Ь5 при неврологической патологии и возможность коррекции выявленных сдвигов церулоплазмином.

Задачи исследования

- на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита изу чить уровень кислых гликозаминогликанов, их фракций в мозге, печени и сыворотке крови, а также содержание уроновых кислот и цитохромов Р-450 и Ь5 в печени и сыворотке крови крыс;

- изучить морфологические и гистохимические изменения в нервно? ткани и печени подопытных животных при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите;

- охарактеризовать состояние системы кислых гликозаминогликанов \ их фракций в сыворотке крови и моче, а также содержание свободны} уроновых кислот и микросомальных цитохромов Р-450 и Ь5 в сыворот ке крови больных сирингомиелией, с сосудистыми заболеваниями го ловного мозга и с последствиями нейроинфекционных заболеваний < гипоталамическим синдромом;

- оценить влияние церулоплазмина на метаболизм кислых гликозами ногликанов, а также на состояние нервной ткани при эксперименталь ном аллергическом энцефаломиелите;

- оценить влияние церулоплазмина на метаболизм кислых гликозами ногликанов при неврологической патологии в клинических условиях.

Научная новизна

Биохимическими и гистохимическими методами при экспериментально!* аллергическом энцефаломиелите в головном и спинном мозге крыс выявлен; аккумуляция кислых гликозаминогликанов, в основном, за счет возрастание доли гиалуроновой кислоты и гепарансульфатов. Установлено, что в печени и :

сыворотке крови крыс при экспериментальном аллергическом энцеф&юмиели-те происходит снижение суммарных гликозаминогликанов и абсолютного содержания каждой фракции в отдельности, с увеличением относительной доли гиалуроновой кислоты. Впервые отмечено повышение уровня свободных уро-говых кислот и цитохромов Р-450 и Ь5 в печени и сыворотке крови подопытных кивотных с данной патологией.

У больных с неврологической патологией (сирингомиелия, сосудистые ¡аболевания головного мозга и последствия нейроиифекций с гипоталамиче-жим синдромом) выявлено снижение экскреции гликозаминогликанов с мочой 1 падение их уровня в сыворотке крови. Впервые изучен характер изменений фракционного состава гликозаминогликанов в сыворотке крови и моче больных : указанной неврологической патологией. В моче у больных отмечается повы-цение относительного и абсолютного содержания гиалуроновый кислоты; в :ыворотке крови - повышение относительного уровня гиалуроновой кислоты [а фоне снижения доли других фракций гликозаминогликанов. Зарегистриро-ано повышение концентрации свободных уроновых кислот и цитохромов Р-50 и Ь5 в сыворотке крови больных с неврологической патологией.

Выявлен положительный терапевтический эффект использования церу-оплазмина в ходе лечения ряда неврологических заболеваний и при экспери-[ентальном аллергическом энцефаломиелите у крыс. Установлено, что приме-сние церулоплазмина в экспериментальных и клинических условиях способ-гвует нормализации общего содержания и отдельных фракций гликозаминог-иканов.

Практическая значимость

Полученные сведения расширяют представления о метаболических, провесах в соединительной ткани, в том числе, межклеточном матриксе при нев-элогической патологии. Они могут быть использованы в соответствующих азделах лекционных курсов при преподавании биохимии и неврологии. Кор-гляционная взаимосвязь экспериментальных данных о содержании и распре-

делении классов кислых гликозаминогликанов в нервной ткани, печени и сыворотке крови с клиническими данными об их концентрации в биологических жидкостях свидетельствует о возможности разработки дополнительных диагностических критериев для оценки активности патологического процесса, а также для прогноза эффективности используемых методов лечения. Данные о положительном терапевтическом действии церулоплазмина позволяют рекомендовать этот препарат для лечения неврологических заболеваний, сопровождающихся изменениями соединительной ткани.

На защиту выносятся следующие научные положения:

1. Развитие изученной неврологической патологии: экспериментального аллергического энцефаломиелита, сирингомиелии, сосудистых заболеваний головного мозга, последствий пейроинфекционных заболеваний с гипоталамнческим синдром характеризуется нарушением обмена кислых гликозаминогликанов, сопряженного с повышением активности цитохромов Р-450 и Ь5.

2. Целесообразно применение церулоплазмина для лечения неврологической патологии, с выраженными дегенеративными изменениями нервных элементов мезенхимного происхождения и соединительной ткан* в целом.

3. Дополнительным биохимическим тестом для оценки активности пато логического процесса и эффективности лечения неврологической па тологии могут служить исследования у больных уровня гликозаминог ликанов и их фракций в сыворотке крови и моче.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы представлены на V меж дународной конф. "Биоантиоксидант" (Москва, 1996), доложены на Республи канской молодежной научной конференции (Уфа, 1998), на научной конферен ции по неврологии, нейрохирургии и медицинской генетике (Уфа, 1998), на со

вместном заседании кафедр биоорганической и клинической химии Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 1999).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура н объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения и выводов. Работа изложена на /// страницах машинописного текста, включает 39 рисунков и 25 таблиц. Список литературы состоит из наименований, в том числе //? работ зарубежных исследователей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На 36 белых неинбредных крысах моделировали экспериментальный ал-гергический энцефаломиелит (ЭАЭ) однократным подкожным введением в эдние лапки животных смеси, состоящей из гомологичного мозга и адъюванта Ррейнда в соотношении 1:3. Животных лечили ЦП, начиная со 2-го дня экспе-ншента, в течение 10 дней. ЦП вводили внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг. У сломя проведения экспериментов для контрольных и опытных групп были иден-ичными. Подопытных животных забивали декапитацией на 17-е сутки экспе-имента. Морфологическими методами определяли структурные изменения шелиновых оболочек в головном и спинном мозге (Krutsay, 1969) и печени jomas окраска гематоксилин-эозином), с помощью гистохимической реакции о Хейлу (1976) выявляли присутствие ГАГ в этих тканях. Неврологические ризнаки поражения животных с ЭАЭ оценивались по 5-ти балльной шкале: О аллов - тетрапарезы и тетраплегии, 1 балл - параличи задних конечностей и £инктеров, 2 балла - выраженный парапарез, 3 б&чла - атаксия и нарушение эординации движения, 4 балла - снижение двигательной активности, 5 баллов отсутствие неврологических признаков. Содержание суммарных ГАГ в го-эвном, спинном мозге, печени и сыворотке крови крыс определяли по методи-; П.Н.Шараева с соавт. (1989), их фракционный состав (гиал'уроиовая кислота,

хондроитиксульфаты и гепарансульфаты) по методу Н.К.Кочеткова (1967), в печени и сыворотке крови определяли содержание уроновых кислот (УК) по методике П.Н.Шараева с соавт. (1989) в модификации С.А.Башкатова и содержание цигохромов Р-450 и Ь5 по методике И.И.Карузиной и А.И.Арчакова (1977). Оценивались физиологические показатели: масса тела и мышечная сила животных.

В неврологическом отделении РКБ им. Г.Г.Куватова под руководством профессора Н.А.Борисовой обследованы 118 больных, из них 55 - сирингомие-лией (СМ), 35 - сосудистыми заболеваниями головного мозга (СЗГМ) и 28 - с последствиями нейроинфекционных заболеваний с гипоталамическим синдромом (ПНЗГС). Определение количественного содержания и фракционного состава ГАГ в сыворотке крови и моче, а также определение содержания УК v микросомальных цигохромов Р-450 и bs проводилось при поступлении пациентов в клинику, и после завершения курса лечения.

Курс лечения неврологических больных включал в себя электрофорез це-рулоплазмином эндоназально, в дозе 0,1 мг/кг и состоял из 10 процедур.

Статистическую обработку полученных данных проводили на ПЭВ;^ "Pentium-166" с применением программного обеспечения Microsoft Excel с вы числением средних значений, среднеквадратичных отклонений и сравнениен средних с использованием t-критерия Стьюдента.

При указании в тексте на уменьшение ил» увеличение того или иного по казателя имеются в виду статистически достоверные различия (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

При моделировании ЭАЭ отмечался латентный период длительность!-12-14 дней. На 14 день эксперимента неврологические признаки проявились всех иммунизированных животных. Пали были отмечены следующие хараь терные нейропатологические нарушения: падение массы тела и мышечной ci лы животных, снижение двигательной активности, атаксия, парезы, паралич

задник конечностей и сфинктеров.

Балльная оценка неврологических-проявлений у животных на 17-й день эксперимента была следующей: 33,3% животных с ЭАЭ оценивались в 1 балл, 41,7% крыс -п2 балла и 25% - в 3 балла; в группе леченых крыс (ЭАЭ+ЦП) 33,3% оценивались по вышеприведенной шкале в 2 балла, 50% - в 3 балла и 16,7% крыс - в 4 балла.

Морфологические исследования белого вещества головного мозга крыс )беих подопытных групп не выявили очагов дсмиелинизации, но отмечались, /частки с отеком и воспалительной инфильтрацией. Активный демиелинизи->ующий процесс наблюдался в спинном мозге подопытных животных, особен-ю в пояснично-крестцовом отделе. Нами выявлена зависимость деструктивных гроцессов от степени неврологических проявлений у животных с ЭАЭ. Так, гри нарушениях в 1-2 балла наблюдались наиболее тяжелые поражения спнн-юго мозга, которые выражались в частичной фрагментации миелина, разво-шнении, а иногда и повреждении самих проводников. Помимо очагов демие-инизации и варикозных расширений у животных с неврологическими прояв-ениями в 3 балла со слабо выраженными парезами особенностью морфологи-сской картины было разрастание миелиновых оболочек. Отклонения от нормы ыли отмечены и у крыс с нарушениями в 4 балла, но они выражались в разво-окнении и вздутии миелиновых волокон. Участки демиелинизации встречаясь редко.

Гистохимическая реакция Хейла на присутствие ГАГ в мозге в норме роявляется очень слабо. При обсуждаемой патологии мы зарегистрировали акопление кислых ГАГ в тканях головного и спинного мозга крыс. Интенсив-эсть метахроматической окраски при этом зависела от степени поражения озга.

Таким образом, морфологическая картина в головном и спинном мозге зыс была неодинаковой, тогда как гистохимические изменения содержания <\Г в этих тканях мозга крыс с ЭАЭ были однонаправленными.

В печени животных с ЭАЭ отмечались патологические изменения, харак теризующиеся гепатитом и зернисто-жировой дистрофией. Дистрофические I воспалительные процессы в печени животных с ЭАЭ отмечены 1 М.МЛрокопивом с соавт. (1987).

Гистохимическое исследование содержания ГАГ в печени у крыс с ЭА" показало незначительную их активность, ГАГ практически не выявлялись.

Морфологические и гистохимические исследования позволили выявит) разницу между состоянием крыс с ЭАЭ и с ЭАЭ, леченных ЦП. У животных получавших препарат, отмечалось снижение скорости и интенсивности демие линизации, воспалительных процессов в головном и спинном мозге, по сравне нию с другой иммунизированной группой и, вместе с тем, наблюдалась актива ция адаптационных механизмов. В печени животных с ЭАЭ, получавших ЦП I течение 10 дней, начиная со второго дня эксперимента, наблюдались участю накопления гликозаминогликанов. Таким образом, можно сделать вывод о по ложительиом влиянии ЦП на морфологическую и гистохимическую картин; исследованных тканей крыс при данном экспериментальном состоянии.

Максимальное снижение массы тела животных с ЭАЭ было отмечено ; не леченой группы крыс на 17-й день и составило 20% от начальной массы. ^ животных с ЭАЭ, получавших ЦП максимальное снижение этого показателе отмечалось на 14 день эксперимента и составило 14% от контроля. Минималь ное значение мышечной силы этой же группы крыс было отмечено на 14 день I составило 86% от первоначального, а у не леченной ЦП, снижение мышечно! силы составило 54% на 17-й день эксперимента (р<0,01).

В литературе встречаются сведения о гистохимическом выявлении ГАГ! мозге крыс при ЭАЭ (Г.А.Вилков, В.С.Отливщикова, 1965; С.В.Андреев, 1973] но нет данных о тканевой их концентрации в норме и при обсуждаемой патоло гии, а также об изменении их фракционного состава, определяемых биохимиче скими методами. Биохимические исследования содержания кислых ГАГ в го ловном мозге подопытных животных выявили повышение их содержания п

¿равнению с нормой (табл. 1., рис. 1), что не противоречит результатам гисто-кимических исследований. Установлены изменения и во фракционном составе ГАГ (рис. 1).

Таблица I.

Содержание кислых ГАГ в головном и спинном мозге крыс при ЭАЭ (мкМ/г)

Группа животных Содержание кислых ГАГ при ЭАЭ (мкМ/г)

в головном мозге в спинном мозге ■

Контроль (п=6) 0,93+0,13 1,06+0,16

ЭАЭ (п=6) 1,72+0,23* 1,61+0,26*

ЭАЭ + ЦП (п-6) 1,52+0,22* 1,75+0,26*

Примечание: * - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05).

г 1 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6

0,2 0

Контроль

ЭАЭ

ЭАЭ + ЦП

Рис. 1. Содержание ГАГ к их фракций в головном мозге крыс при ЭАЭ.

Примечание:* - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05).

В обеих подопытных группах животных отмечалось повышение содер-ания, как суммарных ГАГ, так и каждой отдельной фракции. Содержание ГАГ головном мозге крыс с ЭАЭ превысило нормальные показатели на 84,9% и на

63,4% у крыс леченой ЦП группы. В группе крыс, не получавщих препарат, содержание гиалуроновой кислоты (ГК) возрастало на 82,7% по сравнению с кон тролем, хондроитинсульфатов (ХС) - на 5},2%, гепарансульфатов и гепарин; (ГС) - на 131,3%. Те же показатели для крыс с ЭАЭ, получавших ЦП составил! 75,5%, 46,3% и 81,3% соответственно.

В спинном мозге подопытных животных были отмечены сходные нару шения обмена ГАГ (табл. 1., рис. 2): уровень суммарных ГАГ превышал кон трольные показатели в первой подопытной группе крыс с ЭАЭ - на 51,9%, ! группе крыс с ЭАЭ, леченых ЦП, на 65,1%. Абсолютное содержание отдельны: фракций также возрастало. Уровень ГК и ГС в спинном мозге крыс с ЭАЭ со ставил 174,4%-и 190,5% соответственно; эти же показатели в группе крыс ( ЭАЭ, леченых ЦП, составили 187,2% и 190,5% соответственно. Увеличение со держания ХС было на 15,2% и 34,8% в двух подопытных группах крыс соответ ственно.

Контроль ЭАЭ ЭАЭ + ЦП

Рис. 2. Содержание ГАГ и их фракций в спинном мозге крыс при ЭАЭ.

Примечание:* - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05).

В печени животных с ЭАЭ нарушение обмена ГАГ характеризовалось резким снижением их содержания.

Так, в группе крыс с ЭАЭ (табл.2, рис. 3) уровень ГАГ был снижен на ■ 66,9% по сравнению с интактными животными, а в группе леченых крыс на -29,2%. Содержание фракций в печени животных с ЭАЭ составило: ГК 19,2%, ХС - 38,8% и ГС - 38,7% и во второй группе животных - 51%, 80,3% и 74% соответственно .

Таблица 2.

Суммарное содержание ГАГ в печени крыс (мкМ/г)

Группа животных ГАГ

Контроль (п=12) 1,400±0,21

ЭАЭ (п=12) 0,463±0,068*

ЭАЭ -ь ЦП (п=12) 0,991±0,14*#

Примечание: * - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05); # - различия с показателями крыс с ЭАЭ и крыс с ЭАЭ + ЦП статистически достоверны (р<0,05).

Содержание УК в печени крыс с энцефаломиелитом повышалось в 1,4 раза по сравнению с контролем и практически не изменялось у леченых животных, Также были зарегистрировано повышение содержания микросомальпых цитохромов: Р-450 у крыс с ЭАЭ - в 4,5 раза ив 1,9 раза у крыс с ЭАЭ, леченых ЦП. Цитохром Ьз в печени первой подопытной группы животных повышался в 3,5 раза, тогда как во второй - в 1,6 раза по сравнению с нормой.

1,6

Контроль ЭАЭ ЭАЭ + ЦП

Рис. 3. Содержание ГАГ и их фракций в печени крыс при ЭАЭ.

Примечание* - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05);

# - различия с показателями крыс с ЭАЭ и крыс с ЭАЭ + ЦП статистически достоверны (р<0,05).

В сыворотке крови обеих подопытных групп крыс на пике заболевания

^т тп^ ГЛ Г__________~ _______д /„.„СТ.. -> ____

иигилши иаД^ди»* ууигзпл г ни ^уаоп^пгпи К/ чи^мин ^ишл.

В группе крыс с ЭАЭ содержание ГАГ составило 40,9% от нормы, а в группе ЭАЭ + ЦП - 66,4%. Содержание ГК было снижено на 36,8% по сравнению с контролем в 1 -ой подопытной группе и на 19.2% - во второй. Уровень ХС снижался у крыс с ЭАЭ на 76,3% и на 46% у животных, получавших ЦП. Абсолютное содержание ГС было снижено по сравнению с нормой на 54,2% и 27,1% в 1-ой и 2-ой группах соответственно.

Нами было отмечено повышение содержания УК в сыворотке крови крыс с ЭАЭ в 1,3 раза; у леченой группы подопытных животных этот показатель почти не изменялся. Максимальное повышение концентрации цитохрома Р-450 и Ь5 было отмечено у крыс с ЭАЭ: в 2,3 раза и в 2,6 раза соответственно.

Таблица 3.

Суммарное содержание ГЛГ в сыворотке крови крыс при ЭАЭ (мкМ/л)

Группа ГАГ

Контроль (п=12) 54,5+8,1

ЭАЭ (п=12) 22,3+3,4*

ЭАЭ + ЦП (п=12) 36,2+5,3*#

Контроль ЭАЭ "» 1 + ЧП

Рис. 4. Содержание ГЛГ и их фракций в сыворотке крови крыс при ЭАЭ.

Примечание: * - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05), # ■ различия с показателями крыс с ЭАЭ и крыс с ЭАЭ + ЦП статистически достоверны (р<0,05).

Таким образом, изменения содержания ГАГ, их фракционного состава в тканях спинного и головного мозга, печени и сыворотке крови крыс с ЭАЭ с одновременным повышением в тканях и крови концентрации свободных уро-ковых кислот свидетельствуют об изменения уровня метаболизма с преобладанием в одних тканях и структурах анаболических, а в других - катаболических

процессов этих важных компонентов соединительной ткани, участвующих в различных биохимических и физиологических процессах. Протеогликаны, обнаруживаемые в ядре, цитоплазме и мембранах нейронов глиальных клеток, межклеточном веществе нервной ткани, выполняют важную функцию в трофике, дифференцировке, миграции и адгезии, а так же в реализации специфических и других функций нейронов и клеток глии (В.К.ВаЫ1а\¥а1, 1982; К.АяЬег, 1991; К.К.МащоНэ, 1994). Неврологические проявления ЭАЭ у животных, а так же изменения общей и мышечной массы, мышечной силы и других показателей общего состояния взаимосвязаны с глубиной и характером изменений, наблюдаемых в обмене протеогликанов.

Резкое повышение содержания цитохромов Р-450 и Ь5 в печени у крыс с ЭАЭ свидетельствует об увеличении процессов биотрансформации эндогенных субстратов при данной патологии, а увеличение их содержания в сыворотке крови и об интенсификации деструктивных цитолитических процессов.

Существенно важно нормализующее влияние на общее состояние животных, на показатели метаболизма ГАГ и интенсивность течения деструктивных, дистрофических процессов при ЭАЭ у крыс лечебного применения церуло-плазмина.

В следующей серии исследований нами изучались содержание ГАГ и их фракционный состав в сыворотке крови и моче, концентрация свободных уро-новых кислот и активность цитохромов Р-450 и Ь5 в сыворотке крови больных сирингомиелией, с сосудистыми заболеваниями головного мозга и с последствиями нейроинфекционных заболеваний с гипоталамическим синдромом.

Полученные результаты свидетельствуют, что уровень суммарных ГАГ в биологических жидкостях неврологических больных был значительно снижен по сравнению с контролем.

Данные о содержании ГАГ в сыворотке крови у неврологических больных представлены в таблице 4 и на рисунке 5.

Снижение уровня суммарных ГАГ при неврологических заболеваниях было следующим: при сирингомиелии на - 39% от нормы, при СЗГМ на -37,8% и при ПНЗГС - на 31,5%.

Таблица 4.

Суммарное содержание ГАГ (мкМ/л) в сыворотке крови неврологических больных до и после лечения церулоплазмином

Заболевание до лечения после лечения

Контроль (п= 20) 41,3+4,3

Сирингомиелия (п =55) 25,2+3,6* 3 9,4+5,9#

Сосудистые заболевания головного мозга (п=35) 25,7+4,3* 40,6+6,4#

ПНЗГС (п=28) 28,3+4,1* 40,7+6,2$

Примечание: * - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05);

# - различия с показателями до лечения статистически достоверны (р<0,05).

Повышение концентрации ГК наблюдалось только при сирингомиелии на 22,1%; при СЗГМ и ПНЗГС отмечалось плавное снижение содержания этой фракции. Более существенные изменения отмечались в концентрации сульфа-гированных ГАГ. Так, при сирингомиелии и СЗГМ содержание фракции ХС составило 25,9%, при ПНЗГС - 56,7% от нормы. При сирингомиелии и ПНЗГС уровень ГС снижался на 60,6% и 39,4%; при СЗГМ содержание ГС практически не изменялось. После лечения ЦП уровень суммарных ГАГ был выше показателей до лечения и практически не отличался от нормы. Абсолютное содержание фракций в сыворотке крови неврологических больных после лечения также ¡овышалось: при сирингомиелии уровень ГК возрастал на 22,1% по сравнению : показателями до лечения, ХС - на 148,1%, ГС - на 96,4 %; при СЗГМ повы-цение содержания по фракциям было следующим: 28,1% - ГК, 169,2% - ХС и 12,5% - ГС и при ПНЗГС 17,4%, 72,8%, 44,2% соответственно.

ЙГС

ЕЗХС

шгк

Рис 5. Содержание ГАГ и их фракций в сыворотке крови неврологических больных до и после лечения ЦП.

Примечание: * - различия с контролем статистически достоверны (р<0,05); # - различия с показателями до лечения статистически достоверны (р<0,05).

Содержание УК в сыворотке крови неврологических больных до лечения было выше контрольных показателей при сирингомиелии в 1,5 раза, при СЗГМ - в 1,3 раза и при ГТНЗГС - в 1,4раза. Проведенный курс лечения с ЦП позволил приблизить эти показатели к норме. Также в сыворотке крови неврологических больных до лечения была отмечена индукция цитохромов. Содержание цито-хрома Р-450 превышало контрольные показатели при сирингомиелии и ПНЗГС в 2,1 раза и при СЗГМ - в 1,9 раза. Уровень цитохрома Ь5 был повышен до лечения при сирингомиелии в 2,1 раза, при СЗГМ и ПНЗГС - в 1,8 и 2,2 раза соответственно. Лечение с применением ЦП позволило снизить индукцию этих цитохромов в сыворотке крови больных.

Результаты показывают, что самое значительное отклонение от нормы по всем показателям в сыворотке крови отмечалось у больных сирингомиелией. В целом полученные нами результаты не противоречат данным других авторов (Н.А.Борисова, 1989; Н.Р.Елаев с соавт., 1992; Ш.М.Сафин, 1992). Интенсив-

ность обмена протеогликанов у больных сирингомиелией с усилением катаболизма зависит от тяжести поражения, характера течения и стадии заболевания.

Нами было отмечено снижение экскреции ГАГ с мочой у неврологических больных (табл. 5, рис. 6).

Таблица 5.

Содержание ГАГ (мкМ/л) в моче неврологических больных до и после лечения церулоплазмином

Заболевание До лечения После лечения"

Контроль (п=20) 28,2+4,5

Сирингомиелия(п~45) 16,9+2,5* 27,2+4,4#

Сосудистые заболевания головного мозга (п=20) 18,7+2,8* 27,4±4,2#

ПНЗГС (п=15) 19,2+3,0* 29,8+4,2#

Примечание: * - различия с контролем.статистически достоверны (р<0,05);

# - различия с показателями до лечения статистически достоверны (р<0,05).

Максимальное снижение уровня суммарных ГАГ на 40,1% от нормы было отмечено в моче больных сирингомиелией; при СЗГМ и ПНЗГС концентрация ГАГ была снижена на 33,7% и 31,9%. Содержание ГК повышалось при си-рингомислии на 18%, при СЗГМ - на 15,7 % и при ПНЗГС - на 12,2%. Максимальное снижение уровня ХС на 64,1% в моче больных было отмечено при си-

пм1117и1и^инм пом I ^Т с^лпагли-аии» тпчппт г+ии-л'о пг\г*г тго * • ъ тт»л?г

^11111 11^/11 х» 1 ^^ц^р'пииии ^^мниип ^1111 /IV 1^ и ии /V, 1

ПНЗГС - на 60,7%. Существенное снижение содержания ГС было отмечено в моче больных при сирингомиелии - на 75% и при СЗГМ - на 66,7%. После проведенного курса лечения суммарное значение ГАГ повышалось, приближать к норме. Абсолютное содержание фракций также возрастало: при сирингомиелии ГК - на 28,6%, ХС - на 103,8% и ГС - на 58,3%; при СЗГМ повышение Г"К составило 17,5%, ХС - на 70,6%, ГС - на 125,0%; при ПНЗГС доля ГК возрастала на 20,2%, ХС - на 115,8% и ГС на 55,6%.

Рис. 6. Содержание ГАГ и их фракций в моче неврологических больных до и после лечения ЦП.

В литературе встречаются сведения об изменении суммарного содержания ГАГ в моче у больных сирингомиелией, но они противоречивы. Н.Р.Елаев с соавт. (1992) выявил не только повышение их содержания в моче, но и сезонную зависимость их экскреции. Ш.М.Сафин (1992) отметил значительное снижение уровня кислых ГАГ в моче больных при этой патологии, с чем согласуются и наши результаты.

Таким образом, полученные нами данные демонстрируют снижение уровня ГАГ в печени и сыворотке крови крыс с ЭАЭ и сыворотке крови и моче больных с изученными неврологическими заболеваниями. При этом повышается уровень УК и цитохромов Р-450 и Ь5. Полученные данные можно объяснить изменением метаболизма ГАГ и перераспределением УДФ-глюкуроновой кислоты в сторону реакций глюкуронидной конъюгации, обеспечивающей вывод из организма гидрофильных соединений.

По данным Р.Х.Ахметова (1999) при проведении генатографического об-

следования, скеннирования печени и определения ряда биохимических показателей у больных сирингомиелией выявлены нарушения функций печени со снижением синтеза ЦП, развитием диспротеипемии и билирубинемии. В этой связи снижение содержания ГАГ, увеличения концентрации свободных УК и цитохромов Р-450 и Ь5 являются, в определенной мере, отражением этих изменений.

Индукция системы цитохромов Р-450 и Ь5 обусловлена, по-видимому, необходимостью гидроксилирования гидрофобных компонентов миелина, появляющихся при неврологической патологии.

Повышение уровня ГАГ в головном и спинном мозге крыс с ЭАЭ, вероятно, обусловлено интенсивным включением УДФ-глюкуроновой кислоты в процессы биосинтеза ГАГ, так как использование нервной тканью УДФ-глюкуроновой кислоты для реакций конъюгации невелико. Сказанное согласуется с разнонаправленностью изменений содержания фракции ГК в печени (снижение) и в ткани мозга (увеличение).

Терапевтический эффект ЦП, заключающийся в нормализации неврологических показателей и замедлении процессов демиелинизации, может быть эбъяснен общим адаптогенным и антиоксидантным действием этого лекарст-зенного препарата, а также устранением нарушений метаболизма меди Р.Х.Ахметов, 1999) и улучшением ее транспорта для медьсодержащих ферментов ЦНС и соединительной ткани в целом (ДР.Поздрюхина, 1985).

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальный аллергический энцефаломиелит, сирингомиелия, сосудистые заболевания головного мозга и последствия нейроинфекционных заболеваний с гипоталамическим синдромом характеризуются нарушениями метаболизма протеогликанов соединительной ткани.

2. При экспериментальном аллергическом энцефаломиелите активный де-миелинизирующий процесс, преимущественно протекающий в спинном мозге жн1зотны>с, характеразуется накоплением кислых глккозаминоглика-

нов в тканях головного и спинного мозга, снижением их уровня в печени и сыворотке крови. Аккумуляция гликозаминогликанов наблюдается за счет повышения уровня гиалуроновой кислоты, гепарансульфатов и гепарина в цитоплазме глиальных клеток и по ходу кровеносных сосудов.

3. У животных с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом дистрофические и воспалительные изменения в печени сопровождаются повышением содержания в ней и в сыворотке крови уроновых кисло г, ци-тохромов Р-450 и Ь5.

4. В сыворотке крови и моче больных с неврологической патологией (сирин-гомиелия, сосудистые заболевания головного мозга и последствия нейро-инфекций с гипоталамическим синдромом) обнаруживается снижение общего содержания гликозаминогликанов с относительным увеличением доли гиалуроноЕой кислоты и падением сульфатированных гликозаминогликанов - хондроитинсульфатов, гепарансульфатов и гепарина, увеличение концентрации свободных уроновых кислот. Одновременно в сыворотке крови у больных повышается содержание цитохромов Р-450 и Ь5.

5. Применение церулоплазмина в терапевтических целях эффективно уменьшает неврологические, гтатогистологические и гистохимические признаки поражения головного и спинного мозга у крыс с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, снижает интенсивность процессов де-миелинизации, приводит к нормализации общего содержания и фракционного состава в тканях и сыворотке крови кислых гликозаминогликанов, уровня уроновых кислот и цитохромов Р-450 и Ь5.

6. Многократный эндоназальный электрофорез церулоплазмина в лечении сирингомиелии, сосудистых заболеваний головного мозга и последствий нейроинфекционных заболеваний с гипоталамическим синдромом оказывает терапевтический эффект, снижает отклонения параметров обмена

• иротеогликанов соединительной ткани, способствует нормализации в сыворотке крови содержания цитохромов Р-450 и Ь5.

7. Определение в биологических жидкостях уровня гликозаминогликанов, соотношения их фракций может служить дополнительным лабораторным тестом оценки характера течения и эффективности проведенной терапии

При НСКОТОрЫХ ЗабоЛсБаНИлХ НсрШЮИ СИСТсМы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Абрамова И.Э., Борисова НА., Камилов Ф.Х., Башкатов С.А. Влияние антиоксидантного препарата церулоплазмина на обмен гликозаминог-ликанов у больных рядом неврологических заболеваний // Тез. докл. V Межд. конф. "Биоантиоксидант". М., 1996.-С.11.

2. Абрамова И.Э., Камилов Ф.Х., Башкатов С.А., Борисова H.A. Динамика содержания гликозаминогликановых фракций в сыворотке крови и моче больных неврологическими заболеваниями // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики. Мат. конф,-Уфа, 1998.-С.З-5.

3. Абрамова И.Э., Камилов Ф.Х., Башкатов С.А. Содержание гликозами-ногликанов в биологических жидкостях у больных при некоторых неврологических заболеваниях // Тез. докл. республ. молодежной научной конф. "Вопросы теоретической и практической медицины",-Уфа, 1998.-С.6.

4. Абрамова Н.Э., Башкатов С.А. Влияние церулоплазмина на уровень гликозаминогликанов при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите // Мат. науч. конф., посвященной 20-летию ЦНИЛа БГМУ. "Вопросы иммунопатологии и иммунореабилитации". Уфа, 1999.-С.5

5. Абрамова И.Э., Камилов Ф.Х., Башкатов С.А. Содержание гликозаминогликанов и свободных уроковых кислот в сыворотке крови неврологических больных до и после лечения церулоплазмином // Актуальные вопросы теоретической и прикладной биохимии. Конференция биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири. - Челябинск, 1999.-С.124-126.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Абрамова, Ирина Эдуардовна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции протеогликанов в норме и при патологии

1.1.1. Структура и свойства гликозаминогликанов

1.1.2. Метаболизм протеогликанов

1.1.3. Функции протеогликанов

1.1.4. Содержание и функциональная роль гликозаминогликанов в нервной ткани в норме и при патологии

1.1.5. Изменение содержания и состава гликозаминогликанов при различных патологических состояниях

1.2. Церулоплазмин и возможности его применения при лечении неврологических заболеваний

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Разделение гликозаминогликанов на фракции в биологических жидкостях

2.3. Определение содержания кислых гликозаминогликанов по методу Шараева

2.4. Определение содержания гликозаминогликанов в печени лабораторных животных

2.5. Определение содержания цитохромов Ь5 и Р-450 в печени лабораторных животных

2.5.1. Определение содержания цитохрома Ь

2.5.2.0пределение содержания цитохрома Р

2.6. Метод быстрой окраски миелиновых волокон по Кп^ау

2.7. Гистохимическое выявление кислых гликозаминогликанов методом Хейла

2.8. Статистическая обработка полученных результатов

3. ИЗМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ И СОСТАВА ГЛИГОЗАМИНОГЛИКАНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТЕ

3.1. Характеристика неврологических нарушений у животных при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.2. Морфологические и гистохимические изменения в центральной нервной системе и печени крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.2.1. Морфологические изменения миелиновых волокон центральной нервной системы крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.2.2. Гистохимические изменения миелиновых волокон центральной нервной системы крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.2.3. Морфо-гистохимические изменения печени крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.3. Динамика физиологических показателей крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.4. Изучение содержания гликозаминогликанов в головном и спинном мозге крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.5. Изменение содержания гликозаминогликанов в печени крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

3.6. Изменение содержания гликозаминогликанов в сыворотке крови крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите

4. ИЗМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ И СОСТАВА

ГЛИКОЗАМИГЛИКАНОВ У БОЛЬНЫХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ 68 ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

4.1. Изменения содержания и состава гликозаминогликанов в сыворотке крови больных неврологическими заболеваниями

4.2. Характеристика изменений содержания и состава гликозаминогликанов мочи больных неврологическими заболеваниями

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нарушение обмена гликозаминогликанов при неврологической патологии и его коррекция церулоплазмином"

В последнее время широко изучается и обсуждается проблема изменений, происходящих в соединительной ткани и роли межклеточного матрикса в биохимических механизмах адаптации организма [9, 10, 18,37, 58, 63, 100, 105,122, 181, 220]. Важным полифункциональным содержимым межклеточного вещества являются кислые гликозаминогликаны. Группу кислых гликозаминоглика-нов, содержащих в своем составе гексозамины и гексуроновые кислоты, в организме человека, в основном, представляют несульфатированная гиалуроновая кислота, сульфатированные хондроитинсульфаты и гепарансульфаты [23, 109,106, 113, 161].

В литературе накопилось достаточно сведений об участии гликозамино-гликанов в патогенезе многих заболеваний различной природы [4, 37, 38, 59, 126, 128, 143, 172, 180, 183, 224]. По сложившимся представлениям фракции гликозаминогликанов, содержащиеся в крови и моче, отражают динамику количественного и качественного состава этих биополимеров в тканях [27, 31, 54, 75, 84, 103, 118, 140]. В связи с этим их определение имеет диагностическое значение и начинает занимать существенное место в клинической биохимии.

Основная функция соединительной ткани - поддержание гомеостаза организма. Прогрессирующая дезорганизация этой ткани и несостоятельность адаптационно-защитных механизмов является первоначальной основой развития ряда патологических изменений в организме, в том числе и расстройств деятельности нервной системы. С другой стороны, поражение ЦНС довольно часто является причиной сдвигов в метаболизме и функциональной недостаточности соединительной ткани. В литературе имеются сведения о взаимосвязи нарушений нервной системы и соединительной ткани [8, 39, 52, 99, 120]. Однако молекулярные механизмы этих биохимических закономерностей, наблюдающихся в межклеточном матриксе соединительной ткани, и, в частности^ характер метаболизма протеогликановых комплексов при неврологической патологии освещены недостаточно.

В настоящее время, активно ведется поиск новых фармакологических препаратов для лечения неврологической патологии, сопровождающейся выраженными сдвигами метаболизма соединительной ткани. В этой связи представляется перспективным изучение возможности фармакологической коррекции указанной патологии лекарственным препаратом церулоплазмином, проявляющим адаптогенную активность и стабилизирующим деятельность нервной системы.

Цель работы: оценка обмена кислых гликозаминогликанов и изменений содержания цитохромов Р-450 и Ь5 при неврологической патологии и возможность коррекции выявленных сдвигов церулоплазмином.

Задачи исследования:

- на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита изучить уровень кислых гликозаминогликанов, их фракций в мозге, печени и сыворотке крови, а также содержание уроновых кислот и цитохромов Р-450 и Ь5 в печени и сыворотке крови крыс;

- изучить морфологические и гистохимические изменения в нервной ткани и печени подопытных животных при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите;

- охарактеризовать состояние системы кислых гликозаминогликанов и их фракций в сыворотке крови и моче, а также содержание свободных уроновых кислот и микросомальных цитохромов Р-450 и Ь5 в сыворотке крови больных сирингомиелией, с сосудистыми заболеваниями головного мозга и с последствиями нейроинфекционных заболеваний с гипоталамическим синдромом;

- оценить влияние церулоплазмина на метаболизм кислых гликозаминогликанов, а также на состояние нервной ткани при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите;

- оценить влияние церулоплазмина на метаболизм кислых гликозаминогликанов при неврологической патологии в клинических условиях;

Научная новизна: Биохимическими и гистохимическими методами при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите в головном и спинном мозге крыс выявлена аккумуляция кислых гликозаминогликанов, в основном, за счет возрастания доли гиалуроновой кислоты и гепарансульфатов. Установлено, что в печени и в сыворотке крови крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите происходит снижение суммарных гликозаминогликанов и абсолютного содержания каждой фракции в отдельности, с увеличением относительной доли гиалуроновой кислоты. Впервые отмечено повышение уровня свободных уроновых кислот и цитохромов Р-450 и Ь5 в печени и сыворотке крови подопытных животных с данной патологией.

У больных с неврологической патологией (сирингомиелия, сосудистые заболевания головного мозга и последствия нейроинфекций с гипоталамиче-ским синдромом) выявлено снижение экскреции гликозаминогликанов с мочой и падение их уровня в сыворотке крови. Впервые изучен характер изменений фракционного состава гликозаминогликанов в сыворотке крови и моче больных с указанной неврологической патологией. В моче у больных отмечалось повышение относительного и абсолютного содержания гиалуроновый кислоты; в сыворотке крови - повышение относительного уровня гиалуроновой кислоты на фоне снижения других фракций гликозаминогликанов. Зарегистрировано повышение концентрации свободных уроновых кислот и цитохромов Р-450 и Ъ5 в сыворотке крови больных с неврологической патологией.

Выявлен положительный терапевтический эффект использования церу-лоплазмина в ходе лечения ряда неврологических заболеваний и при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите у крыс. Установлено, что применение церулоплазмина в экспериментальных и клинических условиях способствует нормализации общего содержания и отдельных фракций гликозаминогликанов.

Практическая значимость:

Полученные сведения расширяют представления о метаболических процессах в соединительной ткани, в том числе, в межклеточном матриксе при неврологической патологии. Они могут быть использованы в соответствующих разделах лекционных курсов при преподавании биохимии и неврологии. Корреляционная взаимосвязь экспериментальных данных о содержании и распределении классов кислых гликозаминогликанов в нервной ткани, печени и сыворотке крови с клиническими данными об их концентрации в биологических жидкостях свидетельствует о возможности разработки дополнительных диагностических критериев для оценки активности патологического процесса, а также для прогноза эффективности используемых методов лечения. Данные о положительном терапевтическом действии церулоплазмина позволяют рекомендовать этот препарат для лечения неврологических заболеваний, сопровождающихся изменениями соединительной ткани.

На защиту выносятся следующие научные положения:

1. Развитие изученной неврологической патологии: экспериментального аллергического энцефаломиелита, сирингомиелии, сосудистых заболеваний головного мозга, последствий нейроинфекций с гипоталамическим синдромом характеризуется нарушением обмена кислых гликозаминогликанов, сопряженного с повышением активности цитохромов Р-450 и Ь5.

2. Целесообразно применение церулоплазмина при лечении неврологической патологии, с выраженными дегенеративными изменениями нервных элементов мезенхимного происхождения и соединительной ткани в целом.

3. Дополнительным биохимическим тестом для оценки активности патологического процесса и эффективности лечения неврологической патологии могут служить исследования у больных уровня гликозаминогликанов и их фракций в сыворотке крови и моче.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Абрамова, Ирина Эдуардовна

ВЫВОДЫ

2. При экспериментальном аллергическом энцефаломиелите активный демие-линизирующий процесс, преимущественно протекающий в спинном мозге животных, характеризуется накоплением кислых гликозаминогликанов в тканях головного и спинного мозга, снижением их уровня в печени и сыворотке крови. Аккумуляция гликозаминогликанов наблюдается за счет повышения уровня гиалуроновой и гепариновой фракций в цитоплазме глиаль-ных клеток и по ходу кровеносных сосудов.

3. У животных с экспеприментальным аллергическим энцефаломиелитом дистрофические и воспалительные изменения в печени сопровождаются повышением содержания в ней и в сыворотке крови уроновых кислот, цитохро-мов Р-450 и Ь5.

4. В сыворотке крови и моче больных с неврологической патологией (сирингомиелия, сосудистые заболевания головного мозга и последствия нейроин-фекций с гипоталамическим синдромом) обнаруживается снижение общего содержания гликозаминогликанов с относительным увеличением доли гиалуроновой кислоты и падением сульфатированных гликозаминогликанов -хондроитинсульфатов, гепарансульфатов и гепарина, увеличение концентрации свободных уроновых кислот. Одновременно в сыворотке крови у больных повышается содержание цитохромов Р-450 и Ь5.

5. Применение церулоплазмина в терапевтических целях эффективно уменьшает неврологические, патогистологические и гистохимические признаки поражения головного и спинного мозга у крыс с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, снижает интенсивность процессов демиелини-зации, приводит к нормализации общего содержания и фракционного соста

95 ва в тканях и сыворотке крови кислых гликозаминогликанов, уровня уроно-вых кислот и цитохромов Р-450 и Ь5.

6. Многократный эндоназальный электрофорез церулоплазмина в лечении си-рингомиелии, сосудистых заболеваний головного мозга и последствий ней-роинфекционных заболеваний с гипоталамическим синдромом оказывает терапевтический эффект, снижает отклонения параметров обмена протеог-ликанов соединительной ткани, способствует нормализации в сыворотке крови содержания цитохромов Р-450 и Ь5.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Соединительная ткань представляет собой внутреннюю среду организма, в которую погружены все клетки, ткани и органы, сообщающиеся между собой также через соединительнотканные компоненты: кровь, лимфу, межтканевую жидкость, межклеточный матрикс и т.д. Поэтому соединительная ткань является участником биохимических и физиологических процессов организма в нормальных условиях и при развитии патологических состояний, таких как: воспаление, склеротические изменения, травма и др.[102, 103, 122, 145, 162, 191, 216]. Соединительной ткани принадлежит главная роль в процессах репаратив-ной регенерации [18, 22, 105, 127]. Основной функцией соединительной ткани является поддержание активного равновесия внутренней среды в организме, т.е. обеспечение гомеостаза, и, поэтому, изменения метаболизма соединительной ткани отражаются на обмене веществ и функции большинства других тканей и органов. В этой связи изменения количественных и качественных показателей метаболизма соединительной ткани в биологических жидкостях могут дать важную новую информацию о патогенезе, характере течения различных заболеваний, служить дополнительным тестом для диагностики и контроля лечения многих нарушений в организме [4, 5, 54, 69, 84, 114, 191, 194].

Поддержание гомеостаза реализуется благодаря работе нескольких регу-ляторных систем и, в первую очередь, нервной системы. Углеводно-белковые компоненты соединительной ткани - протеогликаны встречаются в цитоплазме, ядре и мембранах нейронов и глиальных клеток, в межклеточном веществе нервной ткани, где они выполняют важные функции в трофике, дифференци-ровке, миграции и адгезии нейронов, а также в реализации их специфических функций [17, 24, 43, 86, 129, 200, 201]. Поверхностные протеогликаны нервных клеток участвуют в процессе миелинизации периферической нервной системы, образуя комплексы с митогенами, стимулирующими пролиферацию клеток Шванна [141]. Гиалуроновая кислота, являющаяся основным неклеточным компонентом нейроглии [129], участвует в стимуляции и ориентации роста аксонов, а также в их регенерации [233]. Поверхностные полисахариды играют существенную роль в рецепции многих биологически активных веществ: медиаторов, гормонов, наркотиков, антигенов и токсинов. От расположения и качественного состава этих полимеров зависят процессы проницаемости биологических мембран, иммунологические реакции и ионный обмен [86, 132]. Основное количество протеогликанов нервной ткани, сосредоточено в глиальных клетках [200] и в компактном миелине [43].

К настоящему времени патохимия соединительной ткани, в частности протеогликанов, при неврологической патологии, характеризующейся изменениями, затрагивающими глиальные (соединительнотканные) компоненты нервной ткани изучена недостаточно. В связи с изложенным основной задачей настоящей работы явилось исследование содержания кислых гликозаминоглика-нов и их фракций в тканях мозга и печени, в сыворотке крови животных в эксперименте, в сыворотке крови и моче больных сирингомиелией, сосудистыми заболеваниями головного мозга и последствиями нейроинфекций с гипотала-мическим синдромом, а также изменение этих показателей под влиянием лечения церулоплазмином.

Для решения поставленных задач нами было предварительно использовано экспериментальное состояние, моделирующее заболевание с преимущественным поражением белого вещества нервной ткани. Экспериментальный аллергический энцефаломиелит является адекватной моделью рассеянного склероза - заболевания, характеризующегося повреждением и деградацией миели-новых оболочек [61, 80, 108, 111]. При обсуждаемой патологии патоморфоло-гическая картина нервной ткани в спинном и головном мозге отличается друг от друга [44, 108, 111, 112, 215]. При исследовании белого вещества головного мозга крыс с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом на пике заболевания не отмечалось очагов демиелинизации, но довольно часто встречались участки с отеком и воспалительной инфильтрацией, при этом миелиновые волокна были оттеснены, но не разрушены. Активный демиелинизирующий процесс наблюдался в спинном мозге, особенно в пояснично-крестцовом отделе, что хорошо коррелирует с неврологической симптоматикой экспериментального аллергического энцефаломиелита, проявляющейся нарушением функций задних конечностей и тазовых органов и оцениваемой специальной балльной оценкой. Нами выявлена зависимость деструктивных процессов от степени неврологических нарушений у животных. Так, у крыс с неврологическими нарушениями в 1-2 балла по приведенной выше шкале наблюдались наиболее тяжелые поражения спинного мозга, которые выражались в частичной демиели-низации, разволокнении, а иногда и в повреждении самих проводников. У подопытных животных с незначительными проявлениями данного заболевания (4 балла по приведенной выше шкале) также наблюдались морфологические отклонения от нормы, но они выражались в появлении участков разволокнения миелиновых волокон и варикозных расширений. Участки демиелинизации выявлялись редко. Промежуточное положение занимали крысы со слабо выраженными парезами (3 балла), у которых помимо очагов демиелинизации и варикозных вздутий чаще, чем в других группах, встречались различные разрастания - (так называемые "колбы роста") которые являются ранней реакцией нейрона на раздражение. Их появление одни авторы связывают с регенерацией поврежденных участков [52, 71, 120, 192], другие, наоборот, считают это проявлением дегенеративных процессов в нервной ткани [43].

Гистохимическое изучение головного и спинного мозга на присутствие кислых гликозаминогликанов выявило их аккумуляцию в ядрах глиальных клеток и нейронов, в основном, по ходу кровеносных сосудов. Интенсивная мета-хроматическая окраска отмечалась у животных с тяжелой формой (1-2 балла) развития заболевания, тогда как в норме они практически не определяются. Накопление кислых гликозаминогликанов в нервной ткани при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите вероятнее всего можно объяснить действием компенсаторных механизмов, которые запускают активные биосинтетические процессы в нейроглии, что является своеобразной неспецифической адаптационной реакцией организма на повреждение. Но интенсивная метахромати-ческая окраска в тканях мозга животных при этом свидетельствует не только об усилении синтеза и накоплении протеогликанов, но и об увеличении количества свободных цепочек гликозаминогликанов, не связанных в протеогликановые комплексы, что, безусловно, отражается на их физиологических функциях. Так установлено, что гликозаминопротеогликаныи и гликопротеины межклеточного вещества, взаимодействуя с гликолипидами (ганглиозиды) экстраклеточного матрикса мембран клеток глии и нейронов участвуют в перераспределении фосфолипидов с образованием своеобразных конгламератов или агрегатов, которые вызывают кооперативные и некооперативные структурные перестройки в мембране, оказывая разнообразное влияние на состояние клетки [86].

В литературе встречаются сведения о гистохимическом выявлении гликозаминогликанов в мозге крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите [25, 80], но нет данных об их концентрации в норме и при обсуждаемой патологии, а также об изменении их фракционного состава. Проведенный нами биохимический анализ показал возрастание уровня гликозаминогликанов в мозге иммунизированных крыс. Так, у подопытных животных с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом суммарная концентрация гликозаминогликанов в головном мозге на 17-е сутки развития заболевания превышала норму в 1,8 раза, а в спинном - в 1,5 раза. При этом нами были отмечены однонаправленные изменения фракций гликозаминогликанов в головном и спинном мозге подопытных крыс, которые выражались в повышении абсолютного уровня всех классов гликозаминогликанов. Так содержание гиалу-роновой кислоты у крыс, не получавших лечение, составило 202,7% и гепаран-сульфатов - 231,3% в головном мозге и 174%) и 190,5% - в спинном мозге соответственно. Замечено, что накопление кислых гликозаминогликанов при репа-ративных процессах, начинается с возрастания уровня гиалуроновой кислоты, что связано с ее влиянием на пролиферацию клеток. Установлено, что при воспалительных и дегенеративных процессах в нервной ткани происходит локальное увеличение количества глиальных и тучных клеток и секретируемых ими продуктов (гликозаминогликаны, цитокинины, факторы роста и др.), которые способствуют репарации поврежденных участков [43, 124, 136, 137]. Астроциты содержат в два раза больше ДНК, чем нейроны и, в отличие, от них способны к интенсивному размножению.

Противоположная динамика изменений отмечена в содержании протеог-ликанов в печени и в сыворотке крови подопытных крыс. У животных с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом происходило снижение уровня суммарных гликозаминогликанов: в печени - в 3 раза и в сыворотке крови - в 2,5 раза. При этом, зарегистрировано падение абсолютного содержания всех фракций гликозаминогликанов как в печени, так и в сыворотке крови обеих подопытных групп. Характерным отличием данных по относительному содержанию отдельных фракций гликозаминогликанов было снижение доли гиалуроновой кислоты почти в 2 раза в печени и повышение ее уровня в сыворотке крови примерно в 1,5 раза. Становится очевидным, что деструктивные и воспалительные процессы при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите затрагивали не только нервную ткань, но и печень, и, вполне вероятно, другие органы и ткани.

Это заключение подтверждается морфологическим изучением ткани печени, которое показало, что при данной патологии наблюдается зернисто-жировая дистрофия, гепатит. Как правило, более ярко выраженная картина патологического процесса отмечалась у крыс с тяжелой формой заболевания. Дистрофические изменения в печени, при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, были установлены и другими авторами [92].

Гистохимическая реакция на присутствие кислых гликозаминогликанов в печени крыс при демиелинизирующем заболевании показала, что у животных с сильно выраженной неврологической симптоматикой (1-2 балла) происходит истощение уровня гетерополисахаридов по сравнению с нормой. В то же время, в печени животных с более слабыми неврологическими проявлениями заболевания (3-4 балла) отмечалось точечное накопление гликозаминогликанов в ядрах гепатоцитов и по ходу кровеносных сосудов, что дает основание констатировать наличие репаративных процессов.

Изученные нами неврологические заболевания: сирингомиелия, сосудистые заболевания головного мозга и последствия нейроинфекционных заболеваний с гипоталамическим синдромом характеризуются выраженными изменениями соединительно-тканных компонентов нервной системы и соединительной ткани в целом. Одним из ранних и наиболее общих проявлений патологических изменений является поражение сосудистого русла - появляются муко-идные и склеротические изменения, гиалинозы, что приводит к сужению просвета сосудов и нарушению мозгового кровообращения [8, 13, 14, 52, 119]. Нарушение трофики на более поздних стадиях заболевания ведет к гибели нейронов и замещению участков дезорганизации рубцовой соединительной тканью, что характерно для изученных нами неврологических заболеваний [13, 52, 99, 120]. При нейропатологии важное значение имеет и нарушение регуляции метаболизма в организме в целом, включая, в том числе, и обмен гетереполисаха-ридов соединительной ткани. С этих позиций представляют интерес данные о поражении диэнцефально-бугровой области с нарушением ряда функций гипоталамуса при болезнях соединительной ткани [52, 120].

При сирингомиелии часто наблюдаются эндокринные сдвиги, наиболее четко выражающиеся со стороны соматотропной и адренокортикотропной функций гипофиза, что обусловлено изменением функционального состояния гипоталамуса и нарушением гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений [66]. Разными авторами было выявлено угнетение секреции [39, 66] и нарушение регуляции высвобождения гормона роста [8], который контролирует метаболизм гликозаминогликанов (стимулирует их синтез) [158, 160], повышение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [47].

Для оценки изменений, происходящих в соединительной ткани при сирингомиелии, сосудистых заболеваниях головного мозга и последствиях ней-роинфекций с гипоталамическим синдромом мы определяли состояние системы протеогликанов, их количественные и качественные характеристики в биологических жидкостях организма, а также уровень свободных уроновых кислот.

Протеогликаны сыворотки крови имеют тканевое происхождение и являются показателями интенсивности их метаболизма. По данным Шараева П.Н. [116], в норме их концентрация в сыворотке крови составляет примерно 42,3 мкмоль/л, что соответствует нашим контрольным показателям. Соотношение классов этих полисахаридов по литературным источникам [54, 140] имеет следующую характеристику: основными фракциями гликозаминогликанов в сыворотке крови являются хондроитинсульфаты и в меньшей степени гиалуроновая кислота, гепарансульфаты, гепарин и дерматансульфаты. Полученные нами результаты по распределению отдельных фракций гликозаминогликанов в сыворотке крови, здоровых лиц не противоречат этим данным. Гликозаминогликаны мочи образуются, в основном, из свободной (не связанной с белком) плазменной фракции, которая составляет примерно 20% гликозаминогликанов, содержащихся в крови [54]. В норме их содержание составляет примерно 22,7 мкмоль/л [116], что согласуется с нашими контрольными показателями. Основными фракциями гликозаминогликанов в моче, по данным одних авторов [39], являются хондроитинсульфаты и гиалуроновая кислота, по мнению других [149], на долю хондроитнинсульфатов приходится до 60% всех гликозаминогликанов мочи, а оставшиеся 40% на остальные фракции. По нашим исследованиям, более 50% всех гликозаминогликанов мочи в норме приходится на хондроитинсульфаты, около 30%> - на гиалуроновую кислоту и меньше 20% - на гепарансульфаты и гепарин.

При рассматриваемых нами заболеваниях, несмотря на их различия по неврологическим проявлениям и этиологии, наблюдалась сходная биохимическая картина по динамике содержания кислых гликозаминогликанов и уроно-вых кислот в сыворотке крови и моче. Во всех группах больных было установлено снижение уровня суммарных гликозаминогликанов, абсолютного содержания их фракций и повышение содержания свободных уроновых кислот. Характерным отличием в перераспределении классов гликозаминогликанов как в сыворотке крови больных, так и в моче было повышение относительного содержания гиалуроновой кислоты при снижении доли сульфатированных гликозаминогликанов. Самое значительное отклонение от нормы по всем показателям отмечалось у больных сирингомиелией. Так в сыворотке крови отмечалось повышение абсолютного (на 18%) и относительного содержания (на 100%) фракции гиалуроновой кислоты. Перераспределение фракций гликозаминогли-канов с увеличением в сыворотке крови и моче больных сирингомиелией доли наиболее широко представленной в ткани мозга гиалуроновой кислоты со статистически значимым повышением концентрации свободных уроновых кислот, одного из основных моносахаридов - продуктов деградации кислых гетеропо-лисахаридов, даже на фоне снижения общего содержания гликозаминогликанов наиболее вероятно свидетельствует об усилении метаболизма протеогликанов с преобладанием катаболических процессов. По данным Н.А.Борисовой с соавт. [13, 14], у части больных сирингомиелией наблюдалось повышение содержания кислых гликозаминогликанов в сыворотке крови, что, по мнению авторов, свидетельствует о наличии деструктивных процессов в организме, причем существенные отклонения от нормы были у больных с тяжелым и быстро прогрессирующим течением болезни. В целом полученные нами результаты не противоречат этим данным. Интенсивность обмена протеогликанов у больных сирингомиелией с усилением катоболизма в целом, зависят от тяжести поражения, характера течения, стадии заболевания. Исследуемые нами больные сирингомиелией находились в стадии относительной ремиссии. Небезинтересно отметить, что содержание гликозаминогликанов в биологических жидкостях колеблется у данной группы больных и в зависимости от сезона исследования [39].

Фракционный состав и соотношение классов гликозаминогликанов как в сыворотке крови, так и в моче при сирингомиелии ранее не изучались. Нами впервые показаны однонаправленные изменения содержания фракций гетеро-полисахаридов в моче и в сыворотке крови больных. При этом уровень абсолютного содержания гиалуроновой кислоты в моче повысился на 18,2%, а относительного на - 96,8%.

Концентрация гликозаминогликанов в сыворотке крови и моче в острой форме сосудистых заболеваний головного мозга, по исследованиям Гусева [35], увеличивается. Данные об уровне мукополисахаридов в биологических жидкостях у больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения в литературе отсутствуют, поэтому мы можем судить о них только по результатам наших исследований, которые выявили существенное снижение концентрации гликозаминогликанов как в сыворотке крови (в 1,6 раза), так и в моче (1,5 раза). Данных о содержании гликозаминогликанов в сыворотке крови и моче больных гипоталамическим синдромом в доступной нам литературе также не встречалось.

Нет также сведений об изменении фракционного состава гликозаминогликанов при изученных неврологических заболеваниях. Результаты наших исследований показывают повышение относительного содержания в сыворотке крови (1,5-2 раза), а также относительного (в 1,6-2 раза) и абсолютного содержания в моче (на 10-15%) основного структурного гликозаминогликана - гиа-луроновой кислоты при всех изученных заболеваниях и дают основание полагать, что в нервной ткани происходит дезорганизация протеогликановых комплексов и перераспределение в них отдельных классов гликозаминогликанов.

В литературных источниках имеются отдельные упоминания о результатах исследования содержания суммарных гликозаминогликанов в мозге у больных с неврологической патологией. Ш.М.Сафиным [99] были получены данные об изменении содержания гликозаминогликанов в головном и спинном мозге больных сирингомиелией. Оказалось, что в головном мозге при данной патологии происходит резкое снижение уровня протеогликанов, причем больше всего страдают мозжечок, мост и продолговатый мозг. В спинном мозге наблюдается противоположная картина - происходит повышение содержания кислых мукополисахаридов почти в 2 раза. Явление накопления мукополисахаридов в нервной ткани нельзя рассматривать как положительный момент, так как это свидетельствует о замещении нервной ткани глией и соединительной тканью, что ведет к потере ее функциональной активности. При этом, вероятно, страдает синтез протеогликанов в других тканях организма, что объясняет снижение их концентрации во внутренних органах и коже [99] и, следовательно, в сыворотке крови и моче. Морфологическое изучение спинного мозга больных сиринго-миелией выявило участки демиелинизации различной величины [13, 99, 217]. В спинном мозге при данном заболевании одновременно наблюдалась пролиферация соединительной и глиальной ткани, особенно в сирингомиелитических полостях, которая ведет к сдавливанию, деформации миелиновых волокон и деструкции вещества мозга в результате разрастания глии. Избыточная пролиферация глии и изменение ее состава замещение макроглиальных клеток микро-глиальными описана также при рассеянном склерозе [112, 123]. Следует отметить, что пролиферация глии, преимущественно за счет астроцитарной, наблюдается при многих заболеваниях нервной системы, для которых характерны дегенеративные изменения [43]. Часто патологические изменения нервной системы сопровождаются гиперплазией сосудов и соединительно-тканных структур [8, 13, 52] Так, гиперпластическиепроцессы и, главным образом, склерозирование и гиалиноз сосудов и соединительнотканных оболочек можно рассматири-вать как дистрофические процессы, обусловленные дефектами развития трофических центров нервной системы [119]. Г.Н.Крыжановский [62] рассматривает происходящее как процесс "растормаживания" соединительнотканных элементов, запускающих репаративные процессы, которые наблюдаются при различных патологических состояниях, сопровождающихся повреждениями нервной ткани.

В литературе нет сведений о содержании гликозаминогликанов в тканях мозга и внутренних органов при сосудистых заболеваниях головного мозга и последствиях нейроинфекций с гипоталамическим синдромом, но, принимая во внимание сходную динамику биохимических показателей в сыворотке крови и моче, можно предположить, что при обсуждаемых патологических процессах динамика метаболизма гетерополисахаридов в целом имеет общую направленность.

На фоне снижения уровня гликозаминогликнов как в сыворотке крови и моче у неврологических больных, так и в сыворотке крови и печени у крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите отмечалось возрастание содержания свободных уроновых кислот. Повышенное содержание уроновых кислот свидетельствует об усилении катаболизма тканевых гликозаминоглика-нов, которые преимущественно построены из гексуроновых кислот и гексоза-минов. По мнению С.А.Башкатова [10], гидрофильные токсиканты взаимодействуют с протеогликанами основного вещества соединительной ткани, что способствует их ферментативной деградации и энергетически выгодной метаболизации, сопряженной с пентозофосфатным циклом, поставляющим субстраты и энергию для репаративной регенерации. Также УДФ-глюкуроновая кислота будет расходоваться на образование нетоксичных глюкуронидов с метаболизируемыми ксенобиотиками.

Патологические процессы, сопровождающиеся интоксикацией организма, можно диагносцировать, определяя содержание микросомальных цитохромов в тканях и сыворотке крови, получая при этом достаточно информативные сведения о степени и характере течения заболевания [2, 3, 9, 32, 46]. Цитохромы Р-450 и Ь5 участвуют в биотрансформации большого числа ксенобиотиков и веществ эндогенного происхождения [2, 10, 64, 121, 148, 164, 165, 166, 226, 241]. В литературе есть сведения о повышении концентрации цитохрома Р-450 в сыворотке крови больных рассеянным склерозом и боковым амиотрофическим склерозом [46]. Авторы отмечают зависимость содержания этого фермента в крови от стадии и характера течения болезни. По их данным, острая форма заболевания сопровождается повышением уровня этого цитохрома в 2-2,5 раза. В наших экспериментах у животных с тяжелой формой заболевания содержание фермента было повышено в 4,5 раза в печени и в 2,3 в сыворотке крови. Концентрация цитохрома Ь5 при демиелинизации была повышена в печени в 3,5 раза и в сыворотке крови крыс в 3 раза. Мы предполагаем, что причиной такой индукции может быть резкое увеличение в тканях и крови эндогенных субстратов этих ферментов - липидной и другой природы. Гистохимические исследования по изучению состава липидов миелина при демиелинизации [107, 228] показали, что в спинном мозге, особенно в его поясничном отделе, идет накопление эфиров холестерина, которые не обнаруживаются в норме и наблюдается отчетливое снижение общего количества липидов. Следовые количества эфи-ров холестерина обнаружены также и в головном мозге. В доступной литературе нам не встретились данные о динамике содержания микросомальных цито-хромов в сыворотке крови больных сирингомиелией, сосудистыми заболеваниями головного мозга и с последствиями нейроинфекций с гипоталамическим синдромом. Изучение цитохрома Р-450 в сыворотке крови больных этими заболеваниями показало, что концентрация фермента возрастала в 3,1 - 3,7 раза по сравнению с нормой при различных заболеваниях. Индукция цитохрома Ь5 также превышала контрольные показатели в 3,3 - 4,1 раза.

Лечебное применение адаптогенного препарата - медьсодержащего фермента церулоплазмина, как показывают наши исследования, дает хорошие терапевтические результаты при всех изученных нами неврологических заболеваниях: снижается интенсивность демиелинизации при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, улучшается общее самочувствие и приближаются к норме биохимические показатели суммарного содержания кислых гли-козаминогликанов и их фракций, содержания уроновых кислот, микросомальных цитохромов Р-450 и Ь5, а также таких общих физиологических показателей, как: мышечная сила и масса тела лабораторных животных.

Мы можем предположить следующие механизмы фармакологической коррекции церулоплазмином неврологических и метаболических нарушений при изученных патологических состояниях. Во-первых, церулоплазмин является адаптогенным лекарственным препаратом, повышающим иммунологический статус организма и оказывающий детоксицирующее действие [1, 11, 12, 15, 73]. Во-вторых, установлен факт снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови при демиелинизирующих заболеваниях [45, 77], сосудистых нарушениях головного мозга [29, 78], а также при сирингомиелии, на фоне повышения концентрации свободной меди в сыворотке крови [6, 13] и повышение ее экскреции с мочой [119]. Патологические изменения диэнцефально-бугровой области также приводят к нарушению обмена меди и церулоплазмина, доказательством чего может служить развитие гепато-лентикулярного синдрома и атрофии печени при поражениях гипоталамуса [30]. Дисфункция гипофизо-гипоталамической области, вероятно, является одним из факторов, принимающих участие в гиперкупремии при сирингомиелии как защитно-компенсаторной реакции организма [119]. В-третьих, церулоплазмин транспортирует медь в нервную и другие ткани для синтеза медьсодержащих ферментов, таких как "цитохромоксидаза с", моноаминооксидаза и ряда других [29, 88, 97, 110, 209, 237], выполняющих важнейшие функции. Кроме того, при миелини-зации, медь, как микроэлемент является необходимым ее участником и недостаток этого металла может привести к гипомиелинизации и расстройству функционирования нервной системы в целом [86, 110, 176]. Гистологические исследования головного мозга с недостатком меди показали, что концентрация фос-фолипидов в нервной ткани почти не изменяются, тогда как содержание в ней миелина, холестерина, галактоцереброзида заметно падает [108, 139]. При этом было отмечено снижение почти в 2 раза активности "цитохромоксидазы с" в митохондриях двигательных нейронов различных участков головного мозга на фоне нарушения координации движений и уменьшения концентрации церуло-плазмина в сыворотке крови и тканях мозга [139]. В-четвертых, медь, транспортируемая церулоплазмином, необходима также для медьсодержащих ферментов соединительной ткани, в частности, для лизилоксидазы, которая катализирует процессы образования поперечносвязанных волокон коллагена и эластина [88]. В-пятых, церулоплазмин окисляет биогенные амины (адреналин, норадре-налин, серотонин, гистамин) в сыворотке крови и нервной ткани [13, 29, 48], что особенно важно при демиелинизирующих заболеваниях [13, 96] и сосудистых патологиях мозга [35]. И последнее, церулоплазмин ингибирует аутоокис-ление липидов нервной ткани, стимулируемое аскорбиновой кислотой и неорганическим железом. Являясь "перехватчиком" супероксидных анион-радикалов, церулоплазмин тормозит реакции свободнорадикального окисления, которые играют немаловажную роль в патогенезе неврологических заболеваний [97].

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о повреждении системы эндогенных гликозаминогликанов при ряде неврологических заболеваний, сопровождающихся, преимущественно, нарушением обмена белого вещества нервной ткани. Церулоплазмин, в определенной степени, позволяет корректировать биохимические сдвиги, отмечающиеся при этом и улучшать функциональное состояние нервной системы и соединительной ткани.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Абрамова, Ирина Эдуардовна, Уфа

1. Антоненко С.Г., Берлинских Н.К., Шишко Е.Д. Иммуномодулирующее действие церулоплазмина при опухолевом росте и участие в нем циклических нуклеотидов // Вопр. онкологии.-1985.-Т.31,№5.-С.48-52.

2. Арчаков А.И. Микросомальное окисление.-М.: Наука, 1975.-327с.

3. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран.-М.: Наука, 1982.-56с.

4. Астахова Т.А., Балабанова Г.М. Гликозаминогликаны мочи при системной склеродермии // Тер. арх.-1980.-№12.-С. 100-105.

5. Астахова Т.А., Трофимова Т.М., Берестень Т.И. Гликозаминогликаны мочи при ревматоидном артрите // Вопр. ревмат.-1981.-№3.-С.39-40.

6. Ахметов Р.Х. Показатели метаболической функции печени у больных си-рингомиелией при лечении различными методами. // Автореф. дис. Уфа,, 1999.-24с.

7. Бадретдинов Р. М., Набиева С.А. Эффективность применения церулоплазмина и церебрализата при лечении сирингомиелии.-Тезисы докладов 62-й научной конференции.-Уфа, 1997.-С.14.

8. Бахтиярова К.З. Динамика экскреции гликозаминогликанов и механизмы ее регуляции у больных сирингомиелией. // Дисс. канд. мед наук.-Уфа, 1992.-94с.

9. Башкатов С.А. Гликозаминогликаны в биохимических механизмах адаптации к воздействию ксенобиотиков и термических ожогов // Дисс. докт.-Уфа, 1996.-279с.

10. Башкатов С.А. Гликозаминогликаны в механизмах адаптации организма.-Уфа.: Изд. Башкирск. ун-та, 1996.-144с.

11. Бердинских Н.К., Антоненко С.Г., Волощенко Ю.И. Роль церулоплазмина в резистентности организма к рентгеновскому облучению // Радиобиология.-1984.-Т.24.-№2.-С. 199-203.

12. Борисова H.A. Клинико-биохимический анализ при сирингомиелии.-Автореф. дисс. докт. мед. наук.-М., 1971.-33с.

13. Борисова H.A., Валикова И.В., Кунаева Г.А. Сирингомиелйя.-М.: Медицина, 1989.-160с.

14. Бублик Е.В., Закирова А.Н. Влияние церулоплазмина на клинико-гемодинамические показатели у больных ишемической болезнью сердца // Вопросы теоритической и практической медицины. Тез. докл.-Уфа, 1998.-С.22.

15. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных реакций // Успехи химии.-1975.-Т.44,№10.-С.874-886.

16. Бычков С.М. Изучение содержания мукополисахаридов в клеточных ядрах различных тканей // Успехи соврем. биол.-1960.-№49.-С.З-7.

17. Бычков С.М., Захарова М.М. Новые данные о гликозаминогликанах и про-теогликанах // Вопр. мед. химии.-1979.-№3.-С.227-237.

18. Бычков С.М., Кузьмина С.А. Протеогликаны как факторы стерического исключения и адгезии клеток // Успехи совр. биол.-1992.-Т. 112,№2.-С.273-280.

19. Бычков С.М., Кузьмина С.А. Изучение механизма стерического исключения клеток, осуществляемого протеогликанами // Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1992.-№10.-С.272-278.

20. Бычков С.М. Новые данные о гепарине // Вопр. мед. химии.-1981.-№6.-С.726-736.

21. Бычков С.М., Кузьмина С.А. Биологическая роль гиалуроновой кислоты // Вопр. мед. химии.-1986.-№3.-С. 19-32.

22. Бышевский А. Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врачей.-Екатеринбург:.Изд. Уральский рабочий, 1994.-384с.

23. Вейнберг А .Я., Самохвалов Н.И. Функция ганглиозидов и родственных соединений на поверхности мембраны // Усп. биол. хим.-1974.-Т.15.-С.208-231.

24. Вилков Г.А., Отливщикова B.C. Люминесцентная микроскопия при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите / Материалы научно-практических конференций.-Ростов-на-Дону, 1965.-С.61.

25. Волчегорский И.А., Львовская Е.И., Глузмин М.И., Колесников О.Л., Теле-шева Л.Ф., Гиниатуллин Р.У. Изменения антиокислительной активности сыворотки крови при воспалительной патологии // Вопр. мед. химии.-1997.-Т.43,№4.-С.233-238.

26. Габитова Л.Р., Миняева О.В., Лепилина Л.А. Сравнительная оценка обмена протеогликанов у больных первичным деформирующим остеохондрозом и здоровых лиц // Вопросы теоретической и практической медицины. Тез. докл, Уфа.-1998.-С.25.

27. Гайцхоки B.C., Воронина О.В., Денежкина В.В., Плисс М.Г., Пучкова Л.В., Шварцман А.Л., Нейфах С.А. Экспрессия гена цеулоплазмина в различных органах крыс // Биохимия.- 1990.-Т.55,№5.-С.927-937.

28. Гехт Б.М. Содержание меди в сыворотке крови в норме и у больных некоторыми заболеваниями головного мозга // Невропатология и психиатрия.-1961.-т.61,№5.-С.73.

29. Гипоталамо-эндокринные взаимоотношения.-Кишенев, 1972.-150с.

30. Грачева Л.И., Десятниченко К.С. О связи изменений в составе гликозами-ногликанов суставного хряща и сыворотки крови при внутрисуставных переломах у щенков //Вопр. мед. химии.-1993.-№3.-С.57-60.

31. Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Громова H.H., Слынько H.H., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Микросомальная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды.-Новосибирск, 1994.-105с.

32. Гуляева Н.В. Ингибирование свободнорадикального окисления липидов в механизмах срочной и договременной адаптации к стрессу // Биол. науки,-1989.-№4.-С.5-14.

33. Гуляева Н.В., Плотников М.Б., Никонов В.В. Диметилсульфоксид в эксперименте и клинике (стресс, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мио-карда).-Томск, 1992.-С.7-25.

34. Гусев Е.И., Меркурьева Р.В., Горбунов Ф.Е. и др. Оксипролин и кислые гликозаминогликаны при острых нарушениях мозгового кровообращения // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1979.-Т.79,№9.-С.1332-1335.

35. Давиташвили Н.Г., Ерин А.Н., Прилипко JI.JT. Механизмы стабилизации синаптосом а-токоферолом при активации перекисного окисления липидов // Биохимия,-1986.-Т.51, №3 .-С.472-477.

36. Дедух Н.В., Зупанец H.A., Черных В.Ф., Дроговоз С.М.-Харшв.:-Видавництво «Основа» ХГУ, 1992.-140с.

37. Дельвиг A.A. Изучение биохимических дефектов при наследственных болезнях соединительной ткани (обзор) // Вопр. мед. химии.-1986.-№2.-С.9-14

38. Елаев Н.Р., Бахтиярова К.З. Аномальная экскреция гликозаминогликанов у больных сирингомиелией // Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1992.-№9.-С.271-272.

39. Елаев Н.Р., Сафин Ш.М., Борисова H.A., Камилов Ф.Х. Гликозаминогликаны при сирингомиелии // Вопр. мед. химии. 1992.-№1.- С.13-15.

40. Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях // Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1994.-№10.-С.343-348.

41. Еров Н.К. Значение исследования свободного гепарина и гепариноцитов в оценке активности и иммунологической напряженности у больных ревматоидным полиартритом // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Душанбе, 1974.-20с.

42. Жаботинский Ю.М. Нормальная и патологическая морфология нейрона.-Л.: Медицина, 1965.-324с.

43. Жаботинский Ю.М., Иоффе В.И. Экспериментальные аллергические ди-миелинизирующие заболевания нервной системы.-Л.Медицина, 1975.-264с.

44. Желиба О.В. Содержание церулоплазмина в сыворотке крови больных рас-сенным склерозом // Врач. дело.-1983.-№6.-С.99-100.

45. Завалишин И.А., Ковалева В.А., Евстафьева O.JT. Функциональное состояние цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы при рассеянном склерозе и боковом амиотрофическом склерозе // Сов. медицина.-1989.-№5.-С.106-108.

46. Зайлялов Д.З. Половые расстройства у мужчин с некоторыми наследственно-дегенеративными заболеваниями нервной системы // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М., 1988.-22с.

47. Захарова Е.Т., Васильев В.Б., Горбунова В.Н., Шавловский М.М. Выделение и физико-химическая характеристика церулоплазмина крыс // Биохи-мия.-1983.-Т.48,№10.- С.1709-1720.

48. Золоторева О.Б., Абашева Н.Ю., Осташев Б.А., Басевич В.В., Стародубцев А.К., Ярополов А.И. Изменение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови больных острым инфарктом миокарда // Журн. клин, мед.-1987.-Т.65.-С.41-46.

49. ИнгремВ. Биосинтез макромолекул.-М.: Мир, 1966.-273с.

50. Камилов Ф.Х., Чемикосова Т.С., Чуйкин C.B. Биохимия тканей ротовой по-лости.-Уфа.-Башгосмедуниверситет.~1998.-80с.

51. Каминский Ю.В. Сравнительная морфологическая характеристика поражений центральной и периферической нервной системы при болезнях соединительной ткани с иммунными нарушениями // Автореф. дисс. докт.мед. наук.-Новосибирск, 1978.-40с.

52. Карузина И.И., Арчаков А.И. Метод определения содержания цитохромов Ь5 и Р-450 // Современные методы биохимии / Под ред. Ореховича В.Н.-М.: Медицина, 1977.-С.60-61.

53. Кляцкин С.А., Лифшиц Р.И. Определение гликозаминогликанов орциновым методом в крови больных // Лаб. дело.-1989.-№10.-С.51-53

54. Кондратенко Е.В. Исследование гликозаминогликанов и уроновых кислот в крови у больных миотонической дистрофией // Вопросы теоретической и практической медицины. Тез. докл. Уфа, 1998.-С.52.

55. Кононов А.И. Гистохимия. Киев, Изд-во: "Вища школа", 1976.-280с.

56. Косягин Д.В. Протеогликаны суставного хряща человека в норме и при возрастных дегенеративных изменениях // Вопр. мед. химии.- 1982.-№4.-С.68-71.

57. Косягин Д.В. Концентрация гликозаминогликанов в неизмененном и дегенеративно измененном суставном хряще людей разного возраста // Вопр. мед. химии.-1986.-№3.-С.73-75.

58. Косягин Д.В., Корякина Е.К. Гликозаминогликаны при заболеваниях суставов // Ревматология.-1988.-№4.-С.52-56.

59. Красноперов Ф.Т. Клинико-физиологическое обоснование применения гепарина в комплексной терапии больных коронарным атеросклерозом и ревмокардитом // Автореф. дисс. докт. мед наук.-Казань, 1974.

60. Кривопалов И.В. Система крови при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите и лечении его апитоксином // Автореф. дисс. канд. мед. на-ук.-Челябинск, 1998, 20с.

61. Крыжановский Г.Н. Растормаживание и дезинтеграция систем в патологии //Арх. пат.-1978.-№1.-С.З-14.

62. Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Браславский Е.В., Глебов Р.Н. // Пере-кисное окисление липидов в очаге гиперактивности в коре головного мозга крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1980.-Т.89,№1.-С. 14-16.

63. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал.-1999.-№1.-С.8-14.

64. Куприянов В.В. Иннервация соединительно-тканных образований.-Морфологические закономерности периферической иннервации.-Кишенев: "Картя молдовснянка", 1967.-55с.

65. Кучаева Г.А. Соматотропная функция гипофиза у больных сирингомиелией // Дисс. канд. мед. наук.-М., 1980.-135с.

66. Лазарев В.А. Коллагено-полисахаридный гель как модель межклеточного вещества соединительной ткани //Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1976.-№10.-С.1216-1218.

67. Ланкин В.З. Биоантиоксиданты и антиоксидантные ферменты в регуляции перекисного окисления липидов // Биоантиоксидант: Тез. Всес. совещ.-Черноголовка, 1983.-С. 16-17.

68. Логинов A.C., Приваленко М.Н., Скобелева Т.В. Скрининг-метод исследования гликозаминогликанурии в клинике хронических заболеваний печени // Лаб. дело.-1981.-№2.-С.93-96.

69. Лукиенко П.И., Бушма М.И. Биологическая роль монооксигеназ и пути управления их активностью // Вопр. мед. химии.-1986.-№5.-С. 14-20.

70. Ляховецкий A.M. К вопросу об иннервации мягкой мозговой оболочки головного мозга у человека // Морфология чувствительной иннервации внутренних органов / Сб. науч. трудов под ред. Плечковой Е.К. -М.: Акад. Мед. наук СССР.-1948.-С. 181-197.

71. Матвейков Г.П., Юсипова H.A., Пшенник С.С., Балесная А.Н., Крюк С.А. Чеховская Т.А. Гликозаминогликаны и гликопротеины сыворотки крови при ревматоидном артрите // Тер. арх.-1977.-№11.-С.20-24.

72. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987.-Т.2.-С.99.

73. Меркулов Г.А. Курс патологической техники.-Л.: Медицина, Ленинградское отделение, 1969.-423с.

74. Меркурьева Р.В., Бухтоярова Ф.Г. Гликозаминогликаны сыворотки крови больных ревматоидным артритом // Вопр. мед. химии.-1976.-Т.22,№3.-С.291-295.

75. Методы химии углеводов / Под. ред. Кочеткова Н.К.-М.: Мир, 1967.-С.38-42.

76. Мжельская Т.П., Завалишин И.А., Иванова-Смоленская И.А., Ларский Э.Г., Басевич В.В., Маркова Е.Д., Ниязбекова A.C. Активность церулоплазмина сыворотки крови при прогрессирующих заболеваниях нервной системы // Лаб. дело.-1989.-№11.-С.12-16.

77. Микунис Р.И., Желиба О.В. Клинико-биохимические показатели у больных осложненными формами церебрального атеросклероза / Сосудистые заболевания головного мозга.-Харьков.: ХМИ, 1984.-56-57.

78. Михайлов Н.В. Клиническая неврология (морфофункциональный анализ).-Казань, 1976,-125с.

79. Моделирование заболеваний / Под ред. Андреева С.В./ М.: Медицина, 1973.-336с.

80. Мульдияров П.Я. Субмикроскопическая патоморфология ревмокардита.-М.: Медицина, 1979.-72с.

81. Муравьев Ю.В., Алябьева А.П. Эффективность аппликации гепарина с ди-метилсульфоксидом при ревматоидном артрите // Тер. арх.-1977.-№11.-С.83-85.

82. Мурашов Б.Ф., Осадчук М.А., Капустин В.М. Содержание гликозаминогли-канов сыворотки крови при вирусном гепатите // Лаб. дело.-1986.-№12.-С.715-717.

83. Неверов И.В., Титоренко Н.И. Фракционное определение содержания гек-соз, связанных с белком в сыворотке крови // Лаб. дело.-1979.-№6.-С.323-325.

84. Неверов И.В., Говорин А.В. Диагностическое значение гликозаминоглика-нов и их фракций при инфаркте миокарда // Лаб. дело.-1984.-№10.-С.598-601.

85. Нейрохимия / Под ред. Прохоровой М.И. Л.:ЛГУ, 1979.-271с.

86. Новоселова Т.М. Гликозаминогликаны синовиальной жидкости в оценке острого синовита при подагре и ревматоидном артрите // Тер. арх.-1981.-№7.-С.14-17.

87. Ноздрюхина Л.Р., Нейко Е.М., Ванджура И.П. Микроэлементы и атероскле-роз.-М.: Наука, 1985.-224с.

88. Павлова В.Н., Копьева Т.Н., Слуцкий Л.И., Павлов Г.Г. Хрящ.-М.: Медицина, 1988.-320с.

89. Павлова В.Н. Компоненты внутренней среды суставов и их функциональное взаимодействие // Успехи соврем, биол.- 1989.-Т.107,№2.-С.238-242.

90. Принципы и методы гисто-цитохимического анализа в патологии / Под ред. Авцына А.П. / JL: Медицина, 1971.-368с.

91. Прокопив М.М., Ярош A.A. Функционально-структурные изменения печени при рассеянном склерозе и экспериментальном аллергическом энцефаломиелите // Врачеб. дело.-1987.-№8.-С.94-96.

92. Пучкова JI.B., Денежкина В.В., Захарова Е.Т., Гайцхоки B.C., Нейфах С.А. Биосинтез церулоплазмина в различных органах крысы // Биохимия.-1990,-Т.55, №11.-С.2095-2102.

93. Рахимкулов A.C. Результаты лечения некоторых церебоваскулярных заболеваний церулоплазмином // Вопросы теоретической и практической медицины. Тез. докл. Уфа, 1998.-С.80.

94. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика, Минск, Изд-во "Вышейшая школа", 1973.-320с.

95. Сааков Б.А., Хоружая Т.А., Бардахчьян Э.А. Ультраструктурные механизмы серотониновой демиелинизации // Бюл. эксперим. Биол. и медицины.-1977.-Т.83,№5.-С.606-610.

96. Санина О.Л., Бердинских Н.К. биологическая роль церулоплазмина и возможность его клинического применения (обзор) // Вопр. мед. химии.-1986.-№5.С.7-14.

97. Сасина Л.К., Пучкова Л.В., Гайцхоки B.C. Изучение и локализация внутриклеточного перемещения новосинтезированного рецептора церулоплазмина в культивируемых фибробластах человека // Биохимия.-1998.-Т.63,№10.-С.1377-1384.

98. Сафин Ш.М. Изменения ликвородинамики и соединительнотканных компонентов (ГАГ) при сирингомиелии // Дисс. канд. мед. наук.-Уфа, 1992.-94с.

99. Северин М.В., Юшков Б.Г., Ястребов А.П. Регенерация тканей при экстремальных воздействияз на организм.-Екатеринбург.-1993, 185с.

100. Сенюк О.Ф., Скоробогатько O.B. Тарасенко П.Д., Ромашко В.В., Журавец JI.A., Задорожная JI.B., Ярополов А.И. Исследование физиологических функций церулоплазмина человека // Биохимия.-1994.-Т.59,№10.-С.1503-1510.

101. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань.-М.: Медицина, 1981.-312с.

102. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани,- Л.: Медицина, 1969.-375с.

103. Слуцкий Л.И. Новое о структурных компонентах соединительной ткани и базальных мембран // Успехи соврем, биол.-1984.-Т.97,№1.-С. 116-130.

104. Стейси М., Баркер С. Углеводы живых тканей. М.: Мир, 1965.-324с.

105. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов (полисахариды).-М.: Высшая школа, 1978.-256с.

106. Таранова Н.П. Липиды центральной нервной системы при повреждающих воздействиях.-Л.: Наука, Ленинградское отделение, 1988.-160с.

107. Уайт Дж. Основы биохимии.-М.: Мир, 1982.-T.3.-232c.

108. Фриден Э. Биохимия меди // В кн.: Молекулы и клетки.-М.: Мир, 1969.-е. 136-149.

109. Хижняк М.Г., Житнухин Ю.Л., Коновалов Г.В. Динамика патоморфоло-гических изменений при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите // Арх. патологии.-1987.-Т.49,№3.-С.54-60.

110. Хондкариан O.A., Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный склероз.-М.: Медицина, 1987.-255с.

111. Хрущов Н.Г. Гистогенез соединительной ткани.-М.: Наука.-1976.-120с.

112. Чанчаров Б.К., Фильчагин Н.М. Уровень гликозаминогликанов сыворотки крови в зависимости от клинического варианта деформирующего остео-артроза // Ревматология.-1986.-№2.-С.45-46.

113. Чурилов М.В., Николаева И.Е. Динамика содержания гексуроновых кислот и гликозаминогликанов в сыворотке крови больных с крупноочаговым инфарктом миокарда // Вопросы теоретической и практической медицины. Тез. докл. Уфа, 1998.-С.102.

114. Шараев И.П., Тишков В.Н., Соловьева H.H., Широкова Т.Ю., Соловьева Т.Н., Зворыгина Н.Г., Солопаев A.A., Алексеева Н.К. Метод определения гликозаминогликанов в биологических жидкостях // Лаб. дело.-1987.-№5.-С.330-332.

115. Шараев И.П. Иванов В.Г., Кутявин Л.И. Изучение обмена гликозаминогликанов при воздействии на органзм стрессогенными факторами // Вопр. мед. химии.-1989.-Т.З5,№4.-С.20-23.

116. Шараев И.П., Иванов В.Г., Рябов В.И. и др. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани.-Ижевск, 1989.-15с.

117. Шарипова Ф.Н. Динамика содержания микроэлементов (меди, марганца, цинка, никеля и свинца) в крови и их уровень в спинномозговой жидкости у больных сирингомиелией в Башкирской АССР // Дисс. канд. мед. наук.-М., 1969.-313с.

118. Шевченко В.Н. Морфологические изменения в мягкой мозговой оболочке, сосудистом сплетении и эпиндиме при болезнях соединительной ткани с иммуными нарушениями // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Новосибирск, 1982.-23с.

119. Щербаков В.М., Тихонова A.B. Изоформы цитохрома Р-450 в печени че-ловека.-М: Медицина, 1995.-103с.

120. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление, адаптивная регенерация и дисреге-нерация (анализ межклеточного взаимодействия) // Арх. патологии.-1991.-№7.-С.7-14.

121. Щипицына Н.И. Показатели антиоксидантной защиты у больных рассеянным склерозом.-Автореф. дисс. канд. мед наук.-Пермь, 1998.-23с.

122. Юрина Н.А., Радостина А.И. Морфофункциональная гетерогенность и взаимодействие клеток соединительной ткани.-М: Изд-во Ун-та дружбы народов, 1990.-323с.

123. Юсипова Н.А. Костюк В.П., Балесная А.Н., Мамонтова В.А. Гликозамй-ногликаны нормального и патологически измененного суставного хряща // Вопр. мед. химии.-1976.-Т.22,№4.-С.507-513.

124. Юсипова Н.А. Изучение гликозаминогликанов тканей и сыворотки крови крыс с адьювантным артритом // Вопр. мед. химии.-1980.-№2.-С.210-214.

125. Adamson L., Gleason S., Anast С. Sulfate incorporation by embrionic chick bone // Biothys Acta.-1964.-V.83.-P.262-271.

126. Adams M.E., Grant M.D., Ho A. Cartilage proteoglycan changes in experimental canine osteoartrosis // J. of Rheumatology.-1987.-(Suppl. 14).-V.14.-P.107-109.

127. Asher R., Perides G., Vanderhaeghen J.J., Bignami A. Exracellular matrix of central nervous system white matter: demonstration of an hyaluronate-ptotein complex // J. Neurosci-Res.-1991 ,-V.28,#3 .-P.410-421.

128. Auvenin P.K., Parkkinen J.J., Johansson R.T., Agren U.M., Tammi R.N., Eskelinen M. J., Kosma V.M. Expression of hyaluronan in benign and malignant breast lesions // Int-J. Cancer.-1997.-V.74,#5.-P477-481.

129. Bahhawat B.K., Balasumbramamian A. Singh M., George E., Chandrasekarau E. Chemistry and metabolism of glycosaminoglycans of the nervous system // Adv. Exptl. Med. Biol.-1972.-V.25. P.51-71.

130. Bahhawat B.K., Das P. Physiology and pahtology of glycosaminoglycans and proteoglycans of the nervous system // In: Glycosaminoglycans and proteoglycans in physiological and pathologycal processes of body systems.-Basel.-1982.-P.72-97.

131. Barett A. The enzymatic degradation of cartilage matrix.-In: Dynamic of connective tissue macromolecules.Amsterdam.-1975.-P. 189-225.

132. Bertrand P., Girard N., Delpech B. at. al. Hyaluronan (hyaluronic-acid)and hyaluronectin in the extracellular-matrix of human breast carcinomas comparison between invasive and noninvasive areas // Int. J. Cancer .-1992.-V.52,#1.-P.25-28.

133. Bhavanandan V.P., Erickson D.R. An investigation of the nature of bladder mucossal glycoconjugates and their role in interstitial cystitis // Indian-J. Biochem Biophys.-1997.-V34,#l-2.-P.205-211.

134. Bienenstock J., Tomioka M., Matsuda H., Stead R.N. The role of mast cells in inflammatory processes: Evidence for nerve/mast cell interactions.-Immunology.-1987.-V.82,#3-4.-P.238-243.

135. Bienenstock J., Tomioka M., Stead R.N., Ernst P. Mast cell involvement in various inflammatory processes.-Am. Rev. Respir. Dis.-1987.-V.135,#6.-P.85-88.

136. Bignami A., Ascher R., Perides G. Co-localization of hyaluronic acid and chondroitin sulfate proteoglycan in rat cerebral cortex // Brain-Res.-1992.-V.579,#l.-P.173-177.

137. Broman L.-In: Molecular basis of some Aspects of mental activiti / Ed. O. Walaas. N.Y.: Acad. Press.-V.2.-P.131.

138. Calatroni A., Donnelly P., Di Ferrante N. The glycosaminoglycans of human plasma // J. Clin. Invest.-1969.~V.48.-P.332-343.

139. Carey D.J., Stahl R.C., Asundi V.K., Tucker B. Processing and subcellular distribution of the Schwann cell lipid-anchored heparan sulfate proteoglycan and identification as glypican//Exp-Cell-Res.-1993.-V.208,#l.-P.10-18.

140. Castejon H.V., Alvardo M.V., Gonzales M.E. Transient accumulations of gly-cosaminoglycan in rat and chicken cerebellar cortex during development // Cell-Mol-Biol.-1991 .-V.3 7,#4.-P.391-412.

141. Casu B. Structure and biological activity of heparin and other glycosaminoglycans //Pharmacol. Res. Commun.-1979.-V.II,#l.-P.l-18.

142. Catterall J.B., Gardner M.J., Turner G.A. Hyaluronic acid, cell adhesion and metastasis // The Cancer Journal.-1998.-V.8,#6.-P.61-69.

143. Chakrabarti B., Pakk J.W. Glycoasminoglycans: Structure and interaction // CRC Crit. Rev. Biochem.-1980.-V.8,#3.-P.225-313.

144. Comper W., Laurent T. Physiological function of connective tissue polysaccharides // Physiol. Rev.-1978.-V.58,#l.-P.255-315.

145. Conrad G.,Sherman D., Dorfman A. An ultrastructural comparison of normal and Hurler syndrom dermal fibroblasts.-Pediat Res., 1972.-V.6.-P.563-575.

146. Coon M.J., Persson A.V. Microsomal cytochrome P-450: A central catalyst in detoxication reaction // Enzymatic basis of detoxication / Ed. Jakobt V.B.-N.Y., 1980.-V.1.-P.117-134.

147. De-la-Torre M., Wells A.F., Bergh J., Lindgren A. Localization of hyaluronan in normal dreast tissue, radial scar and tubular breast carcinoma // Hum. Pathol.-1993 .-V.24,# 12.-P. 1294-1297.

148. Delpect B., Chevallier B., Reinhardt N. at. al. Serum Hyaluronan (hyaluronic acid) in breast-cancer patients // Int. J. Cancer.- 1990.-V.46.-P.388.

149. Eden S., Isaksson O., Nadsen K. Fribery U. Specific binding of growth hormon to isolated chondrocytes from rabbit ear and epiphyseal plate // Endocrinology.-1983.-V.112.-P.1127-1129.

150. Edward M., Granr A.W., Mackie R.M. Human melanoma cell-derivided factor (S) stimulate fibroblast glucosaminoglycan synthesis // Int. J. Cancer.-1992.-P.499-503.

151. Endo M., Tamura S., Jamamoto R., Yorezawa Z. Isolation and characterization of proteohyaluronic acid from human umbilied cord // Tohoku.-J. Exp. Med.-1979.-V. 127,#4.-P.369-377.

152. Erickson D.R., Ordille S., Martin A., Bhavanandan V.P. Urinary chondroitin sulfates, heparan sulfate and total sulfated glycosaminoglycans in interstitial cystitis //Jornal of Urology.-1997.-V. 157,#1.-P.61-64.

153. Esko J.D., Zhang L. Influence of core protein sequence on glycosaminoglycan assembly // Curr. opin. struct. biol.-1996.-V.6,#5.-P.663-670.

154. Favor G., Boptolami M.C. Cereser S., Dona M., Pastorello A., Callegaro L., Fiori M.G. Peripheral nerv regeneration through a novel bioresorable nerve guide // ASAIO-Trans.-1990.-V.36,#3.-P.291-294.

155. Fedarko N.S. Conrad H.E. Unique heparansulfate in the nuclei of hepatocytes: structural changes with the growth state in the cells // J. Cell. Biol.-1986.-V. 102.-P.587-589.

156. Felig P., Pozefcky T., Marliss E. Alanine: Key role in glyconeogenesis // Sci-ence.-1970.-V.1967.-P. 1003-1004.

157. Ferrara J.J., Reed R.K., Dyess D.L. Increase hyaluronan flux from skin following burn injury // J. Surg. Res.-1991 .V.50,#3.-P.240-244.

158. Franchimont P., Gyssen P. Synovial and plasma levels of proteoglycans of hattients suffering from oateoarthritis // Abstracts European Congress of rheumatology.-Moscow, 1983.-P.156

159. Fransson l.A. Structure and function of cell-associated proteoglycans // TIBS.-1987.-V.12.-P.406-411.

160. Fraser J.R., Laurent T.S., Laurent U.B. Hyaluronan its nature, distribution, functions and turnover // J.-Intern.-Med.-1997.-V.242,#l.-P.27-33.

161. Gerdin B., Hallgren R. Dynamic role of hyaluronan (HYA) in connectivetissue activation and inflammation//J. Intern.-Med.-1997.-V.242,#l.P.49-55.th

162. Gonzales F.J. Molecular biology and regulation of phase I enzimes // 5 European ISSX Meeting September 26-29, 1993, Tours, France.-ISSX Proceedings, USA.-1993 .-V.3 .-P. 139.

163. Guengerich F.P. Enzymatic oxidation of xenobiotic chemicals // Biochem. Mol. Biol.-1989.-V.25.-P:97-153.

164. Guengerich F.P. Characterization of human microsomal cytochrom P-450 enzymes // Annu Rev.Pharmacol. Toxicol.-1989.-V.29.-P.241-264.

165. Hardingham T.E. Cartilage proteoglycans: atructure, interactions and organization//Med. Sci. Upsala.-1977.-#82.-P.67-68.

166. Hardingham T.E The role of link-proteins in the structure of cartilage proteoglycan aggregates // Artritis Rheum.-1981 .-V.711, # 1 .-P.28-29.

167. Hardingham T.E. Proteoglycan: their structure, interaction and molecular organization in cartilage // The Sixteenth Colworth Medal Lecture.-London.-1982.-V.67.-P.489-497.

168. He W.,Chang J. A researht on serum, urin and tumor tissue hyaluronate assays for detecting malignant ovarian tumors // Chung. Hua. Fu. Chan. Ko. Tsa. Chih.-1995.-V.30,#3.-P. 161-163.

169. Heath E.C. Complex Polysaccharides // Annu. Rev. Biochem.-1971.-V.40.-P.29-56.

170. Hernander-Hernander J.R., Garcia-Garcia J.M., Martinez-muniz M.A. et al. Clinical utility of hyaluronic acid values in serum and bronchoalveolar lavage fluid as tumor marker for bronchogenic carcinoma / Int. J. Biol. Markers.-1995.-V.10,#3.-P.149-155.

171. Herndon M.E., Lander A.D. A diverse set of developmentally regulated proteoglycans is expressed in the rat central nervous system // Neuron.-1990.-V.4,#6.-P.949-961.

172. Honke K., Yamane M., Ishii A., Kobayashi T., Makita A. Purification and Characterization of 3-Phosphoadenosine-5-Phosphosulfate: GalCer Sulfotransferase from Human Renal Cancer Cells // J. Biochem.-1996.-V.-119.-P.421-427.

173. Horai T., Nakamuora N., Tateisehi R., Haltori S. Glycosaminoglycans in human lung cancer // Cancer.-1981.-V.48,#9.-P.2016-2021.

174. Howell J., Kidd. M. An electron microscopical comparison of primary and secondary demyelination in the rat central nervous system.- Virch. Arch. Abt. Z. Zellpatath.-1969.-#2.-P.187.

175. Hurst R.E., at al Functional and structural characteristics of the glycosaminoglycans of the bladder luminal suface // J. Urol.-1987.-V.138.-P.433-437.

176. Ishishara M.,Conrad H.E. Correlation between heparansulfate metabolism and hepatocyte growth // J. Cell Physiol.-1989.-V.-138.-P.467-486.

177. Jenkins H.G. Bachelard H.S. Developmental and age-related changes in rat brain glycosaminoglycans // J. Neurochev.-1988.-V.5.-P.1634-1640.

178. Jones L.M.N., Gardner M.J., Catterall J.B., Hyaluronic acid secreted by mesothelial cells: a natural barrier to ovarian cancer cell addhesion // Clin. Exp. Metastasis.-1995 V.-13.-P.373.

179. Jortikka M., Lammi M.J., Parkkinen J.J. A High sensitivity dot-,lot assay for proteoglycans by cupolinic blue precipitation // Connect. Tissue. Res.-1993.-V.29,#4.-P.263-272.

180. Kikukawa K., Kamei T., Suzuki K., Maita K. Electron microscopic observations and electrophoresis of the glycosaminoglycans in the epiphyseal carttilage of the congenital osteochondrodysplasia rat (ocd/ocd) // Matrix.-1990.-V. 10.-#6.-P.378-387.

181. Kikukawa K., Kamei T., Suzuki K // A histological and histochemical study on glycosaminoglycans in epiphyseal carttilage of osteochondrodysplasia rat (ocd/ocd) // Connect-Tissue-Res. 1991. V. 25(3-4), P.301-309.

182. Kikukawa K., Suzuki K. Histochem and immunohistochemical distribution of glycosaminoglycans, type II collagen and fibronectin in developing fetal cartilage of congenital osteochondrodysplasia rat (ocd/ocd) // Teratology.-1992.-V.46,#5.-P.509-523.

183. Kinoshita S., Saiga H.The role of proteoglycan in the development of sea urchin embryos caused by the disturbance of proteoglycan synthesis // Exp. Cell. Res.-1979.-V.123,#2.-P.229-236.

184. Knudson C.B., Knudson W. Hialuronan-binding proteins in development, tissue homeostasis, and diseas // Faseb J.-1993.-V.7.-P.1233.

185. Knudson W., Biswas C., Toole B.P. Interactions between human tumor cells and fibroblast stimulate hyaluronate synthesis // Prok. Nati. Acad. Sci.-1984.-V.81.-P.6767.

186. Kolset S.O., Gallanger J.T. Proteoglycans in haemopoetic cell // Biophys. Acta.-1990.-V.1032.-P.191-211.

187. Lacy B.E., Underhill C.B. // The hyaluronat receptor is associated with actin filaments // J/ Cell. Biol.-1987.-V.105.-P.1395-1404.

188. Lagunoff D. Contribution of electron microscopy to the study of mast cell // J. Invest Derm.-1972.-V.29.-P.329-342.

189. Lambert S., Stoolmiller A. Glycosaminoglicans. A biochemical and clinical review//J. Invest. Dermat.-1974.-V.29.-P.329-342.

190. Lampert P. Demyelination and remyilination in experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuropath. Exp. Neurol.-1965.-V.24.-P.371.

191. Laurent T.C., Fraser J.R.E. Hyaluronan // FASEB J.-1992.-V.6.-P.2397.

192. Laurent T.S., Laurent U.B., Fraser J.R. Serum hyaluronan as a disease marker // Ann Med.-1996.-V.28,#3 .-P.241 -253.

193. Laurent T.C., Hellstrom S. Extracellular matrix components reflected the dynamics membrane perforation a Histochemical study // Int.-J.-Biochem-Cell-Biol.-1997.-V.29,# 1 .-P.221 -229.

194. Layton L.L., Frankel D.R., Sher T.H., Scapa S., Ffidler G. Importance of the Synthesis of Acidic Polysaccharide for Wound Healing // Natur.-1958.-V. 181.-P1543-1544.

195. Lindahl U., Hook M. Glycosaminoglycans and thier binding to biological macromoleculs // Ann. Rev. Biochem.-1978.-V.47.-P385-416.

196. Lindahl U., Thunberg L., Baskstrom G. et al. Extension and structural variability of the antithrombin-binding sequence in heparing // J. Biol. Chem.-1984.-V.259,#20.-P. 12368-12376.

197. Linder M.C., Moor I.R. Plasma ceruloplasmin. Evidence for its presence in and uptake by heart and other organs of the rat // Biochem. biophys Acta.-1977.-V.499,#3.-P.329-336.

198. Lumsden C. In.: Biology ofNeurologia.-1958.-P.141.

199. Margolis R.K., Crockett C.R., Kaing W.V., Margolis R.U. Glycosaminoglicans and glicoproteins associated with rat brain nuclei.-Biochem. Et Biophis. Acta.-1979-V.585,#4.-P.575-588.

200. Margolis R.K., Goossen B., Tekotte H., Hilgenberg L., Margolis R.U. Effect of beta-xilosides on proteoglycan biosintesis and morphology of PC 12 pheochro-mocytoma cells and primary of rat cerebellum // J. Cell. Sci.-1991.-V.99,#2.-P.237-246.

201. Margolis R.K., Margolis R.U. Nervous tissue proteoglycans // Exs.-1994.-V.70.-P.145-177.

202. Mathews M. Macromolecular evolution of connective tissue // Biol. Rev.-1967.-V.42.-P.499-551.

203. Meyer K. Biochemistry and biology of mucopolysaccharides // Amer. J. Med.-1969.-V.47,#5.-P.664-672.

204. Meyer-Puttlits B., Milev P., Junker E. Chondroitin sulfate and chondroitin-keratan sulfate proteoglycans of nervous tissue: developmental changes of neuro-can and phosphacan.-J. Neurochem.-1995.-V.65,#5.-P.2327-2337.

205. Mikles M., Stanton R.P. A review of Morquio syndrome // J.Am.-J.-Orthop.-1997.-V.26,#8.-P.533-540.

206. Nurminen M., Dejmek A., Martensson G., Thylen A., Hjerpe A. Clinicalutility of liguid-chromatographic analysis of deffusions for hyalyronate content // Clin-Chem.-1994.-V.40,#5.-P.9139-9147.

207. O'Dell B.L.-In: Trace elements in human Health and disease / Ed. A.S. Pra-sad.-N.Y.: Acad. Press, 1976, #1 .-P.391-413.

208. Onarheim H., Missavage A.E., Gunther R.A. Marked increase of plasma hyaluronan after major thermal injury and infusion therapy // J. Surg Res.-1991.-V.50,#3.-P.259-265.

209. Onarheim H., Reed, Laurent T.S. Elevated hyaluronan blood concentrations in severely burned patients // Scand. J. Clin. Lab. Invest.-199l.-V.51,#8.-P.693-697.

210. Onarheim H., Reed R.K., Laurent T.S. Increased plasma concentrations of hyaluronan after major thermal injury in the rat // Circ. Shock.-1992.-V.37,#2.-P.159-163.

211. Parke D.V., Ioannides C., Levis D.F.V. The role of the cytochrome P-450 in the detoxication and activation of drugs and other chemicals // Can. J. Pysiol. and Pharmacol.-1991.-V.69.-P.537-549.

212. Pennock C.A., Barnes I.S. The Mucopolysaccharidoses // J. Med. Genet.-1976.-V.13.-P. 169-181.

213. Petrescu A. Correlation between neurochemica, histochemical and electron-microscopic data demyelivating diseas // Acta morphol. (Sofia).-1982.-#3.-P.60-66.

214. Pool A.R. Proteoglycans in healf and disease: structures and functions // Bio-chem. J.-1986.-V.236,#l.-P.l-14.

215. Quercy,de Lachand Etude histology d'un syringomyelie // Rev. Neurol.-1936.-P.6-66.

216. Rider C.C. Sulphated glycoconjygates in the immune system // Biochem. Soc. Trans.-1992.-V.20,#2.-P.291-295.

217. Rosenberg L. Structure of cartilage proteoglycans.-In.: Dynamics of connective tissue macromolekules.-Amsterdam.-1975.-P. 121-128.

218. Roungly R.J. Structural Changes in the Proteoglycans^of Human Articular Cartilage During Aging // J.Rheumatology.-1988.-(Suppl.l4).-V.14.-P.14-15.

219. Sandy D., Barrach J., Flannery C.R. Plaac A.N.K. The Biosinthetic Response of the Mature Chondrocyte in Earle Osteoarthritis // J. of Rheumatology.-1987.-.(Suppl. 14).-V. 14.-P. 157.

220. Sapolsky A., Malemud C., Sheff M. The Proteoglycans from Human Cartilage and Cultured Rabbit Chondrocytes and its Relation To Osteoartritis // J. of Rheumatology.-1987.-(Suppl.l4).-V.14.-P.33-35.

221. Schmidt M., Domochowski A. The acid mucopolysaccharides of Normal and aterosclerotic human aorta // Acta Biochim. Polo.-1964.-V.l 1J3.-P.371-377.

222. Scully M.F., Ellis V., Kakkar V.V. Localization of heparin in mast cells.-Lancet.-1986.-V.8509.-P.718-719.

223. Sipes I.G., Gandolfi A.J. Biotransformation of toxicants // Eds. C.D. Klaassen M.O. Admur, J. Doul.-N.Y.: Macmillan Publishing Company, 1986.-P.99-173.

224. Smith M.E. Myelin metabolism in vitro in experimental allergic encephalomyelitis // J. Neurochem.-1969.-V. 16,#7.-P. 1099-1104.

225. Sporn M.B., Roberts A.B. Autocrine growth factors and cancer // Natur.-1985.-V.313,#6005.-P.745-747.

226. Suzuki K., Andrews J., Waltz J., Terry R. Ultrastructural studies of multiple sclerosis // Lab. Invest.-1969.-V.20.-P.444.

227. Sy M.S., GuoY.J., Stamenkovic I. Inhibition of tumor growth in-vivo with a soluble CD44 immunoglobulin fusion protein // J Exp Med.-1992.- V.176.-P.623.

228. Toole B.P., Biswas C. Gross J. Hyaluronate and invasiveness of the rabbit V2 carcinoma // Proc Natl Acad Sci.-1979.-V.76.-P.6299.

229. Tona A., Bignami A. Effect of hyaluronidase on brain extracellular matrix in vivo and optic nerve regeneration // J. Neurosci-Res.-1993.-V.36,#2.-P.191-199.

230. Topper L., Lipton M. The biosynthesis of A streptococcal capsular polysaccharide // J. Biol. Chem.-1953.-V.203.-P.135-136.

231. Thyberg J. Electron microscopy of cartilage proteoglycans. // Histochem. J.-1977.-V.9.-P.259-266.

232. Turley E.A., Treiak M. Glycosaminoglycan production by murine melanoma variants in-vivo and in-vitro // Cancer Res.-1985.~V.45.-P.5098.

233. Underwood E.J.-In: Trace elements in human and animal nutrition. 4th ed. N.Y.: Acad, press, 1975.-P.56-108.

234. Varma R., Varma R.S. // Mucopolysaccharides Glycosaminoglycans of body fluides in health and diseas // Biochem. Med.-1983.-V.l 1.-P.358-369.117

235. Watanabe Y.,Liu Z.Z., Kumar A. et al. Influence of hypophysectomy on renal proteoglycans and their modulation by insulin-like growth factor-I and its receptor // Endocrinology.-1994.-V.134,#l.-P.358-370.

236. Wei L., Svensson O., Hjerpe A. Correlation of morphologic and biochemical chages in the natural history of spontaneous osteoartrosis in quinea pigs // Arthritis Rheum.-1997.-V.40,# 11.-P.2075-2083.

237. Wisloki P.G., Miwa G.T., Lu A Y. Reactions catalyzed by cytochrom P-450 system // Enzymatic basis of detoxication / Ed.-Jakoby W.B. N.Y, 1980.-V.1.-P.135-182.

238. Wrenshall L.E., Cerra F.B., Rubistein P., Piatt J.L. Regulation by heparan sulphate and inerleukin 1 alpha of the ontogenic expression of T-cell receptor, CD44 and CD8 in developing thimus //Hum. Immunol.-l993.-V.38,#3.-P. 165-171.

239. Yahara S., Singh I., Kishimoto Y. A chenge in the cerebrosides and sulfatides in a demyelinating nervous system. Developvtnt of the metodology and study of mulpiple sclerosis and Wallerian degeneration // J. Neurol.Sci.-1982.-V.54,#2.-P.303-315.

Информация о работе

Абрамова, Ирина Эдуардовна
кандидата биологических наук
Уфа, 1999
ВАК 03.00.04

Диссертация

Нарушение обмена гликозаминогликанов при неврологической патологии и его коррекция церулоплазмином - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы