Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Астроцитарная глия гиппокампа при эпилепсии (иммуногистохимическое исследование экспериментального и операционного материала)

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Балыкова, Оксана Павловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИППОКАМПА

2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИЛЕПТОГЕНЕЗЕ

2.1 Механизмы развития эпилепсии височной доли: клинические и экспериментальные исследования

2.2 Экспериментальные модели эпилепсии.

2.3. Механизмы развития судорожной активности в гиппокампе.

2.3 Молекулярные механизмы и факторы развития эпилепсии.

2.4. Астроциты при эпилепсии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО МАТЕРИАЛА:

3.1. Контрольный материал - интактные мыши.

3.2. Моделирование височной эпилепсии.

3.3. Обсуждение.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ОПЕРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА

4.1 Гиппокамп.

4.2 Кора больших полушарий при ее дисплазии.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Астроцитарная глия гиппокампа при эпилепсии (иммуногистохимическое исследование экспериментального и операционного материала)"

В последнее время большое внимание в деятельности центральной нервной системы (ЦНС) в условиях нормы и патологии уделяется нейроглии, в частности астроцитам (Azcoitia et al., 2001; Fern, 2001; McGraw et al., 2001). Традиционный взгляд на астроглию как на клетки, выполняющие только вспомогательную, в основном трофическую функцию, принципиально изменился и признается, что астроциты способны модулировать активность нейронов и тем самым влиять и определять электрогенез нервных клеток (Bezzi et al., 2001; Haydon, 2001; Vesce et al., 1999). Доказательство того, что астроциты содержат большинство рецепторов и каналов, которые раньше считали свойственными только нейронам, и способны выделять огромное количество биологически активных веществ от нейромедиаторов до факторов роста, значительно расширяет представление о функциональных возможностях клеток, определяющих как нормальные процессы роста и функционирования нервной системы, так и инициацию и прогрессию многих патологических процессов в ЦНС. Особое внимание уделяется способности астроцитов поглощать возбуждающий нейромедиатор глутамат, учавствуя тем самым в понижении возбуждения нейронов (Anderson, Swanson, 2000; Carmignoto, 2000).

Большое значение придается астроцитам в механизмах развития височной эпилепсии, связанной, прежде всего, с патологией гиппокампа (Bauer, 2001; Dalby, Mody, 2001; Engel, Pedley, 1977). Исследования операционного материала показали, что при височной эпилепсии наблюдается характерная картина изменений гиппокампа, получившая название "склероз гиппокампа" вследствие развития массивного нейроглиоза, в том числе и на месте погибших нейронов (Mathern et al., 1977; Fisher et al., 1998; Мухин, 2000). Основное внимание исследователей при анализе операционного материала направлено на нервные клетки и изучение причин нарушенного соотношения между возбуждающими и тормозящими системами как основной причины, приводящей к перевозбуждению нейронов в гиппокампе (Чепурнов, Чепурнова, 1997; McCormick, Contreras, 2001; Sundstrom et al., 2001). Много работ посвящено также изучению астроцитов при склерозе гиппокампа (Mathern et al., 1977; Hinterkeuser et al., 2000; Schroder et al., 2000), однако, большая их часть выполнена электрофизиологическими методиками и направлена на выяснение ионных свойств клеточной мембраны. Исследования с использованием современных возможностей иммуногистохимии немногочисленны и освещают только отдельные стороны деятельности клеток.

Изучение свойств астроцитов, их рецепторного, транспортного и секреторного аппаратов, активности ферментов в гиппокампе имеет большое значение для выяснения как механизмов перестройки нейронов и их взаимосвязей при перевозбуждении, так и возможного участия нейроглии в инициации и прогрессии необратимого повреждения нейронов.

Одной из основных причин развития склероза гиппокампа признается повреждение мозга в раннем детском возрасте при лихорадочном судорожном синдроме вследствие резкого перевозбуждения нервных клеток (Карлов, 1990; Mathern et al., 1997; VanLandingham et al., 1998). Среди многих моделей такой патологии наиболее распространены пилокарпиновая и каиновая модели, при которых наблюдается повреждение и гибель нейронов в гиппокампе с последующим развитием спонтанной эпилептиформной активности (McNamara et al., 1993; Treiman, Heinemann, 1977).

Участие астроцитов на ранних сроках перестройки нейронных ансамблей гиппокампа хотя и постоянно отмечается (D'Ambrosio et al., 1998; Scheffler et al., 1997), тем не менее, остается мало изученным вопросом. Следует также отметить, что принципиально невыясненным остается вопрос о качественном составе и свойствах разных популяций астроцитов в головном мозге, различающихся, в частности, и экспрессией глиального кислого фибриллярного белка, и глутамин синтетазы - основных фенотипических маркеров астроглии (Walz, 2000).

Все вышеизложенное определило постановку цели и задач исследования. Цель работы - выяснить иммуногистохимический статус астроцитов при эпилепсии в модельных экспериментах и в операционном материале. Задачи исследования:

1) иммуногистохчмически исследовать популяцию астроцитов в гиппокампе интактных мышей;

2) провести анализ реактивных астроцитов в остром периоде каиновой и пилокарпиновой модели височной эпилепсии;

3) исследовать астроциты в гиппокампе и коре больших полушарий на операционном материале при фармакорезистентных формах височной эпилепсии.

Научная новизна работы.

В выполненных исследованиях получены следующие основные новые положения:

- установлено распределение иммунореактивности основных маркеров астроцитов (глиальный кислый фибриллярный белок (ГКФБ), глутамин синтетаза (ГС), белки транспортеры глутамата (GLAST, GLT-1), виментин, белок S-ЮОр) в гиппокампе мышей в острых моделях эпилепсии с введением каиновой кислоты и пилокарпина;

- показано наличие прямой зависимости между числом реактивных астроцитов и степенью повреждения нейронов;

- реактивные ГКФБ-иммунопозитивные астроциты могут образовываться в гиппокампе из ГКФБ-иммунонегативных (ГС-иммунопозитивных/ S-100-иммунонегативных) клеток и при делении предшественников;

- изученные линии мышей не отличаются по степени реакции астроглии на повреждение нейронов;

- во всех изученных случаях височной эпилепсии (12 операций с удалением гиппокампа) иммуногистохимически определен глиоз ткани, особенно выраженный в области хилуса и в аммоновом роге (СА1 и САЗ зоны);

- выявлена прямая корреляция в степени экспрессии ГКФБ, виментина и S-100 с одной стороны и ГС, GLAST и GLT-1 с другой в склерозированном гиппокампе больных фармакорезистентной височной эпилепсией

- нестин-иммунопозитивные клетки постоянно находятся преимущественно в зубчатой извилине и в области хилуса у молодых больных, с возрастом больных экспрессия белка снижается и сохраняется только в белом веществе;

- в лобной коре при дисплазии обнаруживаются гигантские клетки, часть из которых являются нейронами, а часть по фенотипическим признакам можно считать "атипическими" астроцитами, не экспрессирующими ГКФБ; часть нейронов содержит глутамин синтетазу. Научно-практическое значение.

Полученные в работе данные позволяют конкретизировать направление дальнейших исследований в эпилептологии нейроглии, в частности, поиск средств, влияющих на регуляцию метаболизма глутамата в астроцитах.

Фенотипические особенности гигантских клеток при дисплазии свидетельствуют о высоком полиморфизме и пластичности регуляторных систем клеток в развитии.

Материалы работы могут быть использованы в учебных курсах по гистологии, цитологии, патологии и неврологии. Положения, выносимые на защиту.

1. Иммунологическая характеристика нейроглиальных клеток гиппокампа: все астроциты экспрессируют высокий уровень ГКФБ, содержат глутамин синтетазу и белок S-100. Олигодендроциты экспрессируют глутамин синтетазу и не содержат белок S-100.

2. Изменения астроцитов в моделях височной эпилепсии: образование реактивных астроцитов сопровождается повышением экспрессии всех маркеров астроглиальных клеток, более "информативными" (коррелирующими с участками повреждения нейронов) являются виментин и нестин.

3. Иммуногистохимическая характеристика нейроглиальных клеток в склерозированном гиппокампе у больных височной эпилепсией: области склерозирования характеризуются высоким уровнем ГКФБ и S-100 и низкой экспрессией глутамин синтетазы, изменения в экспрессии астроцитарных глутаматных транспортеров.

4. В участках дисплазии новой коры находятся "гигантские" клетки иммунопозитивные на S-100, виментин, глутамин синтетазу и иммунонегативные на МАР2 и ГКФБ.

Апробация работы. Основные положения и результаты работы доложены на XXX Огаревских чтениях Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева (Саранск, 2001), III Международном симпозиуме «Современные проблемы нейробиологии» (Саранск, 2001), в материалах X научной конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2001).

Публикации. Основные положения работы опубликованы в 7 печатных трудах.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 151 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Указатель литературы содержит сведения об 257 источниках, из которых 41 отечественных и 216 зарубежных. Иллюстрации представлены 49 рисунками (микрофотографии, схемы).

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Балыкова, Оксана Павловна

выводы

1. Популяция астроцитов гиппокампа мышей отличается высоким уровнем экспрессии ГКФБ, все астроциты содержат ГКФБ, глутамин синтетазу и белок S-100|3. Распределение глутаматных транспортеров GLAST и GLT-1 равномерно во всех отделах гиппокампа. В области зубчатой извилины находятся нестин-иммунопозитивные клетки со структурным фенотипом радиальной глии.

2. Олигодендроциты гиппокампа мышей экспрессируют глутамин синтетазу и не содержат белок S-ЮОр. В коре больших полушарий часть олигодендроцитов экспрессирует высокий уровень белка S-100(3.

3. В реактивных астроцитах гиппокампа, образующихся в использованных моделях височной эпилепсии, значительно повышается экспрессия ГКФБ, виментина, S-100J3, нестина, IL-6, глутамин синтетазы и Egr-1. Интенсивность иммуногистохимической окраски прямо коррелирует со степенью повреждения нейронов и наиболее ярко проявляется в экспрессии виментина и нестина. Реакция астроцитов не различается в изученных инбредных (C57BL/6J и FVB/NL) линиях мышей. Экспрессия GLAST и GLT-1 в области повреждения нейронов снижается.

4. При склерозе гиппокампа при височной эпилепсии происходит изменение экспрессии основных маркеров астроцитов. В области склероза значительно повышается экспрессия ГКФБ, S-100(3 и виментина; экспрессия глутамин синтетазы и астроцитарных транспортеров GLAST и GLT-1 напротив снижается. Олигодендроциты в области склероза экспрессируют глутамин синтетазу и не содержат белок S-100(3, в несклерозированных областях клетки экспрессируют белок S-ЮОр и не содержат глутамин синтетазу.

5. В гиппокампе молодых людей в зубчатой извилине и хилусе постоянно обнаруживаются нестин-иммунопозитивные клетки, с возрастом их число в гиппокампе резко снижается, но они сохраняются в белом веществе. В зубчатой извилине нестин-экспрессирующие клетки соответствуют по строению радиальной глии.

6. При дисплазии коры обнаружены гигантские клетки, экспрессирующие виментин, S 100р, нестин, глутамин синтетазу, не проявляющие иммунореактивность на МАР2 и ГКФБ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из важнейших функций астроцитов является участие в метаболизме глутамата, в глутамат-глутаминовом цикле: поглощая из внеклеточной среды глутамат, выделяющийся из нейронов при их возбуждении, астроциты превращают глутамат в глутамин (участвует фермент глутамин синтетаза), который поступает в нейроны и идет на синтез возбуждающего нейромедиатора глутамата и тормозного нейромедиатора ГАМК. Хотя нейроны также обладают собственной системой обратного захвата глутамата, возможности астроцитов в этом плане значительно превосходят и нарушение захвата и переработки глутамата астроцитами приводит к резкому перевозбуждению нейронов, что может приводить к их гибели вследствие кальциевой перегрузки. Следует также отметить, что глутамат имеет огромное значение как промежуточное звено в цикле трикарбоновых кислот, и нарушения в его метаболизме вследствие снижения астроцитарной функции немедленно отражаются на общем метаболизме нейронов (Hassel, 2000; Cooper, 2001).

В настоящее время стали широко использоваться неинвазивные методики анализа глутамат-глутаминового цикла, основанные на определении позиции в молекулах углеводородов меченного изотопом атома углерода при введении в организм меченной изотопом глюкозы, что позволило показать наличие и значение данного цикла в развитии многой патологии головного мозга у больных людей (Lu et al., 2002; Lebon et al., 2002).

Проведенные исследования позволяет рассмотреть значение астроцитов в утилизации глутамата как в остром опыте, так и у больных людей фармакорезистентной эпилепсии.

В острой фазе опыта большинство, если не все, астроциты трансформировались в реактивные формы, отличающиеся кроме других фенотипических признаков, высоким уровнем экспрессии глутамин синтетазы и глутаматных транспортеров. Таким образом, в ответ на повышение уровня глутамата во внеклеточной среде астроциты отвечают усилением его анаболизма.

Как показали проведенные исследования, другие клетки также возможно могут участвовать в метаболизме глутамата - это клетки микроглии и олигодендроциты.

Особенно наглядно это проявляется при анализе склерозированного гиппокампа у больных височной эпилепсией: в области склероза олигодендроциты экспрессируют глутамин синтетазу, а в областях с сохранившимися нейронами фермент в клетках отсутствует. При снижении метаболической активности астроцитов, наблюдающейся в областях склероза, компенсаторно возрастает активность других клеток.

Возможность участия олигодендроцитов в обмене глутамата предполагается при рассеянном склерозе (Werner et al., 2000).

Можно также отметить, что в проведенном исследовании склерозированного гиппокампа были показаны отдельные нейроны, обладающие позитивной иммунной реакцией на глутамин синтетазу. Имеется только единственное наблюдение о возможности экспрессии глутамин синтетазы нейронами при болезни Альцгеймера (Robinson, 2001). Однако отсутствие надежного контроля - преинкубированных антител с антигеном не позволяет нам утверждать о наличии глутамин синтетазы в нервных клетках гиппокампа при эпилепсии.

Не будет преувеличением сказать, что гиппокамп является в настоящее время одним из наиболее подробно изучаемых отделов головного мозга. Прежде всего, это связано с его значением в процессах памяти и категоризации образов внешнего мира, а также с частым вовлечением в патологические процессы при таких широко распространенных заболеваниях как эпилепсия и болезнь Альцгеймера.

Сравнивая строения гиппокампа животных, в частности грызунов, как наиболее распространенного объекта экспериментального исследования, и человека, следует отметить принципиальное анатомическое отличие -"перевернутое" (или "зеркальное") положение гиппокампа у человека и животных (Рис. 49).

Рис. 49. Схематическое представление расположения гиппокампа у крысы и человека.

Одним из следствий такого расположения является то, что протяженность СА1 области у животных относительно больше, чем у человека, а хилус имеет меньшие относительные размеры у животных.

В проведенном исследовании мы не ставили задачу провести сравнительный анатомический анализ разных полей гиппокампа у мыши и человека, но имеющиеся данные показывают, что у мыши расположение пирамидных клеток в СА1-САЗ аммонова рога гораздо компактнее, чем у человека (следует также учитывать, что у животных получить точные сагитальные или фронтальные срезы, гораздо проще, чем при работе с операционным материалом) и область stratum radiatum выражена более "четко" в сравнении с человеком, где последний слой не отделяется от гранулярного слоя.

Одним из явных различий, имеющих отношение к анализу астроцитарной популяции, является выделение серого и белого вещества в гиппокампе. В гиппокампе мышей, как и других мелких видов животных, серое вещество гиппокампа это тонкие слои компактно расположенных пирамидных нейронов аммонова рога и клеток зерен зубчатой извилины, у человека все слои аммонова рога и зубчатая фасция - достаточно широкие области "действительно" серого вещества.

Такое определение имеет значение для вопроса о выделении "пассивных" и "активных" астроцитов по данным электрофизиологии и соответственно о наличии ГКФБ иммунонегативных астроцитов в гиппокампе. Уже отмечалось, что согласно полученным данным ГКФБ-иммунонегативные астроциты в гиппокампе отсутствуют, а те клетки, что трактовались как ГКФБ- "активные" астроциты на самом деле являются олигодендроцитами. Это положение относится только к гиппокампу мышей, у человека в гиппокампе с обширными зонами серого вещества, где, как известно экспрессия ГКФБ обычно резко снижена (Zilles et al., 1991; Hajos, Zilles, 1995), возможно имеются клетки, не содержащие иммуногистохимически идентифицируемый ГКФБ.

В этом вопросе следует иметь в виду, что иммуногистохимическая идентификация белка во многом зависит от способа фиксации (Schmidt-Kastner, Szymas, 1990) и одним из достоверных способов идентификации может являться определение мРНК (с усилением методом RT PCR или с использованием полиаденилатных концов мРНК) в одиночных клетках (хотя в этом случае наличие мРНК не будет означать наличие белка). В частности таким способом было показано, что большинство астроцитов в гиппокампе крыс содержат мРНК ГКФБ (Zhou, Kimelberg, 2001).

Следует отметить еще одну особенность, ярко выраженную в гиппокампе мышей и крыс - это высокий уровень экспрессии ГКФБ, значительно превышающий, например, рядом лежащие отделы неокортекса и таламуса или стриатума. С чем связана такая особенность не известно, единственным "общим" объяснением может быть, что большинство областей гиппокампа (слоев аммонова рога или зубчатой фасции) соответствует белому веществу, где уровень ГКФБ обычно высокий.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Балыкова, Оксана Павловна, Саранск

1. Аксеньтьев С.Б., Левинский М.В. ГАМК-рецепторный комплекс и механизмы действия некоторых антиконвульсантов: Обзор // Журн. неврологии и психиатрии. 1990, Т. 90, вып. 1. С. 136-146.

2. Анохин П.К. Системогенез как общая закономерность эволюционного процесса // Избранные труды. М.: Наука, 1978. С. 125-151.

3. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Стукалов П.В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней // Нейрохимия. М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. С. 415-138.

4. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // Нейрохимия. М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. С. 296-333.

5. Бабминдра В.П. Морфология нервной системы. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та. 1985. 160 с.

6. Бабминдра В.П., Брагина Т.А. Структурные основы межнейронной организации. Л.: Наука. 1982. 164 с.

7. Боголепова И.Н. Сравнительный онтогенез гиппокампа, гипоталамуса, энториальной и лимбической коры человека и обезьян // Журн. неврологии и психиатрии. 1980. Т. 80. № 7. С. 1046-1050.

8. Виноградова О.С. Гиппокамп и память М.: Наука, 1975. 330 с.

9. Виноградова О.С. Современные представления об общих свойствах и пластических явлениях в нейронах гиппокампа // Успехи физиол. наук. 1984. Т. 15. №1. С. 28-54

10. Гамбарян Л.С., Коваль И.Н. Гиппокамп: физиология и морфология. Ереван: Изд-во АН АрмССР. 1973. 103 с.

11. Гвоздев В.А. Регуляция активности генов при созревании клеточных РНК // Соросовский обогревательный Журн. 1996. № 12. С. 11-18.

12. Глебов Р.Н., Кржижановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. М.: Медицина, 1978.326 с.

13. Годухин О.В., Щипахина Т.Г. Механизмы синаптической пластичности: роль фосфорилирования синаптических белков и экспрессии генов // Успехи физиол. наук. 1995. Т. 26. №3. С. 41-56.

14. Гурин А.В. Функциональная роль оксида азота в центральной нервной системе // Успехи физиол. наук. 1997. Т. 28. №1. С. 53-60.

15. Дамбинова С.А., Каменская М.А. Молекулярные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы // Нейрохимия. М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. С. 246-295.

16. Ерениев С.И., Генис Р.И., Семченко В.В., Степанов С.С. Особенности синаптоархитектоники конечного мозга при эпилепсии и эпилептическом синдроме // Журн. неврологии и психиатрии. 1990, Т. 90, вып. 10. С 45 48.

17. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Астроглия: функциональные аспекты // Нейроиммунология, эпидемиология и интерферология рассеянного склероза: Материалы 5-й Междунар. конф. СПб.: Лики России, 1996. С. 8 -11.

18. Захарова М.Н., Завалишин И.А. Клинические аспекты патологии астроглии //Журн. неврологии и психиатрии. 1997, Т. 97, вып. 12. С 100 -103

19. Карлов В.А. Эпилепсия. М.: Медицина 1990. 336 с.

20. Киммельберг Г.К., Норенберг М.Д. Астроциты. // В мире науки." 1989. №6. С. 32-41.

21. Козловский В.Л. От патогенеза эпилепсии к новым путям фармакологического воздействия // Журн. неврологии и психиатрии. 1993, Т. 93, вып. 1.С. 86-89.

22. Куперина М.М. Мозг животных: методы физиологических исследований. М.: Наука. 1981. 147 с.

23. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С., Макулькин Р.Ф. Киндлинг как модель формирования эпилептической активности // Успехи Физиол. наук. 1988. Т.19. №4. С.12-32.

24. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. Значение нейротрофических факторов для патологии нервной системы // Успехи совр. биол. 1995. Т. 115. №1. С.31-49.

25. Максимова Е.В. Основные этапы • дифференцировки нервных клеток // Онтогенез. М.: Наука, 1985. 372 с.

26. Мухин К.Ю. Височная эпилепсия // Журн неврологии и психиатрии. 2000; 9; С. 48-57.

27. Одинак М.М., Дыськин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. СПб.: Политехника, 1997. 233 с.

28. Одинак М.М., Дыськин Д.Е., Торопов И.С. Диагностика эпилепсии с помощью анализа крови на содержание аутоантител к нейрорецепторам глутамата // Журн. неврологии и психиатрии. 1996, Т. 96, вып. 2. С. 45-48.

29. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. Л.: Наука, 1983.112 с.

30. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: Нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. М.: Медицина; София: Медицина и физкультура. 1986. 239 с.

31. Резников К.Ю. Пролиферация клеток мозга позвоночных в условиях нормального развития и при травме мозга. М.: Наука. 1981. 147 с.

32. Резников К.Ю., Назаревская Г.Д. Пролиферация и цитогенез в развивающемся гиппокампе. М.: Наука. 1986.125 с.

33. Савченко Ю.Н. О роли гиппокампа в генезе эпилепсии. Клиническая нейрофизиология. 1972. Л.: Наука. С147-154.

34. Саксен Л., Каркинен-Яскеляйнен М. Морфогенетические клеточные взаимодействия. Онтогенез, 1980. Т. 11. С. 451- 466.

35. Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш. Эпилепсия. М., Медицина. 1977.

36. Семьянав А.В., Годухин О.В. Клеточные и молекулярные механизмы фокального эпилептогенеза // Успехи физиол. Наук. 2001; 32(1). С. 60-78.

37. Семьянав А.В., Калеменев С.В., Годухин О.В. Киндлинг-подобное состояние, вызываемое периодическим повышением внеклеточного К+, в поле СА1 гиппокампа крыс // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1997. №8. С. 14-23.

38. Сосунов А.А., Чучков В.М, Концепции и принципы организации нервной системы. // Рос. Морф. Вед., 1995. № 1. С. 57-61.

39. Хухо Ф. Нейрохимия. М.: Мир. 1990. 383 с.

40. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е. Нейробиологические основы эпилептогенеза развивающегося мозга // Успехи физиол наук. 1997. Т.28 №3. С.3-50.

41. Шматько В.Г., Конев В.П., Ерениев С.И., Костерина Л.Д. Морфологические и иммунологические сопоставления при эпилепсии // Журн. неврологии и психиатрии. 1991, Т. 91, вып. 3. С. 47-51.

42. Amenta F, Bronzetti E, Sabbatini M, Vega JA.Astrocyte changes in aging cerebral cortex and hippocampus: a quantitative immunohistochemical study. //Microsc Res Tech. 1998 Oct l;43(l):29-33

43. Anderson CM, Swanson RA. Astrocyte glutamate transport: review of properties, regulation, and physiological functions. //Glia. 2000 Oct; 32(1):1-14. Review.

44. Anderson W.W. Epileptogenesis. In: Cortical plasticity (Ed. By M.S.Fazeli and G.L.Collingridge). Oxford: BIOS Scientific Publishers, 1996. P. 149-189.

45. Arnold DB, Heintz N. A calcium responsive element that regulates expression of two calcium binding proteinsin Purkinje cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Aug 5;94(16):8842-7.

46. Avanzini G., Moshe S.L., Schwartzkroin P.A., Engel JJr. Animal mpdels oflocalization-related epilepsy. In: Epilepsy: A comprehensive textbook (Ed. By J.Engel and T.A.Pedley) Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997. P. 427-442.

47. Azcoitia I, Garcia-Ovejero D, Chowen J A, Garcia-Segura LMAstroglia play a key role in the neuroprotective actions of estrogen // Prog Brain Res. 2001; 132:469-78.

48. Bahh B, Lespinet V, Lurton D, Coussemacq M, Le Gal La Salle G, Rougier A. Correlations between granule cell dispersion, mossy fiber sprouting, and hippocampal cell loss in temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 1999 Oct; 40(10): 1393-401.

49. Baimbridge KG, Celio MR, Rogers JH. Calcium-binding proteins in the nervous system Trends Neurosci. 1992 Aug; 15(8):303-8. Review.

50. Bauer J. Epilepsy therapy: issues for women and men. // Curr Opin Neurol. 2001 Apr; 14(2): 199-202. Review.

51. Becker CG, Artola A, Gerardy-Schahn R, Becker T, Welzl H, Schachner M. The polysialic acid modification of the neural cell adhesion molecule is involved in spatial learning and hippocampal long-term potentiation. J Neurosci Res. 1996. 45:143-152

52. Ben-Ari Y, Cossart R. Kainate, a double agent that generates seizures: two decades of progress. Trends Neurosci. 2000 Nov;23(l l):580-7

53. Bernard С, Cossart R, Hirsch JC, Esclapez M, Ben-Ari Y. What is GABAergic inhibition? How is it modified in epilepsy? Epilepsia. 2000; 41 Suppl 6:S90-5.

54. Bernard C, Hirsch JC, Ben-Ari Y. Excitation and inhibition in temporal lobe epilepsy: a close encounter. Adv Neurol. 1999; 79:821-8.

55. Bezzi P, Domercq M, Vesce S, Volterra A.Neuron-astrocyte cross-talk during synaptic transmission: physiological and neuropathological implications. // Prog Brain Res. 2001; 132:255-65. Review.

56. Binder DK, Routbort MJ, McNamara JO. Immunohistochemical evidence of seizure-induced activation of trk receptors in the mossy fiber pathway of adult rat hippocampus. J Neurosci. 1999 Jun 1; 19(11): 4616-26.

57. Blasco-Ibanez JM, Freund TF. Distribution, ultrastructure, and connectivity of calretinin-immunoreactive mossy cells of the mouse dentate gyrus. Hippocampus. 1997; 7(3): 307-20.

58. Blumcke I, Beck H, Lie AA, Wiestler OD. Molecular neuropathology of human mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 1999 Sep; 36(2-3): 205-23.

59. Blumcke I, Suter B, Behle K, Kuhn R, Schramm J, Elger CE, Wiestler OD. Loss of hilar mossy cells in Amnion's horn sclerosis. Epilepsia. 2000; 41 Suppl 6 :S 174-80.

60. Bordey A., Sontheimer H. Properties of human glial cells associated with epileptic seizure foci. Epilepsy Res. 1998 Sep; 32(l-2):286-303.

61. Bouilleret V, Loup F, Kiener T, Marescaux C, Fritschy JM. Early loss of interneurons and delayed subunit-specific changes in GABA(A)-receptor expression in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. Hippocampus.2000; 10(3):305-24.

62. Buckmaster P.S., Jongen-Ralo A.L. Highly Specific Neuron Loss Preserves Lateral Inhibitory Circuits in the Dentate Gyrus of Kainate-Induced Epileptic Rats The Journal of Neuroscience, November 1,1999,19(21):9519-9529

63. Buckmaster P.S., Jongen-Ralo A.L., Davari S.B., Wong E.H. Testing the Disinhibition Hypothesis of Epileptogenesis In Vivo and during Spontaneous Seizures. J. Neurosci. 2000. 20: 6232-6240

64. Buckmaster PS, and Dudek FE. Network properties of the dentate gyrus in epileptic rats with hilar neuron loss and granule cell axon reorganization. J Neurophysiol 77: 2685-2696, 1997

65. Buhl EH, Otis TS, Mody I. Zinc-induced collapse of augmented inhibition by GABA in a temporal lobe epilepsymodel. Science. 1996 Jan 19; 271(5247): 36973.

66. Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH.Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains. // J Neurosci. 2002 Jan 1; 22(1): 183-92.

67. Cantallops I, Routtenberg A.Kainic acid induction of mossy fiber sprouting: dependence on mouse strain. Hippocampus. 2000; 10(3): 269-73.

68. Carmignoto G.Reciprocal communication systems between astrocytes and neurones. // Prog Neurobiol. 2000 Dec; 62(6): 561-81

69. Carpenter MK, Inokuma MS, Denham J, Mujtaba T, Chiu CP, Rao MS.Enrichment of neurons and neural precursors from human embryonic stem cells. // Exp Neurol. 2001 Dec; 172(2): 383-97.

70. Clarke SR, Shetty AK, Bradley JL, Turner DA.Reactive astrocytes express the embryonic intermediate neurofilament nestin. // Neuroreport. 1994 Oct 3; 5(15):1885-8.

71. Cole AJ. Is epilepsy a progressive disease? The neurobiological consequences of epilepsy. Epilepsia. 2000;41 Suppl 2:S13-22.

72. Cole ТВ, Robbins CA, Wenzel HJ, Schwartzkroin PA, Palmiter RD. Seizures and neuronal damage in mice lacking vesicular zinc. Epilepsy Res. 2000 Apr;39(2): 153-69.

73. Cooper AJ. Role of glutamine in cerebral nitrogen metabolism and ammonia neurotoxicity. // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2001; 7(4):280-6.

74. Cossart R, Esclapez M, Hirsch JC, Bernard C, Ben-Ari Y. GluR5 kainate receptor activation in interneurons increases tonic inhibition of pyramidal cells. NatNeurosci. 1998 Oct; 1(6): 470-8.

75. Coulter DA. Mossy fiber zinc and temporal lobe epilepsy: pathological association with altered "epileptic" gamma-aminobutyric acid A receptors in dentate granule cells. Epilepsia. 2000; 41 Suppl 6:S96-9.

76. Covolan L, Mello LE. Temporal profile of neuronal injury following pilocarpine or kainic acid-induced statusepilepticus. Epilepsy Res. 2000 Apr; 39(2): 133-52.

77. Covolan L, Ribeiro LT, Longo BM, Mello LE. Cell damage and neurogenesis in the dentate granule cell layer of adult rats afterpilocarpine- or kainate-induced status epilepticus. Hippocampus. 2000; 10(2): 169-80.

78. Cremer H, Chazal G, Lledo PM, Rougon G, Montaron MF, Mayo W, Le Moal M, Abrous DN. PSA-NCAM: an important regulator of hippocampal plasticity. Int J Dev Neurosci. 2000; 18(2-3):213-20

79. Cukiert A, Buratini J A, Machado E, Sousa A, Yieira JO, Argentoni M, Forster C,

80. Baldauf С. Results of surgery in patients with refractory extratemporal epilepsy with normal or nonlocalizing magnetic resonance findings investigated with subdural grids. // Epilepsia. 2001 Jul; 42(7): 89-94.

81. Czeh B, Seress L, Czeh G. Residual granule cells can maintain susceptibility of CA3 pyramidal cells to kainate-induced epileptiform discharges. Hippocampus 1998; 8(5):548-61

82. Dalby N.O., Mody I. The process of epileptogenesis: a pathophysiological approach. // Curr Opin Neurol. 2001 Apr; 14(2): 187-92. Review.

83. D'Ambrosio R, Wenzel J, Schwartzkroin PA, McKhann GM 2nd, Janigro D. Functional specialization and topographic segregation of hippocampal astrocytes. J Neurosci. 1998 Jun 15; 18(12):4425-38.

84. DePrato Primeaux S, Holmes PV, Martin RJ, Dean RG, Edwards GL. Experimentally induced attenuation of neuropeptide-Y gene expression in transgenic mice increases mortality rate following seizures. Neurosci Lett. 2000 Jun 16;287(l):61-4.

85. Donato R. S100: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles. // Int J Biochem Cell Biol. 2001 Jul;33(7):637-68

86. Duggal N, Iskander S, Hammond RR. Nestin expression in cortical dysplasia. // J Neurosurg. 2001 Sep;95(3):459-65.

87. Elmer E, Kokaia M, Ernfors P, Ferencz I, Kokaia Z, Lindvall O. Suppressed kindling epileptogenesis and perturbed BDNF and TrkB gene regulation in NT-3 mutant mice. Exp Neurol. 1997 May; 145(1): 93-103.

88. Endo A, Nagai N, Urano T, Takada Y, Hashimoto K, Takada A. Proteolysis of neuronal cell adhesion molecule by the tissue plasminogen activator-plasmin system after kainate injection in the mouse hippocampus. Neurosci Res. 1999 Jan; 33(l):l-8.

89. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL.Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-oneyears (1969-2000). // Neurochem Res. 2000 Oct; 25 (9-10): 1439-51.

90. Engel J.Jr., Cascino G.D., Shields W.D. Surgically remediable syndromes. In: Epilepsy: A comprechensive textbook (Ed. By J.Engel, Jr. and T.P.Pedley. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1977.

91. Erickson J.C., Clegg K.E. and. Palmiter R.D., Sensitivity to leptin and susceptibility toseizures of mice lacking neuropeptide Y. Nature 381, 1996, pp. 415-418

92. Ernfors P, Bengzon J, Kokaia Z, Persson H, Lindvall O. Increased levels of messenger RNAs for neurotrophic factors in the brain during kindling epileptogenesis. Neuron. 1991 Jul; 7(1): 165-76.

93. Fisher PD, Sperber EF, Moshe SL. Hippocampal sclerosis revisited. Brain Dev. 1998 Dec; 20(8): 563-73.

94. Franck JE, Pokorny J, Kunkel DD, Schwartzkroin PA. 1995. Physiologic and morphologic characteristics of granule cell circuitry in human epileptic hippocampus. Epilepsia 36: 543-558.

95. Frerking M, Malenka RC, Nicoll RA. Synaptic activation of kainate receptors on hippocampal interneurons. Nat Neurosci. 1998 Oct; 1(6): 479-86.

96. Freund TF, Buzsaki G. Interneurons of the hippocampus. Hippocampus. 1996; 6(4): 347-470.

97. Friedman LK, Koudinov AR. Unilateral GluR2(B) hippocampal knockdown: a novel partial seizure model in thedeveloping rat. J Neurosci. 1999 Nov 1; 19(21): 9412-25.

98. Frotscher M, Zimmer J. Lesion-induced mossy fibers to the molecular layer of the rat fascia dentata: identification of postsynaptic granule cells by the Golgi

99. EM technique. J Comp Neurol. 1983 Apr 10; 215(3): 299-311.

100. Furuta A, Rothstein JD, Martin LJ.Glutamate transporter protein subtypes are expressed differentially during rat CNS development. // J Neurosci. 1997 Nov 1; 17(21): 8363-75.

101. Fujikawa DG, Shinmei SS, Cai В Seizure-induced neuronal necrosis: implications for programmed cell death mechanisms. Epilepsia. 2000; 41 Suppl 6:S9-13.

102. Gaiarsa JL, Zagrean L, Ben-Ari Y.Neonatal irradiation prevents the formation of hippocampal mossy fibers and the epileptic action of kainate on rat CA3 pyramidal neurons. J Neurophysiol. 1994 Jan;7 1(1): 204-15.

103. Gabriel C, Friguls B, Sureda FX, Pallas M, Planas AM, Escubedo E, Camarasa J, Camins A. Inhibitors of NO-synthase and donors of NO modulate kainic acid-induced damage in the rat hippocampus. J Neurosci Res. 2000 Mar 15;59(6):797-805.

104. Gary DS, Sooy K, Chan SL, Christakos S, Mattson MP. Concentration- and cell type-specific effects of calbindin D28k on vulnerability of hippocampal neurons to seizure-induced injury. Brain Res Mol Brain Res. 2000 Jan 10; 75(1): 89-95.

105. Geinisman Y, de Toledo-Morrell L, Morrell F, Persina IS, Rossi M. Structural synaptic plasticity associated with the induction of long-term potentiation is preserved in the dentate gyrus of aged rats. Hippocampus. 1992 Oct; 2(4): 44556.

106. Gibbs JW 3rd, Sombati S, DeLorenzo RJ, Coulter DA. Physiological and pharmacological alterations in postsynaptic GABA(A) receptor function in a hippocampal culture model of chronic spontaneous seizures. J Neurophysiol. 1997 Apr; 77(4): 2139-52.

107. Griffin WS, Yeralan O, Sheng JG, Boop FA, Mrak RE, Rovnaghi CR, Burnett BA, Feoktistova A, Van Eldik LJ. Overexpression of the neurotrophic cytokine SI00 beta in human temporal lobe epilepsy, J Neurochem. 1995 Jul; 65(1): 228

108. Haas KZ, Sperber EF, Moshe SL, Stanton PK. Kainic acid-induced seizures enhance dentate gyrus inhibition by downregulation of GABA(B) receptors. J Neurosci. 1996 Jul 1; 16(13): 4250-60.

109. Hajos F, Zilles K. Areas of dormant glial fibrillary acidic protein (GFAP) immunoreactivity in the rat brain as revealed by automated image analysis of serial coronal sections. //Neurobiology (Bp). 1995; 3(1): 3-11.

110. Hassel B. Carboxylation and anaplerosis in neurons and glia. // Mol Neurobiol.2000 Aug-Dec; 22(1-3): 21-40.

111. Haydon P.G.GLIA: listening and talking to the synapse. // Nat Rev Neurosci.2001 Mar; 2(3): 185-93. Review. PMID: 11256079 PubMed indexed for MEDLINE.

112. Hauser KF, Foldes JK, Turbek CS. Dynorphin A (1-13) neurotoxicity in vitro: opioid and non-opioid mechanisms in mouse spinal cord neurons. Exp Neurol. 1999 Dec; 160(2): 361-75.

113. Heinemann U, Gabriel S, Jauch R, Schulze K, Kivi A, Eilers A, Kovacs R, Lehmann TN Alterations of glial cell function in temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2000; 41 Suppl 6: SI85-9.

114. Hinterkeuser S, Schroder W, Hager G, Seifert G, Blumcke I, Elger CE, Schramm J, Steinhauser C.Astrocytes in the hippocampus of patients with temporal lobe epilepsy display changes in potassium conductances. // Eur J Neurosci. 2000 Jun; 12(6): 2087-96

115. Hoffman KB, Hwee V, Larson J, Lynch G. Peripheral administration of a serine protease inhibitor blocks kindling. Brain Res. 2000 Apr 7; 861(1): 178-80.

116. Holmin S, von Gertten C, Sandberg-Nordqvist AC, Lendahl U, Mathiesen T.Induction of astrocytic nestin expression by depolarization in rats. Neurosci Lett. 2001 Nov 16; 314(3): 151-5.

117. Holtzman D.M., Lowenstein D.H. Selective inhibition of axon outgrowth by antibodies to NGF in a model of temporal lobe epilepsy // J Neurosci 1995 Nov; 15(11 ):7062-70

118. Houser CR. Neuronal loss and synaptic reorganization in temporal lobe epilepsy. Adv Neurol. 1999;79:743-61.

119. Inoue T, Hirai H, Onteniente B, Suzuki FCorrelated long-term increase of brain-derived neurotrophic factor and Trk В proteins in enlarged granule cells of mouse hippocampus after kainic acid injection. Neuroscience. 1998 Oct;86(3):723-8.

120. Isokawa M. 1997. Preservation of dendrites with the presence of reorganized mossy fiber collaterals in hippocampal dentate granule cells in patients with temporal lobe epilepsy. Brain Res 744: 339-343.

121. Jabs R, Paterson IA, Walz W. Qualitative analysis of membrane currents in glial cells from normal and gliotic tissue insitu: down-regulation of Na+ current and lack of P2 purinergic responses. Neuroscience. 1997 Dec; 81(3): 847-60.

122. Kerfoot C, Vinters HV, Mathern GW. Cerebral cortical dysplasia: giant neurons show potential for increased excitation and axonal plasticity. // Dev Neurosci.1999 Nov; 21(3-5): 260-70.

123. Kirkby RD, Carroll DM, Grossman AB, Subramaniam S. Factors determining proconvulsant and anticonvulsant effects of inhibitors of nitric oxide synthase in rodents. Epilepsy Res. 1996 Jun; 24(2): 91-100.

124. Kokaia M, Ernfors P, Kokaia Z, Elmer E, Jaenisch R, Lindvall O. Suppressed epileptogenesis in BDNF mutant mice. Exp Neurol. 1995 Jun; 133(2): 215-24.

125. Kotzbauer PT, Lampe PA, Heuckeroth RO, Golden JP, Creedon DJ, Johnson EM Jr, Milbrandt J. Neurturin, a relative of glial-cell-line-derived neurotrophic factor Nature. 1996 Dec 5; 384(6608): 467-70.

126. Lee SH, Magge S, Spencer DD, Sontheimer H, Cornell-Bell AH. Human epileptic astrocytes exhibit increased gap junction coupling. Glia. 1995 Oct; 15(2): 195-202.

127. Lee SK, Choe G, Hong KS, Nam HW, Kim JY, Chung CK, Lee DS, Chang KH.

128. Neuroimaging findings of cortical dyslamination with cytomegaly. // Epilepsia.2001 Jul;42(7):850-6.

129. Lemkine GF, Mantero S, Migne C, Raji A, Goula D, Normandie P, Levi G, Demeneix BA. Preferential transfection of adult mouse neural stem cells and their immediate progeny in vivo with polyethylenimine. // Mol Cell Neurosci.2002 Feb; 19(2): 165-74.

130. Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons. Science. 1993 May 21; 260(5111): 1130-2.

131. Longo BM, Mello LE. Supragranular mossy fiber sprouting is not necessary for spontaneous seizures in theintrahippocampal kainate model of epilepsy in the rat. Epilepsy Res. 1998 Sep; 32(1-2): 172-82.

132. Lothman EW, Stringer JL, and Bertram EH. The dentate gyrus as a control point for seizures in the hippocampus and beyond. Epilepsy Res Suppl 7: 301-313, 1992

133. Loup F, Wieser HG, Yonekawa Y, Aguzzi A, Fritschy JM. Selective alterations in GABAA receptor subtypes in human temporal lobe epilepsy. J Neurosci. 2000 Jul 15;20(14):5401-19.

134. Lynch M, Sutula T. Recurrent excitatory connectivity in the dentate gyrus of kindled and kainic acid-treatedrats. J Neurophysiol. 2000 Feb;83(2):693-704.

135. Magloczky Z, Halasz P, Vajda J, Czirjak S, Freund TF. Loss of Calbindin-D28K immunoreactivity from dentate granule cells in human temporal lobe epilepsy. Neuroscience. 1997 Jan;76(2):377-85.

136. Makiura Y, Suzuki F, Chevalier E, Onteniente B. Excitatory granule cells of thedentate gyrus exhibit a double inhibitory content after intrahippocampal adn.'nistration of kainate in adult mice. Exp Neurol. 1999 Sep; 159(1): 73-83.

137. Margerison J.H., Corsellis J.A.N. Epilepsy in the temporal lobes. Brain. 1966. V. 89. P. 499-530.

138. Mathern GW, Babb TL, Armstrong D,L, Hippocampal sclerosis. In: Epilepsy: A comprehensive textbook (Ed. By J.Engel and T.A.Pedley) Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997. P. 133- 155.

139. Mathern GW, Babb TL, Pretorius JK, Leite JP. Reactive synaptogenesis and neuron densities for neuropeptide Y, somatostatin, and glutamate decarboxylase immunoreactivity in the epileptic human fascia dentata. J Neurosci, 1995. 15:3990-4004

140. McAdory BS, Van Eldik LJ, Norden JJ. S100B, a neurotropic protein that modulates neuronal protein phosphorylation, isupregulated during lesion-induced collateral sprouting and reactive synaptogenesis. Brain Res. 1998 Nov 30; 813(1):211-7.

141. McCormick DA, Contreras D. On the cellular and network bases of epileptic seizures. // Annu Rev Physiol. 2001; 63: 815-46.

142. McGraw J, Hiebert GW, Steeves JD. Modulating astrogliosis after neurotrauma. // J Neurosci Res. 2001 Jan 15; 63(2): 109-15. Review.

143. McNamara JO. Cellular and molecular basis of epilepsy. J Neurosci. 1994 Jun; 14(6): 3413-25.

144. McNamara JO. The battle against the Sacred disease heats up: recent advances in the understanding and treatment of epilepsies. Curr Opin Neurol. 1997 Apr 1;10(2): 85-7.

145. McNamara J.O. Emerging insights into the genesis of epilepsy. Nature. 1999 Jun 24; 399(6738 Suppl):A 15-22.

146. McNamara, J.O., Bonhaus, D. W. & Shin, C. (1993) in Epilepsy: Models, Mechanisms and Concepts, ed. Schwartzkroin, P. A. (Cambridge Univ. Press, Cambridge, U.K.), pp. 27-47.

147. McNamara RK, Lenox RH. Differential regulation of primary protein kinase С substrate (MARCKS, MLP, GAP-43, RC3) mRNAs in the hippocampus during kainic acid-induced seizures and synaptic reorganization // J Neurosci Res. 2000 Nov 1;62(3):416-26.

148. McNamara RK, Routtenberg A. NMDA receptor blockade prevents kainate induction of protein F1/GAP-43 mRNA inhippocampal granule cells and subsequent mossy fiber sprouting in the rat // Brain Res Mol Brain Res. 1995 Oct;33(l):22-8.

149. McNamara J.O., Wada J.A. Kindling model. In: Epilepsy: A comprehensive textbook (Ed. By J.Engel and T.A.Pedley) Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997. P. 419-425.

150. Miyake T, Kitamura T.Glutamine synthetase immunoreactivity in two types of mouse brain glial cells // Brain Res. 1992 Jul 17; 586(1): 53-60.

151. Molmin S, von Gertten C, Sandberg-Nordqvist AC, Lendahl U, Mathiesen T.Induction of astrocytic nestin expression by depolarization in rats. // Neurosci Lett. 2001 Nov 16; 314(3): 151-5.

152. Montecot C, Rondi-Reig L, Springhetti V, Seylaz J, Pinard E. Inhibition ofneuronal (type 1) nitric oxide synthase prevents hyperaemia and hippocampal lesions resulting from kainate-induced seizures. Neuroscience. 1998 Jun;84(3):791-800.

153. Muller D, Wang C, Skibo G, Toni N, Cremer H, Calaora V, Rougon G, Kiss JZ. PSA-NCAM is required for activity-induced synaptic plasticity. Neuron 1996. 17:413-422

154. Mulsch A, Busse R, Mordvintcev PI, Vanin AF, Nielsen EO, Scheel-Kruger J, Olesen SP Nitric oxide promotes seizure activity in kainate-treated rats. Neuroreport 1994 Nov 21; 5(17): 2325-8

155. Naffah-Mazzacoratti MG, Funke MG, Sanabria ER, Cavalheiro EA. Growth-associated phosphoprotein expression is increased in the supragranular regions of the dentate gyrus following pilocarpine-induced seizures in rats. Neuroscience. 1999; 91(2): 485-92.

156. Nagerl UV, Mody I, Jeub M, Lie AA, Elger CE, Beck H. Surviving granule cells of the sclerotic human hippocampus have reduced Ca(2+) influx because of a loss of calbindin-D(28k) in temporal lobe epilepsy. J Neurosci. 2000 Mar 1; 20(5): 1831-6.

157. Nagy JI, Li X, Rempel J, Stelmack G, Patel D, Staines WA, Yasumura T, Rash JE.Connexin26 in adult rodent central nervous system: demonstration at astrocytic gap junctions and colocalization with connexin30 and connexin43. // J

158. Comp Neurol. 2001 Dec 24; 441(4): 302-23.

159. Nakagawa E, Aimi Y, Yasuhara О, Tooyama I, Shimada M, McGeer PL, Kimura H. Enhancement of progenitor cell division in the dentate gyrus triggered by initial limbic seizures in rat models of epilepsy. Epilepsia. 2000 Jan; 41(1): 10-8.

160. Nawa H, Pelleymounter MA, Carnahan J. Intraventricular administration of BDNF increases neuropeptide expression in newborn rat brain. J Neurosci. 1994 Jun; 14(6): 3751-65.

161. Noctor SC, Flint AC, Weissman ТА, Dammerman RS, Kriegstein AR. Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex. // Nature. 2001 Feb 8;409(6821 ):714-20.

162. Nomura T, Yabe T, Rosenthal ES, Krzan M, Schwartz JP. PSA-NCAM distinguishes reactive astrocytes in 6-OHDA-lesioned substantia nigra from those in the striatal terminal fields. J Neurosci Res. 2000 Sep 15; 61(6): 588-96.

163. Palmer TD, Willhoite AR, Gage FH. Vascular niche for adult hippocampal neurogenesis. // J Comp Neurol. 2000 Oct 2;425(4):479-94.

164. Parent JM, Tada E, Fike JR, Lowenstein DH (1999) Inhibition of dentate granule cell neurogenesis with brain irradiation does not prevent seizure-induced mossy fiber synaptic reorganization in the rat. J Neurosci 19:4508-4519.

165. Parent JM, Yu TW, Leibowitz RT, Geschwind DH, Sloviter RS, Lowenstein DH. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. J Neurosci, 1997, 17: 3727-3728

166. Pellegrini-Giampietro DE, Gorter JA, Bennett MV, Zukin RS. The GluR2 (GluR-B) hypothesis: Ca2+-permeable AMPA receptors in neurologicaldisorders.Trends Neurosci. 1997 Oct; 20(10): 464-70.

167. Peterson GM, Ribak CE (1989) Relationship of the hippocampal GABAergic system and genetic epilepsy in the seizure-sensitive gerbil. In: The hippocampus new vistas (Chan-Palay V, KUhler C, eds), pp 483-497. New York: Liss.

168. Pfeiffer B, Meyermann R, Hamprecht B. Immunohistochemical co-localization of glycogen phosphorylase with the astroglial markers glial fibrillary acidic protein and S-100 protein in rat brain sections. // Histochemistry. 1992; 97(5): 405-12.

169. Pinto SS, Gottfried C, Mendez A, Goncalves D, Karl J, Goncalves CA, Wofchuk S, Rodnight RJmmunocontent and secretion of S100B in astrocyte cultures from different brain regions in relation to morphology. // FEBS Lett. 2000 Dec 15; 486(3): 203-7.

170. Piper DR, Mujtaba T, Keyoung H, Roy NS, Goldman SA, Rao MS, Lucero MT. Identification and characterization of neuronal precursors and their progeny from human fetal tissue. // J Neurosci Res. 2001 Nov 1;66(3):3 56-68.

171. Prince DA, Jacobs KM, Salin PA, Hoffman S, Parada I. Chronic focal neocortical epileptogenesis: does disinhibition play a role? Can J Physiol Pharmacol. 1997 May; 75(5): 500-7.

172. Qian Z, Gilbert ME, Colicos MA, Kandel ER, Kuhl D. Tissue-plasminogen activator is induced as an immediate-early gene during seizure, kindling and long-term potentiation. Nature. 1993 Feb 4; 361(6411): 453-7.

173. Rao VL, Baskaya MK, Dogan A, Rothstein JD, Dempsey RJ. Traumatic brain injury down-regulates glial glutamate transporter (GLT-1 and GLAST) proteins in rat brain. // J Neurochem. 1998 May; 70(5): 2020-7.

174. Reibel S, Larmet Y, Carnahan J, Marescaux C, Depaulis A. Endogenous control of hippocampal epileptogenesis: a molecular cascade involving brain-derived neurotrophic factor and neuropeptide Y. Epilepsia. 2000; 41 Suppl 6: SI27-33.

175. Ribak CE, Tran PH, Spigelman I, Okazaki MM, Nadler JV Status epilepticus-induced hilar basal dendrites on rodent granule cells contribute to recurrent excitatory circuitry. J Comp Neurol. 2000 Dec 11;428(2):240-53.

176. Robinson SR. Changes in the cellular distribution of glutamine synthetase in Alzheimer's disease // J Neurosci Res. 2001 Dec 1; 66(5): 972-80.

177. Rutishauser U, Landmesser L () Polysialic acid in the vertebrate nervous system: a promoter of plasticity in cell-cell interactions. Trends Neurosci, 1996, 19:422427

178. Scharfman HE. The role of nonprincipal cells in dentate gyrus excitability and its relevance to animalmodels of epilepsy and temporal lobe epilepsy. Adv Neurol. 1999;79:805-20.

179. Scharfman HE, Goodman JH, Sollas AL Actions of brain-derived neurotrophic factor in slices from rats with spontaneous seizures and mossy fiber sprouting in the dentate gyrus. J Neurosci. 1999 Jul 1;19(13):5619-31.

180. Schauwecker PE, Ramirez JJ, Steward O. Genetic dissection of the signals that induce synaptic reorganization. Exp Neurol. 2000 Jan; 161(1): 139-52.

181. Scheffler B, Faissner A, Beck H, Behle K, Wolf HK, Wiestler OD, Blumcke I. Hippocampal loss of tenascin boundaries in Ammon's horn sclerosis. Glia. 1997 Jan;19(l):35-46.

182. Schmidt-Kastner R, Szymas J. Immunohistochemistry of glial fibrillary acidic protein, vimentin and S-100 protein for study of astrocytes in hippocampus of rat. // J Chem Neuroanat. 1990 May-Jun; 3(3): 179-92.

183. Schmidt-Kastner R, Humpel C, Wetmore C, Olson L. Cellular hybridization for BDNF, trkB, and NGF mRNAs and BDNF-immunoreactivity in rat forebrain after pilocarpine-induced status epilepticus. Exp Brain Res. 1996; 107(3):331-47.

184. Schubert P, Ogata T, Marchini C, Ferroni S. Glia-related pathomechanisms in Alzheimer's disease: a therapeutic target? // Mech Ageing Dev. 2001 Dec; 123(1): 47-57.

185. Seki T, Arai Y (1995) Age-related production of new granule cells in the adult dentate gyrus. NeuroReport 6:2479-2482

186. Seki T. and Rutishauser U. Removal of Polysialic Acid-Neural Cell Adhesion Molecule Induces Aberrant Mossy Fiber Innervation and Ectopic Synaptogenesis in the Hippocampus J. Neurosci. 1998 18: 3757-3766

187. Shumate MD, Lin DD, Gibbs JW 3rd, Holloway KL, Coulter DA. GABA(A) receptor function in epileptic human dentate granule cells: comparison toepileptic and control rat. Epilepsy Res. 1998 Sep;32(l-2):114-28.

188. Slaraberova R, Velisek L, Vathy I. Prenatal morphine exposure alters N-methyl-D-aspartate- and kainate-induced seizuresin adult male rats. Pharmacol Biochem Behav. 2000 Jan l;65(l):39-42.

189. Sloviter RS. Decreased hippocampal inhibition and a selective loss of interneurons in experimental epilepsy. Science. 1987 Jan 2; 235(4784): 73-6.

190. Sommer W. Erkrankung des ammonshorns als aethiologisches moment der epilepsie. Arch. Psychiatr.Nervenkr. 1880. V. 10. P. 631-675.

191. Spigelman I, Yan X-X, Obenaus A, Lee EY-S, Wasterlain CG, Ribak CE. 1998. Dentate granule cells form novel basal dendrites in a rat model of temporal lobe epilepsy. Neuroscience 86: 109-120.

192. Spreafico R, Battaglia G, Arcelli P, Andermann F, Dubeau F, Palmini A, Olivier A, Villemure JG, Tampieri D, Avanzini G, Avoli M. Cortical dysplasia: an immunocytochemical study of three patients. // Neurology. 1998 Jan; 50(1): 2736.

193. Spreafico R, Tassi L, Colombo N, Bramerio M, Galli C, Garbelli R, Ferrario A, Lo Russo G, Munari C. Inhibitory circuits in human dysplastic tissue. // Epilepsia. 2000;41 buppl 6:S168-73.

194. Staley KJ, Soldo BL, Proctor WR. Ionic mechanisms of neuronal excitation by inhibitory GABAA receptors. Science. 1995 Aug 18;269(5226):977-81.

195. Stringer JL, Agarwal KS, Dure LS. Is cell death necessary for hippocampal mossy fiber sprouting? Epilepsy Res. 1997 Apr;27(l):67-76.

196. Stringer JL, Williamson JM, and Lothman EW. Induction of paroxysmal discharges in the dentate gyrus: frequency dependence and relationship to afterdischarge production. J Neurophysiol 62: 126-135,1989

197. Sundstrom LE, Brana C, Gatherer M, Mepham J, Rougier A. Somatostatin- and neuropeptide Y-synthesizing neurones in the fascia dentata of humans with temporal lobe epilepsy. // Brain. 2001 Apr; 124(Pt 4): 688-97.

198. Sutula T, He XX, Cavazos J, Scott G. Synaptic reorganization in the hippocampus induced by abnormal functional activity. Science. 1988 Mar 4; 239(4844): 1147-50.

199. Sutula T, Zhang P, Lynch M, Sayin U, Golarai G, Rod R. Synaptic and axonal remodeling of mossy fibers in the hilus and supragranular region of the dentate gyrus in kainate-treated rats. J Comp Neurol. 1998 Jan 26; 390(4): 578-94.

200. Suzuki F, Makiura Y, Guilhem D, Sorensen JC, Onteniente B. 1997. Correlated axonal sprouting and dendritic spine formation during kainate-induced neuronal morphogenesis in the dentate gyrus of adult mice. Exp Neurol 145: 203-213.

201. Tasch E, Cendes F, Li LM, Dubeau F, Andermann F, Arnold DL. Neuroimaging evidence of progressive neuronal loss and dysfunction in temporal lobe epilepsy Ann Neurol. 1999May;45(5):568-76.

202. Tassi L, Pasquier B, Minotti L, Garbelli R, Kahane P, Benabid AL, Battaglia G, Munari C, Spreafico R. Cortical dysplasia: electroclinical, imaging, and neuropathologic study of 13 patients. // Epilepsia. 2001 Sep; 42(9): 1112-23.

203. Taylor JP, Sater R, French J, Baltuch G, Crino PB. Transcription of intermediate filament genes is enhanced in focal cortical dysplasia. // Acta Neuropathol (Berl). 2001 Aug; 102(2): 141-8.

204. Terman GW, Drake CT, Simmons ML, Milner ТА, Chavkin C. Opioid modulation of recurrent excitation in the hippocampal dentate gyrus. J Neurosci. 2000 Jun 15;20(12):4379-88.

205. Treiman D.M., Heinemann U. Experimental modeks of status epilepticus. In: Epilepsy: A comprehensive textbook (Ed. By J.Engel and T.A.Pedley) Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997. P. 443-455.

206. Tsirka SE, Rogove AD, Bugge TH, Degen JL, Strickland S. An extracellular proteolytic cascade promotes neuronal degeneration in the mouse hippocampus. J Neurosci. 1997 Jan 15; 17(2): 543-52.

207. Turski WA, Cavalheiro EA, Bortolotto ZA, Mello LM, Schwarz M, Turski L. Seizures produced by pilocarpine in mice: a behavioral, electroencephalographic and morphological analysis. Brain Res. 1984 Nov 12; 321(2): 237-53.

208. Umeoka S, Miyamoto O, Nakagawa T, Janjua NA, Nagao S, Itano T. Expression of an embryonic intermediate filament protein in amygdaloid kindled rats. // Epilepsy Res. 2001 Mar; 43(3): 249-53.

209. VanLandingham KE, Heinz ER, Cavazos JE, Lewis DV. Magnetic resonance imaging evidence of hippocampal injury after prolonged focal febrile convulsions. Ann Neurol. 1998 Apr;43(4):413-26.

210. Vesce S, Bezzi P, Volterra A. The active role of astrocytes in synaptic transmission. // Cell Mol Life Sci. 1999 Dec; 56(11-12): 991-1000. Review.

211. Vezzani A, Sperk G, Colmers WF. Neuropeptide Y: emerging evidence for a functional role in seizure modulation. Trends Neurosci. 1999 Jan; 22(1): 25-30.

212. Vicario-Abejon C, Collin C, Tsoulfas P, McKay RD. Hippocampal stem cells differentiate into excitatory and inhibitory neurons. // Eur J Neurosci. 2000 Feb; 12(2): 677-88.

213. Walton M, Woodgate AM, Muravlev A, Xu R, During MJ, Dragunow M. CREB phosphorylation promotes nerve cell survival. J Neurochem. 1999 Nov;73(5): 1836-42.

214. Walz W, Lang MK. Immunocytochemical evidence for a distinct GFAP-negative subpopulation of astrocytesin the adult rat hippocampus. Neurosci Lett. 1998 Dec 4; 257(3): 127-30.

215. Walz W., Wuttke W.A. Independent mechanisms of potassium clearance by astrocytes in gliotic tissue. J. Neurosci. Res. 1999. V. 56. P. 595-603

216. Walz W. Controversy surrounding the existence of discrete functional classes of astrocytes in adult gray matter. // Glia. 2000 Aug; 31(2): 95-103.

217. Werb Z. ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology. Cell. 1997 Nov 14; 91(4):439-42. Review.

218. Werner P, Pitt D, Raine CS. Multiple sclerosis: altered glutamate homeostasis in lesions correlates with oligodendrocyte and axonal damage. // Ann Neurol. 2001 Aug;50(2): 169-80.

219. Whiting PJ, Bonnert TP, McKernan RM, Farrar S, Le Bourdellis B, Heavens RP,

220. Smith DW, Hewson L, Rigby MR, Sirinathsinghji DJ, Thompson SA, Wafford KA (1999) Molecular and functional diversity of the expanding GAB A-A receptor gene family. Ann NY Acad Sci 868:645-653

221. Woldbye DP, Madsen TM, Larsen PJ, Mikkelsen JD, Bolwig TG. Neuropeptide Y inhibits hippocampal seizures and wet dog shakes. Brain Res. 1996 Oct 21;737(l-2):162-8.

222. Wolf HK, Wiestler OD. Surgical pathology of chronic epileptic seizure disorders. Brain Pathol. 1993 0ct;3(4):371-80.

223. Wuarin JP, Dudek FE. Electrographic seizures and new recurrent excitatory circuits in the dentate gyrus ofhippocampal slices from kainate-treated epileptic rats. J Neurosci. 1996 Jul 15;16(14):4438-48.

224. Young D, Lawlor PA, Leone P, Dragunow M, During MJ. Environmental enrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotective. Nat Med. 1999 Apr;5(4):448-53.

225. Zheng D, Butler LS, McNamara JO. Kindling and associated mossy fibresprouting are not affected in mice deficient of NGFI-A/NGFI-B ^geilesT Neuroscience. 1998 Mar;83(l):251-8.

226. Zhou M, Schools GP, Kimelberg HK. GFAP mRNA positive glia acutely isolated from rat hippocampus predominantly show complex current patterns. // Brain Res Mol Brain Res. 2000 Mar 10; 76(1): 121-31.

227. Zhou M, Kimelberg HK. Freshly isolated hippocampal CA1 astrocytes comprise two populations differing in glutamate transporter and AMPA receptor expression. //JNeurosci. 2001 Oct 15;21(20):7901-8.

228. Zilles K, Hajos F, Kalman M, Schleicher A. Mapping of glial fibrillary acidic protein-immunoreactivity in the rat forebrain and mesencephalon by computerized image analysis. // J Comp Neurol. 1991 Jun 15;308(3):340-55.