Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Биоинформационный анализ влияния фармакотерапии на систему гемостаза при синдроме критической ишемии нижних конечностей

ВАК РФ 03.01.09, Математическая биология, биоинформатика

Автореферат диссертации по теме "Биоинформационный анализ влияния фармакотерапии на систему гемостаза при синдроме критической ишемии нижних конечностей"

На правах рукописи

Никитина Юлия Викторовна

БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА ПРИ СИНДРОМЕ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

03.01.09 - Математическая биология, биоинформатика (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сургут * 2013

005059434

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии Медицинского института при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Дрожжин Евгений Васильевич

Официальные оппоненты: Ушаков Валерий Феофанович,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО ХМАО - Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», профессор кафедры госпитальной терапии с курсом скорой и неотложной медицинской помощи

Милованова Елена Владимировна,

кандидат медицинских наук, БУ «Окружной кардиологический диспансер «Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии», врач-кардиолог

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Воронежская государственная

медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 17 мая 2013 г. в 15:00 часов на заседании диссертационного совета Д 800.005.05 при ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа — Югры» по адресу: 628400, г. Сургут, пр. Ленина, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Сургутского государственного университета Ханты-Мансийского автономного округа - Югры» по адресу: 628400, г. Сургут, пр. Ленина, 1.

f.j

Автореферат разослан «Jh » апреля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических н"аук, доцент

С02- СН-Русак

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одними из наиболее приоритетных задач здравоохранения большинства развитых стран мира, имеющих долгосрочные Национальные программы по сердечно-сосудистым заболеваниям, являются профилактика и лечение болезней системы кровообращения и в первую очередь атеросклероза, который доминирует в этой патологии. Хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) страдает 2-3% населения. У 30% больных через 5-7 лет после начала заболевания развивается критическая ишемия нижних конечностей (КИНК), прогноз которой крайне неблагоприятен. По многочисленным данным литературы тромбозы и реокклю-зии развиваются более чем в 2/3 наблюдений, ампутации в ранние сроки выполняются 50-60% больным, а рецидив критической ишемии в течение первого года после реконструктивной операции развивается у 8090% пациентов (JI.A. Бокерия, Р.Г. Гудкова, 2008; И.И. Затевахин, 2008; A.B. Покровский и соавт., 2005; B.C. Савельев, В.М. Кошкин, 2005; J. Dormandy et al, 1999). Частота КИНК составляет 500-1000 пациентов на 1 млн. населения в год (TASC II 2007). Несмотря на очевидный прогресс в лечении больных с КИНК, проблема не теряет актуальности. Продолжаются дискуссии о выборе рациональной консервативной терапии и оптимальной антитромботической профилактики (Е.П. Кохан, 2006; М.Р. Кузнецов, 2007; В.М. Кошкин, 2009; Темрезов М.Б., 2012).

Таким образом, для достижения максимальной эффективности и безопасности профилактики, необходим учет выраженности изменений и адекватная коррекция нарушений в плазменном звене гемостаза, анти-коагулянтной и фибринолитической системах (Дрожжин Е.В., 20092012).

Современный этап развития естествознания в целом и клинической медицины, в частности, характеризуется активным внедрением наряду с существующими двумя (детерминистским и стохастическим) подходами инновационного третьего подхода, базирующегося на теории хаоса и самоорганизации (ТХС). Характеристики фазового пространства (интегра-тивные параметры интервалов устойчивости организма, показатель асимметрии), существенно зависят от стадии и степени выраженности патологических нарушений (В.М. Еськов, 1997-2009; A.A. Хадарцев, 2007; И.Ю. Добрынина, 2007). Идентификация с помощью инновационных подходов в рамках теории хаоса и самоорганизации (ТХС) параметров порядка и расстояний между центрами квазиаттракторов в фазовом пространстве состояний организма, с использованием методов системного анализа и синтеза в рамках компаргментно-кластерной теории биосистем, представляет возможность дать принципиально новую трактов-

ку теоретического описания динамики, диагностики и лечения патологического процесса (В.М. Еськов, O.E. Филатова, Р.Н. Живогляд с соавт., 2000-2011; A.A. Хадарцев с соавт., 2000-2009), в частности при КИНК.

Применение методов системного анализа и синтеза в медицинских исследованиях - наименее разработанные в клинической практике подходы клинической кибернетики, внедрение которых является актуальной задачей современного этапа биомедицинских исследований (В.М. Еськов с соавт., 2001-2012), в том числе при изучении параметров системы гемостаза у больных с КИНК на фоне консервативной терапии.

Сейчас такой новый подход в оценке всех этих процессов разрабатывается Сургутской и Тульской научными школами в области медицинской кибернетики на основе новой синергетической парадигмы. А все это, соответственно, приближает нас к персонифицированному (индивидуальному) подходу в медицине, и обеспечивает переход от среднестатистического пациента к каждому конкретному больному (В.М. Еськов, 2012).

Цель диссертационной работы: в рамках стохастического и хаотического биоинформационного анализа сравнить и оценить эффективность влияния различных видов консервативного лечения на коагуляци-онное звено системы гемостаза, антикоагулянты и ингибиторы фибри-нолиза.

Эта цель может быть достигнута решением следующих задач:

1. Изучить динамику параметров различных звеньев системы гемостаза, на фоне консервативного лечения больных с КИНК, методом традиционного статистического анализа.

2. В рамках биоинформационного анализа, в многомерном фазовом пространстве, провести идентификацию параметров квазиаттракторов поведения вектора состояния показателей коагуляционного звена гемостаза, антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, в условиях применения трех видов фармакотерапии.

3 . С помощью алгоритма параллельной идентификации параметров квазиаттракторов вектора состояния показателей различных звеньев системы гемостаза, на фоне лечения, выделить параметры порядка, то есть наиболее важные диагностические признаки.

4. Проанализировать матрицы межаттракторных расстояний, сопоставить результаты с клиническими данными и оценить эффективность консервативной терапии тремя группами лекарственных препаратов, по влиянию на различные звенья системы гемостаза.

Связь с основными планами научных исследований. Работа выполнялась в рамках гранта Губернатора ХМАО - Югры на ириобретс-

ние лабораторного оборудования нового поколения для проведения научных изысканий по теме «Ранняя диагностика и комбинированное лечение тромбозов артериального и венозного русла у пациентов с тром-бофлебирующими заболеваниями периферических сосудов» и в рамках федеральной программы «Исследование поведения функциональных систем организма человека на Севере РФ методами многомерных фазовых пространств состояния» (Гос. per. №01200965147), согласно плана научных исследований кафедры факультетской хирургии Медицинского института ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО -Югры» и лаборатории функциональных систем организма при научно-исследовательском институте биофизики и медицинской кибернетики.

Научная новизна работы:

1. Впервые разработан и выполнен сравнительный анализ эффективности стохастических и синергетических методов, в изучении особенностей влияния консервативных видов лечения на различные звенья системы гемостаза.

2. Впервые проведена идентификация параметров квазиаттракторов поведения вектора состояния показателей коагуляционного звена гемостаза, антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, в условиях применения трех видов консервативной терапии.

3. Впервые с помощью алгоритма параллельной идентификации параметров квазиаттракторов вектора состояния системы гемостаза, под влиянием фармакотерапии, выделены параметры порядка, обладающие существенной диагностической значимостью для коагуляционного звена гемостаза, антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза.

4. Впервые с помощью анализа матриц межаттракторных расстояний и сопоставления результатов с клиническими данными, оценена эффективность трех групп лекарственных препаратов по влиянию на коа-гуляционное звено гемостаза, антикоагулянты и ингибиторы фибринолиза.

Научно-практическая значимость. Биоинформационный анализ различных видов консервативного лечения по влиянию на систему гемостаза при критической ишемии нижних конечностей, на основе использования современных компьютерных технологий, дает возможность своевременно оценить эффективность лечения и предотвратить возникновение осложнений в виде тромбозов зон реконструкции. Биоинформационный анализ лабораторных критериев, характеризующих изменения в системе гемостаза в процессе лечения, позволяет решать задачи выделения наиболее значимых диагностических признаков, которые в системном анализе и синтезе определяются как собственно параметры порядка. Характеристики фазового пространства существенно зависят

от степени выраженности патологических нарушений в системе гемостаза при синдроме критической ишемии нижних конечностей и могут использоваться для ранней диагностики и своевременной профилактики осложнений.

Метод идентификации объемов квазиаттракторов и расчет матриц межатгракторных расстояний целесообразно внедрять в работу медицинских учреждений, т.к. это позволит своевременно выявлять риск развития тромботических осложнений и предотвращать их развитие.

Внедрение результатов исследований. Результаты исследований внедрены в отделении сосудистой хирургии МБУЗ «КГБ №1» (г. Сургут), а также используются в подготовке студентов, интернов и аспирантов Медицинского института ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры» для проведения лекционных курсов и практических занятий; в практической деятельности клинических кафедр Медицинского института ФГБОУ ВПО «Тульский государственный университет».

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XXI международной конференции «Роль сосудистой хирургии в снижении смертности в России» (г. Самара, 2009); на международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (г. Санкт-Петербург, 2009); на научной конференции, посвященной 70-летию кафедры (госпитальной хирургии), г. Курск, 2009; на Республиканской научной конференции «Актуальные проблемы хирургии» (г. Ташкент, 2009); на международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию медицинского образования в ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (г. Сургут, 2010); на VIII научно-практической конференции Ассоциации флебологов России с международным участием (г. Москва, 2010); на IV-ой Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, 2010); на IX всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых-медиков (г. Тула, 2010); на III-й Международной научной конференции «Биомедицинские науки и третья парадигма» (г. Хургада, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе: 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК для соискания ученой степени кандидата медицинских наук, и 16 публикаций в различных научных журналах, материалах отечественных и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа содержит 179 страницы машинописного текста. Она выполнена в традицион-

ном стиле и состоит из введения, главы по анализу современного состояния проблемы, главы описания объектов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Работа содержит 27 рисунков и 27 таблиц. Список используемой литературы включает в себя 197 источников, в том числе 61 на иностранном языке.

Личное участие автора заключается в анализе современного состояния проблемы, внедрении алгоритма идентификации параметров поведения вектора состояния системы гемостаза на фоне фармакотерапии у больных с КИНК в /я-мерном фазовом пространстве состояний. При непосредственном участии автора идентифицированы матрицы межат-тракторных расстояний в фазовом пространстве состояний при изучении влияния консервативных видов лечения на различные звенья системы гемостаза, выделены параметры порядка.

Автором самостоятельно осуществлена статистическая обработка материалов, их интерпретация и анализ данных. Весь первичный материал для диссертационного исследования собран непосредственно автором. В диссертационной работе использованы результаты исследований, выполненных и опубликованных в соавторстве. Доля личного участия автора 70-80%.

Положения, выносимые на защиту:

1. Биоинформационный анализ, в рамках теории хаоса и самоорганизации, обеспечивает объективное описание закономерности изменений параметров различных звеньев системы гемостаза, на фоне консервативной терапии, и адекватно дополняет данные сравнительного статистического анализа.

2. Метод идентификации параметров квазиаттракторов поведения вектора состояния в многомерном фазовом пространстве показателей системы гемостаза, в условиях применения трех видов консервативного лечения, доказывает наибольшую эффективность терапии у больных третьей группы (при дополнительном применении актовегина и ваза-простана).

3. Многофакторный биоинформационный анализ параллельной идентификации параметров квазиаттракторов вектора состояния системы гемостаза, позволяет выделить критерии, обладающие существенной диагностической значимостью (параметры порядка).

4. Метод идентификации матриц межаттракторных расстояний показывает наибольшую эффективность фармакотерапии у больных третьей группы, с преобладанием положительного влияния по отношению к ингибиторам фибринолиза.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились у 108 пациентов с критической ишемией нижних конечностей, поступивших в сосудистое отделение МБУЗ «КГБ №1» г. Сургута, ХМАО - Югры в 2009-2012 гг.

Мужчин было обследовано 94, женщин 14. Возраст от 40 до 65, в среднем 52,5 лет. Из них у 48 больных была 3 степень и у 60 больных -4 степень заболевания по F. Fontane-A.B. Покровскому. У всех больных выполнена операция бедренно-подколенного шунтирования ниже щели коленного сустава аллотрансплантатом.

Лабораторная диагностика выполнялась на базе клинико-диагностической лаборатории больницы до и после лечения. В зависимости от проводимого консервативного лечения больные делились на три группы: 1 группа - пациенты, получавшие в послеоперационном периоде стандартную консервативную терапию: аспирин, клопидогрель, пентоксифил-лин, галидор, реополиглюкин; 2 группа - пациенты, получавшие в послеоперационном периоде дополнительно к стандартной терапии - гепарин; 3 группа - пациенты, получавшие в послеоперационном периоде дополнительно к препаратам второй группы - актовегин, вазапростан. В данном материале проведено исследование: коагуляционного звена гемостаза, ан-тикоагулянтной системы и ингибиторов фибринолиза.

Коагуляционное звено гемостаза представлено следующими параметрами: протромбиновое время по Квику (ПТ); международное нормализованное отношение (MHO); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); тромбиновое время (ТВ). Антикоагулянтное звено гемостаза представлено: тромбомодулином, антитромбином III; протеином С; протеином S. Ингибиторы фибринолиза представлены следующими параметрами: ингибитор тканевого активатора плазминогена (PAI-1); плазмин-а2-анти-плазмин (PAP); активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI).

В работе использовалось лабораторное оборудование: комплект для исследований методом ИФА, анализатор для исследования системы гемостаза «СА-500» («Sysmex», Япония). Он был приобретен в рамках фанта Губернатора ХМАО - Югры..

Для выполнения исследований забиралась кровь из локтевой вены натощак в вакуумные одноразовые пробирки с 3,8% цитратом натрия. Условия взятия, транспортировки, первичной обработки образцов проводились согласно требований ГОСТ Р 53079.4-2008 «Обеспечение качества клинических лабораторных исследований». Исследование параметров гемостаза оценивали до лечения и после проведенной консервативной терапии.

Работа одобрена этическим комитетом Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры». От каждого обследованного человека

получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях.

Статистическая обработка проводилась с учетом распределения признаков в группах: в случае нормального распределения, с использованием t-критерия Стьюдента. Если выборки не подчинялись нормальному закону распределения по тесту Колмогорова-Смирнова, то вычисляли медианы и использовали непараметрический тест Вилкоксона.

Анализ результатов параметров квазиаттракторов поведения вектора состояния системы гемостаза производился с помощью зарегистрированной программы «Идентификации параметров аттракторов поведения вектора состояния биосистем в /и-мерном фазовом пространстве» и программного продукта «Klasters». С помощью данных программ была смоделирована динамика вектора состояния системы гемостаза у больных с КИНК на фоне трех видов фармакотерапии, а также получены значения показателя асимметрии (General asymmetry value (гХ)) и общего объема многомерного параллелепипеда (General V value (vX)). Определены параметры порядка (наиболее важные диагностические признаки) и матрицы межаттракторных расстояний в оценке изменений в коагуляционном звене, антикоагулянтах и ингибиторах фибринолиза на фоне фармакотерапии. Были рассчитаны расстояния между центрами квазиаттракторов 7лj до лечения и после, а также Zij между фактическим состоянием организма и гипотетической нормой (согласно нормативно-технической документации). Регистрировались параметры системы гемостаза каждого больного и группы в целом. Эти параметры образовывали наборы (компартменты) диагностических признаков в пределах одной фазовой координаты Xj - из набора всех координат ш-мерного фазового пространства с одинаковыми диагностическими характеристиками. При этом каждый человек со своим набором признаков (компоненты вектора состояния организма данного человека) задавался точкой в этом фазовом пространстве так, что группа пациентов образовывала некоторое «облако» (квазиаттрактор) в фазовом пространстве состояний. Разные группы создавали разные квазиаттракторы позволяющие рассчитывать расстояния % (к и /'— номера групп обследуемых) между центрами хаотических или стохастических квазиаттракторов, которые образовывали матрицу Z. Полученные матрицы предоставили возможность описать состояние коагуля-ционного звена гемостаза, антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза разных групп обследуемых в зависимости от вида фармакотерапии. Расстояния между центрами ¿-го и f-го хаотического (или стохастического) квазиаттракторов количественно представляют степень близости (или, наоборот, удаленности) этих двух сравниваемых квазиаттракторов в ФПС, что характеризует интегративную меру оценки эффективности лечебного воздействия на систему гемостаза.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты классической статистической обработки параметров лабораторных исследований системы гемостаза представлены в таблицах 1, 2, 3.

Таблица 1

Результаты лабораторных исследований коагуляционного звена системы гемостаза у больных с КИНК (п=36)

Показатели ПТ АЧТВ ТВ MHO

Референтные значения 70-130 26-40 14-21 0,8-1,3

Среднее значение нормы 100i42,43 33±9,90 17,5±4,95 1,05±0,35

1 группа до лечения 91,5Ш,09* 36,0±1,08* 18,81±0,33 1,02±0,02

после лечения 95,56±2,29 34,95±0,88 18,13±0,18 1,00±0,01

значение р 0,41 0,30 0,06 0.00*

2 группа до лечения 91,59±2,62* 37,35±0,53 18,71±0,20* 1,04±0,01

после лечения 97,72±2,10 36,02±0,63 18,07±0,16 1,07±0,02

значение р 0,00* 0,03* 0,03* 0,09

3 группа до лечения 100,87±13,98 32,17±0,84* 18,40±0,12 1,07±0,01*

после лечения 92,49±3,83 40,87±1,21 18,46±0,16 1,10±0,01

значение р 0,89 0,00* 0,75 0,01*

Примечание: п - количество обследуемых; ПТ - протромбиновый тест по Квику (%); АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время (сек.); ТВ - тромбиновое время (сек); MHO - международное нормализованное отношение (у.е.); р - критерий достоверности (*- р<0,05).

У пациентов с КИНК, до лечения, наблюдалось тромбофилическое состояние крови: достоверно значимая (р<0,05) недостаточность функции антикоагулянтного звена (ITS ниже средней нормы) и снижение фибринолитической активности крови за счет патологически высоких значений ингибитора фибринолиза PAI-1. Кроме того наблюдается снижение тромбомодулина ниже референтных значений (р>0,05). На фоне проведенного лечения, в первой группе, отмечены достоверно значимые признаки отрицательной динамики (активация коагуляционного звена системы гемостаза): снижение MHO до 2,0 у.е. (на 2%), р<0,05; что также подтверждается снижением АЧТВ до 34,95 сек. (на 3%) и ТВ до 18,13 сек. (на 3,4%), а также повышением ПТ до 95,56% (на 4%), р>0,05. Достоверная положительная динамика антикоагулянтной активности крови характеризуется повышением концентрации тромбомодулина до 2,39 нг/мл (в

2,4 раза), АТП1 до 110,95% (на 8,7%), ПБ до 90,29% (на 14%) - р<0.05. Тромбомодулин достигает значений нижней границы нормы - 2,39 нг/мл. Ингибиторы фибринолиза достоверно значимых изменений не имеют, но гтри этом РАН снижается на 22% - до нормальных значений - 39,14 нг/мл и PAP снижается на 3,4% до 53,25 нг/мл (р>0,05).

На фоне проведенного лечения, во второй группе (также как и в первой) отмечается достоверно значимая отрицательная динамика в коа-гуляционном звене гемостаза (сдвиг в сторону гиперкоагуляции): снижение АЧТВ до 36,02 сек. (на 3,6%), повышение ПТ до 97,72 % (на 6,7%) - р<0,005, что также подтверждается снижением ТВ до 18,07 сек. (на 3,6%) - р>0,05. Достоверные изменения в сторону гипокоагуляции наблюдаются в системе антикоагулянтов (р<0,05): тромбомодулин достигает нормальных значений - 2,75 нг/мл, ATIII увеличивается на 8,7% - до 112,26%, что также подтверждается незначительным снижением ПС — до 106,55% (на 3%), р>0,05. По влиянию фармакотерапии на ингибиторы фибринолиза достоверных изменений не наблюдается, хотя PAI-l снижается на 24% - до нормальных значений - 38,31 нг/мл, PAP на 2,6% (до 51,55 нг/мл), TAFI на 3% (до 96,52%) - р>0,05, что свидетельствует об улучшении фибринолитической функции крови.

Таблица 2

Результаты лабораторных исследовании антикоагулянтного звена системы гемостаза у больных с КИНК (п=36)

Показатели ТМН АТШ ПС ns

Референтные значения 2,39-7,9 75-125 70-140 59-118

Среднее значение нормы 5,15±3,9 100±35,36 105±49,5 88,5±41,72

1 группа до лечения 0,99±0,0б 102,19±2,02 111,53±2,96* 79,18±3,10*

после лечения 2,39±0,06 110,95±2,48 109,28±2,65 90,29±2,38

значение р 0,000* 0,000* 0,365 0,000*

2 группа до лечения 1,12±0,06 103,63±1,80* 109,99±2,93 77,53±3,20*

после лечения 2,75±0,08 112,26±2,35 106,55*2,92 80,14±3,04

значение р 0,000* 0,002* 0,130 0,353

3 группа до лечения 0,84±0,07 103,26±2,29 114,10±3,30* 85,86±3,18*

после лечения 2,39±0,08 111,86±2,46 116,22±2,86 91,80±1,63

значение р 0,000* 0,000* 0,349 0,094

Примечание: п - количество обследуемых; ТМН - тромбомодулин (нг/мл); ATIII - антитромбин III (%); ПС - протеин С (%); Ш - протеин S (%); р - критерий достоверности (*- р<0,05).

В результате проведенной терапии у больных третьей группы, в отличие от вышепредставленных, в коагуляционном звене отмечается достоверно положительная динамика (сдвиг в сторону гипокоагуляции): повышение АЧТВ до 40,87 сек. (на 27%), MHO до 1,1 у.е. (на 2,8%) -р<0,05, что также подтверждается, в отличие от первых двух групп, повышением ТВ до 18,46 сек. - на 0,3% (в предыдущих группах было снижение), а также снижением ПТ до 92,49% - на 8,32% (в предыдущих группах было повышение) - р>0,05. В антикоагулянтном звене наблюдается достоверно положительная динамика в сторону гипокоагуляции: тромбомодулин достигает нормальных значений - 2,39 нг/мл (достоверно значимое повышение в 2,9 раза), ATIII повышается до 111,86% (на 8%), р<0,05. Все остальные параметры также повышаются в рамках нормальных значений: ПС до 116,22% (на 1,8%), nS до 91,8% (на 7%), р>0,05. Достоверно значимое эффективное воздействие терапии на фиб-ринолитическую систему отмечается у больных третьей группы (р<0,05). В процессе консервативной терапии наблюдается снижение ингибиторов фибринолиза: PAI-1 снижается на 20% - до нормальных значений -41,32 нг/мл, TAFI снижается до 85,39% (на 7%), что соответственно характеризуется повышением фибринолитической функции крови и также подтверждается снижением PAP на 8% до 55,03 нг/мл (р>0,05).

Таблица 3

Результаты лабораторных исследовании ингибиторов фибринолиза у больных с КИНК (п=36)

Показатели PAI-1 PAP TAFI

Референтные значения 7,0-43,0 0-514,0 40,0-250,0

Среднее значение нормы 25±25,46 257±363,45 145±148,5

1 группа до лечения 50,34±6,02* 55,10±3,2 87,55±2,22

после лечения 39,14±4,10 53,25±3,09 90,93±3,07

значение р 0,091 0,609 0,266

2 группа до лечения 50,30±6,65* 52,90±3,27 99,59±2,60

после лечения 38,31±3,71 51,55±3,03 96,52±3,69

значение р 0,07 0,691 1,117

3 группа до лечения 51,90±3,92* 59,91±3,51 91,74±2,40

после лечения 41,32±4,37 55,03±2,06 85,39±2,79

значение р 0,039* 0,073 0,021*

Примечание: п- количество обследуемых; PAI-l - ингибитор тканевого активатора плазминогена (нг/мл); PAP - плазмин-а2-антиплазмин (нг/мл); TAFI - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (%); р - критерий достоверности (*- р<0,05).

Биоинформационный анализ исследования системы гемостаза, у больных с КИНК выявил следующую тенденцию в динамике параметров квазиаттракторов, на фоне фармакотерапии (табл. 4, 5, 6).

В таблицах 4, 5, 6 представлены значения объемов многомерных квазиатгракторов (уХ) параметров коагуляционного звена гемостаза, ан-тикоагулянтного звена и ингибиторов фибринолиза у больных в процессе консервативного лечения. По данным таблицы 4, показатель объема параллелепипеда \'Х, внутри которого находится квазиаттрактор поведения вектора состояния коагуляционного звена гемостаза первой группы, увеличился до 2400,3 у.е. (в 2,9 раза), что говорит о неэффективности проводимой лекарственной терапии и свидетельствует о нарастании гиперкоагуляции. При этом объемы фазового пространства (уХ) параметров антикоагулянтного звена гемостаза и ингибиторов фибринолиза (табл. 5, 6) у больных первой группы уменьшились: в 1,4 раза (с 447292,0 у.е. до 311009,8 у.е.) и в 1,5 раза (с 616 887,9 у.е. до 422 195,6 у.е.) соответственно. Данные изменения говорят об эффективности проводимой терапии по отношению к антикоагулянтам и ингибиторам фибринолиза, что выражается в повышении антикоагулянтного потенциала и фибринолитической активности крови.

Таблица 4

Идентификация параметров объемов в 4-х мерном ФП квазиаттракторов коагуляционного звена гемостаза (п=36)

Группы пациентов с КИНК General V value vX

до лечения после лечения

1 группа 814,71 2400,27

2 группа 2 956,47 909,91

3 группа 379,33 371,57

Примечание: п - количество обследуемых; vX - объём 4-мерного фазового пространства.

Показатели объемов параллелепипедов (уХ) параметров системы гемостаза, во второй группе на фоне проводимой терапии, свидетельствуют о достаточно эффективном воздействии лечения на все звенья гемостаза во второй группе, в отличие от первой: в коагуляционном звене наблюдается уменьшение уХ до 909,9 у.е. (в 3,2 раза), в антикоа-гулянтном с 284527,47 у.е. до 274952,06 у.е. (на 2,7%), при воздействии на ингибиторы фибринолиза до 354666,1 у.е. (в 1,8 раза). Т.е. на фоне фармакотерапии во второй группе отмечается явное улучшение состояния системы гемостаза в сторону гипокоагуляции с эффективным фибринолизом.

У больных третьей группы, на фоне консервативной терапии, наблюдается уменьшение объемов квазиаттракторов (уХ) во всех звеньях системы гемостаза. При этом наибольшее снижение происходит в параметрах ингибиторов фибринолиза - в 1,6 раза (с 350335,3 у.е. до 213156,5 у.е.), в антикоагулянтном звене снижение на 23% (с 249424,4 у.е. до 192100,0 у.е.), а в коагуляционном - на 2% (до 371,6 у.е.). Таким образом, проводимая фармакотерапия в третьей группе эффективно воздействует на все звенья системы гемостаза, с максимумом эффекта в фибринолитической системе.

Таблица 5

Идентификация параметров объемов в 4-х мерном ФП квазиаттракторов ан-тикоагулянтного звена системы гемостаза (п=36)

Группы пациентов с КИНК General V value vX

до лечения после лечения

1 группа 447 292,02 311 009,76

2 группа 284 527,47 276952,06

3 группа 249424,44 192 099,95

Примечание: п - количество обследуемых; уХ - объём 4-мерного фазового пространства.

Таблица 6

Идентификация параметров объемов в 3-х мерном ФП квазиаттракторов ингибиторов фибринолиза системы гемостаза (п-Зб)

Группы пациентов с КИНК General V value vX

до лечения после лечения

1 группа 616 887,89 422 195,64

2 группа 648 923,23 354 666,08

3 группа 350 335,25 213 156,46

Примечание: п - количество обследуемых; уХ - объём 3-мерного фазового пространства.

Использование алгоритма параллельной идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ, обеспечило выделение параметров порядка, обладающих существенной диагностической значимостью (табл. 7). При сравнительном биоинформационном анализе показателей системы гемостаза больных первой группы, в процессе консервативного лечения, существенным диагностическим признаком эффективности фармакотерапии в коагуляционном звене явился ПТ: 21=1,24 у.е.; в антикоагулянтном

звене ПБ: 24=8.31 у.е.; для ингибиторов фибринолиза РА1-1: 21=4,01 у.е. У больных второй группы, параметром порядка в коагуляционном звене явился показатель ПТ: 21=1,48 у.е.; в антикоагулянтном звене АТШ: 22=4,47 у.е.; у ингибиторов фибринолиза РАН (71=3,3 у.е.). В третьей группе, существенным диагностическим признаком коагуляционного звена является показатель ПТ: 2=8,56 у.е.; в антикоагулянтном звене АТШ: 22=6,5 у.е.; у ингибторов фибринолиза РА1-1: 21=7,8 у.е.

Таблица 7

Идентификация параметров порядка у больных с КИНК на фоне фармакотерапии

Группы пациентов с КИНК Коагуляционное звено Антикоагулянтное звено Ингибиторы фибринолиза

1 группа Z0=3,88; Z 1=1,24; 22=3,73; 23=3,83; 24=3,88 20=12,84; Zl=12,76; 22=10,48; Z3=12,35; Z4=8,31 20=12,78; Zl=4,10; 22=12,60; 23=12,29,

2 группа 20=6,62; Z =1,48: 22=6,49; 23=6,59; 24=6,62 Z0=9,32; Z=9,18; 22=4,47; Z3=8,53; 24=9,13 20=9,20; Zl=3.27; 22=9,13; 23=8,67,

3 группа 20=12,78; Zl=8,56; 22=9,49; 23=12,78; 24=12,78 Z0=10,77; Zl=10,66; 22=6,50; Z3=10,56; Z4=8,98 20=13,13; 21=7,77; 22=12,19; 23=11,66

Примечание: В коагуляционном звене: Z0 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов без исключения признака (до и после лечения); Z1 - при исключении ПТ; Z2 - при исключении АЧТВ; Z3 - при исключении ТВ; Z4 - при исключении МНО. В антикоагулянтном звене: Z0 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов без исключения признака (до и после лечения); Z1 - при исключении тромбомодулина; Z2 - при исключении AT III; Z3 - при исключении ПС; Z4 - при исключении ПБ. В ингибиторах фибринолиза: Z0 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов без исключения признака (до и после лечения); Z1 - при исключении PAI-1; Z2 - при исключении PAP; Z3 - при исключении ТАИ.

Обработка данных в ФПС производилась до построения матриц. Было проведено попарное сравнение расстояний между центрами для всех пар квазиаттракторов движения вектора состояния отдельно для каждого звена системы гемостаза. На основе этих расчётов были построены матрицы межатгракторных расстояний движения ВС (табл. 8, 9,10).

Сравнивая элементы столбцов расстояний между центрами хаотических квазиаттракторов в гипотезе равномерного распределения параметров коагуляционного, антикоагулятного звеньев системы гемс стаза и ингибиторов фибринолиза, было установлено, что наибольшие отличия получены

в третьей группе сравнения до и после лечения (7,41 у.е., 12,01 у.е. и 40,31 у.е. соответственно). Представленные результаты свидетельствуют, что применение болюсного введения гепарина, во второй группе, повышает эффективность лечения в 1,6 раза. Дополнительное назначение актовегина и вазапростана в послеоперационном периоде, в третьей группе, улучшает результаты терапии в 5,4 раза по сравнению с первой группой и в 3,4 раза по сравнению со второй. При анализе общих (суммарных) расстояний, были получены следующие значения параметров вектора состояния системы гемостаза у больных с КИНК: максимальные суммарный и усредненный показатели после лечения наблюдаются в третьей группе. Наиболее значительные результаты отмечены у ингибиторов фибринолиза (326,17 у.е. и 30,37 у.е. соответственно). На втором месте антикоагулянтное звено (39,15 у.е. - суммарный и 9,79 у.е. - усредненный показатели). Наименьшие значения выявлены в коагуляционном звене: 17,39 у.е. и 4,35 у.е.

Таблица 8

Матрица идентификации расстояний между центрами хаотических квазиаттракторов поведения вектора состояния параметров коагуляционного звена у больных с КИНК до и после лечения в 4-мерном ФП

Средняя норма Идо) 2 (до) 3 (до) сумма х среднее

Средняя норма 0,00 8,33 8,74 2,33 19,40 4,85

1 (после) 8,37 5,34 4,91 7,06 17,31 4,33

2 (после) 3,48 6,25 5,83 2,58 14,66 3,67

3 (после) 8,82 5,07 4,91 7,41 17,39 4,35

сумма 20,67 16,66 15,65 17,05 — —

х среднее 5,17 4,17 3,91 4,26 — —

Примечание: до - до лечения; после - после лечения.

В целом, сравнительный биоинформационный анализ матриц ме-жаттракторных расстояний между хаотическими центрами квазиаттракторов динамики поведения параметров системы гемостаза свидетельствует о большей эффективности фармакотерапии у пациентов третьей группы, особенно по влиянию на ингибиторы фибринолиза (рис. 1). В результате проведенного лечения отмечается повышение гипокоагуляционного потенциала крови с усилением фибринолитической активности.

Полученные нами результаты, на основе анализа данных параметров системы гемостаза на базе стохастического подхода и методов, в рамках теории хаоса и самоорганизации, подтверждаются и клиническими наблюдениями: ранние послеоперационные осложнения, в виде тромбозов зон реконструкций, в первой группе больных зарегистрированы у 6 человек, что составляет 16,7%, во второй группе - у 5 человек (13,8%), в третьей группе - у 3 человек (8%).

Таблица 9

Матрица идентификации расстояний (2<) между центрами хаотических квазиаттракторов поведения вектора состояния параметров антикоагулянтного звена у больных с КИНКдо и после лечения в 4-мерном ФП

Средняя норма Идо) 2 (до) 3 (до) сумма х среднее

Средняя норма 0,00 16,49 21,47 20,63 58,59 14,65

1 (после) 11,22 5,56 10,89 9,87 26,32 6,58

2 (после) 14,42 5,76 7,63 8,28 21,66 5,42

3 (после) 15,29 13,49 13,65 12,01 39,15 9,79

сумма 40,93 41,29 53.64 50,80 — —

х среднее 10,23 10,32 13,41 12,70 — —

Примечание: до - до лечения; после - после лечения.

Таким образом наибольший эффект от консервативного лечения в раннем послеоперационном периоде доказан у пациентов третьей группы, где дополнительно к стандартной терапии использовалось болюсное введение гепарина и применялись актовегин с вазапростаном. Положительный эффект фармакотерапии обусловлен воздействием лекарственных препаратов на все звенья системы гемостаза, что подтверждается данными классической статистики и методами биоинформационного анализа в рамках теории хаоса и самоорганизации. В результате проведенной терапии состояние системы гемостаза сдвинулось в сторону ги-покоагуляции, увеличилась фибринолитическая активность плазмы, а соответственно и снизилось количество ранних послеоперационных тромбозов шунтов.

Таблица 10

Матрица идентификации расстояний между центрами хаотических квазнаттракторов поведения вектора состояния параметров ингибиторов фибринолиза у больных с КИНК до и после лечения в 3-мерном ФП

Средняя норма 1 (ДО) 2 (до) 3 (до) сумма х среднее

Средняя норма 0,00 217,76 211,70 221,71 651,17 162,79

1 (после) 217,12 18,87 20,87 17,97 274,83 14,43

2 (после) 211,62 37,95 37,87 35,92 323,36 27,94

3 (после) 204,71 41,01 40,14 40,31 326,17 30,37

сумма 633,45 315,59 310,58 315,91 — —

х среднее 211,15 78,90 77,65 78,98 — —

Примечание: до - до лечения; после - после лечения.

1 группа ■ 2 группа 3 группа

а б в

Звенья системы гемостаза

Рис. 1. Матрицы идентификации расстояний (1л\) между центрами хаотических квазиаттракторов поведения вектора состояния параметров системы гемостаза до и после лечения в многомерном фазовом пространстве:

а - коагуляционное звено; б - антикоагулянтное звено; в - ингибиторы фибринолиза

18

выводы

1. На фоне фармакотерапии пациентов с критической ишемией нижних конечностей наибольший терапевтический эффект достигнут у больных третьей группы, что подтверждается достоверно значимыми изменениями (р<0,05) во всех трех звеньях системы гемостаза. В коагу-ляционном - повышение активированного частичного тромбопластиново-го времени до 40,87 сек. (на 27%) и международного нормализованного отношения до 1.1 у.е. (на 2,8%). В антикоагулянтном звене - тромбомо-дулин достигает нормальных значений - 2,39 нг/мл (повышение в 2,9 раза), антитромбин III повышается на 8% - до 111,86%. По влиянию на фибринолитическую систему - ингибитор тканевого активатора плаз-миногена снижается на 20% - до нормальных значений (41,32 нг/мл), активируемый тромбином ингибитор фибринолиза снижается до 85,39% (на 7%).'

2. Консервативная терапия больных с критической ишемией нижних конечностей, в рамках теории хаоса и самоорганизации, наиболее эффективна у больных третьей группы, что подтверждается наименьшими значениями объемов многомерных квазиаттракторов после лечения, во всех звеньях системы гемостаза. При этом отмечается снижение объемов vX параметров коагуляционного звена на 2% (до 371 у.е.), параметров антикоагулянтов на 23% (до 192 099 у.е.), ингибиторов фибринолиза в 1,6 раза-до 213 156 у.е.

3. Определены параметры порядка: при воздействии лекарственной терапии на коагуляционное звено во всех трех группах, существенным диагностическим признаком явился показатель протромбинового времени по Квику. При воздействии на ингибиторы фибринолиза - ингибитор тканевого активатора плазминогена. При воздействии на антикоагу-лянтное звено, в первой группе, диагностическим признаком выявлен протеин S, а во второй и третьей группах - антитромбин III.

4. Наибольший эффект от лечения, согласно элементов z,j матриц меж-атгракторных расстояний, отмечен у больных третьей группы. При этом более положительное воздействие фармакотерапия оказывает на ингибиторы фибринолиза, что характеризуется самым большим расстоянием между центрами хаотических квазиаттракторов - 40,31 у.е. (в 5 раз больше, чем в коагуляционном звене - 7,41 у.е. и в 3,4 раза больше чем у антикоагулянтов - 12,01 у.е.). Полученные результаты подтверждаются клиническими данными: количество ранних послеоперационных осложнений у больных третьей группы, в виде тромбозов зон реконструкции, в 2 раза меньше, чем в первой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метод биоинформационного анализа идентификации параметров состояния различных звеньев системы гемостаза, изменяющихся под влиянием фармакотерапии, целесообразно использовать в практическом здравоохранении для предупреждения возникновения послеоперационных осложнений (тромбозов зон реконструкции). Расчет объемов квазиаттракторов и матриц межаттракторных расстояний коагуляци-онного звена гемостаза, антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, в процессе лечения, в зависимости от патологических изменений в определенных звеньях системы гемостаза, позволяет: оценить эффективность проводимой консервативной терапии; своевременно выявить риск послеоперационных осложнений; провести целенаправленные профилактические мероприятия.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ РАБОТЫ:

Публикация в изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Никитина Ю.В. Динамика изменений в фибринолитической системе гемостаза у больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, Ю.В.. Никитина, О.Н. Сидоркина // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №6; URL: www. science-education.ru/106-7447.

2. Никитина Ю.В. Изменение показателей системы гемостаза на фоне озонотерапии и пайлер-света в лечении больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, О.Н. Сидоркина, Ю.В. Никитина и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2013. — №1; URL: www.science-education.ru/107-8113.

3. Никитина Ю.В. Матрицы межаттракторных расстояний в оценке эффективности влияния разных видов консервативной терапии на систему гемостаза больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей / В.М. Еськов, Е.В. Дрожжин, Ю.В. Никитина и др. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2013. - №1. -С. 295-299.

4. Никитина. Ю.В. Матрицы межаттракторных расстояний проти-восвертывающей системы и тромбофилической готовности в оценке эффективности лечения синдрома критической ишемии нижних конечностей / В.М. Еськов, Е.В. Дрожжин, Ю.В. Никитина и др. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2013. — №1. - С. 99-103.

5. Никитина Ю.В. Биоинформационный анализ влияний консервативного лечения на ингибиторы фибринолиза системы гемостаза при критической ишемии нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, H.A. Дудин, Ю.В. Никитина и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2013.

- № 1; http//www.medtsu.tula.ra/VNMT/Bulletin/E2013-1 /4343 .pdf.

Публикации в прочих журналах и научных сборниках:

1. Никитина Ю.В. Пути снижения частоты тромбоза зон реконструкции при хирургических вмешательствах по поводу атеросклероза сосудов нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, А.Н. Мамаев, Ю.В. Никитина и др, // Ангиология и сосудистая хирургия (приложение). - 2009. - Т. 15, №2.-С. 115-116.

2. Никитина Ю.В. Целенаправленная медикаментозная коррекция нарушений системы гемостаза у больных с острыми венозными тромбозами нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, А.Н. Мамаев, Ю.В. Никитина и др. // Ангиология и сосудистая хирургия (приложение). -- 2009. - Т. 15, №2. - С. 114-115,

3. Никитина Ю.В. Возможности коррекции системы гемостаза препаратом порошка пиявок у больных с острым тромбозом вен нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, Е.А. Имамова, Ю.В. Никитина и др. // Флебология (Материалы VIII научно-практической конференции с международным участием). - 2010. - Т. 4, № 2.- С. 136-136.

4. Никитина Ю.В. Возможности коррекции системы сосудисго-тромбоцитарного гемостаза препаратом порошка пиявок у больных с острыми тромбозами вен нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, Ю.В. Никитина, Е.А. Имамова и др. // Флебология (Материалы VIII научно-практической конференции с международным участием). - 2010. - Т. 4, №2. -С. 136-137.

5. Никитина Ю.В. Возможности комплексной терапии тромбозов зон реконструкции у больных с синдромом критической ишемии / Е.А. Имамова, Ю.В. Никитина // Материалы III Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения -2009».-2009.-С. 93-94.

6. Никитина Ю.В. Целенаправленная терапия нарушений системы гемостаза у больных с острыми венозными тромбозами нижних конечностей / Е.В. Дрожжин, А.Н. Мамаев, Ю.В. Никитина и др. // Актуальные вопросы хирургии. Материалы научной конференции, посвященной 70-летию кафедры (госпитальной хирургии) хирургических болезней №1.

- 2009. - С. 56-56.

7. Никитина Ю.В. Нарушения системы гемостаза у больных с острыми венозными тромбозами нижних конечностей и пути их медика-

ментозной коррекции / E.B. Дрожжии, А.Н. Мамаев, Ю.В. Никитина и др. // Тезисы на республиканской научной конференции «Актуальные проблемы хирургии». - 2009. - С. 235-235.

8. Никитина Ю.В. Влияние препарата Пиявит на показатели системы коагуляционного гемостаза у больных с острым тромбозом вен нижних конечностей / Е.А. Имамова, Е.В. Дрожжин, Ю.В. Никитина и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». - 2010. - С. 167-168.

9. Никитина Ю.В. Влияние препарата Пиявит на показатели системы тромбоцитарного гемостаза у больных с острыми тромбозами вен нижних конечностей / Ю.В. Никитина, Е.В. Дрожжин, Е.А. Имамова и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». - 2010. - С. 294-295.

10. Никитина Ю.В. Синдром критической ишемии при облитери-рующих заболеваниях артерий нижних конечностей - проблемы и решения / A.A. Зорькин, Е.В. Дрожжин, Ю.В. Никитина и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». — 2010. — С. 157-159.

11. Никитина Ю.В. Озонотерапия в лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / О.Н. Сидоркина, Е.В. Дрожжин, Ю.В. Никитина и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». — 2010. - С. 369-370.

12. Никитина Ю.В. Профилактика гепариноиндуцированной тром-боцитопении / Е.В. Дрожжин, A.A. Зорькин, Ю.В. Никитина и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». - 2010. - С. 132-133,

13. Никитина Ю.В. Динамика изменений в системе коагуляционного гемостаза у больных с синдромом критической ишемии и возможные пути ее коррекции / Ю.В. Никитина, Е.А. Имамова, A.A. Зорькин // Материалы IV-ой Международной научной конференции молодых ученых-медиков. - 2010. - Т. II. - С. 336-338.

14. Никитина Ю.В. Мониторинг изменений параметров тромбо-эластометрии в системе гемостаза у больных с синдромом критической ишемии / Ю.В. Никитина, Е.А. Имамова, A.A. Зорькин // Материалы IV-ой Международной научной конференции молодых ученых-медиков. -2010.-Т. И.-С. 338-341.

15. Никитина Ю.В. Изменения в системе коагуляционного гемостаза у больных с синдромом критической ишемии / Е.А. Имамова, Ю.В. Никитина, A.A. Зорькин // Сборник материалов IX всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине. - 2010. - С. 54-56.

16. Никитина Ю.В. Изменения в системе тромбоцитарного гемостаза у больных с синдромом критической ишемии / Е.А. Имамова, Ю.В. Никитина, A.A. Зорькин // Сборник материалов IX всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине. — 2010. - С. 56-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТШ - антитромбин III;

PAI-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена; PAP — плазмин-а2-антиплазмин;

TAFI - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время;

ВС - вектор состояния; КИНК - критическая ишемия нижних конечностей;

МБУЗ «КГБ №1» - Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Клиническая городская больница №1»;

MHO - международное нормализованное отношение;

ПТ - протромбиновое время по Квику;

ПС - протеин С;

ПБ - протеин S;

ТВ - тромбиновое время;

ТМН - тромбомодулин;

ТХС - теория хаоса и самоорганизации;

ФПС - фазовое пространство состояний;

ХОЗАНК - хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей.

Юлия Викторовна Никитина

БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА ПРИ СИНДРОМЕ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ Автореферат

Сдано в печать 08.04.2013 Формат 62x84/16 Гарнитура «Times New Roman» _Объем I пл. Тираж 100 экз. Заказ №13-09

Издательско-печатный дом «Дефис» 628403, Россия, Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, г. Сургут, ул. 30 лет Победы, 45/2

Тел./факс (3462) 606-606; моб. 8-9-224-013-124 E-mail: karadjafimaiLru

Лицензия на издательскую деятельность №066050 от 10.08.98 г

Текст научной работыДиссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Никитина, Юлия Викторовна, Сургут

со

сч

со о

СМ £

Государственное бюджетное образовательное |

Учреждение высшего профессионального образования

I «СУРГУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ХАНТЫ-МАНСИЙСКОГО АВТОНОМНОГО ОКРУГА - ЮГРЫ»

На правах рукописи

'б

НИКИТИНА Юлия Викторовна

БИОИНФОРМАЦИОННЫИ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА ПРИ СИНДРОМЕ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

03.01.09 - Математическая биология, биоинформатика (медицинские науки)

СО

см

00 Диссертация

СО

■ л Г_: на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

со °

Научный руководитель: | |

I

доктор медицинских наук, профессор Дрожжин Евгений Васильевич

Сургут* 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................................7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................18

1.1. Общие сведения о современном состоянии проблемы критической ишемии нижних конечностей....................................................18

1.2. Факторы риска, патогенез и патофизиология ХОЗАНК...............20

1.3. Основные механизмы патогенеза и патофизиологии КИНК........27

1.4. Современные сведения о функционировании системы гемостаза ...........................................................................................................33

1.5. Лечение ОААНК и лекарственные препараты, применяемые

при консервативной терапии..................................................................41

1.6. Причины и патогенез развития послеоперационного тромбоза при ОЗАНК ..........................................................................................52

1.7. Инновационные биоинформационные подходы, базирующиеся на теории хаоса и самоорганизации, в изучении системы гемостаза при КИНК........................................................................................56

1.8. Биоинформационные подходы с позиции персонифицированной медицины...........................................................................................67

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ...................................71

2.1. Клиническая характеристика больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей.........................................................71

2.2. Характеристика консервативного лечения больных КИНК.........74

2.3. Характеристика лабораторных методов исследования.................76

2.4. Материально-техническое оснащение............................................82

2.5. Методы классической статистической обработки данных...........85

2.6. Методы специальных исследований с использованием биоинформационного анализа, базирующегося на теории хаоса и самоорганизации .........................................................................................85

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ..................................................................................................92

3.1. Результаты классической статистической обработки лабораторных исследований системы гемостаза при критической ишемии нижних конечностей........................................................................92

3.2. Результаты биоинформационного анализа лабораторных исследований системы гемостаза при критической ишемии нижних конечностей.............................................................................................107

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................149

ВЫВОДЫ..........................................................................................................153

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................................155

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ........................................156

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ESVS - Европейское общество сосудистых хирургов; PAI-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена; PAP - плазмин-а2-антиплазмин; РОг - парциальное давление кислорода; РСО2 - парциальное давление углекислого газа; TAFI - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза; TASC - трансатлантический консенсус; АББШ - аорто-бифеморальное шунтирование;

ATIII - антитромбин III; АФЛС - антифосфолипидный синдром; АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; ББШ - бедренно-берцовое шунтирование; БДС - биологическая динамическая система; БУ - бюджетное учреждение; ВС - вектор состояния; ВСОЧ - вектор состояния организма человека;

ВУВ - внешние управляющие воздействия; ВЩКС - выше щели коленного сустава; ГАБ - глубокая артерия бедра; ГАГ - гликозаминогликаны; ДС - динамическая система; ЗББА - задняя большеберцовая артерия; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМ - инфаркт миокарда;

ИПСС - индекс периферического сосудистого свертывания;

ИФА - иммуно-ферментный анализ;

КИНК - критическая ишемия нижних конечностей;

КК - клиническая кибернетика;

ККП - компартментно-кластерная теория биосистем;

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс давления;

МБ А - малая берцовая артерия;

МБУЗ «КГБ №1» - Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Клиническая городская больница №1»;

MHO - международное нормализованное отношение;

НГ - нефракционированный гепарин;

НМГ - низкомолекулярный гепарин;

НЩКС - ниже щели коленного сустава;

ОААНК - облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей;

ОЗАНК - облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей;

ОБА - общая бедренная артерия; ПБА - поверхностная бедренная артерия; ПББА - передняя болыпеберцовая артерия; ПВС - поверхностная венозная система; ПДФ - продукты деградации фибрина; ПОЛ - перекисное окисление липидов;

lili - параметр порядка; ПСЭ - поясничная симпатэктомия; nS - протеин S;

ПС - протеин С;

ПТ - протромбиновое время по Квику;

РС - реперфузионный синдром;

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы;

СА - системный анализ;

СД - сахарный диабет;

СС - системный синтез;

ТВ - тромбиновое время;

ТМН - тромбомодулин;

ТХС - теория хаоса и самоорганизации;

УЗДГ - ультразвуковая доплерография;

ФП - фазовое пространство;

ФПС - фазовое пространство состояний;

ФСО - функциональная система организма;

ХИНК - хроническая ишемия нижних конечностей;

ХМАО - Ханты-Мансийский автономный округ - Югра;

ХОЗАНК - хронические облитерирующие заболевания нижних конечностей;

ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ЧСС - частота сердечных сокращений; ЭАЭ - эндартерэктомия; ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия; ЭВВ - эндоваскулярное вмешательство; ЭВМ - электронная вычислительная машина.

ВВЕДЕНИЕ

Одними из наиболее приоритетных задач здравоохранения большинства развитых стран мира, имеющих долгосрочные Национальные программы по сердечно-сосудистым заболеваниям, являются профилактика и лечение болезней системы кровообращения и в первую очередь атеросклероза - подлинного бича нашего времени [107].

Прогрессирующий рост заболеваемости и смертности от патологии сосудов в современной России является закономерным следствием резкого ухудшения социально-экономических условий жизни в стране. Сегодня более половины соотечественников умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, нередко в наиболее трудоспособном возрасте. Огромные материальные и интеллектуальные потери для государства обнажают тревожную реальность: в России отсутствует единая система профилактики, раннего выявления и лечения сосудистых заболеваний [107].

Хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) страдает 2—3 % населения. Эти заболевания больше распространены среди мужчин среднего и пожилого возраста, среди которых доля страдающих ХОЗАНК составляет 5 %. Эпидемиологические исследования основываются на подсчете количества больных с выраженными клиническими проявлениями заболевания, такими, как пере-межающаяся хромота, боль покоя, трофические расстройства. Однако в течение нескольких лет ХОЗАНК могут протекать мало- или асимптомно (при I степени ишемии по классификации Фонтейна). По данным \¥1с1тегЬ.К. (1991), в результате исследования, проведенного в Базельском университете (Швейцария), было установлено, что асимптомное течение ХОЗАНК встречается в 3 раза чаще, чем при выраженной клинической картине заболевания.

Частота развития тяжелой ишемии при ХОЗАНК колеблется от 20 до 70 % [В]егке1ипс1 СО., 1986]. Проведенные эпидемиологические исследования основывались на различных методиках подсчета числа больных с тяже-

лой ишемией конечности. По одной из них подсчитывали количество высоких ампутаций, выполненных у больных с ХОЗАНК. Их число в США, Великобритании, Норвегии и Дании составляет соответственно 280, 150, 250 и 280 на 1 млн. жителей. Исходя из предположения, что у 25 % больных с тяжелой степенью ишемии требуется высокая ампутация конечности, число таких больных должно составлять от 600 до 1000 на 1 млн. населения. Другой метод основан на подсчете общего количества больных ХОЗАНК в различных возрастных группах. Если предположить, что у 15—20 % пациентов, имеющих симптом перемежающейся хромоты, заболевание будет прогрессировать, то 1 % мужчин старше 55 лет должны иметь тяжелую ишемию конечности.

Количество пациентов, перенесших реконструктивные операции на магистральных артериях нижних конечностей по поводу тяжелой ишемии, также позволяет судить о ее частоте. Большинство операций бедренно-болыиеберцового шунтирования было выполнено больным с тяжелыми степенями ишемии. 70—80 % бедренно-подколенных и около 50 % аорто-подвздошных реконструкций произведено по тем же показаниям. При суммировании количества ампутации и реконструктивных сосудистых операций, выполненных в Норвегии по поводу тяжелой ишемии, получается, что число пациентов с этой патологией составляет 400 человек на 1 млн. жителей. В США этот показатель равен 600 человек на 1 млн. населения. На основании этого можно заключить, что количество больных ХОЗАНК с тяжелой степенью ишемии в США и странах Европы составляет от 600 до 800 человек на 1 млн. жителей [МуЬге Н.О., Ма^Беп 8., 1992].

Термин "критическая ишемия конечности" был впервые предложен на Международном антологическом симпозиуме в 1981 г. В настоящее время он широко используется в литературе.

По данным трансатлантического консенсуса (ТА8С II 2007) в настоящее время около 90% ампутаций нижних конечностей во всем мире выпол-

няется по поводу критической ишемии нижних конечностей (КИНК). В течение первого года с момента установления диагноза критической ишемии нижних конечностей 25% больных нуждаются в высокой ампутации (TASC II 2007).

Таким образом, критическая ишемия нижних конечностей является грозным осложнением облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.

Частота КИНК составляет 500-1000 пациентов на 1 млн. населения в год (TASC II 2007). В России ежегодное число госпитализаций больных с КИНК составляет от 775 до 1067 случаев на 1 млн. населения [25]. Значимость проблемы лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) связана с распространенностью, непрерывным прогрессированием заболевания, что ведет к временной или стойкой потере трудоспособности, преждевременной смерти от осложнений [33, 34, 39, 63, 107, 116]. Симптомы хронической ишемии нижних конечностей отмечаются по разным оценкам у 3% населения [23, 24, 32, 33, 107, 129], у трети из них через 5-7 лет после появления первых признаков заболевания развивается критическая ишемия [77, 116, 142, 129]. Частота ранних неблагоприятных исходов составляет 5,8-16,5% [32, 33, 76], больших ампутаций 8,8-20,4% [18, 19, 129].

По многочисленным литературным данным тромбозы и реокклюзии развиваются более чем в 2/3 наблюдений, ампутации в ранние сроки выполняются 50-60% больным, а рецидив критической ишемии в течение первого года после реконструктивной операции развивается у 80-90% пациентов. По данным JI.A. Бокерия (2007 г.), только в 2006 г. в сосудистых центрах России выполнено 8555 реконструктивных операций и 700 ампутаций конечностей.

Течение хронической критической ишемии проявляется рядом симптомов, которые в свою очередь значительно ухудшают качество жизни (К1ехБ§агс1, 2002 г.).

Нарушения в системе гемостаза являются одним из важнейших патогенетических факторов развития острых и хронических нарушений кровообращения при атеросклеротических поражениях магистральных сосудов нижних конечностей. У больных с критической ишемией этот фактор может оказывать существенное влияние на течение и прогноз заболевания и во многом определяет неудовлетворительные результаты реконструктивных операций на сосудистом русле, когда имеются предпосылки для рецидивирующего острого тромбоза шунтов. Это сопровождается увеличением количества повторных операций, вплоть до выполнения вынужденных ампутаций конечности. Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных с критической ишемией требуется комплексный подход, основанный на учете имеющихся нарушений в системе гемостаза [47, 48, 49]. Успех в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей зависит, как от оперативного вмешательства, так и от адекватной антитромботической профилактики в послеоперационном периоде [18, 19, 22, 23, 24, 32, 33, 107, 116, 129]. До настоящего времени нет единого взгляда на значимость тех или иных факторов риска и стандартизированных подходов к оценке величины тромбогенной опасности, поскольку невозможно определить в каждом клиническом случае их критичность. В публикациях различных авторов делаются акценты на особенностях оперативного вмешательства и применяемого наркоза либо на детализацию преимущественно приобретенных факторов риска [23, 107, 116, 162].

Стандартом профилактики послеоперационных тромбозов у больных с окклюзионными процессами артериального русла в настоящее время является использование антикоагулянтов прямого действия [109]. Их применение снижает частоту ретромбозов, однако для достижения максимальной

эффективности и безопасности профилактики необходим учет выраженности и коррекции нарушений в коагуляционном звене гемостаза, антикоагу-лянтной и фибринолитической системе [47, 48, 49].

Современный этап развития естествознания в целом и клинической медицины, в частности, характеризуется активным внедрением наряду с существующими двумя (детерминистским и стохастическим) подходами инновационного третьего подхода, базирующегося на теории хаоса и самоорганизации (ТХС). Применение методов системного анализа и синтеза в медицинских исследованиях - наименее разработанные в клинической практике подходы клинической кибернетики, внедрение которых является актуальной задачей современного этапа биомедицинских исследований [51, 54, 55,60, 121].

Активное развитие диагностической базы медицинских инструментальных исследований диктует необходимость внедрения нового методического обеспечения. Сейчас это можно осуществить на базе системного анализа и синтеза с целью идентификации информационной значимости клинико-диагностических критериев квазистационарных состояний системы гемостаза. Такая задача наиболее успешно решается на основе нового направления системного анализа и синтеза, управления и обработки информации в доказательной медицине: идентификации параметров организма человека в аспекте теории хаоса и синергетики и компартментно-кластерной теории биосистем [54, 59, 133, 134].

Системный анализ позволяет решать задачи выделения наиболее значимых диагностических признаков, которые в системном анализе и синтезе определяются как собственно параметры порядка. Характеристики фазового пространства (интегративные параметры интервалов устойчивости организма, показатель ассиметрии), существенно зависят от стадии и степени выраженности патологических нарушений. При этом важно учитывать количественную меру приближенности исследуемой системы к хаосу [45, 56,

57, 58, 133, 134]. Идентификация с помощью инновационных подходов в рамках теории хаоса и синергетики (ТХС) параметров порядка и расстояний между центрами квазиаттракторов в фазовом пространстве состояний организма, с использованием методов системного анализа и синтеза в рамках компартментно-кластерной теории биосистем, представляет возможность дать принципиально новую трактовку теоретического описания динамики патологического процесса [118].

Компоненты вектора состояния системы гемостаза постоянно изменяются не только под воздействием различных видов консервативной терапии, но и вследствие воздействия других биологических систем. При этом коагуляционное звено, антикоагулянты и ингибиторы фибринолиза, могут вести себя разнонаправлено. Таким образом, в рамках нового подхода возникают возможности иной трактовки системы гемостаза, изучение особенностей отдельных его звеньев в условиях действия различных видов консервативной терапии.

В этой связи, изучение динамики поведения квазиаттракторов вектора состояний различных звеньев системы гемостаза человека, при критической ишемии нижних конечностей, на основе изучения характеристик квазиаттракторов, методами системного анализа и синтеза, является чрезвычайно актуальной задачей медицинской кибернетики.

Цель исследования: в рамках стохастического и хаотического биоинформационного анализа сравнить и оценить эффективность влияния различных видов консервативного лечения на коагуляционное звено системы гемостаза, антикоагулянты и ингибиторы фибринолиза.

Задачи исследования: 1. Изучить динамику параметров различн