Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Антропогенетическое исследование предрасположенности к многофакторным заболеваниям и моделирование индивидуального риска

ВАК РФ 03.00.14, Антропология

Автореферат диссертации по теме "Антропогенетическое исследование предрасположенности к многофакторным заболеваниям и моделирование индивидуального риска"

ИНСТИТУТ ИСКУССТВОВЕДЕНИЯ, ЭТНОГРАФИИ И ФОЛЬКЛОРА

•Й-

им. К.КРАПИБЫ н •

НАЦИОНАЛЬНОЙ АКАДЕМИИ НАУК БЕЛАРУСИ

РГБ ОД

ч"616-056 + 572 +575

2 5 А|р т%

ПИСАРИК ВИТАЛИЙ МИХАЙЛОВИЧ

- АНТРОПОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 1РЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К МНОГОФАКТОРНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ И МОДЕЛИРОВАНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОГО РИСКА

03.00.14 - Антропология 03.00.15 - Генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Минск - 200С

Работа выполнена в Белорусском центре медицинских технолог информатики, управления и экономики здравоохранения (БелЦМТ МЗ РБ).

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Белорусок Академии медицинских наук, Ростовцев В.Н.

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Микулич А.И. (Институт искусствоведен этнографии и фольклора им. К.Крапивы HAH Беларуси);

доктор медицинских наук Ильина Е.Г. (Научно-исследовательа институт наследственных и врояеденных заболеваний МЗ РБ).

Оппонирующая организация -

Научно-исследовательский институт и Музей антропологии Д.Н.Анучина Московского государственного университета.

/ SS О 11

Защита состоится 24 марта 2000 года ь /7 —

на заседании совета по защите диссертаций К 01.42.01 при Инстит искусствоведения, этнографии и фольклора им. К.Крапивы HAH Беларуси адресу 220072, ул.Сурганова, д.1, корп.2. Тел. ученого секретаря 284-27-9i

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Инстит искусствоведения, этнографии и фольклора им. К.Крапивы HAH Беларуси

Автореферат разослан 24 февраля 2000 года.

Ученый секретарь

совета по защите диссертаций

кандидат исторических наук

О.В.Марфи

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации.

Основной проблемой современной антропологической науки являет-1 изучение изменчивости фенотипа человека под воздействием средовых генетических факторов, взаимоотношения человеческих популяций с из-енениями окружающей среды и в связи с адаптационными процессами, ольшое внимание уделяется оценке показателей здоровья в поиске грани нормального-патологического» в связи с донозологической диагностикой ранней профилактикой адаптационного срыва (Л.И.Тегако и соавт., 1996).

Раздел антропогенетики включает антропологическое изучение зако-эмерностей распределения в популяциях человека генетических марке-эв, детерминирующих своеобразие нормальных и патологических адап-ационных реакций организма на негативное воздействие различных фак-эров внутренней и внешней среды.

Актуальность диссертационного исследования заключается в том, го своевременное выявление лиц с предрасположенностью к многофак-эрным заболеваниям, является основой целенаправленного планирова-ая профилактических мероприятий по предупреждению этих заболевали.

В структуре общей заболеваемости многофакторная патология со-гавляет более 90% (Н.П.Бочков, 1998). К ней относятся такие широко рас-эостраненные заболевания, как артериальная гипертензия, ишемическая олезнь сердца, диабет, ревматизм, болезни желудочно-кишечного тракта, очевыделительной и бронхо-легочной систем, а также многие другие не-нфекционные заболевания (М.Е.Вартанян, А.В.Снежневский, 1976; ).Е.Вельтищев, 1984; О.К.Ботвиньев, 1986; С.К.Клюева, 1990). Манифе-гация и развитие многофакторных заболеваний зависит от многих средо-ых и многих генетических факторов. Совокупность генетических факторов пределяет генетическую предрасположенность к данному заболеванию, ля разных многофакторных заболеваний генетическая компонента со-гавляет от 60 до 90%. В связи с этим анализ генетической предрасполо-енности к распространенным многофакторным заболеваниям является ктуальной проблемой для современной антропологии. Важной задачей вляется решение вопроса о влиянии различных генетических процессов а формирование индивидуальной генетической предрасположенности. В рикладном аспекте правильная оценка степени индивидуального риска ногофакторного заболевания позволяет выявлять контингент лиц, нуж-ающихся в профилактических мероприятиях.

Связь работы с крупными научными программами, темами.

Диссертационная работа является фрагментом научной тематики отела медицинских систем БелЦМТ, посвященной изучению предрасполо-

женности к сердечно-сосудистым заболеваниям у детей и взросл! которая разрабатывается с 1989 года в рамках ГНТП по следующим тем НИР: «Провести медицинские контрольные исследования, разработа создать и внедрить программно-аппаратный комплекс прогноза и диагнс артериальной гипертензии у детей (ПРОФЭС-1)»; «Исследовать генети' скую структуру предрасположенности, разработать модели и алгоритм создать и внедрить комплекс для прогноза и диагноза артериальной гип тензии у взрослых (ПРОФЭС-2)». Цель и задачи исследования.

Цель исследования - разработать модель для оценок индивидуа нога риска на основе исследования антропогенетических аспектов пр расположенности к многофакторным заболеваниям.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать влияние сегрегационного генетического груза на мейную отягощенность по многофакторным заболеваниям.

2. Разработать модели и алгоритм выявления гармонических мар ров для оценки предрасположенности к многофакторным заболевани:

3. Провести сравнительное исследование моделей выявления г монических маркеров в рамках известных подходов к анализу биолс ческой гармоничности.

4. Выявить высоко наследуемые гармонические маркеры устойч!/ сти и предрасположенности к артериальной гипертензии.

5. Разработать модель для оценок индивидуального фенотипиче< го риска многофакторных заболеваний и провести ее верификации: примере артериальной гипертензии.

Объект и предмет исследования.

Объект исследования - популяционные выборки семей, пробан которых страдает тем или иным многофакторным заболеванием (арте альной гипертензией, бронхиальной астмой и др.). Всего исследован охвачено около 3000 человек.

Предмет исследования - генетическая предрасположенность к г гофакторным заболеваниям и риск их развития как индивидуал! типологические характеристики состояния здоровья. Гипотеза.

В процессе существования популяции в определенных условиях ды отбираются наиболее адаптивные генотипы, причем отбор идет ж уровне отдельных генов (кроме летальных, полулетальных и т.п.), г уровне цельных генотипов. Поэтому можно предположить, что в проц^ микроэволюции данной популяции отдельные гены как бы "подгоняю друг к другу, и в итоге представляют цельную, сбалансированную, га] ничную систему, оптимально (гармонично) функционирующую в даь условиях среды. Гармония генотипа относительно данной среды оказ

ется нарушенной в трех случаях: 1) высокого сегрегационного груза, 2) высокого мутационного груза, 3) высокого экологического груза. Влияние мутационного генетического груза на предрасположенность к многофакторным заболеваниям мало существенно из-за низкой частоты мутаций по сравнению с частотой многофакторной патологии. Экологический груз не может быть среди причин генетической предрасположенности по определению. Остается сегрегационный генетический груз, возникающий в результате рекомбинационного процесса. Но если рекомбинации происходят между близкими генотипами (эубридинг), то вероятность "разбалансиров-ки" генотипов потомков ниже, чем при аутбридинге. Последнее утверждение справедливо также и по отношению к комбинации отцовского и материнского генотипов при оплодотворении. Таким образом, суть гипотезы в том, что в результате комбинации или рекомбинации может нарушаться гармония генотипа потомка как оптимальной системы генов, что приводит к состоянию предрасположенности. Отсюда следует, что предрасположенные лица обладают от рождения дисгармоничным генотипом и могут заболеть при соответствующих и достаточных влияниях внешней среды.

Методология и методы проведенного исследования.

Основу работы составила методология генетического анализа и математического моделирования. В основу исследования положены генети-ко-статистические методы, реализованные в прикладной программной системе общего и медицинского генетического анализа (ППС ОМЕГА) (\ЛИНо5Юу{5еу, А.А.Ре^ОУ, 0.1.ВуаЬк0Уа, 1985; В.Н.Ростовцев и соавт., 1995). Для решения поставленных в работе задач использовались методы анализа родословных и оценки семейной отягощенности. Кроме того, на основе индивидуально-типологического подхода автором разработаны методы выявления гармонических маркеров и метод оценки индивидуального риска артериальной гипертензии у детей.

Научная новизна и значимость полученных результатов.

Впервые проведено исследование связи сегрегационного груза и наследственной отягощенности по различным многофакторным заболеваниям.

Впервые предложены методы и алгоритм выявления гармонических маркеров устойчивости и предрасположенности к заболеваниям.

Впервые проведен генетико-дисперсионный анализ показателей гармоничности фенотипических индексов и изучена их наследуемость.

Впервые на основе индивидуально-типологического подхода разработана модель для оценки индивидуального риска развития многофакторных заболеваний. На основе разработанной модели построены методы оценки риска артериальной гипертензии у детей.

Практическая значимость полученных результатов.

Выявленные гармонические маркеры устойчивости и предраспо; женности к артериальной гипертензии и модель оценки индивидуальнс риска используются в целях индивидуального прогноза артериальной пертензии в программно-аппаратном комплексе прогноза и диагноза ар-риальной гипертензии у детей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Сегрегационный генетический груз является основной генети1 ской причиной предрасположенности ко многим многофакторным забо; ваниям, при этом сегрегация порождает гетерогенное множество вариг тов предрасположенности.

2. Основным эффектом сегрегационного генетического груза яв; ется относительное снижение фенотипической гармоничности, что про! ляется как состояние предрасположенности к заболеваниям.

3. Оценка индивидуального риска многофакторного заболевай является корректной и эффективной в рамках конкретного фенотипичеа го класса предрасположенности.

Личный вклад соискателя.

Все этапы научного исследования, включая постановку цели и зад; а также обработку баз данных и анализ результатов исследования, npoi дены лично соискателем под научным руководством доктора медицина наук, профессора В.Н.Ростовцева.

Апробация результатов диссертации.

Материалы диссертации доложены на: 1) 50-ой Юбилейной научн студенческой конференции, Минский государственный медицинский инс тут, 1996 г.; 2) Vll-ом съезде Белорусского общества генетиков и селекц| неров, г. Горки, 1997 г.; 3) Международном конгрессе валеологов, г. Сан Петербург, 30 марта 1999 г.; 4) Ученом Совете Белорусского центра wiej цинских технологий, г. Минск, 5 октября 1999 г.; 5) Генетическом семинг Института генетики и цитологии HAH РБ, 10 февраля 2000 г.

Опубликованность результатов.

По материалам диссертационной работы опубликовано 10 (деся научных работ, из них статей в научных журналах - 2 (две), статей в сб никах научных трудов - 6 (шесть) и тезисов докладов - 2 (два). Общее личество страниц опубликованных материалов - 29 (двадцать девять).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 106 машинописных страницах. Работа стоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы глав собственных исследований, заключения и приложения. Работа nnj стрирована 27 таблицами. Список использованных источников включ. 168 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Во ВВЕДЕНИИ кратко обосновывается необходимость исследования.

В главе 1 «СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ В МЕДИЦИНСКОЙ АНТРОПОЛОГИИ О ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К МНОГОФАКТОРНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)» теоретически проанализированы современные представления о понятиях общей и частных конституций и их значении в медицинской антропологии; рассмотрены современные взгляды на проблему предрасположенности к многофакторным заболеваниям; современные представления о биологической гармоничности; а также способы моделирования риска многофакторных заболеваний. На основе анализа литературных данных мы выдвинули ряд предположений, которые попытались подтвердить собственными исследованиями: 1. Влияет ли сегрегационный генетический груз на формирование наследственной предрасположенности к многофакторным заболеваниям? 2. Можно ли охарактеризовать фенотипическое состояние предрасположенности относительно конкретного многофакторного заболевания как проявление фенотипической дисгармоничности? 3. Корректна ли оценка индивидуального риска многофакторного заболевания в рамках популяци-онного подхода?

В главе 2 «МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ» охарактеризованы материал и методы исследований. Исследования проводились на четырех базах данных общей численностью около 3000 человек. База данных №1 включает результаты анализа 79 родословных по 12 группам распространенных заболеваний. На этом материале решалась первая из поставленных задач. Вторая база данных состоит из 110 семей, пробанд в которых болен артериальной гипертензией (АГ). Всего 388 человек (189 родителей (130 больных АГ) и 199 детей (37 больных АГ)) были обследованы по 105 биохимическим и функциональным признакам. Она использовалась при решении второй, третьей и четвертой задач. Третья база данных была использована при решении третьей задачи, она включает информацию по 140 биохимическим, функциональным и иммунологическим признакам у 326 пациентов (192 родителя (154 больных бронхиальной астмой (БА)) и 134 ребенка (59 с БА)) из семей, пробанд в которых болен БА. И четвертая база данных состоит из 584 детей с наследственной отяго-щенностью по артериальной гипертензии. На основании 14 признаков кар-диоинтервалограммы с помощью программно-аппаратного комплекса прогноза и диагноза артериальной гипертензии у детей каждый пациент был отнесен к одному из фенотипических классов предрасположенности к АГ.

В процессе решения поставленных в работе задач использовались генетико-статистические методы, реализованные в прикладной программной системе общего и медицинского генетического анализа, а также элек-

тронная таблица Excel for Windows и система управления базами данн Paradox for Windows.

В главе 3 «СЕМЕЙНО-АНАМНЕСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАН1 ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К МНОГОФАКТОРНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯ! приводятся результаты анализа 79 родословных, в которых представле сведения о трех поколениях (всего 1619 человек) по 12 группам расп| страненных этиологически многофакторных заболеваний. Для решения ; дачи о влиянии сегрегационного генетического груза на семейную отя щенность по многофакторным заболеваниям, семейная отягощенность < ределялась как отношение суммы больных родственников ко всем род венникам с учетом степеней родства и сравнивалась в двух альтернат! ных группах семей, различающихся по уровню сегрегационного генети* ского груза. В группу семей с условно высоким сегрегационным груз (ВСГГ) мы относили семьи от межнациональных браков, соответственж группу семей с условно низким грузом (НСГГ) - семьи от внутринациона.1 ных браков. В группу семей с НСГГ вошло 37 семей из 79 обследованнь соответственно в группе семей с ВСГГ - 42 семьи.

В результате сравнения наследственной отягощенности в названн альтернативных группах, этот показатель оказался достоверно выше большинству групп многофакторных заболеваний у членов семей с бол высоким сегрегационным генетическим грузом (табл.1).

Таблиц.

Наследственная отягощенность в выборках семей с условно низким (НСГ

и условно высоким (ВСГГ) сегрегационным генетическим грузом

Группа заболеваний Наследственная отягощенность, % Р<

НСГГ ВСГГ

Гипертоническая болезнь 7.8 11.3 0.10С

Ишемическая болезнь сердца 7.6 14.1 0.20С

Бронхо-легочная патология 5.1 9.9 0.1 ОС

Патология желудочно-кишечн. тракта 9.1 12.1 0.20С

Онкозаболевания 1.5 3.3 0.001

Патология мочевыделит, системы 3.9 6.3 0.02£

Врожденные пороки развития 0.6 0.9 0.001

Заболевания половой системы 3.1 8.7 0.05С

Психические заболевания 0.3 0.7 0.001

Системные болезни соединит, ткани 2.2 3.9 0.05С

Болезни системы крови 1.3 0.5 0.001

Болезни эндокринной системы 3.3 3.9 0.05С

На основании полученных результатов и, учитывая известные из литературы факты, мы сформулировали первое основное положение, выносимое на защиту.

Таким образом, предрасположенность в основном формируется в результате определенного сочетания нормальных (то есть не дефектных, не мутантных) генов. Иными словами, это означает, что предрасположенность характеризуется дисгармоничным сочетанием нормальных генов, а отсутствие предрасположенности характеризуется гармоничным, то есть оптимальным относительно здоровья, сочетанием генов. Поэтому дальнейшее наше исследование мы посвятили изучению связи гармоничности и предрасположенности.

В главе 4 «ПОКАЗАТЕЛИ ГАРМОНИЧНОСТИ И ГАРМОНИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ» предлагается единый алгоритм выявления гармонических маркеров и проводится сравнительный анализ трех разных моделей выявления гармонических маркеров, основанных на трех подходах к вычислению гармонических рядов. В результате такого анализа определена наиболее эффективная модель, которая была использована для выявления гармонических маркеров устойчивости и предрасположенности к артериальной гипертензии.

Алгоритм выявления гармонических маркеров следующий.

Первый шаг предусматривает формирование выборки здоровых и больных исследуемым заболеванием пациентов с набором количественных признаков, предположительно связанных с заболеванием. Результатом первого шага является база данных вида "пациенты - количественные признаки".

На втором этапе из исходных признаков отбираются коррелирующие пары и вычисляются индексы. Результат второго шага - база данных вида "пациенты - индексы".

На третьем этапе вычисляются показатели гармоничности индексов. Показатель гармоничности индекса - это мера близости значения данного индекса к гармонической константе, выраженная в относительных единицах. Результат третьего шага - база данных вида "пациенты - показатели гармоничности".

Четвертый шаг - выявление гармонических маркеров.

Гармоническим маркером определенного состояния мы называем показатель гармоничности индекса, для которого доказана ассоциация с данным состоянием. Гармонические маркеры отбираются из всех показателей гармоничности по достоверности точечно-бисериальной корреляции показателя гармоничности и изучаемого состояния. Пороговое значение коэффициента корреляции принимается в зависимости от конкретной задачи. Таким образом, результат четвертого шага - совокупность гармонических маркеров.

И последний, пятый, шаг предусматривает идентификацию полученных гармонических маркеров, то есть отнесение их классу маркеров устойчивости или маркеров предрасположенности.

________Для вычисления показателей гармоничности на третьем этапе выполнения алгоритма необходимо использовать гармонический ряд. Нал/ известно три способа построения гармонических рядов. Первый, классический способ, известен со времен Пифагора (Н.А.Васютинский, 1990). Другой способ относительно недавно предложил Э.М.Сороко в монографии «Структурная гармония систем» (1986). И еще один способ взят нами и; статьи В.Н.Ростовцева «Модель для оценки фенотипической гармоничности» (1998).

Таблица 2

Модель Альтернативные выборки Объемы выборок Количество индексов Количе Р<0.05 ство марке ров Р<0.001

Классических инвариантов (Пифагор) здоров -болен 285405 138 25 5

дети-родители 328 -384 138 25 5

женщины-мужчины 397313 138 14 1

всего 712 138 64 11

Структурной гармоничности (Э.М.Сороко) здоров -болен 285405 138 13 0

дети -родители 328384 138 16 0

женщины-мужчины 397313 138 15 2

всего 712 138 44 2

Фенотипической гармоничности (В.Н.Ростовцев) здоров -болен 285405 138 37 16

дети -родители 328384 138 41 14

женщины-мужчины 397313 138 13 4

всего 712 138 91 34

С помощью разработанного алгоритма мы выявили гармонически маркеры альтернативных медико-биологических состояний (здоров-боле дети-родители, женщины-мужчины) используя для расчета показателе гармоничности три названных способа. Анализ проведен на материале о

мей, пробанд в которых страдает артериальной гипертензией или бронхиальной астмой (табл.2). Сравнив полученные результаты, мы пришли к выводу, что для целей выявления гармонических маркеров биологически значимых состояний наиболее эффективной явилась модель для оценки фенотипической гармоничности, так как с ее помощью выявлено наибольшее количество маркеров. Поэтому для выявления гармонических маркеров устойчивости и предрасположенности к артериальной гипертен-зии мы использовали именно эту модель.

Материалом послужила база данных, состоящая из семей, пробанд в которых болен артериальной гипертензией. Нами обрабатывались результаты обследования 308 человек по 105 функциональным и биохимическим количественным показателям.

Гармонические маркеры выявлялись по разработанному алгоритму. Сначала методом корреляционного анализа исходных признаков мы отобрали 110 пар коррелирующих признаков с коэффициентом корреляции выше 0.6 и затем проводили деление в паре. Так был получен массив из 308 пациентов и 110 индексов у каждого. Затем по модели оценки фенотипической гармоничности мы рассчитали показатели гармоничности отобранных индексов.

. Методами генетико-дисперсионного анализа нами были определены коэффициенты наследуемости вычисленных показателей гармоничности и для выявления гармонических маркеров использовались только генетически детерминированные (h>60%). На следующем этапе методом анализа фенотипических ассоциаций мы выявили наследуемые гармонические маркеры артериальной гипертензии (табл.3).

Таблица 3

Гармонический маркер Объемы выборок Средний ПГ, % Pi< ТБК Р2< h,%

зд. АГ зд. АГ

а-Фосфолипиды / БСАД 155 130 53 38 0.001 0.32 0.001 61

Мода 2 в ортостазе / ФК относительно RR 153 130 43 35 0.001 0.30 0.001 62

Мода 2 в ортостазе / СК, отнесенная к RR 153 130 41 56 0.001 0.31 0.001 65

Примечание к табл.3. ПГ - показатель гармоничности, Р^ - достоверность различия ПГ в альтернативных выборках, ТБК - точечно-бисериальная корреляция ПГ с состоянием, Р2 - достоверность ТБК, И - линейный показатель наследуемости для ПГ, БСАД - боковое систолическое артериальное давление, ФК - фаза кровенаполнения, СК - скорость кровенаполнения.

Гармоничность первого и второго отношения выше

здоровых пациентов. Такие гармонические маркеры мы называем гарг ническими маркерами здоровья, то есть это маркеры устойчивости к ар риальной гипертензии. Гармоничность третьего отношения выше у бо. ных. Это гармонический маркер предрасположенности к артериальной пертензии.

Таким образом, в результате проделанной работы впервые выявле генетически детерминированные гармонические маркеры устойчивое™ предрасположенности к артериальной гипертензии.

Полученный результат позволяет заключить, что показатели гарг ничности связаны с состоянием предрасположенности к распространи ным многофакторным заболеваниям.

Однако констатация факта наличия у пациента предрасположенное к определенному многофакторному заболеванию не означает скорой и обязательной манифестации этого заболевания у данного пациента. С I лью количественной оценки риска заболевания мы поставили перед соб задачу - разработать модель для оценки степени индивидуального риска

В главе 5 «МОДЕЛЬ И МЕТОД ОЦЕНКИ ИНДИВИДУАЛЬНО ФЕНОТИПИЧЕСКОГО РИСКА» предлагается модель для оценки степе индивидуального риска многофакторных заболеваний и ее верификация примере метода оценки индивидуального риска артериальной гипертенз!

Нами построена модель, удовлетворяющая следующим требована

1. Риск должен определяться внутри однородного предрасполагг щего фенокласса. Где фенокласс - это группа индивидов с высоким фе1 типическим сходством в данной системе признаков, то есть относящихс одному частному конституциональному типу.

2. В основе модели оценки риска должны лежать генетически дет< минированные маркеры.

3. В основе модели должны лежать независимые, то есть не кор| лирующие друг с другом, маркеры.

4. Риск должен выражаться в относительных величинах (долях е/ ницы или процентах).

В нашей модели индивидуальный фенотипический риск (ИФР) явJ ется функцией от независимых высоконаследуемых внутриклассовых м< керов (ВкМ): ИФР = ^ВкМ}. Внутриклассовым маркером определенного I стояния мы называем признак, ассоциированный с диагностическим д данного состояния признаком в выборке пациентов, принадлежащих к < ному фенотипическому классу. Сила корреляции каждого маркера прак чески выражается соответствующим коэффициентом корреляции данн< признака с диагностическими признаками. Значение и знак коэффициен корреляции специфичны для конкретного ВкМ, поэтому риск по одно

маркеру вычисляется по следующим формулам в зависимости от знака коэффициента корреляции:

1) при г, >0, Р1 = (г, (Х\ - Хтт)) / (Хтах - Хтт);

2) при п <0, Р1 = (г1 (XI - Хтах)) I (Хтах - Хтт); где Р1 - риск по одному маркеру у данного пациента; п - коэффициент корреляции маркера с диагностическим признаком; XI - значение маркера у данного пациента; Хтт - минимальное значение маркера в выборке; Хтах - максимальное значение маркера в выборке. Так как ИФР является функцией от совокупности внутриклассовых маркеров и должен выражаться в относительных единицах, то итоговая формула следующая:

ИФР = (Е Р\ / 2 Ртах)*100%; где Ртах = |п |.

С помощью предложенной модели нами был вычислен индивидуальный риск артериальной гипертензии. В качестве материала исследования была взята база данных, состоящая из 584 детей .с наследственной отяго-щенностью по артериальной гипертензии в возрасте от 6 до 16 лет, где каждый пациент отнесен к одному из пяти фенотипических классов предрасположенности к артериальной гипертензии. К первому и второму классам относятся пациенты без предрасположенности к АГ. Третий, четвертый и пятый классы предрасполагающие (Л.М.Беляева и соавт., 1991). К третьему классу было отнесено 137 пациентов, к четвертому - 282, к пятому -16. Согласно первому требованию к моделям индивидуального риска мы в дальнейшей работе использовали третий и четвертый классы (пятый не использовали из-за малочисленности).

С целью выявления внутриклассовых маркеров мы использовали три подхода к поиску маркеров. Во-первых, мы использовали высоконаследуе-мые, т.е. генетически детерминированные, исходные признаки. Во-вторых, для выявления внутриклассовых маркеров мы использовали индексы типа отношений, вычисленные для исходных признаков. Так как многие литературные источники указывают на то, что в ряде случаев индексы оказываются более информативными по сравнению с исходными показателями (Л.А.Животовский, 1984; В.Н.Ростовцев, 1986; Г.Л.Апанасенко, Н.В.Морозов, 1987; Л.И.Тегако и соавт., 1996 и др.). И, в-третьих, мы использовали показатели гармоничности, рассчитанные для этих индексов.

Литературные данные свидетельствуют о половом диморфизме предрасположенности к АГ (И.И.Новик и соавт., 1997 и др.). Поэтому пациентов в каждом феноклассе мы разделили по половой принадлежности и внутриклассовые маркеры выявляли отдельно для мальчиков и девочек. Так как основным клиническим проявлением АГ является повышенное артериальное давление, то внутриклассовыми маркерами мы считали признаки, коррелирующие хотя бы с одним из трех имеющихся показателей давления, в выборке пациентов из одного фенотипического класса.

В результате корреляционного анализа нам не удалось

выявить внутриклассовые маркеры ни среди исходных признаков, ни среди индексов (табл.4).

Таблица 4

Количество выявленных на разном материале внутриклассовых маркеров

Материал для выявления внутри- Внутриклассовые маркеры Независимые внутриклассовые маркеры

классовых марке- Класс 3 Класс 4 Класс 3 Класс 4

ров муж жен муж жен муж жен муж жен

Исходные признаки 0 0 0 0 0 0 0 0

Индексы 10 14 19 5 0 0 0 0

ПГ индексов 8 9 7 7 5 5 3 5

Независимые внутриклассовые маркеры были выявлены только среди показателей гармоничности. Пять гармонических маркеров выявлено для третьего класса в мужской выборке (табл.5) и пять - в женской (табл.6). Для четвертого класса выявлено три внутриклассовых маркера у мальчиков (табл.7) и пять - у девочек (табл.8). Для расчета индивидуального риска в качестве внутриклассового маркера был использован также возраст, ввиду важности этого признака для развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 5

Маркеры, использованные для оценки индивидуального стенотипического риска артериальной гипертензии (3 класс, мальчики)

Маркер Объем Коэффициент корреляции с АД Р<

возраст 74 0.430 0.001

ПГ индекса Мо2/Мо1 69 - 0.270 0.025

ПГ индекса с1Х1/Мо1 74 0.178 0.200

ПГ индекса с1Х2/1п2 74 0.308 0.010

ПГ индекса <ЗХ1/1п1 74 0.324 0.005

П Г индекса <Ш/с1Х2 72 0.199 0.100

Таблица 6

Маркеры, использованные для оценки индивидуального фенотипического риска артериальной гипертензии

Маркер Объем Коэффициент корреляции с АД Р<

возраст 63 0.525 0.001

ПГ индекса Мо2/Мо1 62 0.290 0.025

ПГ индекса с1Х1/1п2 63 - 0.200 0.200

ПГ индекса АМо1/АМо2 61 0.200 0.200

ПГ индекса 1пВ/АМо1 63 - 0.220 0.100

ПГ индекса с!Х1/1п1 63 -0.210 0.100

Таблица 7 Маркеры, использованные для оценки индивидуального фенотипического риска артериальной гипертензии (4 класс, мальчики)

Маркер Объем Коэффициент корреляции с АД Р<

возраст 110 0.494 0.001

ПГ индекса Мо2/Мо1 108 0.203 0.050

ПГ индекса Мо1/АМо1 110 0.237 0.025

ПГ индекса с!Х1/1пВ 110 -0.180 0.100

Таблица 8

Маркеры, использованные для оценки индивидуального фенотипического риска артериальной гипертензии

Маркер Объем Коэффициент корреляции с АД Р<

возраст 172 0.437 0.001

ПГ индекса Мо2/АМо1 172 -0.130 0.100

ПГ индекса с!Х1/Мо2 172 -0.120 0.200

ПГ индекса АМо2/1п2 172 0.111 0.200

ПГ индекса с!Х1/с)Х2 170 -0.120 0.100

ПГ индекса с1Х1/1пВ 172 0.104 0.200

С помощью этих маркеров по выведенным формулам нами был рас-:читан индивидуальный риск у каждого пациента, принадлежащего треть-¡му или четвертому классу.

С целью предварительной проверки эффективности разработанной юдели, все пациенты были разделены на три группы: 1-я группа с низким 1ндивидуальным риском (<35%); 2-я группа со средним индивидуальным 'иском (от 35 до 65%) и 3-я - с высоким индивидуальным риском (>65%).

Через два года после оценки риска мы с помощью

специально составленной анамнестической анкеты опрашивали родителей индивидов, которые попали в 1 и 3 группы. В результате оказалось (табл.9), что две трети пациентов из 1 группы отметили улучшение самочувствия, а у одной трети лиц с низким индивидуальным риском состояние не изменилось. Причем ни у одного из пациентов 1 группы состояние в течение двух лет с момента обследования не ухудшилось. В то же время, более половины пациентов из группы с высоким риском не отметили изменение общего состояния, а у 44.4% - состояние за последние два года ухудшилось. Характерно, что ни у одного пациента с высоким риском состояние не улучшилось.

Таблица 9

Результаты предварительной проверки эффективности

модели индивидуального фенотипического риска_

Динамика состояния пациентов Группа 1 (ИФР<35%) (16 человек) Группа 3 (ИФР>65%) (18 человек)

Состояние улучшилось 66.7% 0%

Осталось без изменения 33.3% 55.6%

Состояние ухудшилось 0% 44.4%

Полученные результаты предварительной проверки позволяют отметить, что модель оценки индивидуального риска достаточно эффективна для более глубокой дифференциации пациентов внутри одного фенотипического класса. Более точная оценка эффективности предлагаемой модели возможна при увеличении объемов анализируемых выборок и продол жительности наблюдения.

Таким образом, для оценки индивидуального фенотипического рискг артериальной гипертензии нами впервые был использован иерархически подход, когда на первом уровне выборка здоровых лиц разделяется нг фенотипические классы относительно изучаемого заболевания, а затем нг втором уровне риск определяется индивидуально у пациентов каждой предрасполагающего класса на основе внутриклассовых маркеров, то ест! вычисляется риск с учетом частного конституционального типа индивида.

В главе 6 «ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ» обобщаются все полу ченные результаты, которые подтверждают выдвинутую научную гипотезу Также на основании результатов проведенных исследований доказывают ся основные положения, выносимые на защиту.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Впервые получены следующие основные результаты: 1. Установлено, что для большинства многофакторных заболеваний нг следственная отягощенность ниже в семьях с более низким сегрега^ онным генетическим грузом. (Е.Н.Будько, А.Л.Лавит, В.М.Писарик, 199 (с.732); В.М.Писарик, Е.Н.Будько, В.Н.Ростовцев, 1997 (с.98)).

2. Разработан алгоритм выявления гармонических маркеров предрасположенности к многофакторным заболеваниям. (В.М.Писарик, В.Н.Ростовцев, 1998 (с. 175)).

3. Показано, что для целей выявления гармонических маркеров наиболее эффективной является модель фенотипической гармоничности. (В.М.Писарик, 1998 (с.37)).

4. Установлено, что гармоничность соотношений многих фенотипических признаков находится под генетическим контролем. (В.М.Писарик, 1999 (с. 144)).

5. Выявлены высоконаследуемые гармонические маркеры устойчивости и предрасположенности к артериальной гипертензии. (В.М.Писарик, 1999 (с. 144)).

6. Разработана модель для оценок индивидуального риска многофакторных заболеваний на примере артериальной гипертензии. (В.М.Писарик, 1999 (с. 156)).

Практическое применение полученных результатов возможно с целью отбора из популяции контингента лиц, нуждающихся в профилактических мероприятиях по предупреждению развития артериальной гипертензии, а также для разработки методов количественной оценки степени индивидуального риска других многофакторных заболеваний.

На основании полученных результатов можно сформулировать следующие выводы:

1. Анализ семейной отягощенности по различным группам многофакторной патологии является важным и перспективным направлением исследований здоровья популяций и индивидов, поскольку позволяет изучать зависимость предрасположенности от генетического груза.

2. Сегрегационный генетический груз оказывает отрицательное влияние на здоровье популяций человека, что проявляется увеличением доли лиц, предрасположенных к многофакторным заболеваниям.

3. Состояние предрасположенности к многофакторному заболеванию характеризуется нарушением фенотипической гармоничности, на которое указывает существование гармонических маркеров устойчивости и предрасположенности.

4. Разработанная модель для оценки индивидуального фенотипическо-го риска является эффективной для создания практических методов оценки риска различных многофакторных заболеваний.

5. Последовательное использование конструктивного и аналитического подходов дает наибольший эффект при анализе индивидуальной предрасположенности к распространенным многофакторным заболеваниям.

По результатам проделанной работы были сформулированы некоторые практические рекомендации:

1. Метод оценки семейной наследственное отягощенности рекомендуется к применению в практической работе се мейного врача (врача общей практики) при определении риска заболева ния членов семьи с целью профилактики различных заболеваний, а такж« в работе других медицинских специалистов, деятельность которых на правлена на лечение и предупреждение многофакторных заболеваний.

2. Степень индивидуального фенотипического риска целесообраз но рассчитывать отдельно для каждой частной конституции (предраспола гающего фенотипического класса). С этой целью рекомендуется использо вать предложенную модель для оценок индивидуального фенотипическогс риска многофакторных заболеваний.

3. Для оценки степени индивидуального фенотипического риск; многофакторных заболеваний целесообразно использовать внутриклассо вые гармонические маркеры.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Будько E.H., Лавит А.Л., Писарик В.М. Генетический анализ здоровья п< наследственной отягощенное™. II Сб.научн.работ VI съезда акушеров гинекологов и неонатологов Беларуси. - г. Гомель. - 1997, т.2, с.731-732.

2. Писарик В.М., Будько E.H., Ростовцев В.Н. Семейная отягощенность здоровье популяции. II Тез. докл. VII съезда Белорусского общества ге нетиков и селекционеров. - г. Горки. - 1997. С. 97-98.

3. Писарик В.М., Ростовцев В.Н. Методы и алгоритмы выявления гармони ческих маркеров здоровья и болезни. // Мат-лы междунар. научно-праг конф. "Современные проблемы и развитие физической культуры и спор та", 3-4 ноября 1998 г., г. Архангельск. С. 175-176.

4. Писарик В.М. Сравнительная оценка моделей выявления гармонически маркеров. II Медицинские новости. -1998, N12. - С. 36-37.

5. Писарик В.М. Выявление гармонических маркеров здоровья и заболев« ний на примере артериальной гипертензии. \\ Мат-лы Междунар. коь гресса валеологов, 30 марта 1999 г., СПб., с.143-144.

6. Новик И.И., Писарик В.М., Ростовцев В.Н. Маркеры предрасположение сти к ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Здравоохранение. - 1999, N4. - С.38-41.

7. Писарик В.М., Ростовцев В.Н. Здоровье, предрасположенность, риск. Сб.науч.тр. «Теория и практика медицины» Вып.1 / Под pej И.Б.Зеленкевича и Г.Г.Шанько. - Минск, 1999. С.45-47.

8. Писарик В.М. Модель для оценок индивидуального риска многофакто| ных заболеваний. // Сб.науч.тр. «Теория и практика медицины» Вып.1 Под ред. И.Б.Зеленкевича и Г.Г.Шанько. - Минск, 1999. С.154-156.

>. Ростовцев В.Н., Писарик В.М. Основы технологии выявления гармонических маркеров здоровья и заболеваний. // Новые технологии в современной медицине. Сб.научн.тр., г. Минск, 1999. - С.30-34.

0. Ростовцев В.Н., Новик И.И., Писарик В.М., Тибатин А.И., Кузьменко В.Е. Метатехнология индивидуального прогноза. // Качество и эффективность применяемых медицинских технологий. Сб. научн. тр., г. Витебск, 24 сент. 1999 г. - С. 145 - 148. jTp^t/f

РЕЗЮМЕ

Писарик Виталий Михайлович Антропогенетическое исследование предрасположенности ; многофакторным заболеваниям и моделирование индивидуального риска

Ключевые слова. Генетическая предрасположенность, генетический руз, генетический маркер, наследственная отягощенность, биологическая армоничность, индивидуальный риск, многофакторные заболевания, ар-ериальная гипертензия.

Объект исследования - популяционные выборки семей, пробанд в ко-орых страдает тем или иным многофакторным заболеванием (артериаль-юй гипертензией, бронхиальной астмой и др.).

Цель исследования - разработать модель для оценок индивидуаль-юго риска на основе исследования антропогенетических аспектов пред->асположенности к многофакторным заболеваниям.

Методическую базу работы составили генетико-статистические мето-1ы, реализованные в прикладной программной системе общего и меди-(инского генетического анализа (ППС ОМЕГА), на основе методологии ге-ютического анализа и математического моделирования.

Впервые получены следующие результаты: . Установлено, что по большинству многофакторных заболеваний наследственная отягощенность ниже в семьях с более низким сегрегационным генетическим грузом. !. Разработан алгоритм выявления гармонических маркеров предрасположенности к многофакторным заболеваниям.

1. Показано, что для целей выявления гармонических маркеров наиболее эффективной является модель фенотипической гармоничности.

г. Установлено, что гармоничность соотношений многих фенотипических

признаков находится под генетическим контролем. !. Выявлены высоконаследуемые гармонические маркеры устойчивости и

предрасположенности к артериальной гипертензии. ¡. Разработана модель для оценок индивидуального риска многофакторных заболеваний на примере артериальной гипертензии.

Полученные результаты практически используются в программно-тпаратном комплексе прогноза и диагноза артериальной гипертензии у

детей с целью отбора из популяции лиц, нуждающихся в профилактиче ских мероприятиях по предупреждению развития артериальной гипертен зии. Практическое применение полученных результатов также возможн для разработки методов количественной оценки индивидуального риск других многофакторных заболеваний.

РЭЗЮМЭ Пюарык Вааль М«айлав1ч Антрапагенетычнае даследаванне схтьнасц1 да шматфактарных захворванняу 'I мадэляванне ¡ндывщуальнай рызым Ключавыя словы. Генетычная схтьнасць, генетычны цяжар, генетьи-ны маркер, спадчынная абцяжанасць, бтлапчная гармажчнасщ ¡ндывщуальная рызыка, шматфактарныя захворванж, артэрыяльна ппертэнз1я.

А'б'ект даследавання - папуляцыйныя выбарю сем'яу, прабанд у як хварэе на тое ц1 ¡ншае шматфактарнае захворванне (артэрыяльну! ппертэнз1ю, бранх1альную астму I ¡нш.).

Мэта даследавання - распрацаваць мадэль дзеля вызначэнн ¡ндывщуальнай рызыю на грунце даследавання антрапагенетычных аспе! тау схтеннасц|' да шматфактарных захворванняу.

Метадычную базу працы склал1 генетыка-статыстычныя метады, рэ< Л1заваныя у прыкладной праграмнай сютэме агульнага 1 медыцынскага п нетычнага анал'1зу («ППС ОМЕГА»),

Упершыню атрыманы наступныя выжю:

1. Усталявана, што для большас^ шматфактарных захворванняу спа, чынная абцяжанасць жжэй у сем'ях з больш нмэйшым сегрэгацыйны генетычным цяжарам.

2. Распрацаван алгарытм выяулення гарманмных маркерау схтеннасц1}. шматфактарных захворванняу.

3. Паказана, што для .мэт выяулення гарман|'чных маркерау на1больш эс фектыунай з'яуляецца мадэль фенатытчнай гарма^чнасцК

4. Усталявана, што гарман!чнасць суадноан мнопх фенатыпнных паказч! кау знаходз'щца пад генетычным кантролем.

5. Выяулены генетычна абгрунтаваныя гарманмныя маркеры устойл!васи схтеннасц1 да артэрыяльный ппертэнз'м.

6. Распрацавана мадэль дзеля вызначэння ¡ндывщуальнай рызьш шма фактарных захворванняу на прыкладзе артэрыяльный ппертэнзм.

Атрыманыя вынш практычна выкарыстаюцца у праграмна-апаратнь комплексе прагноза ( дыягназа артэрыяльнай ппертзнзп у дзяцей з мэт; адбора тых, каму патрэбна прафтактыка супраць развщця артэрыяльн: ппертэнзи. Практычнае выкарыстанне атрыманых вынжау таксама магчыг дзеля распрацоую метадау колькаснага вызначэння ¡ндывщуальнай рызь ¡ншых шматфактарных захворванняу.

SUMMARY

Vitaii Pisaryk

Anthropogenetic study of predisposition to multifactorial diseases and modeling of individual risk.

Key words. Genetic predisposition, genetic consignment, genetic marker, hereditary load, biological harmonicity, individual risk, multifactorial diseases, arterial hypertension.

The object of our study - populations sample of families, proband in which suffers by that or other multifactorial disease (arterial hypertension, bronchial astm etc.).

The purpose of research - to develop model for valuations of individual risk on the basis of research of anthropogenetic aspects of predisposition to multifactorial diseases.

The methodical base of work was made by genetic-statistical methods realized in applied program system for originative and medical genetic analyse (PS OMEGA), on the basis of methodology of the genetic analysis and. mathematical modeling.

The following results for the first time are received:

1. Is established, that on the majority multifactorial diseases hereditary load is lower in families with lower segregational genetic consignment.

2. The algorithm of revealing of harmonic markers of predisposition to multifactorial diseases is developed.

3. Is shown, that for the purposes of revealing of harmonic markers most effective is the model of phenotypically harmonicity.

4. Is established, that the harmonicity of parities of many phenotypically attributes is under the genetic control.

5. Are revealed highly hereditable harmonic markers of stability and predisposition to arterial hypertension.

6. The model for valuations of individual risk of multifactorial diseases on an example arterial hypertension is developed.

The received results practically are used in a hardware-software complex of the forecast and diagnosis arterial hypertension at children with the Duress of selection from a population of the persru.s requiring for preventive mi- 3 on the prevention of development arterial Hypertension. The practical app i of the received results aiso is passible for development of methods of qu&r.;i;a-tive valuation of individual risk of other multifactorial diseases.

Ш1САРИК Виталий Михайлович

Антропогенетическое исследование предрасположенности к многофакторным заболеваниям и моделирование индивидуального риска

Подписано в печать 24.02.2000. Формат 60x84 1/16 Печать офсетная. Уч.-изд.л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 11

Отпечатано на ротапринтном участке НИЭИ Минэкономики Республики Беларусь. 220086, г. Минск, ул. Славинского 1, кор. 1.