Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения

Сальников, Евгений Валентинович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения"

На правах рукописи

Сальников Евгений Валентинович

БЕТА-АДРЕНОРЕАКТИВНЫЕ СТРУКТУРЫ В РЕГУЛЯЦИИ АДАПТАЦИОННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ

03.03.01 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Ярославль - 2010

004607057

Работа выполнена на кафедрах нормальной физиологии с биофизикой и фармакологии ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор

Фатеев Михаил Михайлович

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор биологических наук, профессор Шмаков Дмитрий Николаевич

доктор биологических наук Александров Вячеслав Георгиевич

доктор биологических наук, профессор Викулов Александр Демьянович

Ведущая организация Институт физиологии имени И.П. Павлова

Российской Академии Наук

Защита состоится <(ZL(» ШС(С<Я- 2010 г. в часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 212.307.02 по защите докторских и кандидатских диссертаций при ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» (150000, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Автореферат разослан » ХС<ХХ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета /

кандидат биологических наук, доцент И.А. Осетров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Сердечно-сосудистая система (ССС) и циркулирующая по ее сосудам кровь являются основными транспортными системами организма, связывающими в единое целое все органы и ткани организма и обеспечивающими наряду с другими системами поддержание гомеостаза. На их нормальное функционирование оказывают влияние нервная и эндокринная регуляция. Сбой в деятельности любой из этих систем приводит к нарушению в обеспечении органов, тканей и клеток необходимыми веществами для поддержания их нормальной работоспособности (Гуревич, 2008; Bleeke, Zhang et al., 2004).

В наш век научно-технического прогресса и урбанизации населения произошло повсеместное ухудшение экологической обстановки. В связи с этим возросло напряжение современной жизни, а адаптационные возможности организма резко снизились. Вся совокупность абиотических и биотических факторов, воздействующих на организм человека, довольно часто приводит к срыву адаптации - дезадаптации (Брехман, 1990). В ряде исследований показано (Бородкин и др., 1986; Арутюнов, Рылова, 2000), что снижение адаптационных возможностей организма сопровождается ростом специфических патологических изменений, которые проявляются в виде разнообразных заболеваний. В состоянии неудовлетворительной адаптации организм обладает настолько сниженными функциональными резервами, что даже небольшие нагрузки (как физические, так и эмоциональные) могут нарушить его неустойчивое равновесие со средой (Арутюнов, Рылова, 2000; Крыжановский, 2002).

В большинстве случаев систему кровообращения можно рассматривать как индикатор адаптационных реакций целостного организма (Меерсон, 1986). Уровень функционирования ССС является регулируемой величиной, постоянство которой поддерживается механизмами нейроэндокринной регуляции, путем изменения как межсистемных., так и внутрисистемных взаимодействий и взаимосвязей (Гейченко, Курята и др., 2007).

В настоящее время заболевания ССС вышли на первое место в мире. Одним из них является сердечная недостаточность — важнейший клинический синдром, характеризующийся неуклонным прогрессированием, что приводит к потере трудоспособности и значительно ухудшает качество жизни всё большего количества больных (Беленков и др., 2006; Провоторов, Бурлова, 2007; Шляхто и др., 2009). Увеличение заболеваемости сердечной недостаточностью происходит на фоне все более заметных достижений в лечении людей с болезнями сердца и, в первую очередь, ишемической болезнью сердца (Шевченко и др., 2008; Han. et al., 2006). С точки зрения физиологии ССС хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является состоянием, при котором снижается адаптация сердца к предлагаемым ему нагрузкам, и, следовательно, нарушается способность миокарда обеспечивать необходимый уровень кровообращения в зависимости от метаболических потребно-

стей организма (Федоров, 1999; Смирнова, 2002; Милакова и др., 2003). ХСН представляет собой финальную стадию большинства болезней ССС, а нарушение активности центральных и периферических (тканевых) нейроэндок-ринных систем занимает важное место в патогенезе ХСН. В этом отношении она является классическим примером дисрегуляционной патологии (Меер-сон, 1986; Барт и др., 2007).

Важнейшая роль в обеспечении адаптации организма к стрессовым воздействиям принадлежит симпатической нервной системе (Орбели, 1962), чрезмерная активация которой может иметь значение в генезе ишемического повреждения миокарда (Меерсон, 1984; Прибылова, Осипова, 2009; Schiaich, Кауе et aL, 2003). Свое влияние на ткани симпатическая нервная система осуществляет через адренорецепторы, которые являются гетерогенными структурами. Если роль а-адренорецепторов в деятельности системы кровообращения изучена достаточно полно (Erami, Zhang et al., 2002), то функциональная значимость в данном процессе ß-адренореактивных структур в ряде случаев остается неясной. Прежде всего, это касается конкретного влияния ßi- и р2-адренорецепторов на регуляцию работы сердца и функционирование системы гемостаза.

Основным инструментом работы с ß-адренорецепторами являются ß-адреноблокаторы и ß-адреномиметики. В физиологии они часто используются для изучения функционального состояния, как самой симпатической нервной системы, так и ее роли в регуляции деятельности других систем организма (Ноздрачев, 1983; Ноздрачев, Янцев, 1995, Ноздрачев, Фатеев, 2002).

что оказывает благоприятное влияние на релаксацию желудочков (нормализация диастолической функции) (Доказательная медицина. Ежегодный справочник, 2002; Арутюнов, Агеев, 2003; Терещенко, 2006; Драпкина, Алшхман, 2009; Ilamroff et al., 1999; Douglas et al., 2008). Существенна роль катехола-минов в регуляции системы про- и антивоспалительных цитокинов (Ольбин-ская, Сизова и др., 2006) и в развитии эндотелиалыюй дисфункции, что имеет большое значение в прогрессировании ХСН (Денисов и др., 2007; Ольбин-ская, Сизова и др., 2007; Прощаев и др., 2007; Сукманова, Яхонтов, 2009; Gonzalez-Juanatey et al., 2007; Tarn et al., 2008).

Группа ß-адреноблокаторов не является однородной: выделяют 3 больших класса: кардиоселективные (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) действующие преимущественно на ргадренорецепторы, неселективные (пропранолол, надолол, пиндолол и др.) действующие на ßr и р2-адрено-реценторы, и вазоактивные препараты (карведилол, небиволол и др.) (Гуре-вич, 2008, 2009; Леонова, 2009). Однако до сих пор многие механизмы их действия на показатели сердечно-сосудистой системы и системы крови при однократном и длительном их применении остаются до сих пор мало изученными. Это делает актуальным сравнение влияния ß-адреноблокаторов различных классов на сердечную деятельность, состояние гормонально-медиаторных систем, обмен липидов, гемостазиологические показатели, выживаемость и продолжительность жизни у лабораторных животных в норме и в условиях дезадаптации миокарда.

В настоящее время в практике физиологических и клинических исследований широко используется метод анализа вариабельности сердечного ритма. В физиологии метод ВСР расширяет возможности изучения механизмов становления (Абзалов и др., 2006; Фатеев и др., 2009; Макаров и др., 2009; Sato et al., 2007) и регуляции сердечной деятельности (Баевский, Иванов, 2001; Баевский, 2002; Шейх-Заде и др., 2005, 2006; Минасян и др., 2006; Миронова, Миронов и др, 2007); в фармакологии и физиологии применяется для исследования воздействия различных биологически активных веществ на функции миокарда (Тепляков и др., 2004; Алипов и др., 2005; Линник, Наур-биева, 2007; Стаценко, Землянская, 2007; Тарасов и др., 2008; Цорин и др., 2008; Арушанян, 2009; Каверина и др., 2009; Lin et al, 1999; Gullestad et al., 2001), в том числе и ß-адреноблокаторов (Алексеева, Малкина., Соколов, 2007; Каверина, Лысковцев и др., 2008; Прасолов, Москалюк, 2009; Theo-dorakis et al., 1993). Особую значимость анализ ВСР имеет в клинической практике, этот метод используется для диагностики, контроля эффективности терапии и определения прогноза, в том числе ХСН (Миронова, Миронов, 2006; Сетынь, Колпаков, Волов, 2007; Стаценко и др., 2007; Чихирев и др., 2007; Рябыкина и др., 2008; Улыбина и др., 2008; Наумова, Земцова, 2009; Абдрахманов, 2009; Калмыкова, Миронова, Давыдова, 2009; Шпак, Волкова,

2009; Самохвалова, Гераскина, Фонякин, 2009; Lombardi, Mortara, 1998; Suzuki et al., 2003; Sajadieh et al., 2004; Cook et al., 2006; Dietrich ct al., 2006).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности функционирования сердечно-сосудистой системы у крыс в норме и при дезадаптации при кратковременном и длительном изменении активности p-адренореактивных структур.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать в качестве модели дезадаптации сердечнососудистой системы динамическую модель хронической сердечной недостаточности и изучить ее характеристики.

2. Исследовать особенности вариабельности сердечного ритма (ВСР) и гемодинамических показателей работы сердца у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, кратковременный иммобилизационный стресс, модель ХСН), и провести их срав1штельный анализ.

3. Выяснить роль p-адренореактивных структур в регуляции сердечного ритма и гемодинамических показателей работы сердца при кратковременном и длительном изменении их активности.

4. Исследовать особенности гормонально-медиаторного, липидного обменов и гемостаза у крыс, находящихся в различных состояниях (интакт-ные животные и модель ХСН), и провести их сравнительный анализ.

5. Изучить роль длительного ингибирования активности Р-адренореактивных структур на регуляцию гормонально-медиаторного обмена в условиях дезадаптации организма.

6. Установить влияние продолжительного выключения активности Р-адренорецепторов на липидный обмен (содержание в крови липопротеи-дов, триглицеридов и холестерина) у дезадаптированных крыс.

7. Выяснить роль длительного подавления активности Р-адренореактивных структур на показатели гемостаза у крыс, находящихся в условиях дезадаптации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное исследование по выяснению роли Р-адренореактивных структур в регуляции системы кровообращения у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, иммобилизационный стресс, моделированная ХСН), с применением физиологических, биохимических и фармакологических методов.

Впервые в качестве модели дезадаптации применена оригинальная модель ХСН, разработанная на основе модели Н.Н. Пятницкого и Ю.А. Блинкова (1970). И с помощью физиологических и морфологических методов доказана ее действенность, возможность создавать ХСН различной степени тяжести и близость ее к ХСН, возникающей у человека.

Впервые проведено подробное изучение показателей ВСР с применением временного, геометрических методов и метода спектрального анализа у животных при различных состояниях, а также при активации и подавлении активности Р-адренореактивных структур.

Впервые предложено оценивать влияние биологически активных веществ на ВСР по показателю суммарной степени воздействия (ССВ) на сердечный ритм. Показано, что однократное воздействие р-адреномиметика до-бутамина на наркотизированных крыс практически пе влияло на сердечный ритм, а наибольшее действие оказывало блокирование Р-адренореактивных структур высокоселективными Ррадреноблокаторами бисопрололом и мето-прололом, комбинированный небиволол с вазодилятирующим эффектом и водорастворимый атенолол практически не оказывали влияния на ВСР. При иммобилизационном стрессе однократное использование этих же веществ влияло на ВСР таким же образом и в такой же последовательности, но воздействие на сердечный ритм было сильнее, особенно это касается бисопро-лола и метопролола. Длительное применение изучаемых веществ на организм дезадаптированных крыс с ХСН имело значительно меньшее влияние на ВСР, и наименьшее воздействие оказывали высокоселективные Ррадрено-блокаторы метопролол, бисопролол и небиволол.

Впервые обнаружены разнонаправленные изменения показателей спектрального анализа ВСР по сравнению с временным, геометрическим анализом и корреляционной ритмографией при изменении активности Р-адренореактивных структур у крыс, находившихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса. Установлено, что в этом случае в показателе ЬБ отражается не только активность симпатического отдела АНС, но иные нейрогуморальные механизмы.

Изучено влияние активности Р-адренореактивных структур на изменение гемодинамических показателей (СОК и МОК) работы сердца у стресси-рованных животных. Введение добутамина вызывало увеличение этих показателей, а блокаторов Р-адренорецепторов практически их не изменяло. У крыс с моделированной ХСН достоверно снижались СОК и МОК, а длительное подавление активности Р-адренореактивных структур высокоселективными метопрололом, бисопрололом и небивололом возвращало их к таковым у интактных животных.

Впервые в эксперименте при помощи шести р-адреноблокаторов (про-пранолол, пиндолол, атенолол, метопролол, бисопролол и небиволол) различных классов проведено сравнительное исследование функционального вклада Рг и р2-адренорецепторов в регуляции сердечно-сосудистой системы, системы гемостаза и липидного обмена в организме на фоне длительного их применения у интактных и дезадаптированных животных.

Установлено, что для возникновения дезадаптации системы кровообращения (модель ХСН) дизрегуляция ргадренореактивных структур имеет большее значение, чем нарушение функциональной активности Рг-адрено-рецепторов. Это подтверждает более высокая нормализующая способность селективных Р-адреноблокаторов в регуляции функций кортикоадреналовой и симпатоадреналовой систем, системы гистамин/серотонин, липидного обмена и системы гемостаза. Наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена при ХСН обладали кардиоселективные Р-адреноблокаторы (небиволол, бисопролол, метопролол и атенолол): только их введение приводило к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы. На фоне ХСН все исследуемые Р-адреноблокаторы способствовали у животных гармонизации показателей агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови. Выявлен дополнительный механизм в действии Р-адреноблокаторов - центральный, связанный с обменом дофамина, гистамина и серотонина в ЦНС.

Впервые показано, что снижение функциональной активности Р-адренореактивных структур на фойе введения Р-адреноблокаторов способствовало увеличению выживаемости и продолжительности жизни дезадаптированных животных с экспериментальной ХСН, а также препятствовало у них развитию гипертрофии миокарда.

Было показано, что наличие у Р-адреноблокаторов внутренней симпа-томиметической активности уменьшало их нормализующее влияние в отношении регуляции функций кортикоадреналовой и симпатоадреналовой систем, системы гистамин/серотонин, липидного обмена и системы гемостаза на фоне длительной дезадаптации.

Проведенное исследование позволило также впервые выстроить следующий ряд нормализующей активности Р-адреноблокаторов при экспериментальной ХСН: небиволол > бисопролол > метопролол > атенолол > про-пранолол > пиндолол.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Результаты исследований дополняют знания о механизмах действия Р-адреноблокаторов в зависимости от их физико-химических свойств и степени селективности на функционирование Р-адренореактивных структур организма, участвующих в нейроэндокринной регуляции деятельности ССС и системы крови, у интактных животных и у крыс в условиях дезадаптации на примере модели ХСН. Так, применение Р-адреноблокаторов предупреждает или значимо уменьшает патологические изменения в состоянии симпатоадреналовой и кортикоадреналовой систем, обмене липидов, гистамина, серотонина и системе гемостаза, которые возникают у крыс с экспериментальной ХСН.

Полученные в ходе данного исследования результаты имеют существенное практическое значение для клиницистов, т.к. показывают их эффективность и безопасность при лечении ХСН per se, то есть вне комплексной терапии. Исходя из наших данных, наибольшую эффективность имеют кардио-селективные липофильные препараты (небиволол, бисопролол, метопролол).

Результаты настоящего исследования дополняют знания о механизмах нейроэндокринной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Выявленные изменения показателей ВСР представляют интерес для физиологов, изучающих роль Р-адренореактивных структур на функционирование организма, находящегося в условиях нормы, в состоянии иммобилизации и при дезадаптации, вызванной патологическим процессом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предложенная модель дезадаптации - модель хронической сердечной недостаточности у крыс - по основным физиологическим и морфологическим критериям соответствует течению хронической сердечной недостаточности у человека. При этом длительная инактивация Р-адренореактивных структур у интактных животных не оказывает существенного влияния на такие интегральные показатели организма как динамика веса тела и весовой коэффициент сердца. На фоне хронической сердечной недостаточности применение p-адреноблокаторов предупреждает развитие гипертрофии миокарда, способствует выживаемости подопытных крыс и увеличивает продолжительность их жизни. Наиболее активными являются липофильные селективные препараты (метопролол, бисопролол, небиволол).

2. Исследование по изучению роли Р-адренореактивных структур на сердечный ритм показывает, что активация p-адренорецепторов добутами-ном у наркотизированных крыс практически не влияет на сердечный ритм, а их блокада приводит к согласованному изменению показателей ВСР, свидетельствующих о преобладании у них тонуса парасимпатического отдела АНС. У бодрствующих иммобилизированных крыс наблюдается повышение тонуса симпатического отдела АНС. Блокада p-адренорецепторов, согласно данным временного и геометрического анализов, приводит к преобладанию тонуса парасимпатического отдела АНС, а повышение их чувствительности -наоборот. При этом блокада p-адренорецепторов метопрололом, бисопроло-лом и пропранололом способствует большему подавлению тонуса симпатического отдела АНС по сравнению с атенололом, небивололом и особенно пиндололом. Систолический объем крови повышается только при действии Р-адреномиметика. При использовании Р-адреноблокаторов систолический и минутный объехмы практически не изменяются.

р-адреноблокаторов: метопролола, бисопролола и небиволола возвращает многие показатели ВСР к таковым у иитактных крыс и нормализует систолический и минутный объемы крови.

4. Снижении активности р-адренореактивных структур у интактных животных показывает, что используемые Р-адреноблокаторы вне зависимости от их физико-химических свойств и степени селективности обладают схожим эффектом - в крови они вызывают достоверное и в целом равномерное снижение уровня АД и НА; в миокарде уровень катехоламинов остается в пределах нормы. Концентрация ГТ, СТ и 11-ОКС в исследуемых тканях практически не изменяется. При ХСН Р-адреноблокаторы в крови снижают количество вазос-пастических катехоламинов (АД и НА) на фоне повышения концентрации ДА; в миокарде - повышают синтез НА и ДА. Одновременно в исследуемых тканях нормализуется содержание ГТ, СТ и 11-ОКС. Р-адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Как у интактных, так и у дезадаптированных крыс они снижают содержание возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышают содержание тормозных (СТ).

5. Изучение липидного спектра плазмы крови интактных крыс показывает, что применение пропранолола и пиндолола способствует повышению в крови ТГ и ЛПОНП. Неселективные Р-адреноблокаторы вызывают повышение степени атерогенности плазмы, а селективные ее снижают, и все они практически не оказывают влияния на показатели гемостаза. На фоне экспериментальной хронической сердечной недостаточности наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена обладают высокоселективные Р-адреноблокаторы (небиволол, бисопролол, мето-пролол и атенолол): только их введение приводит к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы. При этом все Р-адреноблокаторы, вне зависимости от их селективности и липофильности, снижают уровень спонтанной и индуцированной коллагеном и АДФ агрегации тромбоцитов, значите фактора Виллебранда, уменьшают (кроме пропранолола) ПТИ, содержание фибриногена и РФМК, повышают активность антитромбина-Ш и фибринолитическую активность крови.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии 2005, 2006, 2007 гг.; XII, XIII, XV Всероссийской конференции «Человек и лекарство», Москва, 2005, 2006, 2008 гг.; Первом Всероссийском съезде аритмологов, Москва, 2005 г.; Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль, 2005 г.; I, И съездах физиологов СНГ, Сочи, Дагомыс, 2005 г., Кишинев, 2008 г.; VI Международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2005 г.; Международ-

ном конгрессе «Кардиостим-2006», Санкт-Петербург, 2006 г.; IV, VI и VII всероссийских конференциях с международным участием: «Механизмы висцеральных систем», Санкт-Петербург, 2005, 2008, 2009 гг.; 2-ой Российско-китайской международной конференции по фармакологии, Пермь, 2006 г.; XX съезд физиологического общества им. И.П. Павлова, 2007 г.; III съезде фармакологов России, Санкт-Петербург, 2007 г.; Международной научно-практической конференции, посвящённой 100-летию ЯГПУ им. К.Д. Ушин-ского и 5-летию кафедры безопасности жизнедеятельности, Ярославль, 2008 г.; 11 Международной научной конференции «Актуальные проблемы биологии, наногехнологий и медицины», Ростов-на-Дону, 2008 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ (в том числе 9 в журналах из перечня периодических изданий, рекомендуемых ВАК РФ).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 303 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания общих методических приемов, трех глав экспериментальной работы (каждая из которых содержит литературную предпосылку, особенности методики исследования, результаты исследования, заключительные замечания), заключения, выводов, списка литературы, включающего 521 наименование, в том числе 311 отечественных и 210 иностранных источников. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 49 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на 1189-ти белых беспородных крысах-самцах весом 180-230 г. С лабораторными животными работали в соответствии с действующими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985). Все эксперименты согласно задачам исследования можно разделить на 6 групп: изучение адекватности предложенной модели (60 крыс), изучение выживаемости и продолжительности жизни животных (140 крыс), исследование ВСР (334 крысы), СОК и МОК (235 крыс), изучение влияния исследуемых р-адренергических веществ на биохимические показатели и показатели гемостаза (210 крыс). Каждая группа была разделена на 4 подгруппы: интактные без воздействия Р-адренергических веществ, интактные, которым вводили препараты, контрольные дезадаптированные (ХСН) и дезадаптированные, которым вводили препараты. А каждая подгруппа в зависимости от задач включала несколько серий экспериментов.

Оценка предложенной модели дезадаптации хронической сердечной недостаточности была произведена физиологическими и морфологическими методами. С помощью реовазографин определяли ОПСС, СОК и МОК, по ЭКГ - ЧСС, кровавым способом измеряли САД (Исмаилов и др., 1982). Для морфологического изучения модели ХСН у крыс забирали сердце, печень и легкие, проводили макро- и микроскопическое исследование (Меркулов, 1969; Автандилов, 1973).

В качестве Р-адренергических веществ были выбраны представители различных классов р-адреноблокаторов, наиболее широко применяемые в нашей стране. Из неселективных (действующих на рг и Рз-адренорсценторы) без внутренней симпатомиметической активности (ВСМА) - пропранолол и с ВСМА - пиндолол, из кардиоселективных (действующих преимущественно на Ргадренорецепторы) - атенолол, бисопролол, метопролол, обладающих различными физико-химическими свойствами, и небиволол с вазодилати-рующей активностью (табл. 1). В качестве р-адреномиметика был выбран селективный ррадреномиметик - добутамин.

При определении дозы препаратов использовали коэффициент перерасчета - 5.9. Р-адреноблокаторы вводились крысам внутрижелудочно в виде растворов в объеме 1 мл. Добутамин вводился внутрибрюшинно. Он применялся только при исследовании ВСР у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных животных, а также при определении СОК и МОК у интактных бодрствующих крыс.

Таблица 1

Характеристика р-адренореактивных веществ, выбранных для исследования (Метелица, 2002; Перепеч, Михайлова, 2004)

Препарат Доза мг/кг Коэффициент селективности*

Добутамин 1,0 -

Пропранолол 10,0 0,98

Пиндолол 2,5 1,56

Атенолол 5,0 19

Метопролол 10,0 25

Бисопролол 0,8 50

Небиволол 0,5 297

*- коэффициент селективности - аффинитет по отношению Pi/ Рг

В качестве наркоза использовали гексенал (100 мг/кг массы животного внутрибрюшинно) или нембутал (40 мг/кг). Для морфологических исследований животных забивали под гексеналовым наркозом (150 мг/кг).

Для изучения влияния исследуемых препаратов на ВСР провели 3 серии экспериментов: на интактных крысах, находящихся в состоянии наркоза,

на бодрствующих иммобилизированных животных в положении на спине в состоянии кратковременного стресса и на бодрствующих иммобилизированных крысах с экспериментальной ХСН. Регистрацию ЭКГ осуществляли с помощью двухканальной электрофизиологической установки, связанной через АЦП («L-CARD Е-440») с компьютером «Pentium II». Частота дискретизации составляла 4.0 кГц. ЭКГ записывалась во 11-м стандартном отведении в течение 4-х минут с помощью программы «L-GRAPH», поставляемой вместе с АЦП. Просмотр ЭКГ и первичная обработка ее проводилась с помощью программы «RRMatch», а окончательный расчет показателей ВСР и их графическое отображение в программе «CRGraph».

При анализе ВСР использовали показатели временного анализа: минимальная - Мп (мс) и максимальная - Мх (мс) длительность всех интервалов R-R, ЧСС, среднее квадратичное отклонение — SDNN (мс), коэффициент вариации - CV (%), квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов R-R - RMSSD (мс); геометрического анализа: вариационный размах - MxDMn (мс), мода — Мо (мс), амплитуда моды - АМо (%), стресс-индекс - S1 (усл. ед.); скаттерограммы: площадь скаттеро-граммы - EllSq (мс2), отношение ширины к длине скаттерограммы -EllAs (%); и спектрального анализа: мощность волн низкой частоты -LF (мс'), мощность волн высокой частоты — HF (мс'), общая мощность спектра TP (мс'), относительное значение мощности волн высокой HF (%) и низкой LF (%) частот, индекс вагосимпатического взаимодействия - LF/HF (усл. ед.). При расчете геометрических показателей шаг гистограммы был равен 2 мс. У наркотизированных крыс диапазон LF составлял 0.02-0.15 Гц, у бодрствующих стрессированных животных 0.02-0.75 Гц. Диапазон HF -0.15-2.0 Гц у наркотизированных крыс и 0.75-3.0 Гц у бодрствующих.

Регистрация СОК и МОК осуществлялась с помощью модернизированного для мелких лабораторных животных допплеровского анализатора сердечно-сосудистой деятельности «Кроха-М» (г. Тула) с соответствующим программным обеспечением. Использовали датчик диаметром 4 мм и частотой 8.0 МГц. Длительность записи составляла 3 минуты.

Изучение биохимических показателей осуществлялось при помощи спектрофлюориметрических (спектрофлюориметр «Hitachi» MPF-4) и колориметрических (фотоэлектроколориметр КФК-2-УХЛ 4,2) методов. Для исследования у крыс брали кровь, сердце, ткани головного мозга. Определяли концентрацию АД, НА, ДА (Осинская, 1977), 11-ОКС (Панков и др., 1973; Колб, Камышников, 1982), ГТ и СТ (Мещерякова, Герасимова, 1974; Лабораторные методы исследования в клинике, 1987). Вычисляли коэффициенты АД/НА («адреналиновый» коэффициент); ДА/(АД+НА) («дофаминовый» коэффициент); ГТ/СТ. В плазме крови определяли концентрацию ОХС, ХС ЛПВП и ЛПНП, ТГ и ЛПОНП. Рассчитывали коэффициент атерогенности плазмы (Окороков, 2002; Камышников, 2003). Изучались показатели гемо-

стаза, характеризующие активность свертывающей (протромбиновый индекс, содержание фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов), противосвертывающей (активность антитромбина III), фибринолитиче-ской (фибринолитическая активность) систем. Исследовали спонтанную и индуцированную коллагеном и АДФ агрегацию тромбоцитов, фактор Вил-лебранда, характеризующий адгезию тромбоцитов (Балуда, Баркаган, 1980; Ройтман, Смоляницкий, 2000; Corriveau, Fritsma, 2001).

Была произведена статистическая обработка результатов. С этой целью использовались статистические программы: «StatPlus 2007», «Statistica 6.0». В случае нормального распределения для оценки достоверности отличий применяли t критерий Стьюдента, для множественных сравнений - критерий Стыодента с поправкой Бонферрони. Если распределение отличалось от нормального - непараметрический критерий Уилкоксона. Различия считали достоверными при р<0.05. Данные представлены в виде М±т(Гланц, 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Экспериментальная хроническая сердечная недостаточность как модель дезадаптации

При разработке модели ХСН за основу взяли модель ХСН, предложенной Н.Н.Пятницким и Ю.А.Блинковым (1970), для создания которой авторы использовали однократное введение в каждую плевральную полость силиконового масла в объеме 5 мл. В результате чего происходило сдавливание легочных сосудов и повышение давления в области легочной вены, что усиливало нагрузку на правое сердце. При этом также имело место тотальное давление жидкости на все отделы миокарда. Метод легко воспроизводим, не требует специального оборудования, не трудоёмок и разработан специально для мелких лабораторных животных (крысы).

Сущность нашей модификации заключалась в дробном введении силиконового масла в каждую плевральную полость, за счет чего патология развивалась постепенно: первое введение масла - по 1,5 мл/100 г массы крысы в каждую плевральную полость, второе через месяц в дозе по 1 мл/100 г массы, третье введение еще через 2 месяца по 1 мл/100 г, таким образом, в зависимости от срока получали ХСН различной степени тяжести (Федоров и др., 2006; Румянцева и др., 2009). Применение ß-адреноблокаторов начиналось через сутки после второй инъекции масла.

В физиологических исследованиях было установлено, что при ХСН-2 САД и ЧСС снижались на 16.2%, СОК на 18.1%, МОК на 32.4%, а ОПСС повышалось на 22.9% относительно интактной группы (р<0.05). У крыс с ХСН-3 происходило дальнейшее усугубление нарушений гемодинамики. По сравнению с интактными САД снижалось на 18.5%, ЧСС на 29.1%, СОК на 22.5%, МОК на 44.8%, а ОППС возрастало на 49.0% (р<0.05). ЧСС при

ХСН-3 была достоверно меньше, чем при ХСН-2 на 16.2%, а ОПСС соответственно выше на 20.1%.

При морфологическом исследовании выявлялись характерные для ХСН изменения сердца. Сердце было увеличено в размерах, шаровидной формы. Отражением гипертрофии миокарда было возрастание среднего весового коэффициента сердца на 11.6% при ХСН-1, 13.8% при ХСН-2 и 12.7% при ХСН-3 (р<0.05). В сердце у интактных крыс достоверное отличие имела толщина стенки: в правом желудочке она была в 1.2 раза больше по сравнению с левым (р<0.05). При ХСН появились изменения. Так, в правом желудочке толщина задней стенки увеличилась в среднем в 1.5 раза (р>0.05), толщина кардиомиоцитов также в 1.5 раза (р<0.001), а минимальный диаметр их ядер в 1.3 раза (р<0.05). В левом желудочке также произошло увеличение толщины этих структур в среднем в 1.1 раза (р>0.05). Причем, как и у здоровых животных, у крыс с ХСН наблюдались достоверно большая толщина кардиомиоцитов и минимальный диаметр ядра кардиомиоцита в правом желудочке (соответственно в 1.7 и 1.1 раза) по сравнению с левым. Было также установлено, что в части кардиомиоцитов исчезла поперечная исчерченность мышечных волокон.

В печени у крыс с ХСН также были обнаружены патологические изменения, исходя из которых, можно заключить, что в гепатоцитах центральных зон долек преобладали явления набухания и отека. В некоторых дольках выявлены кровоизлияния. Центральные вены и прилежащие к ним отделы сину-соидов были расширены. В части долек в центральных отделах не прослеживались печеночные балки, часть клеток имела нечеткие контуры. Отмечалась гибель гепатоцитов.

В легких у животных с ХСН наблюдались изменения: зоны ателектазов, очаги кровоизлияний, множественные диапедезиые кровоизлияния, выраженное утолщение межальвеолярных перегородок.

Опираясь на результаты измерения гемодинамических параметров и данные морфологического исследования органов крыс, можно сделать вывод, что представленная модель соответствует тотальной ХСН и сопоставима с существующими моделями, предложенными рядом авторов (Doggrell, Brown, 1998; Einstein, Abdul-Hussein, 1995). Дробное дозированное введение силиконового масла позволяет создавать динамическую модель ХСН, и таким образом, моделировать различную степень ее тяжести. В дальнейшем все эксперименты были проведены на модели ХСН-2.

В исследованиях установлено, что ß-адреноблокаторы способны снизить степень дезадаптации системы кровообращения при ХСН (контроль), увеличить выживаемость и продолжительность жизни животных. Шестимесячную выживаемость достоверно повышали в 1.7-2.3 раза все исследуемые соединения, кроме пиндолола (рис.1). Более того, в отличие от контроля, ß-адреноблокаторы способствовали у 15-40% животных переживанию годо-

вого рубежа эксперимента (за исключением пиндолола). Длительность жизни подопытных животных достоверно удлиняли все исследуемые Р-адреноблокаторы на 40.0-94.0%.

0 Контроль а Прслраналол ш. Метопролол в Бисопролол & Пяндолол & Атенолсл Ш Иебизолол 350

300

250

200 150 100 50

Рис 1. Продолжительность жизни крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью при длительном использовании (3-адреноблокаторов (дни). *- р<0.05 по сравнению с группой контроля.

Вклад p-адренореактивных структур в регуляцию сердечной деятельности

Несомненный интерес представляет выяснение механизмов функционирования системы кровообращения у крыс с помощью метода определения ВСР в состоянии покоя (под наркозом), при кратковременном иммобилиза-ционном стрессе и при дезадаптации - экспериментальной ХСН, а также при воздействии в этих состояниях изучаемых препаратов.

Проведенное исследование позволило определить особенности механизмов регуляции деятельности ССС у животных при указанных выше состояниях организма и выявить вклад Р-адренореактивных структур в формировании тех или иных механизмов регуляции за счет уменьшения их активности с помощью различных Р-адреноблокаторов и стимулирования p-адреномиметиком добутамином.

Временной анализ. ЧСС у крыс, находящихся в состоянии наркоза, составляла в среднем 373±8.4 /мин, у бодрствующих животных при кратковременном иммобилизационном стрессе 493±4.3 /мин и, наконец, у бодрствующих иммобилизированных крыс с экспериментальной ХСН 456±4.4 /мин, т.е. у иммобилизированных интактных крыс она была достоверно в 1.3 раза

297+19*

314+26--

161±21

больше по сравнению с наркотизированными и в 1.1 раза больше по сравнению с дезадаптированными животными.

Блокада p-адренорецепторов всеми исследуемыми препаратами показала, что их введение приводит к достоверному снижению ЧСС во всех группах животных, что согласуется с данными других исследователей (Perlini et al., 1995; Souza Neto et al., 2001; Barbier et al., 2006; Waki, Katahira, 2006). Воздействие Р-адреноблокаторов на наркотизированных животных привело к снижению ЧСС (рис. 2), максимальное влияние оказали неселективный про-пранолол и высокоселективные бисопролол и метопролол (снижение ЧСС на 26.0 %, 30.8 % и 37.3 % соответственно), а минимальное низкоселективный атенолол и неселективный пиндолол с симпатомиметпческой активностью (снижение ЧСС на 11.5 % и 13.7 % соответственно).

У бодрствующих иммобилизированных животных наблюдалась почти такая же картина (рис. 2). К наибольшему снижению ЧСС приводило однократное воздействие пропранолола (13.0 %), бисопролола (17.4 %), метопро-лола (26.0 %) и небиволола (15.1 %), а к наименьшему - пиндолола (5.1 %) и атенолола (8.1 %). Таким образом, степень воздействия на ЧСС у стрессиро-ванных крыс была в целом меньше, чем у наркотизированных.

У крыс с экспериментальной ХСН происходило снижение ЧСС, что согласуется с данными других авторов (Radaelli, Cazzaniga, 2006; Cilliam et al., 2007). Длительное применение p-адреноблокаторов привело к еще большему достоверному уменьшению ЧСС по сравнению с контрольными (ХСН) животными только при воздействии пропранолола, пиндолола, атенолола и небиволола (на 6.8 %, 14.9 %, 17.5 % и 4.6 % соответственно) (рис. 2). Максимальное снижение ЧСС по сравнению с интактными крысами было при применении пиндолола (21.3 %) и атенолола (23.7 %), а минимальное - бисопролола (7.7 %) и метопролола (5.5 %).

Стандартное отклонение кардиоинтервалов (SDNN) у наркотизированных крыс в среднем было равно 2.61±0.226 мс, у интактных стрессированных животных 1.55±0.067 мс, а у крыс с моделированной ХСН 2.0210.147 мс. Таким образом, SDNN у наркотизированных животных и животных с ХСН было больше соответственно в 1.7 и 1.3 раза (р<0.05), чем у интактных стрессированных крыс, что говорит о преобладании у последних тонуса симпатического отдела АНС (Inagaki et al., 2004). Блокада Р-адренореактивных структур у интактных наркотизированных, иммобилизированных крыс, а также крыс с ХСН способствовала повышению SDNN. Но у животных под наркозом повышение SDNN при воздействии Р-адреноблокаторов в 1.3 раза по сравнению с интактной группой было недостоверным.

Напротив, у стрессированных интактных крыс и крыс с ХСН показатель SDNN повышался достоверно при действии всех р-адреноблокаторов независимо от длительности их применения. Причем при однократном воздействии на организм интактных иммобилизированных крыс больше осталь-

ных увеличивало этот параметр введение бисопролола и метопролола (в среднем в 3.5 раза), затем пропранолола и атенолола (в среднем в 2.2 раза) и, наконец, пиндолола и иебиволола (в среднем в 1.7 раза).

а Контроль в Пропринолол к Пиндолол ЕАтенолол В Бисопролол к Метопролол к Небиволол

Наркоз Стресс ХСН

-40

Рис. 2. Влияние (3-адреноблокаторов на частоту сердечных сокращений

(ЧСС) по сравнению с исходным состоянием. Достоверные отличия (р<0.05): * - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, л - пропранолол с остальными адреноблокаторами, # - пиндолол с остальными ад-реноблокаторами, > - атенолол с остальными адреноблокаторами, < - бисопролол с остальными адреноблокаторами, / - метопролол с остальными адреноблокаторами.

У животных с моделированной ХСН, длительно принимавших Р-адреноблокаторы показатель, был достоверно выше под воздействи-

ем всех препаратов, кроме метопролола. Имело место повышение этого показателя в 1.9 раза по сравнению с интактными и в 1.5 раза по сравнению с контрольными животными. Причем картина воздействия изученных Р-адреноблокаторов у дезадаптированных крыс отличалась от таковой у ин-тактных стрессированных. В последнем случае сильнее действовали пропранолол, пиндолол и атенолол, чем бисопролол, метопролол и небиволол.

Геометрический анализ (вариационная пульсометрия). Вариационный размах у наркотизированных крыс составлял 13.6+0.86 мс, у крыс в состоянии иммобилизации 9.2±0.39 мс, а при ХСН 13.1+0.96 мс. У стрессированных животных он был в 1.5 раза меньше, чем у наркотизированных крыс и в 1.4 раза - чем у крыс с ХСН (р<0.001), что указывает на преобладание у них тонуса симпатического отдела АНС.

У животных в состоянии наркоза показатель \lxDMn по сравнению с исходным значением достоверно увеличился только при воздействии атенолола (в 1.1 раза), бисопролола (в 1.7 раза), метопролола (в 1.5 раза) и небиво-

лола (в 1.4 раза). Значимых различий между воздействием изучаемых веществ не было выявлено (рис. 3).

а Контроль а Пропраиолол ^ Пиндолол а Атеиолол йБисолролол зз Метолролол гз Небизолол

Нвриоз Стресс ХСН

Рис. 3. Влияние р-адреноблокаторов на изменение вариационного размаха

(МхБМп) по сравнению с исходным состоянием. Обозначения те же, что и на рис. 2.

У стрессированных крыс, увеличение вариационного размаха по сравнению с интактными животными обнаружено при использовании всех Р-адреноблокаторов (р<0.05). Причем наибольшее повышение МхОМп наблюдалось при применении бисопролола и метопролола в среднем в 3.5 раза, а остальных - в среднем в 1.9 раза.

У животных с ХСН показатель МхЭМп был в 1.2 раза больше, чем у наркотизированных крыс (р>0.05) и в 1.4 раза больше по сравнению с иммо-билизированными крысами (р<0.001). Применение Р-адреноблокаторов сопровождалось увеличением вариационного размаха (в среднем в 1.9 раза) по сравнению с интактными животными (р<0.05), а по сравнению с контрольными - только при длительном воздействии пропранолола, пиндолола и ате-нолола (в среднем в 1.6 раза) (р<0.05).

У наркотизированных крыс стресс-индекс (Б1) составил 11814± 1219 усл. ед., у иммобилизированных - 25360+1819 усл. ед., у животных с ХСН -16958+1649 усл. ед. Таким образом, у животных при иммобилизационном стрессе данный показатель был достоверно в 2.1 раза выше, чем у крыс в состоянии наркоза, и в 1.5 раза выше по сравнению с контрольными крысами с ХСН. Это подтверждает высокую чувствительность к повышению тонуса симпатического отдела АНС, преобладание которого имеет место при стрессе (1па§а1а е1 а1., 2004).

Блокада р-адренореактивных структур у наркотизированных крыс отмечалась снижением стресс-индекса по сравнению с исходным состоянием, но достоверно только под влиянием пропранолола на 66.6 %, бисопролола на 62.5 %, метопролола на 72.8 % и небиволола на 65.7 % (рис. 4). При иммоби-лизадионном стрессе все изученные Р-адреноблокаторы достоверно уменьшали 81: при использовании пропранолола на 70.0 %, пиндолола на 58.8 %, атенолола на 70.8 %, бисопролола на 89.4 %, метопролола на 93.1 % и небиволола на 63.4 %. При этом более выраженным действием обладали бисопро-лол и метопролол по сравнению с пропранололом, пиндололом, атенололом и небивололом (р<0.05). Снижение 81 под действием Р-адреноблокаторов свидетельствует об увеличении адаптационных возможностей организма у наркотизированных и бодрствующих стрессировапных крыс.

ш Контроль в Пропранолол ЗПиндолол щАгенолол ^Бисопролол & Метопролол зЖебиволол

О -10 -20 -30 -40 -50 60 -70 -80 -30 -100

Наркоз

Стресс

ХСН

I Г

Рис. 4. Влияние Р-адреноблокаторов на изменение стресс-индекса (81) по

сравнению с исходным состоянием. Обозначения те же, что и на рис. 2.

ХСН у крыс также привела к уменьшению этого показателя на 33.2 % (р<0.01) по сравнению с интактными животными. Воздействие р-адреноблокаторов еще больше снизило 81 по сравнению с иммобилизиро-ванными интактными крысами: при действии пропранолола, пиндолола и атенолола в среднем на 75.2 %; бисопролола, метопролола и небиволола - в среднем на 52.4 % (р<0.05), по сравнению с контрольными крысами различия были достоверны только при действии пропранолола, пиндолола и атенолола (в среднем снижение на 62.9 %).

Анализируя полученные результаты, можно заключить, что развитие ХСН у крыс сопровождалось увеличением ВСР, а, следовательно, тонуса парасимпатического отдела АНС, что согласуется с результатами ряда авторов

(Malliani et al., 1994; Galinier et al., 1999; Flevari et al., 2006). Данные временного и геометрического анализов, характеризующие использование ß-адреноблокаторов у наркотизированных крыс не противоречат результатом других исследователей (Алипов и др., 2005; Souza Neto et al., 2001; Beckers et al., 2006; Sun et al., 2006). Блокада ß-адренореактивных структур при иммо-билизационном стрессе и экспериментальной ХСН вызывала однонаправленные изменения, выражавшиеся в снижении активности симпатического и повышении активности парасимпатического отдела АНС и увеличении общей вариабельности ритма сердца.

а Контроль в Проправолол ш Пиндолол я Атенолол

^Бисопролол Î3 Метолролол 8 Небиэолол

9 -i-v. **»>

Наркоз Стресс ХСН

Рис. 5. Влияние Р-адреноблокаторов на изменение площади скаттерограммы

(Е1^) по сравнению с исходным состоянием. Обозначения те же. что и на рис. 2.

Корреляционная ритмография. Площадь скаттерограммы (Е115ц) у интактных наркотизированных животных составляла 118.3+15.31 мс", у им-мобилизированных крыс 56,0+3.99 мс2, а у контрольной группы (ХСН) 97.5+13.18 мс2. Причем у крыс в состоянии наркоза площадь скаттерограммы была в 2.1 раза больше, а с ХСН в 1.7 раза больше, чем у интактных стресси-рованных крыс (р<0.05). У наркотизированных животных площадь скаттерограммы возрастала на фоне введения пропранолола, бисопролола, метопро-лола и небиволола в среднем в 2.5 раза (р<0.05), а при введении пиндолола и атенолола увеличение было недостоверным (рис. 5).

При введении всех Р-адреноблокаторов иммобилизированным крысам произошло достоверное увеличение Е1^. Она возросла под воздействием бисопролола и метопролола (в среднем в 7.8 раза), затем пропранолола и атенолола (в среднем в 4.1 раза) и менее всего - пиндолола и небиволола (в среднем в 2.5 раза). Причем влияние бисопролола и метопролола на Е118ц

было достоверно сильнее, чем пиндолола и небиволола, а метопролола сильнее, чем пропранолола (р<0.05).

У животных с ХСН введение препаратов вызывало дальнейшее достоверное увеличение площади скаттерограммы по сравнению с интактными стрессированными крысами (рис. 5): пропранолола в 3.0 раза, пиндолола и атенолола в среднем в 4.7 раза, а бисопролола, метопролола и небиволола в среднем в 1.8 раза. По сравнению с контрольными крысами достоверно увеличивалась только при введении пропранолола (в 1.7 раза), пиндолола и атенолола (в среднем в 2.7 раза).

Спектральный анализ. Мощность низкочастотного диапазона и у наркотизированных животных составляла 0.26±0.040 мс", у интактных стрес-сированных - 0.27+0.036 мс2 и у контрольных с ХСН - 0.58±0.110 мс2, мощность высокочастотного диапазона НР - 0.37±0.056 мс2, 0.23±0.021 мс2 и 0.27±0.032 мс' соответственно, а общая мощность спектра (ТР) -0.63+0.084 мс2, 0.50±0.050 мс2 и 0.85±0.135 мс2 соответственно. При этом у крыс с ХСН мощности Ы7 и ТР были выше, чем у крыс в состоянии наркоза и у интактных иммобилизированных животных (р<0.05).

Результаты спектрального анализа указывают на то (рис. 6-8), что у наркотизированных крыс при однократном введении исследуемых Р-адреноблокаторов значимо увеличивали мощность и только пиндолол и бисопролол (соответственно в 3.3 и 3.4 раза), мощность НИ - пропранолол, бисопролол и метопролол (соответственно в 4.2, 3.8 и 5.9 раза), а общую мощность ТР - пропранолол, пиндолол, бисопролол и метопролол (соответственно в 2.8, 2.2, 3.6 и 4.2 раза, р<0.05). Индекс вагосимпатического взаимодействия (1Л7НР) уменьшился при действии пропранолола (в 5.3 раза, р<0.001), метопролола и атенолола (в среднем в 3.2 раза, р<0.05) бисопролола и небиволола (в среднем в 1.6 раза, р>0.05), а при действии пиндолола произошло незначительное увеличение этого индекса в 1.4 раза (р>0.05).

Полученные результаты полностью согласуются с данными временного и геометрического анализов, свидетельствуя об увеличении общей ВСР и тонуса парасимпатического отдела АНС, а также о снижении симпатических влияний на сердце у крыс в состоянии наркоза (8а1а-Т1Б5егоп1 с1 а1., 1989; ЗоигаШо е1 а1., 2001; \Vaki е! а1„ 2006).

Введение всех изучаемых блокаторов Р-адренорецепторов (рис. 6-7). при иммобилизационном стрессе у интактных крыс приводило к достоверному увеличению всех мощностей (Ц\ НР и ТР) спектра. Так, мощность ЬР больше возрастала при воздействии бисопролола и метопролола (в 14.9 и 26.0 раз соответственно), тогда как другие Р-адреноблокаторы увеличивали ее в среднем всего в 4.2 раза. Мощность НБ возрастала при действии пиндолола, атенолола, бисопролола и небиволола в среднем в 2.5 раза, а метопролола - в 4.0 раза. Причем воздействие метопролола было значительно сильнее по сравнению с пропранололом, пиндололом и атенололом (р<0.05).

а Контроль яРролрзнололиПаидолол иАтснолол а Бисояролол 58 Метопролол Ш Небиволол

Наркоз

Стресс

ХСН

Рис. 6. Влияние р-адреноблокаторов на изменение мощности низких частот

(ЬР) спектра по сравнению с исходным состоянием. Обозначения те же, что и на рис. 2.

в Контроль я Пропраколол й Пиндолол а Бисопролол й Метопролол 9. Небиволол

3 Атенолол

Стресс

ХСН

Рис. 7. Влияние Р-адреноблокаторов на изменение мощности высоких частот

(НР) спектра по сравнению с исходным состоянием. Обозначения те же, что и на рис. 2.

В связи с тем, что мощность ЬР возросла больше, чем НР, увеличился и индекс и/ОТ при действии бисопролола и метопролола (в среднем в 5.2 раза, р<0.001), пропранолола и атенолола (в среднем в 1.9 раза, р<0.05), пин-долола и небиволола (в среднем в 1.3 раза, р>0.05). Причем бисопролол и ме-

топролол увеличивали этот показатель в большей степени, чем пропранолол, пиндолол, атенолол и небиволол (р<0.05).

а Контроль а Пропранолол & Пиндолол ® Атенолол 8 Бисопрояол шМетопролол жНебиволол

Наркоз Стресс ХСН

Рис. 8. Влияние Р-адреноблокаторов на изменение индекса вагосимпатиче-ского взаимодействия (ЬР/НБ) по сравнению с исходным состоянием. Обозначения те же, что и на рис. 2.

У крыс с ХСН повышалась мощность ЬР в 2.2 раза (р<0.05), незначимо ОТ в 1.2 раза (р>0.05) и достоверно общая мощность спектра в 1.7 раза (рис. 6-8). Мощность ЬР возрастала у животных с ХСН при длительном применении всех Р-адреноблокаторов по сравнению с интактными крысами: более всего при действии пропранолола, пиндолола, атенолола в среднем в 7.4 раза (р<0.001), бисопролола и метопролола в среднем в 3.2 раза (р<0.05), и менее всего небиволола - в 1.6 раза (р>0.05). А по сравнению с контрольными животными достоверное увеличение показателя ЬР было только при действии пропранолола, пиндолола и атенолола - в среднем в 3.5 раза. Сильнее воздействовал на ЬР атенолол тто сравнению с метопрололом и небиволо-лом, а также пиндолол по сравнению с небивололом (р<0.05).

Изменение же мощности НЬ у крыс с ХСН при использовании Р-адреноблокаторов было разнонаправлено и в большинстве случаев недостоверно (рис. 7). Только пиндолол и атенолол значительно повышали показатель НР - в среднем в 2.3 раза (р<0.05) по сравнению с интактными животными, в среднем в 1.9 раза по сравнению с контрольными (р<0.05). Причем пропранолол и пиндолол сильнее влияли на НР, чем небиволол, а атенолол сильнее, чем бисопролол и небиволол.

Индекс вагосимпатического взаимодействия достоверно увеличился как у контрольных животных по сравнению с интактными (в 1.7 раза), так и при воздействии блокаторов Р-адренорецепторов на крыс с ХСН по сравне-

нию с интактными: пропранолола и атенолола в среднем в 3.8 раза, а остальных - в среднем в 2.8 раза; по сравнению с контрольными - пропранолола и атенолола в среднем в 2.3 раза, пиндояола, бисопролола и метопролола в среднем в 1.7 раза. Небиволол практически не повышал LF/HF (рис. 8). Причем пропранолол и атенолол влияли на этот показатель достоверно сильнее, чем небиволол (р<0.05).

В качестве вещества, возбуждающего (3-адренореактивные структуры взяли (Зрадреномиметик - добутамин (Aronson, Burger, 2004; Chenzbraun et al., 2003; Barletta, 2003). У наркотизированных крыс он вызвал разнонаправленные изменения в показателях ВСР, но все они были недостоверными.

Рис. 9. Динамика изменений основных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) у бодрствующих стрессированных крыс при воздействии добутамина по отношению к исходному уровню. * - р<0.05 по сравнению с исходным уровнем.

У интактных иммобилизированных животных эти изменения также были разнонаправленными. Но удалось выявить достоверные изменения в некоторых показателях ВСР (рис. 9): в МхБМп и ЬР/НР (уменьшение), АМо, 51 и ЕИАб (увеличение). Причем и в этом случае, как и при воздействии Р-адреноблокаторов, данные временного и геометрического анализов не совпадали со спектральным. По изменению показателей первых двух можно судить о некотором повышении тонуса симпатического отдела АНС, а спектральный анализ показывал увеличение активности ее парасимпатического отдела.

Впервые обнаруженное нами при оценке спектрального анализа большее увеличение мощности низкочастотного диапазона и наряду с увеличением высокочастотного диапазона НР при действии Р-адреноблокаторов и, наоборот, большее уменьшение мощности и по сравнению с НР при дейст-

вии р-адреномиметика добутамина на иммобилизированных животных, указывает на то, что в показателе мощности ЬР отражается активность не только симпатического отдела АНС, но и включенность других нервно-гуморальных звеньев регуляции ССС (возможно гипоталамического и коркового уровней регуляции, гуморальные механизмы).

Проанализировав полученные результаты, мы пришли к целесообразности введения показателя суммарной степени воздействия (ССВ) того или иного вещества на сердечный ритм. ССВ складывается из суммы показателей БОШ, СУ, МхОМп, АМо, Б1, ЕИБ^ ЕНАб, ЕЕ и ОТ, выра-

женных в относительных единицах к одноименным показателям в исходном состоянии (принятых за единицу), деленной на число используемых для определения ССВ показателей:

ШШ 4 5ШШ 4 СУ 4- 4 ШЖп 4 АМо 4 51: 4 Шц 4 ЕЙА» 4 № 4 НР

ш,--П-*-

Такие показатели, как Мп и Мх, ЧСС и Мо, 1РУо и НРУо исключили из определения ССВ в связи с тем, что они отражают разнонаправленные одинаковые изменения, ТР - сумму ЬР и НЕ и ЬР/НР (уже является коэффициентом).

По нашему мнению, если значение показателя меньше единицы, это соответствует активации симпатического отдела АНС и катехоламинергиче-ской системы, а если больше единицы - активации парасимпатического отдела.

Таким образом (рис. 10), при длительном применении р-адреноблока-торов влияние на сердечный ритм отличается от влияния при однократном их воздействии на организм как стрессированных, так и наркотизированных животных. Если при однократном воздействии сильнее влияли на ВСР высокоселективные Ргадреноблокаторы, такие как бисопролол и метопролол, то при их длительном использовании на организм дезадаптированных крыс эти вещества, наоборот, менее всего влияли на сердечный ритм. Тогда как неселективный пиндолол с ВСМА и среднеселективный водорастворимый атено-лол вызывали наибольшие изменения в ВСР.

Применение р-адреноблокаторов привело к изменению СОК и МОК. СОК у интактных крыс составил 0.5210.042 мл, а МОК - 250+16.9 т/мин. У животных с ХСН эти значения были равными 0.3110.031 мл/мин и 141+13.2 мл/мин соответственно. Таким образом, при развившейся дезадаптации произошло уменьшение СОК и МОК соответственно на 40.4 % и 43.4 % (р<0.001). У интактных стрессированных крыс (3-адреномиметик добута-мин привел к увеличению СОК на 23.1 % (р<0.05), что согласуется с данными, полученными на человеке (Вагкйа, 2003).

р-адреноблокаторы мало воздействовали на СОК и МОК (р>0.05) интактных крыс. При длительном применении блокаторов Р-адренорецепторов

у животных при дезадаптации (ХСН) неселективные пропранолол и пиндо-лол с ВСМА и низкоселективный атенолол привели к незначительному повышению СОК и МОК (пиндолол МОК даже несколько уменьшил) по сравнению с контрольными крысами с ХСН. Но все равно эти параметры остались существенно ниже, чем у интактных животных (р<0.05). Напротив, высокоселективные бисопролол, метопролол и небиволол с вазодилатирующей активностью существенно повысили СОК и МОК по сравнению с контрольными животными (СОК в среднем на 41.7 %, МОК - на 41.5 %, р<0.05), и эти показатели практически перестали отличаться от таковых у интактных крыс. Таким образом, длительное воздействие р-адреноблокаторов на организм дезадаптированных крыс было более выраженным, чем на организм крыс при однократном их воздействии.

и Контроль в Пропранолол ш Пиндолол г Агенолол £2 Бисопролол ¿¿Метопролол Ш Небиаолол "¿Добутамин

Наркоз Стресс ХСН

Рис. 10. Изменения суммарной степени воздействия (ССВ) препаратов на сердечный ритм у животных по отношению к исходному состоянию (ССВ=1.0).

Влияние длительного снижения активности р-адренореактнвных структур на гормональный и лнпндный обмен, н гемостаз в норме и при дезадаптации

Изучение показателей гормонально-медиаторного баланса у интактных животных показало, что Р-адреноблокаторы вне зависимости от степени селективности и липофильности вызывали достоверное снижение уровня АД и НА в крови интактных животных. При этом пропранолол, пиндолол и метопролол влияли на лнпндный спектр плазмы крови интактных крыс: они способствовали повышению в крови животных содержания транспортных форм жиров (тригли-цериды и ЛПОНП), причем неселективные Р-адреноблокаторы повышали сте-

пень атерогенности плазмы на 11.5-26.4%, а высокоселективные метопролол, бисопролол и небиволол, наоборот, ее снижали в среднем на 29.1%.

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на ее этиологию, практически всегда сопровождается дисбалансом активности различных звеньев катехоламинергической системы (Чазов, 1997). Это наблюдалось и в нашем исследовании. У крыс с ХСН имело место нарушение обмена катехо-ламинов во всех изучаемых тканях, особенно выраженное в крови и миокарде. Так, в крови отмечалось повышение концентрации АД (на 48.9%) и НА (на 78.2%) на фоне снижения содержания ДА (на 32.8%) и коэффициента ДА/(АД+НА) в 2.5 раза (рис. 11). Активация симпатоадреналовой системы является одним из основных патогенетических звеньев в прогрессировании ХСН. Повышение содержания в крови вазоконстрикторных катехоламинов (АД и НА) при одновременном снижении вазодилатирующего ДА свидетельствует о выраженном нарушении периферической гемодинамики, микроциркуляции и трофики тканей, а также повышении пост- и преднагрузки на миокард (Беленков, 2001; Ольбинская, Игнатенко, 2000). Известно, что увеличение концентрации адреналина и норадреналина в плазме крови положительно коррелируют с выраженностью диастолической дисфункции сердца, а концентрации дофамина - отрицательно (Карсанов и др., 2002).

ао

-20

-40

— !. - и *

*..... ....... \

30 20 10 —■о -10 -20 -30 -40

кровь

сердце

К6П

кровь

КБП

норадреналин дофамин

Рис. 19. Изменения в системе норадреналин / дофамин (%) в тканях крыс при хронической сердечной недостаточностипо по сравнению с исходным состоянием.

-»- уровень условной нормы; * - р<0.05 достоверная разница с интактной группой.

При развитии ХСН в сердце имели место снижение концентрации норадреналина и дофамина на 31.0% и 29.3% соответственно и одновременно нарастание содержания адреналина на 85.1% (рис. 11). Это привело к увеличению значения «адреналинового» коэффициента в 2.7 раза и уменьшению в 2 раза коэффициента ДА/(АД+НА), что свидетельствовало о снижении активности норадреналинергической и дофаминергической медиаторных сис-

тем. Эксперимент показал, что у животных на фоне ХСН происходило истощение запасов НА и ДА на фоне повышения количества АД. Между тем, основная роль в функционировании адренергических структур сердца принадлежит именно НА и ДА (Чазов, 1999).

Известно, что концентрация норадреналина в миокарде положительно коррелирует с величиной фракции выброса (Мазур, 2002), поэтому уменьшение содержания норадреналина и дофамина при ХСН является важным моментом в патогенезе снижения инотропной функции сердца. Это обычно связывают, с одной стороны, с истощением запасов КА под влиянием возросшей потребности в них сердца (Кушаковский, 1998), а с другой, - с блокадой синтеза КА на этане перехода тирозина в ДОФА вследствие нарастания цирку-ляторного и тканевого ацидоза и угнетения активности тирозингидроксила-зы. Повышение содержания АД может быть связано с возросшей способностью декомпенсированного сердца захватывать экстракардиальный АД из крови и с усилением его обратного захвата из синаптической щели (Карсанов и др., 2002), также со снижением активности МАО А в миокарде.

В КБП мозга крыс с ХСН отмечалось достоверное повышение уровня ДА на 26.3%.

Повышение в крови у дезадаптированных животных содержания глю-кокортикоидов (11-ОКС) в 3 раза в определенной степени можно считать компенсаторной реакцией, т.к. они увеличивают синтез миокардиальных белков и концентрацию кальция в кардиомиоцитах, что способствует повышению насосной функции сердца. Это особенно важно в условиях дефицита в миокарде норадреналина и дофамина. С другой стороны, естественные глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью и повышают содержание натрия и объем циркулирующей крови, стимулируют синтез АПФ в сосудистой стенке и образование АТ-П, потенцируют действие ка-техоламинов на сосудистую стенку.

При ХСН уровень гистамина повышался во всех исследуемых тканях (кровь, сердце и мозг) на 37.2-39.2% (рис. 12). Если говорить о крови и миокарде, то повышение в них концентрации гистамина можно считать адаптивным явлением. Стимулируя Н1 -рецепторы эндотелия, ГТ через выделение эндотелий-релаксирующего фактора способствует снижению периферического сопротивления сосудистой стенки и постнагрузки на миокард и уменьшает артериальное давление. Увеличение концентрации ГТ в сердце оказывает положительное инотропное и дромотропное действие. ГТ повышает силу сердечных сокращений через Н2-рецепторы. Однако высокие концентрации ГТ в крови приводят к нарушению проницаемости сосудистой стенки и отеку тканей, повышению вязкости и коагуляционного потенциала плазмы. (Сергеев и др., 1999).

42 41 40 39 33 37 36 -«-35

гистамин серотонин

Рис. 20. Изменения в системе гистамин / серотонин (%) в тканях крыс ттри хронической сердечной недостаточности по сравнению с исходным состоянием.

—> - уровень условной нормы; * - р<0.05 достоверная разница с интактной группой.

Уровень серотонина у животных с ХСН повышался в крови и сердце на 20.7 и 19.4 % соответственно и снижался в мозге на 18.1% (рис.12). Серотонин, с одной стороны, оказывает прямое положительное хронотропное и ино-тропное действие, тормозя обратный захват НА (Уавап й а1., 1999; \Vhorlow, Кгит, 2000), а с другой - оказывает вазоспастическое действие на артерии, поэтому повышает постнагрузку на сердце. Он вызывает также и веноконстрик-цию, приводит к усилению венозного возврата и повышению преднагрузки. (Сергеев и др., 1999). СТ стимулирует образование альдостерона и повышает ОПСС, стимулирует секрецию АКТГ и кортикостерона, является одним из звеньев патогенеза эндотелиальной дисфункции (Сергеев, Валеева, 1999). Ускоряя переход фибриногена в фибрин, СТ способствует тромбообразованию (Доказательная медицина. Ежегодный справочник, 2002). Таким образом, повышение активности серотонинергической системы можно считать патогенетически неблагоприятным фактором в развитии и прогрессировании ХСН.

Длительное использование Р-адреноблокаторов при ХСН препятствовало глубокому изменению исследуемых биохимических показателей. В большей степени препараты способствовали нормализации показателей сим-патоадреналовой и кортикоадреналовой систем.

В крови и миокарде животных с ХСН при действии р-адрено-блокаторов по сравнению с контролем достоверно снижалось содержание АД на 28.3-34.6% и 32.8-50.1% соответственно (рис. 13, 14). Концентрация НА снижалась в крови и повышалась в сердце на 15.6-80.3%. Уровень ДА под воздействием Р-адреноблокаторов повышался и в крови на 21.3-54.9%, и в миокарде на 6.1-57.6%. Исключение составил лишь пиндолол: на фоне его введения содержание гормонов в крови достоверно не отличалось от такового у контрольной группы животных с ХСН.

Положительные сдвиги в обмене КА, наблюдаемые при введении препаратов дезадаптированным животным, способствовали нормализации показателей как «дофаминового» (кроме ппндолола), так и «адреналинового» коэффициентов.

Учитывая важную роль симпатоадреналовой системы в патогенезе ХСН, можно предположить, что именно способность ß-адреноблокаторов к нормализации ее функциональной активности в условиях ХСН во многом определяет их адаптационные возможности. Таким образом, при ХСН ß-адреноблокаторы различных классов действуют схоже: в крови они снижают количество вазоспазмирующих катехоламинов (АД и НА) и повышают концентрацию ДА, который через D), Бг-рецепторы оказывает вазоднлати-рующее действие, приводит к снижению постнагрузки и облегчению работы сердца, а возбуждая D,-рецепторы сердца, приводит к положительному ино-тропному эффекту, не влияя на ЧСС и не повышая потребность сердца в кислороде (Сергеев и др., 1998, 1999; Fisher, Gottlieb, 1994).

нАдрсналям Норгдрешалии ш Дофамин г Гнетами н а Серого^ин

0,35 т*.

«г

Рис. 13. Динамика уровня моноаминов в плазме крови у крыс с хронической сердечной недостаточностью при длительном использовании (З-адреноблокаторов (мкг/мл) * - р<0.05 - по сравнению с интакпгой группой, +- р<0.05 - по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Анализируя полученные данные, можно заключить, что нормализующая активность Р - а д р е н о б л о к ато р о н в отношении обмена катехоламинов в условиях ХСН не зависит от их селективности по отношению к различным типам р-адренорецепторов. Однако на активность используемых веществ

влияет наличие ВСМА. Так, пиндолол, единственный из исследуемых р-адреноблокаторов обладающий ВСМА, был и менее эффективным из них. Ш Адреналин е? Норздреналин £ Дофамин ВГистамкн аСеротомин

Рис. 14. Динамика уровня моноаминов в миокарде у крыс с хронической сердечной недостаточностью при длительном использовании Р-адреноблокаторов (мкг/мг) * - р<0.05 - по сравнению с интактной группой, + - р<0.05 - по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Все исследуемые Р-адреноблокаторы препятствовали нарастанию 11-ОКС в крови дезадаптированных крыс (рис. 15). Однако анализ этого влияния показал, что гяюкокортикоидную активность крови значимо нормализовали лишь липофильный кардиоселективный бисопролол и вазодилати-рующий небиволол. Метопролол и атенолол способствовали снижению концентрации 11-ОКС крови у дезадаптированных крыс на 31.8-43.2% (р<0.05), однако она оставалась достоверно повышенной по отношению к интактной группе. При применении пропранолола и пиндолола имела место лишь тенденция к уменьшению концентрации 11 -ОКС у крыс с экспериментальной ХСН.

«Надпочечниковый» коэффициент на фоне длительной дезадаптации миокарда достоверно возрастал почти в 2 раза. Нормализация его показателей происходила только при введении бисопролола и пебиволола.

Таким образом, бисопролол и небиволол при ХСН более полноценно, чем пропранолол, пиндолол, атенолол и метопролол регулировали активность как симпатоадреналовой, так и кортикоадреналовой систем.

Под воздействием изучаемых препаратов уровень ГТ в крови и сердце в целом изменялся незначительно. Снижение содержания ГТ в головном мозге у дезадаптированных крыс происходило под действием только липофиль-ных Р-адреноблокаторов: пропранолола на 21.2%, метопролола - на 28.9%,

бисопролола - на 31.0% и небиволола - на 32.3%. Это позволяет предположить, что обмен гистамина в структурах головного мозга, возможно, контролируется при помощи Ргадренорецепторов.

Под влиянием всех исследуемых Р-адреноблокаторов у дезадаптированных животных происходило снижение СТ крови (достоверно в 1.5 раза только под действием атенолола). Поскольку СТ усиливает дисбаланс вазо-констрикторов / вазодилататоров в крови, тем самым способствуя прогресси-рованию эндотелиальной дисфункции, то уменьшение его содержания имеет важное физиологическое значение.

Концентрация СТ в миокарде или существенно не изменялась (бисо-пролол, небиволол, атенолол), или возрастала по отношению к контролю на 25.6-31.1% (пропранолол, метопролол, пиндолол), однако достоверное снижение было только при действии пропранолола.

Введение р-адреноблокаторов способствовало достоверному росту концентрации СТ в головном мозге по отношению к контролю: при использовании пропранолола - в 2.0 раза, метопролола и атенолола - 1.8 раза, бисопролола и небиволола - в 1.9 раза, пиндолола - 1.6 раза. Значение коэффициента ГТ/СТ достоверно снижалось не менее чем, в 1.9 раза во всех опытных группах.

Рис. 15. Динамика уровня 11-окснкортикостероидов в плазме крови у крыс с хронической сердечной недостаточностью при длительном использовании р-адрепоблокаторов (мкг/мл) * - р<0.05 - по сравнению с интактной группой, +- р<0.05 - по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Полученные экспериментальные данные указывают на то, что Р-адреноблокаторьт обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Результаты данной регуляции сходны как у ин-

тактньтх животных, так и у крыс с экспериментальной ХСН, но в последнем случае значительно более выражены. Суть изменений заключается в снижении содержания возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышении значимости тормозных (СТ). Это же относится и к коэффициентам ГТ/СТ, (НА+ДА)/СТ и (НА+ДА+ГТ)/СТ, показывающим соотношение в ЦНС активности возбуждающих и тормозных моноаминов (таблица 2).

В условиях дезадаптации в крови крыс происходило нарушение липид-ного обмена, сопровождавшееся повышением степени атерогенности плазмы за счет возрастания, главным образом, ХС ЛПНП при минимальных колебаниях ХС ЛПОНП и ЛПВП. Возрастал также уровень триглицеридов на 30.2%. Следовательно, нарушение липидного обмена при моделировании экспериментальной патологии системы кровообращения соответствовали Па типу гиперлипидемии по классификации Ргес1пск50П (Раков, 2005).

Введение исследуемых (З-адреноблокаторов при экспериментальной ХСН приводило к положительным сдвигам липидного обмена (рис. 16): они способствовали снижению у них общего холестерина на 10.1-25.5% (достоверно небиволол, бисопролол и метопролол) преимущественно за счет холестерина ЛПНП, содержание которого уменьшалось на 26.7-40.6% (достоверно при введении небиволола, бисопролола, метопролола и агенолола) и нормализации содержания ТГ. Коэффициент атерогенности плазмы уменьшался при введении всех исследуемых веществ, однако его нормализация происходила только при использовании небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола. На фоне введения пропранолола он оставался достоверно более высоким (на 45.0%), чем у интактных крыс.

Таблица 2

Влияние р-адреноблокаторов на концентрацию моноаминов в мозге крыс

Содержание моноаминов (мкг/мг) и значения коэффициентов (усл. ед.) в мозге

Группа НА ДА ГТ СТ ГТ/СТ НА+ ДА/СТ КА+ гт/ст

Интактные 0.362 0.504 0.434 0.459 0.94 1.89 2.83

Контрольные 0.431 0.636* 0.604* 0.311* 1.94* 3.42* 5.37*

Пропранолол 0.414 0.626* 0.475** 0.624*/** 0.76** 1.67** 2.43**

Метопролол 0.430 0.558 0.430** 0.558** 0.77** 1.77** 2.54**

Бисопролол 0.388 0.488 0.418** 0.598 0.70** 1.46** 2.16**

Пиндолол 0.405 0.600 0.526 0.500 1.05** 2.00** 3.06**

Атенолол 0.435 0.606 0.582 * 0.559 0.96** 1.86** 2.90**

Небиволол 0.380 0.492 0.409** 0.587** 0.69** 1.11** 2.19**

* - р<0.05 по сравнению с интактной группой; ** - р<0.05 по сравнению с контрольной группой

Таким образом, р-адреноблокаторы играют важную роль в регуляции метаболизма липидов. Исследование показало, что при экспериментальной ХСН наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного

обмена обладали кардиоселективные р-адреноблокаторы (небиволол, бисо-пролол, метопролол и атенолол): только их введение приводило к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности.

Формирование дезадаптации приводило у крыс к существенному дисбалансу между активностью свертывающей и противосвертывающей систем крови в пользу свертывающей на фоне снижения фибринолиза. Об этом свидетельствовало: во-первых, развитие дисфункции эндотелия и усиление адгезии тромбоцитов, и поэтому рост значения фактора Виллебранда в 1.4 раза; во-вторых, повышение уровня агрегации тромбоцитов: в 6.5 раз спонтанной, в 1.6 раза индуцированной коллагеном и в 4.8 раза индуцированной АДФ; в-третьих, увеличение в 1.5 раза значений протромбинового индекса и на 24.8% количества РФМК при одновременном снижении на 41.1% активности антитромбина-Ш и на 50.0% фибринолитической активности крови.

ЯЛП8П й ЛПНП иЛПОИП

Рис. 16. Липидный спектр (мМоль/л) и коэффициент атерогенности (Ка) плазмы крови у крыс с хронической сердечной недостаточностью при длительном использовании Р-адреноблокаторов * - р<0.05 по сравнению с интактной группой; +- р<0.05 по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Использование р-адреноблокаторов способствовало гармонизации показателей агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови (рис. 17, 18). Все они на 13.3-29.3% уменьшали значения фактора Виллебранда, причем селективные достоверно. Также они

снижали уровень спонтанной агрегации тромбоцитов в 1.2-3.0 раза (достоверно по отношению к контролю лишь бисопролол и атенолол, а к интакт-ным крысам и контролю - только небиволол); в 1.2-1.7 раза индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов (достоверно бисопролол, атенолол, небиволол) и в 2.8-5.0 раз индуцированную АДФ (достоверно все препараты, но полностью показатель нормализовали только бисопролол и небиволол); уменьшали (кроме пропранолола) ПТИ на 12.0-19.4%, снижали или нормализовали (только бисопролол и небиволол) уровень РФМК в крови дезадаптированных крыс, одновременно повышая активность антитромбина-111 на 22.2-73.3% и фибринолитическую активность крови в 1.5-2.9 раза.

Рис. 17. Спонтанная агрегация тромбоцитов крови крыс с хронической сердечной недостаточностью при длительном использовании Р-адреноблокаторов (% светопропускания) * - р<0.05 достоверная разница с интактной группой; + - р<0.05 достоверная разница с контрольной группой.

Положительное влияние блокаторов р-адренорецепторов на активность свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови на фоне экспериментальной ХСН у крыс, по-видимому, не связано с их биологическими эффектами, а зависит от их общего воздействия и, в частности, от влияния этих веществ на биохимические параметры крови, например, систему катехоламинов, серотонина и гистамина. В то же время, агрегацию и адгезию тромбоцитов в большей степени тормозили кардиоселективные Р-адреноблокаторы.

В контрольной группе животных с ХСН на фоне выраженного нейро-гормонального дисбаланса гибель составляла 30.0% и была достоверно выше, чем в интактной группе. Введение пиндолола не оказывало влияния на смертность крыс с экспериментальным поражением миокарда. При использовании прочих Р-адреноблокаторов смертность снизилась в 1.5-3.0 раза в сравнении с контрольной группой и перестала достоверно отличаться от ин-тактного контроля.

9.0 3.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0

го 1.0

0.0

Рис. 18. Фибринолитическая активность крови крыс с хронической сердечной недостаточностью при использовании Р-адреноблокаторов (%). * - р<0.05 достоверная разница с интактной группой + - р<0.05 достоверная разница с контрольной группой.

Рассматривая влияние исследуемых Р-адреноблокаторов на функционирование систем кровообращения и крови в условиях дезадаптации, следует отметить, что наименьшая нормализующая активность наблюдалась у пин-долола, обладающего ВСМА, затем короткодействующего неселективного пропранолола. Анализ данных по сравнительному действию четырех селективных р-адреноблокаторов показал, что наибольшим нормализующим действием обладал небиволол, ему незначительно уступал бисопролол, затем следовал метопролол и замыкал ряд атенолол.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное комплексное исследование по изучению роли Р-адренореактивных структур на функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях: наркоз, стресс, ХСН, показало, что их влияние зависит как от исходного состояния организма, так и от степени активности самих р-адренорецепторов. Так, при однократном подавлении активности Р-адренореактивных структур у наркотизированных и бодрствующих стрессированных животных наибольшее влияние на ВСР оказали липофильные высокоселективные Ргадреноблокаторы метопролол и бисопролол и липофильный неселективный Рг, Рг-адреноблокатор пропранолол, причем суммарная степень воздействия их на сердечный ритм стрессированных животных была гораздо выше, чем на ВСР наркотизированных крыс. Однократная активация Р-адренореактивных структур добута-мином у наркотизированных крыс практически не повлияла на сердечный ритм, а их активация у стрессированных животных привела к небольшому увеличению тонуса симпатического отдела АНС, а также к увеличению СОК.

Блокада же р-адренореактивных структур у интактных крыс не вызвала сколь-нибудь значимых изменений в показателях СОК и МОК.

Разработанная нами модель дезадаптации - экспериментальная ХСН -по данным исследования ВСР вызывала у животных некоторое увеличение тонуса парасимпатического отдела АНС, суммарной степени воздействия на сердечный ритм и снижение СОК и МОК. Длительное применение блокато-ров р-адренорецепторов на животных с ХСН привело к тому, что наибольшее воздействие на ВСР оказывали неселективный шщдолол с ВСМА и средне-селективный водорастворимый атенолол, они повышали тонус парасимпатического отдела АНС по сравнению с контрольными животными с ХСН. Напротив, высокоселективные метопролол, бисопролол и особенно небиволол с вазодилатирующей активностью практически привели к ВСР к таковому у интактных крыс и нормализовали СОК и МОК.

В исследованиях ВСР у стрессированных интактных животных и крыс с ХСН было обнаружено, что данные временного, геометрического анализов и корреляционной ритмографии не совпадают с данными спектрального анализа, как при активации, так и ингибировании Р-адренорецепторов. Наряду с изменением мощности высокочастотного диапазона НР еще в большей степени однонаправлено изменялась мощность низкочастотного диапазона ЬР. Следовательно, в мощности ЬР нашли свое отражение и другие нервные (возможно, активация корково-подкорковых структур) и/или гуморальные механизмы (по-видимому, серотонин-, гистамин-, и холинергические).

Длительное уменьшение активности Р-адренорецепторов у интактных животных привело к достоверному снижению в крови уровня АД и НА. Одновременно изменения были выявлены и в липидном спектре плазмы крови, выразившиеся в том, что блокада рг и р2-адренорецепторов вызывала повышение степени атерогенности плазмы, а блокада только ргадренорецепторов - наоборот, ее снижение.

Использование р-адреноблокаторов на фоне длительной дезадаптации препятствовало глубокому изменению исследуемых показателей гормональ-но-медиаторного баланса, липидного обмена и гемостаза. Так, наиболее активно препараты способствовали нормализации показателей симпатоадрена-ловой и кортикоадреналовой систем. Нормализующая активность Р-адреноблокаторов в отношении обмена катехоламинов в условиях длительной дезадаптации системы кровообращения не зависела от их селективности по отношению к различным типам Р-адренорецепторов. Однако на активность препаратов влияла ВСМА. Так, пиндолол - единственный из исследуемых веществ обладающий ВСМА, был и менее эффективным из них.

Все исследуемые р-адреноблокаторы препятствовали нарастанию 11-ОКС в крови дезадаптированных крыс. Тем не менее, глюкокортикоид-ную активность крови значимо нормализовали лишь липофильный высокоселективный бисопролол и вазодилатирующий небиволол. Под воздействием

изучаемых веществ уровень ГТ в крови и сердце в целом изменялся незначительно, но происходило снижение содержания СТ крови в среднем в 1.5 раза.

Полученные данные указывают на то, что Р-адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Суть изменений заключается в снижении содержания возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышении значимости тормозных (СТ).

Длительная дезадаптация системы кровообращения приводила у крыс к нарушению липидного обмена, сопровождалась повышением степени атеро-генности плазмы. Введение р-адреноблокаторов способствовало снижению общего ХС, преимущественно за счет ХС ЛПНП, и нормализации содержания ТГ, уменьшался и коэффициент атерогенности плазмы, и даже нормализовался при использовании селективных Ррадренорецепторов: небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола.

Развитие ХСН приводшю у крыс к существенному дисбалансу между активностью свертывающей и противосвертывающей систем крови в пользу свертывающей на фоне снижения фибринолиза. Использование блокаторов Р-адренорецепторов способствовало гармонизации активностей показателей адгезии и агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибрино-литической систем крови, причем агрегацию и адгезию тромбоцитов в большей степени тормозила высокоселективная инактивация ргадренорецепторов.

Положительные изменения б системах кровообращения и крови привели к тому, что снизилась смертность животных в 1.5-3.0 раза под воздействием всех Р-адреноблокаторов, кроме пиндолола, обладающего ВСМА. Таким образом, анализ данных показал, что наиболее выраженным нормализующим действие на организм в условиях дезадаптации обладают селективные Ргадреноблокаторы: небиволол, бисопролол, затем метопролол и атенолол.

ВЫВОДЫ

1. Предложенная модель дезадаптации - экспериментальная хроническая сердечная недостаточность, развитие которой происходит за счет дозированного введения силиконового масла в плевральные полости животного, показывает возможность получения сердечной недостаточности различной степени тяжести. Состоятельность модели была подтверждена в физиологических и морфологических исследованиях.

2. Длительная инактивация как совместная рг и Рг-адренорецепторов (пропранололом), так и отдельно ргадренореактивных структур (атенололом, метопрололом, бисопрололом и небивололом) у дезадаптированных животных увеличивают их выживаемость и продолжительность жизни; применение рг, Рг-адреноблокатора с ВСМА пиндолола достоверно на них не влияет.

лизов вариабельности сердечного ритма, свидетельствующих о преобладании у них тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы. Значительное воздействие на сердечный ритм оказывает как высокоселективная блокада Ргадренорецепторов (метопрололом и бисопрололом), так и неселективная рг и Рг-адренорецепторов (пропранололом). Активация Р)-адрено-реактивных структур добутамином практически не влияет на вариабельность сердечного ритма.

4. У интактных крыс, находящихся в состоянии кратковременного им-мобилизациошюго стресса, изменение всех изученных показателей вариабельности сердечного ритма указывает на увеличение тонуса симпатического отдела автономной нервной системы. Кратковременное снижение активности Р-адренореактивных структур у этих животных путем их блокады по данным временного и геометрического анализов приводит к перераспределению тонуса в пользу парасимпатического отдела автономной нервной системы, однако вызывает не только увеличение мощности волн высокочастотного диапазона IIР спектрального анализа, но и еще большее повышение мощности волн низкочастотного диапазона ЬР, а также индекса Ы7НР. На эти показатели влияет активность как рр так и Рг-адренореактивных структур. У стрес-сированных животных суммарная степень воздействия на сердечный ритм намного выше. Напротив, активация ргадренорецепторов добутамином увеличивает активность симпатического отдела автономной нервной системы. Длительная дезадаптация животных, вызванная хронической сердечной недостаточностью, приводит снижению тонуса симпатического и повышению тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы.

5. Продолжительное подавление активности Р-адренореактивных структур у дезадаптированных животных по данным анализа вариабельности сердечного ритма показывает, что больше повышают тонус парасимпатического отдела автономной нервной системы совместная блокада Рг и Рг-адренорецепторов пиндололом с внутренней симпатомиметической активностью и среднеселективная блокада ргадренорецепторов водорастворимым атенололом. Высокоизбирательное снижение активности ргадренорецепторов бисопрололом, метопрололом и небивололом с вазодилатирую-щей активностью, напротив, меньше всего изменяет сердечный ритм, и часть показателей вариабельности сердечного ритма возвращаются к таковым у интактных животных. Таким образом, высокоселективная блокада оказывает нормализующее воздействие на функционирование сердечно-сосудистой системы.

нутный объемы крови. В результате развития дезадаптации у крыс происходит уменьшение систолического и минутного объемов крови. Длительное выключение активности Ргадренорецепторов высокоселективными мето-прололом, бисопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью практически приводит к возвращению этих гемодинамических показателей к нормальным значениям.

7. Продолжительная инактивация Р-адренореактивных структур у иптактных животных, независимо от избирательности воздействия, не оказывает существенного влияния на изучаемые биохимические показатели. У крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью блокада р-адренорецепторов препятствует формированию гормонально-медиаторного дисбаланса (прежде всего со стороны кортико-симпато-адреналовой системы) и уменьшает степень гипертрофии миокарда. В этом случае способность к нормализации изучаемых показателей в первую очередь зависит от избирательности воздействия на Р-адренорецепторы (высокоселективные ргадреноблокаторы действуют более эффективно), наличия у Р-адреноблокаторов внутренней симпатомиметической или вазодилатирующей активности.

8. Активность р-адренореактивных структур оказывает влияние на липидный обмен только при дезадаптащш. На фоне исходной дизлипидешш при хронической сердечной недостаточности наиболее активное нормализующее действие оказывает длительное избирательное подавление активности Ргадренорецепторов: только введение селективных небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола приводит к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы.

9. Тоническая активность Р-адренореактивных структур влияет на гемостаз. При дезадаптации происходят неблагоприятные сдвиги в показателях гемостаза. При продолжительной блокаде как совместно рг и р2-адрено-рецепторов, так и избирательно Ргадренорецепторов, повышается активность антитромбина-Ш, фибринолитическая активность крови, уменьшается значение протромбинового индекса индекса, содержание фибриногена и РФМК (кроме пропранолола) и снижается уровень спонтанной и индуцированной коллагеном и АДФ агрегации тромбоцитов (небивололом, бисопрололом и атенололом), а также значение фактора Виллебранда.

10. На функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях, оказывают влияние в разной степени активность как рг, так и рг-адренореактивных структур. Но при дезадаптации, вызванной хронической сердечной недостаточностью, снижение активности ргадренорецепторов в большей степени способствует нормализации функций организма, чем совместная блокада (V и Рг-адренорецепторов. Таким образом, адаптационные возможности Р-адреноблокаторов зависят от избира-

тельносхи их действия, длительности применения, физико-химических

свойств и дополнительных свойств (ВСМА, вазодилатирущий эффект) этих

веществ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в рецензируемых журналах

1. Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров A.B., Богатушин A.B., Фатеев М.М. Влияние фармакодинаммческих и фармакокинетических особенностей ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ß-адрено-блокаторов на выживаемость крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 141, № 1. - М., 2006. - С. 45-48 (авторских - 20%).

2. Федоров В.Н., Ноздрачев А.Д., Сальников Е.В., Сидоров A.B., Яль-цев A.B., Фатеев М.М. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер.З. Вып.2. - Санкт-Петербург, 2006. -С. 103-107 (авторских - 16,7%).

3. Сальников Е.В., Фатеев М.М., Сидоров A.B., Федоров В.Н., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии ß-адреноблокаторов. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 144, № 10. - М„ 2007. -С. 372-375 (авторских - 20%).

4. Сальников Е.В., Сидоров A.B., Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер. 3. Вып. 4. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 137-142 (авторских -25%).

5. Сальников Е.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших бета-адреноблокаторы. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - Том 147 - № 2. -М., 2009. - С.139-143 (авторских - 100%).

6. Сидоров A.B., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Фатеев М.М. Изменение ли-пидного спектра у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 148, № 7. - М„ 2009. - С. 23-26 (авторских - 25%).

7. Федоров В.Н., Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров A.B. Нейрогумо-ральные механизмы адаптации сердца крыс к перегрузке. [Текст]. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. Т. 45, № 4. - М., 2009. -С. 398-402 (авторских - 25%).

8. Сальников Е.В., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сидоров A.B. Влияние кар-диоселективности и внутренней симпатомиметической активности в реализации эффектов бета-адреноблокаторов на вариабельность сердеч-

ного ритма бодрствующих и наркотизированных крыс. [Текст]. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. № 2 (30). -Волгоград, 2009. - С.52-55 (авторских - 25%).

9. Румянцева Т.А., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сальников Е.В.. Сидоров A.B. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса. [Текст]. // Вестник Нижегородского университета им. H.H. Лобачевского. №5. - Нижний Новгород, 2009. - С. 123-127 (авторских - 20%).

Статьи в сборниках материалов конференций и тезисы докладов

1. Фёдоров В.Н., Милакова Н.Е., Сальников Е.В., Осипова H.H., Богату-шин A.B., Смирнов A.B., Стовичек В.Г., Смирнов H.A., Захарова М.Н., Фатеев М.М. Метопролол и эналаирил в терапии экспериментальной сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 18-22 апреля 2005 г., Москва. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека». - М., 2005. -С. 808-809 (авторских - 10%).

2. Фатеев М.М., Сидоров A.B., Сальников Е.В., Богатушин A.B., Григорьева М.В. Влияние анаприлина на вариабельность сердечного ритма у крыс при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов, 16-18 июня 2005 г., Москва / Анналы аритмологии. - 2005, №2. - М., 2005. - С. 130 (авторских - 20%).

3. Сальников Е.В., Сидоров A.B., Григорьева М.В., Богатушин A.B., Фатеев М.М. Влияние небиволола на показатели вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», 21-23 августа 2005 г. - Ярославль, 2005. - С.239 (авторских - 20%).

4. Сальников Е.В., Фёдоров В.Н., Сидоров A.B., Богатушин A.B., Яльцев A.B. Выживаемость крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью при лечении ингибиторами АПФ и бета-блокаторами разных классов. [Текст]. // Научные Труды I съезда физиологов СНГ, 19-23 сентября 2005., Сочи, Дагомыс. Т.2. - М., 2005. - С.72 (авторских - 20%).

5. Сальников Е.В., Фатеев М.М., Григорьева М.В., Сидоров A.B. Сравнительный анализ показателей вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью при лечении бета-адреноблокаторами различных групп. [Текст]. // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. «Механизмы функционирования висцеральных систем», Санкт-Петербург, 4-6 октября 2005 г. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 215-216 (авторских - 25%).

6. Сидоров A.B., Сальников Е.В.. Богатушин A.B., Фёдоров В.Н., Смирнов A.B. Влияние бета-блокаторов различных классов на активность сим-патико-кортико-адреналовой системы у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», 8-10 декабря 2005 г. - М., 2005. - С.434-435 (авторских - 20%).

7. Сидоров A.B., Сальников Е.В., Богатушин A.B., Григорьева М.В. Способ моделирования хронической сердечной недостаточности у крыс методом дробного дозированного олеоторакса. [Текст]. // В сборнике «Актуальные проблемы хирургии и клинической анатомии». - Ярославль, 2005. -С.216-218 (авторских-25%).

8. Сальников Е.В., Сидоров A.B., Богатушин A.B., Григорьева М.В., Фатеев М.М. Влияние целипролола на вариабельность сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Тезисы докладов VII Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. IX Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. VII Всероссийского симпозиума «Диагностика и лечение аритмий у детей». V Международного симпозиума «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия». 9-11 февраля 2006 года, Санкт-Петербург / Вестник аритмоло-гии. Приложение А. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 185 (авторских - 20%).

9. Федоров В.Н., Сальников Е.В., Богатушин A.B., Сидоров A.B., Смирнов A.B., Стовичек Е.П., Федорова Т.Б., Смирнов H.A., Фатеев М.М., Журавлева Т.Б. Сравнительное влияние гидрофильных и липофнльных ингибиторов АПФ и ß-адреноблокаторов на липидный обмен при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 3-7 апреля 2006 г., Москва. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека» -М., 2006. - С. 312 (авторских - 10%).

10.Fedorov V.N., Salnikov E.V., Bogatushin A.V. Life-long introduction of beta-adrenoblockers and ACE-inhibitors in rats with chronic heart failure. Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice. [Text]. // Materials of the 2-nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology. -Perm, 2006. - P. 147-148 (авторских -33,3%).

П.Сальников E.B., Григорьева M.B., Сидоров A.B., Фатеев М.М. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма у крыс в норме, при хронической сердечной недостаточности и при действии бета-адреноблокаторов. [Текст]. // Тезисы докладов XX съезда Физиологического общества имени И.П.Павлова. Москва, 4-8 июня 2007 г. - М.: Издательский дом «Русский врач», 2007. - С. 278-279 (авторских - 25%).

12.Сальников Е.В., Фёдоров В.Н., Богатушин A.B. Роль бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в терапии экспериментальной хрониче-

ской сердечной недостаточности. [Текст]. // Фармакология - практическому здравоохранению: Материалы III съезда фармакологов России (23-27 сентября 2007 г., Санкт-Петербург). / Психофармакология, биология, наркология 2007. Т.7, спец. выпуск (сентябрь) 4.2 (М-Я). - Санкт-Петербург, 2007. - С. 1839 (авторских - 33,3%).

1 З.Фёдоров В.Н., Сальников Е.В.. Стовичек В.Г., Стовичек Е.П. Селективные, неселективные и вазодилатирующие бета-блокаторы в терапии хронической сердечной недостаточности. [Текст]. //Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 г., -М., 2008,- С.717 (авторских - 25%).

14.Сальников Е.В.. Сидоров A.B., Фатеев М.М., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс при дезадаптации и при длительном воздействии ß-адреноблокаторов. [Текст]. // Тезисы докладов VI Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 50-летию открытия A.M. Уголевым мембранного пищеварения: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 30 сентября — 2 октября 2008 г. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 181 (авторских - 25%).

15.Фатеев М.М., Сальников Е.В.. Сидоров A.B., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих стрессиро-ванных крыс при воздействии пиндолола и бисопролола. [Текст]. // Материалы II Междунар. научной конференции: «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины». Ростов-на-Дону, 8-10 октября 2008 г. -Ростов-на-Дону, 2008. - С. 41-42 (авторских - 25%).

16.Фатеев М.М., Сальников Е.В.. Сидоров A.B., Григорьева М.В. Воздействие метопролола и небиволола на вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс [Текст].// Научные труды II съезда физиологов СНГ. Кишинэу, Молдова, 29-31 октября 2008 г. - М.-Кишинэу, Издательство Медицина - Здоровье, 2008. -С. 122 (авторских - 25%).

17.Сальников Е.В., Сидоров A.B., Фатеев М.М. Изменения систолического и минутного объемов крови под действием ß-адреноблокаторов у интактных крыс и при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября -2 октября 2009 г. - Санкт-Петербург, 2009. - С.383 (авторских - 33,3%).

18-Сальнпков Е.В., Сидоров A.B., Федоров В.Н., Фатеев М.М., Богату-шин A.B. Влияние ß-адреноблокаторов на гемостазиологнческие показатели крови у крыс [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем».

Санкт-Петербург, 29 сентября - 2 октября 2009 г. - Санкт-Петербург, 2009. - С.384 (авторских - 20%).

19.Фатеев М.М., Сальников Е.В., Григорьева М.В. Влияние р-адреномиметика добутамина па вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября - 2 октября 2009 г. -Санкт-Петербург, 2009. - С.427-428 (авторских - 33,3%).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

11-ОКС 11-оксикортикостероиды

АГ артериальная гипертензия

АД адреналин

АНС автономная нервная система

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

АТИ ангпотензин II

ВСМА внутренняя симпатомиметнческая активность

ВСР вариабельность сердечного ритма

ГТ гистамин

ДА дофамин

ИБС ишемическая болезнь сердца

Ка коэффициент атерогенности

КА катехоламины

КБП кора больших полушарий

ЛПВП липолротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

МАО моноамнноксидаза

МОК минутный объем крови

НА норадреналин

ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов

ПОЛ перекисное окисление липидов

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФМК растворимые фибрин-мономеров комплексы

САД системное артериальное давление

САС симпатоадреналовая система

СВ сердечный выброс

СН сердечная недостаточность

СОК систолический объем крови

ССС сердечно-сосудистая система

ст серотонин

тг триацилглицериды

хс холестерин

XCH хроническая сердечная недостаточность

ЦНС центральная нервная система

чсс частота сердечных сокращений

Автор выражает искреннюю благодарность своим учителям: профессору Фатееву Михаилу Михайловичу (научному консультанту) и профессору Фёдорову Владимиру Николаевичу.

Сальников Евгений Валентинович

Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Подписано в печать 05.04.2010 Формат 60x90 1/16 Объем 2,75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №1585

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Ярославская медицинская академия» (ЯГМА) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации 150000, г. Ярославль, Революционная ул., 5

Типография ООО «Канцлер» 150000, г. Ярославль, Столярная ул., 14 Телефоны: (4852) 75-68-60,24-34-52

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Сальников, Евгений Валентинович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЩИЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ.

1.1. Выбор объекта изучения.

1.2. Обоснование используемых методов исследования и постановки серий экспериментов.

1.3. Общие приемы, используемые для решения поставленных задач.

1.3.1. Препараты, применяемые для анестезии животных.

1.3.2. Методика получения модели хронической сердечной недостаточности.

1.3.3. Адренореактивные вещества, используемые для изучения р-адренореактивных структур.

1.3.4. Оборудование, использованное в экспериментах.

1.3.5. Обработка результатов.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КАК МОДЕЛЬ ДЕЗАДАПТАЦИИ.

2.1. Литературная предпосылка.

2.2. Особенности методов исследования.

2.3. Результаты исследования.

2.3.1. Особенности создания динамической модели хронической сердечной недостаточности.

2.3.2. Физиологические доказательства развития у крыс хронической сердечной недостаточности различной степени тяжести.

2.3.3. Морфологические доказательства развития у крыс хронической сердечной недостаточности.

2.3.4. Влияние длительной блокады (3-адренорецепторов на снижение степени дезадаптации системы кровообращения при хронической сердечной недостаточности

Заключительные замечания.

3. ВКЛАД р-АДРЕНОРЕАКТИВНЫХ СТРУКТУР В ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА.

3.1. Литературная предпосылка.

3.1.1. Механизмы регуляции сердечного ритма.

3.1.2. Сущность метода анализа вариабельности сердечного ритма и область его применения.

3.1.3. Влияние дезадаптации организма на вариабельность сердечного ритма.6В

3.1.4. Влияние активности Р-адренореактивных структур на механизмы функционирования сердечно-сосудистой системы в норме и при дезадаптации.

3.2. Особенности методов исследования.

3.2.1. Метод анализа вариабильности сердечного ритма и оценка регуляторных механизмов в деятельности сердечно-сосудистой системы по данным этого метода.

3.2.2. Метод регистрации систолического и минутного объемов сердца.

3.3. Результаты исследования.

3.3.1. Влияние активации ß-адренореактивных структур добутамином на вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс.

• 3.3.2. Воздействие на сердечный ритм блокаторов ß-адренореактивных структур различных классов у крыс в состояниях наркоза, иммобилизации, длительной дезадаптации.

3.3.2.1. Влияние ß-адреноблокаторов на показатели вариабельности сердечного ритма у наркотизированных крыс.

3.3.2.2. Влияние ß-адреноблокаторов на показатели вариабельности сердечного ритма у бодрствующих крыс в условиях кратковременного иммобилизационного стресса.

3.3.2.3. Показатели вариабельности сердечного ритма у дезадаптированных крыс и влияние длительной блокады ß-адренореактивных структур на эти показатели.

3.3.2.3.1. Сравнение показателей вариабельности сердечного ритма у интактных и дезадаптированных крыс.

3.3.2.3.2. Сравнение показателей вариабельности сердечного ритма у контрольных дезадаптированных крыс и дезадаптированных крыс, длительно получавших ß-адреноблокаторы.1.

3.3.2.3.3. Сравнение показателей вариабельности сердечного ритма дезадаптированных крыс, длительно получавших ß-адреноблокаторы различных классов.

3.3.2.3.4. Сравнение показателей вариабельности сердечного ритма у интактных и дезадаптированных крыс, длительно получавших ß-адреноблокаторы.

3.3.3. Ударный и минутный объемы крови у интактных и дезадаптированных крыс при активации и блокаде ß-адренорецепторов.

Заключительные замечания.

4. ГОРМОНАЛЬНЫЙ, ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН И ГЕМОСТАЗ У ИНТАКТНЫХ И ДЕЗАДАПТИРОВАННЫХ КРЫС БЕЗ ИЗМЕНЕНИЯ АКТИВНОСТИ ß-АДРЕНОРЕАКТИВНЫХ СТРУКТУР И ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЕЁ СНИЖЕНИИ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ.

4.1. Литературная предпосылка.

4.1.1. Хроническая сердечная недостаточность как пример дезадаптации.

4.1.2. Симпатоадреналовая система при дезадаптации.

4.1.3. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ее взаимодействие с симпатоадреналовой системой, а также роль цитокинов и эндотелиальной дисфункции при дезадаптации.

4.1.4. Обмен серотонина, гистамина и 11-оксикортикостероидов при дезадаптации

4.1.5. Обмен липидов при дезадаптации.

4.1.6. Состояние системы гемостаза при дезадаптации.

4.1.7. Влияние блокады ß-адренореактивных структур на повышении резистентности организма, находящегося в условиях дезадаптации.

4.2. Особенности методов исследования и расчет коэффициентов.

4.2.1. Определение содержания катехоламинов.

4.2.2.0пределение содержания серотонина и гистамина.

4.2.3. Определение содержания 11-оксикортикостероидов.

4.2.4. Определение показателей липидного спектра плазмы крови.

4.2.5. Определение показателей системы гемостаза.

4.3. Результаты исследования.

4.3.1. Кортикоадреналовая, гистамин- и серотонинергические системы интактных и дезадаптированных крыс без изменения активности Р-адренореактивных структур и при длительном ее снижении Р-адреноблокаторами различных классов.

4.3.1.1. Содержание катехоламинов у интактных и дезадаптированных крыс.

4.3.1.2. Содержание 11-оксикортикостероидов у интактных и дезадаптированных крыс.

4.3.1.3. Содержание гистамина и серотонина у интактных и дезадаптированных крыс.

4.3.2. Показатели липидного спектра плазмы крови у интактных и дезадаптированных крыс без изменения активности Р-адренореактивных структур и при длительном ее снижении Р-адреноблокаторами различных классов.

4.3.3. Показатели системы гемостаза у интактных и дезадаптированных крыс без изменения активности Р-адренореактивных структур и при длительном ее снижении Р-адреноблокаторами различных классов.

4.3.4. Смертность животных, динамика веса тела и весового коэффициента сердца у интактных и дезадаптированных крыс без изменения активности Р-адренореактивных структур и при длительном ее снижении Р-адреноблокаторами различных классов

4.3.4.1. Смертность интактных и дезадаптированных крыс.

4.3.4.2. Динамика веса тела интактных и дезадаптированных крыс.

4.3.4.3. Динамика весового коэфициента сердца интактных и дезадаптированных крыс.

Заключительные замечания.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения"

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В наш век научно-технического прогресса и урбанизации населения произошло повсеместное ухудшение экологической обстановки. В связи с этим возросло напряжение современной жизни, а адаптационные возможности организма резко снизились. Вся совокупность абиотических и биотических факторов, воздействующих на организм человека, довольно часто приводит к срыву адаптации - дезадаптации (И.И. Брехман, 1990). В ряде исследований показано (Ю.С. Бородкин и др., 1986; Г.П. Арутюнов, А.К. Рылова, 2000), что снижение адаптационных возможностей организма сопровождается ростом специфических патологических изменений, которые проявляются в виде разнообразных заболеваний. В состоянии неудовлетворительной адаптации организм обладает настолько сниженными функциональными резервами, что даже небольшие нагрузки (как физические, так и эмоциональные) могут нарушить его неустойчивое равновесие со средой (Г.П. Арутюнов, А.К. Рылова, 2000; Г.Н. Крыжановский, 2002).

В большинстве случаев систему кровообращения можно рассматривать как индикатор адаптационных реакций целостного организма (Ф.З. Меерсон, 1986). Уровень функционирования ССС является регулируемой величиной, постоянство которой поддерживается механизмами нейроэндокринной регуляции, путем изменения как межсистемных, так и внутрисистемных взаимодействий и взаимосвязей (В.П. Гейченко, A.B. Курята и др., 2007).

В настоящее время заболевания ССС вышли на первое место в мире. Одним из них является сердечная недостаточность - важнейший клинический синдром, характеризующийся неуклонным прогрессированием, что приводит к потере трудоспособности и значительно ухудшает качество жизни всё большего количества больных (Ю.Н. Беленков и др., 2006; В.М. Провоторов, Е.С. Бурлова, 2007; Е.В. Шляхто и др., 2009). Увеличение заболеваемости сердечной недостаточностью происходит на фоне все более заметных достижений в лечении людей с болезнями сердца и, в первую очередь, с ишемической болезнью сердца (О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, 2008; С. Han. et al., 2006). С точки зрения физиологии ССС хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является состоянием, при котором снижается адаптация сердца к предлагаемым ему нагрузкам, и, следовательно, нарушается способность миокарда обеспечивать необходимый уровень кровообращения в зависимости от метаболических потребностей организма (В.Н. Федоров, 1999; О.В. Смирнова, 2002; Н.Е. Милакова и др., 2003). ХСН представляет собой финальную стадию большинства болезней ССС, а нарушение активности центральных и периферических (тканевых) нейроэндок-ринных систем занимает важное место в патогенезе ХСН. В этом отношении она является классическим примером дисрегуляционной патологии (Ф.З. Меерсон, 1986; Б.Я. Барт и др., 2007).

Важнейшая роль в обеспечении адаптации организма к стрессовым воздействиям принадлежит симпатической нервной системе (JI.A. Орбели, 1962), чрезмерная активация которой может иметь значение в генезе ишеми-ческого повреждения миокарда (Ф.З. Меерсон, 1984; H.H. Прибылова, O.A. Осипова, 2009; Schlaich M., Кауе D.M. et al., 2003). Свое влияние на ткани симпатическая нервная система осуществляет через адренорецепторы, которые являются гетерогенными структурами. Если роль а-адренорецепторов в деятельности системы кровообращения изучена достаточно полно

С. Erami, H. Zhang et al., 2002), то функциональная значимость в данном процессе ß-адренореактивных структур в ряде случаев остается неясной. Прежде всего, это касается конкретного влияния ßr и р2-адренорецепторов на регуляцию работы сердца и функционирование системы гемостаза.

Основным инструментом работы с ß-адренорецепторами являются ß-адреноблокаторы и ß-адреномиметики. В физиологии они часто используются для изучения функционального состояния, как самой симпатической нервной системы, так и ее роли в регуляции деятельности других систем организма (А.Д. Ноздрачев, 1983; А.Д. Ноздрачев, A.B. Янцев, 1995; А.Д. Ноздрачев, М.М. Фатеев, 2002).

В терапии заболеваний ССС ß-адреноблокаторы являются одной из основных групп препаратов. В частности, в последние полтора десятилетия ß-адреноблокаторы стали широко применять в комплексной терапии ХСН (С.Н. Терещенко, 2006; М.А. Гуревич, 2008, 2009; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2009; The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology, 2005; D.S. Douglas et al., 2008). Обоснованием к их применению послужило открытие регулирующего влияния катехоламинов на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (A.A. Раков, 2005; Ю.Н. Белен-ков и др. 2006; М.А. Гуревич, 2009; О.М. Драпкина, Я.И. Ашихман, 2009; L.-X. Fu, A. Hajalmarson, 1991; D.S. Douglas et al., 2008). Также было выяснено, что при различных вариантах застойной ХСН у человека и животных в миокарде «недостаточного» сердца отмечается снижение плотности ß ] -адренорсцепторов и уменьшение инотропной реакции на их стимуляцию, трактующееся как развитие специфической десенситизации адренергической системы сердца, обусловленной избыточной концентрацией норадреналина (К. Leineweide et al., 2002). Блокаторы ß-адренорецепторов, снижая избыточную симпатическую стимуляцию миокарда, приводят к ресенсибилизации ßi-адренорецепторов (нормализация систолической функции) и уменьшению перегрузки кардиомиоцитов кальцием, что оказывает благоприятное влияние на релаксацию желудочков (нормализация диастолической функции) (Доказательная медицина. Ежегодный справочник, 2002; Г.П. Арутюнов, Ф.Т. Агеев, 2003; С.Н. Терещенко, 2006; О.М. Драпкина, Я.И. Ашихман, 2009; G. Hamroff et al., 1999; D.S. Douglas et al., 2008). Существенна роль ка-техоламинов в регуляции системы про- и антивоспалительных цитокинов (Л.И. Ольбинская, Ж.М. Сизова и др., 2006) и в развитии эндотелиальной дисфункции, что имеет большое значение в прогрессировании ХСН (E.H. Денисов и др., 2007; Л.И. Ольбинская Ж.М. Сизова и др., 2007; К.И. Прощаев и др., 2007; И.А. Сукманова, Д.А. Яхонтов, 2009; С. Gonzalez-Juanatey et al., 2007; L.-S. Tarn et al., 2008).

Группа ß-адреноблокаторов не является однородной: выделяют три больших класса: кардиоселективные (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) действующие преимущественно на ßi-адренорецепторы, неселективные (пропранолол, надолол, пиндолол и др.) действующие на ßi- и ß2-a;ipeHo-рецепторы, и вазоактивные препараты (карведилол, небиволол и др.) (М.А. Гуревич, 2008, 2009; М.В. Леонова, 2009). Однако до сих пор многие механизмы их действия на показатели сердечно-сосудистой системы и системы крови при однократном и длительном их применении остаются мало изученными. Это делает актуальным сравнение влияния ß-адреноблокаторов различных классов на сердечную деятельность, состояние гормонально-медиаторных систем, обмен липидов, гемостазиологические показатели, выживаемость и продолжительность жизни у лабораторных животных в норме и в условиях дезадаптации миокарда.

B.А Миронов, и др., 2007); в фармакологии и физиологии применяется для исследования воздействия различных биологически активных веществ на функции миокарда (А.Т. Тепляков и др., 2004; H.H. Алипов и др., 2005;

C.А. Линник, E.H. Наурбиева, Е.П., 2007; М.Е. Стаценко, М.М. Землянская, 2007; Н.И. Тарасов и др., 2008; И.Б. Цорин и др., 2008; Э.Б. Арушанян, А. В., 2009; Н.В. Каверина и др., 2009; J.L. Lin et al., 1999; Gullestad et al., 2001), в том числе и ß-адреноблокаторов (Ю.М. Алексеева, Т.А Малкина., С.Ф. Соколов, 2007; Н.В. Каверина, В.В. Лысковцев и др., 2008; A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л. А., 2009; G.H. Theodorakis et al., 1993). Особую значимость анализ ВСР имеет в клинической практике, этот метод используется для диагностики, контроля эффективности терапии и определения прогноза, в том числе ХСН (Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, 2006; Т.В. Сетынь, Е.В. Колпаков, H.A. Волов, 2007; М.Е. Стаценко и др., 2007; O.A. Чихирев и др., 2007; Г.В. Рябыкина и др., 2008; О.В. Улыбина и др., 2008; В.В. Наумова, Е.С. Земцова, 2009; A.C. Абдрахманов, 2009; A.B. Калмыкова, Т.Ф. Миронова, Е.В. Давыдова, 2009; Л.В. Шпак, Ю.А. Волкова, 2009; Е.В. Самохва-лова, Л.А. Гераскина, A.B. Фонякин, 2009; F. Lombardi, A. Mortara, 1998; M. Suzuki et al., 2003; A. Sajadieh et al., 2004; S. Cook et al., 2006; D. Dietrich et al., 2006).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности функционирования сердечно-сосудистой системы „ . у. крыс в норме и при дезадаптации при кратковременном и длительном изменении активности ß-адренореактивных структур.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. Исследовать особенности вариабельности сердечного ритма и гемодинамических показателей работы сердца у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, кратковременный иммобилизационный стресс, модель ХСН), и провести их сравнительный анализ.

3. Выяснить роль р-адренореактивных структур в регуляции сердечного ритма и гемодинамических показателей работы сердца при кратковременном и длительном изменении их активности.

- НАУЧНАЯ НОВИЗНА . . ,

Впервые проведено комплексное исследование по выяснению роли р-адренореактивных структур в регуляции системы кровообращения у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, иммобилизационный стресс, моделированная ХСН), с применением физиологических, биохимических и фармакологических методов. '' ••

Впервые в качестве модели дезадаптации применена оригинальная модель ХСН, разработанная на основе модели H.H. Пятницкого и Ю.А. Блинкова (1970). И с помощью физиологических и морфологических методов доказана ее действенность, возможность создавать ХСН различной степени тяжести и близость ее к ХСН, возникающей у человека.

Впервые проведено подробное изучение показателей ВСР с применением временного, геометрических методов и метода спектрального анализа у животных при различных состояниях, а также при активации и подавлении активности ß-адренореактивных структур.

Впервые предложено оценивать влияние биологически активных веществ на ВСР по показателю суммарной степени воздействия (ССВ) на сердечный ритм. Показано, что однократное воздействие ß-адреномиметика до-бутамина на наркотизированных крыс практически не влияло на сердечный ритм, а наибольшее действие оказывало блокирование ß-адренореактивных структур высокоселективными ßi-адреноблокаторами бисопрололом и мето-прололом, комбинированный небиволол с вазодилятирующим эффектом и водорастворимый атенолол практически не оказывали влияния на ВСР. При иммобилизационном стрессе однократное использование этих же веществ влияло на ВСР таким же образом и в такой же последовательности, но воздействие на сердечный ритм было сильнее, особенно при применении бисо-пролола и метопролола. Длительное воздействие изучаемых веществ на организм дезадаптированных крыс с ХСН значительно меньше влияло на ВСР, и наименьшее воздействие оказывали высокоселективные ßi-адреноблока-торы метопролол, бисопролол и небиволол.

Впервые обнаружены разнонаправленные изменения показателей спектрального анализа ВСР по сравнению с временным, геометрическим анализом и корелляционной ритмографией при изменении активности ß-адренореактивных структур у крыс, находившихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса. Установлено, что в этом случае в показателе Ы7 отражается не только активность симпатического отдела АНС, но иные нейрогуморальные механизмы.

Изучено влияние активности р-адренореактивных структур на изменение гемодинамических показателей (СОК и МОК) работы сердца у стресси-рованных животных. Введение добутамина вызывало увеличение этих показателей, а блокаторов (3-адренорецепторов практически их не изменяло. У крыс с моделированной ХСН достоверно снижались СОК и МОК, а длительное подавление активности Р-адренореактивных структур высокоселективными метопрололом, бисопрололом и небивололом возвращало их к таковым у интактных животных.

Впервые в эксперименте при помощи шести Р-адреноблокаторов (про-пранолол, пиндолол, атенолол, метопролол, бисопролол и небиволол) различных классов проведено сравнительное исследование функционального вклада Рг и р2-адренорецепторов в регуляцию сердечно-сосудистой системы, системы гемостаза и липидного обмена в организме на фоне длительного их применения у интактных и дезадаптированных животных.

Установлено, что для возникновения дезадаптации системы кровообращения (модель ХСН) дизрегуляция ргадренореактивных структур имеет большее значение, чем нарушение функциональной активности р2-адрено-рецепторов. Это подтверждает более высокая нормализующая способность селективных Р-адреноблокаторов в регуляции функций кортикоадреналовой и симпатоадреналовой систем, системы гистамин/серотонин, липидного обмена и системы гемостаза. Наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена при ХСН обладали кардиоселективные Р-адреноблокаторы (небиволол, бисопролол, метопролол и атенолол): только их введение приводило к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы. На фоне ХСН все исследуемые Р-адреноблокаторы способствовали у животных гармонизации показателей агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови. Выявлен дополнительный механизм в действии p-адреноблокаторов - центральный, связанный с обменом дофамина, гистамина и серотонина в ЦНС.

Впервые показано, что снижение функциональной активности (З-адренореактивных структур на фоне введения p-адреноблокаторов способствовало увеличению выживаемости и продолжительности жизни дезадаптированных животных с экспериментальной ХСН, а также препятствовало у них развитию гипертрофии миокарда.

Было показано, что наличие у (3-адреноблокаторов внутренней симпа-томиметической активности уменьшает их нормализующее влияние в отношении регуляции функций кортикоадреналовой и симпатоадреналовой систем, системы гистамин/серотонин, липидного обмена и системы гемостаза на фоне длительной дезадаптации.

Проведенное исследование позволило также впервые выстроить следующий ряд нормализующей активности p-адреноблокаторов при экспериментальной ХСН в отношении системы кровообращения: небиволол > бисо-пролол > метопролол > атенолол > пропранолол > пиндолол.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Результаты исследований дополняют знания о механизмах действия p-адреноблокаторов в зависимости от их физико-химических свойств и степени селективности на функционирование Р-адренореактивных структур организма, участвующих в нейроэндокринной регуляции деятельности ССС и системы крови, у интактных животных и у крыс в условиях дезадаптации на примере модели ХСН. Так, применение p-адреноблокаторов предупреждает или значимо уменьшает патологические изменения в состоянии симпатоадреналовой и кортикоадреналовой систем, обмене липидов, гистамина, серотонина и системе гемостаза, которые возникают у крыс с экспериментальной ХСН.

Полученные в ходе данного исследования результаты имеют существенное практическое значение для клиницистов, т.к. показывают их эффективность и безопасность при лечении ХСН per se, то есть вне комплексной терапии. Исходя из наших данных, наибольшую эффективность имеют кар-диоселективные липофильные препараты (небиволол, бисопролол, метопро-лол).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предложенная модель дезадаптации — модель хронической сердечной недостаточности у крыс — по основным физиологическим и морфологическим критериям соответствует течению хронической сердечной недостаточности у человека. При этом длительная инактивация р-адренореактивных структур у интактных животных не оказывает существенного влияния на такие интегральные показатели организма как динамика веса тела и весовой коэффициент сердца. На фоне хронической сердечной недостаточности применение p-адреноблокаторов предупреждает развитие гипертрофии миокарда, способствует выживаемости подопытных крыс и увеличивает продолжительность их жизни. Наиболее активными являются липофильные селективные препараты (метопролол, бисопролол, небиволол).

2. Исследование по изучению роли Р-адренореактивных структур на сердечный ритм показывает, что активация Р-адренорецепторов добутами-ном у наркотизированных крыс практически не влияет на сердечный ритм, а их блокада приводит к согласованному изменению показателей ВСР, свидетельствующих о преобладании у них тонуса парасимпатического отдела АНС. У бодрствующих иммобилизированных крыс наблюдается повышение тонуса симпатического отдела АНС. Блокада р-адренорецепторов, согласно данным временного и геометрического анализов, приводит к преобладанию тонуса парасимпатического отдела АНС, а повышение их чувствительности -наоборот. При этом блокада Р-адренорецепторов метопрололом, бисопроло-лом и пропранололом способствует большему подавлению тонуса симпатического отдела АНС по сравнению с блокадой атенололом, небивололом и особенно пиндололом. Систолический объем крови повышается только при действии Р-адреномиметика. При использовании р-адреноблокаторов систолический и минутный объемы практически не изменяются.

3. Экспериментальная ХСН у животных приводит к повышению тонуса парасимпатической нервной системы и снижению систолического и минутного объемов крови. Длительное применение высокоселективных Р-адреноблокаторов: метопролола, бисопролола и небиволола возвращает многие показатели ВСР к таковым у интактных крыс и нормализует систолический и минутный объемы крови.

4. Снижении активности Р-адренореактивных структур у интактных животных показывает, что используемые Р-адреноблокаторы вне зависимости от их физико-химических свойств и степени селективности обладают схожим эффектом - в крови они вызывают достоверное и в целом равномерное снижение уровня АД и НА; в миокарде уровень катехоламинов остается в пределах нормы. Концентрация ГТ, СТ и 11-ОКС в исследуемых тканях практически не изменяется. При ХСН Р-адреноблокаторы в крови снижают количество вазос-пастических катехоламинов* (АД и НА) на фоне повышения концентраций ДА; в миокарде - повышают синтез НА и ДА. Одновременно в исследуемых тканях нормализуется содержание ГТ, СТ и 11-ОКС. Р-адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Как у интактных, так и у дезадаптированных крыс они снижают содержание возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышают содержание тормозных (СТ).

5. Изучение липидного спектра плазмы крови интактных крыс показывает, что применение пропранолола и пиндолола способствует повышению в крови ТГ и ЛПОНП. Неселективные (3-адреноблокаторы вызывают повышение степени атерогенности плазмы, а селективные ее снижают, и все они практически не оказывают влияния на показатели гемостаза. На фоне экспериментальной хронической сердечной недостаточности наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена обладают высокоселективные р-адреноблокаторы (небиволол, бисопролол, мето-пролол и атенолол): только их введение приводит к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы. При этом все р-адреноблокаторы, вне зависимости от их селективности и липофильности, снижают уровень спонтанной и индуцированной коллагеном и АДФ агрегации тромбоцитов, значение фактора Виллебранда, уменьшают (кроме пропранолола) ПТИ, содержание фибриногена и РФМК, повышают активность антитромбина-Ш и фибринолитическую активность крови.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии 2005, 2006, 2007 гг.; XII, XIII, XV Всероссийской конференции «Человек и лекарство», Москва, 2005, 2006, 2008 гг.; Первом Всероссийском съезде аритмологов, Москва, 2005 г.; Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль, 2005- г.-; I, II съездах физиологов СНГ, Сочи, Дагомыс, 2005 г., Кишинев, 2008 г.; VI Международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2005 г.; Международном конгрессе «Кардиостим-2006», Санкт-Петербург, 2006 г.; IV, VI и VII всероссийских конференциях с международным участием: «Механизмы висцеральных систем», Санкт-Петербург, 2005, 2008, 2009 гг.; 2-ой Россййско

Китайской международной конференции по фармакологии, Пермь, 2006 г.; XX съезд физиологического общества им. И.П. Павлова, 2007 г.; III съезде фармакологов России, Санкт-Петербург, 2007 г.; Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию ЯГПУ им. К.Д. Ушин-ского и 5-летию кафедры безопасности жизнедеятельности, Ярославль, 2008 г.; II Международной научной конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», Ростов-на-Дону, 2008 г.

ПУБЛИКАЦИИ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Сальников, Евгений Валентинович

243 ВЫВОДЫ

2. Длительная инактивация как совместная рг и р2-адренорецепторов (пропранололом), так и отдельно ргадренореактивных структур (атенололом, метопрололом, бисопрололом и небивололом) у дезадаптированных животных увеличивают их выживаемость и продолжительность жизни; применение рг, Р2-адреноблокатора с ВСМА пиндолола достоверно на них не влияет.

3. Кратковременное снижение активности Р-адренореактивных структур у наркотизированных интактных животных приводит к согласованному изменению показателей временного, геометрического и спектрального анализов вариабельности сердечного ритма, свидетельствующих о преобладании у них тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы. Значительное воздействие на сердечный ритм оказывает как высокоселективная блокада Ргадренорецепторов (метопрололом и бисопрололом), так и неселективная рг и р2-адренорецепторов (пропранололом). Активация Ргадренореактивных структур добутамином практически не влияет на вариабельность сердечного ритма.

4. У интактных крыс, находящихся в состоянии кратковременного им-мобилизационного стресса, изменение всех изученных показателей вариабельности сердечного ритма указывает на увеличение тонуса симпатического отдела автономной нервной системы. Кратковременное снижение активности р-адренореактивных структур у этих животных путем их блокады по данным временного и геометрического анализов приводит к перераспределению тонуса в пользу-парасимпатического отдела автономной нервной системы, однако вызывает не только увеличение мощности волн высокочастотного диапазона Ш7 спектрального анализа, но и еще большее повышение мощности волн низкочастотного диапазона ЬБ, а также индекса ЫТШ7. На эти показатели влияет активность как рг так и р2-адренореактивных структур. У стрес-сированных животных суммарная степень воздействия на сердечный ритм намного выше. Напротив, активация ргадренорецепторов добутамином увеличивает активность симпатического отдела автономной нервной системы. Длительная дезадаптация животных, вызванная хронической сердечной недостаточностью, приводит снижению тонуса симпатического и повышению тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы.

5. Продолжительное подавление активности Р-адренореактивных структур у дезадаптированных животных по данным анализа вариабельности сердечного ритма показывает, что больше повышают тонус парасимпатического отдела автономной нервной системы совместная блокада рг и р2-адренорецепторов пиндололом с внутренней симпатомиметической активностью и среднеселективная блокада Ргадренорецепторов водорастворимым атенололом. Высокоизбирательное снижение активности Ргадренорецепторов бисопрололом, метопрололом и небивололом с вазодилатирую-щей активностью, напротив, меньше всего изменяет сердечный ритм, и часть показателей вариабельности сердечного ритма возвращаются к таковым у интактных животных. Таким образом, высокоселективная блокада оказывает нормализующее воздействие на функционирование сердечно-сосудистой системы.

6. Кратковременная активация р-адренорецепторов добутамином у интактных стрессированных животных приводит к увеличению только систолического объема крови. Подавление же активности р-адренореактивных структур у таких животных практически не изменяет систолический и минутный объемы крови. В результате развития дезадаптации у крыс происходит уменьшение систолического и минутного объемов крови. Длительное выключение активности Ргадренорецепторов высокоселективными мето-прололом, бисопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью практически приводит к возвращению этих гемодинамических показателей к нормальным значениям.

7. Продолжительная инактивация Р-адренореактивных структур у интактных животных, независимо от избирательности воздействия, не оказывает существенного влияния на изучаемые биохимические показатели. У крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью блокада р-адренорецепторов препятствует формированию гормонально-медиаторного дисбаланса (прежде всего со стороны кортико-симпато-адреналовой системы) и уменьшает степень гипертрофии миокарда. В этом случае способность к нормализации изучаемых показателей в первую очередь зависит от избирательности воздействия на Р-адренорецепторы (высокоселективные ррадреноблокаторы действуют более эффективно), наличия у р-адреноблокаторов внутренней симпатомиметической или вазодилатирующей активности.

8. Активность Р-адренореактивных структур оказывает влияние на липидный обмен только при дезадаптации. На фоне исходной дизлипидемии при хронической сердечной недостаточности наиболее активное нормализующее действие оказывает длительное избирательное подавление активности р!-адренорецепторов: только введение селективных небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола приводит к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТТ и коэффициента атерогенности плазмы.

9. Тоническая активность Р-адренореактивных структур влияет на гемостаз. При дезадаптации происходят неблагоприятные сдвиги в показателях гемостаза. При продолжительной блокаде как совместно Рг и р2-адрено-рецепторов, так и избирательно ргадренорецепторов, повышается активность антитромбина-Ш, фибринолитическая активность крови, уменьшается значение протромбинового индекса, содержание фибриногена и РФМК (кроме пропранолола) и снижается уровень спонтанной и индуцированной коллагеном и АДФ агрегации тромбоцитов (небивололом, бисопрололом и атенололом), а также значение фактора Виллебранда.

10. На функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях, оказывают влияние в разной степени активность как рг, так и р2-адренореактивных структур. Но при дезадаптации, вызванной хронической сердечной недостаточностью, снижение активности Р1 -адренорецепторов в большей степени способствует нормализации функций организма, чем совместная блокада Рг и р2-адренорецепторов. Таким образом, адаптационные возможности р-адреноблокаторов зависят от избирательности их действия, длительности применения, физико-химических свойств и дополнительных свойств (ВСМА, вазодилатирущий эффект) этих веществ.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Сальников, Евгений Валентинович, Ярославль

1. Абдрахманов А.С. Вариабельность ритма сердца у больных с нейрокар-диогенными синкопальными состояниями // Терапевтический архив. — 2009.-№5.-С. 75-78.

2. Абзалов Н.И., Зиятдинова А.И., Абзалов P.P. Особенности регуляции частоты сердечных сокращений и ударного объема крови крыс в онтогенезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 142. -№7.-С. 16-8.

3. Агаджанян Н.А. Экологическая физиология: проблемы адаптации и стратегии выживания // Материалы X международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». М.: Изд-во РУДН, 2001. - 450 с.

4. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Сербул В.М., Беленков Ю.Н. Гипертрофия левого желудочка: роль ренин-ангиотензиновой системы // Сердечная недостаточность. 2008. - № 1. - С.31-34.

5. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности: автореф. дис. . докт. мед. наук. М.,- 1997.-47 с.

6. Агеев Ф.Т. Периферические вазодилататоры при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2001. — Т. 2. - № 1. — С. 33-34.

7. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Consilium me-dicum. 2001. - № 2. - С. 61-65.

8. Акаемова О.Н., Коц Я.И., Синицын В.Е. Состояние периферической и внутрисердечной венозной системы сердца при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Российский кардиологический журнал. 2009. - № 4. - С. 27-32.

9. Ю.Алексеева Ю.М., МалкинаТ.А., Соколов С.Ф. Взаимосвязь между изменениями частоты и вариабельности ритма сердца под действием бета-адреноблокаторов // Кардиология. — № 12. — 2007. — С. 24—34.

10. Алипов H.H., Сергеева О.В., Кузнецова Т.Е., Боброва H.A., Абдулкеримов Н.З. Роль симпатической и парасимпатической нервных систем в управлении ритмом сердца у кошек // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005.-Т. 140. -№ 1. С. 484-489.

11. Алмазов В.А., Ситникова М.Ю., Иванов С.Г. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты // Сердечная Недостаточность. 2001. - Т.2. - № 2. — С. 68-71.

12. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Бета-адреноблокаторы и почечный континуум // Сердечная недостаточность. 2009. - № 3. - С. 53-60.

13. Арутюнов Г.П. Проблемные вопросы исследования COMET // Сердечная недостаточность. 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 32—34.

14. Арутюнов Г.П., Агеев Ф.Т. Гиполипидемическая терапия у больных ХСН. Кому? Когда? Чем? // Сердечная недостаточность. 2003. — Т. 4. - № 4. — С. 206-212.

15. Арутюнов Г.П., РыловаА.К. ß-блокаторы в клинической практике // Сердечная недостаточность. 2001 - Т. 2. - № 2. - С. 92-94.

16. Арутюнов Г.П., РыловаА.К. ß-блокаторы в лечении сердечной недостаточности. Клиническое значение исследования MERIT-HF // Кардиология. 2000. - № 12.-С. 59-61.

17. Арушанян Э.Б., Попов A.B. Влияние семакса на вариабельность сердечного ритма крыс в разное время суток // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009.-№2-С. 37-40.

18. БабунцИ.В., Мириджанян Э.М., Машаех Ю.А. Азбука вариабельности сердечного ритма. — Ставрополь, 2002. 152 с.

19. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риска развития заболеваний. М., 1997. - 236 с.

20. Баевский P.M., Волков Ю.Н., Нидеккер И.Г. Статистический, корелляци-онный и спектральный анализ пульса в физиологии и клинике. Математические методы анализа сердечного ритма. М.: Наука, 1968. - 562 с.

21. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма, теоретические аспекты и возможности клинического применения // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. - № 3. — С. 108-127.

22. Баевский P.M., Иванов Г.Г., РябыкинаГ.В. Современное состояние исследований по вариабельности сердечного ритма в России. Сборник тезисов. Москва, 27-30 апреля 1999 г. - М., 1999. - 362 с.

23. Баевский P.M., Иванов Г.Г., Чирейкин JI.B., Гавилушкин А.П. и др. Анализ ВСР при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) // Вестник аритмологии. — 2001. — № 24. -С. 65-87.

24. Баевский P.M., Никулина Г.А. Холтеровское мониторирование в космической медицине: анализ вариабельности сердечного ритма // Вестник аритмологии. 2000. - №> 16. - С. 6-16.

25. БалудаВ.П., Баркаган З.С., Гольберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 314 с.

26. Барт Б.Я., Барт Ю.В., Ларина В.Н. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка (диастолическая сердечная недостаточность // Российский кардиологический журнал. 2007. -№ 1. - С. 77-84.

27. Бауэр Э. Теоретическая биология. М., 1938. - 132 с.31 .Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность: Избранные лекции. М., 2006. - 212 с.

28. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов A.A. Всегда ли необходима тройная комбинация при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью? Выбор третьего нейрогормонального блокатора // Терапевтический архив. 2008. - № 8. - С. 5-13.

29. Беленков Ю.Н. Современные подходы к лечению ХСН // Сердечная недостаточность. 2001. - № 1. - С. 6-7.

30. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Media Medica, 2000. - 266 с.

31. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3 - № 1. - С. 7-11.

32. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ан-гиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. - 41(№ 5). -С. 100-104.

33. Беленков Ю.Н., Скворцов A.A., Мареев В.Ю. Клинико-гемодинамические и нейрогормональные эффекты длительной терапии ß-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2003. - № 10. - С. 10-21.

34. Беленков, Ю.Н. От лечения к профилактике сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. 2004. - Т. 5. — № 2 - С. 77-78.

35. Белоусов Ю.Б., Вилковыский Ф.А., Леонова М.В. Сравнительная эффективность кардиоселективных пролонгированных ß-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца // Фарматека. 2003. - № 6. - С. 59-64.

36. Белоусов Ю.Б., Чучалин А.Г., Насонов Е.Л. и др. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы (по материалам читательской конференции РМЖ) // РМЖ. 2001. - Т. 9. - № 12 - С. 487503.

37. Беляков Ф.И., Куклин С.Г. Вариабельность сердечного ритма при многодневном наблюдении за течением стенокардии // Кардиология. — 2002. -№ i.-c. 48-51.

38. Березный Е.А. Корелляционная ритмография у больных мерцательной аритмией // Кардиология. 1981. - № 5. - С. 94-96.

39. Беркенблит М.Я., Розенштраух Л.В. Электрофизиология сердца. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. Т. 1. М.: Медицина, 1992. -348 с.

40. Борисов С.Н., Мелехов A.B., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Ковтюх И.В. Применение натрийуретических' пептидов в диагностике хронической сердечной недостаточности // Российский медицинский журнал. -2009. № 2. - С. 10-14.

41. Бородкин Ю.С., Зайцев Ю.В., Лосев С.С., Богословская И.С. Этимизол -оригинальное средство повышения адаптивных возможностей организма. / Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации. М., 1986. - С. 44-53.

42. Брехман И.И. Валеология наука о здоровье. - М.: Физкультура и спорт, 1990.-208 с.

43. Броди Т., Акера Т.Фармакологическое действие сердечных гликозидов. Физиология и патофизиология сердца. М., 1988. - Т. 1. - С.450-474.

44. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный Медицинский Журнал. 2001. - № 3. - С. 202-208.

45. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. М.: Наука, - 1981.-277 с.

46. Валеева Л.А., Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы серотонина (результаты фармакологического анализа) // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - 60 (№ 6). - С. 57-61.

47. Вейкин А.К., Мухин Е.П., Преображенский Д.В. Влияние ß-блокаторов на липидный состав крови // Терапевтический архив. 1995. - № 8. - С. 3033. -, • ,

48. Волкова С.Ю. Диагностические возможности ряда нейрогуморальных медиаторов в определении систолической дисфункции левого желудочка у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2008. -№> 1-С. 35-38.

49. Воронков Л.Г. ß-адреноблокада при сердечной недостаточности: предпосылки и реальные результаты. 1. Адренергическая система сердца и её изменения при застойной сердечной недостаточности // Украиньский. кардюлогический журнал. 1995. -№ 2. - С. 78-81.

50. Галявич A.C., Мерясев С.Н., Галяви P.A., Мерясева Р.Ф. N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид и выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза // Сердечная недостаточность. 2009. - № 4. - С. 14-20.

51. Гацура В.В., Саратиков A.C. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии. — Томск, 1977. 160 с.

52. Гейченко В.П., Курята A.B., Мужчиль О.В. Сердечная недостаточность. Механизмы развития, роль нарушений метаболизма и адаптации, стратегии лечения: М.: ЧП «Лира ЛТД». 2007. - С. 27-31.

53. Гендлин Г.Е. Лечение хронической сердечной недостаточности блокато-рами ß-адренергических рецепторов // Сердечная недостаточность. 2005. - Том 6 - № 2. - С. 94.

54. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Бином, 1999. - 460 с.

55. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии. — М., 2000. 143 с.

56. Горбачев В.В. Недостаточность кровообращения. Минск. - 1999. - 457 с.

57. Горбунов В.В., Алексеев С.А., Зайцев Д.Н. Влияние бета-адреноблокатора третьего поколения небивалола на вариабельность ритма сердца у больных нестабильной стенокардией // Российский кардиологический журнал.- 2001. № 6. - С. 35-40.

58. Горизонтов П.Д. Гомеостаз. -М.: Медицина, 1981. 576 с.

59. Гуревич М.А. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении хронической сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. 2009. - № 2. - С.73-79.

60. Гуревич М.А. Бета-адреноблаторы в терапии сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. 2009. - № 1. - С. 77-87.

61. Гуревич М.А. Особенности лечения хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста // Российский кардиологический журнал. 2008. - № 4. - С. 93-100.

62. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. Руководство для врачей. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Практическая медицина, 2008. - 414 с.

63. Гуревич М.А., Архипова JT.B. Негликозидные инотропные средства и ней-рогуморальные антагонисты в лечении сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. 2008. - № 5. - С. 84—90.

64. Гуревич М.А., Архипова JI.B., Бувальцев В.И. Диуретики в лечении хронической сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. 2008. - № 2. - С. 76-82.

65. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Химико-фармацефтический журнал. 1990. -№7.-С. 10-15.

66. Девис М.К. Определение сердечной недостаточности: Международное руководство по сердечной недостаточности. М.: Медиа сфера, 1998 - С. 1-5.

67. Дейви Э.П., Мак Муррей Д. Признаки и симптомы сердечной недостаточности: Международное руководство по сердечной недостаточности. М.: Медиа сфера, 1998. - С. 6-14.

68. Денисов E.H., Коц Я.И., Бахтияров Р.З., Туманова Н.Г. Влияние эндотели-на и оксида азота на тонус сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью. // Терапевтический архив. 2007. - № 12. - С. 44^47.

69. Денисов E.H., Коц Я.И., Метельская В.А., Туманова Н.Г., Бахтияров Р.З. О роли оксида азота в эндотелийзависимой регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность, -2007.-№ i.c. 23-26.

70. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. М.: Медиа Сфера, 2002.- 1399 с.

71. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Сложности клинической диагностики и лечения диастолической хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией // Сердечная недостаточность. 2009. - № 4. - С. 54-59.

72. Драпкина О.М., Дикур О.Н. Применение ингибиторов АПФ у больных ХСН ишемического генеза // Сердечная недостаточность. 2009. - № 1. -С. 58-65.

73. Драпкина О.М., Ашихман Я.И. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: патофизиология, диагностика, стратегии лечения // Кардиология. № 9. - 2009. - С. 90-95.

74. Дряженкова И.В. ВСР у больных ревматического профиля // Вестник аритмологии. 2003. -№ 3. - С. 41-43.

75. Жемайтите Д.И., Варонецкас Г.А., Брожайтене Ю.Й., Жилюкас Г.А. Возможность оценки вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ИБС с использованием неинвазивных методов исследования. // Кардиология. 1988. - № 4. - С. 35-41.

76. Жемайтите Д.И., Каукенас И.А., Кусас В.И и др. Система автоматизированного анализа ритмограмм. Анализ сердечного ритма. — Вильнюс: Мокслас, 1982.-164 с.

77. Зуйков Ю.А., ЯвеловИ.С., Аверков О.В., ВаулинН.А., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: влияние Р-блокаторов атенолола и мето-пролола на вариабельность ритма сердца // Кардиология. 1998. - № 2. -С. 9-15.

78. Иванов А.П., Эльгардт И.А., Сдобнякова Н.С. Некоторые аспекты оценки вегетативного баланса при спектральном анализе вариабельности сердечного ритма // Вестник аритмологии. 2001. — № 22. - С. 45-48.

79. Исмаилов Ш.И., Баранов B.C., Медведев О.С. и др. Оценка метода тетра-полярной реографии для определения сердечного выброса у крыс // Физиологический журнал СССР. 1982.-Т. 68. -№ 8.-С. 1171.

80. Исследования системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. М., 1997. - 480 с.

81. Иткина И.В. Поражение сердца при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 3. - С. 47.

82. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П., Лебедева М.А. Значение вагусного контроля в действие пропранолола на хронотропную функцию сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. - № 1. -С. 32-35.

83. Каверина H.B., Попова Е.П., ЯрковаМ.А., Середенин С.Б. Влияние афабазола на вариабельность ритма сердца у крыс, отличающихся по поведению в тесте «открытое поле» // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - № 1. - С. 18-21.

84. Казначеев В.И. Современные аспекты адаптации. Новосибирск: Наука, 1980. - 192 с.

85. Калмыкова A.B., Миронова Т.Ф., Давыдова Е.В. Вариабельность сердечного ритма при бронхиальной астме // Клиническая медицина. — 2009. № 8. - С. 33-41.

86. Камкин А.Г., Каменский А.А Фундаментальная и клиническая физиология. М.: Издательский центр «Академия», 2004. - 1072 с.

87. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: В 2 т. Т.2. Минск. - Интерпрессервис. - 2003. — 463 с.

88. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. 2-е изд. перераб. и доп. — М.: Реафарм. -2003.-256 с.

89. Карпов, Ю.А. Применение бета-блокаторов в лечении больных с артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы / Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина // Русский медицинский журнал. 2005. - Том 13. - № 19. -С. 1265-1268.

90. Кассиль Г.Н. Вегетативное регулирование гомеостаза внутренней среды. Физиология вегетативной нервной системы. — Л.: Наука, 1981. — 742 с.

91. Кастанаян А.А., Неласов Н.Ю., КаплинаЕ.В., Гуссейнова Э.Ш., Недо-руба Е.А. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности с неизмененной фракцией выброса // Сердечная недостаточность. — 2008. — №4.-С. 55-60.

92. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Том 1. СПб., 1998.-611 с.

93. Каштанов С.И., Мезенцева JI.B., Звягинцева JT.В., Кошарская И.Л. Влияние эмоционального стресса на вариабельность сердечного ритма у крыс // Российский физиологический журнал. 2001. - № 12 (87). -С. 1627-1633.

94. Классификация ХСН ОССН 2002 (с комментарими и приложениями) // Сердечная недостаточность. 2002. - Том.4. - № 2. - С. 89-97.

95. Коновалов Г.А., Звездкин П.В., Хаютина Т.Л. Гиполипидемическая терапия и реоферез при дислипопротеидемиях // Consilium medicum. 2003. -Т.5. -№ 11.-С. 609-615.

96. Корж А.Н. Эндотелиальный фактор релаксации: физиология, патофизиология, клиническая значимость // Украиньский кардюлогический журнал 1997.-№ 1. - С. 67-71.

97. Косицкий Г.И. Экстракардиальная и интракардиальная нервная регуляция сердца // Вестник АМН СССР. 1984. - № 4. - С. 29-32.

98. Котельников С.А., Ноздрачев А.Д., Одинак М.М. и др. Вариабельность ритма сердца: представление о механизмах // Российский физиологический журнал. 2002: -„Т. 28. - № 1. - С. 133.

99. Котляров A.A., Фомичева Е.Д., Моисеева И.Я., Бабин В.В. Влияние пи-камилона на эффективность и безопасность кватернидина при остром окклюзионно-реперфузионном повреждении сердца // Российский кардиологический журнал. 2007. - № 6. - С. 77-80.

100. Крыжановский Г.Н. Дисрегуляционная патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия — 2002. № 3. — С. 2—19.

101. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология ß-адреноблокаторов // Русский медицинский журнал. 2005. - Том 13,-№ 14.-С. 932-937.

102. Кушаковский М.С. Хроническая сердечная недостаточность. СПб., 1998.-317 с.

103. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

104. Ларина В.Н., Барт Б.Я. Оптимизация индивидуального подхода при ведении пожилых больных ХСН в амбулаторных условиях // Сердечная недостаточность. 2009. - № 3. - С. 42-45.

105. Ларина В.Н., Барт Б.Я. Структурно-функциональные особенности сердца и выживаемость у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью и блокадой левой ножки пучка Гиса // Кардиология. -№5.-2009.-С. 16-21.

106. Лекции по сердечной недостаточности. / Под ред. J. G.F. Cleland. — М., 1999.-270 с.

107. Леонова М.В. Кардиоваскулярные препараты: пероральные лекарственные формы нитратов и ß-блокаторов с модифицированным высвобождением // Сердце. 2009. - № 2. - С. 22-25.

108. Лили Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы. Лаборатория знаний / пер. с англ. М. Бинома. М., 2003. - 584 с.

109. Лопатин Ю.М. Состояние нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью при лечении различными группами лекарственных препаратов: автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1995. - С. 49.

110. Мазур H.A., Черевко В.Е. Влияние каптроприла, амлодипина и пропра-нолола на ремоделирование левого желудочка у больного, перенесших инфаркт миокарда // Русский медицинский журнал. 1998. - № 14. - С. 919-922.

111. Макаров JI.M., Комолятова В.Н., Зевальд C.B., Шмидт Г., Мюллер А., Гришкин А.Н. Холтеровское мониторирование у здоровых детей первых дней жизни // Кардиология. № 10. - 2009. - С. 27-30.

112. Маколкин В.И. Небивалол представитель нового поколения ß-адреноблокаторов // Кардиология. - 2000. - № 1. - С. 69-71.

113. МамийВ.И., Хаспекова Н.Б. О природе низкочастотной составляющей вариабельности ритма сердца и роли симпатико-парасимпатического взаимодействия // Российский физиологический журнал. — 2002. № 2. — С. 237-247.

114. Мареев В.Ю. Возможности рационального ведения больных с ХСН: по материалам российских исследований // Сердечная Недостаточность. — 2004. № 2. - С. 55-58.

115. Мареев В.Ю. Диуретики в терапии сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2001. - № 1. - С. 11-20.

116. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время ß-блокаторов // Кардиология. 1998. - № 12. - С. 411.

117. Мареев В.Ю. Изменение взглядов на лечение ХСН в свете результатов исследования CHARM // Сердечная Недостаточность. 2004. - Т.5.2.- С. 73-75.

118. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности:, инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 2) // Кардиология. 1994. - № 12. -С. 4-11.

119. Мареев В.Ю. Новые достижения в оптимизации лечения хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1997. - 37 (№ 12). - С. 4-10.

120. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента фермента и ß-адреноблокаторов // Кардиология. 2001.-№ 12.-С. 4-13.

121. Мареев В.Ю. Новый век эра применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в кардиологии // Сердечная недостаточность. — 2001. -№ 4. - С. 149.

122. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году // Сердечная недостаточность. 2004. - Т. 5. -№ 1. - С. 25-32.

123. Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М. Отрицательные инотропные средства как один из путей лечения сердечной недостаточности. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема // Кардиология. 1994. - № 6. - С. 99-105.

124. Марцевич С.Ю. Лечение ß-адреноблокаторами: позиции доказательной медицины и реальная клиническая практика // Кардиология.- 2003. № 7. -С. 98-101.

125. Маслюков П.М., Ноздрачев А.Д., Timmermans J.P. Возрастные особенности нейротрансмиттерного состава нейронов звездчатого узла. Российский физиологический журнал. 2006. - Т. 92 (2). - С. 214—220.

126. Машин В.А., Машина М.Н. Классификация функциональных состояний и диагностика психоэмоциональной устойчивости на основе факторной структуры показателей вариабельности сердечного ритма // Российский физиологический журнал. 2004. -№ 12. - С. 1508-1521.

127. Меерсон Ф.З. Гиперфункция, гипертрофия, недостаточность сердца. -М., 1968.-388 с.

128. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

129. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика. М., 1981. - 278 с.

130. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемиче-ских повреждений сердца. М., 1984. - 318 с.

131. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Хроника ВОЗ. — 1985. Т.39.- № 3. С. 3-9.

132. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969.-422 с.

133. Метелица В .И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Бином- СПб.: Невский Диалект, 2002. - 926 с.

134. Мещерякова С.А.Герасимова Ц.И. Определение серотонина и гиста-мина в одной пробе // Лабораторное дело. 1974. - № 11 - С. 670-672.

135. Минасян С.М., Геворкян Э.С., Адамян Ц.И., Ксаджикян H.H. Изменение кардиогемодинамических показателей и ритма сердца студентов под воздействием учебной нагрузки // Российский физиологический журнал. 2006. - № 7. - С. 817-826.

136. МирзоянР.С., Хайлов H.A., ЦоринИ.Б., Ганыпина Т.С. Нимодипин и сочетанные нарушения мозгового и коронарного кровообращения в эксперименте» // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2009. — № 2. С. 32-34.

137. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Вариабельность, сердечного ритма при ишемической болезни сердца. Челябинск: Рекпол; 2006. - 136 с.

138. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца. Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм. — Челябинск, 1998. 162 с.

139. Миронова Т.Ф., Миронов В.А., Калмыкова A.B., Давыдова Е.В., Шадрина И.М. Ритмокардиография для анализа волновой вариабельности синусового ритма // Российский кардиологический журнал. 2007. - № 5. -С. 41-45.

140. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения. Иваново, 2000. - 200 с.

141. Нарусов О.Ю., Скворцов A.A., Мареев В.Ю. Клинические, гемодинамические и нейрогормональные эффекты дигоксина у больных с ХСН // Сердечная недостаточность. 2000. - № 1. - С. 26-30.

142. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа, 2008. 430 с.

143. Науменко А.И., Скотников В.В. Основы электроплетизмографии. Л.: Медицина, 1975. 216 с.

144. Наумова В.В., Земцова Е.С. Особенности вариабельности комплекса параметров гемодинамики у больных артериальной гипертонией // Кардиология. № 3. - 2009. - С. 20-24.

145. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2009. - № 2. -С. 3-10.

146. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003. // Сердеч. недостаточность. 2003. - № 6. — С. 276-298.

147. Нигматуллина P.P., Кириллова В.В., Джорджикия Р.К., Кудрин B.C., Клодт П.М. Концентрация серотонина в крови и тромбоцитах у пациентов с ХСН // Сердечная недостаточность. 2008. - № 6. - С. 34-38.

148. Нигматуллина P.P., Кириллова В.В., Джорджикия Р.К., Кудрин B.C., Клодт П.М. Состояние симпатоадреналовой системы у больных хронической сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. 2009. -№ 3. - С. 32-37.

149. Николаева A.A., Королева C.B., Ашмарин И.П. Дофамин серотонин — соматостатин: изучение взаимодействий в этой системе обещает новые перспективы в теории и практике // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - № 2. - С. 53-57.

150. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. — Д.: Медицина, 1983. 296 с.

151. Ноздрачев А.Д., Пушкарев Ю.П. Характеристика медиаторных превращений. Л.: Наука, 1980. - 230 с.

152. Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М. Звездчатый ганглий. Структура и функции. СПб.: Наука, 2002. - 238 с.

153. Ноздрачев А.Д., Чернышева М.П. Висцеральные рефлексы Л.: Изд-во Ленинградского университета, 1989. - 166 с.

154. Ноздрачев А.Н., Янцев A.B. Автономная передача. СПб.: Изд-во Санкт-Петербургского университета, 1995. - 284 с.

155. Нозрачев А.Д., Чумасов Е.И. Периферическая нервная система. СПб: Наука, 1999.-280 с.

156. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. Диагностика болезней сердца и сосудов. М.: Медицинская литература, 2002. -464 с.

157. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Захарова В.Л. О применении статинов у больных хронической сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. 2007. - № 9. - С. 40^45.

158. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Игнатенко С.Б. Нарушения в системе цитокинов у больных ХСН и возможности их коррекции с помощью ß-адреноблокаторов // Сердечная недостаточность. — 2006. № 3. — С. 13-18.

159. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Колбая H.H. Коррекция изосорбид-5-мононитратами эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. — 2007. № 1. - С. 27-31.

160. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3. - № 2 (12). - С. 87-91.

161. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. — 2001. Т. 2,3. - С. 132135.

162. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности // Клинич. медицина. 2000. - № 8. - С. 22-27.

163. Ольбинская Л.И., Кочкарева Ю.Б., Колосова К.Ю. Современные аспекты профилактики тромбозов у больных хронической сердечной- недостаточностью и возможности эноксапарина // Сердечная Недостаточность. -2004.-№3.-С. 127-130.

164. Ольбинская Л.И., Кочкарева Ю.Б., Колосова К.Ю. Новые возможности антитромботической терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2005. - № 12. -- С. 93-98.

165. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М., 1986. - 234 с.

166. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность. -М., 2001.-343 с.

167. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Игнатенко С.Б. |3-адреноблокаторы и сердечная недостаточность // Международный медицинский журнал -1999.-№3.-С. 13-19.

168. Осинская В.О. Исследования обмена адреналина и норадреналина в тканях животного организма // Биохимия. — 1977. № 3. - С. 537-539.

169. Отрохова Е.В., Мареев В.Ю. Эпидемиологические и этиологические особенности больных сердечной недостаточностью в Смоленском регионе // Сердечная недостаточность. 2007. - № 2. - С. 17-20.

170. Панков Ю.А., Усватова И.Я., Меньшиков В.В. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов. М.: Медицина, 1973. - 4.1. - С. 6670.

171. Парин В.В., Баевский P.M. Важнейшие аспекты комплексных исследований процессов регуляции сердца висцеральных систем организма человека // Успехи физиологических наук. 1970. - № 2. — С. 100-112.

172. Парин В.В., Баевский P.M., Волков Ю.Н., Газенко О.Г. Космическая кардиология. Л.: Медицина, 1967. - 206 с.

173. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Современные (3-адреноблокаторы: диапазон свойств и обоснование предпочтений // Сердце. 2004. - № 3 (15). -Т. 3-С. 130-136.

174. Погонченков И.В., Задионченко B.C., Ли Е.Д. Опыт применения пролонгированного препарата метопролола в лечении артериальной гипертонии // Кардиология. 2000. - № 5. - С. 36-38.

175. Полунин И.Н. Ритмогенез сердца. — Астрахань, 1997. 286 с.

176. Поскребышева A.C., Гриневич В.В., Акмаев И.Г. Нейроиммуно-эндокринные взаимодействия в патогенезе хронической сердечной недостаточности // Успехи физиологических наук. 2003. - Т. 34. - № 3. - С. 3— 20.

177. Потешкина Н.Г., ТуевА.В., Григориади Н.Е. Временной анализ вариабельности сердечного ритма у больных артериальной гипертензией // Вестник аритмологии. 2002. - № 30. — С. 54-57.

178. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть III // Кардиология. 2001. - № 5. - С. 65-74.

179. Прибылова H.H., Осипова O.A. Нейрогуморальные механизмы хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом // Сердечная недостаточность. 2009. - № 4. - С. 24-28.

180. Провоторов В.М., Бурлова Е.С. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого возраста // Клиническая медицина. 2007. — № 7. — С. 9-16.

181. ПрощаевК.И., Ильницкий А.Н., Кветной И.М., Зезюлин П.Н., Князь-кин И.В., Коновалов С.С., Филиппов C.B. Изменения эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях у пожилых. Часть 2. // Клиническая медицина. 2007. - № 11. - С. 8-14.

182. Пуговкин А.П., Евлахов В.И. Регуляция деятельности сердца. Физиология сердца. СПб.: Спецлит, 2001. - 156 с.

183. Пятницкий H.H., Блинков Ю.А. К вопросу о моделировании недостаточности правого сердца // Кардиология. 1970. - № 1. — С. 143-144.

184. Раков, A.A. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические аспекты лечения больных с хронической сердечной недостаточностью: ав-тореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2005. - 47 с.

185. Ройтман Е.В. Смоляницкий А .Я. Методы исследования системы гемостаза. // Клиническая лабораторная техника. Т.З. М. - 2000. - С. 156-316.

186. Ромащенко О.В., Каменев В.Ф., Третьяков А.Ю., Алферов П.К. Состояние системы эритрона у пациентов пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. 2009. — №8.-С. 21-25.

187. Рыбакова М.Г., Кузнецова И.А. Роль апоптоза в ишемическом повреждении миокарда // Архив патологии. 2005. - №5. - С. 23-26.

188. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Вариабельность ритма сердца. М.: Стар'Ко, 1998.-200 с.

189. Рябыкина Г.В., Чазова И.Е., МычкаВ.Б., Шутова Л.И., ШишоваТ.В., ~.

190. Лютикова Л.Н., Кожемякина Е.Ш., Щедрина Е.В., Соболев A.B. Динамика вариабельности ритма сердца при лечении артериальной гипертонии // Кардиология. 2008. - № 7. - С. 18-24.

191. Саликова С.П. Структурно-функциональная реорганизация миокарда крыс в условиях экспериментальной сердечной недостаточности. Всероссийская конференция, организованная ОССН, 2-11 декабря, 2002, Москва.: РКПНК, С. 123-125.

192. Самодова О.В. Динамика вегетативной регуляции синусового ритма у детей Севера при обучении в начальной школе: автореф. дис. канд. биол. наук. Архангельск, 1995. - 22 с.

193. Самохвалова Е.В., Гераскина JI.A., Фонякин A.B. Вариабельность сердечного ритма у больных с острым ишемическим инсультом и хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. — 2009. -№ 3. С. 45^49.

194. Сахарчук И.И., Бондаренко Л.П., Бугай Л.В. Диагностическая ценность вариационной пульсометрии у больных с легочно-сердечной недостаточностью // Врачебное дело. 1979. - № 3. - С. 49-52.

195. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960. -254 с.

196. Селье Г. Стресс без дистресса. — М.: Прогресс, 1982. — 124 с.

197. Семенкова Г.Г., Кокорева Л.В. Сравнительная эффективность лечения больных хронической сердечной недостаточностью с применением мио-кардиальных цитопротекторов // Российский кардиологический журнал. -2007.-№ 1.-С. 77-83.

198. Сергеев П.В., Валеева Л.А. Гистаминовые рецепторы сердца // Экспе-рим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62. - № 1. - С. 65-69.

199. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. М.: Волгоград: Семь ветров. - 1999. - 637 с.

200. Сердечные гликозиды в лечении хронической сердечной недостаточности. Рекомендации ОССН по применению сердечных гликозидов при хронической сердечной недостаточности (ХСН) // Сердечная недостаточность. 2002. -№ 3. - С. 153-154.

201. Сидоренко Б.А. ß-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии // Кардиология. 1998. - № 2. - С. 84-96.

202. Сидоренко Б.А. Современные подходы к лечению хронической сердечной недостаточности. В кн. Избранные лекции для практикующих врачей.- Москва, 2002. С. 26-36.

203. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Новые подходы к диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (рекомендации Европейского общества кардиологов 2001 г.) // Кардиология. 2001. — № 12. -С- 74.

204. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Ревунова И.В. Карведилол и другие ß-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1998. -№ 1. - С.66-71.

205. Синицина И.И., Орлов В.А., Захарова Г.Ю., Гембицкая Т.А. Опыт применения b-адреноблокатора у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью // Российский кардиологический журнал. — 2007. — № 1.- С. 68-70.

206. Сисакян С.А., Красников Н.Ф., Сисакян A.C., Семерджян А.Б., Оганян В.А. Феномен предотвращения острого адреналинового некроза миокарда искусственной вентиляцией легких в эксперименте // Российский кардиологический журнал. 2007. - № 1. - С. 71-74.

207. Ситникова М.Ю., Федотов П.А., Шапорова H.JI. Карведилол в лечении хронической сердечной недостаточности при сопутствующей хронической обструктивной болезни легких: предикторы непереносимости // Сердечная недостаточность. 2009. - № 3. - С. 22-25.

208. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Р-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип блокады предпочесть? // Consilium medicum. -2001. Т.З. - № 2. - С. 79-83.

209. Смирнова О.В. Сравнительная фармакотерапевтическая эффективность (3-блокаторов различных групп (пропранолол, атенолол, небиволол) при хронической сердечной недостаточности в эксперименте и клинике: авто-реф. дис. кандидата наук. М., 2002. - 24 с.

210. Снежицкий В.А. Показатели ВСР у больных с ваготонической дисфункцией синусового узла при проведении ортостатической пробы // Вестник аритмологии. 2004. - № 33. - С. 28-33.

211. Сукманова И.А., Яхонтов Д.А. Метаболические показатели, маркеры функции эндотелия и оксидативного стресса у пациентов пожилого возраста с систолической и диастолической ХСН // Сердечная недостаточность. 2009. - № 2. - С. 16-19.

212. Тармонова Л.Ю., Шутов A.M., Чернышева Е.В. Факторы, влияющие на диастолическую функцию левого желудочка у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. 2007. -№ 2. - С. 26-39.

213. Татарченко И.П., Позднякова Н.В., Ломовцева М.И. Оценка гликозидов и ß-адреноблокаторов при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2001. - № 11. - С. 53-56.

214. Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Зыков К.А., Беленков Ю.Н. Роль гуморальных воспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца // Кардиология. № 1. - 2009. — С. 4-8.

215. Терещенко С.Н. Современные подходы к лечению острой сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность.- 2006. № 2. - С. 53-59.

216. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Все ли ß-адреноблокаторы одинаково эффективны? Место карведилола в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевтический архив. 2007. — № 4. — С. 86—91.

217. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место антагонистов рецепторов ангио-тензина II в лечении хронической сердечной недостаточности. Итоги программы CHARM // Сердечная недостаточность. 2006. - № 3. - С. 44-48.

218. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Фозиноприл в лечении кардиоренального синдрома при хронической сердечной недостаточности // Терапевтический архив. 2009. - № 5. - С. 84-88.

219. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Хроническая сердечная недостаточность у женщин // Сердечная недостаточность. — 2008. № 6. — С. 43-48.

220. Терещенко С.Н. Как мы назначаем ß-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. — 2004. — Том 5,-№4.-С. 123.

221. Терещенко С.Н. Новый взгляд на инотропные препараты в лечении сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. -2001. — № 1. — С. 8-10.

222. Удельнов М.Г. Нервная регуляция сердца. М.: Изд-во МГУ, 1961. -382 с.

223. Удельнов М.Г. Физиология сердца. М.: Изд-во МГУ, 1975. - 302 с.

224. УлыбинаО.В., ЛюсовВ.А., Волов H.A., Федулаев Ю.Н., Федосеева О.С. Особенности временных показателей вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью I II стадии // Российский кардиологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 14-18.

225. Фатеев М.М. Симпатическая иннервация сердца: локализация нейронов и центральные проекции афферентных волокон симпатических нервов: Диссертация кандидата биологических наук. — Ярославль, 1990. 198 с.

226. Фатеев М.М. Структурно-функциональная организация звездчатого ганглия кошки: дис. . докт. биол. наук. Ярославль, 1997. - 356 с.

227. Федоров В.В., Ноздрачев А.Д., Сальников Е.В., Сидоров A.B., Яль-цев A.B., Фатеев М.М. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс // Вестник СПбГУ. 2006. - Сер. 3. — № 2. -С. 103-107.

228. Федоров В.Н. Фармакодинамика адаптогенов: экспериметальное и клиническое исследование: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. -48 с.

229. Федоров В.Н. Фармакодинамика адаптогенов: экспериметальное и клиническое исследование: дис. . д-ра мед. наук. Ярославль, 1999. — 231 с.

230. Физиология и патофизиология сердца / под ред. Стерелакиса М.: Медицина, 1990.-234 с.

231. Флейшман А.Н. Медленные колебания гемодинамики. Новосибирск: Наука, 1998.-292 с.

232. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. 2006. - № 1. - С. 3-9.

233. Хабарова А.Я. Иннервация сердца и кровеносных сосудов. JL, 1975. -168 с.

234. Хайдарова Г.Х., Рустамов Б.Р., Шатило В.Б., Певнев Ю.П. Вегетативная регуляция сердечной деятельности у больных пожилого возраста с ХСН // Кардиология. 1981. - Т. 21. - № 6. - С. 112.

235. Хохлов A.JL, Федоров В.Н., Раков A.A. Базовая и клиническая фармакология сердечно-сосудистых средств. Ярославль, 2000. — 172 с.

236. Хохлов A.JL, Федоров В.Н., Раков A.A. Сердечно-сосудистые средства: от клинической практики к доказательной медицине. Ярославль. - Рем-дер. - 2003. - 238 с.

237. Хуссейн Фадхле Салех Насер Аль-Хайтами. Посуточные изменения показателей экстракардиальной регуляции насосной функции сердца неполовозрелых крыс: автореф. дис. . канд. биол. Наук. Казань, 2006. -16 с.

238. Цорин И.Б., Палка И.П., Чичканов Г.Г. Особенности действия селективного анксиллитика афабазола на сердечно-сосудистую систему» // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - № 1. - С. 2224.

239. Цорин И.Б., Палка И.П., Чичканов Г.Г., Кудрин B.C., Клодт П.М., Сорокина A.B., Мирошкина И.А. Влияние тезабрадина при его длительном применении на течение экспериментального инфаркта миокарда у крыс //

240. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. - № 5. - С. 2832.

241. Чазов Е.И. Роль нарушений регуляторных механизмов в формировании заболеваний сердечно-сосудистой системы // Терапевтический архив. — 1999.-№9.-С. 8-12.

242. Чазов Е.И. Руководство по внутренним болезням. Болезни органов кровообращения. М.: Медицина, 1997. - С. 663-685.

243. Швалев В.Н., Сосунов A.A., Гуски Г.Г. Морфологические основы иннервации сердца. -М.: Наука, 1992. 366 с.

244. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Ингибиторы АПФ у больных сердечной недостаточностью // Российский кардиологический журнал. 2008. -№5.-С. 76-84.

245. Шейх-Заде Ю.Р., Мухамбеталиев Г.Х., Чередник И.Л. Сректрограмма сердечного ритма кошек при раздражении блуждающего нерва залпами импульсов // Российский физиологический журнал. 2006. - № 7. - С. 806-816.

246. Шейх-Заде Ю.Р., Мухамбеталиев Г.Х., Чередник И.Л., Галенко-Ярошевский А.П. Структурный анализ спектрограммы сердечного ритма у наркотизированных кошек // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005.-Т. 140.-№ 10. С. 367-367.

247. Шейх-Заде Ю.Р., Покровский M.B. Управляемая синусовая аритмия при залповом раздражении блуждающего нерва // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. - Т. 99. - № 4. - С. 393-394.

248. Шейх-Заде Ю.Р., Сукач Л.И. Модуляция хронотропного эффекта блуждающего нерва при стимуляции различных симпатических нервов у кошек // Физиологический журнал СССР. 1987. - Т.13. - № 8. - С 1071— 1077.

249. Шлык Н.И. Сердечный ритм и центральная гемодинамика при физической активности у детей. — Ижевск: Филиал издательства Нижегородского университета, 1991. — 418 с.

250. Шляхто Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2001. — № 1 -С. 29-32.

251. Шмидт В.М. Исследование биологических систем математическими методами. Труды биологического НИИ. Л.: ЛГУ, 1985. - 172 с.

252. Шпак Л.В., Волкова Ю.А. Вариабельность сердечного ритма у больных тиреотоксикозом до и после резекции щитовидной железы // Терапевтический архив. 2009. - № 3. - С. 58-62.

253. Явелов И.С. Смертность при острой сердечной недостаточности: новое подтверждение положительного влияния левосимендана и опасности до-бутамина. Результаты испытания CASINO // Кардиология. 2004. - № 5. — С. 76-77.

254. Янушкевичус З.И., Жемайтите Д.И.Значение анализа ритмограмм в кардиологии. Вильнюс, 1977. - 322 с.

255. Abraham W.T. Neurohormonal receptors in the failing heart. In: Poole-Wilson PA, Colucci WS, Massie BM, Chatterjee K, Coats AJS, eds. Heart failure // New York Churchill Livingstone. - 1997. - P. 127-141.

256. Abrahamsson В., Lucker P. The relationship between metoprolol plasma concentration and beta 1-blockade in healthy subjects: a study on conventional metoprolol and metoprolol CR/ZOK formulations // J. Clin Pharmaco. 1990. - 30(suppl). - P.46-54.

257. Alvelos M., FerreireA., Bettencourt P. et al. The effect of dietary sodium restriction on neurohumoral activity and renal dopaminergic response in patients with heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2004; 6 (5): 593-599.

258. Anand, I. Edema of cardiac origin // Circulation. 1989. - 80. - P. 299-305.

259. Anker S.D., Ponikowski P. Cytokines and neurohormones relating to body composition alterations in the wasting syndrome of chronic heart failure // Eu-rop. Heart Journal. 1999. - 20. - P. 683-693.

260. Aronson D., Burger A. J., Effect of nesiritide (human b-type natriuretic peptide) and dobutamine on heart rate variability in decompensated heart failure // Amer. Heart J. 2004. Vol. 148, № 5. p. i7.

261. Bank A.J., Rector T.S., Tschmperlin L.K. Endothelium-dependent vasodilatation of peripheral conduit arteries in patients with heart failure // J. Card. Fail. 1994.-Vol. 1.- P. 35—43.

262. BarbierJ., Reland S., VilleN., Rannou-Bekono F., WongS., Carre F. The effects of exereise training on myocardial adrenergic and muscarinic receptors // Clin. Auton. Res. 2006. Vol. 16. P. 61-65.

263. Barletta G. Dobutamine-inducible left ventricular obstruction: head-up tilt and autonomic balance // International J. Cardiology. 2003. Vol. - 87. - P. 245-252.

264. BarrC.S., Lang C.C. Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Amer. J. Cardiol. 1995. -Vol.76. - P. 1259-65.

265. Bealer S.L. Anteroventral third ventricle periventricular tissue contributes to cardiac barorefleks responses // Clinical Experimental Pharmacology and Physiology. 2000. - V. 27. - № 5/6. - P. 460.

266. Beckers F., Verheyden B., Ramaers D., Ewyngheolauw B., AubertA. Effects of autonomic blockade on non-linear cardiovascular variability indices in rats // Clinical and experimental Pharmacology and Physiology. 2006. - V. 33.-P. 431 -439.

267. Beta Blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. 1. Mortality results. -JAMA.- 1982.-Vol.247-p. 1707-1714.

268. Bigger J.T. Jr., Fleiss J.Z., Steinmann R.C. et al. RR variability in healthy,middle-aged persons compared with patients with chronic coronary heart disease or resent acute myocardial infarction // Circulation. 1995. - V. 91.-№7.-P. 1936-1943.

269. Bing O.H.L., Brooks W.W., Robinson K.G. et al. The spontaneously hypertensive rat as a model of the transition from compensated left ventricular hypertrophy to failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. Vol. 27. P. 383-396.

270. Black A.C. Jr., Wamsley J.K., Sandousist D., Williams T.H. // Exp. Neurol.- 1982.- V. 77.-P. 314-323.

271. Bleeke T., Zhang H., Madamanchi N. et al. Catecholamine-induced vascular wall growth is dependent on generation of reactive oxygen species. Circ. Res. 2004; 94: 37-45.

272. Born G.V.R. Fibrinogen: How to explain its risk factor status: Abstr. 3rd Int. Fibrinogen Symp. "Hemostasis, Inflamm. and Cardiovasc. Disease", // Fibrinolysis.- 1996.- 10, Suppl. n l.-P.l.

273. Bounhore J., M. Galinier. Le traitement de 1 insuffisance cardiaque // Presse medicale. 1996. -25(23). -P. 1076-1082.

274. Braunwald E. Heart Disease / A textbook of cardiovascular medicine. -W.B. Saunders Co. Philadelphia. - 1998. - 1874 p.

275. Bristow M.R: Beta-adrenergic receptor blocade in chronic heart failure // Circulation 2000. Vol. 101. - P. 558-569.

276. Bristow M.R. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure // Amer. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80. - 26L- 40L.

277. Bristow M.R., Ginsburg R., Gilbert E.M. Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in failing human hearts. // Engl. J. Med.- 1982.-307.-P. 205-211.

278. Bristow M.R., Gilbert E.M. Improvement in cardiac myocyte function by biological effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure // Europ. Heart Journal. 1995. - Vol. 16 (Suppl. F). - P. 20-31.

279. Brophy J.M., Joseph L., Rouleau J.L. p-blockers in congestive heart failure: a Bayesian meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2001. - Vol. 134. - P. 550560.

280. Bruggemann T., Wegsheider K., Meesmann M. Heart period in the trombo-lytic era: wich parameter is the best risk predictor for patients following myocardial infarction // Europ. Heart J. 1996. - V. 17. - P. 381.

281. Choate J.K., Paterson D.J. Nitric oxide inhibits the positive chronotropic and inotropic responses to sympathetic nerve stimulation in the isolated guinea-pig atria // J. Auton. Nerv. Syst. 1999. Vol.75, N 2-3 P.100-108.

282. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study// Circulation. -1994. -Vol.90-P.l 765-1773.

283. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 913.

284. Cleland J.G. McGowan J. p-Blockers for chronic heart failure: from prejudice to enlightenment // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32 (Suppl).-P. S52-S60.

285. Cleland J.G. The Warfarin / Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure // Amer. Heart J. 2004. - 148 (1) - P. 157-64.

286. Cleland J.G., Bristow M.R. Beta-blocking agents in heart failure. Should they be used and how? // European Heart J.-1996.-Vol.l7. P.1629-1639.

287. Cleland J.G., McGowan J. Heart failure due to ischaemic heart disease: epidemiology, pathophysiology and progression // J Cardiovasc. Pharmac. 1999. -Jun. 33 Suppl. - 3P SI7-2.

288. Cleophas T.J., Zwinderman A.H. Meta-analysis of efficacy and safety of second-generation dihyropyridine calcium channel blockers in heart failure // Amer. J. of Cardiology 2001. - Vol.87. - P. 487-490.

289. Cook S., Togni M., Schaub M. et al. High heart rate: a cardiovascular risk factor? Eur. Heart J. 2006; 27: 2387-2393.

290. Cowie M.R., Mastard A., Wood D.A. The epidemiology of Heart Failure // Europ. Heart Journal. 1997. - 18. - P. 208-225.

291. Crozier I., Ikrer H., Awan N. Losartan in heart failure. Hemodynamic effects and tolerability // Circulation. -1995. Vol.91. - P. 691-697.

292. Dickstein K. Comparison of effects of losartan and enalapril on clinical status and exersise performance in patients with moderate or severe chronic heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology 1995. - Vol.26. - P. 438-445.

293. Dietrich D., Schindler C., Schwartz J. et al. Heart rate variability in an ageing population and its association with lifestyle and cardiovascular risk factors: results of the SAPALDIA study. Europace 2006; 8: 521-529.

294. Dishart K.L., Work L.M., Denby L. et al. Gene therapy for cardiovascular disease // J. Biomed Biotechnology. 2003. - 2:138-148.

295. Dogrell S.A., Brown L. Rat models of hypertension, cardiac hypertrophy and failure // Cardiovasc. Res. 1998. - V. 39. - P. 89 - 105.

296. Dormans T.P.J., Gerlag P.G.G. Combination of high dose Furosemide and Hydrochlorothiazide in the treatment of refractory congestive heart failure // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17. - P. 1867-1874.

297. Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch. Intern. Med. 1993. - 153. - P. 937-42.

298. Dzau V.J., Pratt R.E. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. In: Haber E, Morgan H, Katz A, Fosard (eds). // Handbook of experimental cardiology. New York: Raven Press. - 1986. - P. D1631-1661.

299. Einnstein R., Abdul-Hussein N. Animal models of heart failure for pharmacological studies // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - V. 22. - P. 864 -868.

300. Erami C., Zhang H., Ho J.G. et al. Alpha (l)-adrenoceptor stimulation directly induces growth of vascular wall in vivo // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002; 283: H1577—H1587.

301. FelkerG., O'Conner C. Inotropic therapy for heart failure: an evidence-based approach// Amer. Heart J. 2001. - Vol.142, № 3. - P.393-401.

302. Ferrari R. Ceconi C., Curello S., Visioli O. Endothelial function and dysfunction in heart failure // Europ. Heart. J. 1998a. - Vol. 19. - Suppl. G. -G41-G47.

303. Ferrari R., Ceconi C., Curello S., Visioli O. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure // Europ. Heart J. 1998b. -Vol. 18. - Suppl. F. - P. 45-51.

304. Fogari R. Effects of different antihypertensive drugs on plasma fibrinogen in hypertensive patients // Br. J. Clinical Pharmac. 1995 - № 5. - P. 471-476.

305. Folino A.F., Scapellato M.L., Canova C., Maestrelli P. Individual exposure to particulate matter and the short-term arrhythmic and autonomic profiles in patients with myocardial infarction // Europ. Heart Journal. 2009. Vol. 30. P. 1614-1620.

306. Fu L.-X., Hajalmarson A. An overview of beta-adrenoblockers and signal transduction desensitization in cardiac disease and effect of beta-blockade // Int. J. Cardiology - 1991. -30(№ 3). -P. 261-268.

307. Fukuda S. Angiogenic signal triggered by ischemic stress induced myocardial repair in rat during chronic infarction // J. Mol. Cell Cardiology. 2004 Apr 36(4): 547-559.

308. Galinier M., Fourcade J., Androdias Ch et al. Depressed frequency domain measures of heart rate variability as a independent predictor of sudden death in chronic heart failure // Europ. Heart Journal. 1999. - V. 20. - P. 117-121.

309. GargR., YusufS. for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure // JAMA. 1995. -Vol.273.-P. 1450-1456.

310. Gilliam F.R., Kaplan A.J., J. Black, K.J. Chase et al. Changes in Heart Rate Variability, Quality of Life, and Activity in Cardiac Resynchronisation Therapy

311. Patients: Results of the HF-HRV Registry // Journal compilation. 2007. - V. 30.-P. 56-64.

312. Glassman A.H., Bigger J.T., Gaffney M., Van Zyl L.T. Heart rate variability in acute coronary syndrome patients with major depression. Influence of sertraline and mood improvement // Arch. Gen. Psychiatry. 2007. Vol. 64, No 9. P. 1025-1031.

313. Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Miranda-Filloy J.A. et al. Endothelial dysfunction in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors. Arthr. and Rheum. 2007; 57: 287293.

314. Grimm R.H. Antihypertensive therapy: taking lipids into consideration // Amer. Heart J. 1991. - 122. - P.910-918.

315. Gullestad L., Ueland T., Brunsvig A. Effect of beta-blockade on cytokine levels in chronic heart failure a substudy in the MERIT-HF trial // Amer. Heart Journal - 2001. - 141. - P. 418^421.

316. Haemostasis and Trombosis in the Clinical Laboratory / Eds. D.M. Corriveau, G.A. Fritsma. Philadelphia. - 441p.

317. Han C., Robinson D.W., Hackett M.V. et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondilitis. J. Rheumatol. 2006; 33: 2167-2172.

318. Han Y-L. Combined therapy of captopril and spironolactone for refractory congestive heart failure // Clinical Medical Journal. 1994. - Vol.107. - P. 688-692.

319. He J. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study // Arch. Intern. Med. 2001. 161. -P.996-1002.

320. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use // Circulation. 1996. - V. 93. - P. 1043 - 1065.

321. Heneda T., Ido A., Fujicane T. Effect of bisoprolol, a beta 1-selective blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1998. - 35 (1). -P.33-38

322. Higgins C.B., Vatner S.F., Braunwald E. Parasympathetic control of the heart // Pharmacol. Rev. 1973. - V. 25. - P. 120 - 155.

323. Hon E.H., Lee S.T. Electronic evaluation of the fetal heart rate // Amer. J of Obstet Gynecol. 1965. - V. 87. - P. 814 - 826.

324. HorackovaM., Armour J.A. ANG II modifies cardiomyocyte function via extracardiac and intracardiac neurons: in situ and in vitro studies // Amer. J. Physiology. 1997. - V.272. N 3. Pt2. P. R766-R775.

325. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic Heart Failure. // Eur. Heart J. 1998. - 19. - P. 990-1003.

326. HowarthF.C., JacobsonM., Nasser O., Adeghate. Short-term effects of streptozotocin-induced diabetes on the electrocardiogram, physical activity and body temperature in rats // Exp. Physiology 2005. - P. 23-245.

327. Hunninghake D.B. The effects of cardiocelective vasodilating beta-blockeron lipid // Amer. Heart J. 1991. - 121. - P. 1029-1032.ta

328. Hunt S., Gibbons R., Antman E. Guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: Executive Summary. A report of American College of Cardiology // JACC. 2001. - Vol.38. - № 7. - P. 21022112.

329. Iliou M.C., Zerdeni K., Prunier L. et al. Improvement of heart rate variability by exercise training in chronic heart failure is associated with a reduction of future cardiac events // Europ. Heart J. 1999. - V. 20. - P. 118-122.

330. Inagaci H., KuwaharaM., Tsubone H. Effects of Psychological Stress on Autonomic Control of Heart in Rats // Exp. Anim. 2004. - P. 373-378.

331. James T.N. The Sinus node // Amer. J. Card. 1977. - V. 40. - P. 96-986.

332. Kamath M.V., Fallen E.L. Correction of the heart rate variability signal for ectopics and missing beats. In: Malic M. Camm AJ, eds. Heart rate variability. Armonk: Futura, 1995. P. 75-85.

333. Kessler J.A., Adler J.E., Black I.B. // Science. 1983. - V. 221. - P. 10591061.

334. Kimball A.B., Robinson D. Jr., Wu Y. Cardiovascular disease and risk factors among psoriasis patients in two US healthcare databases, 2001-2002. Dermatology 2008; 217 (1): 27-37.

335. Klein L. Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced systolic function: review of trials and practical considerations // The American Journal of Cardiology. 2003. - Vol. 91, №9 (Supplement 1) P. 1840.

336. Kollai M., Koizumbi R. Reciprocal and non reciprocal action of the vagal and sympathetic nerves innervating the heart // J. Autonom Nerv Syst. 1979. -P. 33-52.

337. Lechat P.P., Packer M., Chalon S. Clinical effects of (3-adrenergic blocade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials//Circulation. 1998. Vol. 98.-P. 1184-1191.

338. Lee A.J. Fibrinogen in relation to personal history of prevalent hypertension, diabetes, stroke, intrermittent claucidation, coronary heart disease, and family history: the Scotish Heart Health Study // Br. Heart. J.-1993.- №4.-P.338-42.

339. Leinewelder K., Heinroth-Hoffmann I., PonickeK. et al. Cardiac betaadre-noceptor desensitization due to increased beta-adrenoceptor kinase activity in chronic uremia. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 117-124.

340. Leren P., Eide I., Foss O.P. Antihypertensive drugs and blood lipids // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1982. - 4 (suppl. 2). - P. 222-224.

341. Levine T.B. Effect of mibefradil, a T-type calcium channel blocker, on morbidity and mortality in moderate to severe congestive heart failure. The MACH-1 Study // Circulation. 2000. - Vol.101 .- P.758-764.

342. Levy M.N. Neural regulation of the heart // N.Y.; Oxford: Univ. Press. -1977.-P. 97-129.

343. Li Y., Takemura G., OkadaH. et al. Reduction of inflammatory cytokine expression and oxidative damage by erythropoietin in chronic heart failure. Cardiovasc. Res. 2006; 71 (4): 689-694.

344. Lin J.L., Chan H.L., Du C.C. et al. Long term beta-blocker therapy improves autonomic nervous regulation in advanced congestive heart failure; a longitudinal heart rate variability study // Amer. Heart J. 1999. - V. 137. - P. 658665.

345. Lindsay J. Freemantle N., Nazareth J. Beta-blockers in heart failure // Lancet. 1999. - Vol.353(9157). - P. 1011-1020.

346. Lombardi F., Sandron G., Mortara A., La Rovere M. Circadian variation of spectral indices of heart rate variability after myocardial infactions // Ajmer. Heart J.- 1998.-Vol. 123.-P. 1521-1524.

347. Lombardi F., Mortara A. Heart rate variability and cardiac failure. Heart 1998; 80:214-231.

348. Lombardi F., Sadrone G., Pempruner S. et al. Heart rate variability as an index of sympathovagal interaction after myocardial infarction // Amer. J. Cardiology- 1987.-V. 60.-P. 1239-1245.

349. Lopez-Sendon J. et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease // Europ. Heart J. 2004- 25, 1454-1470.

350. Malik M. Analysis of clinical follow-up databases: risk stratification sudden and prospective trial desingn // PACE. 1997. - V. 20. - P. 2533-2544.

351. Malik M., CammA. (eds.) Heart Rate Variability. Armonk, NY, Futura Publ. Co, 1995.-83 p.

352. Malik M., HnatkovaK., CammA.J. et al. Predictive power of depressed heart rate variability and increased heart rate in post infarction patients with re-dused left ventricular ejection fraction // Europ. Heart J. 1997. - V. 18. - P. 90-98.

353. Malliani A., Lombardi F., Pagani M.Power spectral analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms // Br. Heart. 1994. -№71. -P. 1-2.

354. Malliani A., Lombardi F., Pagani M. Power spectral analysis of cardiovascular variability in patients at risk for sudden death // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1994. - V. 23. - P. 274-286.

355. Malliani A., Pagani M., Lombardi F., Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Research Advances Series // Circulation. 1991. -V. 84. - P. 482-492.

356. Mannucci P.M. Von Willebrand Factor a Marker of Endothelial Damage? // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology- 1998. № 18 - P.1359-1362.

357. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). // Lancet. 1999. - 353. - P.2001-2007.

358. Mongue-Din H., Salmon A., Fisman M.Y., Fromes Y. Periodic variation in R-R intervals and cardiovascular autonomic regulation in young adult Syrian hamsters // Amer. J. Physiology/ 2009. Vol. 296. - P. R610-R617.

359. Moridera K., Yoshikawa N., Igarashi T. The prewalence of diabetic autonomic neuropathyindicated by abnormal RR interval variation // Johoku J. Exp. Med. 1983. - V. 141. - P. 465^69.

360. Negoescu R.M., Csiki I.E., Pafnote M.et al. Cortial control of sinus arrhythmia in man studied by spectral analysis // Integr. Physiol. Behav. Sci. 1993. -Jul. - Sep. - V. 28 (3). - P. 22 -238.

361. Nicola P.J., Crowson C.S., Marardit-Kremers H. et al. Contribtion of congestive heart failure and ischaemic heart disease to excess mortality in rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2006; 54: 60-67.

362. Nicola P.J., Marardit-Kremers H., Roger V.R. et al. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2005; 52: 412-420.

363. Niemela M.J., Airaksinen L.J., Huikuri H.V. Effect of beta-Blockade on Heart Rate Variability in Patients With Coronary Artery Disease // J. Amer. Coll Cardiology. 1994. - V. 23. - P. 1370-1377.

364. Nieminen M., Akkila J., Hasenfuss G. Haemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. 2000. - Vol.36, № 6 - P. 1903-1912.

365. Nolan G., Flapan A.D., Capewell S. Decreased cardiac parasympathetic activity in chronic heart failure and its relation to left ventricular function // Br. Heart J. 1992. - Jun. - № 67(6). - P. 482-485.

366. Nuttall S.L., Langford N.J., Kendall M.J. Beta-blockers in heart failure. Mode of action / Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. -2001. 26 (№ 1).-P. 1-5.

367. Ohtsuka T., Hamada M. Effect of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. 2001. - 37. -P.412-417.

368. Okruck A., Kratoch H. Effect of long-term celiprolol therapy on haemostasis in essential hypertension // J. Hum. Hypertens 1995 - Jte 9.-P.773-776.

369. Oksa A., Fedelesova V., Spustova V. Celiprolol improves glucose metabolism in essensial hypertension // Vnitr. Lek. 1998. - 44 (2). - P.63-67.

370. Oosting J., Struijker-Boudier H.A.J., Janssen B.J.A. Circadian and ultradian control of cardiac output in spontaneous hypertension in rats // Amer. J. Physiology. 1997. Vol.273. P. H66-H75.

371. Os J.S., Van Brummelen P., Woittietz A. Betaxolol in obese hypertensive patients. Long-term effects on blood pressure and serum lipids // Neth. J. Med.- 1992.-40.-P. 227-231.

372. Packer M. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure // Amer. J. Cardiology. 1999. - 83. - P. 2A-77A.

373. Packer M. How should physicians view heart failure? The philosophical and physiological evolution of three conceptual models of the disease // Amer. J. Cardiology. 1993. - 71. - 13-15.

374. Packer M. On behalf of the ATLAS Study Group. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality of theheart failure // Circulation. 1999b. - Vol.100. -P. 2312-2318.

375. Packer M., BristowM.R., CohnJ.N. for the PROMISE Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. -1991. 325. - P. 1468-1475.

376. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure // Circulation.- 1987. 75(suppl IV). - P. IV80-92.

377. Pagani M., Lombardi F., Guzzeti S et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variability's as marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog // Circ. Res. 1986. - V. 59. - P. 178-193.

378. Papadakis J.A. Effect of hypertension and its treatmenton lipid, lipoprotein (a), fibrinogen, and bilirubin levels in patients referred for dyslipidemia // Amer. J. Hypertens.- 1999. № 12. - P. 673-681.

379. PenkaM., Parizek M. Protein C and hypertension // Nouv. Rev. Fr. Hematol- 1992.-№ l.-P. 147-148.

380. Perlini S., Giangregorio F., Coco M., Radaelli A., Solda P.L., Bernard L., Ferrari A.U. Autonomic and ventilator components of heart rate and blood pressure variability in freely behaving rats // Amer. J. Physiology. 1995. Vol. 269. P. H1729-H1734.

381. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M. et al. Effect of different angioten-sin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure // CMAJ 2008;178:1303-11.

382. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. on behalf of the ELITE II investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure randomised trial // Lancet. 2000. - 355. - P. 1582-1587.

383. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Eldery Study, ELITE) // Lancet. 1997. - 349. - P. 747-752.

384. Pitzalis M.V., Mastrapasque F., Massari F. et al. Breathing rate modifies heart rate variability measures // Europ. Heart J. 1996. - P. 383.

385. Pollock D. A handbook of time-series analysis, signal processing and dynamics. London, 1999. - 195 p.

386. Ponikovski P., Anker S.D., ChuaT.P. et al. Depressed heart rate variability is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. 1997.-V. 18.-P. 577-560.

387. Poole-Wilson P.A. On behalf of the ATLAS Study Group. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, li-sinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // Circulation. -1999.- 100.-P. 2312-2318.

388. Rabkin S.W. Mechanisms of action of adrenergic receptor blockers on lipids during antihypertensive drug treatment // J. Clinical Pharmac. 1993. - 33. - P. 286-291.

389. Randall W.C. Neural regulation of the heart. New-York: Oxford Univ. Press, 1977.-P. 440.

390. Randall W.C., Priola D.V., Ulmer R.H. A functional study of the distribution of cardiac sympathetic nerves //1 bid. 1963. - V. 205. - P. 1227-1231.

391. Redondo M., Del Valle Inclan F. Decrements in heart rate variability during memory search // Int. J. Psuchophysiol. 1992. - Jul. - V. 13 (1). - P. 29-35.

392. Remme W.J., Swedberg K. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Europ. Heart J. 2001. -22(17).-P. 1527-1560.

393. Ridker P.M. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Evidence of a potential interaction between the renin-angiotensin system and fibrinolytic function // Circulation 1993. - № 6. -P. 1969-1973.

394. Ridker P.M. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke // Lancet.- 1994. № 343.- P. 940-943.

395. Robinnson R.B. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variability's as marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog // Cardiovasc. Res. 1996. - V. 31. - P. 68 - 86.

396. Rubens Fazan Jr, Valdo J. Dias da Silva, Gustavo Ballejo and Helio C. Saldago. Power spectra of arterial pressure and heart rate in streptozotocininduced diabetes in rats // Journal of Hypertension. — 1999. V. 17. - № 4. — P. 489-495.

397. Ryden L. A review of evidence of benefits from ACE inhibitores in heart failure compared with ATI receptor blockers and other therapies // Europ. Heart J. 1999. -№ 1 (suppl. Q). - P. Q3-Q6.

398. Safa-Tisseront V., Ponchon P., Elghozi D. Autonomic contribution to the blood pressure and heart rate variability changes in early experimental hyperthyroidism // Journal of Hypertension. 1989. - № 16. - P. 1989 - 1992.

399. Sajadieh A., Nielsen O., RusmussenV. et al. Increased heart rate and reduced heart rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-age and elderly subjects with no apparent heart diseases. Eur. Heart J. 2004; 25: 363-370.

400. Salomaa V., Stinson V., Kark J.D. Association of fibrinolytic parametrs with early atherosclerosis // Circulation. 1995,- v.92. - P. 284-290.

401. Sandrone G., Mortara A., Torzillo D. et al. Effects of beta-blockers (atenolol or metoprolol) on heart rate variability after acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. 1994. - V. 74. - P. 340-345.

402. Sanyal S., Arita M., Ono K. Inhomogeneous Derangement of Cardiac Autonomic Nerve Control in Diabetic Rats // Circulation Journal. 2002. - V. 66. -№ 3. - P. 283-288.

403. Sasaki H., Fukada S. Otani H. et al. Hypoxic preconditioning triggers myocardial angiogenesis: a novel approach to enhance contractile functional reserve in rat with myocardial infarction // J. Mol. Cell. Cardiology. 2002; Mar; 34(3), 335^8.

404. SasayamaS., Matsumori A., Kihara Y. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure // Cardiovascular Research. 1999. -Vol. 42.-P. 557-564.

405. Sato Y., Ichihashi K., Kikushi Y., Shiraishi H., Momoi M.Y. Autonomic function in adolescents with orthostatic dysregulation measured by heart rate variability // Hypertens. Res. 2007. Vol. 30. - №. 7. P. 601-605.

406. Sayers B. Analysis of heart rate variability // Ergonomics. 1973. - V. 16. -№ l.-P. 17-32.

407. Schlaich M., Kaye D.M., Lambert E. et al. Relation between cardiac sympathetic activity and hypertensive left ventricular hypertrophy. Circulation 2003; 108: 560-565.

408. Schocken D.D. Epidemiology and risk factors for heart failure in the elderly // Clin. Geriatr. Med. 2000. - 16. - P.407^118.

409. Seymour A.A., Abboa-Offei B.I., Smith P.L. Potentiation of natriuretic peptides by neutral endopeptidase inhibitors // Clinical Experimental Pharmacol. Physiol.-1995. 22. - P. 63-69.

410. Shehab A.M., MacFadyen R.J., McLaren M. et al. Sudden unexpected death in heart failure may be preceded by short term, intraindividual increases in inflammation and in autonomic dysfunction: a pilot study. Heart 2004; 90: 12631268.

411. Shibata M., Flather M., Wang D. Systematic review of the impact of beta blockers on mortality and hospital admission in heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2001.3,351-357.

412. Smith H.J., Nuttall A. Experimental models of heart failure // Cardiovascular. Res. 1985,-V. 19.-P. 181-186.

413. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patient with reduced left ventricular ejection fractions // N. Engl. J. Med. 1992. - 327. - P.685-691.

414. Sorsa T. Binding of levosimendan, a calcium sensitizer, to cardiac troponin C // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276, № 12. - P.9337-9343.

415. Souza Neto E.P., Custaud M.-A., Somody L., Garib C. Assessment of autonomic cardiovascular indices in non-stationary data in rats // Comparative Biochemistry and Physiology. 2001. - P. 105-115.

416. Sun T., Yang C., Lai C., Kuo T. Time course of cardiovascular neural regulation during programmed 20-sec apnea in rats // Crit. Care Med. 2006. - V. 34. -№3. -P. 765-777. ■

417. Superko H.R., Haskell W.L., Krauss R.M. Assosiation of lipoprotein subclass distribution with use of selective and nonselective beta-blocker medications in patients with coronary heart disease // Atherosclerosis. 1993. — 101. — P. 1-8.

418. Suzuki M., Hori S., Nakamura I. et al. Role of vagal control in vasovaga syncope. Pacing Clin. Electrophysiol. 2003; 26 (2, pt 1): 571-578.

419. Swedberg K. Beta-blockers and heart failure // J. Cardiovascular Risk. -1999. Vol. 6. - № 3. - P. 129-30.

420. Swynghedauw B., Clairamlault J., Heymes C., Carre F. Myocardial determinants in regulation of the heart rate // J. Mol. Med. 1997. - № 1. - P. 860866.

421. TakitaT., IkedaJ., SekiguchiY., Demachi J., Li S.L., Shirato K. Nitric oxide modulates sympathetic control of left ventricular contraction in vivo in the dog // J. Auton. Nerv. Syst. 1998. Vol.71, N 2-3. P. 69-74.

422. TamL.-S., TomlinsonB., Chu T.T.-W. et al. Cardiovascular risk profile of patients with psoriatic arthritis compared to controls — the role of inflammation. Rheumatology 2008; 47: 718-723.

423. Tancja T. Current status of acute intravenous therapy for chronic heart failure exacerbations // Conges. Heart Fail. 1999. - № 5. - P. 199-207.

424. The Task Force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. European Heart J. 2001, 21, 1527-1560.

425. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text (update 2005) // Europ. Heart J. 2005. - Vol. 26.

426. Theodorakis G.H., Kremastinos D.T., Steffanakis G:S. et al. The effectiveness of B-blockade and it's influence on heart rate variability in vasovagal patients. Eur. Heart J. 1993; 14: 1499-1507.

427. Tygesen H., Claes G., Dratt C. et al. The effect endoscopic transheracic sympathectomy in heart rate variability in patients with severe angina pectoris // Europ. Heart J. 1995. - V. 16. - P. 130.

428. Tygeson H., Eisenhofer G., Elam M. et al. Heart rate variability measurements correlates with sympathetic nerve activity in congestive heart failure // Europ. Heart- J. 1997. - V. 18. - P. 592-597. - .

429. Uhlir O. et al. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial // J. Cardiol Failure. 1997. - V. 34. - P. 271-276.

430. Van den BergD. T .W. M., de RloetE. R, van DijkenH.H., de Jong W. Brain corticosteroid receptors and regulation of arterial blood pressure // J. Hypertens. 1989. - V. 7. - P. 202.

431. Van Vliet A.A. Spironolactone in congestive heart failure refractory to high dose loop diuretic and low-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor // Amer. J. Cardiology. 1993. -71. - P.21A-28A.

432. Varonesckas G., Zemaityte D. Autonomic heart rate control and JT interval during night sleep stages in coronary disease patients with congestive heart failure // Europ. Heart J. 1999. - V. 20. - P. 201-208.

433. Vasan R.S., Larson M.G., Benjamin E.J. Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence and mortality in a population-based cohort // JACC. 1999. - 33. - P. 1948-1955.

434. WakiH., KatahiraK., Poison J.W., KasparovS., Murphy D., Roton J. Automation of analysis of cardiovascular autonomic function from chronic measurements of arterial pressure in conscious rats // Experimental Physiol. -2006.-P. 201-213.

435. Warner H.R., Cox A. A. A mathematical model of heart rate control by sympathetic and vagus efferent information // J. Appl. Physiology. 1962. - V. 17. -P. 349-355.

436. Weber K.T. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure // Amer. J. Cardiology. 1993. - 71. - P. 3A-11A.

437. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and rennin-angiotensin-aldosterone system // Circulation. 1991. - V. 83.-P. 1849-1865.

438. Weber M.A. Hypertension with concomitant condition: the changing role of P1 -adrenoblockade // Amer. Heart J. 1991. - 121. - P. 716-723.

439. Whorlow S.L., Krum H. Meta-analysis of effect of b-blocker therapy on mortality in patients with New York Heart Association Class IV chronic congestive heart failure // Amer. J. Cardiology. 2000. -.86. - P. 886-889.

440. Wielder W. The law of initial value in neurologyand psychiatry // J. Ment. Dis. 1957. - V. 125. - P. 73-86.

441. WiklundO., HultheJ., Wikstrand J. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomised study // Stroke. 2002. - 33. - P. 572-577.

442. Yin R., Feng J. Dynamic changes of serum VEGF levels in a rat myocardial infarction model // Chin. Med. Sci 2000 Sep. 15 (3); 154-6.

Информация о работе

Сальников, Евгений Валентинович
доктора биологических наук
Ярославль, 2010
ВАК 03.03.01

Диссертация

Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы