Антидиуретический гормон: центральная регуляция секреции и механизм гидроосмотического эффекта

Пруцкова, Наталья Павловна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Антидиуретический гормон: центральная регуляция секреции и механизм гидроосмотического эффекта
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Антидиуретический гормон: центральная регуляция секреции и механизм гидроосмотического эффекта"

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ПРУЦКОВА Наталья Павловна

АНТИДИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН: ЦЕНТРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ И МЕХАНИЗМ ГИДРООСМОТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Санкт-Петербург 2006

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте физиологии им. A.A. Ухтомского Санкт-Петербургского государственного университета и Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Научный консультант - академик Юрий Викторович Наточин Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Марина Николаевна Маслова доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Овсянников доктор биологических наук Александр Георгиевич Марков

Ведущее учреждение - Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН

Защита состоится « 2006 г. в^Гчасов

на заседании Диссертационного совета Д 212.232.10 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора биологических наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу:

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9, ауд. 90.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке им. A.M. Горького Санкт-Петербургского государственного университета

Автореферат разослан » 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Н.П. Алексеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В механизмах водно-солевого обмена важнейшая роль принадлёжит антидиуретическому гормону (АДГ). Под его влиянием повышается осмотическая проницаемость для воды клеток осморегулирующего эпителия (кожа и мочевой пузырь амфибий, собирательные трубки почки), усиливается всасывание воды в кровь (Гинецинский, 1963; Наточин, 1983; Иванова, 1993; Bentley, 1971). Функцию АДГ у амфибий, рептилий и птиц выполняет аргинин-вазотоцин (АВТ), а у млекопитающих — аргинин-вазопрессин (АВП). Вазопрессин-продуцирующие нейросекреторные клетки супраоптического ядра (СОЯ) и паравентрикулярного ядра (ПВЯ) гипоталамуса являются основными элементами центрального осморегуляторного комплекса и эфферентным звеном осмо- и волюморегулирующего рефлексов, обеспечивая секрецию АДГ в кровь. Для целостного представления о физиологии системы осморегуляции необходимо изучение функциональной организации ее отдельных элементов и механизмов, связанных с регуляцией секреции АДГ и его действием в клетках эффекгорных органов.

В центральной регуляции секреции АВП участвуют образования лимбической системы (Cross, Dyball, 1974; Stutinsky, Guerne, 1976; Hayward et al., 1977; Hamamura et al., 1982; Cirino, Renaud, 1985), однако не сформировано ясных представлений о характере, механизмах и значимости их влияний ка импульсную активность нейросекреторных клеток и секрецию нейрогормонов. Морфофизиологические исследования указывают на тесную связь гиппокампа и миндалины с продукцией АВП в гипоталамусе (Bester-Meredith, Marler, 2001; Forray, Gysling, 2004; Lee et al., 2004), но не проясняют их роли в контроле освобождения гормона из задней доли гипофиза. Ответ мог дать электрофизиологический анализ афферентных входов гиппокампальной формации и миндалевидного комплекса ядер к нейронам области СОЯ и ПВЯ, в том числе к нейросекреторным клеткам этих ядер.

Прогресс в изучении молекулярных основ действия АДГ, связанный с открытием водных каналов (аквапоринов) и клонированием рецепторов АВП, требует оценки физиологической значимости механизмов регуляции функции осморегулирующего эпителия в связи с сиюминутной потребностью организма. Объектом таких исследований может служить изолированный мочевой пузырь амфибий, являющийся физиологической моделью осмотического транспорта воды. Наличие в базолатеральной мембране клеток мочевого пузыря травяной лягушки двух типов рецепторов АДГ (Natochin, Shakhmatova, 1992; Goncharevskaya et al., 1995) и свидетельства в пользу присутствия рецепторов гормона в люминальной мембране клеток некоторых отделов нефрона и собирательных трубок (Ando et al., 1991; Burgess et al., 1994) дают основания для поиска функциональной роли этих рецепторов в модуляции действия АДГ. Представляет интерес анализ продукции и физиологической роли аутакоидов, их значения для недостаточно

изученного явления восстановления водонепроницаемости эпителия. Важны и другие аспекты регуляции эффекта АВП, связанные с влиянием иных гипофизарных нонапептидов, эндогенных протеаз.

Общепринято, что пептидные гормоны поступают в кровь при секреции эндокринной железой. Однако нельзя было исключить возможности всасывания в желудочно-кишечном тракте нонапептидных гормонов. Установлено всасывание физиологически активного АВП у крыс in vivo из изолированной петли тонкой кишки (Наточин и др., 2003). Необходимым этапом анализа внегипофизарного пути поступления в кровь циклических нонапептидов является изучение возможности всасывания АДГ из тонкой кишки в опытах in vitro. Все сказанное свидетельствует об актуальности исследований экстрагипоталамического контроля нейросекреторных клеток и секреции АДГ, его всасывания в кишечнике, механизмов действия гормона в осморегулирующем эпителии, что имеет значение для развития представлений о способах регуляции водно-солевого обмена.

Цель и задачи исследований. Целью работы явилось исследование нервных, гормональных, ауто- и паракринных механизмов осморегуляции, связанных с лимбико-гипоталамическим контролем секреции АВП и гидроосмотическим действием АДГ в осморегулирующем эпителии. Были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать функциональную организацию афферентных входов структур лимбической системы в область СОЯ и ПВЯ гипоталамуса в процессе антидромной идентификации нейросекреторных клеток.

2. Выяснить наличие рецепторов АВП (АВТ) в люминапьной плазматической мембране клеток мочевого пузыря лягушки и роль V,-и Vj-рецепторов в модуляции гидроосмотического действия АВТ.

3. Проанализировать механизмы модуляции эффекта АДГ со стороны базолатеральной мембраны клеток мочевого пузыря.

4. Исследовать динамику и механизмы восстановления водонепроницаемости эпителия после действия АДГ и роль аутакоидов в этом процессе.

5. Изучить возможность всасывания физиологически активных АВТ и АВП в изолированной тонкой кишке и влияние на этот процесс различных физиологических факторов.

что вентральный гиппокамп обеспечивает возбуждение нейросекреторных клеток СОЯ, а субикулум — торможение. Впервые продемонстрирована функциональная пластичность нейросекреторных клеток и интернейронов СОЯ, в том числе изменения их афферентных входов в связи с лактацией и активацией механизмов осморегуляции.

Впервые показано, что не только в базолатеральной, но и в апикальной мембранах клеток эпителия мочевого пузыря лягушки имеются рецепторы, функционально сходные с V2- и ^-рецепторами. Впервые продемонстрировано, что мезотоцин увеличивает осмотическую проницаемость мочевого пузыря лягушки и усиливает гидроосмотический эффект АВТ и десмопрессина. Впервые обнаружено увеличение гидроосмотической реакции на АДГ при ингибировании протеиназ овомукоидом со стороны базолатеральной мембраны клеток. Установлено, что простагландин Ei (ПГЕ1), простагландин Е2 (ПГЕ2) и простагландин F2a (П1Т2а) секретируются клетками мочевого пузыря в раствор со стороны не только серозной, но и слизистой оболочек с преобладанием продукции Г1ГЕ2, которая угнетается диклофенаком. Установлена эффективность различных эйкозаноидов в снижении осмотической проницаемости эпителия мочевых пузырей: ПГЕ1 > ПГЕ2 > nrF2a > простагландин 12 (ПГ12). При действии АВТ на рецепторы люминапьной мембраны клеток впервые обнаружено повышение секреции ПГЕ2 и ПГЕ, в раствор со стороны серозы и ПГЕ, в раствор у мукозы. Впервые показано, что время восстановления водонепроницаемости определяется степенью повышения осмотической проницаемости, а способность клеток к восстановлению водонепроницаемости замедляется при ингибировании фосфолипазы А2 кинакрином и цикпооксигеназы диклофенаком.

Впервые продемонстрировано всасывание АВТ и АВП в тонкой кишке лягушки с сохранением их физиологической активности и выявлены факторы, влияющие на этот процесс.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Структуры лимбической системы осуществляют возбуждающий и тормозный контроль нейросекреторных клеток, вставочных и других нейронов области СОЯ и ПВЯ. Влияния вентрального гиппокампа, субикулума и кортикомедиальной миндалины в наибольшей степени адресованы интернейронам, имеющим возбуждающие входы от нейросекреторных клеток, что обеспечивает возможность вовлечения последних в интегративные функции гипоталамуса.

2. Влияния гиппокампа на импульсную активность нейросекреторных клеток более значимы для ПВЯ, чем СОЯ; в ПВЯ они преобладают над влияниями миндалины. Возбуждающие входы гиппокампа и тормозные — субикулума к нейросекреторным клеткам СОЯ могут являться основой различной функциональной роли этих структур в механизмах регуляции секреции нейрогипофизарных гормонов.

3. Нейросекреторным клеткам и интернейронам СОЯ свойственна функциональная пластичность, проявляющаяся при стимуляции ножки гипофиза, лимбических структур и активации механизмов осморегуляции.

4. Рецепторы, подобные V,- и ^-рецепторам, имеются не только в базолатеральной, но и апикальной мембранах клеток эпителия мочевого пузыря травяной лягушки. Роль триггера гидроосмотического действия АВТ играют Х/2-рецепторы базолатеральной мембраны, а функциональная роль Vi-подобных рецепторов апикальной мембраны заключается в негативной модуляции эффекта АВТ.

5. Мезотоцин повышает осмотическую проницаемость клеток эпителия мочевого пузыря лягушки и усиливает гидроосмотическое действие АВТ.

6. Действие АДГ усиливается при замедлении инактивации гормон-рецепторного комплекса овомукоидом со стороны внешней поверхности плазматической мембраны клеток.

7. Повышение секреции ПГЕг является возможным механизмом негативной модуляции эффекта АВТ при стимуляции рецепторов люминальной мембраны клеток.

8. Восстановление водонепроницаемости эпителия определяется степенью повышения осмотической проницаемости. Восстановление осмотической непроницаемости замедляется при угнетении синтеза простагландинов, не связано с запуском механизма отрицательной обратной связи через V,-подобные рецепторы, обусловлено не только прекращением действия АДГ, но и участием аутакоидов, в частности ПГЕ2.

9. В тонкой кишке лягушки частично всасываются АВТ и АВП. Всасывание АВТ снижается с увеличением осмотического градиента и не связано непосредственно с всасыванием воды. Всасывание гормона угнетается антагонистом ^-рецепторов, простагландинами Ei и F2a, усиливается под влиянием ПГЕ2, что свидетельствует о функциональном контроле этого процесса.

Научно-практическое значение работы. Полученные результаты имеют фундаментальное значение, существенно расширяют представления о работе системы осморегуляции. Часть экспериментальных данных послужила основой изобретения полипептидной композиции, предназначенной для использования в клинике (патент № 2171687). Результаты исследований используются в курсах лекций «Механизмы регуляции функций висцеральных систем» и «Частная эндокринология», читаемых магистрантам кафедры общей физиологии биолого-почвенного факультета СПбГУ.

(Воронеж, 1995); II съезде нефрологов России (М., 1999), Международной конференции, посвященной 150-летию академика И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999), International Workshop on developmental nephrology: genes, morphogenesis, and function (Canada, Victoria, British Columbia, 2001); IX Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Спб., 2001); 10-й Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена (Новосибирск, 2003); III Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Спб., 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение» (Кызыл, 2004); XVII, XVIII и XIX съездах физиологического общества им. И.П. Павлова (Ростов-на-Дону, 1998; Казань, 2001; Екатеринбург, 2004).

Тема диссертации связана с планом основных научно-исследовательских работ НИИ физиологии им. А.А. Ухтомского СПбГУ и ИЭФБ им. И.М. Сеченова РАН по приоритетному направлению фундаментальных исследований РАН 5.13. «Физиологические механизмы деятельности висцеральных систем» (постановление Президиума РАН № 233 от 01 июля 2003 г.), включена в плановую тему «Исследование клеточных механизмов эволюции водно-солевого обмена у позвоночных животных» (№ гос. регистрации 01.9.70007006), а также в Программу Президиума РАН (№ 14, 2002), Программу ОБН РАН (гос. контракт № ОБН 5/2003, 2004), ФЦП «Интеграция» (проект № 326.68), Программу СПб НЦ РАН (инициативный проект, 2003); исследования поддержаны грантами РФФИ (96-04-48622; 96-15-97847; 99-04-49189; 02-04-48065), Ведущих научных школ (00-15-97803; НШ-2106.2003.4), ИНТАС (№ 9711404).

Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 56 работах, опубликованных в отечественных и зарубежных изданиях, список основных публикаций содержит 29 статей и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из' традиционных разделов, содержит 78 рисунков и 5 таблиц. Список литературы включает 625 ссылок на 102 работы отечественных авторов и 523 зарубежных источника. Общий объем диссертации - 359 с.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Животные. В работе использовано 165 самок крыс линии Вистар в условиях острого опыта под уретановым наркозом, в том числе 98 лактирующих, включая воднодепривированных (лишенных доступа к воде за 18 ч до опыта). В опытах in vitro использовали самцов травяной лягушки Rana temporaria L. в период с ноября по май, у которых после обездвиживания выделяли разработанным ранее методом парные доли (половинки) мочевого пузыря (Наточин, 1963; Наточин, Шахматова, 1966) и отрезок тонкой (подвздошной) кишки для последующей инкубации.

Электрофизиологические эксперименты. Применяли стереотаксическую методику, электроды вводили в структуры вентрального гиппокампа, вентрального субикулума, кортико-медиальной области миндалины, в СОЯ, ПВЯ и ножку гипофиза по координатам атласа мозга крысы (Âlbe-Fessard et al., 1966) с последующим гистологическим контролем их локализации. Электростимуляцию осуществляли через электроды фирмы «Медикор» прямоугольными импульсами тока длительностью 0.1 - 0.3 мс. Импульсную активность нейронов регистрировали внеклеточно при помощи стеклянных микропипеток, заполненных 2М NaCI, сопротивлением 10-30 МОм. Для усиления и регистрации сигнала на осциллографе использовали стандартный комплекс аппаратуры («Биофизприбор») и блок оборудования для магнитной записи и машинной обработки на базе мини-ЭВМ 15 ВСМ-5М. Нейросекреторные клетки идентифицировали путем антидромной активации при стимуляции ножки гипофиза (Yagi, Iwasaki, 1977; Lipski, 1981).

Опыты in vitro. Изолированные парные мочевые пузыри инкубировали в разных термостатируемых сосудах, заполненных 30 мл раствора Рингера, при непрерывной аэрации и температуре 22"С (термостат «Ministsat 650», МТА Kutesz). Одна из долей каждого мочевого пузыря служила контролем к. варианту опыта на другой доле. Использовали раствор Рингера следующего состава (в ммоль/л): NaCI 111, KCI 3.35, NaHC03 2.38, CaCI2 0.8, глюкоза 5.5. Осмоляльность раствора составляла 220 мОсм/кг Н20, рН 7.8. Со стороны слизистой оболочки мочевого пузыря (мукозы) находился гипотонический раствор Рингера (1:10), которым пузырь заполняли перед выделением. Это обеспечивало поток воды через стенку органа по осмотическому градиенту в раствор со стороны серозной оболочки (серозы). Используя весовой метод с периодической автоматической регистрацией массы объекта на компьютере и специальную программу расчетов, определяли осмотическую проницаемость как величину потока воды через стенку мочевого пузыря - в мкл/минсм2 (Natochin et al., 1996). В опытах с инкубацией изолированной тонкой кишки в нее перед выделением через зонд вводили 0.1 - 0.15 мл раствора Рингера, АДГ и другие препараты в зависимости от задач эксперимента, после чего кишку взвешивали и помещали в сосуд к мочевым пузырям. В контрольных вариантах опыта в сосуд к парным мочевым пузырям помещали кишку от другой лягушки.

В опытах с определением концентрации простагландинов или АВП каждый объект инкубировали в отдельном сосуде с 5 мл раствора Рингера, взятые для анализа пробы немедленно замораживали в низкотемпературной холодильной камере СТ 188К 125 LV (RUA Instruments, Франция) и хранили при температуре -50° С и -70° С, соответственно.

Измерения и расчеты. Концентрацию простагландинов Е2, Ei и F2a. а также АВП определяли иммуноферментным методом, используя наборы для иммуноферментного энзлизэ (R&D Systems, Великобритания).

Измерение оптической плотности и расчет концентрации осуществляли на автоматическом ридере ELx800 (BIO-TEK Instruments, США) в 96-луночных планшетах по методикам соответствующих тест-систем. Реактивы. Использовали аргинин-вазопрессин, аргинин-вазотоцин, антагонист У2-рецепторов [Adamantaneacetyl1, O-Et-d-Tyr2, Val4, Aminobutyryl8, Arg8 9]-Vasopressin, антагонист V-i-рецепторов [P-Mercapto-P, p-cyclopentamethylenepropionyl1, O-Me-Tyr^, Arg®]-Vasopressin,

непептидный антагонист \/1а-рецепторов SR 49059; десмопрессин (адиуретин СД®), реместип® (терлипрессин), диклофенак (вольтарен) зарубежных фирм и другие препараты.

Статистика. Применяли общепринятые методы вариационной статистики, значения исследованных параметров приведены в виде M±SE (средняя арифметическая ± стандартная ошибка). Для оценки различий использовали парный тест Стьюдента (для выборок с попарно связанными вариантами), непарный f-тест, корреляционный анализ, тест «Anova». Для показателей, выраженных в %, использовали стандартный способ сравнения выборочных долей по критериям Стьюдента (Лакин, 1980). Различия считали статистически значимыми при Р<0.05. Для расчетов и построения графиков пользовались компьютерными программами «CSS», «Slide», «Statistica», «Microsoft Excel».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Электрофизиологическое исследование лимбического контроля СОЯ и ПВЯ гипоталамуса крыс

Тестировано 630 нейронов области СОЯ и 226 - ПВЯ. При идентификации нейросекреторных клеток выполнялись условия: 1) появление антидромного потенциала действия (ПД) с постоянным латентным периодом (рис. 1А-В, 1); 2) отсутствие антидромного ПД после ортодромного в результате коллизии - их столкновения и взаимного погашения на аксоне (рис. 1А, 3; Б, 2); 3) воспроизведение антидромных ПД с частотой 50 — 100/с (рис 1А, 3; Б, 3-4). Учитывали характерное для нейросекреторных клеток разделение антидромного ПД на аксональный и сомато-дендритный компоненты (рис. 1Б, 3) вплоть до угнетения второго спайка (1 Б, 4) и исчезновения первого.

Ортодромно активируемые и не отвечавшие на раздражение ножки" гипофиза нейроны регистрировали вблизи нейросекреторных клеток, но чаще в перинукпеарных зонах, в СОЯ - дорзолатерально в пределах 200300 мкм от мест регистрации нейросекреторных клеток (в тех же треках или параллельных). Реакции ортодромно активированных нейронов имели вид 1-2 или пачки ПД (рис. 1Г, 1, 2) и латентный период, в большинстве случаев соответствующий диапазону латентных периодов антидромных ПД нейросекреторных клеток (5 - 26 мс). Воспроизведение этих ответов при частотной стимуляции ножки гипофиза, их стабильный латентный период, явления суммации возбуждения и другие особенности позволяли считать эти клетки вставочными, активируемыми через возвратные коллатерали аксонов нейросекреторных клеток. На

существование . таких интернейронов указывают морфологические и электрофизиологические исследования in situ и на гипоталамических срезах (Barker et al., 197.1; Koizumi. Yamashita, 1978; Mercier et al., 1981; Кузнецова, Чернышева, 1982; Карякин, 1983; Hatton et al., 1983; Dyball, Leng, 1986; Hoffman et al., 1991; Tasker, Dudek, 1991). Имеются данные об аксонных коллатералях нейросекреторных клеток в СОЯ, оканчивающихся на нейронах, расположенных дорсолатерально к ядру и поблизости от нейросекреторных клеток (Mason et al., 1984; McKenzie et al., 1995).,.В СОЯ и ПВЯ выявлены возвратные коллатерали аксонов, иммунопозитивные к АВП (Ray, Choudhury, 1990).

. ,. Д ,Б В • Г

1~rtT1Т,/4~ 1 ;Мни. '

i I г. I Рис. 1. Реакции нейросекреторных клеток и

УМГДТК^ . . i. интернейронов СОЯ (А, В, Г) и ПВЯ (Б) на

•J '' у*" 4 СТИМУЛЯЦИЮ НОЖКИ ГИПОфиЗЭ (ТОЧКЭ) И

J _J гиппокампа (стрелка). А, Б - антидромные

ПД - на одиночные стимулы (1) или серии стимулов (3, 4, А, 2) и феномен коллизии (А, 3; Б, 2). В, Г - антидромные ПД нейросекоеторной клетки (В, 1), ортодромные ПД интернейрона (Г, 1-2) и реакции тех же клеток на стимуляцию гиппокампа (В, 2; Г, 3-4). Приведены осциллограммы одиночных ответов (А, 3; Б, 2; Г, 1, 3) или суперпозиции разверток (остальные). Калибровка: 10 мс, 2 мВ. Пояснения в тексте.

Получены электрофизиологические доказательства обширных проекций лимбических структур в область СОЯ и ПВЯ. В отличие от типичных для гипоталамических нейронов влияний лимбики модулирующего характера (тонических изменений фоновой частоты разряда), нами выявлены более специфичные и эффективно работающие афферентные входы. Реакции клеток в интервалах до 500 мс после стимула были преимущественно фазными — относительно коротколатентными и кратковременными, с высокой вероятностью воспроизведения (0.8-1) при частоте стимуляции 0.5-1/с. Примеры фазного возбуяедения представлены на рис. 1 (В, 2; Г, 3, 4). Торможение на перистимульных гистограммах имело вид тормозной паузы сразу или через 10-40 мс после стимула и длительность до 200 мс. У «молчащих» нейросекреторных клеток в СОЯ торможение на стимуляцию субикупума выявляли по блокаде антидромного ПД и его компонентов. В одних случаях, торможение возникало с латентным периодом 5-25 мс и было кратковременным (20-25 мс), в других развивалось постепенно по мере стимуляции. В целом установлено, что гиппокамп, миндалина и субикулум. осуществляют возбуждающий и тормозный контроль

нейросекреторных клеток, вставочных и других нейронов. Результаты статистического анализа ответов представлены на диаграммах (рис. 2).

Парзвентрикулярное ядро нск (50) оан(зз) нон (63)

34%

Супраоптическое ядро нск (50) оан (52) нон (173)

1 О-

44%

нск (19)

ОАН (12)

58%

нон (49)

29%,

нск (80)

65%

25%

оан (16) нон (165)

^56% 40% 38% 47%

Рис. 2. Распределение ответов различных нейронов области паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса в зависимости от наличия и знака первоначальной реакции на стимуляцию гиппокампа (А, В), миндалины (Б) и субикулума (Г)- НСК - нейросекреторные клетки, ОАН -нейроны, ортодромно активированные стимуляцией ножки гипофиза (интернейроны), НОН - не отвечавшие на это раздражение нейроны. Сектор диаграммы — количество нейронов (в % от числа тестированных, указанного в скобках). Серый сектор — нейроны, отвечавшие на стимуляцию лимбических структур возбуждением, черный — торможением, белый - не отвечавшие.

Доминировали возбуждающие входы (рис. 2). Это согласуется с повышением экспрессии белка c-Fos и продукцией АВП в СОЯ и ПВЯ в результате активации лимбико-гипоталамического комплекса при стрессе (Lee et al., 2004). Исключением явилось торможение нейросекреторных клеток СОЯ при стимуляции субикулума. Неоднозначность этого торможения может быть обусловлена характером распределения тормозных (ГАМК-эргических) синапсов на соме, дендритах и аксоне нейросекреторных клеток СОЯ (Buijs et al., 1987). В ПВЯ проекции вентрального субикулума адресованы клеткам другого типа, локализованным в парвоцеллюлярной области (Herman et al., 2004). Наблюдавшаяся в наших опытах блокада аксонального спайка может быть основой механизма, блокирующего распространение ПД по аксонам и выделение нейрогормона из гипофиза независимо от процессов на сомато-дендритной мембране. Фазное возбуждение нейросекреторных клеток может иметь пусковое значение для секреции нейрогормонов.

Наиболее обширными афферентные входы от лимбических структур оказались у интернейронов (рис. 2). Существующая гипотеза об их участии в механизме возвратного торможения нейросекреторных клеток поставлена под сомнение ввиду свидетельств несинаптической природы этого феномена (Andrew, Dudek, 1984; Bourque et al., 1985). He подтвердилось предположение о функционировании интернейронов как элементов положительной обратной связи при осуществлении рефлекса

выведения молока (Dyball, Leng, 1986). При сравнении в наших опытах относительного числа отвечавших клеток у лактирующих и нелактирующих крыс оказалось, что в период лактации контроль этих клеток со стороны гиппокампа усиливается в ПВЯ (Р<0.05) и ослабевает в СОЯ (Р<0.05), что показано при тестировании 33 и 52 нейронов этих ядер, соответственно. При стимуляции субикулума отмечено увеличение в 4 раза относительного количества тормозных ответов интернейронов в СОЯ воднодепривированных крыс по сравнению с контрольными (Р<0.01). Это свидетельствует о функциональной перестройке афферентных входов интернейронов как элементов гипоталамического осморегуляторного комплекса, которые являются осмочувствительными (Луцик, Чернышева, 1984; Leng, 1982; Dyball, Leng, 1986). Данные позволяют считать, что на интернейронах СОЯ и ПВЯ конвергируют афферентные сигналы от лимбических образований мозга и нейросекреторных клеток, что обеспечивает возможность участия последних в интегративных функциях гипоталамуса.

Анализ тормозных входов от субикулума к нейросекреторным клеткам у воднодепривированных животных (40 клеток) показал, что относительное количество тормозных реакций не изменялось по сравнению с контролем (40 клеток), но вдвое увеличилась доля клеток, у которых наблюдали развивающуюся по мере стимуляции блокаду антидромных ПД (Р<0.01) и угнетение фоновой импульсной активности (Р<0.01). Основой функциональных перестроек афферентных входов к нейросекреторным клеткам могут быть изменения количества и типа синапсов (Hatton, Tweedle, 1982; Theodosis et al., 1986), взаимоотношений с глиальными клетками (Hatton, 1986; Hussy, 2002). В отличие от классических нейронов пластичность нейросекреторных клеток изучена мало. Показана их структурная пластичность в период лактации и при осмотической стимуляции (Chapman et al., 1986; Theodosis, Poulain, 1992; Miyata et al., 1994; Salm, Hawrylak, 2004). Полагают, что она обусловлена не гормональным статусом, а периодической пролонгированной афферентной импульсацией (Miyata et al., 1995), изменяющей морфологию клеток, количество синапсов и синтез окситоцина и АВП (Cunningham et al., 2004). В опытах на гипоталамических срезах показана синаптическая пластичность ГАМК-эргических проекций к окситоцин- и вазопрессин-продуцирующим клеткам ПВЯ (Baimoukhametova et al., 2004). Известно, что гиперосмотические стимулы повышают число ПД в пачечном разряде нейросекреторных клеток, усиливая рефлекторное освобождение окситоцина (Negoro et al., 1987). В наших опытах при использовании аналогичных стимулов обнаружены такие обратимые изменения функциональных характеристик нейросекреторных клеток в СОЯ, как снижение порога и увеличение частоты воспроизведения антидромных ПД, отмечено повышение фоновой импульсной активности. Это дает возможность идентифицировать вазопрессинергические клетки по повышению их возбудимости в процессе антидромного тестирования. Эти результаты, в совокупности с эффектами водной депривации,

свидетельствуют о функциональной пластичности нейросекреторных клеток и тормозных афферентных входов к ним при активации механизмов осморегуляции.

2. Физиологический анализ механизмов действия АДГ и роли аутакоидов в осморегулирующем эпителии

Исследование локализации и функциональной роли рецепторов вазопрессина (вазотоиина) в мочевом пузыре лягушки. Согласно стандартной схеме, гидроосмотическое действие АВП в собирательных трубках почки реализуется через \/2-рецепторы базолатеральной плазматической мембраны, сопряженные с С3-белком (Koväch, Lichardus, 1989; Morel et al., 1993; Jackson, 1996). Под влиянием аденилатциклазы происходит каскад превращений АТФ в цАМФ и активация протеинкиназы А, что приводит к встраиванию водных каналов в люминальную мембрану клеток (Nielsen et al., 1995; Jackson, 1996; Klussmann, Rosenthal, 2001), обеспечивая всасывание воды. Подобный цАМФ-зависимый механизм включается при действии АВП в мочевом пузыре лягушки (Natochin et al., 1992). Вместе с тем нами показано, что клетки органа значительно чувствительней к природному гормону - АВТ (рис. 3). После добавления АВТ в раствор со стороны серозной оболочки (от 0.01 до 1 нМ) поток воды по осмотическому градиенту за 20-30 мин возрастал в 10-30 раз по сравнению с исходным уровнем, не превышавшим 0.1 мкл/мин-см2. На рис. 4 можно видеть гидроосмотический эффект АВТ в динамике опыта (светлые кружки). Полагая, что АВТ, как и АВП, стимулирует аналогичные рецепторы, применяли агонист Х/2-рецепторов десмопрессин, который действовал подобно АВП, а Vi-агонист реместип не изменял потока воды (рис. 3). Добавление со стороны серозы антагониста \/2-рецепторов резко снижало действие АВТ (рис. 4).

Рис. 3. Влияние АДГ и агонистов рецепторов вазопрессина на осмотическую

проницаемость эпителия мочевого пузыря лягушки. По оси абсцисс - эффект 1 нМ АВТ (1), 1 нМ АВП (2). 50 нМ десмопрессина (3), 10 нМ реместипа (4), контроль (К); по оси ординат - поток воды по осмотическому градиенту, мкл/минсм2. Достоверность отличий от контроля: *** - Р<0.001. Здесь и далее, где специально не указано, приведена M±SE для п>10.

Для выяснения возможного наличия рецепторов АДГ в апикальной мембране клеток мочевого пузыря АВТ, агонисты и антагонисты V-рецепторов добавляли к гипотоническому раствору Рингера, которым заполняли мочевые пузыри, т.е. со стороны мукозы. После этого проверяли гидроосмотическое действие АВТ со стороны базолатеральной мембраны клеток, добавляя гормон со стороны серозы. Установлено, что присутствие АВТ со стороны мукозы не изменяет

3.5 -1

(Ч 5 3 -

X 2.5 -

S 2

ё 1.5

о 1 -

о* X 0.5 -

0 -

К 1 К 2 К 3 К 4

потока воды через стенку мочевых пузырей, но на 30% снижает гидроосмотический эффект гормона, действовавшего со стороны серозы '(Р< 0.05; п=10), указывая на стимуляцию гормоном люминальных рецепторов.

2.4 Рис. 4. Влияние антагониста V2-

рецепторов на

гидроосмотический эффект АВТ. По оси абсцисс - время опыта, мин; по оси ординат - поток воды по осмотическому градиенту, мкл/минсм2. Тонкая стрелка - к мочевым пузырям (-•—) добавлен \/2-антагонист (1 мкМ); жирная стрелка - к тем же пузырям и парным долям (-о-) добавлен АВТ (0.04 нМ). мин Достоверность различий между

парными мочевыми пузырями после добавления АВТ: Я<0.001.

... Чтобы установить, через какой тип рецепторов апикальной мембраны клеток АВТ мог оказывать такое действие, со стороны мукозы был добавлен агонист \Л-рецепторов реместип, который в концентрации 1 нМ аналогичным образом снижал гидроосмотический эффект АВТ (Р<0.05; п=10), свидетельствуя о стимуляции Vi-подобных рецепторов. Эффект реместипа зависел от его концентрации (рис. 5). Л

150

2 о

S 2

0.6

0.4

0.2

-0.2

2 -0.4

6 -0.6 еч

X -0.8 -1

-11 -10 -9 -8 Реместип [Ig М]

—I

-7

Рис. 5. Эффект добавления реместипа в различных

концентрациях к раствору у слизистой оболочки мочевых пузырей на гидроосмотический эффект АВТ. По оси абсцисс — концентрация реместипа, [1д М], по оси ординат -разность между АВТ-зависимым потоком воды через эпителий у парных мочевых пузырей в присутствии реместипа со стороны мукозы и без него, мкл/мин см2.

Блокада \Л-рецепторов применением непептидного антагониста SR 49059, добавлявшегося со стороны мукозы вместе с АВТ, наоборот, увеличивала действие АВТ со стороны серозы (рис. 6). Это указывало на существование люминальных \/2-подобных рецепторов, что подтвердилось при усилении гидроосмотического эффекта АВТ добавлением со стороны мукозы десмопрессина (Я<0.01; л=10).

Таким образом, показано, что в мочевом пузыре травяной лягушки гидроосмотическое действие АВТ осуществляется через \/2-подобные

Рис. 6. Влияние . добавления антагониста V,-рецепторов SR 49059 вместе с АВТ к раствору у слизистой оболочки мочевого пузыря на гидроосмотический эффект АВТ. ' Условные обозначения: -о- -

контроль, —•--со стороны мукозы

добавлен SR 49059 (1 нМ) и АВТ (0.1 нМ). Стрелка - добавление 0.01 нМ АВТ к раствору Рингера у серозы. Достоверность отличий от контроля: * - Р<0.05; ** - Р<0.01. Остальные обозначения, как на рис. 4.

рецепторы базолатеральной мембраны клеток и устраняется действием Х/2-антагониста. Это существенно, поскольку клонированные к настоящему времени рецепторы АВТ у некоторых видов амфибий ближе к Via-рецептору млекопитающих (Warne, 2001; Acharjee et al., 2004). Ранее установлено, что в базолатеральной мембране клеток мочевого пузыря амфибий есть также Vi-рецепторы, их блокада усиливает гидроосмотический эффект АВП (Natochin, Shakhmatova, 1992; Goncharevskaya et al., 1995; Natochin et al., 1996). В настоящей работе получены доказательства наличия люминальных рецепторов. АДГ. Обнаруженное нами действие реместипа позволяет заключить, что \Л-рецепторы апикальной мембраны также могут быть негативными модуляторами действия АДГ. Их роль может состоять в снижении эффекта АВТ, когда он в избытке поступает в просвет почечного канальца при фильтрации в клубочках и накоплении внутри мочевого пузыря. Это не противоречит данным об антагонистическом действии V,-рецепторов люминальной мембраны дистального канальца нефрона по отношению к влиянию АВП на транспорт воды и натрия (Yoshitomi, Kurokawa, 1993). Vj-рецепторы люминальной мембраны имеют, вероятно, низкую аффинность, т.к. их усиливающий эффект мы наблюдали либо при действии АВТ на фоне блокады Vi-рецепторов, либо при добавлении десмопрессина в концентрации 0.1 мкМ. В недавних исследованиях на линии главных клеток собирательных трубок почки млекопитающих (MDCK) методами радиоиммунологии и иммуноцитохимии также выявлено присутствие \/2-рецепторов в апикальной цитоплазматической мембране (Robben et al., 2004).

Роль мезотоцина в регуляции осмотической проницаемости. Исследовали гидроосмотическое действие другого нейрогипофизарного гормона — мезотоцина. Спектр его действия в ряду позвоночных вплоть до плацентарных дает основания считать этот нонапептид функциональным аналогом окситоцина, однако роль мезотоцина в водно-солевом обмене остается неясной. Применение мезотоцина в

0 20 40 60 80 100

концентрациях от 0.01 до 100 нМ вызывало зависящее от дозы увеличение осмотической проницаемости мочевого пузыря лягушки, начиная с 1 нМ (рис. 7). В концентрации 0.01 нМ мезотоцин значительно увеличивал эффект АВТ, добавляемого в этот раствор через 25-30 мин после мезотоцина (Р<0.05; п=10). Мезотоцин (0.01-0.1 нМ) усиливал также действие десмопрессина при добавлении через 6 мин после \/2-агониста (Р<0.05; п=10).

Рис. 7. Зависимость осмотической проницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки от концентрации мезотоцина в растворе Рингера со стороны серозной оболочки. По оси абсцисс — концентрация мезотоцина, [1д М]; по оси ординат - поток воды по осмотическому градиенту, мкл/минсм2. Для каждой точки п=9.

Мезотоцин у лягушек усиливает в адреналовой железе действие АВТ как стимулятора стероидогенеза (Kloas, Hanke, 1990), у птиц в низких концентрациях действует подобно АВТ, снижая мочеотделение (Takahashi et al., 1995). Его рецепторы клонированы у некоторых видов жаб, лягушек, птиц. У японской древесной лягушки идентичность рецепторов АВТ и мезотоцина составляет 94% (Kohno et al., 2003). У других видов лягушек активация рецепторов мезотоцина блокировалась действием антагонистов \/1а-рецепторов и рецепторов окситоцина (Ammar et al., 1995; Achaijee et al., 2004). Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что в мочевом пузыре травяной лягушки мезотоцин участвует в позитивной модуляции гидроосмотического эффекта АВТ. Аддитивный эффект мезотоцина на фоне стимуляции V2-рецепторов не исключает, однако, других механизмов его действия.

Анализ гидроосмотического действия АДГ при ингибировании протеиназ. АВП подвергается ферментативному гидролизу в почечных канальцах (Jackson, 1996). Эндогенная протеиназа плазматических мембран мозгового вещества почки быка участвует в инактивации клонированных У2-рецепторов путем протеолиза пептидной связи рецептора в его втором трансмембранном витке, в присутствии АВП и вблизи места связывания гормона (Kojro, Fahrenholz, 1995). Это явилось предпосылкой для выяснения зависимости гидроосмотического эффекта АДГ от состояния гормон-рецепторного комплекса. Предстояло установить принципиальную возможность участия эндогенных протеиназ в изменении гидроосмотической реакции эпителия при действии АДГ и проверить в физиологическом эксперименте модельную схему локализации процесса с внешней стороны базальной плазматической мембраны. Применяли ингибитор сериновых протеиназ овомукоид, в том

числе в составе геля. Гель разработан как оболочка для иммобилизации инсулина и депо ингибиторов протеиназ, что обеспечивает медленное всасывание гормона и предохранение его от гидролиза (Платэ и др., 1994; Валуев и др., 1996).

В раствор Рингера со стороны серозной оболочки мочевых пузырей добавляли 12.5 мг/мл 10%-го геля, содержащего овомукоид в концентрации 63 мкМ. Это повышало гидроосмотический эффект 2.3 нМ АВП по сравнению с парными мочевыми пузырями (Р<0.05; п=10). Установлено усиление эффекта АВТ добавлением одновременно с гормоном овомукоида без геля (Р<0.05; п=10). Таким образом, выявлено усиление гидроосмотического действия АВП и АВТ путем замедления инактивации, гормон-рецепторного комплекса овомукоидом. Можно полагать, что одним из механизмов регуляции действия АДГ является гидролиз связей его рецептора со стороны внешней поверхности базолатерапьной мембраны клеток. Это может изменять состояние и свойства гормонального рецептора, иметь значение для интернализации рецепторов и регуляции силы и длительности действия гормона.

Участие аутакоидов в снижении осмотической проницаемости. Наряду с АДГ в осморегулирующем эпителии действуют факторы ауто- и паракринной регуляции — аутакоиды. Об их существенной роли в поддержании водонепроницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки свидетельствует феномен увеличения осмотической проницаемости только путем нескольких смен раствора Рингера у серозной оболочки и удаления, таким образом, секретируемых клетками этого органа аутакоидов, в частности ПГЕ2 (Наточин, Шахматова, 1995; Natochin et al., 1996). Эту модель опыта мы использовали для оценки способности простагландинов поддерживать водонепроницаемость клеток мочевого пузыря. Добиваясь таким способом многократного увеличения потока воды через эпителий в отсутствие гормона, добавляли простагландины. Сопоставляли эффективность их действия в концентрации, обеспечивающей 50%-й эффект снижения осмотической проницаемости эпителия мочевых пузырей (рис. 8). Для исследованных простагландинов эта концентрация оказалась в диапазоне от 1 до 10 нМ, а эффективность была следующей: ПГЕ1 > ПГЕ2 > nrF2ct > ППг- Это наглядно видно при сравнении их действия в одинаковой концентрации (рис. 9).

Рис. 8. Влияние nrF2a на осмотическую проницаемость

эпителия мочевых ■ пузырей, повышенную сменами раствора Рингера у серозной оболочки. Тонкие стрелки - смена раствора Рингера, жирная стрелка — его смена в контроле (-•-) и у парных долей (—о—) с добавлением 1 нМ ПГРга-Достоверность различий между парными долями: * — Р<0.01. Остальные обозначения, как на рис. 4.

200

ПГЕ, ПГЕ2 nrF2a ПГ12

Рис. 9. Сравнение способности простагландинов Е1, Е2, Рга и 12 снижать осмотическую проницаемость эпителия при их добавлении в раствор Рингера со стороны серозной оболочки мочевого пузыря лягушки в концентрации 10 нМ. По оси ординат - разность между величиной потока воды через стенку контрольной и опытной долей, в % от средней величины потока после повышения проницаемости сменами раствора Рингера.

Для проверки предположения о том, что более быстрого увеличения проницаемости для воды путем периодической смены раствора Рингера (отмывания аутакоидов) можно добиться одновременным снижением секреции простагландинов, к мочевым пузырям при каждой смене раствора у серозной оболочки добавляли один из ингибиторов циклооксигеназы - вольтарен в концентрации 1 мкМ — 0.1 мМ. Это значительно ускоряло повышение проницаемости, на ее пике в результате действия 0.1 мМ вольтарена разница в величине потока воды у парных пузырей превысила 0.6 мкл/мин-см2 (Я<0.001; п=12). Добавление в этот момент в раствор, содержащий вольтарен, 0.01 мкМ • ПГЕ2 быстро снижало величину потока до исходного уровня, свидетельствуя о сохранении способности клеток к восстановлению водонепроницаемости, поддержание которой может, таким образом, определяться скоростью продукции ПГЕ2.

Анализ секреции простагландинов эпителием мочевого пузыря лягушки при стимуляции V-рецепторов люминальной и базолатеральной мембран клеток. Учитывая изложенные выше результаты, предстояло выяснить способность клеток мочевых пузырей секретировать в окружающий их раствор разные простагландины. Другая задача состояла в проверке возможности участия эндогенных простагландинов в модуляции эффекта АВТ. Основанием к этому явились данные об усилении продукции простагладинов при стимуляции рецепторов АВП в мозговом веществе почки, обращенных в сторону внеклеточной жидкости (КоуйсЬ, Lichardus, 1989), а также сопряженности активации поминальных рецепторов АВП с увеличением содержания внутриклеточного Са~ (Burgess et al., 1994; Ikeda et al., 1994), через мобилизацию которого могут быть опосредованы эффекты простагландинов (Watabe et al., 1993; Funk et al., 1993). В опытах определяли осмотическую проницаемость эпителия и секрецию различных простагландинов в контрольных условиях и под влиянием АВТ, агонистов V2- и \Л-рецепторов, а также ингибитора циклооксигеназы диклофенака. Действие АВТ и реместипа оценивали при их добавлении

в раствор со стороны не только серозной, но и слизистой оболочек мочевых пузырей, поскольку почти не разработан вопрос о том, что происходит в клетке после стимуляции люминапьных рецепторов.

Измерение концентрации простагландинов с последующим определением их продукции в расчете на 1 см2 поверхности мочевого пузыря за 1 мин показало, что ПГЕ2 поступает, в основном, в раствор у серозной оболочки мочевых пузырей (рис. 10).

Сероза Мукоза Сероза My коза

Рис. 10. Изменение секреции простагландинов Ег и Ei клетками мочевого пузыря лягушки при стимуляции люминальных рецепторов АВТ. По оси ординат — концентрация (слева) и секреция (справа) простагландинов, поступающих в раствор Рингера со стороны серозы (С) и мукозы (М). Столбцы: белые - концентрация в контроле, черные — после 20 мин действия 1 нМ АВТ; серые — секреция в контроле, темно-серые — при действии АВТ. Достоверность различий по сравнению с контролем: * — Р<0.05; п=10 (ПГЕг) и п=7 (ПГЕ-i).

Концентрация ПГЕ, и nrF2a в растворе у серозы была значительно ниже, чем ПГЕ2, Диклофенак при его добавлении в раствор Рингера со стороны серозы (п=10) более чем в 10 раз снижал поступление, в него ПГЁ2 по сравнению с контролем (Р<0.001), а в раствор со стороны мукозы — почти в 5 раз (Р<0.001). Добавление к раствору у серозы. 1 нМ АВТ не влияло на продукцию простагландинов, но при добавлении АВТ со стороны мукозы достоверно увеличивалась концентрация ПГЕ2 в растворе у серозы и концентрация ПГЕ1 в растворах у серозы и мукозы (рис. 10). Не было обнаружено эффектов десмопрессина и реместипа.

Известно, что простагландины способны снижать АВП-стимулированный транспорт воды (Walker et al.p 1982; Schlondorff, Satriano, 1985; Natochin et al., 1996). Молекулярный механизм действия ПГЕ2 связан с угнетением аденилатциклазы, наличием других внутриклеточных мишеней (Лаврова, Парнова, 1998), разных подтипов

рецепторов (Hebert, 1994; Guan et al., 1998). Стимуляция люминальных рецепторов ПГЕ2 изменяет реабсорбцию ионов и воды (Jackson, 1996; Sakairi et al., 1995; Ando, Asano, 1995). В настоящей работе ингибирующее действие ПГЕ2 продемонстрировано при одновременном добавлении в раствор к мочевым пузырям лягушки АВТ и ПГЕ2.(Р<0.001; п=11). Наряду с этим показано, что стимуляция рецепторов АДГ именно в люминальной, а не в базальной плазматической мембране сопровождается увеличением продукции простагландинов Е2 и Е, Увеличение секреции простагландинов Е2 и Е, клетками мочевого пузыря лягушки установлено нами только после добавления АВТ, а агонисты \Л-рецепторов и У2-рецепторов вазопрессина не вызывали этого эффекта, поэтому можно предположить, что наряду с описанными V1a- и \Ль-рецепторами (Jackson, 1996) имеется еще один подтип рецепторов АДГ, на который действует АВТ, но не влияют реместип и десмопрессин. Разный уровень эндогенной продукции простагландинов может быть одной из причин различий гидроосмотической реакции клеток на одну и ту же концентрацию АВТ.

Восстановления водонепроницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки после действия АДГ. Показано, что развитие гидроосмотической реакции до максимума занимает от 5 до 15 мин и определяется скоростью аккумуляции в клетке цАМФ (Natochin et al., 1992). Снижение проницаемости для воды после удаления из раствора АВП также требует времени, а попытки ускорить этот процесс более тщательным удалением АВП путем быстрой многократной смены раствора со стороны серозы привели к увеличению проницаемости (Наточин, Шахматова, 1995). Поэтому возникло предположение, что восстановление водонепроницаемости обусловлено не только прекращением действия АДГ и образования новых порций цАМФ, а может регулироваться и другими факторами, влияющими на динамику процесса. Необходимо было проанализировать физиологические механизмы этого явления.

После применения АВТ в концентрациях порядка 0.05 нМ, обусловливающих 50%-й эффект повышения осмотической проницаемости, ее снижение до исходного уровня происходило через 40 мин после удаления гормона. Помимо АВТ использовали десмопрессин как стимулятор N/г-рецепторов и цАМФ как вторичный мессенджер. Это позволяло вызвать разную степень увеличения потока воды по осмотическому градиенту ~ от 0.05 мкл/минсм2 до 0.19 - 3.24 мкл/мин-см2 в зависимости от концентрации использованных веществ и тем самым сопоставить реакцию клеток при разной скорости образования или поступления в нее цАМФ.

Через 30 мин действия факторов, повышающих проницаемость, их удаляли путем смены раствора Рингера у серозной оболочки мочевых пузырей и через каждые 5 мин регистрировали поток воды в процессе постепенного снижения проницаемости до уровня s0.1 мкл/мин-см2. Водонепроницаемость восстанавливалась за 5-50 мин при

положительной корреляции между величиной гидроосмотической реакции и временем восстановления: при действии АВТ - г=0.72 (Р<0.01, п=29), десмопрессина - г=0.86 (Р< 0.001, п=28) и цАМФ - г=0.43 (Р<0.05, п=24). При одинаковой скорости всасывания воды по осмотическому градиенту в результате действия АВТ, десмопрессина и цАМФ время восстановления водонепроницаемости было практически сходным (рис. 11), независимо от того, чем было вызвано повышение осмотической проницаемости, т.е. определялось не природой действовавшего фактора, а степенью повышения потока воды через эпителий.

Рис. 11. Зависимость мееду величиной гидроосмотической реакции мочевых пузырей лягушки и временем снижения осмотической проницаемости после действия АВТ (-А-), десмопрессина (-о-) и цАМФ (-•-). По оси абсцисс - поток воды по осмотическому градиенту, мкл/мин'см2; по оси ординат -время снижения проницаемости до уровня 0.1 мкл/мин'см2, мин.

При повышении проницаемости только многократной сменой раствора Рингера было обнаружено, что прекращение смены раствора не способствовало восстановлению водонепроницаемости за те временные интервалы, в которых оно наступало после удаления АВТ или десмопрессина. Поскольку добавлением в раствор простагландинов можно было снизить повышенную таким способом проницаемость, возникло предположение, что синтезируемые клетками мочевого пузыря аутакоиды важны не только для поддержания исходной водонепроницаемости, но могут участвовать в процессе ее восстановления после действия АДГ. Поэтому были проведены опыты, целью которых было выяснить, зависит ли процесс снижения потока воды через стенку мочевого пузыря после прекращения действия АВТ от скорости эндогенной продукции простагландинов как предполагаемых факторов восстановления водонепроницаемости.

Одним из источников для образования аутакоидов являются липиды клеточных мембран. В частности, синтез простагландинов мог зависеть от освобождения арахидоновой кислоты, а также от активности циклооксигеназы, обеспечивающей образование ПГЕ2 из арахидоновой кислоты. В задачу входил анализ восстановления водонепроницаемости в условиях подавления синтеза простагландинов. Для блокады освобождения арахидоновой кислоты применяли кинакрин, ингибитор фосфолипазы А2, снижающий образование арахидоновой кислоты в клетках почки (Han et al., 2000; Kohjimoto et al., 2000). Использовали также ингибитор активности циклооксигеназы вольтарен.

Н20, мкл/мин.см2

Кинакрин (50 мкМ) не влиял на исходную проницаемость мочевого пузыря для воды, но его присутствие в растворе Рингера замедляло уменьшение осмотической проницаемости после максимума действия АВТ и тормозило ее снижение после удаления гормона, в результате чего продолжалось всасывание воды (рис. 12). Когда в раствор Рингера после удаления АВТ добавляли вольтарен (0.1 мМ), восстановление водонепроницаемости значительно замедлялось - поток воды после снижения в первые 30 мин следующие 60 мин оставался на уровне ~ 0.5 мкл/мин-см2, в отличие от полного восстановления непроницаемости у парных мочевых пузырей (Р<0.01; п=9).

Рис. 12. Влияние кинакрина на эффект АВТ и восстановление водонепроницаемости мочевых пузырей лягушки. Стрелка АВТ -добавление 0.1 нМ АВТ; стрелка К — добавление 50 мкМ кинакрина (—•—); стрелка Р — смена раствора Рингера на свежий (-о-) с добавлением кинакрина в раствор к парным пузырям (—•—). Достоверность различий между парными мочевыми пузырями: * -Р<0.05; " - Р<0.01. Остальные обозначения, как на рис. 4.

1.5-

О х

0.5 -

180

После смены раствора Рингера с АВТ гормоном на свежий раствор без гормона повышенный транспорт воды за последующие 60 мин снижался на 68 % (Р<0.001; п=16). На рис. 13 видно, что снижение проницаемости (3) замедлялось в присутствии кинакрина (4) и вольтарена (5), средние значения потока воды за 1 ч восстановления водонепроницаемости значительно превышали контрольный уровень, а при действии вольтарена достоверно не отличались от величины потока за 1 ч действия АВТ.

1.2 л

Ъ 1

i 0.8 -

f 0.6 -

5 0.4 О

£ 0.2

I --Т"

1 2 3 4 5

Рис. 13. Восстановление

водонепроницаемости стенки мочевого пузыря лягушки за 60 мин после действия 0.05 нМ АВТ - эффект вольтарена и кинакрина. По оси ординат — поток воды по осмотическому градиенту,

мкл/мин-см2. Условные обозначения: 1 — контрольный период; 2-60 мин действия АВТ; 3-60 мин после удаления АВТ; 4 -то же в присутствии 0.1 мМ вольтарена; 5 - то же в присутствии 50 мкМ кинакрина. Достоверность различий осмотической проницаемости по сравнению с контролем (2) и действием АВТ (3, 4): *** ~Р<0.001.

..... В прямых экспериментах было проверено предположение о том,

что восстановление водонепроницаемости требует определенного минимума аутакоидов, в частности ПГЕ2. Оценка его продукции показала, что в растворе у серозной оболочки мочевого пузыря имеется высокий уровень ПГЕ2 в исходном состоянии низкой осмотической проницаемости и в период действия АВТ (рис. 14, 1, 2).

Рис. 14. Осмотическая проницаемость мочевого

пузыря лягушки и концентрация ПГЕ2 в растворе Рингера у серозной оболочки. По оси абсцисс: слева - поток воды по осмотическому градиенту, мкл/мин см2 (светлые столбцы); справа - концентрация ПГЕ2, нг/мл (темные столбцы). Условные обозначения: 1 -контроль; 2 - действие 0.05-нМ АВТ (с 10-й по 20 мин); 3 -смена раствора Рингера после действия АВТ (с 30-й по 40-ю мин после смены раствора); 4 - многократная смена раствора (данные соответствуют пику осмотической проницаемости для воды). Достоверность отличий от контроля: ** - Р<0.01; *" - Р<0.001:

При смене раствора Рингера на свежий, с гормоном и без него, концентрация ПГЁ2 вначале (через 10 мин) низкая, затем повышается (рис.15, 3). Для состояния максимума осмотической проницаемости, достигнутого только сменой раствора Рингера, характерно значительное снижение концентрации ПГЕ2 (рис. 15, 4). При смене раствора каждые 10 мин через 100 мин наблюдалось 10-кратное увеличение проницаемости (Р<0.001; п=20) и уменьшение концентрации ПГЕ2 с 5.93 ± 0.52 нг/мл до 0.63 ±0.05 нг/мл (Р<0.001;п=15).

Таким образом, получены свидетельства важной роли продукции ПГЕ2 в поддержании водонепроницаемости клеток мочевого пузыря и ее восстановлении после повышения осмотической проницаемости.

3. Всасывание АВТ и АВП в тонкой кишке лягушки

Антидиуретическая реакция почки при введении АВП и десмопрессина человеку per os или крысам вместе с водой в желудок (Наточин и др., 2003; Пруцкова и др., 2005) свидетельствует ó возможности всасывания в желудочно-кишечном тракте нонапептидных гормонов. Нами установлено, что нонапептиды могут всасываться в кровь при их введении в изолированную петлю тонкой кишки в опытах in vivo (Наточин и др., 2003). Всасывание в определенных условиях не только аминокислот, ди- и трипептидов, но и более крупных молекул

(Мазо и др., 1989; Roberts et al., 1999) представляет интерес ввиду использования пептидных гормонов как лекарственных веществ для введения per os (D'Agay-Abensour et а., 1993; Fjellestad-Paulsen et al., 1996; Marschütz et al., 2000) и имеет общебиологическую значимость в связи с особенностями питания животных, наличием заболеваний у человека, связанных с поступлением в организм в составе пищи чужеродных белков, что предполагает дальнейшее изучение функционирования эпителиальных барьеров.

Необходимым этапом исследований всасывания без гидролиза циклических нонапептидов нам представлялись прямые эксперименты in vitro на модели гидроосмотического транспорта в изолированном мочевом пузыре амфибий, целью которых было выяснение возможности и закономерностей всасывания нонапептидных гормонов в тонкой кишке лягушки. В задачи входило исследование зависимости этого процесса от различных физиологических факторов, в том числе регулирующих осмотическую проницаемость в плотных эпителиях.

Всасывание АВТ и АВП. В просвет тонкой кишки вводили по 0.1 -0.15 мл раствора Рингера с АВТ в концентрации 1-10 нмоль/мл, что составляло 0.08-1.1 мкг/100 мг массы кишки. О всасывании гормона судили по изменению осмотической проницаемости эпителия мочевых пузырей после помещения к ним изолированной кишки с АВТ. Поток воды через стенку мочевых пузырей возрастал уже через 15 мин (Р<0.001) и достигал максимума через 38±2 мин (п=93), а при введении в кишку раствора Рингера проницаемость у парных долей оставалась на исходном уровне - 0.10±0.01 мкл/минсм2. Результат введения в кишку АВТ, наблюдаемый в режиме реального времени, по динамике и величине гидроосмотической реакции мочевых пузырей был аналогичен данным опытов с добавлением АВТ в раствор со стороны их серозной оболочки, что свидетельствовало о всасывании гормона.

Увеличение осмотической проницаемости эпителия мочевых пузырей за 1 час инкубации коррелировало с количеством введенного в кишку АВТ (г=0.98; Р<0.001; п=93), зависимость была логарифмической (рис. 15), как и в опытах с добавлением АВТ непосредственно в раствор Рингера к мочевым пузырям со стороны серозы (г=1; Р<0.001; п=98). На этой основе был разработан метод, позволявший при введении в кишку АВТ в количествах порядка 0.1 нмоль тестировать активность и определять количество всосавшегося АВТ при его концентрации в растворе, начиная от 5-Ю"12 - 10~11 М. Например, при введении в кишку 0.22 - 0.26 нмоль АВТ за 60 мин всосалось 2.1 ± 0.2 пмоль (п=40) и относительное количество всосавшегося АВТ по сравнению с количеством введенного в кишку гормона составило около 1%.

Проверяли предположение о зависимости абсорбции АВТ во внеклеточную жидкость от возможного частичного гидролиза гормона в кишке. Введение в кишку 0.3 нмоль АВТ вместе с 0.7 нмоль ингибитора

Рис. 15. Зависимость между количеством вводимого в просвет тонкой кишки АВТ и осмотической проницаемостью эпителия мочевого пузыря лягушки. По оси абсцисс -количество введенного в кишку АВТ, мкг/100 мг массы кишки; по оси ординат - поток воды по осмотическому градиенту,

мкл/мин-см2.

протеаз апротинина (п=9) привело к достоверному увеличению осмотической проницаемости эпителия мочевых пузырей по сравнению с парными долями, к которым добавляли кишку только с АВТ - через 30 и 45 мин соответственно в 2.3 раза (Р<0.01) и 2.6 раза (Р<0.001), указывая на всасывание большего количества АВТ.

Аналогичным образом продемонстрировано всасывание из кишки АВП (6 опытов), но при введении 50 нмоль гормона и более, учитывая меньшую чувствительность к нему мочевых пузырей. Введение в кишку АВП с апротинином (в эквимолярных концентрациях) также повышало всасывание гормона (Р<0.01: п=7). Корреляция между количеством введенного и всосавшегося АВП установлена в опытах с введением его в кишку в количестве 100 — 1000 нг и определением иммуноферментным методом концентрации АВП в растворе со стороны серозы при инкубации кишки с гормоном в течение 7.5 (п=23) мин и за период 7.5 - 15 мин (п=17); в обоих случаях г=0.99 (Р<0.001).

В целом установлено, что динамика всасывания АВТ и АВП имеет сходный характер при сохранении их способности взаимодействовать с Х/г-подобным рецептором. Абсорбция гормонов возрастает при снижении процессов гидролиза в кишке, что согласуется с данными о всасывании АВТ в изолированной кишке крыс (Наточин, Шахматова, 2004). О метаболизме циклических нонапептидов у крыс в процессе их абсорбции свидетельствуют данные о скорости транспорта синтетических аналогов АВП и окситоцина в различных сегментах кишки (Lundin et al., 19S1). Допускается участие парацеллюлярного механизма их абсорбции (Lundin et al., 1991; Ungell, 1992), однако в наших опытах получены веские доводы в пользу трансцеллюлярного пути всасывания АВП ' из изолированных фрагментов кишки методами иммуноэлектронной и иммунофлуоресцентной микроскопии (Селиверстова и др., 2004).

Влияние осмотического градиента и гексоз на всасывание АВТ. Для выяснения возможности оптимизации процесса всасывания гормона в зависимости от условий водно-солевого равновесия кишку заполняли изотоническими растворами глюкозы, фруктозы или маннита (225

0.01 0.1 1 10 АВТ, мкг/100 мг

ммоль/л), либо гипотоническим раствором Рингера (осмоляльностью 113 или 45 мОсм/кг Н20) с добавлением к ним количества АВТ, аналогичного введенному в контрольную кишку с изотоническим раствором Рингера (0.5-0.75 нмоль в 0.1 мл). Всасывание АВТ усиливалось под влиянием активно транспортируемой глюкозы (Р<0.001; п=18), снижалось в присутствии не проникающего в клетки маннита (Р<0.001; п=13), фруктоза не изменяла всасывания АВТ. Повышение осмотического градиента (4 опыта, п=25) уменьшало всасывание пропорционально снижению осмоляльности раствора Рингера в полости кишки в 2 и 5 раз (Р< 0.01 и Р<0.001, соответственно). В целом установлено, что всасывание АВТ в тонкой кишке лягушки происходит как при наличии в просвете кишки изотонических растворов Рингера, гексоз и маннита, так и гипотонических растворов Рингера, на фоне незначительного потока воды через стенку кишки при наличии в ней гексоз или увеличения потока жидкости при заполнении кишки гипотоническим раствором. Всасывание жидкости кишкой с АВТ (п=48) и без него (п=27) при наличии по обе стороны кишки нормального раствора Рингера не отличалось от контроля (Р>0.05). Не обнаружено корреляции между количеством введенного в кишку АВТ и величиной потока воды через стенку кишки (г = -0.14; п=50). Таким образом, всасывание АВТ не связано непосредственно с всасыванием жидкости, усиливается под влиянием глюкозы и уменьшается при снижении осмоляльности раствора Рингера в полости кишки. Можно предположить, что всасывание АВТ у лягушек зависит от транспорта ионов и, возможно, переносчиков глюкозы, работу которых может регулировать АВТ, что показано у птиц (De La Horra et al., 2001).

Влияние на всасывание АВТ простагландинов и антагонистов рецепторов вазопрессина. В кишку вводили АВТ (3-5 нмоль/мл) вместе с простагландином Е2 или Ei (50 пмоль/мл). Показано, что введение вместе с АВТ в полость кишки ПГЕ2 приводило к значительно большему увеличению потока воды за 1 час по сравнению с введением в нее только гормона (Р<0.001; п=19). Гидроосмотическая реакция мочевых пузырей уменьшалась, когда гормон вводили в кишку вместе с ПГЕ, (Р<0.01; п=18). ПГР2а применяли в концентрациях 5, 50 и 500 пмоль/мл (7 опытов, п=35). При введении в кишку АВТ вместе с nrF2a в дозе 5 пмоль/мл всасывание гормона значительно снижалось - гидроосмотическая реакция мочевых пузырей отсутствовала. При повышении концентрации nrF2a в полости кишки в 10 и 100 раз всасывание АВТ увеличивалось (Р<0.05 и Р<0.01, соответственно). Введение в кишку АВТ вместе с антагонистом \/г-рецепторов в соотношении 10:1; 5:1; 2:1 и 1:1 угнетало всасывание гормона пропорционально увеличению концентрации антагониста (рис. 16). Антагонисты Х/,-рецепторов в концентрациях аналогичного порядка с АВТ не оказывали существенного влияния на всасывание гормона (12 опытов, п=67), за исключением пептидного Vf антагониста, повышавшего всасывание АВТ при соотношении концентраций антагониста и АВТ в полости кишки 5:1 (Р<0.05).

Рис. 16. Влияние антагониста Vz-рецепторов на всасывание АВТ в тонкой кишке. По оси абсцисс -концентрация \/2-антагониста в кишке, нмоль/мл; по оси ординат - поток воды по осмотическому градиенту, мкл/минсм2. Столбцы: осмотическая проницаемость мочевых пузырей за 1 ч инкубации с кишкой; светлые - в кишку введен АВТ (10 нмоль/мл), темные -АВТ (10 нмоль/мл) с \/2-антагонистом. Достоверность различий между парными мочевыми пузырями: * -Р<0.05; ** - Р<0.01 ; - Р<0.001.

Исследования секреции простагландинов в тонкой кишке (Kong et al.. 1997; Scholtka et al., 2000; Blikslager et al., 2001; Little et al., 2003; Nylander et äl., 2003), а также роли \Л-рецепторов в микроциркуляторном русле кишки и энтероцитах (Ward et al., 1997; Varga et al., 1998; Chiu et al., 2002) затрагивают вопросы, связанные с процессами абсорбции в тонкой кишке и изменениями ее проницаемости у млекопитающих. В настоящей работе получены данные о том, что факторы регуляции транспорта воды в осморегулирующем эпителии влияют на прохождение АВТ через эпителиальный барьер тонкой кишки лягушки. Это свидетельствует о функциональном контроле процесса всасывания нонапептида.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осуществлен экспериментальный анализ малоизученных и новых аспектов функционирования разных уровней системы осмотической регуляции, в которой АДГ является важнейшим функциональным компонентом. Это позволило охарактеризовать нейрофизиологические механизмы центрального контроля нейросекреторных образований гипоталамического осморегуляторного комплекса и, механизмы гидроосмотического эффекта АДГ в осморегулирующем эпителии.

Согласно концепции сопряжения стимула и секреции иейрогипофизарных гормонов (Douglas, 1974; Poulain, Wakerley, 1982; Nordmann, 1983; Bourque, 1990; Shibuki, 1990) распространение ПД по аксонам нейросекреторных клеток в заднюю долю гипофиза приводит к деполяризации нейросекреторных окончаний, обеспечивая освобождение в кровь окситоцина и вазопрессина. Этот процесс напрямую зависит от характера импульсной активности нейросекреторных клеток, которая, как показано в данной работе, находится под контролем структур лимбической системы, имеющих обширные входы в СОЯ и ПВЯ. Функциональное назначение этого контроля состоит, наряду с модулирующими влияниями, в фазном возбуждении и торможении нейросекреторных клеток. Нервный контроль, опосредованный функционально различными афферентными входами от лимбических

\/г-антагонист в кишке (нмоль/мл)

структур, может, по-видимому, иметь как пусковое значение, так и блокировать на уровне сомы или аксонов выделение нейрогормона. Характер лимбического контроля свидетельствует о функциональной пластичности элементов осморегуляторного комплекса в СОЯ.

Согласно сложившимся представлениям, действие АДГ в клетках осморегулирующего эпителия осуществляется через рецепторы базолатеральной мембраны, стимуляция которых изменяет транспорт воды и ионов в люминальной мембране (Hays et al., 1987; Jackson, 1996). Результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии рецепторов АДГ, подобных V,- и \/2-рецепторам, не только в базолатеральной, но и в апикальной мембранах клеток мочевого пузыря лягушки. Это позволяет представить целостную картину роли различных типов рецепторов АДГ в полярной клетке. \/2-рецепторы базолатеральной мембраны являются триггерами гидроосмотического эффекта АВТ, действующими при участии аденилатциклазы и цАМФ (Natochin et al., 1992; Uchiyama, 1994). Функциональная роль \/грецепторов базолатеральной мембраны состоит в негативной модуляции эффекта АДГ (Natochin, Shakhmatova, 1992; Goncharevskaya et al., 1995), инозиттрифосфат и диацилглицерин служат вторичными мессенджерами (Parnova, Firsov, 1991). В апикальной мембране клеток рецепторы, сходные с \/2-рецепторами, имеют, вероятно, низкую аффинность, а стимуляция Vi-подобных рецепторов оказывает модулирующее влияние, ограничивая физиологическое действие АДГ. Показано также, что в результате стимуляции люминальных рецепторов АВТ повышается секреция простагландинов Е2 и Ei. Это может служить механизмом обратной связи, обусловливая снижение гидроосмотического эффекта АДГ. В позитивной модуляции действия АДГ в эпителии мочевого пузыря лягушки участвует мезотоцин. Эффект АДГ, как свидетельствует результат применения ингибитора протеиназ овомукоида, зависит от скорости инактивации гормон-рецепторного комплекса. Восстановлению водонепроницаемости после действия гормона способствует секреция аутакоидов, в том числе ПГЕ2.

В механизмах, связанных с функционированием вазопрессин-продуцирующих клеток и действием АВП на уровне гипоталамуса, рецепторам вазопрессина и простагландинам также принадлежит важная роль. В СОЯ экспрессированы \/,-рецепторы (Vaccari et al., 1998), через них опосредуется влияние АВП на импульсную активность нейросекреторных клеток и секрецию гормона (Brown et al., 2004). В СОЯ и ПВЯ синтезируется ПГЕ2 (Dam et al., 1993). ПГЕ2 участвует в регуляции функциональной активности структур осморегуляторного комплекса, включая нейросекреторные клетки (Lacroix et al., 1996), возбуждение и торможение которых осуществляется через постсинаптические рецепторы подтипов ЕР4 и ЕР3 (Shibuya et al., 2000). В настоящем исследовании показано, что от простагландинов и молекулярных структур, подобных рецепторам вазопрессина, может зависеть характер всасывания АДГ в тонкой кишке. Таким образом, в функциональном

контроле секреции АДГ на уровне гипоталамуса, деятельности клеток осморегулирующего эпителия эффекторных органов, а также всасывания нонапептидов в тонкой кишке могут участвовать одни и те же физиологически активные вещества, функциональная роль которых определяется молекулярными механизмами их действия и специализацией клеток.

ВЫВОДЫ

1. Нейросекреторные клетки и другие нейроны области супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса крыс имеют возбуждающие и тормозные афферентные входы от вентрального гиппокампа,- субикулума и кортико-медиальной миндалины. Влияния лимбических структур наиболее выражены у интернейронов, ортодромно активируемых стимуляцией ножки гипофиза.

2. Влияния гиппокампа на нейросекреторные клетки, преимущественно возбуждающие, более значимы для паравентрикулярного ядра, чем супраоптического, а в паравентрикулярном ядре преобладают по сравнению с влияниями миндалины. Возбуждение и торможение нейросекреторных клеток в супраоптическом ядре обеспечиваются разными эфферентными выходами гиппокампальной формации, соответственно, через вентральный гиппокамп и субикулум.

3. Изменения антидромных и ортодромных реакций нейронов супраоптического ядра в процессе стимуляции ножки гипофиза, гиппокампа, субикулума и активации механизмов исмирьм уляции свидетельствуют о функциональной пластичности нейросекреторных клеток и интернейронов как элементов гипоталамическогб осморегуляторного комплекса.

4. Со стороны серозной оболочки мочевого пузыря лягушки Rana temporaria L. гидроосмотический эффект аргинин-вазотоцина угнетается антагонистом Х/2-рецепторов, со стороны слизистой оболочки аргинин-вазотоцин и агонист \Л-рецепторов (реместип) снижают, а десмопрессин и антагонист Vt-рецепторов (SR 49059) усиливают действие аргинин-вазотоцина со стороны серозы, что свидетельствует о наличии в базолатеральной и в апикальной мембранах клеток мочевого пузыря лягушки рецепторов, сходных с V2-и Vi-рецепторами

5. Мезотоцин (1-100 нМ) увеличивает осмотическую проницаемость эпителия мочевого пузыря лягушки, а в меньших концентрациях (0.01-0.1 нМ) усиливает гидроосмотический эффект аргинин-вазотоцина и десмопрессина.

6. Добавление овомукоида, ингибитора протеиназ, со стороны внешней поверхности базальной плазматической мембраны увеличивает гидроосмотическую реакцию мочевых пузырей лягушки на аргинин-вазопрессин и аргинин-вазотоцин за счет замедления инактивации гормон-рецепторного комплекса.

7. Простагландины Е,, Е2 и F2a секретируются клетками мочевого пузыря в раствор со стороны серозной и слизистой оболочек. Блокада

циклооксигеназы диклофенаком снижает выделение простагландина Е2 и ускоряет повышение осмотической проницаемости при удалении аутакоидов. Установлена эффективность эйкозаноидов в снижении осмотической проницаемости эпителия мочевого пузыря: простагландин Е, > простагландин Ег > простагландин F2a > простациклин.

8. Добавление аргинин-вазотоцина со стороны слизистой оболочки мочевого пузыря повышает секрецию простагландинов Е2 и Et; модуляция эффекта аргинин-вазотоцина при стимуляции рецепторов люминальной мембраны клеток может быть обусловлена повышением секреции простагландинов.

9. Динамика восстановления водонепроницаемости эпителия мочевых пузырей после действия аргинин-вазотоцина, десмопрессина и цАМФ определяется степенью повышения осмотической проницаемости. Угнетение активности фосфолипазы А2 кинакрином, ■ ингибирование циклооксигеназы вольтареном и удаление аутакоидов снижают способность клеток. мочевого пузыря к восстановлению водонепроницаемости.

10. Применение аргинин-вазотоцина или десмопрессина на фоне дефицита аутакоидов не препятствует восстановлению водонепроницаемости после удаления гормона. В период стимулированного аргинин-вазотоцином потока воды через эпителий мочевых пузырей и после удаления гормона продолжается секреция простагландина Е2, который участвует в восстановлении осмотической непроницаемости. .....

11. В тонкой кишке лягушки in vitro всасываются аргинин-вазотоцин и аргинин-вазопрессин с сохранением их физиологической активности. Всасывание нонапептидов повышается в присутствии ингибитора протеаз апротинина. Всасывание аргинин-вазотоцина в тонкой кишке не зависит от всасывания жидкости, угнетается применением антагониста V2-рецепторов, простагландинов Ei и F2a, усиливается под влиянием простагландина Е2, что свидетельствует о функциональном контроле этого процесса с участием факторов, контролирующих осмотическую проницаемость клеток осморегулирующего эпителия.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пруцкова Н.П. Некоторые вопросы регуляции функциональной активности нейронов супраоптического ядра гипоталамуса крыс. В кн.: Нейрон и межнейронная интеграция. - П., Наука, 1983. -С. 139-141.

2. Алексеев Н.П., Луцик Е.А., Пруцкова Н.П. Анализ тормозных реакций нейросекреторных клеток супраоптического ядра гипоталамуса лактирующих крыс на стимуляцию субикулума И Нейрофизиология. — 1988. - Т. 20.-№ 4. - С. 431-438.

3. Пруцкова Н.П.. Петров Ю.А. Электрофизиологическое исследование проекций гиппокампа к нейросекреторным клеткам супраоптического ядра гипоталамуса крыс II Физиол. журн. СССР. - 1989. - Т. 75. - № 3. - С. 297303.

4. Пруцкова Н.П., Петров Ю.А. Реакции нейронов перинукпеарной ,зоны : супраоптического ядра гипоталамуса крыс на стимуляцию ножки гипофиза и гилпокампа // Нейрофизиология. - 1990. - Т. 22. - Na 5. - С. 596-604. •

5. Пруцкова Н.П.. Петров Ю.А. Электрофизиологический анализ проекций гиппокампа к нейросекреторным клеткам супраоптического ядра гипоталамуса и нейронам перинукпеарной зоны у крыс // Физиол. журн. СССР. - 1991. - Т. 77. - № 8. - С. 62-69.

6. Пруцкова Н.П. Электрофизиология нейросекреторных клеток. В кн.: Нейроэндокринология. (Основы современной физиологии) / , Ред. А.Л.Поленов. - СПб., 1993. - 4.I. - Кн. I. - Гл. I. - Раздел 3. - С. 70-88.

7. Поленов А.Л., Пруцкова Н.П.. Угрюмов М.В. Субкомиссуральный и субфорникальный органы. - Там же. - Кн. 2. - Гл. IV. — Раздел 2. - С. 324344.

8. Пруцкова Н.П.. Карякин М.Г., Петров ЮЛ., Алексеев Н.П. Сравнительная оценка значимости афферентных входов гиппокампа в крупноклеточные нейросекреторные ядра гипоталамуса крыс II Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 1994. -Т. 80. - № 8. - С. 132-134.

9. Пруцкова Н.П.. Луцик. Е.А., Петров Ю.А. Тормозные реакции нейронов . супраоптического ядра гипоталамуса крыс // Физиол. журн. им.

И.М.Сеченова. - 1994.-Т. 80.-№ 9.-С. 75-83.

10. Пруцкова Н.П. Электрофизиологический анализ морфофункциональной организации лимбического контроля крупноклеточных нейросекреторных ядер гипоталамуса крыс // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 1996. - Т. 82. -№7.-С. 18-27.

11.Шахматова Е.И., Кузнецова A.A., Пруцкова Н.П.. Боголепова А.Е., Наточин Ю.В. Влияние ингибиторов циклооксигеназы на транспорт ионов и воды в почке человека, коже и мочевом пузыре лягушки // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 1997. -Т. 83. - № 10. - С. 68-75.

12.Шахматова Е.И., Пруцкова Н.П., Наточин Ю.В. Исследование эффективности простагландинов и простациклина в снижении осмотической проницаемости мочевого пузыря лягушки // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 1997. - Т. 83.-№ 11-12. - С. 168-172.

13.Natoch¡n Yu.V., Shakhmatova E.I., Komissarchik Ya.Yu., Snigirevskaya E.S., Prutskova N.P.. Brudnaya M.S. Prostaglandin-dependent osmotic water permeability of the frog and trout urinary bladder // Comp. Biochem. Physiol. -1998.-PartA.-Vol. 121.-P. 59-66.

14. Шахматова Е.И., Пруцкова Н.П. Исследование роли мезотоцина в регуляции осмотической проницаемости мочевого пузыря лягушки // Рос физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 1998.-Т. 84.-№ 3.-С. 238-243.

15.Шахматова Е.И., Пруцкова Н.П.. Платэ H.A., Валуев Л.И., Наточин Ю.В. Усиление гидроосмотического эффекта вазопрессина препаратами с устойчивостью к протеолизу // ДАН. - 1998. - Т. 358. - № 4. - С. 561-563.

16.Шахматова Е.И., Пруцкова Н.П.. Наточин Ю.В. Изучение роли номинальных рецепторов и простагландина Е2 в модуляции гидроосмотического эффекта вазотоцина в мочевом пузыре лягушки /I ДАН. - 1999. - Т. 368. - № 1. -С. 132-134.

17. Kuznetsova A.A., Shakhmatova E.I., Prutskova N.P.. Natochin Y.V. Possible role • of prostaglandins in pathogenesis of nocturnal enuresis in children // Scand. J. Urol. - 2000. - Vol. 34. - № 1.-P. 27-31.

18.Пруцкова Н.П.. Шахматова Е.И., Наточин Ю.В. Изучение функциональной роли Vi- и \/г-рецепторов апикальной и базолатеральной мембран клеток эпителия мочевого пузыря лягушки // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2000. - Т. 86. - № 1. - С. 76-85.

19. Боголепова А.Е., Кузнецова A.A., Лукичев Б.Г., Наточин Ю.В., Паршукова О.Ю., Пруцкова Н.П.. Шахматова Е.И. Механизм участия почки в обеспечении осмотического и ионного гомеостаза при хронической почечной недостаточности // Урология. — 2000. — № 3. - С. 5-7.

20. Наточин Ю.В., Пруцкова Н.П.. Шахматова Е.И. Динамика увеличения осмотической проницаемости и восстановления водонепроницаемости мочевого пузыря лягушки // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2001. -Т. 87. - № 8. - С. 1095-1105.

21. Боголепова А.Е., Кузнецова А.А, Лукичев Б.Г., Папаян A.B., Рябов С.И., Пруцкова Н.П.. Шахматова Е.И., Наточин Ю.В. Исследование роли простагландина Ег в регуляции мочеотделения при хронической почечной недостаточности и ночном энурезе // Нефрология. - 2001. — Т. 5. — № 2. — С. 44-48.

22.Наточин Ю.В., Пруцкова Н.П.. Шахматова Е.И. Роль простагландина Е2 в восстановлении водонепроницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки последействия вазотоцина //ДАН. -2001. - Т. 379. - №1. - С. 121-123.

23.Платэ H.A., Валуев Л.И., Сытов Г.А., Ульянова М.В., Ванчугова Л.В., Старосельцева Л.К, Шахматова Е.И., Пруцкова Н.П.. Наточин Ю.В., Княжев

B.А., Джей Хенис. Полипептидная композиция // Патент на изобретение. -2001.-Per. №2171687.

24.Пруцкова Н.П. Анализ роли аутакоидов в регуляции транспорта воды в эпителии мочевого пузыря лягушки // Вестник СПбГУ. — Сер. 3. — 2002. -Вып. З.-№ 19.-С. 91-98.

25. Наточин Ю.В., Григорьев А.И., Буравкова Л.Б., Ларина И.М., Пруцкова Н.П.. Шахматова Е.И. Антидиуретическая реакция почек человека и крысы при пероральном введении аргинин-вазопрессина и десмопрессина // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2003. - Т. 89. - № 2. - С. 184-192.

26. Наточин Ю.В., Пруцкова Н.П.. Шахматова Е.И., Груздков A.A., Громова Л.В. Исследование возможности всасывания интактных нанопептидов в изолированной тонкой кишке крыс in vivo // ДАН. - 2003. - Т. 388. - № 4. -

C. 558-561.

27. Наточин Ю.В., Пруцкова Н.П. Всасывание функционально активного аргинин-вазотоцина в тонкой кишке лягушки // ДАН. - 2004. - Т. 394. - № 5. - С. 700-702.

28.Селиверстова Е.В., Шахматова Е.И., Комиссарчик Я.Ю., Пруцкова Н.П.. Снигиревская Е.С., Наточин Ю.В. Иммуноцитохимическая локализация вазопрессина при его всасывании клетками эпителия тонкой кишки крысы // Цитология. - 2004. - Т. 46. - № 11. - С. 953-959.

29. Пруцкова Н.П. Исследование влияния антагонистов V-рецепторов и аутакоидов на всасывание аргинин вазотоцина в тонкой кишке лягушки. В кн.: Итоги исследований. (Научные проекты программы СПБ НЦ РАН 20012003 гг.). - СПб.: НИИ химии СПбГУ. - 2004. - С. 88-90.

30.Пруцкова Н.П.. Цзе Гао, Шахматова Е.И. Исследование влияния глюкозы на всасывание в тонкой кишке крыс и лягушек антидиуретического гормона // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2005. - Т. 91. - № 3. - С. 338-347.

Тиражирование и брошюровка выполнены в учреждении «Университетские телекоммуникации»

197101, Санкт-Петербург, Саблинская ул., 14, тел.(812) 233-46-69 Объем 1 и.л. Тираж 130 экз.

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Пруцкова, Наталья Павловна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Источники аргинин-вазопрессина в гипоталамусе.

1.2. Рефлекторная регуляция освобождения аргинин-вазопрессина из гипофиза.

1.3. Другие факторы и механизмы регуляции функциональной активности нейросекреторных клеток и секреции аргинин-вазопрессина

1.4. Морфофункциональная организация лимбико-гипоталамического контроля супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

1.5. Электрофизиология нейросекреторных клеток.

1.6. Сопряжение стимула и секреции аргинин-вазопрессина.

1.7. Физиологические и молекулярные механизмы действия антидиуретического гормона в осморегулирующем эпителии.

1.8. Общие представления о гормональной, ауто- и паракринной регуляции в связи с секрецией аргинин-вазопрессина.

1.9. Роль простагландинов в регуляции осмотической проницаемости и механизмы их действия в осморегулирующем эпителии.

1.10. Внегипофизарные источники аргинин-вазопрессина в организме и проблема всасывания пептидных гормонов в желудочно-кишечном тракте.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Электрофизиологическое исследование морфофункциональной организации лимбического контроля крупноклеточных нейросекреторных ядер гипоталамуса крыс.

3.1.1.

3.1.2.

3.1.3.

3.1.4.

Антидромная идентификация нейросекреторных клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса при стимуляции ножки гипофиза.

Тестирование других групп нейронов в области крупноклеточных нейросекреторных ядер гипоталамуса в процессе антидромной идентификации нейросекреторных клеток.

Влияние электростимуляции лимбических структур на импульсную активность нейронов крупноклеточных нейросекреторных ядер гипоталамуса.f:.

3.1.3.1. Эффекты стимуляции образований гиппокампальной формации на нейросекреторные клетки в супраоптическом ядре.

3.1.3.2. Влияние стимуляции образований гиппокампальной формации на другие группы нейронов в области супраоптического ядра

3.1.3.3. Влияние стимуляции лимбических структур на нейросекреторные клетки и другие группы нейронов области паравентрикулярного ядра . 125 Сравнительный анализ лимбико-гипоталамических проекций и функциональной организации контроля импульсной активности различных нейронов в области супраоптического и паравентрикулярного ядер.

Обсуждение результатов.

3.2. Изучение механизмов действия аргинин-вазопрессина, аргинин-вазотоцина и роли аутакоидов в регуляции осмотического транспорта воды в мочевом пузыре лягушки.

3.2.1. Исследование локализации и функциональной роли рецепторов вазопрессина (вазотоцина) в эпителии мочевого пузыря лягушки.

3.2.2. Исследование роли мезотоцина в регуляции осмотической проницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки.

3.2.3. Исследование гидроосмотического действия аргинин-вазопрессина и аргинин-вазотоцина в условиях ингибирования протеиназ.

3.2.4. Анализ участия аутакоидов в снижении осмотической проницаемости для воды эпителия мочевого пузыря лягушки.

3.2.5. Продукция простагландинов в эпителии мочевого пузыря лягушки при стимуляции V-рецепторов люминальной и базолатеральной клеточных мембран.

3.2.6. Динамика восстановления водонепроницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки после действия аргинин-вазотоцина, десмопрессина и цАМФ.

3.2.7. Роль аутакоидов и простагландина Е2 в восстановлении водонепроницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки.

3.2.8. Обсуждение результатов.

3.3. Всасывание и гидроосмотическое действие аргинин-вазотоцина и аргинин-вазопрессина при введении нонапептидов в изолированную тонкую кишку лягушки.

3.3.1. Исследование всасывания аргинин-вазотоцина и аргинин-вазопрессина в тонкой кишке по изменению осмотического транспорта воды в мочевом пузыре лягушки.

3.3.2. Количественная оценка всасывания аргинин-вазотоцина и аргинин-вазопрессина в тонкой кишке лягушки.

3.3.3. Влияние осмотического градиента и гексоз на всасывание аргинин-вазотоцина в тонкой кишке лягушки.

3.3.4. Исследование влияния антагонистов Vr и \/2-рецепторов на всасывание аргинин-вазотоцина в тонкой кишке.

3.3.5. Исследование влияния простагландинов на всасывание в тонкой кишке аргинин-вазотоцина.

3.3.6. Обсуждение результатов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Антидиуретический гормон: центральная регуляция секреции и механизм гидроосмотического эффекта"

Актуальность темы. В механизмах водно-солевого обмена важнейшая роль принадлежит антидиуретическому гормону (АДГ). Под его влиянием повышается осмотическая проницаемость для воды клеток осморегулирующего эпителия (кожа и мочевой пузырь амфибий, собирательные трубки почки), усиливается всасывание воды в кровь (Гинецинский, 1963; Наточин, 1983; Иванова, 1993; Bentley, 1971). Функцию АДГ у амфибий, рептилий и птиц выполняет аргинин-вазотоцин (АВТ), а у млекопитающих - аргинин-вазопрессин (АВП). Вазопрессин-продуцирующие нейросекреторные клетки супраоптического ядра (СОЯ) и паравентрикулярного ядра (ПВЯ) гипоталамуса являются основными элементами центрального осморегуляторного комплекса и эфферентным звеном осмо- и волюморегулирующего рефлексов, обеспечивая секрецию АДГ в кровь. Для целостного представления о физиологии системы осморегуляции необходимо изучение функциональной организации ее отдельных элементов и механизмов, связанных с регуляцией секреции АДГ и его действием в клетках эффекторных органов.

В центральной регуляции секреции АВП участвуют образования лимбической системы (Cross, Dyball, 1974; Stutinsky, Guerne, 1976; Hayward et al., 1977; Hamamura et al., 1982; Cirino, Renaud, 1985), однако не сформировано ясных представлений о характере, механизмах и значимости их влияний на импульсную активность нейросекреторных клеток и секрецию нейрогормонов. Морфофизиологические исследования указывают на тесную связь гиппокампа и миндалины с продукцией АВП в гипоталамусе (Bester-Meredith, Marler, 2001; Forray, Gysling, 2004; Lee et al., 2004), но не проясняют их роли в контроле освобождения гормона из задней доли гипофиза. Ответ мог дать электрофизиологический анализ афферентных входов гиппокампальной формации и миндалевидного комплекса ядер к нейронам области СОЯ и ПВЯ, в том числе к нейросекреторным клеткам этих ядер.

Общепринято, что пептидные гормоны поступают в кровь при секреции эндокринной железой. Однако нельзя было исключить возможности всасывания в желудочно-кишечном тракте нонапептидных гормонов. Установлено всасывание физиологически активного АВП у крыс in vivo из изолированной петли тонкой кишки (Наточин и др., 20036). Необходимым этапом анализа внегипофизарного пути поступления в кровь циклических нонапептидов является изучение возможности всасывания АДГ из тонкой кишки в опытах in vitro. Все сказанное свидетельствует об актуальности исследований экстрагипоталамического контроля нейросекреторных клеток и секреции АДГ, его всасывания в кишечнике, механизмов действия гормона в осморегулирующем эпителии, что имеет значение для развития представлений о способах регуляции водно-солевого обмена.

2. Выяснить наличие рецепторов АВП (АВТ) в люминальной плазматической мембране клеток мочевого пузыря лягушки и роль Vr и \/2-рецепторов в модуляции гидроосмотического действия АВТ.

Научная новизна работы. Впервые осуществлен комплексный анализ функциональной организации афферентных входов структур лимбической системы в крупноклеточные нейросекреторные ядра гипоталамуса крыс с оценкой характера и значимости механизмов контроля импульсной активности функционально различных групп клеток. Впервые показано, что структуры вентрального гиппокампа, субикулума и кортико-медиальной миндалины осуществляют возбуждающий и тормозный контроль нейросекреторных клеток, вставочных и других нейронов области СОЯ и ПВЯ. Наиболее обширные проекции от лимбических структур получают интернейроны. Впервые установлено, что вентральный гиппокамп обеспечивает возбуждение нейросекреторных клеток СОЯ, а субикулум - торможение. Впервые продемонстрирована функциональная пластичность нейросекреторных клеток и интернейронов СОЯ, в том числе изменения их афферентных входов в связи с лактацией и активацией механизмов осморегуляции.

Впервые показано, что не только в базолатеральной, но и в апикальной мембранах клеток эпителия мочевого пузыря лягушки имеются рецепторы, функционально сходные с V2- и \Л|-рецепторами. Впервые продемонстрировано, что мезотоцин увеличивает осмотическую проницаемость мочевого пузыря лягушки и усиливает гидроосмотический эффект АВТ и десмопрессина. Впервые обнаружено увеличение гидроосмотической реакции на АДГ при ингибировании протеиназ овомукоидом со стороны базолатеральной мембраны клеток. Установлено, что простагландин Е^ (ПГЕО, простагландин Е2 (ПГЕ2) и простагландин F2a (nrF2a) секретируются клетками мочевого пузыря в раствор со стороны не только серозной, но и слизистой оболочек с преобладанием продукции ПГЕ2, которая угнетается диклофенаком. Установлена эффективность различных эйкозаноидов в снижении осмотической проницаемости эпителия мочевых пузырей: ПГЕ! > ПГЕ2 > nrF2a > простагландин l2 (ПГ12). При действии АВТ на рецепторы люминальной мембраны клеток впервые обнаружено повышение секреции ПГЕ2 и П^ в раствор со стороны серозы и ПГЕ! в раствор у мукозы. Впервые показано, что время восстановления водонепроницаемости определяется степенью повышения осмотической проницаемости, а способность клеток к восстановлению водонепроницаемости замедляется при ингибировании фосфолипазы Д2 кинакрином и циклооксигеназы диклофенаком.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Влияния гиппокампа на импульсную активность нейросекреторных клеток более значимы для ПВЯ, чем СОЯ; в ПВЯ они преобладают над влияниями миндалины. Возбуждающие входы гиппокампа и тормозные -субикулума к нейросекреторным клеткам СОЯ могут являться основой различной функциональной роли этих структур в механизмах регуляции секреции нейрогипофизарных гормонов.

4. Рецепторы, подобные Vr и \/2-рецепторам, имеются не только в базолатеральной, но и апикальной мембранах клеток эпителия мочевого пузыря травяной лягушки. Роль триггера гидроосмотического действия АВТ играют \/2-рецепторы базолатеральной мембраны, а функциональная Л роль \Л-подобных рецепторов апикальной мембраны заключается в негативной модуляции эффекта АВТ.

7. Повышение секреции ПГЕ2 является возможным механизмом негативной модуляции эффекта АВТ при стимуляции рецепторов люминальной мембраны клеток.

8. Восстановление водонепроницаемости эпителия определяется степенью повышения осмотической проницаемости. Восстановление осмотической непроницаемости замедляется при угнетении синтеза простагландинов, не связано с запуском механизма отрицательной обратной связи через \Л-подобные рецепторы, обусловлено не только прекращением действия АДГ, но и участием аутакоидов, в частности ПГЕ2.

9. В тонкой кишке лягушки частично всасываются АВТ и АВП. Всасывание АВТ снижается с увеличением осмотического градиента и не связано непосредственно с всасыванием воды. Всасывание гормона угнетается антагонистом \/2-рецепторов, простагландинами Е^ и F2a, усиливается под влиянием ПГЕ2, что свидетельствует о функциональном контроле этого процесса.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 2-й Всесоюзной конференции по нейроэндокринологии (Иваново, 1982); Международном симпозиуме по нейроэндокринологии (Л., 1985); VII и VIII Всесоюзных симпозиумах по физиологии и биохимии лактации (М., 1986; Алма-Ата, 1990); III Всесоюзной и IV и VII Всероссийских конференциях по нейроэндокринологии (Л., 1988; СПб., 1995, 2005); I международном симпозиуме «Структура и функции вегетативной нервной системы» (Воронеж, 1995); II съезде нефрологов России (М., 1999), Международной конференции, посвященной 150-летию академика И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999), International Workshop on developmental nephrology: genes, morphogenesis, and function (Canada, Victoria, British Columbia, 2001); IX Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Спб., 2001); 10-й Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена (Новосибирск, 2003); III Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Спб., 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение» (Кызыл, 2004); XVII, XVIII и XIX съездах физиологического общества имени И.П. Павлова (Ростов-на-Дону, 1998; Казань, 2001; Екатеринбург, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из традиционных разделов, содержит 78 рисунков и 5 таблиц. Список литературы включает 625 ссылок на 102 работы отечественных авторов и 523 зарубежных источника. Общий объем диссертации - 359 с.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Пруцкова, Наталья Павловна

ВЫВОДЫ

1. Нейросекреторные клетки и другие нейроны области супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса крыс имеют возбуждающие и тормозные афферентные входы от вентрального гиппокампа, субикулума и кортико-медиальной миндалины. Влияния лимбических структур наиболее выражены у интернейронов, ортодромно активируемых стимуляцией ножки гипофиза.

3. Изменения антидромных и ортодромных реакций нейронов супраоптического ядра в процессе стимуляции ножки гипофиза, гиппокампа, субикулума и активации механизмов осморегуляции свидетельствуют о функциональной пластичности нейросекреторных клеток и интернейронов как элементов гипоталамического осморегуляторного комплекса.

4. Со стороны серозной оболочки мочевого пузыря лягушки Rana temporaria L. гидроосмотический эффект аргинин-вазотоцина угнетается антагонистом У2-рецепторов, со стороны слизистой оболочки аргинин-вазотоцин и агонист \/грецепторов (реместип) снижают, а десмопрессин и антагонист ^-рецепторов (SR 49059) усиливают действие аргининвазотоцина со стороны серозы, что свидетельствует о наличии в базолатеральной и в апикальной мембранах клеток мочевого пузыря рецепторов, сходных с V2- и Vi-рецепторами.

7. Простагландины Е-ь Е2 и F2a секретируются клетками мочевого пузырям раствор со стороны серозной и слизистой оболочек. Блокада циклооксигеназы диклофенаком снижает выделение простагландина Е2 и ускоряет повышение осмотической проницаемости при удалении аутакоидов. Установлена эффективность эйкозаноидов в снижении осмотической проницаемости эпителия мочевого пузыря: простагландин Еч > простагландин Е2 > простагландин F2a > простациклин.

8. Добавление аргинин-вазотоцина со стороны слизистой оболочки мочевого пузыря повышает секрецию простагландинов Е2 и Ей модуляция эффекта аргинин-вазотоцина при стимуляции рецепторов люминальной мембраны эпителиальных клеток может быть обусловлена повышением секреции простагландинов.

9. Динамика восстановления водонепроницаемости эпителия мочевых пузырей после действия аргинин-вазотоцина, десмопрессина и цАМФ определяется степенью повышения осмотической проницаемости. Угнетение активности фосфолипазы А2 кинакрином, ингибирование циклооксигеназы вольтареном и удаление аутакоидов снижают способность клеток мочевого пузыря к восстановлению водонепроницаемости.

10. Применение аргинин-вазотоцина или десмопрессина на фоне удаления аутакоидов не препятствует восстановлению водонепроницаемости после удаления гормона. В период стимулированного аргинин-вазотоцином потока воды через эпителий мочевых пузырей и после удаления гормона продолжается секреция простагландина Е2, который участвует в восстановлении осмотической непроницаемости.

11. В тонкой кишке лягушки in vitro всасываются аргинин-вазотоцин и аргинин-вазопрессин с сохранением их физиологической активности. Всасывание нонапептидов повышается в присутствии ингибитора протеаз апротинина. Всасывание аргинин-вазотоцина в тонкой кишке не зависит от всасывания жидкости, угнетается применением антагониста V2-рецепторов, простагландинов Е^ и F2a, усиливается под влиянием простагландина Е2, что свидетельствует о функциональном контроле этого процесса с участием факторов, контролирующих осмотическую проницаемость клеток осморегулирующего эпителия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Регуляция функций организма осуществляется с участием физиологических систем нескольких уровней. Очевидно, что систему осмотической регуляции можно рассматривать как пример функциональной системы наивысшего уровня, по сравнению с органом, функциональной единицей органа и клеткой. В то же время она является одной из важнейших функциональных систем организма, обеспечивая переход эпителия осморегулирующих органов от состояния очень низкой проницаемости для воды до высокой осмотической проницаемости под влиянием АДГ. Эта система включает в себя: гипоталамо-гипофизарную нейросекреторную систему как совокупность вазопрессин-продуцирующих клеток СОЯ и ПВЯ вместе с нейросекреторными аксонами и их терминалями в задней доле гипофиза (нейроэндокринное звено), АДГ-чувствительные органы-мишени (почка млекопитающих, мочевой пузырь и кожа амфибий), функциональные единицы (отдельные вазопрессин-продуцирующие клетки гипоталамуса, нефроны почки) и клетки осморегулирующих эпителиев. Взаимодействие между элементами разных уровней и интеграция систем в целостном организме осуществляется путем нейрогуморальной регуляции на основе осморегулирующего рефлекса и в соответствии с принципами гомеостатической регуляции функций, что позволяет жестко контролировать осмоляльность крови и поддерживать постоянство осмоляльности и ионного состава внеклеточной среды.

При обсуждении способов регуляции физиологических функций, связанных с нейрогуморальными механизмами водно-солевого обмена, предложено учитывать 4 уровня регуляции функций (Наточин, 20026). Это не только нервная регуляция (1) и эндокринная регуляция (2), но также имеющие безусловное значение при интеграции функций в целостном организме другие уровни - участие аутакоидов, обусловливающих возможность аутокринной и паракринной регуляции (3), а также физико-химические факторы околоклеточной среды (4). Проведенные в настоящей работе экспериментальные исследования позволили в рамках функционирования системы осмотической регуляции рассмотреть малоизученные и новые аспекты функционирования разных уровней регуляции водно-солевого баланса, представив результаты экспериментального анализа различных способов и механизмов контроля как нейроэндокринного звена осморегулирующего рефлекса, так и механизмов регуляции гидроосмотического эффекта АДГ в осморегулирующем эпителии.

Для поддержания как базального, так и повышенного уровня секреции АВП необходимо прежде всего функционирование рефлекторных механизмов осмо- и волюморегулирующего рефлексов. Вместе с тем в управлении нейроэндокринными рефлексами, могут участвовать образования конечного мозга, имеющие выход на гипоталамические структуры, что позволяет координировать деятельность различных интрагипоталамические механизмов, в том числе функционирование элементов центрального осморегуляторного комплекса.

Осуществленный в работе анализ лимбико-гипоталамической регуляции нейросекреторных клеток в области СОЯ и ПВЯ крыс и механизмов секреции АВП базируется на представлениях об этих клетках как общем конечном пути нейроэндокринных рефлексов и на концепции сопряжения стимула и секреции гормонов. С этих позиций афферентный контроль нейросекреторных клеток - это способ управления их импульсной активностью, которая является основным механизмом регуляции освобождения нейрогормонов из задней доли гипофиза. Регистрация эффектов электростимуляции лимбических структур позволила дать общую оценку организации их афферентных входов в крупноклеточные нейросекреторные ядра, а также сопоставить характер и значимость влияний отдельных образований лимбической системы на антидромно идентифицированные нейросекреторные клетки и другие нейроны.

Зарегистрированные реакции нейросекреторных клеток в СОЯ и ПВЯ на стимуляцию лимбических структур являются электрофизиологическим доказательством существования прямого контроля этих клеток со стороны вентрального гиппокампа, субикулума и кортико-медиальной миндалины, что согласуется с некоторыми нейроанатомическими данными о наличии прямых «длинных» афферентов со стороны лимбики к крупноклеточным нейросекреторным ядрам гипоталамуса (Хамильтон, 1984; Watson et al., 1983; Tribollet et al., 1985). Фазный характер, стабильный латентный период и воспроизведение этих ответов при частотной стимуляции позволяют считать, что наряду с представлениями модулирующем характере влияний гиппокампа и миндалины на электрическую активность гипоталамуса и секрецию нейрогормонов существуют более специфичные и эффективно работающие афферентные входы как к нейросекреторным клеткам, так и к другим нейронам крупноклеточных ядер и перинуклеарных областей. Показано также, что разные эфферентные выходы гиппокампальной формации обеспечивают возбуждение нейросекреторных клеток в СОЯ со стороны вентрального гиппокампа и торможение - со стороны субикулума, что может являться основой дифференцированного контроля освобождения АВП и окситоцина из гипофиза. В целом, эти данные свидетельствуют о существовании нейрофизиологического механизма вовлечения лимбических структур в управление нейроэндокринными рефлексами. При этом фазный характер возбуждения нейросекреторных клеток может иметь пусковое значение для выделения гормона.

Возможность блокады антидромных ПД нейросекреторных клеток независимо от угнетения фоновой импульсной активности указывает на различные точки приложения транссинаптических влияний со стороны субикулума, что, по-видимому, является отражением различий в пространственной локализации синапсов и собственно механизмов торможения. Следует, однако, подчеркнуть, что развитие торможения непосредственно на аксоне позволяет предположить наличие аксо-аксональных тормозных синапсов от субикулума как основу для механизма, способного блокировать распространение ПД по аксонам нейросекреторных клеток в область их терминалей в задней доле гипофиза и, таким образом, управлять выделением гормона независимо от процессов, развивающихся на сомато-дендритной мембране клетки.

Особо следует отметить, что число клеток, отвечавших на стимуляцию лимбических структур, оказалось наибольшим в группе интернейронов, указывая на важную роль лимбического контроля для клеток, имеющих возбуждающие афферентные входы от нейросекреторных клеток. Гиппокампальный контроль интернейронов в период лактации усиливался в ПВЯ и ослабевал в СОЯ. Таким образом, интернейроны СОЯ и ПВЯ являются пластичным субстратом конвергенции возбуждающих и тормозных влияний со стороны как лимбических образований мозга, так и нейросекреторных клеток. Это обеспечивает возможность участия гормон-продуцирующих клеток в интегративных функциях мозга, расширяя, таким образом, представления о функциях самих нейросекреторных клеток.

Данные свидетельствуют об устойчивых различиях функциональной организации афферентных входов гиппокампа к нейросекреторным клеткам в СОЯ по сравнению с ПВЯ у лактирующих и нелактирующих крыс, обнаружено снижение эффективности гиппокампального контроля в период лактации. Помимо этого, выявлены функциональные перестройки афферентного входа от субикулума к нейросекреторным клеткам в СОЯ как результат водной депривации животных. В связи с этим возникает вопрос, что может лежать в основе подобных перестроек в СОЯ и ПВЯ. Ранее было показано, что в период лактации наблюдается увеличение числа аксо-аксональных синапсов на нейросекреторных клетках, соприлежаний их сом и количества «сдвоенных» синапсов, т.е. пресинаптических терминалей, контактирующих одновременно с двумя разными нейросекреторными клетками (Hatton, Tweedle, 1982; Theodosis et al., 1986). Это позволяет говорить о морфо-функциональной пластичности нейросекреторных клеток, в том числе касающейся их взаимоотношений с глиальными клетками (Perlmutter et al., 1984; Hatton, 1986,1990; Theodosis, Poulain, 1992), которые в настоящее время стали рассматривать как ключевые элементы регуляции электрической и секреторной активности нейросекреторных клеток (Hussy, 2002). Позднее были получены новые свидетельства в пользу морфологических и некоторых молекулярных основ их пластичности (Vutskits et al., 2003). Следует заметить, что на пластичность нейросекреторных клеток обратили внимание значительно позже по сравнению с другими центральными нейронами, применительно к которым это свойство уже исследовали весьма широко (Котляр, 1986).

Активация осморегуляторных механизмов повышает функциональную активность и возбудимость нейросекреторных клеток (см. главу 1.2). Их структурная пластичность отмечена не только в период лактации, но и при осмотической стимуляции (Chapman et al., 1986; Miyata et al., 1994). При дегидратации это может выражаться в обратимых гипертрофических изменениях сомы, повышении плотности синаптических контактов, случаев соприлежаний мембран соседних клеток, в увеличении прилегающего к СОЯ пространства, занятого астроцитами (Perlmutter et al., 1984; Miyata etal., 1994; Salm, Hawrylak, 2004).

Анализ ультраструктуры нейросекреторных клеток в СОЯ девственных самок крыс, животных в период лактации, в том числе овариэкгомированных, дает основания полагать, что структурная пластичность, по-видимому, обусловлена не изменениями гормонального статуса, а прямо или косвенно связана с периодическим поступлением в гипоталамус афферентной импульсации (Miyata et al., 1995). Недавние исследования свидетельствуют, что в зависимости от пролонгированной активации афферентных входов в физиологических условиях изменяется морфология клеток, количество синаптических входов и синтез АВП и окситоцина (Cunningham et al., 2004). Полагают, что эти изменения обеспечиваются зависящими от транссинаптической активации нейросекреторных клеток внутриклеточными сигналами с последующей экспрессией специфических факторов транскрипции.

В настоящем исследовании показано, что осмотическая стимуляция у лактирующих крыс может вызывать различные изменения импульсной активности и характеристик антидромных ПД нейросекреторных клеток в СОЯ. Это дает возможность идентификации вазопрессинергических клеток по повышению их возбудимости в процессе антидромного тестирования в сочетании с известными для них характеристиками импульсной активности (Brimble, Dyball, 1977; Poulain, Wakerley, 1982). В условиях водной депривации относительное количество нейросекреторных клеток, отвечавших торможением на стимуляцию субикулума, не изменялось по сравнению с контролем, но изменялось соотношение числа клеток, отвечавших разным типом торможения. Так, было снижено количество клеток, у которых наблюдали кратковременную блокаду антидромных ПД, но увеличено количество клеток с медленно развивающейся и пролонгированной блокадой антидромных ПД и угнетением фоновой импульсной активности. Результаты свидетельствуют о функциональной пластичности клеток и афферентных входов к ним, в том числе о повышении значимости тормозных влияний субикулума в СОЯ в условиях активации механизмов осморегуляции. Данные полностью согласуются с известными представлениями о пластичности как изменении эффективности и направленности межнейронных связей (Костюк, 1972). В недавних исследованиях эффектов электростимуляции ГАМК-эргических проекций в ПВЯ на гипоталамических срезах было показано, что характерным признаком как вазопрессин-продуцирующих, так и окситоцин-продуцирующих клеток является синаптическая пластичность их тормозных афферентных входов (Baimoukhametova et al., 2004). Анализ ортодромной активации клеток СОЯ на стимуляцию ножки гипофиза и торможения при раздражении субикулума у воднодепривированных крыс свидетельствует, что наряду с нейросекреторными клетками пластичность свойственна интернейронам, в том числе как элементам осморегуляторного комплекса.

Механизмы эндокринного контроля в системе осморегуляции реализуются на уровне органов и клеток-мишеней АДГ. Действие АВП на почку млекопитающих опосредуется через разные подтипы специфических рецепторов, открытие которых побудило к изучению их функционального значения в регуляции деятельности клеток эпителия. В последние годы были внесены существенные изменения в схему механизма действия АВП. До недавнего времени полагали, что его рецепторы находятся только в базолатеральных мембранах клеток эпителия, их стимуляция вызывает изменение транспорта воды и ионов в люминальной мембране (Hays et al., 1987; Jackson, 1996). Однако оказалось, что в базолатеральных мембранах наряду с \/2-рецепторами имеются и \/грецепторы, которые в клетках осморегулирующего эпителия модулируют действие V2-рецепторов (Natochin, Shakhmatova, 1992; Goncharevskaya et al., 1995). Появились данные о том, что рецепторы АВП имеются и в люминальной мембране клеток толстого восходящего отдела петли Генле (Burgess et al.,

1994), дистального отдела нефрона (Yoshitomi, Kurokawa, 1993), собирательных трубок (Ando et al., 1991). Продемонстрирована сопряженность активации люминальных рецепторов с увеличением содержания внутриклеточного кальция (Burgess et al., 1994; Ikeda et al., 1994). В некоторых случаях была установлена их функция - в частности, в клетках дистального канальца коры почки стимуляция \Л-рецепторов приводит к изменению Na+/H+ - обмена (Barreto-Chaves, de Mello-Aires, 1997).

Полученные результаты позволяют высказать предположение о наличии различных рецепторов АДГ не только в базолатеральной мембране клеток эпителия мочевого пузыря лягушки (Natochin, Shakhmatova, 1992), но и в апикальной мембране. Речь идет о двух типах рецепторов, один из них сходен с У2-рецепторами, второй - с Vr рецепторами. Функциональная роль этих рецепторов и их аффинность не одинаковы. У2-рецепторы базолатеральной мембраны являются, вероятно, единственными триггерами гидроосмотического эффекта АВТ, действующими при участии цАМФ. Ранее было показано, что скорость аккумуляции цАМФ в эпителии мочевого пузыря лягушки определяет характер развития гидроосмотической реакции на АВП (Natochin et al., 1992). Наличие У2-рецепторов АВТ, сопряженных с активацией аденилатциклазы, обнаружено в мочевом пузыре и нефроне лягушки Rana catesbiana (Uchiyama, 1994). \Л-рецепторы базолатеральной мембраны участвуют в модуляции эффекта \/2-рецепторов, блокада этих рецепторов в осморегулирующем эпителии амфибий усиливает гидроосмотический эффект АВП (Natochin, Shakhmatova, 1992; Goncharevskaya et al., 1995; Natochin et al., 1996). Их функциональная роль состоит в снижении гидроосмотического действия АДГ, вторичными мессенджерами служат инозиттрифосфат и диацилглицерин (Parnova, Firsov, 1991) при участии ионов Са++ (Burnatowska-Hledin, Spielman, 1989).

Согласно полученным результатам, \Л-рецепторы люминальной мембраны также являются негативными модуляторами эффекта АВП и АВТ, ограничивающими их физиологическое действие. \/2-рецепторы люминальной мембраны имеют, вероятно, низкую аффинность, их функциональное значение обнаруживается либо при действии АВТ на фоне блокады \Л-рецепторов, либо при добавлении десмопрессина. Свидетельства присутствия \/2-рецепторов как в базолатеральной, так и в апикальной мембране клеток недавно были получены с помощью иммуноцитохимических и радиоиммунологических методов в экспериментах на клеточных линиях LCC-PK1a и MDCK (Bouley et al., 2003; Robben et al., 2004). Экспрессия этих рецепторов в базолатеральной мембране в 2-6 раз превышала таковую в апикальной мембране.

Данные указывают также на существование механизмов, обеспечивающих позитивную модуляцию эффекта АВТ при действии V2-агониста на рецепторы со стороны люминальной мембраны. В механизмы позитивной модуляции гидроосмотического действия АВТ у лягушек может вовлекаться другой природный гормон амфибий - мезотоцин, действующий как модулятор в низких, физиологических концентрациях (0.01 - 0.1 нМ), а в более высоких (на 1-3 порядка выше) вызывающий увеличение осмотической проницаемости мочевого пузыря лягушки пропорционально увеличению дозы гормона. Эти факты указывают на возможность аддитивного действия мезотоцина путем взаимодействия с \/2-подобными рецепторами, что согласуется с некоторыми литературными данными по его действию в почке и интерреналовой железе (Lacher et al., 1992; Ammar et al., 1995) и не противоречит возможному существованию собственных рецепторов этого гормона у данного вида лягушек. Еще одним механизмом регуляции действия АДГ может быть инактивация гормон-рецепторного комплекса за счет гидролиза ряда связей рецептора гормона со стороны базолатеральной мембраны. Это было показано в опытах с ингибированием активных центров протеиназы, в которых было выявлено усиление гидроосмотического действия АВП при применении овомукоида с гелем и эффекта АВТ при использовании овомукоида без геля. Предполагается, таким образом, механизм, который за счет изменения состояния и свойств рецептора АДГ может влиять на силу и длительность действия гормона в организме.

Рассматривая клеточный уровень регуляции осмотического транспорта воды с участием аутакоидов, следует начать с того, что обнаруженный ранее в лаборатории феномен повышения осмотической проницаемости эпителия мочевых пузырей лягушки при периодической смене раствора Рингера со стороны базолатеральных клеточных мембран обусловлен удалением аутакоидов, секретируемых клетками мочевого пузыря (Наточин, Шахматова, 1995). Одним из таких действующих начал является ПГЕ2 (Natochin et al., 1996). В связи с этим был предпринят дальнейший анализ роли простагландинов в этом процессе. Было показано, что снижение секреции простагландинов применением блокатора циклооксигеназы вольтарена в процессе периодического удаления аутакоидов повышает скорость увеличения проницаемости для воды. Полученные данные, в совокупности с результатами применения вольтарена при лечении ночного энуреза, восстанавливающего функциональное состояние почки у детей (Шахматова и др., 1997), свидетельствуют о важной роли скорости эндогенной продукции аутакоидов в регуляции транспорта воды и ионов в осморегулирующих органах. Показано также, что достигнутое удалением аутакоидов повышение осмотической проницаемости мочевых пузырей можно существенно снизить не только добавлением nrE2(Parnova et al., 1997), но и других эйкозаноидов (простагландинов Е1( F2a и l2).

С помощью иммуноферментного анализа было получено доказательство продукции клетками мочевого пузыря лягушки простагландинов Е2, Ei и F2a, и сопоставлен уровень их секреции в раствор как со стороны серозной оболочки, так и со стороны мукозы. Ранее в опытах in vitro другим методом было определено содержание ПГЕ в ткани мочевых пузырей и омывающем их растворе (Pamova et al., 1997). показано, что простагландинам принадлежит важная роль в модуляции эффекта АДГ (Лаврова, Парнова, 1998; Natochin et al., 1996; Walker et al., 1982; Schlondorff, Satriano, 1985). Оказалось, что степень функционального антагонизма ПГЕ2 и АВТ достаточно высока, поскольку добавление ПГЕ2 в раствор со стороны серозной оболочки мочевых пузырей в физиологических концентрациях существенно снижало гидроосмотический эффект гормона. В то же время известно, что продукция простагландинов в почке усиливается при стимуляции рецепторов АВП, обращенных в сторону внеклеточной жидкости (Kovach, Lichardus, 1989), в связи с чем имелись основания проверить возможность участия простагландинов в модуляции эффекта гормона при стимуляции его рецепторов, локализованных в люминальной плазматической мембране. Вопрос о том, что происходит в клетке после действия АВТ на люминальные рецепторы, почти не разработан, однако известно о регуляторной роли Са2+ после связывания АВП с рецепторами люминальной мембраны главных клеток собирательных трубок коры почки (Ikeda et al., 1994) и действия АВП на апикальную мембрану клеток толстого восходящего отдела петли Генле в мозговом веществе (Burgess et al., 1994). В проведенных опытах было показано, что в мочевом пузыре лягушки стимуляция рецепторов АДГ именно в люминальной, а не в базальной плазматической мембране сопровождается увеличением продукции простагландинов Е2 и Еч. Это событие, вероятно, может частично или полностью определять снижение гидроосмотического эффекта АДГ, служить конечным биохимическим механизмом системы обратной связи. В нефроне найдены различные типы рецепторов ПГЕ2, их функционирование в люминальной мембране изменяет реабсорбцию ионов и воды (Jackson, 1996; Sakairi et al., 1995; Ando, Asano, 1995), в собирательных трубках - через рецепторы подтипа ЕР4 (Ando, Asano, 1995). Свидетельства увеличения секреции простагландинов Е2 и Ei клетками мочевого пузыря лягушки получены только после добавления АВТ, агонисты \Л-рецепторов и У2-рецепторов АВП не вызывали этого эффекта, в связи с чем можно предположить, что наряду с описанными V1a- и \/1Ь-рецепторами (Jackson, 1996) имеется еще один подтип рецепторов, на который действует АВТ, но не влияют реместип и десмопрессин. Можно также полагать, что разный уровень эндогенной продукции аутакоидов, в частности простагландинов, является одной из причин различий в гидроосмотической реакции клеток на одну и ту же концентрацию АВТ.

Известно, что в условиях гипергидратации организма и развитии гипоосмии снижается секреция АДГ и создаются условия для выведения воды из организма, способствующие восстановлению водонепроницаемости клеток собирательных трубок почки, а также эпителия мочевого пузыря амфибий. Если ранее считалось, что проницаемость осморегулирующего эпителия зависит только от концентрации АДГ в крови и определяется скоростью его секреции, ферментативного расщепления или удаления из крови почкой или печенью (см. главу 1.7), то накопление фактов, указывающих на значение аутакоидов в регуляции осмотической проницаемости, требовало проверки предположения о том, что для восстановления водонепроницаемости требуется определенный уровень ПГЕ2 или иных аутакоидов. Проведенные эксперименты на мочевых пузырях лягушек с применением АВТ как природного АДГ амфибий, десмопрессина как агониста V2-рецепторов и цАМФ как вторичного мессенджера показали, что повышение осмотической проницаемости, вызванное действием этих факторов, и последующее снижение потока воды и восстановление водонепроницаемости в результате удаления действовавших агентов протекают с довольно сходной кинетикой. При этом время восстановления водонепроницаемости зависело не от природы действовавшего фактора, а от степени повышения потока воды через эпителий мочевого пузыря. Вместе с тем оказалось, что при нескольких сменах раствора снижается содержание в нем ПГЕ2 (Parnova et al., 1977). Многократное удаление аутакоидов из раствора сопровождается весьма значительным снижением концентрации ПГЕ2 в растворе и удержанием ее на пониженном уровне. Эти условия не способствовали восстановлению исходной низкой проницаемости, повышенной многократным отмыванием аутакоидов. В совокупности полученные данные обозначили специально не изучавшуюся проблему возвращения стимулированных функций к исходному состоянию. Применительно к исследуемой функции, судя по результатам опытов, можно утверждать, что не только повышение водопроницаемости, но и восстановление водонепроницаемости следует рассматривать как регулируемый процесс.

Более детальное исследование этих вопросов в опытах с применением ингибитора циклооксигеназы вольтарена, а также блокатора фосфолипазы А2 кинакрина показало, что существует зависимая от аутакоидов система восстановления исходного состояния водонепроницаемости клеток осморегулирующего эпителия. Были основания считать, что работа этой системы может быть связана с вовлечением в модуляцию гидроосмотического эффекта АДГ Vr рецепторов и АДГ-зависимого увеличения секреции ПГЕ2, которое происходит как в собирательных трубках почки (Дан, 1984), так и в эпителии мочевого пузыря, как это было обнаружено в проведенных опытах в результате действия АВТ. Однако применение агониста Vr рецепторов ре мести па показало, что он не влиял ни на секрецию простагландинов клетками мочевого пузыря, ни на динамику восстановления водонепроницаемости после действия гормона или повышения проницаемости удалением аутакоидов. Это привело к заключению, что функционирование системы восстановления водонепроницаемости не связано с триггерными механизмами ее повышения, включающими механизм отрицательной обратной связи через \/грецепторы. Вместе с тем в результате опытов с комбинированием различных условий повышения проницаемости (действие гормона и удаление аутакоидов) оказалось, что процесс восстановления водонепроницаемости запускается прекращением гормон-рецепторных взаимодействий, а удаление аутакоидов замедляет этот процесс, что однако не является следствием нарушений в их секреции, а обусловлено, по-видимому, особенностями молекулярных механизмов ауто- и паракринной регуляции, действующих в отсутствие системных факторов контроля осмотической проницаемости.

Прямое подтверждение важной роли ПГЕ2 в снижении осмотической проницаемости было получено в опытах с измерением его концентрации в растворе Рингера у серозной оболочки мочевых пузырей в состоянии низкой исходной проницаемости эпителия, при ее повышении в период действия АВТ или при удалении аутакоидов, а также при восстановлении водонепроницаемости после удаления гормона. Показано, что вначале имеется высокий уровень ПГЕ2 в растворе со стороны серозной оболочки и дальнейшее его повышение при действии АВТ, при смене раствора концентрация ПГЕ2 падает, но со временем увеличивается как в присутствии АВТ, так и после удаления гормона, более чем в 40 раз превышая уровень ПГЕ2, достигнутый в результате отмывания аутакоидов. Таким образом, накопление аутакоидов обеспечивает тот минимальный их уровень, при котором становится возможным снижение проницаемости для воды. Таким образом, необходимым условием восстановления исходной водонепроницаемости является не только прекращение гормонрецепторных взаимодействий, но и функционирование системы формирования водонепроницаемости, зависимой от продукции аутакоидов.

Переходя к вопросу о поступлении АДГ в организм не трансгипофизарным путем, а иными путями и способами, следует обратить внимание на экспериментально показанную возможность всасывания в тонкой кишке крыс небольших количеств АВП и его синтетического аналога, обладающего антидиуретическим действием, в нерасщепленном виде, без разрушения кольцевой структуры и потери физиологической активности (Наточин и др., 20036). Необходимо подчеркнуть демонстрацию этого феномена in vitro - всасывания АВТ из тонкой кишки крысы (Наточин, Шахматова, 2004), а также продемонстрированного в настоящей работе всасывания АВТ и АВП из тонкой кишки лягушки с последующим физиологическим анализом этого явления. В проведенных экспериментах на лягушках показана высокая положительная корреляция между количеством введенного АВТ и гидроосмотической реакцией на всосавшийся гормон, что легло в основу количественной оценки всасывания гормона на основе биологического тестирования его активности. Аналогичная закономерность была установлена в процессе всасывания из кишки АВП при определении концентрации гормона методом иммуноферментного анализа.

Всасывание в тонкой кишке в неизмененном виде циклических полипептидов имеет принципиальное значение как для физиологии пищеварения, так и для физиологии водно-солевого обмена. Отмечалось, что этот феномен позволяет предположить и иные ситуации, в которых биологически активные вещества (ростовые факторы, анаболические гормоны) могут поступать с пищей в организм, приводя к дисбалансу его эндокринного статуса и действуя прямо на его физиологические системы (Наточин и др., 2003а). Это находится в противоречии с традиционными представлениями о том, что расщепление в кишечнике полимеров пищи до мономеров обеспечивает возможность синтеза новых, необходимых организму макромолекул и позволяет избежать иммунных конфликтов. В связи с этим требуется биологический анализ феномена всасывания в кишке АДГ, от уровня секреции которого нейрогипофизом зависит стабилизация водно-солевого обмена и осмоляльности крови.

При рассмотрении физиологических аспектов обнаруженного явления, возникает вопрос, как обеспечивается регуляция водно-солевого обмена и исключительно строгое поддержание физико-химических констант плазмы крови и жидкостей внутренней среды, если физиологически активные вещества, в частности некоторые пептидные гормоны, поступают в кровь не только при их секреции эндокринными железами, но хотя бы в небольшом количестве проникают в кровь при всасывании из желудочно-кишечного тракта. Можно предположить, что эту функцию, наряду с печенью, выполняет почка. После ультрафильтрации в клубочках разрушение пептидов с высокой скоростью осуществляется в клетках проксимального сегмента нефрона (Наточин, 1993), где обеспечивается их гидролиз до аминокислот и последующее всасывание в кровь при участии транспортеров (Leibach, Ganapathy, 1996; Zhou et al., 2002). В организме млекопитающих АВП расщепляется очень быстро, его метаболический клиренс (уменьшение концентрации в крови вдвое) составляет всего несколько минут (Leibach, Ganapathy, 1996). Таким образом, метаболическая функция почки, наряду с процессами гидролиза в печени, может играть важную роль в деструкции физиологически активных антигенов или аллергенов. В то же время абсорбция гормона в эпителии кишки зависит от скорости его гидролиза пептидазами, о чем свидетельствуют результаты введения в опытах in vitro АВТ или АВП вместе с апротинином, когда в результате замедления ферментативного гидролиза всасывались большие количества гормона. Поскольку нонапептиды используют, как уже отмечалось, в качестве лекарственных средств (инъецируя или вводя интраназально), а также начали применять per os (Akbal et al., 2004), то полученные данные о всасывании этих веществ в тонкой кишке могут иметь существенное прикладное значение.

В то же время важно отметить, что процесс всасывания АВТ, согласно результатам работы, является регулируемым, зависящим от транспорта осмотически активных ионов и присутствия в полости кишки глюкозы, различных простагландинов, и может быть обусловлен гормон-ре цеп торными взаимодействиями в процессе преодоления гормоном эпителиального барьера кишки. Таким образом, полученные данные, свидетельствующие о всасывании в тонкой кишке лягушки циклического нонапептида АВТ с сохранением высокой физиологической активности, в совокупности с доказательствами трансцеллюлярного механизма всасывания АВП (Селивёрстова и др., 2004), акцентируют внимание на новой фундаментальной проблеме - выяснении механизма трансмембранного транспорта более крупных, чем трипептиды, молекул.

В молекулярных механизмах, связанных как с функционированием вазопрессин-продуцирующих клеток гипоталамуса, так и с осуществлением эффектов АДГ в периферических органах-мишенях, важная роль принадлежит V-рецепторам и простагландинам. В СОЯ экспрессированы \Л-рецепторы (Vaccari et al., 1998), и через них опосредуется действие АВП на импульсную активность клеток и секрецию гормона (Brown et al., 2004). Действие АВП в собирательных трубках почки и гидроосмотический эффект АВТ и АВП в эпителии мочевого пузыря амфибий связаны с активацией \/2-рецептора и модуляцией эффекта гормона через \Л-рецептор. Наряду с этим показано, что гормон-рецепторные взаимодействия не только обеспечивают гидроосмотическую реакцию на гормон в осморегулирующем эпителии, но имеют значение для обеспечения всасывания АВТ из тонкой кишки, поскольку этот процесс мог блокироваться применением антагониста \/2-рецептора. Аналогичные заключения можно сделать и относительно функций простагландинов, в частности ПГЕ2, анализ физиологической роли которого свидетельствует о важной роли этого простаноида в деятельности почки и регуляции осмотической проницаемости мочевого пузыря лягушки. Показано, что эндогенный ПГЕ2 может синтезироваться в СОЯ и ПВЯ (Van Dam et al., 1993), участвует в регуляции функциональной активности структур осморегуляторного комплекса, включая нейросекреторные клетки (Lacroix et al., 1996), и может действовать на клетки СОЯ, возбуждая их или подавляя развитие ТПСП соответственно через постсинаптические рецепторы подтипов ЕР4 и ЕР3 (Shibuya et al., 2000). Присутствие простагландинов в полости кишки влияет, как показано в настоящем исследовании, на всасывание АВТ, ПГЕ2 облегчает этот процесс, а П1Т2а в меньшей концентрации существенно снижает его.

Полученные результаты, в совокупности с литературными данными, дают основания полагать, что взаимодействие АДГ с рецепторами вазопрессина (вазотоцина) и секреция простагландинов - как в структурах головного мозга, так и в периферических мишенях, имеют важное значение для функционирования и координации деятельности различных элементов целостной системы осморегуляции. В этой системе имеются универсальные способы регуляции клеточных функций с участием одних и тех же физиологически активных молекул при дифференцированном характере молекулярных механизмов, опосредующих их действие в различных органах и тканях. В ней также действуют центральные механизмы контроля нейросекреторных клеток со стороны лимбических структур, которые могут являться основой управления секрецией нейрогипофизарных гормонов.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Пруцкова, Наталья Павловна, Санкт-Петербург

1. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях гипоталамической нейросекреторной и вегетативной нервной систем в регуляции эндокринной и гомеостатической функций // Морфология.1992.-Т. 102.-№ З.-С. 5-39.

2. Акмаев И.Г., Калимуллина Л.Б. Миндалевидный комплекс мозга: функциональная морфология и нейроэндокринология. М.: Наука,1993.-272 с.

3. Алешин Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы. -М.: Медицина, 1973.-440 с.

4. Англо-русский медицинский энциклопедический словарь / Под ред. А.Г.Чучалина и др. М.: ГЭОТАР, 1995. - 717 с.

5. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия // Журн. эвол. биохим. физиол. -1982. Т. 18. - № 1. - С. 3-10.

6. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // Итоги науки и техники. Сер. «Физиология человека и животных». - М., 1988. - Т. 34. - С. 1-184.

7. Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Б.Г.Катцунга: Пер. с англ. М., СПб.: Бином - Невский диалект, 1998. - Т. 2. - 670 с.

8. Валуев Л.И., Валуев И.Л., Сытов Г.А. Проблемы создания препаратов инсулина с повышенной устойчивостью к протеолизу (обзор) // Прикл. биохим. и микробиол. 1996. - Т. 32. - № 4. - С. 371381.

9. Вандер А. Физиология почек: Пер. с англ. СПб.: Питер, 2000. - 256 с.

10. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М.: Наука, 1975. - 333 с.

11. Гамбарян Л.С., Коваль И.Н. Гиппокамп. Ереван: Изд-во АН Армянской ССР, 1973. - 103 с.

12. Гао Цзе. Исследование влияния всасывания антидиуретического гормона в кишечнике у крыс на функции почки: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2004. - 23 с.

13. Гехман Б. М. Устройство на базе ЭВМ 15ВСМ-5 для обработки результатов элеюрофизиологического эксперимента в реальном времени. В кн.: Автоматизация экспериментальных физиологических исследований. М.: Наука, 1978. - Вып. 2. - С. 18-25.

14. Гинецинский А.Г. Физиологические механизмы водно-солевого равновесия. М., Л.: Изд-во АН СССР, 1963.-426 с.

15. Глебов Р.Н. Эндоцитоз и экзоцитоз. М.: Высшая школа, 1987. - 95 с.

16. Грачев И.И., Алексеев Н.П. Роль рецепторов в регуляции лактации. -Л.: Наука, 1980.-220 с.

17. Грачев И.И., Галанцев В.П. Физиология лактации, общая и сравнительная. (Руководство по физиологии). Л.: Наука, 1973. — 590 с.

18. Грачев И.И., Карякин М.Г., Шуваев В.Т. О гиппокампальном контроле импульсной активности нейронов паравентрикулярного ядра лактирующих крыс. В кн.: Вопросы нейроэндокринологии. Нервная система. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1983. - Вып. 24. - С. 27-32.

19. Грачев И.И., Пруцкова Н.П. Об эволюции гипоталамо-гипофизарной системы. В кн.: Нервная система. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1974. -Вып. 14.-С. 16-38.

20. Грачев И.И., Пруцкова Н.П. Центральные механизмы регуляции секреторных процессов в системе гипоталамус гипофиз - молочная железа. В кн.: Нервная система. Проблемы нейрофизиологии. - Л.: Изд-во ЛГУ, 1978. - Вып. 20. - С. 93-115.

21. Громова Л.В., Груздков А.А. Кинетические параметры гидролиза мальтозы и всасывания глюкозы в тонкой кишке крыс в хронических опытах // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2002. - Т. 88. - № 4. -С. 510-518.

22. Дан М.Дж. Простагландины почки. В кн.: Современная нефрология / Под ред. С.Клара, С.Г.Массри. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. - С. 80-121.

23. Данн М.Дж. Почечные простагландины. В кн.: Почечная эндокринология / Под ред. М.Дж.Данна. Пер. с англ.- М.: Медицина, 1987.-С. 11-111.

24. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

25. Иванова Л.Н. Вазопрессин: клеточные и молекулярные аспекты его антидиуретического действия // Вестник РАМН. 1999. - № 3. - С. 4045.

26. Иванова Л.Н. Регуляция баланса воды в организме. В кн.: Физиология водно-солевого обмена и почки / Отв. ред. Ю.В.Наточин. -СПб.: Наука, 1993. С. 43-70.

27. Карякин М.Г. Влияние гиппокампа на электрическую активность паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс // Вестник ЛГУ. 1981. -Сер. биол. - № З.-С. 124.

28. Келехер С.П., Берл Т., Шриер Р.У. Антидиуретический гормон. В кн.: Почечная эндокринология / Под ред. М.Дж.Данна. Пер. с англ.- М.: Медицина, 1987. С. 295-356.

29. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы: Пер. с англ. М., СПб.: Бином - Невский диалект, 2001. - 336 с.

30. Клинические разборы / Под ред. Н.А.Мухина. М.: Русский врач, 2001.-166 с.

31. Коваленко Р.И., Петров Ю.А., Пруцкова Н.П. Эпифизарно-лимбико-гипоталамические взаимоотношения в связи с регуляцией секреции гонадотропинов и лактацией // Физиол. журн. СССР. 1986. - Т. 72. -№ 6. - С. 830-838.

32. Константинова М.С., Наточин Ю.В. Гормоны нейрогипофиза -вазопрессин и окситоцин. В кн.: Физиология эндокринной системы (Руководство по физиологии). Л.: Наука, 1979. - С. 90-119.

33. Костюк П.Г. Синаптические механизмы пластичности в центральной нервной системе. В кн.: Саморегуляция нейрофизиологических механизмов интегративной деятельности. Материалы симпозиума. Л.: Наука, 1972.-С. 25-26.

34. Котляр Б.И. Пластичность нервной системы. М.: Изд-во МГУ, 1986. -240 с.

35. Коштоянц Х.С. Основы сравнительной физиологии. М. Л.: Изд-во АН СССР, 1950.-Т. 1.-523 с.

36. Кузнецова А.А., Наточин Ю.В. Физиологический анализ гипоосмоляльности плазмы крови при пневмонии // Тер. арх. 2002. -Т. 74.-№12.-С. 56-60.

37. Кузнецова Е.А. К функциональной характеристике нейронов супраоптического ядра гипоталамуса крысы // Физиол. журн. СССР. -1982. Т. 68. - № 6. - С. 814-817.

38. Кузнецова Е.А., Чернышева М.П. Антидромная идентификация нейросекреторных клеток гипоталамуса крысы // Нейрофизиология. -1982. Т. 14. - № 6. - С. 585-591.

39. Лаврова Е.А., Парнова Р.Г. Особенности действия простагландина Е2 на осмотическую проницаемость мочевого пузыря у активных и зимующих лягушек Rana temporaria // Журн. эвол. биохим. физиол. -2000. Т. 36. - №. 5. - С. 431-435.

40. Лаврова Е.А., Парнова Р.Г. Роль простагландина Е2 и его рецепторов в регуляции осмотической проницаемости эпителия мочевого пузыря лягушки // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1998. - Т. 84. - № 11.-С. 1287-1292.

41. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

42. Луцик Е.А. Афферентные связи. В кн.: Нейроэндокринология. Основы современной физиологии / Под ред. А.Л.Поленова. СПб., 1993а. - Ч. 1. - Кн. 2.-Гл. З.-С. 270-286.

43. Луцик Е.А. Механизмы интеграции нейросекреторных центров. В кн.: Нейроэндокринология. Основы современной физиологии / Под ред. А.Л.Поленова. СПб., 19936. - Ч. 1. - Кн. 2. - Гл. 3. - С. 286-299.

44. Луцик Е.А., Чернышева М.П. Характеристика осмочувствительности клеток супраоптического ядра гипоталамуса крысы // Физиол. журнал СССР. 1984. - Т. 70. - № 4. - С. 385-391.

45. Мазо В.К., Морозов И.А., Ширина Л.К. Всасывание белковых макромолекул в желудочно-кишечном тракте млекопитающих // Успехи физиологических наук. 1989. - Т. 20. - № 3. - С. 65-85.

46. Марков А.Г., Парийская Е.Н., Толкунов Ю.А. Исследование влияния простагландина F2a на клетки альвеол молочной железы мышей // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2002. - Т. 88. - № 4. - С. 503-509.

47. Надарейшвили К.Ш., Заридзе З.В. Выходное устройство электронных стимуляторов с измерителем раздражающих токов // Вопросы биохимии и медицинской техники. Тбилиси, 1974. - Т. 2. - С. 31-34.

48. Наточин Ю.В. Водно-солевой гомеостаз и его клиническое значение. В кн.: Российский кардиологический научно-производственныйкомплекс (РКНПК МЗ РФ). Сборник трудов научной сессии «Фундаментальные исследования и прогресс кардиологии». М., 2002. - С. 4-8.

49. Наточин Ю.В. Механизм увеличения проницаемости мочевого пузыря травяной лягушки под влиянием питуитрина // Физиол. журн. СССР. 1963. - Т. 49. -№ 5 - С. 525-531.

50. Наточин Ю.В. Новое о природе регуляций в организме человека // Вестник РАН. 2000а. - Т. 70. - № 1. - С. 21-35.

51. Наточин Ю.В. Физиология почки. В кн.: Физиология почки и водно-солевого обмена. Сер. «Основы современной физиологии». - СПб.: Наука, 1993.-С. 202-416.

52. Наточин Ю.В. Эволюция водно-солевого обмена: от феноменологии к механизмам физиологической функции // Журн. эвол. биохим. физиол. 20026. - Т. 38. - № 5. - С. 460-468.

53. Наточин Ю.В. Эволюция почки. В кн.: Эволюционная физиология / Под ред. Е.М.Крепса. Л.: Наука, 1983. - Ч. 2. - С. 371-426.

54. Наточин Ю.В., Боголепова А.Е. Возможные механизмы полиурии // Тер. арх. 2000. - Т. 72. - № 6. - С. 15-20.

55. Наточин Ю.В., Кузнецова А.А. Ночной энурез как проявление аутакоидоза // Тер. арх. 1997. - Т. 69. - № 12. - С. 67-72.

56. Наточин Ю.В., Немцов В.И., Эмануэль В.Л. Биохимия крови и диагностика. СПб., 1993. - 66 с.

57. Наточин Ю.В., Пруцкова Н.П., Шахматова Е.И., Груздков А.А., Громова Л.В. Исследование возможности всасывания интакгных нанопептидов в изолированной тонкой кишке крыс in vivo // ДАН. -20036. Т. 388. - № 4. - С. 558-651.

58. Наточин Ю.В., Родионова Е.А. Влияние вазотоцина и простагландина Е2 на всасывание воды и ионов в толстой кишке травяной лягушки // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2002. - Т. 88. - № 5. - С. 634642.

59. Наточин Ю.В., Чапек К. Методы исследования транспорта ионов и воды. Л.: Наука, 1976. - 220 с.

60. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Аутакоиды регулируют восстановление водонепроницаемости эпителия после действия вазопрессина // ДАН. 1995. - Т. 342. - № 5. - С. 705-707.

61. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Исследование возможности всасывания антидиуретического гормона в изолированной тонкой кишке крысы // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2004. - Т. 137. - № 1. - С. 4-7.

62. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Об определении активности гормонов нейрогипофиза на изолированном мочевом пузыре лягушки // Проблемы эндокринологии. 1966. - Т. 12. - № 1. - С. 95-97.

63. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Угнетение протеинкиназы С кальфостином увеличивает гидроосмотический эффект вазопрессина // ДАН. 1993. - Т. 333. - № 6. - С. 805-806.

64. Ноздрачев А.Д., Колосова Л.И., Моисеева А.Б., Рябчикова О.В. Роль периферической нервной системы в реализации связи иммуннойсистемы с мозгом // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. - Т. 86.-№ 6.-С. 728-742.

65. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л. Анатомия лягушки. М.: Высшая школа, 1994.-320 с.

66. Ноздрачев А.Д., Чернышева М.П. Висцеральные рефлексы. Учеб. пособие / Под ред. А.С.Батуева. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1989. - 167 с.

67. Овсянников В.И. Интегративные механизмы формирования моторных эффектов тонкой кишки. Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1999. - Т. 85. - № 9-10. - С. 1278-1289.

68. Овсянников В.И. Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечном тракте (интегративные аспекты). СПб., 2003. -134 с.

69. Основы пульмонологии. Руководство для врачей / Под ред. А.Н.Кокосова. М: Медицина, 1976. - 320 с.

70. Парнова Р.Г. Молекулярные механизмы действия простагландина Е2 в регуляции осмотической проницаемости // Биологические мембраны.- 1999. Т. 16. - № 2. - С. 230-241.

71. Перов Ю.Л. Инкреторная функция почки. В кн.: Физиология водно-солевого обмена и почки / Под ред. Ю.В.Наточина. СПб.: Наука, 1993.- С. 494-552.

72. Поленов А.Л. Гипоталамическая нейросекреция. Л.: Наука, 1968. -159 с.

73. Поленов А.Л., Угрюмов М.В., Пруцкова Н.П. Субкомиссуральный и субфорникальный органы. В кн.: Нейроэндокринология. Основы современной физиологии / Под ред. А.Л.Поленова. СПб., 1993. - Ч. 1. -Кн. 2.-Гл. 4.-С. 324-361.

74. Поповиченко Н.В. Роль гипоталамической нейросекреторной системы в приспособительных реакциях организма. Киев: Наукова думка, 1973.-127 с.

75. Пруцкова Н.П. Исследование лимбико-гипоталамических взаимоотношений в связи с регуляцией лактации. Дис. канд. биол. наук. Л., 1979. 242 с.

76. Пруцкова Н.П., Гао Цзе, Шахматова Е.И. Исследование влияния глюкозы на всасывание в тонкой кишке крыс и лягушек антидиуретического гормона // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. -2005. Т. 91. - № 3. - С. 338-347.

77. Родионова Е.А. Исследование роли простагландинов в регуляции транспорта воды и ионов в толстой кишке: Автореф. дис. канд. биол. наук. СПб., 2002. - 19 с.

78. Селиверстова Е.В., Шахматова Е.И., Комиссарчик Я.Ю., Пруцкова Н.П., Снигиревская Е.С., Наточин Ю.В. Иммуноцитохимическая локализация вазопрессина при его всасывании клетками эпителия тонкой кишки крысы // Цитология. 2004. - Т. 46. - № 11. - С. 953-959.

79. Снигиревская Е.С., Комиссарчик Я.Ю. Аквапорины плазматических мембран эпителиальных клеток // Цитология. 1999 - Т. 41. - № 10. -С. 864-870.

80. Тимофеева Н.М., Иезуитова Н.Н., Громова Л.В. Современные представления о всасывании моносахаридов, аминокислот и пептидов в тонкой кишке млекопитающих // Успехи физиологических наук. 2000. -Т. 31.-№4.-С. 24-37.

81. Толкунов Ю.А., Марков А.Г. Физиология альвеолы молочной железы. -СПб.: Наука, 2005.-219с.

82. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии: Пер. с англ. М.: Мир, 1981. - Т. 2. - Гл. 19. - Метаболизм липидов. III. / Под ред. ЮАОвчинникова. - С. 816-832.

83. Уголев А.М. Естественные технологии биологических систем. Л.: Наука, 1987.-317 с.

84. Уголев A.M., Иезуитова Н.Н. Элементы современной энтерологии. В кн.: Адаптационно-компенсаторные процессы: на примере мембранного гнцролиза и транспорта / Под ред. АМ.Уголева. Л.: Наука, 1991. - С. 7-51.

85. Филаретов А.А. Принципы и механизмы регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы. Л.: Наука, 1987. -165 с.

86. Финкинштейн Я.Д. Осморегулирующая система организма высших животных. Новосибирск: Наука, 1983. -124 с.

87. Фирсов Д.Л., Парнова Р.Г., Наточин Ю.В. Свободная арахидоновая кислота как мессенджер и модулятор в механизмах гидроосмотического эффекта вазопрессина // ДАН. 1992. - Т. 325. - № 6. - С. 1252-1254.

88. Фрайштат Д.М. Реактивы и препараты для микроскопии. Справочник. -М.: Химия, 1980.-480 с.

89. Хамильтон Л.У. Основы анатомии лимбической системы крысы: Пер. с англ. М.: Изд-во МГУ, 1984. -184 с.

90. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения: Пер. с англ. М., СПб.: Бином - Невский диалект, 1999. - 286 с.

91. Чернышева М.П. Эфферентные проекции. Нейротропные эффекты регуляторных пептидов. В кн.: Нейроэндокринология. Основы современной физиологии / Под ред. А.Л.Поленова. СПб., 1993. - Ч. 1. - Кн. 2. - Гл. 3. - С. 230-270.

92. Шаляпина В.Г. Функциональные качели в нейроэндокринной регуляции стресса // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1996. - Т. 82. -№ 4.-С. 9-14.

93. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Рыбникова Е.А. Кортикотропин-рилизинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения // Успехи физиологических наук. 2003. - Т. 34. - № 4. - С. 75-92.

94. Abrami L., Gobin R., Berthonaud V., Thanh H.L., Chevalier J., Ripoche P., Verbavatz J.M. Localization of the FA-CHIP water channel in frog urinary bladder// Eur. J. Cell Biol. -1997. Vol. 73. - № 3. - P. 215-221.

95. Abrami L., Simon M., Rousselet G., Berthonaud V., Buhler J.M., Ripoche P. Sequence and functional expression of an amphibian water channel, FA-CHIP: a new member of the MIP family // Biochim. Biophys. Acta. 1994. -Vol. 1192.-№1.-P. 147-151.

96. Abrami L., Tacnet F., Ripoche P. Evidence for a glycerol pathway through aquaporin 1 (CHIP28) channels // Pflugers Arch. -1995. Vol. 430. - № 3. p. 447-458.

97. Abramov M., Beauwens R., Cogan E. Cellular events in vasopressin action // Kidney Int. -1987. Vol. 32. - Suppl. 21. - P. S56-S66.

98. Acher R., Chauvet J., Chauvet M.T. Man and the chimaera. Selective versus neutral oxytocin evolution //Adv. Exp. Med. Biol. 1995. - Vol. 395. -P. 615-627.

99. Acher R., Chauvet J., Rouille Y. Adaptive evolution of water homeostasis regulation in amphibians: vasotocin and hydrins // Biolog. Cell. 1997. -Vol. 89.-№5-6.-P. 283-291.

100. Adibi S. A. Renal assimilation of oligopeptides: physiological mechanisms and metabolic importance // Amer. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - № 5. -Parti.-P. E723-E736.

101. Akaishi Т., Sakuma Y. Estrogen-induced modulation of hypothalamic osmoregulation in female rats //Amer. J. Physiol. -1990. Vol. 258. - № 4. - Part 2. - P. R924-R929.

102. Akbal R., Ekici S.f Erkan I., Tekgul S. Intermittent oral desmopressin therapy for monosymptoma primary nocturnal enuresis // J. Urol. 2004. -Vol. 171.-P. 2603-2606.

103. Albe-Fessard D., Stutinsky F., Libouban S. Atlas stereotaxique de diencephale du rat blanc. Paris: Ed. centre nat. recher. scientif., 1966. -52 p.

104. Ammar A., Rajerison R.M., Roseau S., Bloch-Faure M., Butlen D. Frog glomerular vasotocin receptors resemble mammalian V1b receptors // Amer. J. Physiol. -1994. Vol. 267. - № 5. - Part 2. - P. R1198-R1208.

105. Ammar A., Roseau S., Butlen D. Vasotocin-sensitive adenylate cyclase in frog glomeruli // Gen. Сотр. Endocrinol. 1995. - Vol. 98. - № 1. - P. 102110.

106. Ando Y., Asano Y. Luminal prostaglandin E2 modulates sodium and water tranport in rabbit cortical collecting ducts // Amer. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - № 6. - Part 2. - P. 1093-1101.

107. Ando Y., Jacobson H.R., Breyer M.D. Phosphatidates inhibit vasopressin-induced water transport via protein kinase С activation // Amer. J. Physiol. -1989. Vol. 257. - № 4. - Part 2. - P. F524-F530.

108. Ando Y., Tabei K., Asano Y. Luminal vasopressin modulates transport in the rabbit cortical collecting duct // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - № 3. -P. 952-959.

109. Andrew R.D., Dudek F.E. Intrinsic inhibition in magnocellular neuroendocrine cells of rat hypothalamus // J. Physiol. (Lond.) 1984. - Vol. 353.-P. 171-185.

110. Antunes-Rodrigues J., de Castro M., Elias L.L., Valenca M.M., McCann S.M. Neuroendocrine control of body fluid metabolism // Physiol. Rev. -2004. Vol. 84. - № 1. - P. 169-208.

111. Arruda J.A. Interaction of calcium and cyclooxygenase inhibitors on transport by the turtle and toad bladders // Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1982. - Vol. 257. - № 2. - P. 319-334.

112. Bachteeva V.T., Fock E.M., Lavrova E.A., Naboka E.V., Parnova R.G. Regulation of urea permeability in frog urinary bladder by prostaglandin E2 // Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 2002. - Vol. 444. - № 1-2. - P. 159-166.

113. Badr K.F., Jacobson H.R. Arachidonic acid metabolites and the kidney. In: The kidney / Ed. by B.M.Brenner, F.C.Rector. Philadelphia: Saunders, 1991.-Vol. 1.-P. 584-619.

114. Baimoukhametova D.V., Hewitt S.A., Sank C.A., Bains J.S. Dopamine modulates use-dependent plasticity of inhibitory synapses // J. Neurosci. -2004. Vol. 24. - № 22. - P. 5162-5171.

115. Balaa M.A., Powell D.W. Prostaglandin synthesis by enterocyte microsomes of rabbit small intestine // Prostaglandins. 1986. - Vol. 31. -№ 4. - P. 609-624.

116. Balduini C.L., Noris P., Belletti S., Spendini P., Gamba G. In vitro and in vivo effects of desmopressin on platelet function // Haematologica. 1999. -Vol. 84. -№10. -P. 891-896.

117. Barker J.L., Grayton J.W., Nicoll R.A. Antidromic and orthodromic responses of paraventricular and supraoptic neurosecretory cells II Brain Res. 1971. - Vol. 33. - № 2. - P. 353-366.

118. Barreto-Chaves M.L.M., de Mello-Aires M. Luminal arginine vasopressin stimulates Na+- H+ exchange and H+-ATPase in cortical distal tubule via V1 receptor // Kidney Int. -1997. Vol. 52. - № 4. - P. 1035-1041.

119. Bathgate R.A., Sernia C., Gemmell R.T. Arginine vasopressin- and oxytocin-like peptides in the testis of two Australian marsupials // Peptides. -1993.-Vol. 14.-№4.-P. 701-705.

120. Batshake В., Nilsson C., Sundelin J. Molecular characterization of the mouse prostanoid EP1 receptor gene // Eur. J. Biochem. -1995. Vol. 231. -№ 3.-P. 809-814.

121. Baylis C., Blantz R.C. Factors contributing to progression of renal disease // Int. J. Artif. Organs. -1986. Vol. 9. - № 3. - P. 153-158.

122. Belin V., Moos F. Paired recordings from supraoptic and paraventricular oxytocin cells in suckled rats: recruitment and synchronization // J. Physiol. -1986.-Vol. 377.-P. 369-390.

123. Bentley P.J. Endocrines and osmoregulation. A comparative account of the regulation of water and salt in vertebrates. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1971. - 300 p.

124. Bentley P.J. The physiology of the urinary bladder of amphibia // Biol. Rev. 1966. - Vol. 41. - P. 275-316.

125. Berry S.D., Swain R.A. Water deprivation optimizes hippocampal activity and facilitates nictitating membrane conditioning // Behav. Neurosci. 1989. -Vol. 103.-№1.-P. 71-76.

126. Bertelsen L.S., Paesold G., Eckmann L., Barrett K.E. Salmonella infection induces a hypersecretory phenotype in human intestinal xenografts byinducing cyclooxygenase 2 // Infect. Immun. 2003. - Vol. 71. - № 4. - P. 2102-2109.

127. Bester-Meredith J.K., Marler C.A. Vasopressin and aggression in cross-fostered California mice (Peromyscus californicus) and white-footed mice (Peromyscus leucopus) // Horm Behav. 2001. - Vol. 40. - №1. - P. 51-64.

128. Bichet D.G. Vasopressin receptors in health and disease // Kidney Int. -1996. Vol. 49. - № 6. - P. 1706-1711.

129. Birnbaumer M., Seibold A., Gilbert S., Ishido M., Barberis C., Antaramian A., Brabet P., Rosenthal W. Molecular cloning of the receptor for human antidiuretic hormone // Nature. -1992. Vol. 357. - № 6376. - P. 333-335.

130. Bisordi J.E., Schlondorff D., Hays R.M. Interaction of vasopressin and prostaglandins in the toad urinary bladder II J. Clin. Invest. 1980. - Vol. 66.-№6.-P. 1200-1210.

131. Blsset G.W., Chowdrey H.S. Control of release of vasopressin by neuroendocrine reflexes // Q. J. Exp. Physiol. 1988. - Vol. 73. - № 6. - P. 811-872.

132. Bjerregaard H.F., Nielsen R. Prostaglandin E2-stimulated glandular ion and water secretion in isolated frog skin (Rana esculenta) // J. Membr. Biol. 1987. - Vol. 97. - № 1. - P. 9-19.

133. Blikslager A.T., Pell S.M., Young K.M. PGE2 triggers recovery of transmucosal resistance via EP receptor cross talk in porcine ischemia-injured ileum II Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2001. - Vol. 281.-№2.-P. 375-381.

134. Blikslager A.T., Zimmel D.N., Young K.M., Campbell N.B., Little D., Argenzio R.A. Recovery of ischaemic injured porcine ileum: evidence for a contributory role of COX-1 and COX-2 // Gut. 2002. - Vol. 50. - № 5. - P. 615-623.

135. Blount C.A., Leng G. Synaptic excitation and inhibition in the lateral hypothalamus following stimulation of the neural stalk in the rat // J. Physiol. -1985.-Vol. 361.-30 P.

136. Bondy C.A., Gainer H., Russel J.T. Effects of stimulus frequency and potassium channel blocade on the secretion of vasopressin and oxytocin from the neurohypophysis // Neuroendocrinology. 1987. - Vol. 46. - P. 258-267.

137. Bonvalet J.P., Pradelles P., Farman N. Segmental synthesis and actions of prostaglandins along the nephron // Amer. J. Physiol. 1987. - Vol. 253. - № 3. - Part 2. - P. F377-F387.

138. Borges E.L., de Fatima Leite M., Barbosa A.J., Alves J.B. Route of jejunal mucosa absorption of trypsin demonstrated by immunofluorescence // Histochem. J. 2002. - Vol. 34. - № 11-12. - P. 525-528.

139. Bourque C.W. Ionic basis for the intrinsic activation of rat supraoptic neurones by hyperosmotic stimuli // J. Physiol. 1989. - Vol. 417. - P. 263277.

140. Bourque C.W. Intraterminal recordings from the rat neurohypophysis in vitro // J. Physiol. 1990. - Vol. 421. - P. 247-262.

141. Bourque C.W., Oliet S.H. Osmoreceptors in the central nervous system // Annu. Rev. Physiol. 1997. - Vol. 59. - P. 601-619.

142. Bourque C.W., Randle J.C.R., Renaud L.P. Calcium-dependent potassium conductance in rat supraoptic nucleus neurosecretory neurons // J. Neurophysiol. 1985. - Vol. 54. - № 6. - P. 1375-1382.

143. Bourque C.W., Randle J.C.R., Renaud L.P. Non-synaptic depolarizing potentials in rat supraoptic neurones recorded in vitro // J. Physiol. 1986. -Vol. 376.-P. 493-505.

144. Brethes D., Dayanithi G., Letellier L., Nordmann J.J. Depolarization-induced Ca2+ increase in isolated neurosecretory nerve terminals measured with fura-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. Vol. 84. - P. 1439-1443.

145. Breyer M.D., Breyer R.M. Prostaglandin receptors: their role in regulating renal function // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2000. - Vol. 9. - № 1. -P. 23-29.

146. Breyer M.D., Breyer R.M. G protein-coupled prostanoid receptors and the kidney // Annu. Rev. Physiol. 2001. - Vol. 63. - P. 579-605.

147. Breyer M.D., Davis L., Jacobson H.R., Breyer R.M. Differential localization of prostaglandin E2 receptor subtypes in human kidney // Amer. J. Physiol. -1996. Vol. 270. - P. F912-F918.

148. Breyer M.D., Jacobson H.R., Davis L.S., Breyer R.M. In situ hybridization and localization of mRNA for the rabbit prostaglandin EP3 receptor // Kidney Int. 1993. - Vol. 44. - № 6. - P. 1372-1378.

149. Breyer M.D., Jacobson H.R., Hebert R.L. Cellular mechanisms of prostaglandin E2 and vasopressin interactions in the collecting duct // Kidney Int. 1990. - Vol. 38. - № 4. - P. 618-624.

150. Brimble M.J., Dyball R.E., Forsling M.L. Oxytocin release following osmotic activation of oxytocin neurones in the paraventricular and supraoptic nuclei // J. Physiol. -1978. Vol. 278. - P. 69-78.

151. Brimble M.J., Dyball R.E.J. Characterization of the responses of oxytocin-and vasopressin-containing neurones in the supraoptic nucleus to osmotic stimulation // J. Physiol. -1977. Vol. 271. - № 1. - P. 253-271.

152. Brooks C.M., Koizumi K., Taleisnik S., Ferreyra Moyano H., Beltramino C., Deis R.P., Prilusky J. Sensory control of the hypothalamus and the neuroendocrine system // Acta Physiol. Lat. Amer. 1980. - Vol. 30. - № 3. -P. 159-170.

153. Brown C.H., Bourque C.W. Autocrine feedback inhibition of plateau potential terminates phasic bursts in magnocellular neurosecretory cells of the rat supraoptic nucleus // J. Physiol. 2004. - Vol. 557. - Pt 3. - P. 949960.

154. Brown C.H., Bull P.M., Bourque C.W. Phasic bursts in rat magnocellular neurosecretory cells are not intrinsically regenerative in vivo // Eur. J. Neuroscience. 2004a. - Vol. 19. - № 11. - P. 2977-2983.

155. Brown C.H., Ludwig M., Leng G. Temporal dissociation of the feedback effects of dendritically co-released peptides on rhythmogenesis in vasopressin cells // Neuroscience. 2004b. - Vol. 124. - № 1. - P. 105111.

156. Brown D. The ins and outs of aquaporin-2 trafficking // Amer. J. Physiol. -Renal Physiol. 2003. - Vol. 284. - № 5. - P. 893-901.

157. Brown D., Katsura Т., Gustafson C.E. Cellular mechanisms of aquaporin trafficking // Amer. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - № 3. - Part 2. - P. F328-F331.

158. Brunsson I., Sjoqvist A., Jodal M., Lundgren O. Mechanisms underlying the small intestinal fluid secretion caused by arachidonic acid, prostaglandin

159. E-\ and prostaglandin E2 in the rat in vivo // Acta Physiol. Scand. 1987. -Vol. 130,-№4.-P. 633-642.

160. Buckley A.R., Leng G. Consequences of antidromic invasion of rat supraoptic neurons // J. Physiol. -1981. Vol. 316. - P. 19-20.

161. Buijs R.M., Vulpen E.H.S., van Geffard M. Ultrastructural localization of GABA in the supraoptic nucleus and neural lobe // Neuroscience. 1987. -Vol. 20. - № 1. - P. 347-355.

162. Buller K.M., Xu Y., Day T.A. Indomethacin attenuates oxytocin and hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to systemic interleukin-1 beta // J. Neuroendocrin. -1998. Vol. 10. - № 7. - P. 519-528.

163. Burbach J.P.H., Adan R.A.H., Lolait S.J., van Leeuwen F.W., Mezey E., Palkovits M., Barberis C. Molecular neurobiology and pharmacology of vasopressin/oxytocin receptor family // Cell. Mol. Neurobiol. 1995. - Vol. 15.-P. 573-595.

164. Burch R.M., Halushka P.V. Vasopressin stimulates prostaglandin and thromboxane synthesis in toad bladder epithelial cells // Amer. J. Physiol. -1982. Vol. 243. - № 6. - P. 593-597.

165. Burgess W.J., Balment R.J., Beck J.S. Effects of luminal vasopressin on intracellular calcium in microperfused rat medullary thick ascending limb // Renal Physiol. Biochem. -1994. Vol. 17. - P. 1-9.

166. Caffe A.R., van Leeuwen F.W., Luiten P.G. Vasopressin cells in the medial amygdala of the rat project to the lateral septum and ventral hippocampus // J. Сотр. Neurol. -1987. Vol. 261. - № 2. - P. 237-252.

167. Cane A., Breton M., Bereziat G., Colard O. Phospholipase A2-dependent and -independent pathways of arachidonate release from vascular smooth muscle cells // Biochem. Pharmacol. -1997. Vol. 53. - № 3. - P. 327-337.

168. Carlson S.H., Beitz A., Osborn J.W. Intragastric hypertonic saline increases vasopressin and central Fos immunoreactivity in conscious rats II Amer. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - № 3. - Part 2. - P. R750-R758.

169. Carlson S.H., Wyss J.M. Hepatic denervation does not affect plasma vasopressin response to intragastric hypertonic saline in conscious rats // Amer. J. Physiol. -1999. Vol. 277. - № 1. - Part 1. - P. E161-E167.

170. Caspary W.F. Physiology and pathophysiology of intestinal absorption // Amer. J. Clin. Nutrition. 1992. - Vol. 55. - № 1. - Suppl. 1. - P. S299-S308.

171. Cazalis M., Dayanithi G., Nordmann J.J. The role of patterned burst and interburst interval on the excitation-coupling mechanism in the isolated rat neural lobe // J. Physiol. -1985. Vol. 369. - P. 45-60.

172. Chabardes D., Brick-Ghannam C., Montegut M., Siaume-Perez S. Effect of PGE2 and a-adrenergic agonists on AVP-dependent cAMP levels in rabbit and rat CCT // Amer. J. Physiol. 1988. - Vol. 255. - № 1. - Part 2. - P. F43-F48.

173. Chiu K.W., Lee Y.C., Pang P.K. Neurohypophysial hormones and cardiac activity in the frog, Rana tigrina, and in the snake, Ptyas mucosa // Gen. Сотр. Endocrinol. 1990. - Vol. 78. - № 1. - P. 150-154.

174. Chiu Т., Wu S.S., Santiskulvong C., Tangkijvanich P., Yee H.F. Jr., Rozengurt E. Vasopressin-mediated mitogenic signaling in intestinal epithelial cells // Amer. J. Physiol. Cell Physiol. - 2002. - Vol. 282. - № 3. - P. 434-450.

175. Chou C.L., Digiovanni S.R., Luther A., Lolait S.J., Knepper M.A. Oxytocin as an antidiuretic as an antidiuretic hormone. II. Role of V2 vasopressin receptor // Amer. J. Physiol. 1995a. - Vol. 269. - P. F78-F85.

176. Chou C.L., Digiovanni S.R., Mejia R., Nielsen S., Knepper M.A. Oxytocin as an antidiuretic as an antidiuretic hormone. I. Concentration dependence of action // Amer. J. Physiol. 1995b. - Vol. 269. - P. F70-F77.

177. Ciriello J., Calaresu F.R. Role of paraventricular and supraoptic nuclei in central cardiovascular regulation in the cat//Amer. J. Physiol. 1980. - Vol. 239.-№1.-P. R137-R142.

178. Cirino M., Renaud L.P. Influence of lateral septum and amygdala stimulation on the excitability of hypothalamic supraoptic neurons. An electrophysiological study in the rat // Brain Res. 1985. - Vol. 326. - № 2. -P. 357-361.

179. Coleman R.A., Smith W.L., Narumiya S. International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes // Pharmacol. Rev. 1994. -Vol.46.-№2.-P. 205-229.

180. Coles J.A., Poulain D.A. Extracellular K+ in the supraoptic nucleus of the rat during reflex bursting activity by oxytocin neurons // J. Physiol. -1991. -Vol. 439. P. 383-409.

181. Cooke I.M. Electrophysiological characterization of peptidergic neurosecretory terminals // J. Exper. Biol. 1985. - Vol. 118. - № 1. - P. 135.

182. Correia A.G., Denton K.M., Evans R.G. Effects of activation of vasopressin-Vrreceptors on regional kidney blood flow and glomerular arteriole diameters // J. Hypertens. 2001. - Vol. 19. - № 3. - Part 2. - P. 649-657.

183. Cross B.A., Dyball R.E.J. Central pathways for neurohypophysial hormone release. Handbook of physiology. Washington: Bethyesda, Amer. Physiol. Soc., 1974. - Sect. 7. - Endocrinology. - Vol. IV. - Part 1. -P. 269-283.

184. Cunningham J.T., Penny M.L., Murphy D. Cardiovascular regulation of supraoptic neurons in the rat: synaptic inputs and cellular signals // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2004. - Vol. 84. - № 2-3. - P. 183-196.

185. Curran P.F., Mcintosh J.R. A model system for biological water transport // Nature. 1962. - Vol. 193. - P. 347-348.

186. Dayanithi GM Nordmann S.S. Chloride and magnesium dependence of vasopressin release from rat permeabilized neurohypophysial nerve endings // Neurosci. Lett. 1989. - Vol. 106. - № 3. - P. 305-309.

187. Decavel C., Hatton G.I. Taurine immunoreactivity in the rat supraoptic nucleus: prominent localization in glial cells // J. Сотр. Neurol. 1995. -Vol. 354.-№1.-P. 13-26.

188. Deis R.P., Prilusky J. Participation of the hippocampus in the facilitatory effect of an exteroceptive stimulus on milk ejection // Exp. Brain. Res. -1984. Vol. 55. - № 1. - P. 177-179.

189. De Keyzer Y., Auzan C., Lenne F., Beldjord C., Thibonnier M., Bertagna X., Clauser E. Cloning and characterization of the human V3 pituitary vasopressin receptor // FEBS Lett. 1994. - Vol. 356. - № 2-3. - P. 215220.

190. De la Horra M.C., Cano M., Peral M.J., Calonge M.L., llundain A.A. Hormonal regulation of chicken intestinal NHE and SGLT-1 activities // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - № 3. - P. 655-660.

191. De Vries G.J., Miller M.A. Anatomy and function of extrahypothalamic vasopressin systems in the brain // Prog. Brain Res. 1998. - Vol. 119. - P. 3-20.

192. De Wied D., Diamant M., Fodor M. Central nervous system effects of the neurohypophyseal hormones and related peptides // Front Neuroendocrin. -1993. Vol. 14. - № 4. - P. 251-302.

193. Dicker S.E. The skin and bladder of amphibians as models for the mammalian nephron // Hormones. -1970. Vol. 1. - P. 352-363.

194. Digiovanni S.R., Nielsen S., Christensen E.I., Knepper M.A. Regulation of collecting duct water channel expression by vasopressin in Brattleboro rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. Vol. 91. - P. 8988-8994.

195. Douglas W.W. Mechanism of release of neurohypophysial hormones: stimulus-secretion coupling. In: Handbook of physiology. Washington:

196. Bethyesda, Amer. Physiol. Soc., 1974. Sect. 7. - Endocrinology. - Vol. IV. -Parti.-P. 191-224.

197. Dreifuss J.J., Kelly J.S. Recurrent inhibition of antidromically identified rat supraoptic neurons // J. Physiol. -1972. Vol. 220. - № 1. - P. 87-103.

198. Dudek F.E., Gribkoff V.K. Synaptic activation of slow depolarization in rat supraoptic nucleus in vitro // J. Physiol. -1987. Vol. 387. - P. 273-296.

199. Dunlop M.E., Larkins R.G. Insulin-dependent contractility of glomerular mesangial cells in response to angiotensin II, platelet-activating factor and endothelin is attenuated by prostaglandin E2 // Biochem. J. 1990. - Vol. 272.-№ 3.-P. 561-568.

200. Dyball R.E.J. Single unit activity in the hypothalamo-neurohypophysial system of Bratt leboro rats // J. Endocrinol. -1974. Vol. 60. - P. 135-143.

201. Dyball R.E.J., Grossmann R., Leng G., Shibuki K. Spike propagation and conduction failure in the rat neural lobe // J. Physiol. -1988. Vol. 401. - P. 241-256.

202. Dyball R.E., Kemplay S.K. Dendritic trees of neurones in the rat supraoptic nucleus // Neuroscience. -1982. Vol. 7. - № 1. - P. 223-230.

203. Dyball R.E.J., Leng G. Regulation of the milk ejection reflex in the rat // J. Physiol. 1986. - Vol. 380. - P. 239-256.

204. Eakins K.E., Rajadhyaksha V., Schroer R. Prostaglandin antagonism by sodium p-benzyl-4-1-oxo-2-(4-chlorobenzyl)-3-phenylpropyl.-pheenyl phosphonate (N-0164) // Br. J. Pharmacol. 1976. - Vol. 58. - № 3. - P. 333-339.

205. Ecelbarger C.A., Nielsen S., Olson B.R., Murase Т., Baker E.A., Knepper M.A. Role of renal aquaporins in escape from vasopressin-induced antidiuresis in rat// J. Clin. Invest. -1997. Vol. 99. - P. 1852-1863.

206. Ecelbarger C.A., Terris J., Frindt G., Echevarria M., Marples D., Nielsen S., Knepper M.A. Aquaporin-3 water channel localization and regulation in rat kidney // Amer. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. - № 5. - Part 2. - P. F663-F672.

207. Eleftheriou B.E., Desjardins C., Zolovick A.J. Effects of amygdaloid lesions on hypothalamic-hypophysial luteinizing hormone activity // J. Reprod. Fertil. -1970. Vol. 21. - № 2. - P. 249-254.

208. Ellendorff F., Poulain D.A., Vincent J.D. An electrophysiological study of septal input to oxytocin and vasopressin neurones in the supraoptic nucleus of the rat // J. Physiol. -1978. Vol. 284. -124 P.

209. Felix D., Schelling P., Haas H.L. Angiotensin and single neurons // Exp. Brain Res. Berlin, Heidelberg: Springer - Verlag, 1982. - Suppl. 4. - P. 255-269.

210. Felten D.L., Cashner K.A. Cytoarchitecture of the supraoptic nucleus. A Golgi study // Neuroendocrinol. -1979. Vol. 29. - № 4. - P. 221-230.

211. Fink J.W., McLeod B.J., Assinder S.J., Parry L.J., Nicholson H.D. Seasonal changes in mesotocin and localization of its receptor in the prostate of the brushtail possum (Trichosurus vulpecula) // Biol. Reprod. -2005. Vol. 72. - № 2. - P. 470-478.

212. Fleisher-Berkovich S., Kagan E., Grossman N., Danon A. Multiple effects of arginine vasopressin on prostaglandin E2 synthesis in fibroblasts // Eur. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 485. - № 1-3. - P. 53-59.

213. Flerko B. The central nervous system and the secretion and release of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone. In: Advances in neuroendocrinology / Ed. by S. Nalbandov. Urbana: Univ. of Illinois Press, 1963.-P. 211-224.

214. Forray M.I., Gysling K. Role of noradrenergic projections to the bed nucleus of the stria terminalis in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis// Brain Res. Rev. 2004. - Vol. 47. - № 1-3. - P. 145-160.

215. Franczak A., Woclawek-Potocka I., Oponowicz A., Kurowicka В., Kotwica G. Oxytocin stimulates prostaglandin F2a secretion and prostaglandin F synthase protein expression in porcine myometrial tissue // Reprod. Biol. -2004. Vol. 4. - № 2. - P. 177-184.

216. Frazier L.W. Jr. Stimulation of phosphoinositides by agents that stimulate proton secretion in toad urinary bladder// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1993. -Vol. 204.-№2.-P. 195-200.

217. Freund-Mercier M.J., Stoeckel M.E., Moos F„ Porte A., Richard P. Ultrastructural study of electrophysiological^ identified neurones in the paraventricular nucleus of the rat // Cell Tissue Res. 1981. - Vol. 216. - № 3. - P. 503-512.

218. Fushimi K., Sasaki S., Marumo F. Phosphorylation of serine 256 is required for cAMP-dependent regulatory exocytosis of the aquaporin-2 water channel // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - № 23. - P. 1480014804.

219. Gallardo P., Cid L.P., Vio C.P., Sepulveda F.V. Aquaporin-2, a regulated water channel, is expressed in apical membranes of rat distal colon epithelium II Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2001. - Vol. 281.-№ 3.-P. 856-863.

220. Ganapathy V, Leibach F.H. Peptide transporters. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -1996. Vol. 5. № 5. - P. 395-400.

221. Garcia-Perez A., Smith W.L. Apical-basolateral membrane asymmetry in canine cortical collecting tubule cells. Bradykinin, arginine vasopressin, prostaglandin E2 interrelationships // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - № 1.-P. 63-74.

222. Gerencser G.A. Effect of prostaglandin F2 alpha on transmural potential difference and short-circuit current in isolated frog (Rana catesbeiana) skin // Сотр. Biochem. Physiol. C. -1993. Vol. 104. - № 1. - P. 103-106.

223. Gimpl G., Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation // Physiol. Rev. 2001. - Vol. 81. - P. 629-683.

224. Gloor P. Amygdala. In: Handbook of physiology / Ed. by J.Field. -Washington: Amer. physiol. soc., 1960. Sect. 1. - Vol. 2. - P. 1395-1420.

225. Goncharevskaya O.A., Shakhmatova E.I., Natochin Yu.V. Modulation of the effect of arginine-vasopressin on water and ion transport in the newt early distal tubule and frog urinary bladder by antagonists // Eur. J. Physiol. 1995. - Vol. 409. - P. 1-8.

226. Gondim E.L, Liu J.H., Costa V.P., Weinreb R.N. Exogenous vasopressin influences intraocular pressure via the V(1) receptors // Curr. Eye Res. -2001. Vol. 22. - № 4. - P. 295-303.

227. Gonzalez C.B., Figueroa C.D., Reyes C.E., Caorsi C.E., Troncoso S., Menzel D. Immunolocalization of V1 vasopressin receptors in the rat kidney using anti-receptor antibodies // Kidney Int. 1997. - Vol. 52. - № 5. - P. 1206-1215.

228. Good D.W. PGE2 reverses AVP inhibition of HC03~ absorption in rat MTAL by activation of protein kinase С // Amer. J. Physiol. 1996. - Vol. 270. - № 6. - Part 2. - P. F978-F985.

229. Goodson J.L., Bass A.H. Forebrain peptides modulate sexually polymorphic vocal circuitry // Nature. 2000. - Vol. 403. - № 6771. - P. 769-772.

230. Gorbulev V., Buchner H., Akhundova A., Fahrenholz F. Molecular cloning and functional characterization of V2 8-lysine. vasopressin and oxytocin receptors from a pig kidney cell line // Eur. J. Biochem. 1993. - Vol. 215. -№ 1. - P. 1-7.

231. Green J.D. The hippocampus. In: Handbook of physiology / Ed. by J.Field. Washington: Amer. physiol. soc., 1960. - Sect. 1. - Vol. 2. - P. 1373-1394.

232. Greger R. Renal handling of the individual solutes of glomerular filtrate. In: Comprehensive human physiology. Berlin, Heidelberg: Springer, 1996. -Vol. 2.-P. 1517-1544.

233. Grider J., Falcone J., Kilpatrick E., Ott C., Jackson B. Effect of luminal vasopressin on NaCI transport in the medullary thick ascending limb of the rat// Eur. J. Pharmacol. -1996. Vol. 313. - № 1-2. - P. 115-118.

234. Grossman E.M., Longo W.E., Mazuski J.E., Panesar N. Kaminski D.L. Role of cytoplasmic and secretory phospholipase A2 in intestinal epithelial cell prostaglandin E2 Formation // Int. J. Surg. Investig. 2000. - Vol. 1. -№ 6. - P. 467-476.

235. Guan Y., Zhang Y., Breyer R.M., Fowler В., Davis L., Hebert R.L., Breyer M.D. Prostaglandin E2 inhibits renal collecting duct Na+ absorption by activating the EP1 receptor // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - № 1. - P. 194-201.

236. Hakansson M.L., Brown H., Ghilardi N., Skoda R.C., Meister B. Leptin receptor immunoreactivity in chemically defined target neurons of the hypothalamus // J. Neurosci. -1998. Vol. 18. - № 1. - P. 559-572.

237. Halasz B. Functional anatomy of the hypothalamus. In: Pharmacology of hypothalamus / Eds. by B.Cos et al. London, Basingstoke: MacMillan Press, 1978.-P. 5-30.

238. Hamamura M., Shibuki K., Yagi K. Amygdalar inputs to ADH-secreting supraoptic neurons in rats II Exp. Brain Res. 1982. - Vol. 48. - № 3. - P. 420-428.

239. Hammond T.G., Morre D.J., Harris H.W., Zeidel M.L. Isolation of highly purified, functional endosomes from toad urinary bladder // Biochem. J. -1993. Vol. 295. - № 2. - P. 471-476.

240. Han J.S., Maeda Y., Knepper M.A. Dual actions of vasopressin and oxytocin in regulation of water permeability in terminal collecting duct // Amer. J. Physiol. 1993. - Vol. 265. - № 1. - Part 2. - P. F26-F34.

241. Han Z.S., Duan X.Q., Ju G. Neuronal responses of the anterior commissural nucleus to osmotic stimulation and angiotensin II in hypothalamic slices in the rat // Neurosci. Lett. 1992. - Vol. 144. - № 1-2. - P. 90-94.

242. Hansell P., Goransson V., Odlind C., Gerdin В., Hallgren R. Hyaluronan content in the kidney in different states of body hydration // Kidney Int. -2000. Vol. 58. - № 5. - P. 2061-2068.

243. Harazono A, Sugimoto Y, Ichikawa A, Negishi M. Enhancement of adenylate cyclase stimulation by prostaglandin E receptor EP3 subtype isoforms with different efficiencies // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1994. Vol. 201. - № 1. - P. 340-345.

244. Hartenstein H.R., Stiffler D.F. Renal responses to mesotocin in adult Ambystoma tigrinum and Notophthalmus viridescens // Exp. Biol. 1990. -Vol. 48. - № 6. - P. 373-377.

245. Hasegawa Т., Tanii H., Suzuki M., Tanaka S. Regulation of water absorption in the frog skins by two vasotocin-dependent water-channel aquaporins, AQP-h2 and AQP-h3 // Endocrinology. 2003. - Vol. 144. - № 9. - P. 4087-4096.

246. Hatton G.I. Some well-kept hypothalamic secrets disclosed // Fed. Proc. -1983. Vol. 42. - №12. - P. 2869-2874.

247. Hatton G.I. Plasticity in the hypothalamic magnocellular neurosecretory system // Fed. Proc. -1986. Vol. 45. - № 9. - P. 2328-2333.

248. Hatton G.I. Emerging concepts of structure-function dynamics in adult brain: the hypothalamo-neurohypophysial system // Prog. Neurobiol. 1990. -Vol. 34.-№6.-P. 437-504.

249. Hatton G.I., Ho Y.W., Mason W.T. Rat supraoptic (s. o. n.) neurones have axon collaterals: anatomical and electrophysiological evidence // J. Physiol. -1983.-Vol. 343.-39 P.

250. Hatton G.I., Tweedle C.D. Magnocellular neuropeptidergic neurons in hypothalamus: increases in membrane apposition and number of specialized synapses from pregnancy to lactation // Brain Res. Bull. 1982. -Vol. 8. - № 2.-P. 197-204.

251. Haupt W., Jiang W., Kreis M.E., Grundy D. Prostaglandin EP receptor subtypes have distinctive effects on jejunal afferent sensitivity in the rat // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - № 6. - P. 1580-1589.

252. Hausmann H., Meyerhof W., Zwiers H„ Lederis K., Richter D. Teleost isotocin receptor: structure, functional expression, mRNA distribution and phytogeny // FEBS Lett. -1995. Vol. 370. - № 3. - P. 227-230.

253. Hays R.M., Ding G., Franki N. Morphological aspects of the action of ADH // Kidney Int. -1987. Vol. 32. - Suppl. 21. - P. S51-S55.

254. Hebert R.L. Cellular signalling of PGE2 and its selective receptor analogue sulprostone in rabbit cortical collecting duct // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. -1994. Vol. 51. - № 3. - P. 147-155.

255. Hebert R.L., Jacobson H.R., Breyer M.D. PGE2 inhibits AVP-induced water flow in cortical colecting ducts by protein kinase С activation // Amer. J. Physiol. -1990. Vol. 259. - № 2. - Part 2. - P. 318-325.

256. Hebert R.L., Jacobson H.R., Breyer M.D. Prostaglandin E2 inhibits sodium transport in rabbit cortical collecting duct by increasing intracellular calcium // J. Clin. Invest. -1991. Vol. 87. - № 6. - P. 1992-1998.

257. Herman C.A., Shinholser R.L., Lujan M.D. Comparative effects of prostaglandin E2 and prostaglandin E3 on water flow and cyclic AMP in the urinary bladder of the frog, Rana pipiens // Prostaglandins. 1985. - Vol. 29. - № 4. - P. 629-642.

258. Herman J.P., Mueller N.K., Figueiredo H. Role of GABA and glutamate circuitry in hypothalamo-pituitary-adrenocortical stress integration // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1018. - P. 35-45.

259. Hoffman N.W., Tasker J.G., Dudek F.E. Immunohistochemical differentiation of electrophysiologically defined neuronal populations in the region hypothalamic paraventricular nucleus // J. Compar. Neurol. 1991. -Vol. 307.-№ 3.-P. 405-416.

260. Holland R.C., Aulsebrook L.H., Woods W.H. Neurohypophysial hormone release following electrical stimulation of the forebrain // Fed. Proc. 1963. -Vol. 22.-Parti.-P. 571-580.

261. Holt W.F., Lechene C. ADH-PGE2 interactions in cortical collecting tubule. II. Inhibition of Ca and P reabsorption //Amer. J. Physiol. 1981. -Vol. 241. - № 4. - P. F461-F467.

262. Honda K. Japanese Society for Animal Reproduction: award for outstanding research 2002. Mechanisms controlling neurohypophysial hormone release in the rat // J. Reprod. Dev. 2003. - Vol. 49. - № 1. - P. 1-11.

263. Honda K., Negoro H., Dyball R.E.J., Higuchi Т., Takano S. The osmoreceptor complex in the rat: evidence for interactions between the supraoptic and other diencephalic nuclei // J. Physiol. 1990. - Vol. 431. -P. 225-241.

264. Horie S., Shioda S., Nakai Y. Catecholaminergic innervation of oxytocin neurons in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus as revealed by double-labeling immunoelectron microscopy // Acta Anat. (Basel) 1993. -Vol. 147.-№3.-P. 184-192.

265. Horn Т., Bauce L., Landgraf R., Pittman Q.J. Microdialysis with high NaCI causes central release of amino acids and dopamine // J. Neurochem. -1995. Vol. 64. - № 4. - P. 1632-1644.

266. Hosomi H., Morita H. Hepatorenal and hepatointestinal reflexes in sodium homeostasis// News Physiol. Sci. -1996. Vol. 11. - P. 103-107.

267. Huber D., Veinante P., Stoop R. Vasopressin and oxytocin excite distinct neuronal populations in the central amygdala // Science. 2005. - Vol. 308.- № 5719. P. 245-248.

268. Ikeda M., Yoshitomi K., Imai M., Kurokawa K. Cell Ca++ response to luminal vasopressin on cortical collecting tubule principical cells // Kidney Int. 1994. - Vol. 45. - № 3. - P. 811-816.

269. Imbert-Teboul M., Champigneulle A. Functional expression of vasopressin receptors Via and V2 along the mammalian nephron // C. R. Seances Soc. Biol. Fil. 1995. - Vol. 189. - № 2. - P. 151-167.

270. Ingram C.D., Sutherland R.C., Wakerley J.B. Oxytocin release evoked by electrical stimulation of the medial forebrain in the rat: analysis of stimulus parameters and supraoptic neuronal activity // Neuroscience. 1988. - Vol. 27. - № 2. - P. 597-605.

271. Ishibashi K., Kuwahara M., Sasaki S. Molecular biology of aquaporins // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -2000. Vol. 141. - P. 1-32.

272. Ishizaki S., Murase Т., Sugimura Y., Banno R., Arimura H., Miura Y., Oiso Y. Leukemia inhibitory factor stimulates vasopressin release in rats // Neurosci. Lett. 2004. - Vol. 359. - № 1-2. - P. 77-80.

273. Ivanova L.N., Melidi N.N. Effects of vasopressin on hyaluronate hydrolase activities and water permeability in the frog urinary bladder // Pflugers Arch.- 2001. Vol. 443. - № 1. - P. 72-77.

274. Jackson E.K. Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: The pharmacological basis of therapeutics / Ed. by J.G.Hardman, A.G.Gilman, L.E.Limbird. 9th ed. - New York: McGraw -Hill, 1996.-P. 715-731.

275. Jaisser F., Bugeon L., Blot-Chabaud M., Bonvalet J.P., Farman N. Effects of AVP and dDAVP on PGE2 synthesis in superfused cortical collecting tubules // Amer. J. Physiol. 1989. - Vol. 256. - № 6. - Part 2. - P. 10441050.

276. Jennings D.P., Haskins J.T., Rogers J.M. Comparison of firing patterns and sensory responsiveness between supraoptic and other hypothalamic neurons in the unanesthetized sheep // Brain Res. 1978. - Vol. 149. - № 2. - P. 347-364.

277. Jensen B.L., Schmid C., Kurtz A. Prostaglandins stimulate renin secretion and renin mRNA in mouse renal juxtaglomerular cells // Amer. J. Physiol. -1996. Vol. 271. - № 3. - Part 2. - P. F659-F669.

278. Jeon U.S., Joo K.W., Na K.Y., Kim Y.S., Lee J.S., Kim J., Kim G.-H., Nielsen S., Knepper M.A., Han J.S. Oxytocin induces apical and basolateral redistribution of aquaporin-2 in rat kidney // Nephron Exp. Nephrol. 2003. -Vol. 93. - P. E36-E45.

279. Jones Т.Н., Brown B.L., Dobson P.R. Paracrine control of anterior pituitary hormone secretion // J. Endocrinol. 1990. - Vol. 127, - № 1. - P. 5-13.

280. Kaji D.M., Chase H.S., Eng J.P., Diaz J. Prostaglandin E2 inhibits Na-K-2CI cotransport in medullary thick ascending limb cells // Amer. J. Physiol. -1996. Vol. 271. - № 1. - Part 1. - P. C354-C361.

281. Kamsteeg E.J., Heijen I., van Os C.H., Deen P.M.T. The subcellular localization of an aquaporin-2 tetramer depends on the stoichiometry of phosphorylated and non phosphorylated monomers // J. Cell Biol. 2000. -Vol. 151.-№4.-P. 919-929.

282. Kawakami M.f Seto K.f Kimura F., Terasawa E. Nature of hippocampal function in relation to donadotropin secretion. In: Neuroendocrine control / Ed. by K.Yagi, S.Yoshida. Tokyo: Univ. Tokyo Press, 1973. - P. 229-256.

283. Kimura Т., Tanizawa O., Mori K., Brownstein M.J., Okayama H. Structure and expression of a human oxytocin receptor // Nature. -1992. Vol. 356. -№ 6369. - P. 526-529.

284. King L.S., Agre P. Pathophysiology of the aquaporin water channels // Annu. Rev. Physiol. 1996. - Vol. 58. - P. 619-648.

285. Klein J.P., Waxman S.G. The brain in diabetes: molecular changes in neurons and their implications for end-organ damage // Lancet Neurol. -2003. Vol. 2. - № 9. - P. 548-554.

286. Kloas W., Hanke W. Neurohypophysial hormones and steroidogenesis in the interrenals of Xenopus laevis // Gen. Сотр. Endocrinol. 1990. - Vol. 80.-№ 2.-P. 321-330.

287. Klussmann E., Rosenthal W. Role and identification of protein kinase A anchoring proteins in vasopressin-mediated aquaporin-2 translocation // Kidney Int. 2001. - Vol. 60. - № 2. - P. 446-449.

288. Knepper M.A. Molecular physiology of urinary concentrating mechanism: regulation of aquaporin water channels by vasopressin // Amer. J. Physiol. -1997. Vol. 272. - № 1. - Part 2. - P. F3-F12.

289. Knepper M.A., Verbalis J.G., Nielsen S. Role of aquaporins in water balance disorders // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1997. - Vol. 6. - № 4.-P. 367-371.

290. Kobashi M., Adachi A. Effect of hepatic portal infusion of water on water intake by water-deprived rats // Physiol. Behav. 1992. - Vol. 52. - № 5. -P. 885-888.

291. Kockerling A., Reinalter S.C., Seyberth H.W. Impaired response to furosemide in hyperprostaglandin E syndrome: evidence for a tubular defect in the loop of Henle // J. Pediatr. -1996. Vol. 129. - № 4. - P. 519-528.

292. Kohjimoto Y., Honeman T.W., Jonassen J., Gravel K., Kennington L., Scheid C.R. // Phospholipase A2 mediates immediate early genes in cultured renal epithelial cells: possible role of lysophospholipid // Kidney Int. 2000. -V. 58. №2.-P. 638-646.

293. Koichi I., Ito Y., Kojima N. Enzyme-hystochemical studies on the nonsecretory neurons of the rat supraoptic nucleus with the application of karyometry and electron microscopy // Acta Histochem. 1984. - Vol. 75. -№2.-P. 165-174.

294. Koichi I., Naosuka K. GABA-T-positive neurones in the rat supraoptic nucleus as revealed by a pharmacohistochemical method with GABAculine // Acta Histochem. Cytochem. -1985. Vol. 18. - № 4. - P. 445-454.

295. Koizumi K., Yamashita H. Studies of antidromically identified neurosecretory cells of the hypothalamus by intracellular and extracellular recordings // J. Physiol. -1972. Vol. 221. - № 3. - P. 683-705.

296. Koizumi K., Yamashita H. Influence of atrial stretch receptors on hypothalamic neurosecretory neurons // J. Physiol. 1978. - Vol. 285. - P. 341-358.

297. Kojro E., Fahrenholz F. Ligand-induced cleavage of the V2 vasopressin receptor by a plasma membrane metalloproteinase // Biol. Chem. 1995. -Vol. 270. - № 12. - P. 6476-6481.

298. Kong W., McConalogue K., Khitin L.M., Hollenberg M.D., Payan D.G., Bohm S.K., Bunnett N.W. Luminal trypsin may regulate enterocytes through proteinase-activated receptor 2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94.-№ 16.-P. 8884-8889.

299. Kovacs K.J., Sawchenko P.E. Mediation of osmoregulatory influences on neuroendocrine corticotropin-releasing factor expression by the ventral lamina terminalis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - № 16. -P. 7681-7685.

300. Kovacs L., Lichardus B. Vasopressin: disturbed secretion and its effects. Dordrecht: Kluwer Acad. Publ., 1989. - 296 p.

301. Krattenmacher R., Clauss W. Electrophysiological analysis of sodium-transport in the colon of the frog (Rana esculenta). Modulation of apical membrane properties by antidiuretic hormone // Pflugers Arch. 1988. -Vol. 411.-№6.-P. 606-612.

302. Krichmar J.L., Nitz D.A., Gaily J.A., Edelman G.M. Characterizing functional hippocampal pathways in a brain-based device as it solves a spatial memory task // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - Vol. - 102 - № 6-P. 2111-2116.

303. Ku Y.H., Li Y.H. Subfornical organ-angiotensin II pressor system takes part in pressor response of emotional circuit // Peptides. 2003. - Vol. 24. -№7.-P. 1063-1067.

304. Lacroix S., Vallieres L., Rivest S. C-fos mRNA pattern and corticotropin-releasing factor neuronal activity throughout the brain of rats injected centrally with a prostaglandin of E2 type // J. Neuroimmunol. 1996. - Vol. 70.-№2.-P. 163-179.

305. Larcher A., Delarue C., Homo-Delarche F., Kikuyama S., Kupryszewski G., Vaudry H. Pharmacological characterization of vasotocin stimulation of phosphoinositide turnover in frog adrenal gland // Endocrinology. 1992. -Vol. 130.-№1.-P. 475-483.

306. Laszlo F., Whittle B.J. Constitutive nitric oxide modulates the injurious actions of vasopressin on rat intestinal microcirculation in acute endotoxaemia // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 260. - № 2-3. - P. 265268.

307. Leaf A. Transepithelial transport and its hormonal control in toad bladder II Ergebn. Physiol. -1965. Vol. 56. - P. 216-263.

308. Lebran C.J., Poulain D.A., Theodosis D.T. The role of the septum in the control of the milk ejection reflex in the rat: effects of lesion and electrical stimulation //J. Physiol. (Lond.)-1983. Vol. 339. - P. 17-31.

309. Lee H.J., Lee В., Choi S.H., Hahm D.H., Kim M.R., Roh P.U., Pyun K.H., Golden G., Yang C.H., Shim I. Electroacupuncture reduces stress-induced expression of c-fos in the brain of the rat // Amer. J. Clin. Med. 2004. -Vol. 32. - № 5. - P. 795-806.

310. Leibach F.H., Ganapathy V. Peptide transporters in the intestine and the kidney//Annu. Rev. Nutr. -1996. Vol. 16. - P. 99-119.

311. Leite R.S., Franco W. Effects of cholinergic agents on the vasopressinmediated water transport in the isolated toad bladder // Сотр. Biochem. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol. 2001. - Vol. 129. - № 2. - P. 129-136.

312. Lemos J.R., Nordmann J.J., Cooke I.M., Stuenkel E.L. Single channel and ionic currents in a peptidergic nerve terminals // Nature. 1986. - Vol. 319. -P. 410-412.

313. Lemos J.R., Ocorr K.A., Nordmann J.J. Possible role for ionic channels in neurosecretory granules of the rat neurohypophysis // Soc. Gen. Physiol. -1989. Vol. 44. - Chapt. 21. - P. 334-347.

314. Leng G. Rat supraoptic neurones: the effects of locally applied hypertonic saline // J. Physiol. -1980. Vol. 304. - P. 405-414.

315. Leng G. The effects of neural stalk stimulation upon firing pattern in the rat supraoptic neurons // Exp. Brain Res. -1981. Vol. 41. - № 2. - P. 135145.

316. Leng G. Lateral hypothalamic neurones: osmosensitivity and the influence of activating magnocellular neurosecretory neurons // J. Physiol. 1982. -Vol. 326. - P. 35-48.

317. Leng G„ Dyball R.E. Intercommunication in the rat supraoptic nucleus // Q. J. Exp. Physiol. 1983. - Vol. 68. - № 3. - P. 493-504.

318. Leng G„ Mason W.T., Dyer R.G. The supraoptic nucleus as an osmoreceptor// Neuroendocrinology. -1982. Vol. 34. - P. 75-82.

319. Leng G., Shibuki K., Way S.A. Effects of raised extracellular potassium on the excitability and hormone release from the isolated rat neurohypophysis // J. Physiol. -1988. Vol. 399. - P. 591-605.

320. LerSnth C., Zaborszky L., Marton J., Palkovits M. Quantitative analysis on the supraoptic nucleus in the rat. I. Synaptic organization // Exp. Brain Res.- 1975. Vol. 22. - Fasc. 5. - P. 509-523.

321. Li Z., Inenaga K., Yamashita H. GABAergic inputs modulate effects of interleukin-1 beta on supraoptic neurones in vitro // Neuroreport. 1993. -Vol. 5.-№2,-P. 181-183.

322. Lin L., York D.A. Amygdala enterostatin induces c-fos expression in regions of hypothalamus that innervate the PVN // Brain Res. 2004. - Vol. 1020.-№1-2.-P. 147-153.

323. Lincoln D.W., Russel J.A. The electrophysiology of magnocellular oxytocin neurons. In: Oxytocin: clinical and laboratory studies / Ed. by JAAmino, A.G.Robinson. Amsterdam: Elsevier Sci. Publ. B.V. (Biomedical Division), 1985. P. 53-75.

324. Lincoln D.W., Wakerley J.B. Electrophysiological evidence for the activation of supraoptic neurones during the release of oxytocin // J. Physiol.- 1974. Vol. 242. - № 2. - P. 533-554.

325. Lind R.W., Johnson A.K. Subfornical organ-median preoptic connections and drinking and pressor responses to angiotensin II // J. Neurosci. 1982. - Vol. 2. - № 8.-P. 1043-1051.

326. Lipski J. Antidromic activation of neurones as an analytic tool in the study of the central nervous system // J. Neurosci. Meth. 1981. - Vol. 4. - № 1. -P. 1-32.

327. Liu J., Wess J. Different single receptor domains determine the distinct G protein coupling profiles of members of the vasopressin receptor family // J. Biol. Chem. -1996. Vol. 271. - P. 8772-8778.

328. Liu S., Hu H.Z., Gao N„ Gao C., Wang G., Wang X., Peck O.C., Kim G., Gao X., Xia Y., Wood J.D. Neuroimmune interactions in guinea pig stomach and small intestine // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2003. -Vol. 284.-№1.-P. 154-164.

329. Lolait S.J., O'Carroll A.M., McBride O.W., Konig M., Morel A., Brownstein M.J. Cloning and characterization of a vasopressin V2 receptor and possible link to nephrogenic diabetes insipidus // Nature. 1992. - Vol. 357. - № 6376. - P. 336-339.

330. Loo D.D., Wright E.M., Zeuthen T. Water pumps // J. Physiol. 2002. -Vol. 542.-Parti.-P. 53-60.

331. Ludwig M., Callahan M.F., Neumann I., Landgraf R., Morris M. Systemic osmotic stimulation increases vasopressin and oxytocin release within thesupraoptic nucleus // J. Neuroendocrinol. 1994. - Vol. 6. - № 4. - P. 369373.

332. Ludwig M., Leng G. Intrahypothalamic vasopressin release. An inhibitor of systemic vasopressin secretion? // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. - Vol. 449. -P. 163-173.

333. Ludwig M., Sabatier N. Bull P.M., Landgraf R., Dayanithi G., Leng G. The active role of dendrites in the regulation of magnocellular neurosecretory cell behavior // Prog. Brain Res. 2002. - Vol. 139. - P. 247-256.

334. Lyall V., Belcher T.S., Miller J.H., Biber T.U. Na+ transport and pH in principal cells of frog skin: effect of antidiuretic hormone //Amer. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - № 1. - Part 2. - P. R107-R114.

335. Ma Т., Yang В., Verkman A.S. cDNA cloning of a functional water channel from toad urinary bladder epithelium // Amer. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. -№ 5.-Parti.-P. 1699-1704.

336. Mackenzie В., Loo D.D., Fei Y., Liu W.J., Ganapathy V., Leibach F.H., Wright E.M. Mechanisms of the human intestinal H+-coupled oligopeptide transporter hPEPTI // J. Biol. Chem. -1996. Vol. 271. - P. 5430-5437.

337. Mancera J.M., Fernandez-Llebrez P., Perez-Figares J.M. Immunocytochemical study of the hypophyseal neural lobe of Natrix maura in dehydration II Rev. Esp. Fisiol. (Spanish). 1990. - Vol. 46. - № 2. - P. 183-189.

338. Mangiapane M.L., Simpson J.B. Subfornical organ: forebrain site of pressor and dipsogenic action of angiotensin II // Amer. J. Physiol. 1980. -Vol. 239. - № 5. - P. R382-R389.

339. Marschutz M.K., Caliceti P., Bernkop-Schnurch A. Design and in vivo evaluation of an oral delivery system for insulin // Pharm. Res. 2000. - Vol. 17.-№12.-P. 1468-1474.

340. Marshall W.S., Howard J.A., Cozzi R.R., Lynch E.M. NaCI and fluid secretion by the intestine of the teleost Fundulus heteroclitus: involvement of CFTRII J. Exp. Biol. 2002. - Vol. 205. - Part 6. - P. 745-758.

341. Martin P.Y., Schrier R.W. Role of aquaporin-2 water channels in urinary concentration and dilution defects II Kidney Int. Suppl. 1998. - Vol. 65. -P. S57-S62.

342. Martin R., Voigt K.H. Enkephalins co-exist with oxytocin and vasopressin in nerve terminals of rat neurohypophysis // Nature. -1981. Vol. 289. - № 5797. - P. 502-504.

343. Mason D., Hassan A., Chacko S., Thompson P. Acute and chronic regulation of pituitary receptors for vasopressin and corticotropin releasing hormone II Arch. Physiol. Biochem. 2002. - Vol. 110. - № 1-2. - P. 74-89.

344. Mason W.T. Supraoptic neurones of rat hypothalamus are osmosensitive И Nature. -1980. Vol. 287. - № 5778. - P. 154-157.

345. Mason W.T., Ho J.W., Hatton G.I. Axon collaterals of supraoptic neurones: anatomic and electrophysiological evidence for their existence in the lateral hypothalamus // Neuroscience. 1984. - Vol. 11. - № 1. - P. 169-182.

346. Matsuzaki Т., Tajika Y., Ablimit A., Aoki Т., Hagiwara H., Takata K. Aquaporins in the digestive system // Med. Electron. Microsc. 2004. - Vol. 37.-№2.-P. 71-80.

347. Matta S.G., Foster C.A., Sharp B.M. Nicotine stimulates the expression of cFos protein in the parvocellular paraventricular nucleus and brainstem catecholaminergic regions // Endocrinology. 1993. - Vol. 132. - № 5. - P. 2149-2156.

348. McKenzie D.N., Leng G., Dyball R.E. Electrophysiological evidence for mutual excitation of oxytocin cells in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus II J. Physiol. (Lond.) 1995. - Vol. 485. - Part 2. - P. 485492.

349. Meibach R.C., Siegel A. Subicular projections to the posterior cingulate cortex in rats II Exp. Neurol. -1977. Vol. 57. - № 1. - P. 264-274.

350. Meier S.K., Donald J.A. Functional analysis of natriuretic peptide receptors in the bladder of the toad, Bufo marinus // Gen. Сотр. Endocrinol. 2002. - Vol. 125. - № 2. - P. 207-217.

351. Meyer C., Freund-Mercier M.J., Guerne Y., Richard Ph. Relationship between oxytocin release and amplitude of oxytocin cell neurosecretory bursts during suckling in the rat // J. Endocrinol. 1987. - Vol. 114. - P. 263-270.

352. Millhouse O.E. A Golgi study of the desending medial forebrain bundle // Brain Res. -1969. Vol. 15. - № 2. - P. 341-363.

353. Mills E., Wang S.C. Liberation of antidiuretic hormone: location of ascending pathways // Amer. J. Physiol. 1964. - Vol. 207. - № 6. - P. 1399-1404.

354. Mitchell B.F., Fang X., Wong S. Oxytocin: a paracrine hormone in the regulation of parturition? // Rev. Reprod. 1998. - Vol. 3. - № 2. - P. 113122.

355. Miyata S., Lin S.H., Kawarabayashi Т., Nakashima Т., Kiyohara T. Maintenance of ultrastructural plasticity of the hypothalamic supraoptic nucleus in the ovariectomized rat // Brain Res. Bull. 1995. - Vol. 37. - № 4. - P. 405-409.

356. Miyata S., Nakashima Т., Kiyohara T. Structural dynamics of neural plasticity in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus during dehydration and rehydration // Brain Res. Bull. 1994. - Vol. 34. - № 3. -P. 169-175.

357. Morath R., Klein Т., Seyberth H.W., Nusing R.M. Immunolocalization of the four prostaglandin E2 receptor proteins EP1, EP2, EP3, and EP4 in human kidney//J. Amer. Soc. Nephrol. -1999. Vol. 10. - № 9. - P. 18511860.

358. Morel A., Lolait S.J., Brownstein M.J. Molecular cloning and expression of rat Via and V2 arginine vasopressin receptors // Regul. Pept. 1993. - Vol. 45.-№1-2.-P. 53-59.

359. Morel A., O'Carroll A.M., Brownstein M.J., Lolait S.J. Molecular cloning and expression of a rat Via arginine vasopressin receptor // Nature. 1992. - Vol. 356. - № 6369. - P. 523-526.

360. Morris J.F. Organization of neural inputs to the supraoptic and paraventricular nuclei: anatomical aspects // Progr. Brain Res. / Ed. by BACross, LLeng. -1983. Vol. 60. - P. 3-18.

361. Morris J.F., Ludwig M. Magnocellular dendrites: prototypic receiver/transmitters II Neuroendocrinology. 2004. - Vol. 16. - № 4. - P. 403-408.

362. Musa-Aziz R., Barreto-Chaves M.L., De Mello-Aires M. Peritubular AVP regulates bicarbonate reabsorption in cortical distal tubule via V(1) and V(2) receptors // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. - Vol. 282. - № 2. -F256-F264.

363. Musch M.W., Field M., Miller R.J., Stoff J.S. Homologous desensitization to prostaglandins in rabbit ileum // Amer. J. Physiol. -1987. Vol. 252. - № 1.-Parti.-P. 120-127.

364. Mutsuga N. Shahar Т., Verbalis J.G., Xiang C.C., Brownstein M.J., Gainer H. Regulation of gene expression in magnocellular neurons in rat supraoptic nucleus during sustained hypoosmolality // Endocrinology. -2005. Vol. 146. - № 3. - P. 1254-1267.

365. Naeini R.S., Witty M.F., Seguela P., Bourque C.W. An N-terminal variant of Trpvl channel is required for osmosensory transduction // Nat. Neurosci. 2006. - Vol. 9. - № 1. - P. 93-98.

366. Narimura S., Sugimoto Y., Ushikubi F. Prostanoid receptors: structure, properties and functions II Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79. - № 4. - P. 1193-1226.

367. Natochin Y.V., Bogolepova A.E., Kuznetsova A.A., Shakhmatova E.I. Study of the role of prostaglandin E2 in urine flow regulation in chronic renal failure // Scand. J. Urol. Nephrol. 2000. - Vol. 34. - № 5. - P. 327-330.

368. Natochin Yu.V., Parnova R.G., Shakhmatova E.I., Komissarchik Y.Y., Brudnaya M.S., Snigirevskaya E.S. AVP-independent high osmotic water permeability of frog urinary bladder and autacoids // Eur. J. Physiol. 1996. -Vol. 433.-P. 136-145.

369. Natochin Yu.V., Shakhmatova E.I. Vasopressin V1-antagonist increases the hydroosmotic response to arginine vasopressin in frog urinary bladder II Eur. J. Physiol. -1992. Vol. 421. - P. 406-408.

370. Nauta W.J.H. Central nervous organization and the endocrine motor system. In: Advantages in neuroendocrinology / Ed. by A.V.Nalbandov. -Urbana: Univ. Illinois Press, 1963. P. 5-21.

371. Nedergaard S., Larsen E.H., Ussing H.H. Sodium recirculation and isotonic transport in toad small intestine // J. Membr. Biol. 1999. - Vol. 168.-№3.-P. 241-251.

372. Negoro H., Honda K., Uchide K., Higuchi T. Facilitation of milk ejection-related activation of oxytocin-secreting neurones by osmotic stimulation in the rat II Exp. Brain Res. -1987. Vol. 65. - № 2. - P. 312-316.

373. Nielsen M.S., Nielsen R. Effect of carbachol and prostaglandin E2 on chloride secretion and signal transduction in the exocrine glands of frog skin (Rana esculenta) // Pflugers Arch. -1999. Vol. 438. - № 6. - P. 732-740.

374. Nielsen R. Isotonic secretion via frog skin glands in vitro. Water secretion is coupled to the secretion of sodium ions // Acta Physiol. Scand. 1990. -Vol. 139.-№1.-P. 211-221.

375. Nielsen S., Digiovanni S.R., Christensen E.I., Knepper M.A., Harris H.W. Cellular and subcellular immunolocalization of vasopressin-regulated water channel in rat kidney // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - № 24.-P. 11663-11667.

376. Nielsen S., Marples D.f Fr6kiaer J., Knepper M., Agre P. The aquaporin family of water channels in kidney: An update on physiology and pathophysiology of aquaporin-2 // Kidney Int. 1996. - Vol. 49. - P. 17171723.

377. Nishida Y., Sugimoto I., Morita H., Murakami H., Hosomi H., Bishop V.S. Supression of renal sympathetic nerve activity during portal vein infusion of hypertonic saline // Amer. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - № 43. - P. R97-R103.

378. Noland T.D., Carter C.E., Jacobson H.R., Breyer M.D. PGE2 regulates cAMP production in cultured rabbit CCD cells: evidence for dual inhibitory mechanisms // Amer. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - № 6. - Part. 1. - P. 1208-1215.

379. Nordmann J.J. Stimulus secretion coupling // Progr. Brain Res. - 1983. -Vol. 60.-P. 283-303.

380. Nordmann J.J., Stuenkel E.L. Electrical properties of axons and neurohypophysial nerve terminals and their relationship to secretion in the rat // J. Physiol. -1986. Vol. 380. - P. 521-539.

381. Nylander O., Pihl L„ Perry M. Hypotonicity-induced increases in duodenal mucosal permeability facilitates adjustment of luminal osmolality // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2003. - Vol. 285. - № 2. - P. 360370.

382. Production of cytokines and prostaglandin E2 by subpopulations of guinea pig enterocytes: effect of endotoxin and thermal injury // J. Trauma. 1996. -Vol.41.-№2.-P. 298-305.

383. Oliet S.H., Bourque C.W. Osmoreception in magnocellular neurosecretory cells: from single channels to secretion // Trends Neurosci. 1994. - Vol. 17.-№8.-P. 340-344.

384. O'Neil R.G., Heller S. The mechanosensitive nature of TRPV channels // Eur. J. Physiol. 2005. - Vol. 451. - № 1. - P. 193-203.

385. Orloff J., Handler J.S., Bergstrom S. Effect of prostaglandin (PGE-1) on the permeability response of toad bladder to vasopressin, theophylline and adenosine 3', 5'-monophosphate II Nature. 1965. - Vol. 23. - № 5. - P. 397-398.

386. Osborn J.W., Collister J.P., Carlson S.H. Angiotensin and osmoreceptor inputs to the area postrema: role in long-term control of fluid homeostasis and arterial pressure II Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. - Vol. 27. -№ 5-6. - P. 443-449.

387. O'Shea R.D., Gundlach A.L. Food or water deprivation modulates nitric oxide synthase (NOS) activity and gene expression in rat hypothalamic neurones: correlation with neurosecretory activity? // J. Neuroendocrinol. -1996. Vol. 8. - № 6. - P. 417-425.

388. Parker K.J., Lee T.M. Central vasopressin administration regulates the onset of facultative paternal behavior in microtus pennsylvanicus (meadow voles) // Horm Behav. 2001. - Vol. 39. - № 4. - P. 285-294.

389. Parnova R.G., Firsov D.L. ADH-dependent phosphoinositide signalling system and prostaglandin E production in the frog urinary bladder // Cell Signal. 1991. - Vol. 3. - № 2. - P. 135-143.

390. Parrott R.F., Vellucci S.V., Goode J.A. Intravenous lysine vasopressin lowers body temperature in normal and febrile pigs // Peptides. 1999. -Vol. 20. - № 6. - P. 753-759.

391. Parsons D.S., Wade S.A. Influence of vascular and lumen flow on sodium movements across anuran intestine in vitro // Q. J. Exp. Physiol. 1982a. -Vol. 67. - № 2. - P. 323-334.

392. Parsons D.S., Wade S.A. Sodium movements across the vascularly perfused anuran small intestine and colon // Q. J. Exp. Physiol. 1982b. -Vol. 67. - № 1. - P. 121-131.

393. Passo S.S., Thornborough J.R., Rothballer A.B. Hepatic receptors in control of sodium excretion in anesthetized cats // Amer. J. Physiol. 1973.- Vol. 224. № 2. - P. 373-375.

394. Perlmutter L.S., Hatton G.I., Tweedle C.D. Plasticity in the in vitro neurohypophysis: effects of osmotic changes on pituicytes // Neuroscience.- 1984. Vol. 12. - № 2. - P. 503-511.

395. Perlmutter L.S., Tweedle C.D., Hatton G.I. Neuronal/glial plasticity in the supraoptic dendritic zone: dendritic bundling and double synapse formation at parturition // Neuroscience. -1984. Vol. 13. - № 3. - P. 769-779.

396. Perlmutter L.S., Tweedle C.D., Hatton G.I. Neuronal/glial plasticity in the supraoptic dendritic zone in response to acute and chronic dehydration // Brain Res. -1985. Vol. 361. - № 1-2. - P. 225-232.

397. Pohlman Т., Yates J., Needleman P., Klahr S. Effects of prostacyclin on short-circuit current and water flow in the toad urinary bladder // Amer. J. Physiol. 1983. - Vol. 244. - № 3. - P. 270-277.

398. Poletti Ch.E., Kliot M., Boytim M. Metabolic influence of the hippocampus on hypothalamus, preoptic and basal forebrain is exerted through amygdalofugal pathways // Neurosci. Lett. 1984. - Vol. 45. - № 2. - P. 211-216.

399. Poulain D.A., Ellendorff F., Vincent J.D. Septal connections with identified oxytocin and vasopressin neurones in the supraoptic nucleus of the rat. An electrophysiological investigation // Neuroscience. -1980. Vol. 5. - № 2. -P. 379-387.

400. Poulain D.A., Wakerley J.B. Electrophysiology of hypothalamic magnocellular neurones secreting oxytocin and vasopressin // Neuroscience. -1982. Vol. 7. - № 4. - P. 773-808.

401. Preclik G., Stange E.F., Arnold D., Kraft O., Schneider A., Ditschuneit H. Prostaglandin synthesis along the gastrointestinal tract of the rabbit: differences in total synthesis and profile // Prostaglandins. -1987. Vol. 33. - № 3. - P. 459-477.

402. Preston G.M., Smith B.L., Zeidel M.L., Moulds J.J., Agre P. Mutations in aquaporin-1 in phenotypically normal humans without functional CHIP water channels // Science. -1994. Vol. 265. - № 5178. - P. 1585-1587.

403. Price J.L. Comparative aspects of amygdala connectivity // Ann. N. Y. Academ. Sci. 2003. - Vol. 985. - P. 50-58.

404. Raisman G. An evaluation of the basic pattern of connections between the limbic system and the hypothalamus // Amer. J. Anat. 1970. - Vol. 129,-№2.-P. 197-201.

405. Randle J.C., Day T.A., Jhamandas J.H., Bourque C.W., Renaud L.P. Neuropharmacology of supraoptic nucleus neurons: norepinephrine and y-aminobutyric acid receptors // Fed. Proc. 1986. - Vol. 45. - № 9. - P.• 2312-2317.

406. Ray P.K., Choudhury S.R. Vasopressinergic axon collaterals and axon terminals in the magnocellular neurosecretory nuclei of the rat hypothalamus // Acta Anat. (Basel). -1990. Vol. 137. - № 1. - P. 37-44.

407. Rebollar E., Arruebo M.P., Plaza M.A., Murillo M.D. Effect of lipopolysaccharide on rabbit small intestine muscle contractility in vitro: role of prostaglandins // Neurogastroenterol. Motil. 2002. - Vol. 14. - № 6. - P. 633-642.

408. Reimer R., Heim H.K., Muallem R., Odes H.S., Sewing K.F. Effects of EP-receptor subtype specific agonists and other prostanoids on adenylate cyclase activity of duodenal epithelial cells // Prostaglandins. 1992. - Vol. 44. - № 5. - P. 485-493.

409. Renaud LP. Neurophysiological organization of the endocrine hypothalamus // Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. 1978. - Vol. 56. -P. 269-301.

410. Renaud L.P. Hypothalamic peptidergic neurons: a haven for in vivo and in vitro exploration // IBRO News. -1984. Vol. 12. - № 3. - P. 5-9.

411. Renaud L.P. Electrophysiology of a peptidegric neuron. The hypothalamic magnocellular neurosecretory cell. In: Neurotransmitters and cortical function / Ed. by M.Avoli, TAReader, R.W.Dykes, P.GIoor.- London: Plenum Publ. Corp., 1988. P. 495-515.

412. Renaud L.P. CNS pathways mediating cardiovascular regulation of vasopressin // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1996. - Vol. 23. - № 2. - P. 157-160.

413. Reyes J.L., Melendez E., Escalante B.A., Namorado M.C. Effect of synthesis inhibitors of thromboxane A2 and prostaglandin E2 on the regulation of sodium and water // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - Vol. 251.-№ 2. - P. 694-699.

414. Richard D., Bourque C.W. Atrial natriuretic peptide modulates synaptic transmission from osmoreceptor afferents to the supraoptic nucleus // J. Neurosci. -1996. Vol. 16. - № 23. - P. 7526-7532.

415. Ring R.H. The central vasopressinergic system: examining the opportunities for psychiatric drug development // Curr Pharm Des. 2005. -Vol. 11.-№2.-P. 205-225.

416. Robben J.H., Knoers N.V., Deen P.M. Regulation of the vasopressin V2 receptor by vasopressin in polarized renal collecting duct cells // Mol. Biol. Cell. 2004. - Vol. 15. - № 12. - P. 5693-5699.

417. Robert A. Prostaglandins and gastric secretion // Res. Prostaglandins. -1973.-Vol. 2.-№4.-P. 1-4.

418. Roberts P.R., Burney J.D., Black K.W., Zaloga G.P. Effect of chain length on absorption of biologically active peptides from the gastrointestinal tract // Digestion. -1999. Vol. 60. - № 7. - P. 332-337.

419. Robertson G.L., Athar S., Shelton R.L. Osmotic control of vasopressin function. Disturbances in body fluid osmolality. In: Handbook of physiology. -Washington: Bethyesda, Amer. Physiol. Soc., 1977. P. 125-148.

420. Robinzon В., Koike T.I., Marks P.A. Oxytocin antagonist blocks the vasodepressor but not the vasopressor effect of neurohypophysial peptides in chickens // Peptides. -1994. Vol. 15. - № 8. - P. 1407-1413.

421. Rocha M.F., Aguiar J.E., Sidrim J.J., Costa R.B., Feitosa R.F., Ribeiro R.A., Lima A.A. Role of mast cells and pro-inflammatory mediators on the intestinal secretion induced by cholera toxin // Toxicon. 2003. - Vol. 42. -№2.-P. 183-189.

422. Rodrigue M.E., Moreau C., Lariviere R., Lebel M. Relationship between eicosanoids and endothelin-1 in the pathogenesis of erythropoietin-induced hypertension in uremic rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - Vol. 41. -№ 3. - P. 388-395.

423. Rogers R.C., Novin D., Butcher L.L. Electrophysiological and neuroanatomical studies of hepatic portal osmo- and sodium-receptive afferent projections within the brain // J. Auton. Nerv. Syst. 1979. - Vol. 1. -№ 2.-P. 183-202.

424. Roth J., Zeisberger E., Vybiral S., Jansky L. Endogenous antipyretics: neuropeptides and glucocorticoids // Front Biosci. 2004. - Vol. 9. - P. 816826.

425. Rouch A.J., Kudo L.H. Role of PGE (2) in alpha(2)-induced inhibition of AVP-and cAMP-stimulated H(2)0, Na(+), and urea transport in rat IMCD // Amer. J. Physiol. Renal Physiol. - 2000. - Vol. 279. - № 2. - P. 294-301.

426. Rozen F., Russo C., Banville D., Zingg H.H. Structure, characterization, and expression of the rat oxytocin receptor gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - № 1. - P. 200-204.

427. Rzasa J. The effect of arginine vasotocin on prostaglandin production of the hen uterus // Gen. Сотр. Endocrinol. 1984. - Vol. 53. - № 2. - P. 260-263.

428. Sabatier N., Brown C.H., Ludwig M., Leng G. Phasic spike patterning in rat supraoptic neurones in vivo and in vitro II J. Physiol. 2004a. - Vol. 558. -Parti.-P. 161-180.

429. Sabatier N., Caquineau C., Douglas A.J., Leng G. Oxytocin released from magnocellular dendrites: a potential modulator of alpha-melanocyte-stimulating hormone behavioral actions? // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003b. -Vol. 994. - P. 218-224.

430. Saeb-Parsy К., Lombardelli S., Khan F.Z., McDowall K., Au-Yong I.T., Dyball R.E. Neural connections of hypothalamic neuroendocrine nuclei in the rat // J. Neuroendocrinol. 2000. - Vol. 12. - № 7. - P. 635-648.

431. Saffran M., Bedra C., Kumar G.S., Necker D.C. Vasopressin: a model for the study of effects of additives on the oral and rectal administration of peptide drugs // J. Pharm. Sci. -1988. Vol. 77. - № 1. - P. 33-38.

432. Saito N. Kinzler S., Koike T.I. Arginine vasotocin and mesotocin levels in theca and granulosa layers of the ovary during the oviposition cycle in hens (Gallus domesticus) // Gen. Сотр. Endocrinol. 1990. - Vol. 79. - № 1. -P. 54-63.

433. Sakairi Y., Jacobson H.R., Noland T.D., Вгеуег M.D. Luminal • prostaglandin E receptors regulate salt and water transport in rabbit corticalcollecting duct // Amer. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. - № 2. - Part 2. - P. 257-265.

434. Salm A.K., Hawrylak N. Glial limitans elasticity subjacent to the supraoptic nucleus // J. Neuroendocrinol. 2004. - Vol. 16. - № 8. - P. 661-668.

435. Sandrasagra S., Cuffe J.E., Regardsoe E.L., Korbmacher C. PGE2 stimulates Cl-secretion in murine M-1 cortical collecting duct cells in an autocrine manner // Pflugers Arch. 2004. - Vol. 448. - № 4. - P. 411-421.

436. Saphier D., Feldman S. Effects of neural stimuli on paraventricular nucleus neurons // Brain Res. Bull. -1985. Vol. 14. - № 5. - P. 401-408.

437. Saphier D., Feldman S. Electrophysiologic evidence for neural connections between the paraventricular nucleus and neurons of the supraoptic nucleus in the rat // Exp. Neurol. 1985. - Vol. 89. - № 1. - P. 289-294.

438. Sato Y., Hanai H., Nogaki A., Hirasawa К., Kaneko E., Hayashi H„ Suzuki Y. Role of the vasopressin V(1) receptor in regulating the epithelial functions of the guinea pig distal colon // Amer. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - № 4. -Parti.-P. 819-828.

439. Sawchenko P.E., Pfeiffer S.W. Ultrastructural localization of inhibin beta-and somatostatin-28-immunoreactivities in the paraventricular and supraoptic nuclei // Brain Res. -1995. Vol. 694. - № 1-2. - P. 233-245.

440. Sawyer W.H. Evolution of neurohypophysial principles // Arch. Anat. Microscop. Morphol. Exp. 1965. - Vol. 54. - P. 295-312.

441. Scharrer B. The neuropeptide saga // Amer. Zool. 1990. - Vol. 30. - № 4. - P. 887-895.

442. Schlondorff D., Petty E., Oates J.A., Jacoby M., Levine S.D. Epoxygenase metabolites of arachidonic acid inhibit vasopressin response in toad bladder // Amer. J. Physiol. 1987. - Vol. 253. - № 3. - Part 2. - P. 464-470.

443. Schlondorff D., Satriano J. A. Interactions of vasopressin, cAMP, and prostaglandins in toad urinary bladder // Amer. J. Physiol. 1985. - Vol. 248. - № 3. - Part 2. - P. F454-F458.

444. Scholtka В., Stumpel F., Jungermann K. Acute increase, stimulated by prostaglandin E2, in glucose absorption via the sodium dependent glucose transporter-1 in rat intestine II Gut. -1999. Vol. 44. - № 4. - P. 490-496.

445. Sernia C., Bathgate R.A., Gemmell R.T. Mesotocin and arginine-vasopressin in the corpus luteum of an Australian marsupial, the brushtail possum (Trichosurus vulpecula) // Gen. Сотр. Endocrinol. 1994. - Vol. 93.-№ 2.-P. 197-204.

446. Sharrer E., Sharrer B. Neuroendocronology. New York, London: Columbia Univ. Press, 1963. - 289 p.

447. Shibuki K. Activation of neurohypophysial vasopressin release by Ca2+ accumulation in the rat // J. Physiol. -1990. Vol. 422. - P. 321-331.

448. Shibuya I., Kabashima NM Ibrahim N. Setiadji S.V., Ueta Y., Yamashita

449. H. Pre- and postsinaptic modulation of the electrical activity of rat supraoptic neurons // Exp. Physiol. 2000. - Vol. 85. - Spec. No. - P. S145-S151.

450. Shibuya I., Tanaka K., Hattori Y., Uezono Y., Harayama N., Noguchi J., Ueta Y., Izumi F., Yamashita H. Evidence that multiple P2X purinoceptors are functionally expressed in rat supraoptic neurons // J. Physiol. 1999. -Vol. 514.-Part2.-P. 351-367.

451. Shioda S., Shimoda Y., Nakai Y. Ultrastructural studies of medullary synaptic inputs to vasopressin-immunoreactive neurons in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus // Neurosci. Lett. -1992. Vol. 148. - № 1-2.-P. 155-158.

452. Silverman A.J., Hoffman D.L., Zimmerman E.A. The descending afferent connections of the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) // Brain Res. Bull. -1981. Vol. 6. - № 1. - P. 47-61.

453. Siner J., Paredes A., Hosselet C., Hammond Т., Strange K., Harris H.W. Cloning of an aquaporin homologue present in water channel containing endosomes of toad urinary bladder//Amer. J. Physiol. 1996. - Vol. 270. -№ 1.-Parti.-P. 372-381.

454. Smith H.W. From fish to philosopher. Boston: Little, Brown, 1953. - 264 P

455. Smith H.W. Principles of renal physiology. New York: Oxford Univ. Press, 1956.-237 p.

456. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action II Amer. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - № 2. - Part 2. - P. 181-191.

457. Sobhani I., Vidon N., Huchet В., Rambaud J.C. Human jejunal secretion induced by prostaglandin E1: a dose-response study // Br. J. Clin. Pharmacol. -1991. Vol. 31. - № 4. - P. 433-437.

458. Sofroniew M.V. Vasopressin and oxytocin pathways in the brain and spinal cord IIIBRO News. -1984. Vol. 12. - № 4. - P. 10-14.

459. Sperlagh В., Mergl Z., Juranyi Z., Vizi E.S., Makara G.B. Local regulation of vasopressin and oxytocin secretion by extracellular ATP in the isolated posterior lobe of the rat hypophysis // J. Endocrinol. 1999. - Vol. 160. - № 3. p. 343-350.

460. Starbuck E.M., Fitts D.A. Subfornical organ disconnection and Fos-like immunoreactivity in hypothalamic nuclei after intragastric hypertonic saline // Brain Res. 2002. - Vol. 951. - № 2. - P. 202-208.

461. Starbuck E.M., Wilson W.L., Fitts D.A. Fos-like immunoreactivity and thirst following hyperosmotic loading in rats with subdiaphragmatic vagotomy II Brain Res. 2002. - Vol. 931. - № 2. - P. 159-167.

462. Stribley J.M., Carter C.S. Developmental exposure to vasopressin increases aggression in adult prairie voles // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999. Vol. 96. - № 22. - P. 12601-12604.

463. Strieker E.M., Callahan J.В., Huang W., Sved A.F. Early osmoregulatory stimulation of neurohypophyseal hormone secretion and thirst after gastric NaCI loads // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. - 2002. -Vol. 282. - № 6. - P. R1710-R1717.

464. Stutinsky F., Guerne Y. Effets des lesions crosees de 1'hypothalamus posterieur et de I'amygdala sur I'allaitment chez le ratte // J. Physiol. (Paris). 1967.-T. 59.-P. 505-510.

465. Stutinsky F., Guerne Y. Aminergic links between the amygdala and vasopressin secretting neurons in the hypothalamus. In: Evolutionary aspects of neuroendocrinology. VII International Symposium on neurosecretion. Leningrad, 1976. - P. 160.

466. Sugimoto Т., Saito M., Mochizuki S., Watanabe Y., Hashimoto S., Kawashima H. Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor // J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269. - № 43. - P. 27088-27092.

467. Swaab D.F., Nijveldt F., Pool C.W. Distribution of oxytocin and vasopressin in the rat supraoptic and paraventricular nucleus // J. Endocrinol. -1975. Vol. 67. - № 3. - P. 461-462.

468. Swanson L.W. The anatomical organization of septo-hippocampal projections. Functions of the septo-hippocampal system // Symp. Ciba Found. Amsterdam etc.: Elsevier, 1978. - Vol. 58 (New series). - P. 2544.

469. Swanson L.W., Cowan W.M. Hippocampo-hypothalamic connections: origin in subicular cortex, not amnion's horn // Science. -1975. Vol. 189. -№4199.-P. 303-304.

470. Takahashi Т., Kawashima M., Yasuoka Т., Kamiyoshi M., Tanaka K. Diuretic and antidiuretic effects of mesotocin as compared with the antidiuretic effect of arginine vasotocin in the hen // Poult. Sci. -1995. Vol. 74.-№ 5.-P. 890-892.

471. Takata К., Matsuzaki Т., Tajika Y. Aquaporins: water channel proteins of the cell membrane // Prog. Histochem. Cytochem. 2004. - Vol. 39. - № 1. -P. 1-83.

472. Takeda F., Takeda M., Sato Т., Shioda S., Nakai Y. Distribution and coexistence of Met-enkephalin-like and mesotocin-like immunoreactivity in the neural lobe of the pituitary of the frog // Neurosci Lett. 1990. - Vol. 119.-№ 1. - P. 86-89.

473. Tanii H., Hasegawa Т., Hirakawa N., Suzuki M., Tanaka S. Molecular and cellular characterization of a water-channel protein, AQP-h3, specifically expressed in the frog ventral skin II J. Membr. Biolog. 2002. - Vol. 188. -№1,- P. 43-53.

474. Tasker J.G., Dudek F.E. Electrophysiological properties of neurones in the region of the paraventricular nucleus in slices of rat hypothalamus // J. Physiol. 1991. - Vol. 434. - P. 271-293.

475. Teitelbaum I. Cyclic adenosine monophosphate and diacylglycerol. Mutually inhibitory second messengers in cultured rat inner medullary collecting duct cells // J. Clin. Invest. -1990. Vol. 86. - № 1. - P. 46-51.

476. Terris J.( Ecelbarger C.A., Marples D., Knepper M.A., Nielsen S. Distribution of aquaporin-4 water channel expression within rat kidney // Amer. J. Physiol. -1995. Vol. 269. - № 6. - Part 2. - P. F775-F785.

477. Terris J., Ecelbarger C.A., Nielsen S., Knepper M.A. Long-term regulation of four renal aquaporins in rats // Amer. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. - P. F414-F422.

478. Theodosis D.T., Poulain D.A. Evidence for structural plasticity in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus in relation to gestation and lactation // Neuroscience. -1984. Vol. 11. - № 1. - P. 183-193.

479. Theodosis D.T., Poulain D.A. Neuronal-glial and synaptic remodelling in the adult hypothalamus in response to physiological stimuli // Ciba Found. Symp. 1992. - Vol. 168. - P. 209-225; discussion: P. 226-232.

480. Thibonnier M., Auzan C., Madhun Z., Wilkins P., Berti-Mattera L., Clauser E. Molecular cloning, sequencing, and functional expression of a cDNA encoding the human Via vasopressin receptor // J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269. - № 5. - P. 3304-3310.

481. Thomson A.M. Responses of supraoptic neurones to electrical stimulation of the medial amygdaloid nucleus // Neuroscience. 1982. - Vol. 7. - № 9. - P. 2197-2205.

482. Thorn N.A. Mammalian antidiuretic hormone // Physiol. Rev. 1958. -Vol. 38.-P. 169-195.

483. Tindal J.S., Blake L.A. A neural basis for central inhibition of milk ejection in the rabbit// J. Endocrinol. -1980. Vol. 86. - № 3. - P. 526-531.

484. Tindal J.S., Blake L.A. Central inhibition of milk ejection in the rabbit: involvement of hippocampus and subiculum // J. Endocrinol. 1984. - Vol. 100.-№ 1.-P. 125-129.

485. Tindal J.S., Knaggs G.S., Turvey A. The afferent path of the milk-ejection reflex in the brain of the rabbit // J. Endocrinol. -1969. Vol. 43. - № 4. - P. 663-671.

486. Tomas Т., Traczyk W.Z., Guzek J.W. ADH release from cut pituitary stalk and intact pituitary gland during hippocampal stimulation of various frequencies in rats // Neuroendocrinology. -1973. Vol. 11. - P. 257-267.

487. Trischitta F., Denaro M.G., Faggio C. Ion transport in the intestine of Gobius niger in both isotonic and hypotonic conditions // J. Exp. Zool. Part А. Сотр. Exp. Biol. - 2004. - Vol. 301. - № 1. - P. 49-62.

488. Uchida S., Sasaki S., Fushimi K., Marumo F. Isolation of human aquaporin-CD gene // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - № 38. - P. 23451-23455.

489. Uchiyama M. Sites of action of arginine vasotocin in the nephron of the bullfrog kidney//Gen. Сотр. Endocrinol. -1994. Vol. 94. - P. 366-373.

490. Ueta Y., Kannan H., Higuchi Т., Negoro H., Yamashira H. CCK-8 excites oxytocin-secreting neurons in the paraventricular nucleus in rats possible involvement of noradrenergic pathway // Brain Res. Bull. -1993. - Vol. 32. -№ 5. - P. 453-459.

491. Ungell A.L., Andreasson A., Lundin K., Utter L. Effects of enzimatic inhibition and increased paracellular shunting on transport of vasopressin• analogues in the rat // J. Pharm. Sci. -1992. Vol. 81. - № 7. - P. 640-645.

492. Ur E., Wilkinson D.A., Morash B.A., Wilkinson M. Leptin immunoreactivity is localized to neurons in rat brain // Neuroendocrinology. 2002. - Vol. 75, - № 4. - P. 264-272.

493. Urakabe S., Takamitsu Y., Shirai D., Yuasa S., Kimura G., Orita Y., Abe H. Effect of different prostaglandins on the permeability of the toad urinary bladder// Сотр. Biochem. Physiol. -1975. Vol. 52. - P. 1-4.

494. Vaccary C., Lollate S.J., Ostrowski N.L. Comparative distribution of vasopressin V1b and oxytocin receptor messenger ribonucleic acids in brain // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - № 12. - P. 5015-5033.

495. Vale M.R. The role of calcium and cyclic nucleotides in the vasopressin release from the neural lobe: a model // Rev. med. Univ. fed. Ceara. 1984. -Vol. 24.-№2.-P. 45-54.

496. Van Dam A.M., Brouns M., Man-A-Hing W., Berkenbosch F. Immunocytochemical detection of prostaglandin E2 in microvasculature and in neurons of rat brain after administration of bacterial endotoxin // Brain Res. -1993. Vol. 613. - № 2. - P. 331-336.

497. Van Os C.H., Deen P.M. Aquaporin-2 water channel mutations causing nephrogenic diabetes insipidus // Proc. Assoc. Amer. Physicans. 1998. -Vol. 110.-№5.-P. 395-400.

498. Vanner S., Jiang M.M., Brooks V.L., Surprenant A. Characterization of vasopressin actions in isolated submucosal arterioles of the intestinal microcirculation // Circ. Res. -1990. Vol. 67. - № 4. - P. 1017-1026.

499. Verney E.V. The antidiuretic hormone and factors which determine its release // Proc. Roy. Soc. Ser. B. - Biol. Sci. - 1947. - Vol. 135. - P. 25106.

500. Voisin D.L., Chakfe Y., Bourque C.W. Coincident detection of CSF Na+ and osmotic pressure in osmoregulatory neurons of the supraoptic nucleus // Neuron. -1999. Vol. 24. - № 2. - P. 453-460.

501. Volpi S., Rabadan-Diehl C., Aguilera G. Vasopressinergic regulation of the hypothalamic pituitary adrenal axis and stress adaptation // Stress. -2004. Vol. 7. - № 2. - P. 75-83.

502. Wakerley J.B. Electrophysiology of the central vasopressin system. Vasopressin. Principles and properties. New York, London: Plenum Press, 1987.-Chapt. 5. - P. 211-256.

503. Wakerley J.В., Poulain D.A., Brown D. Comparison of firing patterns in oxytocin- and vasopressin-releasing neurones during progressive dehydration // Brain Res. -1978. Vol. 148. - № 2. - P. 425-440.

504. Walker R.M., Brown R.S., Stoff J.S. Role of prostaglandins during antidiuresis and water diuresis in man // Kidney Int. 1982. - Vol. 21. - P. 365-370.

505. Waller S.J., Ratty A., Burbach J.P., Murphy D. Transgenic and transcriptional studies on neurosecretory cell gene expression // Cell Mol. Neurobiol.-1998.-Vol. 18.-№2.-P. 149-171.

506. Walton S.L., Burne Т.Н., Gilbert C.L. Prostaglandin f2alpha-induced nest-building behaviour is associated with increased hypothalamic c-fos and c-jun mRNA expression // J. Neuroendocrin. 2002. - Vol. 14. - № 9. - P. 711723.

507. Wan W., Wetmore L., Sorensen C.M., Greenberg A.H., Nance D.M. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fosexpression in the rat brain // Brain Res. Bull. 1994. - Vol. 34. - № 1. - P. 7-14.

508. Warburg M.R. Hormonal effect on the osmotic, electrolyte and nitrogen balance in terrestrial Amphibia // Zoolog. Sci. 1995. - Vol. 12. - № 1. - P. 1-11.

509. Ward S.M., Bayguinov O.P., Lee H.K., Sanders K.M. Excitatory and inhibitory actions of vasopressin on colonic excitation-contraction coupling in dogs // Gastroenterology. -1997. Vol. 113. - № 4. - P. 1233-1245.

510. Watson R.E., Edinger H.M., Siegel A.A. 14C 2-deoxyglucose analysis of the limbic forebrain in the rat. III. The hippocampal formation // Brain Res. Rev. -1983. Vol. 5. - P. 133-176.

511. Wegmann M., Nusing R.M. Prostaglandin E2 stimulates sodium reabsorption in MDCK C7 cells, a renal collecting duct principal cell model // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2003. - Vol. 69. - № 5. - P. 315-322.

512. Wells T. Vesicular osmometers, vasopression secretion and aquaporin-4: a new mechanism for osmoreception? // Mol. Cell Endocrinol. -1998. Vol. 136.-№ 2.-P. 103-107.

513. Wells Т., Forsling M.L. Kappa-opioid modulation of vasopressin secretion in conscious rats //J. Endocrinol. -1991. Vol. 129. - № 3. - P. 411-416.

514. Wheeler S., McGinn B.J., Lucas M.L., Morrison J.D. Absorption of biologically active peptide hormones from the small intestine of rat // Acta Physiol. Scand. 2002. - Vol. 176. - № 3. - P. 203-213.

515. Widmer H., Ludwig M., Bancel F.( Leng G., Dayanithi G. Neurosteroid regulation of oxytocin and vasopressin release from the rat supraoptic nucleus // J. Physiol. 2003. - Vol. 548. - Part 1. - P. 233-244.

516. Woods W.H., Holland R.C., Powell E.W. Connections of cerebral structures functioning in neurohypophysial hormone release II Brain Res. -1969. Vol. 12. - № 1. - P. 26-46.

517. Work J., Baehler R.W., Kotchen T.A., Talwalkar R., Luke R.G. Effect ofprostaglandin inhibition on sodium chloride reabsorption in the diluting segment of the conscious dog II Kidney Int. 1980. - Vol. 17. - № 1. - P. 24-30.

518. Wright E.M., Martin M.G., Turk E. Intestinal absorbtion in health and disease-sugars II Best Pract. Res. Clin. Gastroenterology. 2003. - Vol. 17. - № 6. - P. 943-956.

519. Wuthrich R.P., Vallotton M.B. Prostaglandin E2 and cyclic AMP response to vasopressin in renal medullary tubular cells II Amer. J. Physiol. 1986. -Vol. 251. - № 3. - Part 2. - P. F499-F505.

520. Yagi K., Iwasaki S. Electrophysiology of neurosecretory cell. In: International Review of Cytology. New York etc.: Acad. Press, 1977. - Vol. 43.-P. 141-189.

521. Yamaguchi K., Hama H., Watanabe K. Possible roles of prostaglandins in the anteroventral third ventricular region in the hyperosmolality-evoked vasopressin secretion of conscious rats II Exp. Brain Res. 1997. - Vol. 113.-№2.-P. 265-272.

522. Yamamoto Т., Sasaki S. Aquaporins in the kidney: emerging new aspects // Kidney Int. -1998. Vol. 54. - № 4. - P. 1041-1051.

523. Yang Q.Z., Hatton G.I. Direct evidence for electrical coupling amoung rat supraoptic nucleus neurons // Brain Res. -1988. Vol. 463. - № 1. - P. 4756.

524. Yarkov A., Montero S., Lemus M., Roces de Alvarez-Buylla E., Alvarez* Buylla R. Arginine-vasopressin in nucleus of the tractus solitarius induceshyperglycemia and brain glucose retention // Brain Res. 2001. - Vol. 902. - № 2. - P. 212-222.

525. Yasunobi I., Koichi I., Mayayoshi K. Ultrastructural and morphometric studies of nonsecretory neurons of the rat supraoptic nucleus // Acta Anat. -1986. Vol. 126. - № 3. - P. 153-159.

526. Yoshitomi K., Kurokawa K. Basolateral and luminal action of vasopressin in the distal nephron segments. In: Vasopressin / Ed. by P.Gross, D.Richter, G.L.Robertson. Paris: John Libbey Eurotext, 1993. - P. 301-310.

527. Zaborszky L., Leranth C., Makara G.B., Palkovits M. Quantitative studies on the supraoptic nucleus in the rat. II. Afferent fiber connections // Exp. Brain Res. 1975. - Vol. 22. - № 5. - P. 525-540.

528. Zelenina M., Christensen B.M., Palmer J., Nairi A.C., Aperia A. Prostaglandin E(2) interaction with AVP: effects on AQP2 phosphorylation and distribution // Amer. J. Physiol. Renal Physiol. - 2000. - Vol. 278. - № 3. - P. 388-394.

529. Zeuthen T. Molecular water pumps // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -2000.-Vol. 141.-P. 97-151.

530. Zhang M.Z., Sanchez-Lopez P., McKanna J.A., Harris R.C. Regulation of cyclooxygenase expression by vasopressin in rat renal medulla II Endocrinology. 2004. - Vol. 145. - № 3. - P. 1402-1409.

531. Zhou X., Thamotharan M., Gangopadhyay A., Serdikoff C., Adibi S.A. Characterization of an oligopeptide transporter in renal lysosomes // BBA. -2000. Vol. 1466. - № 1-2. - P. 372-378.

532. Ziv E., Bendayan M. Intestinal absorbtion of peptides through the enterocytes // Microsc. Res. Tech. 2000. - Vol. 49. - № 4. - P. 346-352.

533. Zusman R.M., Keiser H.R., Handler J.S. Vasopressin-stimulated prostaglandin E biosynthesis in the toad urinary bladder. Effect of water flow II J. Clin. Invest. 1977. - Vol. 60. - № 6. - P. 1339-1347.

Информация о работе

Пруцкова, Наталья Павловна
доктора биологических наук
Санкт-Петербург, 2006
ВАК 03.00.13

Диссертация

Антидиуретический гормон: центральная регуляция секреции и механизм гидроосмотического эффекта - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы