Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Дифференцированный подход к местной иммуномодулирующей терапии при псориазе

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Дифференцированный подход к местной иммуномодулирующей терапии при псориазе"

На правах рукописи

ГОЛЬЦОВА Елена Николаевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К МЕСТНОЙ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИПСОРИАЗЕ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена на клинической базе Тюменской государственной медицинской академии (Тюменский областной кожно-венерологический диспансер), лабораторные исследования в Тюменском филиале института клинической иммунологии СО РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Суховей Ю. Г.

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Цой P.M. кандидат медицинских наук, доцент Матусевич С_Л.

Ведущее учреждение:

Новосибирский НИИ клинической иммунологии СО РАМН.

Зашита диссертации состоится « оС » ¿«-^О-е-С*/ 2004 г. в часов

на заседании диссертационного совета ДМ 212.274.07 при Тюменском Государственном университете (625003, г. Тюмень, ул. Пирогова, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменского государственного университета.

Автореферат разослан «_ 7 » 2004 г.

Ученый секретарь диссертационногосовета, доктор медицинских наук

Чирятьев Е.А.

Общая характеристика работы Актуальность темы..

В последнее время медицинской наукой уделяется большое внимание изучению межклеточных взаимодействий, которые реализуются при помощи цитокиновых каскадов.

Современные данные говорят о существовании в коже сложной сети опосредованных растворимыми факторами (интерлейкины, интерфероны, колонийстимулирующий фактор, факторы роста и дифференцировки фибробластов и др.) взаимосвязей различных типов клеток: кератиноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и др. [Шегай ММ., Кешилева З.Б. и др. 1998; Wolff К., Stingl G. 1987; Barker J.N., Mitra R.S., Griffiths СЕ. 1991; Akiyama M., Smith L.T., Holbrook К.А. 1996; Baudouin J.E., Tachon P. 1996; Christopher E.M. 1996].

Цитокины являются посредниками между взаимодействующими в иммунном ответе клетками различных видов. Они играют важную роль в процессе активации, пролиферации и дифференцировки иммуноцитов и могут выступать как посредники между иммунной и другими системами организма [Чередеев А.И., Ковальчук Л.В., 1990]. Существует предположение, что эпидермальные цитокины координируют репаративный ответ и регулируют процессы воспаления и пролиферации в коже [Wood L.C., Elias P.M., Sequeira-Martin S.M. et al. 1994].

В связи с этим представляет интерес изучение содержания ключевых цитокинов непосредственно в пораженной, коже при заболеваниях, сопровождающихся нарушением иммунной регуляции [Маркушева Л.И., Самсонов В.А., Саруханова А.Г. 2001; Antoni С, Dechant С, Harms-Martin Lorenz P. et al., 2002].

Многие кожные заболевания (злокачественные лимфомы, красная волчанка, красный плоский лишай, атопический дерматит, псориаз, парапсориаз) характеризуютя гиперпролиферацией и лимфоцитарной инфильтрацией дермы, посредством участия регуляторных цитокинов [Слесаренко НА, Ледванов М.Ю., Довжанский СИ. 1995; Бухова В.П., Самсонов В.А., Резайкина А.В. 1996; Саватеева М.В. 2001; Akdis M., Trautmann A., Klunker S., et al. 2003].

Псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваний, при котором происходит нарушение регуляции процессов пролиферации и дифференцировки. клеток — так называемый «эпидермальный гиперпролиферативный беспорядок», следующий из аномального взаимодействия между Т-клетками и кератиноцитами, при котором кератиноциты приобретают основные черты иммуноцитов и начинают сами секретировать цитокины и выполнять функции антигенпредставляющих клеток [Bos J.D., de-Rie M.A.,1997; Naldi L., 2000].

Рядом исследователей была показана тесная связь процессов избыточной пролиферации и воспаления в псориатических очагах, происходящих вследствие активации кератиноцитов и других иммунологически активных клеток эпидермиса и дермы, увеличение продукции и экспрессии цитокинов, факторов роста и эйкозаноидов, стимулирующих воспаление, миграцию и инфильтрацию эпидермиса, ориентируя исследователей к подробному изучению пораженной кожи при псориазе [Ляпон А.О., 1982; Мордовцев В.Н., 1991; Довжанский СИ., 1992; Bos J.D., 1988; Jablonska S., Glinski W., 1991;Togami H., 1994].

Рисунок 1.

Рис.1 Иммунопатогенез псориаза в пораженной коже (суммация данных литературы)

Примечание к алгоритму:

1 в качестве патогенетической модели псориаза J. N. W. N.

Barker [1991] рассматривает взаимоотношение Т-лимфоцитов и кератиноцитов, предполагая пусковой дефект псориаза в эпидермисе.

Активированные Т-клетки кожи, стимулируют развитие клинических проявлений псориаза через продукцию цитокинов J. N. Barker [1998], М. Goebeler, A. Toksoy et al. [1998], Mahmoud F., Abul H., al-Seleh Q. [1999]. Исследования M. Jackson, S. E. Howie et al. [1999] свидетельствуют о том, что псориатические бляшки инфильтрированы Т-клетками, секретирующими IFN-y, и как полагают являются ключевыми в поддержании псориатического фенотипа.

2 лимфоцитарная секреция IFN-y играет ключевую роль в

иммунопатогенезе псориаза [J.N. Barker, 1998; М. Goebler, A.Toksoy, 1998]

3 псориатические кератиноциты экспрессируют три белка,

которые не найдены в нормальных эпидермальных клетках: HLA-dr, AM-1, IP-10 [Baadsgaard О., Fisher С, Voorhees J.J.,1999], каждый из которых может быть индуцирован в кератиноцитах человека IFN-y [Takematsu H.,TagamiH., 1990]

4 в коже больных псориазом Т-клетки находятся в состоянии

повышенной активизации и интенсивно продуцируют цитокины, интегрины — молекулы адгезии, обеспечивающие прикрепление к эндотелию сосудов и к клеткам микроокружения новых порций мигрирующих цитокинов и клеточных элементов [Карр А., 1993; Liy Y.F., Zhang T.S.etal.,1993]. 5,6 IFN-y стимулирует продукцию всех воспалительных цитокинов (IL-1,6 и TNF и др.) [ Baadsgaard О., Fisher G., Voorhees J.J., Cooper CD, 1990]

7 местное подкожное введение IFN-y приводило к псориатическому поражению кожи, доказывая роль последнего в гиперпролиферации кератиноцитов [Takematsu H., Fukushima M., Tagami H., 1990; Tomfohrde J., Silverman A., Barnes R.1994].

8 часть интерлейкинов стимулируют воспалительные реакции (IL-k и IL-ip, IL-4, IL-8, IL-11), тогда как другая - подавляет их (IL-6, IL-10, IL-13) [Кетлинский С.А., Ищенко A.M., 1999]

IL-1 может усиливать пролиферацию обоих типов Т-хелперных клонов, но сам IL-1 не является ростовым фактором Т-лимфоцитов и не поддерживает длительную пролиферацию Т-клеток в культуре. Его действие заключается в индукции синтеза специфических ростовых факторов, в первую очередь, IL-2 и IL-4 и усилении экспрессии их рецепторов [Симбирцев А.С., Пигарева Н.В., Кетлинский С.А. и др., 1992]

9 Научную значимость имеют экспериментальные модели

псориаза, широко изучаемые зарубежными учеными. Так, В. J. Nickoloff, Т. Wrone-Smith et al. [1999] исследовали иммунный ответ здоровой кожи добровольца на инъекцию Т-клеток от больного псориазом. Наряду с тем, что инъекция псориатических иммуноцитов запускала псориаз (формировалось псориатическая бляшка), Т-клетки в кожном трансплантате экспрессировали CD94, CD158a, CD158b, NKB1, CD161, МНС. Эти результаты, по мнению авторов, доказывают то, что псориаз является иммунозависимым дерматозом.

10 Цитокины, секретируемые активизированными Т-лимфоцитами в пораженной псориазом коже оказывают сильное влияние на пролиферацию эпидермиса, стимулируя кератиноциты, которые высвобождают цитокины, которые, в свою очередь, увеличивают состояние активации. Т-лимфоцитов. Таким образом, формируется порочный цикл, Т-клеточноопосредованная, воспалительная. петля [Terni Т., Ozawa M., Tagami N. 2000].

11 Thl-хелперы секретируют такие воспалительные цитокины, как IFN-y, IL-2, IL-3, TNF, которые являются маркерами ТЫ-процессов и осуществляют хелперную функцию в формировании клеточного иммунитета, a Th-2 - клетки, активируясь под действием антигена к интерлейкину-1, синтезируют IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10, являющиеся, в свою очередь, маркерами ТЬ2-процессов, ответственных за активацию гуморального звена иммунной системы [Valdimarsson H., Baker B.S., Jonssdottir I. et al., 1995; Mahmoud F., Abul H., Morgan G. etal.,1999]

IL-4 - антивоспалительный цитокин - обнаруживается в органах-мишенях на стадии ремиссии и при хроническом

воспалении [Kennedy M.K., Torrance D.S., Picha K.S., MhlerK.M, 1992].

IL-4 в основном обладает антивоспалительными свойствами, поскольку он является основным индуктором ТЬ2-клеток [Olsson Т.,1995].

ТЬ2-клетки секретируют IL-4, который супрессируетТЫ-клетки и ингибирует макрофаги [Romagnani S., 1996]. IL-4 тормозит секрецию IFN-y [Белова О.В. и др., 1999; Vercelli D., Jabara H.H., Lauener R.P., Geha R.S., 1990].

12 IL-1 является одним из центральных компонентов сети цитокинов не только благодаря своему плейотропному действию на многие клетки-мишени, но также и своей способности индуцировать выработку многих цитокинов, включая IL-2, ряда гемопоэтических факторов Т-лимфоцитами, КСФ и IL-6 фибробластами и клетками эндотелия, TNF, макрофагами и др. [Фрейдлин И.С., 1996; KruegerJ.D., Krane J.F., Carter D.M. et ah, 1990; Swensson O., Christophers E., Schoder J.M. 1991; Zhong J.Z. etal., 1997].

Имея экспериментальные доказательства, позволяющие N.S. Kupper et al. [1990] рассматривать псориаз как болезнь активированного IL-1 кератиноцита, поскольку имеет место повышение уровня рецепторов IL-1 в псориатической коже и IL-1 индуцируемых цитокинов (IL-6, эпидермального фактора роста и гранулоцит-макрофаг-колонистимултрующего фактора и др.) Ряд отечественных ученых также сообщили о повышении продукции IL-1 при псориазе [Адаменко Г.П., Козин В.М.,1993]

Несомненная актуальность дальнейшего изучения иммунопатогенетических взаимодействий при псориазе, и, как следствие, совершенствование методов диагностики и терапии обусловлена широким распространением данного дерматоза, возрастающей заболеваемостью, отсутствием высокоэффективных методов лечения [Шарапова Г. Я., Короткий Н. Г., Молоденков М. Н., 1989; Торопова Н. П., Химкина Л. Н., 1991; Мордовцев В. Н., Мушет Г. В., Альбанова В. И., 1991; Довжанский С. И., Утц С. Р., 1992; Finzi A. E., Yibelli E., 1991].

Как известно, CD4+ Т-клетки (Т-хелперы) продуцируют разные наборы цитокинов: Thl-хелперы секретируют такие воспалительные цитокины, как интерферон-гамма, IL-2, TNF, которые являются маркерами ТЫ-процессов (островоспалительных), a Th-2 - IL-4, IL-5, IL-

10, являющиеся, в свою очередь, маркерами Th-2-процессов (хронического воспаления), ответственных за активацию гуморального звена иммунной системы [Mahmoud F., Abul H., Morgan G. et al. 1999].

Существует большое количество работ, направленных на изучение пораженной и непораженной кожи больных псориазом но, несмотря на несомненную научную значимость, они, к сожалению, не определяют отношение местного иммунитета при псориазе к Th-1 или Th-2 процессам.

Кроме того, в доступной нам литературе не встретилась методология забора материала из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом. А эти знания, на наш взгляд, необходимы для определения количественных и функциональных характеристик цитокиновой активности в пораженной коже, и, следовательно, могут послужить отправной точкой в формировании местных иммунотропных воздействий.

Нам представляется, что исследование в этом направлении -может иметь диагностическую значимость и определить практические выходы, основанные на иммунофизиологических механизмах коррекции обнаруженных изменений в коже больных псориазом с адекватным и эффективным использованием полученных данных в системе лечебных мероприятий.

Изложенное выше определило цель и задачи работы.

Цель работы.

Провести комплексное клиническое и иммунофизиологическое обследование больных распространенным псориазом в прогрессивную стадию с определением количественных характеристик 1L-4 и IFN-y в пораженной коже с целью выявления принадлежности псориаза к ТЫ или Th2 зависимым иммунофизиологическим процессам и разработки обоснованного алгоритма местной иммуномодулирующей терапии больных распространенным псориазом.

Задачи исследования.

1. Разработать способ получения тканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом.

2. Провести изучение местного иммунофизиологического состояния у больных псориазом с учетом количественных характеристик IL-4 и IFN-y в пораженной коже.

3. Выявить иммунофизиологические отличия сопряженные с уровнем 1L-4 и при сравнении показателей пораженной и непораженной кожи больных псориазом.

4. На основании полученных данных разработать алгоритм дифференцированной местной иммуномодулирующей терапии больных псориазом в прогрессивную стадию и оценить его эффективность.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

1. Впервые разработан и внедрен «Способ получения тканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом».

2. Проведено сравнительное изучение местного иммунитета пораженной кожи больных распространенным псориазом в прогрессивную стадию.

3. Дана количественная характеристика Ш-4 и 1РЫ-у в пораженной коже больных распространенным псориазом в прогрессивную стадию.

4. Выявлены отличительные признаки пораженной, непораженной кожи больных псориазом и кожи здоровых на основании количественных характеристик Ш-4 и 1РЫ-у экссудата.

5. Впервые предложен и апробирован алгоритм местной терапии больных распространенным псориазом в прогрессивную стадию, основанный на иммунофизиологических характеристиках экссудата из воспалительного инфильтрата высыпаний.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении способа получения тканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом и алгоритма местной иммуномодулирующей терапии псориаза, в основе которого лежит применение препаратов обладающих местным разнонаправленным иммунотропным воздействием.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии», г. Тюмень, 27 феваля 2004 г.

По результатам работы оформлен патент на изобретение «Способ получения тканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом».

Результаты исследований внедрены в работу Тюменского областного кожно-венерологического диспансера.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Дифференцированный подход к местной иммуномодулирующей терапии у больных псориазом может быть оправдан при применении «Способа получения тканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом».

2. Применение 1% пимекролимуса в составе базисной терапии больных псориазом с высоким уровнем и низким уровнем 1Ь4 в пораженной коже оказывает положительное влияние на клиническое течение распространенного псориаза, выражаемое снижением индекса РЛ51 по сравнению с таковым до лечения (29,2+3,1 -7,8±3,2; р<0,001).

3. Применение мометазона фуроата в составе базисной терапии больных псориазом с высоким уровнем ГЬ-4 и низким уровнем 1КЫ-у в пораженной коже оказывает положительное влияние на клиническое течение распространенного псориаза, выражаемое снижением индекса РА51 по сравнению с таковым до лечения (28,1+2,9 - 14,3±2,2; р<0,001).

4. Применение алгоритма дифференцированной местной иммуномодулирующей терапии больных псориазом основанном на показателях ГЬ-4 и ШЫ-у в экссудате пораженной кожи является экономически эффективным за счет сокращения времени пребывания в стационаре (койко-день) больных псориазом с высоким уровнем ШЫ-у и низким уровнем ГЬ-4 на 28,4%, а больных псориазом с высоким уровнем 1Ь-4 и низким уровнем 1РЫ-у на 38,3%.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, включает 6 таблиц, 11 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, 311 указателей литературы, включающих 105 источников на русском и 206 на иностранных языках.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Обобщены результаты клинического наблюдения и иммунофизиологического обследования 56 больных распространенным псориазом в прогрессивную стадию. Отбор больных осуществляли при помощи разработанной нами «Карты первичного обследования больного псориазом»

При изучении клинических особенностей больных с диагнозом: «Распространенный вульгарный псориаз, прогрессивная стадия» использованы следующие диагностические критерии:

• наличие типичных высыпаний состоящих из папулезных или бляшечных элементов, четко отграниченных от здоровой кожи, розовато-красного или насыщенно-красного цвета, покрытых рыхлыми чешуйками серебристо-белого цвета.

• появление новых элементов, периферический рост элементов (яркий венчик эритемы).

• наличие, при поскабливании элементов последовательной псориатической триады феноменов («стеаринового пятна», «терминальной пленки», «точечного кровотечения»).

• возникновение изоморфной реакции «Кёбнера» в ответ на травматизацию кожного покрова.

• при распространенности кожного поражения до 24% площади тела процесс считался ограниченным, свыше 24% — распространенным (метод Вилявина В. Д.). Площадь поражения определялась «правилом девяток».

• оценивали степень тяжести псориатического процесса, выражаемую международным индексом PASI - Psoriasis Area and Severity Index /индекс оценки степени тяжести псориза/, определяемым по формуле с использованием стандартизированной бальной системы оценки основных клинических симптомов.

Обследовались пациенты, индекс PASI которых составлял более 20,0 баллов.

Больные с тяжелыми формами псориаза (экссудативный, пустулезный, эритродермический), очаговыми поражениями, псориазом не типичных локализаций (ладоней и подошв, лица, гениталий и т.п.), а также псориазом в стационарной и регрессивной стадиями не были включены в исследование, для увелечения репрезентативности сравниваемых групп.

С учетом полученных данных были выделены 2 группы:

1 группа - 56 больных распространенным псориазом в прогрессивную стадию течения;

2 группа - контрольная - 50 условно здоровых - 28 мужчин (62,2%) и 17 женщин (37,8%) в возрасте от 19 до 45 лет.

Всем больным проводились общепринятые лабораторные исследования: клинические анализы крови, мочи, копрологическое исследование, биохимически тестировали активность трансаминаз, содержание белка, билирубина и их фракций в сыворотке крови, холестерина, С-реактивного белка.

С целью изучения состояния иммунитета в коже применили разработанный нами способ получения тканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом, который заключался в следующем (Рис. 2-7).

!

%

Рис 2. С помощью предметного стекла производится граттаж одной < из псориатических папул.

ч Г

Рис 3. В объеме определения «псориатической триады Полотебного» минуем симптомы «стеаринового пятна» и «терминальной пленки».

Рис. 4. При получении симптома «кровяной росы» стерильным пинцетом прикладывается фильтровальная бумага размером •

10х10мм

Рис. 5. Фильтровальная бумага прикладывается до полного пропитывания отделяемым из исследуемой папулы.

ШшШШЯаШкШг«.

* Лтш ЩШЯШВИт

/

Рис. 6. Пропитанная отделяемым из исследуемой папулы, фильтровальная бумага помещается в стерильную пробирку, содержащую 1 мл физиологического раствора.

Рис 7. Иисследуемый материал после экспозиции в течение 6-ти часов при комнатной температуре, подвергается замораживанию при температуре -20°С, после размораживания раствор пригоден для определения иммунологических показателей с помощью лабораторных тест-систем.

Для количественного определения рекомбинантного IFN-у человека IL-4 в полученном исследуемом материале и в сыворотке крови использовали набор реагентов ProCon Ifgamma и ProCon IL-4 производства ООО «Протеиновый контур», г.Санкт-Петербург. Для измерения уровня ' IFN-у и IL-4 использовался твердофазный иммуноферментный метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов, а также критерия Стъюдента, входящих в статистический пакет Excel Microsoft Office XP Professional. Степень взаимосвязей различных параметров оценивалась по критерию корреляционных связей Пирсона [Колядо В. Б., Плугин С. В., Дмитриенко И. М., 1998].

Результаты исследования.

При обследовании 56 больных распространенным псориазом нами обнаружено, что у 36 из них (рис. 8) определено достоверное различие содержания в пораженной коже в сравнении с не

пораженной кожей (4,1±0,9 - 2,8±0,2 соответственно, при р<0,05), а по сравнению со здоровой кожей контрольной группы 4,1 ±0,9 и 2,0±0,7 соответственно, при р<0,05).

vy

О Не пораженная

□ Показатель здоровой кожи

□ Пораженная кожа

IFN-y, n=36 IFN-y, П=20

Рис. 8. Уровень IFN-y в коже обследованного контингента, п=56

У остальных 20 больных показатели были противоположны. Уровень ШЫ-у у них составил 2,6±0,6 в пораженной коже и 2,2±0,2 в не

пораженной - не показывающий достоверных различий с показателем здоровых 2,0±0,7.

Существенные отличия были получены при исследовании уровня ГЬ-4. Оказалось, что у 36 больных из обследованного контингента уровень ГЬ-4 (рис. 9), составил 9,12±2,3 в пораженной коже и 8,1±1,8 в не пораженной по сравнению с показателем здоровых 7,94±1,2. А у 20 больных в псориатической бляшке уровень был 138,76±9,96, в непораженной коже 62,0±7,8, при сравнении с кожей здоровых 7,94±1,2, при р<0,01.

140 120 100 80 60 40 20 0

11.-4, п=36 И-4, п=20

Рис. 9. Уровень ГЬ-4 в коже обследованного контингента, п=56

Резюмируя данные (табл.1.), можно констатировать факт, что высокий уровень в пораженной коже определяет низкий уровень ГЬ-4 и наоборот. Иначе говоря, речь идет о взаимоисключающих показателях или о маркерах острого и хронического воспаления (ШМ-у и ГЬ-4 соответственно).

Таблица 1

Сравнительная характеристика уровней цитокинов экссудата кожи обследованного контингента

Цитокины Больные псориазом, п=36 Больные псориазом, п=20 Условно здоровые, п=50

Поражен нал кожа Непораженная кожа Пораженная кожа Непораж енная кожа

1Ш-у 4,1±0,9* ✓ 2,8±0,2^ 2,6±0,6 2,2±0,2 2,0±0,7

1Ь4 9,12±2,3 8,1±1,8 138,76*9,96**«''»' 62,0±7,8, ✓✓ 7,94±1,2

* - достоверность различия показателей групп сравнения — р<0,05; ** -р<0,01;***-р<0,001

^ - достоверность различия показателей с группой условно здоровых - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

Таким образом, получены достоверные данные о роли воспалительных цитокинов в пораженной коже больных псориазом, а тот факт, что уровни 1РМ-у и 1Ь-4 обладая разнонапрвленным действием и определяющими остроту/хронизацию воспалительного процесса позволяет сформировать критерии назначения иммунотропных препаратов в объеме дифференцированного подхода к местной иммуномодулирующей терапии больных псориазом.

Согласно иммунопатологической сущности псориаза и полученным данным обследования, для характеристики, предложенной нами терапии, группу больных псориазом (п=56) разбили на 4 группы сравнения (рис. 10):

1. больных псориазом (п=36), показавших высокий уровень 1РЫ-у и низкий 1Ь-4 получающих базисную терапию, подобранную индивидуально к каждому больному с учетом эффективности проводимого ранее лечения и рекомендациями «Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система)» разделили на 2 группы:

a. 18 больных получающих, в объеме местных мероприятий, 1% пимекролимус (Элидел) ингибирующий ТЬ-1-клетки и 1РЫ-у.

b. 18 больных получающих мометазона фуроат (Элоком) в качестве местной терапии направленной на подавление цитокинового воспаления (!Ь-4 в частности).

2. больные псориазом (п=20), показавшие высокий уровень 1Ь-4 и низкий 1РЫ-у которым была проведена также базисная терапия и местные воздействия

a. 10 больным мазевая терапия мометазона фуроатом;

b. 10 больным 1% пимекролимус.

Рис. 10. Алгоритм местной иммуномодулирующей терапии

При сравнении индекса РЛ81 больных распространенным псориазом до и после базисной терапии и терапии с 1% пимекролимусом (см. табл. 2) выявлено высоко достоверное снижение индекса РА51 в сравнении с уровнем РА81 до лечения (29,2±3,1 -7,8±3,2; р<0,001).

Результаты лечения мометазона фуроатом больных этой группы несмотря на снижение индекса РЛ51 достоверности в отличии не показали (27,1+2,8-24,5+2,1).

Таблица 2

Динамика индекса PASI у больных распространенным псориазом показавшимх высокий уровень №N-7 и низкий ГЬ-4 до и после терапии мометазона фуроатом и терапии 1% пимекролимусом, п=36

Больные распространенным псориазом, п=18 Распространенный псориаз, п=18 терапия 1% пимекролимусом

До лечения После

терапии мометазона фуроатом До лечения После лечения

27,1+2,8 24,5±2,1 29,213,1^ 7,8±3,2

Показатель PASI (М±ш)

Примечание:

*" -достоверность различия до лечения и с добавлением 1% пимекролимуса-р<0,001

В динамике было прослежено течение псориаза у больных после комплексной терапии с 1% пимекролимусом.

Комплексная терапия с 1% пимекролимусом на фоне базисной терапии псориаза способствует сокращению времени пребывания' в стационаре, что подтверждается достоверными отличиями времени пребывания в стационаре этих больных 16,2±1,7 койко-день при сравнении с предыдущей госпитализацией 22,6±1,4 (р<0,05).

Критериями выписки больных из стационара являлись признаки перехода клинического процесса в стадию стабилизации и/или ремиссии:

• отсутствие появления новых высыпаний в течение 4-х дней;

• прекращение роста старых очагов, их побледнение и уплощение;

• появление «воротничка Воронова» вокруг элементов;

• уменьшение и/или прекращение шелушения;

• частичное разрешение псориатических очагов. Интересно, что достоверных отличий количества дней пребывания в

стационаре после терапии мометазона фуроатом (22,6±1,4) и предыдущей госпитализации (23,7±2,6) получено не было.

Далее, всем больным, получавшим комбинированную терапию, было рекомендовано продолжить получать 1% пимекролимус, в амбулаторных условиях до срока, рекомендуемого производителями препарата - 30 дней. Окончательная клиническая и лабораторная оценка проводилась на 33-ий день.

Резюмируя вышесказанное, можно сказать, что применение 1% пимекролимуса в составе базисной терапии больных псориазом, показавшим высокий уровень 1РЫ-у в пораженной коже:

оказало положительное влияние на клиническое течение распространенного псориаза, выражаемое снижением индекса РЛ81 по сравнению с таковым до лечения; отразило вдвое низкий уровень индекса РЛ81 по сравнению с больными после терапии ГКС;

Таким образом, полученные сведения указывают на целесообразность применения 1% пимекролимуса (в объеме базисной терапии) в качестве местной иммунокоррегирующей терапии больных псориазом с высоким уровнем в пораженной коже.

Больным 2 группы (п=20), показавшие высокий уровень 1Ь-4 и низкий которым была проведена также базисная терапия и местные воздействия 10 больным мазевая терапия мометазона фуроатом и 10 больным 1% пимекролимус в тех же дозах и объеме.

При сравнении индекса РЛ81 больных распространенным псориазом до и после терапии мометазона фуроатом и терапии с 1% пимекролимусом (см. табл. 3) выявлено высоко достоверное снижение индекса РЛ81 в сравнении с уровнем РЛ81 до лечения у больных получавших мометазона фуроат(28,1+2,9- 4,3±2,2;р<0,001).

Оправдали ожидание результаты лечения 1% пимекролимусом больных этой группы, которые, несмотря на снижение индекса РЛ51 достоверности в отличиях не показали (30,1+3,8 -27,4+4,1).

Таблица 3

Динамика индекса РЛ81 у больных распространенным псориазом, показавших высокий уровень 1Ь-4 и низкий №N-7 до и после терапии мометазона фуроатом и терапии 1% пимекролимусом, п=20

Показатель РА51 (М±т) Больные распространенным псориазом, п=10 Распространенный псориаз, п=10 терапия 1% пимекролимусом

До лечения После терапии мометазона фуроатом

До лечения После лечения

28,112,9"" 4,3+2,2 30,1±3,8 27,4±4,1

Примечание:

"*" - достоверность различия до лечения и терапии с мометазона фуроатом — р<0,001

В динамике также наблюдали течение псориаза у больных после терапии мометазона фуроатом.

Комплексная терапия мометазона фуроатом больных показавших высокий уровень 1Ь-4 и низкий №N-7 также способствует сокращению времени пребывания в стационаре, что подтверждается достоверными отличиями времени пребывания в стационаре этих больных 14,7±1,9 койко-день при сравнении с предыдущей госпитализацией 23,8±2,0 (р<0,05).

Интересно, что достоверных отличий количества дней пребывания в стационаре больных этой группы сравнения после терапии 1% пимекролимусом (21,2±2,4) и предыдущей госпитализации (22,1±2,3) получено не было.

Таким образом, что применение мометазона фуроата в составе базисной терапии больных псориазом, показавшим высокий уровень 1Ь-4 и низкий в пораженной коже:

оказало положительное влияние на клиническое течение распространенного псориаза, выражаемое снижением индекса РЛ51 по сравнению с таковым до лечения; отразило более низкий уровень индекса РЛ51 по сравнению с больными после терапии 1% пимекролимусом;

Таким образом, полученные сведения указывают на целесообразность применения мометазона фуроата (в объеме базисной терапии) в качестве местной иммунокоррегирующей терапии больных псориазом, показавшим высокий уровень 1Ь-4 и низкий №N-7 в пораженной коже.

Кроме того, применение данного алгоритма позволило сократить время пребывания в стационаре (койко-день) больных псориазом, показавшим высокий уровень 1Ь-4 и низкий ШЫ-у в пораженной коже с 23,4±2,1 до 17,9+1,8 (23,6%) по сравнению с предыдущей госпитализацией. Что касается больных псориазом, показавшим высокий уровень ШЫ-у и низкий ГЬ-4 в пораженной коже, получена аналогичная эффективность - сокращение пребывания в стационаре с 22,8+2,8 до 16,3+2,0 койко-дня (28,6%) по сравнению с предыдущей госпитализацией, определяя тем самым экономический эффект данной терапевтической стратегии.

Выводы

1.«Способ получения тканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний больных псориазом» является диагностически значимым в плане дифференцированного подхода к местной иммуномодулирующей терапии у больных псориазом.

2. Применение 1% пимекролимуса в составе базисной терапии больных псориазом, показавшим высокий уровень IFN-y и низкий IL-4 в пораженной коже: оказывает положительное влияние на клиническое течение распространенного псориаза, выражаемое снижением индекса PASI по сравнению с таковым до лечения (29,2±3,1 - 7,8±3,2;р<0,007).

3. Применение мометазона фуроата в составе базисной терапии больных псориазом, показавшим высокий уровень IL-4 и низкий в пораженной коже оказывав положительное влияние на клиническое течение распространенного псориаза, выражаемое снижением индекса PASI по сравнению с таковым до лечения (28,1+2,9- 14,3±2,2;р<0,001).

4. Применение алгоритма дифференцированной локальной иммунофизиологически обоснованной терапии больных псориазом сопряженном с показателями IL-4 и в пораженной коже позволяет сократить время пребывания в стационаре (койко-день) больных псориазом показавшим высокий уровень IFN-y и низкий IL-4 на 28,4%, а больных псориазом, показавшим высокий уровень IL-4 и низкий IFN-y на 38,3%, определяя тем самым экономический эффект данной терапевтической стратегии.

Список публикации по теме диссертации

1. ГольцоваЕ.Н., Медведева О.В., Суховей Ю.Г. Содержание IL-4 и IFN-y в

воспалительных высыпаниях больных псориазом // Материалы конференции актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем. Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога. 2003, Москва, -с. 33.

2. Смолина Е.Н., Мешкова О.В., Суховей Ю.Г. Гипотетическое предположение о существовании клинико-иммунологических форм псориатического процесса // Сборник тезисов областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» 28 февраля 2003 г, г. Тюмень-с. 14.

3. Гольцова Е.Н., Медведева О.В., Суховей Ю.ГНекоторые данные о роли

Th-1 и Th-2 иммунологических процессах в патогенезе псориатической бляшки // Сборник тезисов областной научно-практической, конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» 27 февраля 2004 г, г. Тюмень-с. 23.

4. Гольцова Е.Н., Медведева О.В., Суховей Ю.Г. Способ получения внутритканевой жидкости из воспалительного инфильтрата высыпаний на коже больных псориазом // Сборник тезисов областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» 27 февраля 2004 г, г. Тюмень - с. 25.

5. Медведева О.В., Гольцова Е.Н., Суховей Ю.Г IFN-y в патогенезе воспалительной реакции, как маркер прогнозируемого пролиферативного процесса в пораженной коже больных распространенным псориазом // Сборник тезисов областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» 27 февраля 2004 г, г. Тюмень - с. 36.

6. Медведева О.В., Гольцова Е.Н., Суховей Ю.Г. Роль климатогеографического фактора в состоянии иммунной системы больных псориазом // Сборник тезисов областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» 27 февраля 2004 г, г. Тюмень - с. 37.

* 12 6 8 t