Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффекты дегидроэпиандростерон-сульфата: участие μ-опиоидных рецепторов

Овсюкова, Марина Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффекты дегидроэпиандростерон-сульфата: участие μ-опиоидных рецепторов
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффекты дегидроэпиандростерон-сульфата: участие μ-опиоидных рецепторов"

На правах рукописи

Овсюкова Марина Викторовна

АНКСИОЛИТИЧЕСКИЙ И ЛИМИТИРУЮЩИЙ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТЬ ЭФФЕКТЫ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН-СУЛЬФАТА: УЧАСТИЕ ц-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

03.00.13- физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск 2005

Работа выполнена в лаборатории патофизиологии ГУ НИИ физиологии Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель: доктор биологических наук

Обут Тимофей Александрович

Официальные оппоненты: доктор биологических наук

Дубровина Нина Ивановна

доктор биологических наук Осадчук Людмила Владимировна

Ведущая организация: Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Томск

Защита диссертации состоится «_»_2005г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.014.01 при ГУ НИИ физиологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ физиологии СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан « Ц- » алсииЬ 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Елисеева А.Г.

МИ ct??^

Актуальность проблемы. Проблема повышения резистентности организма к действию экстремальных факторов внешней среды и тесно связанные с ней аспекты профилактики патологических последствий тяжелого стресса всегда остаются актуальными. Ухудшение экологических условий, усложнение профессиональной деятельности, ускорение темпа жизни, социальное напряжение привели к резкому росту числа стрессорных ситуаций и психоэмоциональных нагрузок, с которыми сталкивается человек в современном обществе. Стресс-реакция, которая является необходимым звеном индивидуальной адаптации организма к неблагоприятным факторам, сама может стать причиной развития различных патологий при чрезмерно интенсивных или неадекватно длительных воздействиях. Известно, что стрессы могут оказывать отрицательное влияние, как на психическое, так и на физическое здоровье человека (Newbury-Birch, Kamali, 2001, Korte, 2005). Они приводят к разнообразным психоэмоциональным нарушениям, таким как тревожность, депрессия, неврозы, которые в свою очередь являются факторами риска развития сердечно-сосудистых патологий (Denollet, Brutsaert, 1998; Shah et al., 2004), заболеваний желудочно-кишечного тракта (Addolorato et al., 1998), снижения иммунитета (Leonard, Song, 1996). По данным официальной статистики в России только от сердечно-сосудистых заболеваний страдает около 16,2 млн. человек, а смертность от таких заболеваний составляет 55,3% от общей смертности населения (Онищенко, 2002). Поэтому исследования, направленные на изучение адаптивных механизмов организма, противодействующих повреждающему действию стресса, представляют существенную ценность для медицины.

Дегидроэпиандростерон (ДЭА) и ДЭА-сульфат (ДЭАС) являются основными гормонами, секретируемыми сетчатой зоной коры надпочечников. Причем 99% этих андрогенов, по крайней мере у человека, циркулирует в крови в виде ДЭАС и лишь 1% в виде десульфатированной формы -ДЭА (Zumoff et al., 1980). То есть сульфатированная фракция гормона является основной, количественно превалирующей и, видимо, функционально более значимой. Кроме того, ДЭА и ДЭАС в большом количестве присутствуют в мозге и могут синтезироваться там de novo без участия пере-ферических источников, за что они получили название нейростероиды (Baulieu, 1997). В настоящее время установлено, что ДЭА и ДЭАС способны оказывать многочисленные терапевтические эффекты в организме: ан-тионкогенный (Williams, 2000), гипотензивный (Обут и соавт., 1997, 1999), антивирусный (Danenberg et al., 1995), иммуномодулирующий (Ledochwski et al., 2001), антиатерогенный (Gordon et al., 1988), а также могут улучшать состояние депрессивных больных (Wolkowitz et al., 1999). Выявлена зависимость продолжительности жизни человека и устойчивости к сердечнососудистым заболеваниям от уровней ДЭА и ДЭАС (Barrett-Connor et al.,

1986; Feldman et al., 2001). Но роль ДЭА и ДЭАС в организме при стрес-сорных воздействиях еще не изучена.

В литературе есть единичные свидетельства о возможном антистрес-сорном эффекте ДЭА и ДЭАС, но в основном они касаются их так называемого антиглюкокортикоидного действия. Под этим термином имеется в виду, что ДЭА и ДЭАС противодействуют эффектам глюкокортикоидов при их введении или в ситуации стресса В основном эти данные получены в иммунологических исследованиях и свидетельствуют о том, что инъекция ДЭА или ДЭАС снижает повреждающее действие стресса или введения глюкокортикоидов на иммунную систему (Kalimi et al., 1994). Показано, что ДЭАС может противодействовать негативным эффектам глюкокортикоидов и на процессы памяти (Dubrovsky, 2000).

Работ, направленных на изучение влияния ДЭА или ДЭАС на уровень основных стрессорных гормонов АКТГ и кортикостерона как при острых, так и при хронических стрессорных воздействиях в литературе практически нет. Нам удалось найти только одну статью, посвященную исследованию этих вопросов при хроническом стрессорном воздействии. Однако авторы не изучали эффект гормона на стресс-реактивность, а измеряли только базальный уровень кортикостерона через сутки после многократно повторяющегося стрессорного воздействия (Hu et al., 2000). Таким образом, вопрос о влиянии ДЭАС на стресс-реактивность еще не ставился и не решен в мировой литературе.

Не изучена роль ДЭА и ДЭАС в регуляции эмоциональных и поведенческих реакций животных при хронических стрессорных воздействиях, в частности в проявлении тревожности, как последствия стрессогенных воздействий. Есть несколько исследований, свидетельствующих о влиянии ДЭА и ДЭАС на тревожность интактных животных, но данные противоречивы. Показан как анксиолитический (Melchior, Ritzmann, 1994; Prasad et al., 1997), так и анксиогенный (Reddy et al., 1998) эффект этих гормонов. Относительно механизмов анксиолитического эффекта ДЭА и ДЭАС пока существуют только предположения (Broekhoven, Verkes, 2003), но нет экспериментальных свидетельств. В основном они касаются действия этих гормонов на ГАМКергическую систему, с рецепторами которой они могут взаимодействовать (Broekhoven, Verkes, 2003). Но здесь существуют некоторые сложности, т.к. ДЭА и ДЭАС являются негативными модуляторами ГАМК-рецепторов (Majewska, 1992, Baulieu, 1997).

Известно, что как в регуляции тревожного поведения (Agmo, Beizung, 1998; Vaccarino et al., 1999), так и гормональных звеньев стрессорной реакции значительную роль играют опиоидные системы (Janssens et al., 1995; Dumont et al., 2000). Однако о роли определенных типов опиоидных рецепторов в данной регуляции пока нет однозначного мнения, но есть свидетельства, что при многократных стрессорных воздействиях в ней могут участвовать ц-опиоидные рецепторы (Drolet et al., 2001). Изучение взаимо-

действий ДЭА и ДЭАС с опиоидными системами представляет собой новую область исследований и такие данные пока единичны. Есть работы, указывающие на то, что ДЭА и ДЭАС могут оказывать влияние на данные системы (Schwarz, Pohl, 1994; Reddy, Kulkarni, 1997; Inagaki et al„ 1999; Stomati et al., 1999). Взаимодействие ДЭА(С) с конкретными опиоидными рецепторами, если не брать в расчет о-рецепторы (Monnet et al., 1995; Urani et al., 2001), которые долгое время относили к опиоидным, но сейчас предлагают выделять в самостоятельную группу (Маслов и соавт., 2002), еще мало изучены.

Поэтому, исследование влияния ДЭАС на стресс-реактивность и стресс-индуцированную тревожность, как патогенное последствие стрес-сорного воздействия, а также возможных биологических механизмов его эффектов в организме (в частности, взаимодействия с опиоидной системой) представляется весьма актуальным.

Цель и задачи исследования. Целью работы было изучить влияние ДЭАС на стресс-реактивность и стресс-индуцированную тревожность у животных при многократно повторяющихся стрессорных воздействиях, а также возможность участия ц-опиоидных рецепторов в этих эффектах ДЭАС.

Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить влияние ДЭАС на стресс-реактивность, оцениваемую по уровням кортикостерона и АКТГ в плазме крови, при многократно повторяющемся (19 суток) стрессорном воздействии и сравнить с таковым при однократном воздействии у самцов крыс Wistar.

2. Оценить изменение эффекта ДЭАС на стресс-реактивность у самцов крыс Wistar при однократном и многократно повторяющемся (19 суток) стрессорных воздействиях под влиянием антагониста опиоидных рецепторов налтрексона, применяемого в малой дозе (0,1 мг/кг), в которой он селективно блокирует ц-опиоидные рецепторы;

3. Оценить продолжительность действия однократного введения ДЭАС на стресс-реактивность у самцов крыс Wistar в пределах 4-х суток;

4. Сравнить эффективность действия разных доз ДЭАС (1; 5; 30 и 60 мг/кг) на стресс-реактивность у самцов крыс Wistar;

5. Изучить влияние ДЭАС на поведенческие показатели, характеризующие тревожность, у самцов мышей линии CBA/Lac с 20-дневным опытом зоосоциальных поражений в стрессогенной ситуации меж-самцовых агонистических конфронтаций;

6. Оценить изменение эффекта ДЭАС на тревожность у самцов мышей линии CBA/Lac под влиянием антагониста опиоидных рецепторов налтрексона, применяемого в малой дозе (0,25 мг/кг), селективно блокирующей ц-опиоидные рецепторы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ДЭАС оказывает лимитирующий стресс-реактивность эффект при многократно (19 суток) повторяющемся, но не однократном, стрес-сорном воздействии у самцов крыс \Vistar. Опосредование такого влияния через АКТГ указывает на наличие центрального компонента лимитирующего стресс-реактивность эффекта ДЭАС.

2. ДЭАС обладает анксиолитическим действием, купирует тревожность, развивающуюся как последствие 20-дневного негативного опыта поражений в стрессогенной ситуации зоосоциальных агонистических конфронтаций у самцов мышей линии СВА/Ьас.

3. Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффекты ДЭАС осуществляются при участии ц-опиоидных рецепторов, но двумя различающимися по времени вовлечения вариантами.

Научная новизна.

• Впервые показано, что ДЭАС оказывает лимитирующий стресс-реактивность эффект, снижая стресс-индуцируемые уровни АКТГ и кортикостерона, при многократно повторяющемся стрессорном воздействии и не оказывает такого эффекта при однократном стрессорном воздействии.

• Впервые выявлено, что в дозах 1; 5 и 30 мг/кг ДЭАС оказывает статистически равнозначные лимитирующие стресс-реактивность эффекты, но в дозе 60 мг/кг этот эффект не проявляется.

• Впервые установлено, что ДЭАС снижает проявление тревожности, индуцированной 20-дневным опытом поражений в межсамцовых кон-фронтациях у животных, восстанавливая ее до состояния нормы.

• Впервые показано, что как анксиолитический, так и лимитирующий стресс-реактивность эффекты ДЭАС осуществляются с участием опиоидных систем и, в частности, ц-опиоидных рецепторов.

• Впервые установлено, что однократное введение водного раствора ДЭАС животным оказывает пролонгированный эффект на стресс-реактивность на протяжении, по крайней мере, 4-х суток и на тревожность до 28 часов, который не связан с длительным сохранением ДЭАС в циркулирующей крови.

Теоретическая и практическая значимость работы. Настоящая работа является комплексным исследованием роли ДЭАС в регуляции ответа организма на стрессор и включает рассмотрение его участия как в регуляции гормональной, так и поведенческой составляющей стрессорной реакции. Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний о механизмах регуляции стрессорного ответа организма при многократных стрессорных воздействиях. Принципиальную теоретическую значимость имеет также установление одного из механизмов реализации выявленных нами эффектов ДЭАС при стрессорных воздействи-

ях. Показано, что лимитирующий стресс-реактивность и анксиолитиче-ский эффекты ДЭАС осуществляются с участием ц-опиоидных рецепторов.

Полученные результаты могут рассматриваться в практическом отношении, как основа для разработки способов применения ДЭАС в клинике в качестве лимитирующего стресс-реактивность и анксиолитического фармакологического агента. Результаты данного исследования могут быть положены в основу разработки новой группы стресс-лимитирующих препаратов (аналогов надпочечниковых андрогенов) полезных при хронических стрессорных воздействиях для предупреждения развития дизадап-тивных последствий и, в частности, психоэмоциональных нарушений. Установленный в работе пролонгированный эффект ДЭАС может быть использован для разработки новых методик введения данного препарата в экспериментальной и клинической практике. Возможно, это позволит избежать ежедневного введения ДЭАС пациентам в течение многих месяцев, как это принято зарубежными исследователями и врачами в настоящее время, и сократить инъекции препарата до одного раза в 4 дня. Кроме того, заблаговременное введение ДЭАС позволит исключить проявления стресса от инъекции у животных к моменту исследования, что важно в экспериментальной практике.

Результаты исследования используются в качестве материала для курса лекций проф. Тернера А.Я. «Эндокринная система и здоровье» на кафедре физиологии человека в НГПУ и в учебнике «Физиологические основы здоровья» (ред. проф. Р.И. Айзман, А.Я. Тернер) НГПУ, Новосибирск, Лада, 2001, с.296.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на: IV Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), I Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Кара-Даг, Феодосия, Крым, Украина, 2002), II Научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения профессора М.Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002), Научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы здравохранения регионов Сибири» (Красноярск, 2003), Чтениях, посвященных 100-летию со дня рождения А.Д. Слонима «Организм и среда» (Новосибирск, 2004), II Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), официальной апробации ГУ НИИ физиологии СО РАМН (Новосибирск, 2005).

По теме диссертации опубликовано 22 работы, из них 10 статей и 12 тезисов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, включая 8 рисунков и 12 таблиц, и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания объектов и методов исследо-

вания (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3) и обсуждения результатов (глава 4), 9 выводов, списка литературы, включающего 324 источника, в том числе 288 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты проводили на половозрелых самцах мышей линии CBA/Lac и крыс Wistar, содержавшихся в стандартных условиях вивария Института цитологии и генетики СО РАН и Института физиологии СО РАМН, соответственно. Общее число животных составило около 1100.

Влияние ДЭАС на тревожность изучали у мышей с 20-дневным опытом социальных поражений (субмиссивные, жертвы) в стрессогенной ситуации межсамцовых агонистических конфронтации, приводящим к формированию у животных высокого уровня тревожности (Kudryavtseva, 1994; Av-gustinovich et al., 1997). Для получения таких животных использовали модель сенсорного контакта (Кудрявцева, 1999; Kudryavtseva, 1991). Животных помещали в экспериментальные клетки, разделенные на 2 отсека прозрачной перегородкой с отверстиями (условия сенсорного контакта). Перегородку ежедневно в течение 20 дней убирали на 10 минут, что приводило к агонистическому взаимодействию. Проявленный в первых тестах опыт социальных поражений закрепляли в последующем при столкновениях с разными агрессивными партнерами. В результате была сформирована группа мышей с последовательным опытом поражений в 20-ти социальных межсамцовых конфронтациях. В качестве контроля использовали животных, которых за 5 дней до опыта рассаживали в индивидуальные клетки. При этом снимается опыт групповых иерархических взаимоотношений и еще не развивается эффект изоляции (Кудрявцева, 1999).

Влияние ДЭАС на стресс-реактивность изучали у крыс, подвергавшихся однократному (1 час) или многократно повторяющемуся (по 1 часу в день на протяжении 19 суток) стрессорному воздействию, которое оказывали встряхиванием животных на лабораторном встряхивателе типа АВБ-4п, с частотой 180 возвратно-поступательных движений в минуту. В качестве контрольных животных, использовали интактных крыс, не подвергавшихся какому-либо воздействию и сидевших в состоянии покоя на протяжении опыта. Стресс-реактивность крыс оценивали по уровням кортико-стерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови, измеряемым непосредственно сразу после стрессорного воздействия. Содержание кортикостерона определяли методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии, АКТГ и ДЭАС - радиоиммунным методом.

Поведенческие тесты. Для оценки состояния тревожности у мышей использовали два теста: «приподнятый крестообразный лабиринт» («КЛ») (Lister, 1987; Rodgers, Cole, 1994) и «перегородка» (Кудрявцева, 2002; Kudryavtseva et al., 1991), который является аналогом теста «социальных взаимодействий» (File, Hyde, 1978).

Фармакологические препараты. В поведенческих исследованиях ДЭАС (Sigma) вводили мышам однократно в дозе 30 мг/кг, внутрибрюшинно (в/бр). Через 4 ч после введения (1-й день) регистрировали поведение животных в тесте «перегородка», через 28 ч (2-й день) у тех же мышей - в тесте «перегородка» и «KJI». В качестве контроля использовали животных соответствующих групп (контрольные или субмиссивные) с введением физиологического раствора (Физ.р.). В исследованиях по изучению стресс-реактивности ДЭАС (Sigma) вводили крысам в дозе 30 мг/кг, подкожно (п/к). Эффект препарата оценивали через 2 суток после инъекции. Во всех экспериментах ДЭАС для введения растворяли в физиологическом растворе. Антагонист опиоидных рецепторов, налтрексон (Налт.), вводили за 20 мин до инъекции ДЭАС мышам в/бр в дозе 0,25 мг/кг, крысам п/к в дозе 0,1 мг/кг. Налтрексон в малых дозах 0,1-0,3 мг/кг селективно блокирует ц-опиоидные рецепторы (Benton, 1985; Cover, Buckingham, 1989).

Статистическая обработа данных проведена с применением компьютерной программы Statistica. Для сравнения опытных групп между собой применяли непараметрический критерий Манна-Уитни (U-тест) и t-критерий Стьюдента. Для внутригрупповых сравнений в тесте «перегородка» - парный критерий Вилкоксона (Т-тест).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние ДЭАС на состояние тревожности v мышей. Известно, что опыт социальных поражений в стрессогенной ситуации агонистических конфронтации и длительное проживание в условиях ежедневной угрозы нападения со стороны агрессивного партнера приводит к развитию выраженной тревожности у самцов мышей (Кудрявцева, 1999; Kudryavtseva, 1994). О стрессогенности такой ситуации позволяют говорить факты, что межсамцовые столкновения вызывают развитие стрессорной реакции у жертв конфронтаций, которое сопровождается неспецифическим повышением уровня кортикостерона, адреналина и норадреналина в крови (Haller et al., 1996; Sgoifo et al., 1996; Flügge et al., 2003). В нашем эксперименте у особей с 20-дневным опытом поражений в межсамцовых конфронтациях состояние повышенной тревожности отмечалось и в тесте «перегородка», характеризующем уровень коммуникативности животных по их реакции на партнера в соседнем отсеке клетки, и в тесте «KJI», который оценивает поведение животных в новых аверсивных (стрессирующих) условиях. В тесте «перегородка» у субмиссивных мышей по сравнению с контрольными животными была снижена коммуникативность, оцениваемая по уменьшению общего (р<0,001) и среднего (р<0,05) времени пребывания у перегородки в реакции на партнера (рис. 1), что свидетельствует о повышенной тревожности (File, 1985). В тесте «КЛ» субмиссивные мыши меньше времени проводили в центре лабиринта (р<0,05) и реже выходили в открытые рукава (р<0,05) по сравнению с контрольными самцами, но

Общ*« время, сек

■ОНГРОЛЬНЬЕ

(II)

Д"'

•»р. ДЭАС ДЭАС

•■ар ДЭАС ДЭАС

Число подходов

больше времени проводили в закрытых рукавах (р<0,05) крестообразного лабиринта (таблица).

Однократное введение ДЭАС оказало ярко выраженное анксиолитиче-ское действие на животных с высоким уровнем стрессогенной тревожности, вызванным 20-дневным опытом поражений в межсамцовых конфрон-тациях в обоих тестах, используемых для ее оценки. В тесте «перегородка» об анксиолитическом действии препарата свидетельствовало повышение

коммуникативности у субмис-сивных мышей в реакции на партнера за перегородкой, как в первый, так и во второй день после введения ДЭАС (рис. 1). В первый день введения ДЭАС у них возросли общее (р<0,001) и среднее время (р<0,05) пребывания у перегородки, и число подходов (р<0,001) к ней по сравнению с субмиссивными животными, которым вводили физиологический раствор. Во второй день были выше общее время (р<0,01), проведенное у перегородки и число подходов (р<0,01) к ней. В тесте «КЛ» анксиолити-ческое действие ДЭАС у суб-миссивных мышей выражалось (таблица) в увеличении числа выходов в открытые рукава (р<0,05) и времени пребывания на центральной площадке лабиринта (р<0,05), а также в сокращении времени, проведенного в закрытых рукавах (р<0,05). Следует подчеркнуть, что и в тесте «перегородка» (рис. 1), и в тесте «КЛ» (таблица), однократное

•>1.р. ДЗАС ДЭАС

Фя1-р ДЭАС ДЭАС

Средне* время, сок

•■ар ДЭАС ДЭАС

•■а р ДЭАС ДЭАС

Рис 1 Поведенческие показатели у контрольных и субмиссивных мышей после введения ДЭАС в тесте «перегородка»

# р<0,05, ### р<0,001 - по сравнению с контрольными мышами после введения физ р ,

* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 - по сравнению с субмиссивными мышами после введения физ р.

введение ДЭАС субмиссивным животным приводило к полному восстановлению у них поведенческих показателей (р>0,05), характеризующих тревожность до уровня контрольных мышей. Таким образом, противотревожный эффект ДЭАС был отчетливо выражен через 4 и 28 часов после инъекции препарата, что снижало тревожность субмиссивных мышей до ее состояния в норме.

Таблица

Поведенческие показатели у контрольных и субмиссивных мышей после введения ДЭАС или совместно налтрексона и ДЭАС в тесте «КЛ».

Параметры теста «КЛ» контрольные субмиссивные

Физ р. ДЭАС Налт+ДЭАС Физ.р. ДЭАС Налт+ДЭАС

(П) (9) (8) (9) (9) (8)

Время в открытых рукавах, % 3,2±1,13 13,3±2,94 ** 2,0±1,21 ++ 0,8±0,63 5,1±3,30 0,5±0,25

Время в центре лабиринта, % 29,6±4,79 38,4±5,62 30,9±6,67 17,7±3,03 # 34,4±7,0б * 15,0±3,42 +

Время в закрытых рукавах, % 67,2±5,42 48,3±6,45 * 67,1±6,61 + 81,5±3,12 # 60,4±8,42 * 84,5±3,48 +

Выходы в открытые рукава, % 7,9±2,40 19,0±2,35 ** 9,0±3,64 + 1,8±1,23 # 9,2±3,09 * 3,7±1,95

Выходы в центр лабиринта, % 50,0±0,3б 50,2±0,43 50,7±0,69 50,б±0,б2 50,5±0,58 50,2± 1,21

Входы в закрытые рукава, % 42,1±2,36 30,8±2,08 ** 40,3 ±3,45 + 47,6±1,28 40,3±3^5 46,1±2,95

Общее число входов/выходов, N 8,6±1,29 14,3±1,35 * 6,5±0,94 ++ 4,4±0,85 # 7,2±1,01 4,5±0,76

Переходы между зак. рукавами, N 2,8±1,03 4,7±1,03 1,9±0,52 + 1,6±0,60 1,6±0,41 1,9±0,48

Заглядывания под лабиринт, N 4,1±0,93 7,0±1,42 3,4±0,96 1,1±0,35 ## 2,5±0,76 1,4±0,46

Выглядывания из зак.рукавов, N 11,0±1,87 7,8±1,42 9,3±1,47 10,7±1,09 9,5±1,53 10,7±1,09

# р<0,05; ## р<0,01 - по сравнению с контроль«.,ми мышами с введением физ.р.; * р<0,05; ** р<0,01 - по сравнению с введением физ.р. в соответствующей группе квотных, + р<0,05; ++ р<0,01 - по сравнению с введением ДЭАС в соответствующей группе животных.

Важно заметить, что в отличие от многих анксиолитиков, снижающих двигательную активность животных (Rodgers et al., 1994, 1995), ДЭАС, наоборот, восстанавливал этот показатель у субмиссивных мышей до уровня контрольных. На это указывало увеличение у жертв числа подходов к перегородке в тесте «перегородка» и общего числа входов/выходов в тесте «КЛ» до их значения у контрольных мышей.

Введение ДЭАС контрольным животным не изменяло их поведения в тесте «перегородка» (рис. 1). Поведение контрольных мышей после введения ДЭАС по всем исследуемым поведенческим параметрам (общее и среднее время пребывания у перегородки, и число подходов к ней) статистически не отличалось от поведения мышей после введения физиологического раствора в реакции на партнера за перегородкой и в первый, и во второй день после инъекции препарата (р>0,05 во всех случаях). При помещении контрольных мышей в новые аверсивные (стрессогенные) условия теста «КЛ» введение ДЭАС оказало у них выраженное анксиолитиче-ское действие (таблица), в отличие от привычных условий «домашней» клетки в тесте «перегородка» У контрольных животных после введения ДЭАС наблюдалось существенное увеличение времени, проведенного в открытых рукавах лабиринта (р<0,01), и числа выходов в них (р<0,01). При этом время нахождения в закрытых рукавах (р<0,05), и число входов в закрытые рукава (р<0,01) у контрольных мышей после введения ДЭАС были ниже соответствующих показателей контрольных животных, которым вводили физиологический раствор.

Таким образом, ДЭАС обладает анксиолитическим эффектом не только у животных с высоким уровнем тревожности, индуцированной длительным действием стрессирующего фактора, но также может предотвращать проявление тревожности в острых аверсивных условиях среды, о чем свидетельствует его анксиолитический эффект в тесте «КЛ» у контрольных животных.

Влияние блокады ц-опиоидных рецепторов налтрексоном на проявление анксиолитического эффекта ДЭАС у мышей. Введение субмиссивным мышам за 20 мин до ДЭАС антагониста опиоидных рецепторов налтрек-сона в дозе 0,25 мг/кг, в которой он селективно блокирует ц-опиоидные рецепторы (Cover, Buckingham, 1989) полностью предотвращало анксио-литическое действие ДЭАС. Как в тесте «перегородка» (рис. 2), так и в тесте «КЛ» (таблица) поведение субмиссивных животных с совместным введением налтрексона и ДЭАС по всем параметрам тестов не отличалось (р>0,05) от поведения субмиссивных мышей с введением физиологического раствора. Тогда как общее время, проведенное у перегородки, и число подходов в тесте «перегородка» у субмиссивных мышей с совместным введением налтрексона и ДЭАС были меньше (р<0,001 и р<0,01, соответственно), чем у жертв социальных конфликтов, которым вводили только

Оби»* ВреИЯ, СИ

КОНТРОЛЬНЫЕ

лч)

СУБМИССИ8НЫЕ

фю» ДЭАС НитДЭАС

фм# ДЭАС Нмг^ДЭАС

Число подходов

(щ ДЭАС Ныт^ДЭАС

•ш» ДЭАС Наяг^ДЭАС

Средне» время, сек

ДЭАС, а в тесте «КЛ» они меньше времени проводили в центре лабиринта (р<0,05) и больше в закрытых рукавах (р<0,05).

Предварительное введение налтрексона контрольным животным также полностью блокировало анксиолитический эффект ДЭАС в тесте «КЛ» (таблица). Все исследуемые поведенческие показатели у таких животных не отличались от соответствующих показателей у группы мышей с введением физиологического раствора. В то же время, у особей с совместным введением налтрексона и ДЭАС время, проведенное в открытых рукавах (р<0,01), и число выходов в открытые рукава (р<0,05) были ниже, а число входов в закрытые рукава (р<0,05) и время, проведенное в закрытых рукавах (р<0,05), были выше, чем у контрольных животных после введения одного ДЭАС. В тесте «перегородка», в котором анксиолитический эффект ДЭАС у контрольных мышей не был выявлен, предварительное введение налтрексона не оказывало влияния на поведение мышей по всем параметрам теста (рис. 2).

Таким образом, полное купирование анксиолитического эффекта ДЭАС во всех ситуациях, где он был выражен, введением налтрексона в дозе, в которой он селективно блокирует ц-опиоидные рецепторы, свидетельствует о том, что данный эффект ДЭАС осуществляется с участием опиоидных систем и, в частности, ц-опиоидных рецепторов.

Влияние ДЭАС на стресс-реактивность у крыс. Сравнение стресс-реактивности у крыс при однократном и многократно повторяющемся стрессорных воздействиях показало, что стресс-индуцируемые уровни кортикостерона и АКТГ при многократно повторяющемся стрессорном воздействии значительно ниже, чем при однократном. Это свидетельству-

Фи* ДЭАС НишДЭАС

ф»«. ДЭАС Ниг*ДЭАС

Рис 2 Поведенческие показатели у контрольных и субмиссивных мышей после введения ДЭАС или совместно налтрексона и ДЭАС в тесте «перегородка». # р<0,05, ### р<0,001 - по сравнению с контрольными мышами после введения физ р, * р<0,05, *** р<0,001 - по сравнению субмиссивными мышами после введения физр, ++ р<0,01 +++ р<0,001 - по сравнению субмиссивными мышами после введения ДЭАС

ет о снижении стресс-реактивности у животных на стереотипное воздействие при многократно повторяющейся экспозиции, в сравнении с однократной, в наших экспериментах (рис. 3). Ранее Обутом Т.А. было показано, что такое снижение стресс-реактивности носит адаптивный характер (Обут, 1994).

« 1 СТРЕСС ИСТРЕСС К 1С7РЕСС «СТРЕСС

Рис 3 Сравнение содержания кортикостерона и АКТГ в плазме крови крыс после однократного и многократно повторяющегося стрессорного воздействия ** р<0,01; *** р<0,001 - по сравнению с контролем, ### р<0,001 - по сравнению с 1 стресс Здесь и далее. К - контроль, 1 стресс и 19 стресс - однократное и многократно повторяющееся стрессорное воздействие, соответственно

Прежде чем изучать эффект ДЭАС на стресс-реактивность, мы оценили, влияет ли введение данного препарата на уровень кортикостерона и АКТГ у интактных животных. Результаты показали, что однократная инъекция ДЭАС не оказывает статистически значимого (р>0,05) эффекта на содержание как кортикостерона, так и АКТГ у интактных животных (рис. 4), т.е. не вызывает изменений в их базальных уровнях.

К ДЭАС К ДЭАС

Рис 4 Содержание кортикостерона и АКТГ в плазме крови контрольных крыс и

после введения ДЭАС ?

Инъекция ДЭАС крысам на фоне многократно повторяющегося стрессорного воздействия привела к достоверно меньшему повышению у них стресс-индуцируемых уровней кортикостерона (р<0,05) и АКТГ (р<0,001) *

в плазме крови (рис. 5). В то же время уровни данных гормонов оставались статистически неизменными после введения ДЭАС животным, подвергавшимся однократному стрессорному воздействию (рис. 6). Таким образом, ДЭАС оказывает лимитирующий стресс-реактивность эффект, снижая стресс-индуцируемые уровни кортикостерона и АКТГ, у самцов крыс при

многократно повторяющемся стрессорном воздействии и не влияет на стресс-реактивность при остром стрессорном воздействии. Этот лимитирующий стресс-реактивность эффект препарата осуществляется через АКТГ, т.е. он опосредован центральными механизмами.

к 1»стресс * истресс

Рис 5 Содержание кортикостерона и АКТГ в плазме крови крыс после многократно повторяющегося стрессорного воздействия, введения ДЭАС, налтрексона или совместно налтрексона и ДЭАС на фоне данного воздействия * р<0,05; *** р<0,001- по сравнению с контролем, # р<0,05, ### р<0,001 - по сравнению с 19 стресс, + р<0,05 - по сравнению с 19 стресс на фоне введения ДЭАС.

На основании полученных данных можно предположить, что роль ДЭАС заключается в предохранении организма от избыточной реакции стресс-систем именно на повторные воздействия и, следовательно, в защите от истощения, а также от длительного действия высокого уровня корти-костероидов, которые, вследствие своих катаболических влияний, могут приводить к негативным последствиям для организма.

к 1 стресс к 1 стресс

Рис 6 Содержание кортикостерона и АКТГ в плазме крови крыс после однократного стрессорного воздействия, введения животным ДЭАС, налтрексона или совместно налтрексона и ДЭАС перед данным воздействием *'* р<0,001- по сравнению с контролем

Заметим, что если лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС в наших экспериментах был выражен только после 19-дневного стрессорного воздействия, требуя, видимо, времени на индукцию соответствующих механизмов, то изменение поведенческих показателей под действием ДЭАС наблюдалось, как у мышей после 20-дневных конфронтации, так и у контрольных животных, подвергавшихся лишь экспозиции кратковременного разового аверсивного фактора при тестировании в «КЛ».

Известно, что причиной ряда аномальных психоэмоциональных состояний может быть повышенный уровень глюкокортикоидов (Sapolsy, Plotsky, 1990; Dorn et al., 1997; Dubrovsky, 2000) и по данным статистики это наблюдается в 50% случаев нарушений психоэмоциональной сферы человека (Michael et al., 2000). Прием препаратов, снижающих уровень кортизола в крови у пациентов, способен улучшать их психоэмоциональное состояние и уменьшать тревожно-депрессивную симптоматику (O'Dwyer et al., 1995; Thakore, Dinan, 1995). Учитывая весь комплекс полученных нами данных, можно предположить, что анксиолитический эффект ДЭАС, выявленный нами у мышей с опытом 20-дневных поражений в аго-нистических конфронтациях, может быть обусловлен, в частности, его лимитирующим стресс-реактивность эффектом в организме. С другой стороны, поскольку лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС в ситуации острого стресса не проявляется, то выявленный нами анксиолитический эффект ДЭАС у контрольных животных в острой аверсивной ситуации теста «KJI» может содержать не столько стресс-лимитирующую, сколько другую - определяющую тревожность, поведенческую компоненту. Вероятно, он осуществляется по другим механизмам, в рамках именно поведенческих реакций, обусловливающих тревожность.

К 19СТРЕСС К 19 С Т Р ЕС С

Рис 7 Содержание кортикостерона и АКТГ в плазме крови крыс через 1, 2, 3, 4 суток после введения ДЭАС при многократно повторяющемся (19 суток) стрессорном воздействии * р<0,05; *** р<0,001 - по сравнению с контролем; # р<0,05, Ш р<0,01 - по сравнению с 19 стресс без введения ДЭАС

В работах иностранных исследователей для коррекции различных патологических состояний, в основном, используется методика длительного (от нескольких недель или месяцев до года) ежедневного введения ДЭА или ДЭАС (Labrie et al., 1997; Homma et al., 1998; Arlt et al., 2001), что достаточно болезненно и стрессогенно. Кроме того, длительное введение этих гормонов может приводить к подавлению эндогенной системы синтеза ДЭА и ДЭАС в надпочечниках и нервной системе, а также к нарушению функционирования гонад, т.к. ДЭА является предшественником половых гормонов (Roberts, 1999). Поэтому, в отдельно проведенном эксперименте мы оценили выраженность лимитирующего стресс-реактивность эффекта

ДЭАС через 1, 2, 3 и 4 суток после его однократной инъекции животным. Стресс-индуцируемые уровни кортикостерона у крыс через 1, 2, 3, 4 суток после однократного введения ДЭАС при многократно (19 суток) повторяющемся стрессорном воздействии были статистически неразличимы между собой и были ниже уровня кортикостерона, достигаемого у стрес-сированных животных без введения ДЭАС (рис. 7). Аналогичный эффект ДЭАС был получен и на стресс-индуцируемые уровни АКТГ.

Таким образом, лимитирующий стресс-реактивность эффект водного раствора ДЭАС, оцениваемый по снижению стресс-индуцируемых уровней эндогенных кортикостерона и АКТГ в плазме крови, является пролонгированным и длится, по крайней мере, на протяжении 4-х суток после однократного введения препарата животным. Анксиолитический эффект ДЭАС, как говорилось выше, ярко выражен через 4 и 28 часов после его однократной инъекции. Следовательно, на основании нашего исследования можно предположить, что для получения терапевтического эффекта ДЭАС не обязательно его ежедневное введение. Кроме того, мы показали, что нет необходимости введения гормона животным непосредственно перед тестированием поведения (Prasad et al., 1997; Urani et al., 2001), что позволяет избежать стрессирующего влияния самой инъекции препарата на животных. Пролонгированные эффекты масляных растворов стероидных гормонов хорошо известны. Они обусловлены самим маслом. Однако, о возможности пролонгированных эффектов водных растворов модификаций стероидов, способных растворяться в воде, ничего не известно.

Рис 8 Содержание ДЭАС в плазме крови крыс через 2 часа, 1 и 2 суток после его инъекции при однократном стрессорном воздействии *** р<0,001 - по сравнению с контролем

Исследование нами уровня ДЭАС в плазме крови, по крайней мере в условиях однократного стрессорного воздей-ДЭАС,мкПдл СТВИЯ5 показало (рис. 8),

что при введении экзогенного ДЭАС в дозе 30 мг/кг животным за 2 часа или за 1 и 2 суток до забоя, содержание ДЭАС в плазме крови было повышено лишь через 2 часа после инъекции препарата, но через 1 и 2 суток уже не отличалось от контрольного уровня. Следовательно, выявленный пролонгированный эффект ДЭАС не может быть связан с его длительным сохранением в циркулирующей крови, а, вероятно, обусловлен опосредующими его действие механизмами. Мы предполагаем, что ДЭАС спосо-

КОНТРОЛЬ

бен изменять активность нейромедиаторных или эндокринных систем. Следует также отметить, что в наших экспериментах и более низкие дозы ДЭАС 1 и 5 мг/кг при многократном стрессорном воздействии оказали лимитирующий стресс-реактивность эффект такой же выраженности, как и 30 мг/кг через двое суток после введения препарата, как по уровню корти-костерона, так и АКТГ (рис. 9). Самая высокая доза ДЭАС - 60 мг/кг не оказывала влияния на стресс-реактивность у крыс.

Рис 9 Содержание кортикостерона и АКТГ в плазме крови крыс после многократно повторяющегося стрессорного воздействия и введения животным ДЭАС в различных дозах * р<0,05, *** р<0,001 - по сравнению с контролем; # р<0,05; ## р<0,01; ### р<0,001 - по сравнению с 19 стресс без введения ДЭАС.

Влияние блокады ц-опиоидных рецепторов налтрексоном на стресс-реактивность у крыс. Инъекция крысам, подвергавшимся многократно повторяющемуся стрессорному воздействию, блокатора опиоидных рецепторов, налтрексона, в дозе 0,1 мг/кг, в которой он селективно блокирует ц-опиоидные рецепторы, за 20 мин до введения ДЭАС, приводила к повышению стресс-индуцируемых уровней кортикостерона и АКТГ до их значения у животных, подвергавшихся такому воздействию без введения ДЭАС. Кроме того, уровень кортикостерона и АКТГ у крыс с совместным введением налтрексона и ДЭАС был статистически выше (р<0,05), чем у животных после введения одного ДЭАС (рис. 5). Таким образом, блокада ц-опиоидных рецепторов налтрексоном предотвращала лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС, проявляющийся у животных при многократно повторяющемся стрессорном воздействии. При однократном стрессорном воздействии, когда эффект ДЭАС на стресс-реактивность нами не был выявлен, предварительная блокада ц-опиоидных рецепторов налтрексоном также не влияла на стресс-индуцируемые уровни кортикостерона и АКТГ (р>0,05 в обоих случаях). Содержание, как АКТГ, так и кортикостерона не различалось у всех исследуемых групп животных, подвергавшихся однократному стрессорному воздействию: без введения препаратов, с введением одного ДЭАС и с совместным введением налтрексона и ДЭАС (рис. 6). Инъекция одного налтрексона крысам как при однократном (рис. 6), так и при многократно повторяющемся (рис. 5) стрессор-

ных воздействиях, не оказывала влияния на стресс-индуцируемые уровни кортикостерона и АКТГ в плазме крови.

Таким образом, полная блокада лимитирующего стресс-реактивность эффекта ДЭАС введением налтрексона в дозе, которая селективно блокирует (i-опиоидные рецепторы, у крыс при многократно повторяющемся стрессорном воздействии свидетельствует, что в выявленный нами лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС при таком воздействии во-влекаюся ц-опиоидные рецепторы.

Можно предполагать, как минимум, два варианта вовлечения опиоид-ных рецепторов в реализацию лимитирующего стресс-реактивность и ан-ксиолитического эффектов ДЭАС: 1) непосредственное связывание ДЭАС с этими рецепторами и 2) модулирующее влияние ДЭАС на опиоидные рецепторы. In vitro показано, что андрогены, в том числе и ДЭАС, способны, хотя и слабо, конкурировать с лигандами ц-опиоидных рецепторов за связывание с рецепторами (Schwarz, Pohl, 1994). Есть несколько работ на животных, указывающих на способность ДЭАС взаимодействовать с опиоидными рецепторами (Reddy, Kukarni, 1997; Inagaki et al., 1999).

Возможно, в таком случае, что пролонгированность анксиолитического и лимитирующего стресс-реактивность эффектов ДЭАС, опосредованных его взаимодействием с опиоидными системами, обусловлена спецификой действия опиоидов на другие, нейромедиаторные, системы, участвующие в регуляции этих процессов. Показано, что, несмотря на то, что период полураспада пептидных регуляторов составляет минуты, их воздействие на физиологические процессы может проявляться в течение часов и даже суток (Вальдман, 1982). Это может быть связано с тем, что пептиды и, в частности, опиоиды, могут модулировать моноаминергическую передачу разными способами: воздействуя на катаболизм или биосинтез моноаминов в терминалях, изменяя состояние постсинаптических рецепторов для моноаминов, влияя на процессы высвобождения и обратного захвата медиатора, изменяя мембранную проницаемость (Cherubini, North, 1985; Schmauss, Emrich, 1985) Известно, что моноаминергические системы мозга вовлечены в регуляцию как ГГАКС (Whitnall, 1993; Pacak et al., 1995; Laurent et al., 2002; Pivonello et al., 2004), так и тревожного поведения ' (Алексеенко и соавт., 1998; Кудрявцева, 1999; Schreiber, De Vry, 1993). По

данным литературы ДЭАС также может влиять на активность нейроме-диаторных систем (Singh et al., 1994; Wright et al., 1995).

ВЫВОДЫ

1 ДЭАС (30 мг/кг) снижает стресс-реактивность, оцениваемую по уровням АКТГ и кортикостерона в плазме крови, при многократно (19 суток) повторяющемся, но не однократном стрессорном воздействии у самцов крыс Wistar, то есть, ДЭАС способен вызывать лимитирующий стресс-реактивность эффект при многократно повторяющемся

воздействии. При этом он не оказывает действия на базапьные уровни кортикостерона и АКТГ.

2. В дозах 1; 5 и 30 мг/кг ДЭАС оказывает статистически равнозначные лимитирующие стресс-реактивность влияния у самцов крыс, но в дозе 60 мг/кг этот эффект не проявляется, по крайней мере, по уровню кортикостерона.

3. ДЭАС (30 мг/кг) оказывает выраженное анксиолитическое (противо-тревожное) действие у самцов мышей линии СВА/Ьас с высоким уровнем тревожности, вызванной хроническим (20-дневным) негативным опытом социальных поражений в ежедневных агонистиче-ских конфронтациях, оцениваемое в тесте "перегородка" и "крестообразный лабиринт".

4. Анксиолитический эффект ДЭАС у контрольных (не подвергавшихся агонистическим столкновениям) самцов мышей установлен только в острой аверсивной (стрессогенной) ситуации теста «крестообразный лабиринт», но не выявлен в условиях привычной «домашней» клетки в тесте «перегородка», т.е анксиолитический эффект ДЭАС проявляется только в стрессогенной ситуации.

5. Для однократного введения водного раствора ДЭАС животным характерен пролонгированный эффект в организме: для лимитирующего стресс-реактивность - в пределах 4-х суток, для анксиолитического -до 28 часов. Выявленный пролонгированный лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС не связан с его длительным сохранением в циркулирующей крови после инъекции.

6. Лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС реализуется центрально с вовлечением эндогенного АКТГ, но не исключается возможность его периферического влияния при этом.

7. Лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС у самцов крыс при многократно повторяющемся стрессорном воздействии купируется введением животным антагониста опиоидных рецепторов, налтрек-сона, в дозе 0,1 мг/кг, в которой он селективно блокируюет ц-опиоидные рецепторы. Следовательно, можно полагать, что лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС при таком воздействии осуществляется с участием ц-опиоидных рецепторов.

8. Анксиолитический эффект ДЭАС у самцов мышей устраняется введением животным налтрексона, в дозе 0,25 мг/кг, в которой он селективно блокирует ц-опиоидные рецепторы. Следовательно, анксиолитический эффект ДЭАС может быть опосредован ц-опиоидными рецепторами.

опиоидные рецепторы, может вовлекать два различных механизма: а) исходно неактивный, индуцируемый только в условиях многократно (19 суток) повторяющегося стрессорного воздействия - при лимитирующем стресс-реактивность эффекте и; б) проявляющийся сразу в острой аверсивной ситуации «крестообразного лабиринта», именно в поведенческих реакциях, купирующий стрессогенную тревожность -при анксиолитическом эффекте.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Обут Т.А., Овсюкова М.В., Черкасова О.П. Стресс-лимитирующий эффект дегидроэпиандростерон-сульфата // Мат. X междунар. симпоз. «Эколого-физиологические проблемы адаптации».-Москва.-2001 .-С. 385-386.

2. Обут Т.А., Овсюкова М.В., Черкасова О.П. Влияние дегидроэпианд-ростерон-сульфата на стресс-реактивность // Бюлл. СО РАМН.-2002.-№ 2.-С. 127-129.

3. Амикишиева A.B., Овсюкова М.В., Обут Т.А. Влияние ДЭАС на коммуникативное и тревожное поведение самцов мышей в условиях хронического социального стресса // Мат. I междунар. симпоз. «Стресс и экстремальные состояния».-Феодосия, Украина.-2002.-С. 23-24.

4. Овсюкова М.В., Обут Т.А., Черкасова О.П. Влияние острого и хронического стрессорного воздействия на содержание кортикостерона и 11-дегидрокортикостерона у крыс // Тез. докл. TV съезда физиологов Сибири.-Новосибирск.-2002.-С. 206.

5. Amikishieva A., Ovsyukova М., Obut Т. Effects of DHEA-S on communicative and anxiety-like behavior in male mice following chronic exposure to social stress.-European Neuropsychopharmacology.-Barcelona, Spain.-2002.-V. 12.-P. S332.

6. Обут T.A., Овсюкова M.B., Черкасова О.П. ц-опиатный механизм влияния дегидроэпиандростерон-сульфата на стресс-реактивность // Бюлл. СО РАМН.-2002.-№ 4.-С. 32-34.

7. Обут Т.А., Овсюкова М.В., Черкасова О.П. Влияние дегидроэпиандростерон-сульфата на стресс-реактивность, опосредуемое ц-опиатными рецепторами // Тез. докл. II науч. конф. с междунар. уч., поев. 80-летию со дня рожд. проф. М.Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии».-Новосибирск.-2002.-С. 102.

8. Овсюкова М.В., Обут Т.А., Амикишиева A.B., Кудрявцева Н. Н. Ан-ксиолитический эффект дегидроэпиандростерон-сульфата и влияние налтрексона у мышей // Тез. докл. II науч. конф. с междунар. уч., поев. 80-летию со дня рожд. проф. М.Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии».-Новосибирск,-2002.-С. 103.

9. Овсюкова М.В., Обут Т.А., Черкасова О.П. Влияние дегидроэпианд-ростерон-сульфата на содержание кортикостерона и 11-дегидрокортикостерона при стрессорных воздействиях // Тез. докл. II науч. конф. с междунар. уч., поев., 80-летию со дня рожд. проф. М.Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии».-Новосибирск.-2002.-С. 104.

10. Обут Т.А., Овсюкова М.В., Черкасова О.П. Влияние дегидроэпианд-ростерон-сульфата на стресс-реактивность: ц-опиатный механизм // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2002.-Т. 88.-№ 12.-С. 15781584.

11. Овсюкова М.В., Обут Т.А., Амикишиева A.B., Кудрявцева H.H. ц-опиатный механизм анксиолитического эффекта дегидроэпиандросте-рон-сульфата у интактных животных и жертв социальных конфликтов // Сб. мат. междунар. научно-практической конф. «Депрессивные расстройства (фундаментальные, клинические, образовательные и экзистенциальные проблемы)».-Томск.-2003.-С. 51-57.

12. Обут Т.А., Овсюкова М.В., Черкасова О.П. Лимитирующий стресс-реактивность эффект дегидроэпиандростерон-сульфата и его механизм // Бюл. экспер. биол. мед.-2003.-Т. 135.-№ З.-С. 269-271.

13. Овсюкова М.В., Кудрявцева H.H., Обут Т.А., Амикишиева A.B. Ан-ксиолитический эффект дегидроэпиандростерон-сульфата: ц-опиатный механизм // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2003.-Т. 89.-№ 5.-С. 598-604.

14. Обут Т.А.,' Овсюкова М.В. Адаптационно-экологическое предназначение надпочечниковых андрогенов // Организм и среда.-Новосибирск.-2003.-С. 62-80.

15. Амикишиева A.B., Овсюкова М.В. Эффекты баклофена на коммуникативное и половое поведение стрессированных самцов мышей // II Международный Симпозиум «Стресс и экстремальные состояния».-Феодосия, Украина.-2003 -С. 155-157.

16. Овсюкова М.В., Обут Т.А., Амикишиева A.B., Кудрявцева H.H. Роль дегидроэпиандростерон-сульфата в обеспечении устойчивости организма к хроническим стрессорным воздействиям // Мат. науч. конф. молодых ученых «Актуальные вопросы здравохранения регионов Сибири» .-Красноярск.-2003.-С. 396-397.

17. Овсюкова М.В., Амикишиева A.B., Кудрявцева H.H., Обут Т.А. Ан-ксиолитический эффект дегидроэпиандростерон-сульфата у самцов мышей с высоким уровнем тревожности // Журн. высш. нервн. деят.-2003.-Т. 53.-№. 6.-С. 778-782.

18. Овсюкова М.В. Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффект дегидроэпиандростерон-сульфата: мю-опиоидный механизм // Мат. V молодежной науч. конф. СО РАМН

"Фундаментальные и прикладные проблемы современной медици-ны".-Новосибирск.-2004.-С. 75-76.

19. Обут Т А., Овсюкова М.В. Протективные эффекты дегидроэпиандро-стерон-сульфата: феномен двойственности ц-опиоидного механизма // Бюлл. СО РАМН.-2004.-№ 2.-С. 155-164.

20. Обут Т.А., Овсюкова М.В., Черкасова О.П. Соотношение содержания 11 -дегидрокортикостерона и кортикостерона при однократном и многократно повторяющемся стрессорных воздействиях, влияние введения дегидроэпиандростерон-сульфата//Бюл. экспер. биол. мед.-2004,-Т. 138.-№ 8.-С. 158-161.

21. Обут Т.А., Овсюкова М.В., Обут Е.Т. О биологической значимости надпочечниковых андрогенов и ц-опиоидном механизме действия де-гидроэпиандростерон-сульфата // Мат. всероссийской конф. «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты.-Новосибирск.-2004.-С. 141-142.

22. Обут Т.А., Овсюкова М.В. ц-опиоидный механизм влияния и биологическая значимость дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭАС) в организме // Мат. XIX съезда физиологического общества им. И.П Пав-лова.-Екатеринбург: Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2004.-Т. 90.-№ 8 (2).-С. 223.

Соискатель Овсюкова М.В.

Подписано в печать 25 04 2005 г Формат бумаги 60 х 84 х 1/16 Объем 1 п л Тираж 100жз Заказ№5% Отпечатано в ООО «Омега принт» 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 6

i"93? 9

РНБ Русский фонд

2006-4 5344

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Овсюкова, Марина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о роли и механизмах действия дегидроэпи-андростерона и дегидроэпиандростерон-сулъфата.

1.2. Значение дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата в тревожности и депрессии.

1.3. Участие опиоидных систем в регуляции стресс-реакции организма и стресс-индуцированного тревожного поведения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Методы стрессорного воздействия.

2.2.1. Модель сенсорного контакта.

2.2.2. Модель стрессорного воздействия встряхиванием.

2.3. Поведенческие тесты для оценки тревожности.

2.3.1. Тест «крестообразный лабиринт».

Л 2.3.2. Тест «перегородка».

2.4. Биохимические методы.

2.4.1. Определение кортикостерона методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.4.2. Радиоиммунное определение АКТГ.

2.4.3. Радиоиммунное определение ДЭАС.

2.5. Фармакологические тесты.

2.6. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Действие дегидроэпиандростерон-сульфата на тревожность мышей.

3.2. Оценка участия ji-опиоидных рецепторов в анксиолитическом эффекте дегидроэпиандростерон-сульфата.

3.3. Действие дегидроэпиандростерон-сульфата на стресс-реактивность у крыс.

3.3.1. Особенности влияния дегидроэпиандростерон-сульфата на стресс-реактивность у крыс при однократном и многократно повторяющемся стрес-сорных воздействиях.

3.3.2. Пролонгированный эффект дегидроэпиандростерон-сульфата.

3.4. Оценка участия р.-опиоидных рецепторов в лимитирующем стрессреактивность эффекте дегидроэпиандростерон-сульфата у крыс.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффекты дегидроэпиандростерон-сульфата: участие μ-опиоидных рецепторов"

Актуальность проблемы.

Проблема повышения резистентности организма к действию экстремальных факторов внешней среды и тесно связанные с ней аспекты профилактики патологических последствий тяжелого стресса всегда остаются актуальными. Ухудшение экологических условий, усложнение профессиональной деятельности, ускорение темпа жизни, социальное напряжение привели к резкому росту числа стрессорных ситуаций и психоэмоциональных нагрузок, с которыми сталкивается человек в современном обществе. Стресс-реакция, которая является необходимым звеном индивидуальной адаптации организма к неблагоприятным факторам, сама может стать причиной развития различных патологий при чрезмерно интенсивных или неадекватно длительных воздействиях. Известно, что стрессы могут оказывать отрицательное влияние, как на психическое, так и на физическое здоровье человека (Newbury-Birch, Kamali, 2001; Korte, 2005). Они приводят к разнообразным психоэмоциональным нарушениям, таким как тревожность, депрессия, неврозы, которые в свою очередь являются факторами риска развития сердечно-сосудистых патологий (Denollet, Brutsaert, 1998; Shah et al., 2004), заболеваний желудочно-кишечного тракта (Addolorato et al., 1998), снижения иммунитета (Leonard, Song, 1996). По данным официальной статистики в России только от сердечно-сосудистых заболеваний страдает около 16,2 млн. человек, а смертность от таких заболеваний составляет 55,3% от общей смертности населения (Онищенко, 2002). Поэтому исследования, направленные на изучение адаптивных механизмов организма, противодействующих повреждающему действию стресса, представляют существенную ценность для медицины.

Дегидроэпиандростерон (ДЭА) и ДЭА-сульфат (ДЭАС) являются основными гормонами, секретируемыми сетчатой зоной коры надпочечников. Причем 99% этих андрогенов, по крайней мере у человека, циркулирует в крови в виде ДЭАС и лишь 1% в виде десульфатированной формы - ДЭА (Zumoff et al., 1980). То есть сульфатированная фракция гормона является основной, количественно превалирующей и, видимо, функционально более значимой. Кроме того, ДЭА и ДЭАС в большом количестве присутствуют в мозге и могут синтезироваться там de novo без участия переферических источников, за что они получили название нейростероиды (Baulieu, 1997). В настоящее время установлено, что ДЭА и ДЭАС способны оказывать многочисленные терапевтические эффекты в организме: антионкогенный (Williams, 2000), гипотензивный (Обут и соавт., 1999), антивирусный (Danenberg et al., 1995), иммуномо-дулирующий (Ledochwski et al., 2001), антиатерогенный (Gordon et al., 1988), a также могут улучшать состояние депрессивных больных (Wolkowitz et al., 1999). Выявлена зависимость продолжительности жизни человека и устойчивости к сердечно-сосудистым заболеваниям от уровней ДЭА и ДЭАС (Barrett-Connor et al., 1986; Feldman et al., 2001). Но роль ДЭА и ДЭАС в организме при стрессорных воздействиях еще не изучена.

В литературе есть единичные свидетельства о возможном антистрессорном эффекте ДЭА и ДЭАС, но в основном они касаются их так называемого анти-глюкокортикоидного действия. Под этим термином имеется в виду, что ДЭА и ДЭАС противодействуют эффектам глюкокортикоидов при их введении или в ситуации стресса. В основном эти данные получены в иммунологических исследованиях и свидетельствуют о том, что инъекция ДЭА или ДЭАС снижает повреждающее действие стресса или введения глюкокортикоидов на иммунную систему (Kalimi et al., 1994). Показано, что ДЭАС может противодействовать негативным эффектам глюкокортикоидов и на процессы памяти (Du-brovsky, 2000).

Работ, направленных на изучение влияния ДЭА или ДЭАС на уровень основных стрессорных гормонов АКТГ и кортикостерона как при острых, так и при хронических стрессорных воздействиях в литературе практически нет. Нам удалось найти только одну статью, посвященную исследованию этих вопросов при хроническом стрессорном воздействии. Однако авторы не изучали эффект гормона на стресс-реактивность, а измеряли только базальный уровень кортикостерона через сутки после многократно повторяющегося стрес-сорного воздействия (Ни et al., 2000). Таким образом, вопрос о влиянии ДЭАС на стресс-реактивность еще, не ставился и не решен в мировой литературе.

Не изучена роль ДЭА и ДЭАС в регуляции эмоциональных и поведенческих реакций животных при хронических стрессорных воздействиях, в частности в проявлении тревожности, как последствия стрессогенных воздействий. Есть несколько исследований, свидетельствующих о влиянии ДЭА и ДЭАС на тревожность интактных животных, но данные противоречивы. Показан как анксиолитический (Melchior, Ritzmann, 1994; Prasad et al., 1997), так и анксиогенный (Reddy et al., 1998) эффект этих гормонов. Относительно механизмов анксиолитического эффекта ДЭА и ДЭАС пока существуют только предположения (Broekhoven, Verkes, 2003), но нет экспериментальных свидетельств. В основном они касаются действия этих гормонов на ГАМКергиче-скую систему, с рецепторами которой они могут взаимодействовать (Broekhoven, Verkes, 2003). Но здесь существуют некоторые сложности, т.к. ДЭА и ДЭАС являются негативными модуляторами ГАМК-рецепторов (Majewska, 1992, Baulieu, 1997).

Известно, что как в регуляции тревожного поведения (Agmo, Belzung, 1998; Vaccarino et al., 1999), так и гормональных звеньев стрессорной реакции значительную роль играют опиоидные системы (Janssens et al., 1995; Dumont et al., 2000). Однако о роли определенных типов опиоидных рецепторов в данной регуляции пока нет однозначного мнения, но есть свидетельства, что при многократных стрессорных воздействиях в ней могут участвовать ц,-опиоидные рецепторы (Drolet et al., 2001). Изучение взаимодействий ДЭА и ДЭАС с опиоидными системами представляет собой новую область исследований и такие данные пока единичны. Есть работы, указывающие на то, что ДЭА и ДЭАС могут оказывать влияние на данные системы (Schwarz, Pohl, 1994; Reddy, Kulkarni, 1997; Inagaki et al., 1999; Stomati et al., 1999). Взаимодействие ДЭА(С) с конкретными опиоидными рецепторами, если не брать в расчет о-рецепторы (Monnet et al., 1995; Urani et al., 2001), которые долгое время относили к опиоидным, но сейчас предлагают выделять в самостоятельную группу (Маслов и соавт., 2002), еще мало изучены.

Поэтому, исследование влияния ДЭАС на стресс-реактивность и стресс-индуцированную тревожность, как патогенное последствие стрессорного воздействия, а также возможных биологических механизмов его эффектов в организме (в частности, взаимодействия с опиоидной системой) представляется весьма актуальным.

Цель и задачи исследования.

Целью работы было изучить влияние ДЭАС на стресс-реактивность и стресс-индуцированную тревожность у животных при многократно повторяющихся стрессорных воздействиях, а также возможность участия |>опиоидных рецепторов в этих эффектах ДЭАС.

Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

4. Сравнить эффективность действия разных доз ДЭАС (1; 5; 30 и 60 мг/кг) на стресс-реактивность у самцов крыс Wistar;

5. Изучить влияние ДЭАС на поведенческие показатели, характеризующие тревожность, у самцов мышей линии CBA/Lac с 20-дневным опытом зоо-социальных поражений в стрессогенной ситуации межсамцовых агонисти-ческих конфронтаций;

6. Оценить изменение эффекта ДЭАС на тревожность у самцов мышей линии CBA/Lac под влиянием антагониста опиоидных рецепторов на-лтрексона, применяемого в малой дозе (0,25 мг/кг), селективно блокирующей ц-опиоидные рецепторы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ДЭАС оказывает лимитирующий стресс-реактивность эффект при многократно (19 суток) повторяющемся, но не однократном, стрессорном воздействии у самцов крыс Wistar. Опосредование такого влияния через АКТГ указывает на наличие центрального компонента лимитирующего стресс-реактивность эффекта ДЭАС.

Научная новизна.

• Впервые показано, что ДЭАС оказывает лимитирующий стресс-реактивность эффект, снижая стресс-индуцируемые уровни АКТГ и корти-костерона, при многократно повторяющемся стрессорном воздействии и не оказывает такого эффекта при однократном стрессорном воздействии.

• Впервые установлено, что ДЭАС снижает проявление тревожности, индуцированной 20-дневным опытом поражений в межсамцовых конфронтаци-ях у животных, восстанавливая ее до состояния нормы.

• Впервые показано, что как анксиолитический, так и лимитирующий стресс-реактивность эффекты ДЭАС осуществляются с участием опиоидных систем и, в частности, (л,-опиоидных рецепторов.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Настоящая работа является комплексным исследованием роли ДЭАС в регуляции ответа организма на стрессор и включает рассмотрение его участия как в регуляции гормональной, так и поведенческой составляющей стрессор-ной реакции. Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний о механизмах регуляции стрессорного ответа организма при многократных стрессорных воздействиях. Принципиальную теоретическую значимость имеет также установление одного из механизмов реализации выявленных нами эффектов ДЭАС при стрессорных воздействиях. Показано, что лимитирующий стресс-реактивность и анксиолитический эффекты ДЭАС осуществляются с участием ц-опиоидных рецепторов.

Полученные результаты могут рассматриваться в практическом отношении, как основа для разработки способов применения ДЭАС в клинике в качестве лимитирующего стресс-реактивность и анксиолитического фармакологического агента. Результаты данного исследования могут быть положены в основу разработки новой группы стресс-лимитирующих препаратов (аналогов надпочечниковых андрогенов) полезных при хронических стрессорных воздействиях для предупреждения развития дизадаптивных последствий и, в частности, психоэмоциональных нарушений. Установленный в работе пролонгированный эффект ДЭАС может быть использован для разработки новых методик введения данного препарата в экспериментальной и клинической практике. Возможно, это позволит избежать ежедневного введения ДЭАС пациентам в течение многих месяцев, как это принято зарубежными исследователями и врачами в настоящее время, и сократить инъекции препарата до одного раза в 4 дня. Кроме того, заблаговременное введение ДЭАС позволит исключить проявления стресса от инъекции у животных к моменту исследования, что важно в экспериментальной практике.

Апробация материалов диссертации.

Основные результаты работы были представлены и обсуждены на:

IV Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), I Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Кара-Даг, Феодосия, Крым, Украина, 2002), II Научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения профессора М.Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002), Научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы здраво-хранения регионов Сибири» (Красноярск, 2003), Чтениях, посвященных 100-летию со дня рождения А.Д. Слонима «Организм и среда» (Новосибирск, 2004), II Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), официальной апробации ГУ НИИ физиологии СО РАМН (Новосибирск, 2005).

По теме диссертации опубликовано 22 работы, из них 10 статей (2 статьи переведены в Bulletin of Experimental Biology and Medicine) и 12 тезисов.

Объем работы.

Материал диссертации изложен на 150 страницах машинописного текста и включает 8 рисунков и 12 таблиц. Список использованной литературы состоит из 324 источников, в том числе 288 иностранных.

Благодарности.

Автор приносит свою благодарность Н.Н. Кудрявцевой и А.В. Амикишие-вой за помощь в проведении экспериментов по изучению анксиолитического эффекта ДЭАС и интерпретации результатов, О.П. Черкасовой за помощь в определении кортикостерона методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Овсюкова, Марина Викторовна

выводы

1. ДЭАС (30 мг/кг) снижает стресс-реактивность, оцениваемую по уровням АКТГ и кортикостерона в плазме крови, при многократно (19 суток) повторяющемся, но не однократном стрессорном воздействии у самцов крыс Wistar, то есть, ДЭАС способен вызывать лимитирующий стресс-реактивность эффект при многократно повторяющемся воздействии. При этом он не оказывает действия на базальные уровни кортикостерона и АКТГ.

3. ДЭАС (30 мг/кг) оказывает выраженное анксиолитическое (противотре-вожное) действие у самцов мышей линии CBA/Lac с высоким уровнем тревожности, вызванной хроническим (20-дневным) негативным опытом социальных поражений в ежедневных агонистических конфронтациях, оцениваемое в тесте "перегородка" и "крестообразный лабиринт".

4. Анксиолитический эффект ДЭАС у контрольных (не подвергавшихся аго-нистическим столкновениям) самцов мышей установлен только в острой аверсивной (стрессогенной) ситуации теста «крестообразный лабиринт», но не выявлен в условиях привычной «домашней» клетки в тесте «перегородка», т.е. анксиолитический эффект ДЭАС проявляется только в стрессогенной ситуации.

5. Для однократного введения водного раствора ДЭАС животным характерен пролонгированный эффект в организме: для лимитирующего стресс-реактивность - в пределах 4-х суток, для анксиолитического - до 28 часов. Выявленный пролонгированный лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС не связан с его длительным сохранением в циркулирующей крови после инъекции.

7. Лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС у самцов крыс при многократно повторяющемся стрессорном воздействии купируется введением животным антагониста опиоидных рецепторов, налтрексона, в дозе 0,1 мг/кг, в которой он селективно блокирует ц-опиоидные рецепторы. Следовательно, можно полагать, что лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС при таком воздействии осуществляется с участием ц-опиоидных рецепторов.

9. На основе полученного экспериментального материала заключаем, что ДЭАС, оказывая лимитирующий стресс-реактивность и анксиолитический эффекты, в обоих случаях опосредуя свое действие через ц-опиоидные рецепторы, может вовлекать два различных механизма: а) исходно неактивный, индуцируемый только в условиях многократно (19 суток) повторяющегося стрессорного воздействия - при лимитирующем стресс-реактивность эффекте и; б) проявляющийся сразу в острой аверсивной ситуации «крестообразного лабиринта», именно в поведенческих реакциях, купирующий стрессогенную тревожность - при анксиолитическом эффекте.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что однократное введение ДЭАС животным приводит к снижению у них стресс-индуцируемых уровней АКТГ и кортикостерона в плазме крови, измеряемым сразу после многократно повторяющегося стрессорного воздействия, - «лимитирующий стресс-реактивность эффект», а также снижает проявления повышенной тревожности, вызванной длительным социальным стрессом, оцениваемое в двух поведенческих тестах на тревожность: «перегородка» и «крестообразный лабиринт» и восстанавливает ее до уровня контрольных животных, - «анксио-литический эффект».

Лимитирующий стресс-реактивность и анксиолитический эффекты водного раствора (на физиологическом растворе) ДЭАС являются пролонгированными. Влияние ДЭАС на стресс-индуцируемые уровни АКТГ и кортикостерона у животных в наших экспериментах проявляется, по крайней мере, в пределах 4-х суток после инъекции гормона, а его анксиолитический эффект ярко выражен как минимум на протяжении 28 часов. Для масляных растворов стероидных гормонов пролонгированный эффект известен, он обусловлен самим маслом, но для водного раствора ДЭАС такой эффект не описан в литературе. Кроме того, согласно нашим результатам, действие ДЭАС затрагивает центральные механизмы, поскольку его лимитирующий стресс-реактивность эффект осуществляется посредствам влияния на уровень эндогенного АКТГ.

Опыты с предшествующей введению ДЭАС инъекцией животным на-лтрексона в низких дозах, селективно блокирующих ц,-опиоидные рецепторы, показали, что такая блокада |д,-опиоидных рецепторов полностью предотвращает лимитирующий стресс-реактивность и анксиолитический эффекты ДЭАС. Следовательно, оба этих эффекта ДЭАС осуществляются с участием |д,-опиоидных рецепторов.

Следует также отметить, что выявленное в обоих эффектах ДЭАС (лимитирующий стресс-реактивность и анксиолитический) участие ц-опиоидного механизма не означает его однотипность, однозначность для обоих случаев. Представленные в работе результаты указывают на то, что эти механизмы могут быть различны. Показано, что лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС у крыс, с вовлечением fi-опиоидных рецепторов, не проявляется при однократном стрессорном воздействии, а имеет место только при многократно повторяющемся (19 дней) стрессорном воздействии. Видимо, для индукции этого механизма требуется достаточно продолжительное время. С другой стороны, анксиолитический эффект ДЭАС был выявлен нами не только у субмиссивных животных, но и у контрольных, которые подвергались лишь экспозиции разового аверсивного фактора при тестировании в крестообразном лабиринте.

В связи с вышесказанным, мы предполагаем, что проявление анксиолитического эффекта ДЭАС, опосредуемого ц-опиоидными рецепторами, выявленного нами у мышей с опытом 20-дневных поражений в агонистических конфронтациях, может быть отчасти обусловлено его лимитирующим стресс-реактивность эффектом в организме. С другой стороны, поскольку лимитирующий стресс-реактивность эффект ДЭАС в ситуации острого стресса не проявляется, анксиолитический эффект ДЭАС, реализуемый с участием fi-опиоидных рецепторов, у контрольных животных (без опыта многодневных агонистических взаимодействий) в аверсивной ситуации теста «крестообразный лабиринт» вероятно осуществляется, главным образом, в рамках именно поведенческих реакции, обусловливающих тревожность.

Выявленная способность экзогенного ДЭАС, вводимого животным, оказывать как лимитирующий стресс-реактивность, так и анксиолитический эффект, может обеспечивать поддержание и повышение адаптационных возможностей организма. Следовательно, можно предполагать, что и эндогенный ДЭАС, продуцируемый у животных и человека в больших количествах, превышающих у человека по величине в десятки раз уровни глюкокортикоидов, даже при стрессе, играет роль в повышении жизнеспособности и адаптируемости организма.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Овсюкова, Марина Викторовна, Новосибирск

1. Августинович Д.Ф., Липина Т.В., Бондарь Н.П., Кудрявцева Н.Н. Особенности проявления наследственно обусловленной тревожности у самцов мышей линии C57BL/6J и CBA/Lac // Журн. высш. нерв. деят. -1999.-Т. 49.-N. 6.-С. 1008-1017.

2. Алексеенко А.А., Августинович Д.Ф., Липина Т.В. Участие Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов мозга в процессе развития депрессии, индуцированной социальными конфронтациями у мышей // Журн. высш. нерв, деят. 1998. - Т. 48. - N. 6. - С. 1090-1098.

3. Булаев В.М., Раевский К.С. Взаимодействие опиатов и опиоидных пептидов с медиаторными системами мозга // Успехи физиол. наук. 1982. -Т. 13.-N. 2.-С. 65-92.

4. Вальдман А.В. Пептиды как модуляторы моноаминергических процессов // Фармакология нейропептидов: Сб. тр. НИИ фармакологии АМН СССР. Москва. - 1982. - С. 8-30.

5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шилин Д.Е. Андрогенная функция надпочечников у женщин с гиперпролактинемией // Пробл. эндокринол. — 1988.-N. 2.-С. 75-84.

6. Жуков Д.А. Психогенетика стресса. Санкт-Петербург. - 1997. - 176 с.

7. Калуев А.В. Проблемы изучения стрессорного поведения. Киев. -1999. -133 с.

8. Кация Г.В., Горлушкин В.М., Тодуа Т.Н., Гончаров Н.П. Роль АКТГ в регуляции секреции дегидроэпиандростерона у приматов // Пробл. эн-докринол. 1990. - Т. 36.-N. 1.-С. 58-62.

9. Кереева Д.Н., Серов С.Ф., Оразбаева JI.K. Влияние энкефалинов и их структурных аналогов на секрецию кортикостерона и катехоламинов у здоровых крыс-самцов // Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. Томск. - 1985. - С. 65-66.

10. Кудрявцева Н.Н. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т. 85. - N. 1. -С. 61-83.

11. Кудрявцева Н.Н. Применение теста «перегородка» в поведенческих и фармакологических экспериментах // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. - Т. 88. - N. 1. - С. 90-105.

12. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск: ТГУ. - 1994. - 352с.

13. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Опиоидные рецепторы. Состояние проблемы и перспективы // Экспер. клин, фармакол. 2002. -Т. 65.-N. 2.-С. 70-75.

14. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). В 2-х томах // Москва: ООО «Новая волна». 2001. - Ч. 1.

15. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма // Физиология адаптационных процессов. Москва: Наука. - 1996. - С. 521 -621.

16. Нейрохимия / под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. Москва. -1996.

17. Обут Т.А. Влияние стресса на сетчатую зону коры надпочечников II Бюлл. экспер. биол. мед. 1994а. -N. 7. - С. 8-10.

18. Обут Т.А. Андроген-зависимая адаптационная реакция организма при хронических стрессовых воздействиях II Бюлл. СО РАМН. 1994b. -N. 2.-С. 62-68.

19. Обут Т.А., Липина Т.В., Корякина Л.А., Кудрявцева Н.Н. Является ли дегидроэпиандростерон-сульфат анксиолитическим агентом? // Журн. высш. нерв. деят. 2001. - Т. 51. - N. 5. - С. 502-506.

20. Обут Т.А., Обут Е.Т., Маркель А.Л. Гипотензивное средство: Патент №2142802RU. 1999.

21. Покровский Б.В. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. Москва. - 1976.

22. Попова Н.К., Августинович Д.Ф., Скринская Ю.А., Никулина Э.М. Ге-нотипические корреляции экспрессии тревожности и метаболизма дофамина в мозге крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1996. - Т. 46. - N. 5. -С. 904-909.

23. Сергеев П.В., Шимановский H.J1. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва: Медицина. - 1987. - 400с.

24. Серова Л.И., Науменко Е.В. Особенности реакции надпочечников и гонад у мышей с генетически обусловленной способностью к доминированию при зоосоциальном стрессе // Генетика. — 1991. — Т. 27. — N. 10. — С. 1820-1825.

25. Талалаенко А.Н., Панфилов А.Н., Воздиган С.А. Нейрохимический профиль прилежащего ядра перегородки в анксиолитическом действии транквилизаторов на различных моделях тревоги // Экспер. клин, фар-макол. 1997. - Т. 60. - N. 4. - С. 7-9.

26. Хайнд Р. Поведение животных. Москва: Мир. - 1975. - 855с.

27. Черкасова О.П., Федоров В.И. Одновременное исследование содержания кортикостерона и 11-дегидрокортикостерона в надпочечниках и плазме крови интактных крыс и при остром стрессе // Пробл. эндокринол. -2001 -N. 1.-С. 37-39.

28. Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г. Биохимическая фармакология опиоидных рецепторов // Нейрохимия. 2000. - Т. 17. - N. 4. - С. 259-266.

29. Юдаев Н.А., Афиногенова С.А., Булатов А.А. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. Москва: Наука. - 1976. - 380с.

30. Agmo A., Belzung C. The role of subtypes of the opioid receptor in the anxiolytic action of chlordiazepoxide // Neuropharmacol. 1998. - V. 37. -P. 223-232.

31. Agmo A., Galvan A., Heredia A., Morales M. Naloxone blocks the antianxiety but not motor effects of benzodiazepines and pentobarbital: experimental studies and literature review // Psychopharmacology. 1995. - V. 120. -P. 186-194.

32. Alexander S.L., Irvine C.H. The effect of naloxone administration on the secretion of corticotropin-releasing hormone, arginine vasopressin, and adreno-corticotropin in unperturbed horses // Endocrinology. 1995. - V. 136. -P. 5139-5147.

33. Allolio В., Arlt W. DHEA treatment: myth or reality? // Trends Endocrinol. Metab. 2002. - V. 13. - N. 7. - P. 288-294.

34. Allolio В., Schulte H.M., Deuss U., Kallabis D., Hamel E., Winkelman W. Effect of oral morphine and naloxone on pituitary-adrenal response in man induced by human corticotropin-releasing hormone // Acta Endocrinol. -1987. V. 114. - N. 4. - P. 509-514.

35. Appenrodt E., Kroning G., Schwarzberg H. Increased plasma ACTH in rats exposed to the elevated plus-maze is independent of the pineal gland // Psy-choneuroendocrinology. 1999. - V. 24. - N. 8. - P. 833-838.

36. Arenas E., Alberch J., Sanchez Arroyos R., Marsal J. Effect of opioids on acetylcholine release evoked by K+ or glutamic acid from rat neostriatal slices // Brain Res. 1990. - V. 523. - P. 51-56.

37. Asakawa A., Inui A., Momose K., Ueno N., Fujino M.A., Kasuga M. Endo-morphins have orexigenic and anxiolytic activities in mice // Neuroreport. -1998. V. 9. - N. 10. - P. 2265-2267.

38. Avgustinovich D.F., Gorbach O.V., Kudryavtseva N.N. Comparative analysis of anxiety-like behavior in partition and plus-maze tests after agonistic interactions in mice // Physiol. Behav. 1997. - V. 61. - P. 37-43.

39. Barrett-Connor E., Khaw K., Yen S.S.C. A prospective study of DS, mortality and cardiovascular disease 11 N. Engl. J. Med. 1986. - V. 315. - P. 15191524.

40. Bastianetto S., Quirion R. Any facts behind the DHEA hype? // Trends Pharmacol. Sci. 1997. -V. 18 - P. 447-449.

41. Baulieu E.E. Dehydroepiandrosterone (DHEA): a fountain of youth? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -V. 81. -N. 9. - P. 3147-3151.

42. Baulieu E.E. Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system // Recent Prog. Horm. Res. 1997. - V. 52. - P. 1-32.

43. Baulieu E.E., Robel P. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) as neuroactive neurosteroids // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P. 4089-4091.

44. Beischuizen A., Thijs L.G., Vermes I. Decreased levels of dehydroepiandrosterone sulphate in severe critical illness: a sign of exhausted adrenal reserve? // Critical Care. 2002. - V. 6. - N. 5. - P. 434-438.

45. Ben-Nathan D., Lustig S., Kobiler D., Danenberg H.D., Lupu E., Feuerstein G. Dehydroepiandrosterone protects mice inoculated with West Nile virus and exposed to cold stress // J. Med. Virol. 1992. - V. 38. - P. 159-166.

46. Benton D. Mu and kappa opiate receptor involvement in agonistic behaviour in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. 1985. - V. 23. - P. 871-876.

47. Bergeron R., De Montigny C., Debonnel G. Potentiation of neuronal NMDA response induced by dehydroepiandrosterone and its suppression by progesterone: effects mediated via sigma receptors // J. Neurosci. 1996. - V. 16. -P. 1193-1202.

48. Blanchard D.C., Sakai R.R., McEwen В., Weiss S.M., Blanchard R.J. Subordination stress: behavioral, brain, and neuroendocrine correlates // Behav. Brain Res. 1993. - V. 58. - P. 113-121.

49. Blauer K., Poth M., Rogers W. M., Bernton E.W. Dehydroepiandrosterone antagonizes the suppressive effects of dexamethasone on limphocyty proliferation // Endocrinology. 1991. - V. 129. - P. 3174-3179.

50. Bodnar R.J., Hadjimarkou M.M. Endogenous opiates and behavior: 2001 // Peptides. 2002. - V. 23. - P. 2307-2365.

51. Boon J.B.Jr., McMillen D. Differential effects of prolonged restraint stress on proenkephalin gene expression in the brainstem // Mol. Brain Res. 1994. — V. 27. - P. 290-298.

52. Broekhoven F., Verkes R.J. Neurosteroids in depression: a review // Psy-chopharmacology. 2003. - V. 165. - P. 97-110.

53. Buckingham J.C. Secretion of corticotropin and its hypothalamic releasing factor in response to morphine and opioid peptides // Neuroendocrinology. -1982. V. 35. - N. 2. - P. 111-116.

54. Buckingham J.C., Cooper Т.A. Differences in hypothalamic-pituitary-adrenocortical activity in the rat after acute and prolonged treatment with morphine // Neuroendocrinology. 1984. - V. 38. - P. 411-417.

55. Carr J.A. Beta-endorphin inhibition of endogenous norepinephrine release from the A2 noradrenergic nucleus in vitro: role of mu opiate receptors and Na+ ion permeability // Brain Res. Bull. 1997. - V. 44. - N. 1. - P. 19-23.

56. Carrasco G.A., Van de Kar L.D. Neuroendocrine pharmacology of the stress // Eur. J. Pharmacol. 2003. - V. 463. - P. 235-272.

57. Ceccatelli S., Orazzo C. Effect of different types of stressors on peptide messenger ribonucleic acids in the hypothalamic paraventricular nucleus // Acta Endocrinol. 1993. -V. 128. -N. 6. - P. 485-492.

58. Chen J.C., Liang K.W., Huang E.Y. Differential effects of endomorphin-1 and -2 on amphetamine sensitization: neurochemical and behavioral aspects // Synapse. 2001. - V. 39. - N. 3. - P. 239-248.

59. Chen Y.M., Dixon W.R., Wakade A.R. The effect of etorphine on the secretion of endogenous catecholamines and total tritium evoked by nerve- and acetylcholine-stimulation in perfused rat adrenal glands // Life Sci. 1989. -V. 44.-N. 2.-P. 167-174.

60. Cherubini E., North R. jj,- and к-opioids inhibit transmitter release by different mechanisms // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1985. - V. 82. - N. 6. - P. 18601863.

61. Chieng В., Bekkers J.M. Inhibition of calcium channels by opioid- and adenosine-receptor agonists in neurons of the nucleus accumbens // Br. J. Pharmacol. 2001. - V. 133. - P. 337-344.

62. Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. Effect of selective blockade of mu (1) or delta opioid receptors on reinstatement of alcohol-seeking behavior by drug-associated stimuli in rats // Neuropsychopharmacology. 2002. -V. 27. -N. 3. - P. 391-399.

63. Corpechot C., Robel P., Axelson M., Sjovall J., Baulieu E.E. Characterization and measurement of dehydroepiandrosterone sulfate in rat brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. - V. 78. - P. 4704-4707.

64. Cover P.O., Buckingham J.C. Effects of selective opioid-receptor blockade on the hypothalamo-pituitary-adrenocortical responses to surgical trauma in the rat // J. Endocrinol. 1989. - V. 121. - N. 2. - P. 213-220.

65. Curtis A.L., Bello N.T., Valentino R.J. Evidence for functional release of endogenous opioids in the locus ceruleus during stress termination // J. Neuro-sci.-2001.-V. 21.-N. 13 .-P.RC152.

66. Danenberg H.D., Ben-Yehuda A., Rones-Zakay Z., Friedman G. Dehydroepiandrosterone reverses the impaired immune response of old mice to influenza vaccination and protects from influenza infection // Vaccine. 1995. - V. 13. -P. 1445-1448.

67. Delitala G., Trainer P.J., Oliva O. Opioid peptide and alpha-adrenoceptor pathways in the regulation of the pituitary-adrenal axis in man // J. Endocrinol. 1994.-V. 141.-N. l.-P. 163-168.

68. Denollet J., Brutsaert D.L. Personality, disease severity, and the risk of long-term cardiac events in patients with a decreased ejection fraction after myocardial infarction // Circulation. 1998. - V. 97. - P. 167-173.

69. Dermitzaki E., Gravanis A., Venihaki M., Stournaras C., Margioris A.N. Opioids suppress basal and nicotine-induced catecholamine secretion via a stabilizing effect on actin filaments // Endocrinology. 2001. - V. 142. -N. 5.-P. 2022-2031.

70. De Weerth C., Buitelaar J.K. Physiological stress reactivity in human pregnancy a review // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2005. - V. 29. - N. 2. -P. 295-312.

71. Diamond D.M., Branch B.J., Fleshner M., Rose G.M. Effects of dehydroepiandrosterone sulfate and stress on hippocampal electrophysiological plasticity // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - V. 774. - P. 304-307.

72. Di Chiara G., Imperato A. Opposite effects of mu and kappa opioid agonists on dopamine release in the nucleus accumbens and dorsal caudate of freely moving rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. - V. 244. - P. 1067-1080.

73. Dorn L.D., Burgess E.S., Friedman T.C., Dubbert В., Gold P.W., Chrousoos G.P. The longitudinal course of psychopathology in Cushing's syndrome after correction of hypercortisolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. -P. 912-919.

74. Drake C.T., Milner T.A. Mu opioid receptors are in somatodendritic and ax-onal compartments of GABAergic neurons in rat hippocampal formation // Brain Res. 1999. -V. 849. -N. 1-2. - P. 203-215.

75. Drolet G., Dumont E., Gosselin I., Kinkead R., Laforest S., Trottier J-F. Role of endogenous opioid system in the regulation of the stress response // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Psychat. 2001. - V. 25. - P. 729-741.

76. Dubrovsky B. The specificity of stress responses to different nocuous stimuli: Neurosteroids and depression // Brain Res. Bull. 2000. - V. 51. - N. 6. -P. 443-455.

77. Dumont E.C., Kinkead R., Trottier J.-F. Effect of chronic psychogenic stress exposure on enkephalin neuronal activity and expression in the rat hypothalamic paraventricular nucleus // J. Neurochemistry. 2000. - V. 75. - N. 5. -P. 2200-2211.

78. Durant S., Christeff N., Coulaud J., Nunez E.A., Dardenne M., Homo-Delarche F. Basal concentrations of various steroids in the nonobese diabetic (NOD) mouse and effect of immobilization stress // Autoimmunity. 1998. -V. 28.-N. 4.-P. 249-258.

79. Eisenberg R.M. Effects of naltrexone on plasma corticosterone in opiate-naive rats: a central action // Life Sci. 1984. - V. 34. - N. 12. - P. 11851191.

80. Espejo E.F. Effects of weekly or daily exposure to the elevated plus-maze in male mice // Behav. Brain Res. 1997. - V. 87. - N. 2. - P. 233-238.

81. File S.E. Animal models for predicting clinical afficacy of anxiolytic drugs: social behavior // Neuropsychobiology. 1985. - V. 13. -N. 1. - P. 55-62.

82. File S.E. The learning and anxiety in the elevated plus-maze // Behav. Brain Res. -1993. V. 58. - P. 199-202.

83. File S.E. Recent development in anxiety, stress, and depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - V. 54. - N. 1 - P. 3-12.

84. File S.E., Fernandes C. Noise stress and the development of benzodiazepine dependence in the rat // Anxiety. 1994. - V. 1. - N. 1. - P. 8-12.

85. File S.E., Hyde J.R.G. Can social interection be used to measure anxiety? // Br. J. Pharmacol. 1978. - V. 62. - P. 19-24.

86. File S.E., Pellow S. The effects of PK 1195, a ligand for benzodiazepine binding sites, in animal test of anxiety and stress // Pharmacol. Biochem. Behav. -1985.-V. 23.-P. 737-741.

87. File S.E., Zangrossi H.Jr., Andrews N. Social interaction and elevated plus-maze tests: changes in release and uptake of 5-HT and GABA // Neuropharmacology. 1993. - V. 32. - P. 217-221.

88. Flugge G., Ahrens O., Fuchs E. Monoamine receptors in the prefrontal cortex of Tupaia belangeri during chronic psychosocial stress // Cell Tissue Res. -1997.-V. 288.-P. 1-10.

89. Flugge G., Van Kampen M., Meyer H., Fuchs E. а2л and a2c-adrenoreceptor regulation in the brain: a2A changes persist after chronic stress // Eur. J. Neu-rosci. 2003. - V. 17. - P. 917-928.

90. Ffrench-Mullen J.M., Spence K.T. Neurosteroids block Ca2+ channel current in freshly isolated hippocampal CA1 neurons // Eur. J. Pharmacol. 1991. -V. 202.-N. 2.-P. 269-272.

91. Fuchs E., Kramer M., Hermes В., Netter P., Hiemke C. Psychosocial stress in tree shrews: clomipramine counteracts behavioral and endocrine changes // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - V. 54. - N. 1. - P. 219-228.

92. Garau L., Mulas M.L., Repeu G. The influence of raphe lesion on the effect of morphine on nociception and cortical Ach output // Neuropharmacology. -1975.-V. 14. P.259-263.

93. Garzon M., Pickel V.M. Plasmalemmal mu-opioid receptor distribution mainly in nondopaminergic neurons in the rat ventral tegmental area // Synapse. 2001. - V. 41. - N. 4. - P. 311 -328.

94. Gibson A., Ginsburg M., Hall M., Hart S.L. The effect of intracerebroven-tricular administration of methionine-enkephalin on the stress-induced secretion of corticosterone in mice // Br. J. Pharmacol. 1979. - V. 66. - N. 2. -P. 164-166.

95. Giorgetti M., Hotsenpiller G., Froestl W., Wolf M.E. In vivo modulation of ventral tegmental area dopamine and glutamate efflux by local GABA(B) receptors is altered after repeated amphetamine treatment // Neurosci. 2002. -V. 109.-N. 3.-P. 585-595.

96. Giralt M., Armarie A. Individual housing does not influence the adaptation of the pituitary-adrenal axis and other physiological variables to chronic stress in adult male rars // Physiol. Behav. 1989. - V. 45. - P. 477-481.

97. Gordon G.B., Bush D.E., Weisman H.F. Reduction of a therosclerosis by administration of dehydroepiandrosterone a study in the hypercholesterolemia New-Zeland white rabbit with aortic intimal injury // J. Clin. Invest. - 1988. -V. 82.-P. 712-721.

98. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., Longcope C. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts male aging study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - V. 73. - N. 5. -P. 1016-1025.

99. Gregus A., Wintink A.J., Davis A.C., Kalynchuk L.E. Effect of repeated corticosteroid injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats // Behav. Brain. Res. 2005. - V. 156. - N. 1. - P. 105114.

100. Griffing G.T., Allen J., Pratt H., Melby J.C. Discordance of plasma DHEA-S, DHEA, and Cortisol responses with various ACTH regimens // Metabolism. -1985.-V. 34.-P. 631-636.

101. Grossman A., Besser G.M. Opiates control ACTH through a noradrenergic mechanism // Clin. Endocrinol. 1982. - V. 17. - N. 3. - P. 287-290.

102. Haller J., Kiem D.T., Makara G. The physiology of social conflict in rats: what is particularly stressful? // Behev. Neurosci. 1996. - V. 110. - N. 2. -P. 1-7.

103. Handa R.J., Burgess L.H., Kerr J.E., O'Keefe J.A. Gonadal steroid hormone receptors and sex differences in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Horm. Behav. 1994. - V. 28. - N. 4. - P. 464-476.

104. Herrington D.M. Dehydroepiandrosterone and coronary atherosclerosis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - V. 774. - P. 271-280.

105. Higuchi K., Nawata H., Maki Т., Higashizima M., Kato K. Ibayashi H. Prolactin has a direct effect on adrenal androgen secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. -V. 59. - P. 714-718.

106. Hiroi N., Ichijo Т., Ueshiba H., Miyachi Y. Intranasal advinistration of adrenocorticotropine-(l-24) stimulates adrenocortical hormone secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87. - N. 4. - P. 1750-1753.

107. Hogg S. A review of the validity and variability of the elevated plus maze as an animal model of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - V. 54. -N. 1.-P. 21-30.

108. Hornsby P.J. Biosynthesis of DHEAS by the human adrenal cortex and its age-related decline //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - V. 774. - P. 29-46.

109. Hu Y., Cardounel A., Gursoy E., Anderson P., Kalimi M. Anti-stress effects of dehydroepiandrosterone // Biochem. Pharmacol. 2000. - V. 59. - P. 753762.

110. Janssens C.J., Helmond F.A., Loyens L.W. Chronic stress increases the opioid-mediated inhibition of the pituitary-adrenocortical response to acute stress in pigs // Endocrinology. 1995. - V. 136. - P. 1468-1473.

111. Jarry H., Dietrich M., Barthel A., Giesler A., Wuttke W. In vivo demonstration of a paracrine, inhibitory action of Met-enkephalin on adrenomedullary catecholamine release in the rat // Endocrinology. 1989. - V. 125. - P. 624629.

112. Joshimaso Т., Nakao K., Ohtsuki H., Li C. Methionine-enkephalin and leucine-enkephalin in human sympatho-adrenal system and pheochromocytoma // J. Clin. Invest. 1982. - V. 69. - P. 643-650.

113. Kalimi M., Shafagoi Y., Loria R., Padgett D., Regelson W. Anti-glucocorticoid effect of dehydroepiandrosterone (DHEA) // Mol. Cel. Biochem. 1994.-V. 131.-P. 99-104.

114. Kalynchuk L.E., Gregus A., Boudreau D., Perrot-Sinal T.S. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats // Behav. Neurosci. 2004. - V. 118. - N. 6. - P. 13651377.

115. Kang W., Wilson S.P., Wilson M.A. Overexpression of proenkefalin in the amygdala potentiate the anxiolytic effects of benzodiazepines // Neuropsy-chopharmacology. 2000. - V. 22. - P. 77-88.

116. Keim K.L., Sigg E.B. Physiological and biochemical concomitants of restraint stress in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1976. - V. 4. - P. 289-297.

117. Kim K.W., Cox B.M. Inhibition of norepinephrine release from rat cortex slices by opioids: differences among agonists in sensitivities to antagonists suggest receptor heterogeneity // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - V. 267. -N. 3.-P. 1153-1160.

118. Kishimoto K., Koyama S., Akaike N. Synergistic mu-opioid and 5-HT1A presynaptic inhibition of GABA release in rat periaqueductal gray neurons // Neuropharmacology. 2001. - V. 41. - N. 5. - P. 529-538.

119. Klitenick M.A., DeWitte P., Kalivas P.W. Regulation of somatodendritic dopamine release in the ventral tegmental area by opioids and GABA: an in vivo microdialysis study // J. Neurosci. 1992. - V. 12. - P. 2623-2632.

120. Koks S., Soosaar A., Voikar V., Ustav M., Mannisto P.T., Bourin M., Vasar E. Opioid antagonist naloxone potentiates anxiogenic-like action of chole-cystokinin agonists in elevated plus-maze // Neuropeptides. 1998. - V. 32. -P 235-240.

121. Konig M., Zimmer A.M., Steiner H., Holmez P.V., Crawley J.N., Brownstein M J., Zimmer A. Pain responses, anxiety and aggression in mice deficient in pre- proenkephalin // Nature. 1996. - V. 383. - P. 535-538.

122. Korf J., Bunney B.S., Aghajanian G.K. Noradrenergic neurons: morphine inhibition of spontaneous activity // Eur. J. Pharmacol. 1974. - V. 25. -P. 165.

123. Korte S.M., Koolhaas J.M., Wingfield J.C., McEwen B.S. The Darwinianconcept of stress: benefits of allostasis and costs of allostatic load and the trade-offs in health and disease // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - V. 29. -N. l.-P. 3-38.

124. Kozora E., Laudenslager M., Lemieux A., West S.G. Inflammatory and hormonal measures predict neuropsychological functioning in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients // J. Int. Neuropsychol. -2001.-V. 7.-P. 745-754.

125. Kroboth P.D., Salek F.S., Pittenger A.L., Fabian T.J., Frye R.F. DHEA and DHEA-S: a review // J. Clin. Pharmacol. 1999. - V. 39. - P. 327-348.

126. Kubota Y., Inagaki S., Kito S., Takagi H., Smith A.P. Ultrastructural evidence of dopaminergic input to enkephalinergic neurons in rat neostriatum // Brain Res. 1986. - V. 367. - P. 374-378.

127. Kudryavtseva N.N. The sensory contact model for study of aggressive and submissive behaviors in male mice // Agress. Behav. 1991. - V. 17. - N. 5. -P. 285-291.

128. Kudryavtseva N.N. Experience of defeat decreases the behavioural reactivity to conspecifics in the partition test // Behav. Proc. 1994. - V. 32. - P. 297304.

129. Kudiyavtseva N.N., Madorskaya I.A., Bakshtanovskaya I.V. Social success and voluntary ethanol consumption in mice of C57B1/6J and CBA/Lac strains //Physiol. Behav.-1991.-V. 50.-N. l.-P. 143-146.

130. Kurata K., Takebayashi M., Kagaya A., Morinobu S., Yamawaki S. Effect of P-estradiol on voltage-gated Ca channels in rat hippocampal neurons: a comparison with dehydroepiandrosterone // Eur. J. Pharmacol. 2001. -V. 416. - P. 203-212.

131. Labrie F., Belanger A., Simard J., Van L.-T., Labrie C. DHEA and peripheral androgen and estrogen formation: intracinology // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1995.-V. 774.-P. 16-28.

132. Labrie F., Diamond P., Cusan L., Gomez J., Belanger A., Candas B. Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997b. V. 82. - P. 3498-3505.

133. Landgraf R., Wigger A., Holsboer F., Neumann I.D. Hyper-reactive hypotha-lamo-pituitary-adrenocortical axis in rats bred for high anxiety-related behaviour // J. Neuroendocrinol. 1999. - V. 11. - N. 6. - P. 405-407.

134. Lapchak P.A., Araujo D.M., Collier B. Regulation of endogenous acetylcholine release from mammalian brain slices by opiate receptors: hippocampus, striatum and cerebral cortex of guinea-pig and rat // Neurosci. 1989. -V. 31.-P. 313-325.

135. Latimer L.G., Duffy P., Kalivas P.W. Mu opioid receptor involvement in enkephalin activation of dopamineneurons in the ventral tegmental area // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. - V. 241. - P. 328-337.

136. Laughlin G. A., Barrett-Connor E. Sexual dimorphism in the influence of advanced aging on adrenal hormone levels: the Rancho Bernardo study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - V. 85. - P. 3561-3568.

137. Laurent V., Kimble A., Peng В., Zhu P., Pintar J.E., Steiner D.F., Lindberg I. Mortality in 7B2 null mice can be rescued by adrenalectomy: Involvement of dopamine in ACTH hypersecretion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. -V. 99.-N. 5-P. 3087-3092.

138. Ledochowski M., Murr C., Jager M., Fuchs D. Dehydroepiandrosterone, ageing and immune activation // Exp.Gerontol. 2001. - V. 36. - P. 1739-1747.

139. Leonard B.E., Song C. Stress and the immune system in the etiology of anxiety and depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - V. 54. - N. 1. -P. 299-303.

140. Leslie F., Chavkin С., Cox B. Opioid binding properties of brain and peripheral tissues: evidence for heterogeneity in opioid ligand binding sites // J. Pharm. Exp. Therap. 1980. - V. 214. - P. 395-402.

141. Lewis D.A., Smith R.E. Steroid-induced psychiatric syndromes // J. Affect. Disord. 1983. - V. 5. - P. 319-332.

142. Li H., Klein G., Sun P., Buchan A.M. Dehydroepiandrosterone (DHAS) reduces neuronal injury in a rat model of global cerebral ischemia // Brain Res. 2001. - V. 888. - N. 2. - P. 263-266.

143. Lister R.G. The use of plus-maze to measure anxiety in the mouse // Psy-chopharmacology. 1987. - V. 92. - N. 1. - P. 180-185.

144. Lister R.G. Ethologically based animal models of anxiety disorders // Pharmacol. Therap. 1990. - V. 46. - P. 321-340.

145. Liu D., Dillon J.S. Dehydroepiandrosterone activates endothelial cell nitric oxide synthase by a specific plasma membrane receptor coupled to Gai2,3 // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 21379-21388.

146. Liu P.S., Lin M.K., Hsieh H.L. Dehydroepiandrosterone sulfate inhibition of catecholamine secretion from bovine adrenal chromaffin cells // Neurosci. Lett. 1996. - V. 204. - N. 3. - P. 181 -184.

147. Longcope C. Dehydroepiandrosterone metabolism // J. Endocrinol. 1996. -V. 150.-P. S125-S127.

148. Majewska M.D. Neurosteroids: endogenous bimodal modulators of the GABA-A receptor. Mechanism of action and physiological significance // Prog. Neurobiol. 1992. - V. 38. - P. 379-395.

149. Malendowicz L. Karyometrical studies on the effect of castration, stilboestrol and both castration and stilboestrol on adrenal cortex of adult male rats // En-dokrinologie. 1970. - V. 56. - N. 3. - P. 270-279.

150. Mannelli M., Maggi M., DeFeo M.L., Boscaro M., Opocher G., Mantero F., Baldi E., Giusti G. Opioid modulation of normal and pathological human chromaffin tissue // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - V. 62. - P. 577582.

151. Mansour A., Fox C.A., Burke S., Meng F., Thompson R.C., Akil H., Watson S.J. Mu, delta and kappa opioid receptor mRNA expression in the rat CNS: An in situ hybridisation study // J. Сотр. Neurol. 1994. - V. 350. - P. 412438.

152. Mansour A., Khachaturian H., Lewis M.E., Akil H., Watson S.J. Autoradiographic differentiation of mu, delta, and kappa opioid receptors in the rat forebrain and midbrain // J. Neurosci. 1987. - V. 7. - P. 2445-2464.

153. Marley P.D., Mitchelhill K.I., Livett B.G. Effects of opioid peptides containing the sequence of Met5-enkephalin or Leu5-enkephalin on nicotine-induced secretion from bovine adrenal chromaffin cells // J. Neurochem. 1986. -V. 46.-P. 1-11.

154. Marx C.E., Jarkog L.F., Lauder J.M., Gilmore J.H., Lieberman J.A., Morrow A.L. Neurosteroid modulation of embryonic neuronal survival in vitro following anoxia // Brain. Res. 2000. - V. 871. - P. 104-112.

155. Marx Y.L. Synthesizing of opioid peptides // Science. 1983. - V. 220. -P. 395-397.

156. Matsumura К., Abe I., Tominaga M., Tsuchihashi Т., Kobayashi K., Fu-jishima M. Differential modulation by mu- and delta-opioids on baroreceptor reflex in conscious rabbits // Hypertension. 1992. - V. 19. - N. 6. - Pt. 2. -P. 648-652.

157. Matussek N., Hoehe M. Investigations with the specific mu-opiate receptor agonist fentanyl in depressive patients: growth hormone, prolactin, Cortisol, noradrenaline and euphoric responses // Neuropsychobiology. — 1989. — V.21.-N. l.-P. 1-8.

158. McElroy J.F., Miller J.M., Meyer J.S. Comparison of the effects of chlordi-azepoxide and CL 218,872 on serum corticosterone concentrations in rats // Psychopharmacology. 1987. - V. 91. - P. 467-472.

159. Melhior C.L., Ritzmann R.F. Dehydroepiandrosterone is an anxiolytic in mice on the plus-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - V. 47. - N. 3. -P. 437-441.

160. Mellon S.H., Griffin L.D., Compagnone N.A. Biosynthesis and action of neu-tosteroids // Brain Res. Rev. 2001. - V. 37. - P. 3-12.

161. Mensah-Nyagan A.G., Do-Rego J.L., Beaujean D., Luu-The V., Pelletier J., Vaudry H. Neurosteroids: expression of steroidogenic enzymes and regulation of steroid biosynthesis in the central nervous system // Pharmacol. Rev. -1999.-V. 51.-P. 63-81.

162. Michael A., Jenaway A., Paykel E.S., Herbert J. Altered salivary dehydroepiandrosterone levels in major depression in adults // Biol. Psychiatry. 2000. -V. 48.-P. 989-995.

163. Mikulaj L., Kvetnansky R., Murgas K. Changes in adrenal response during intermittent and repeated stress // Rev. Czech. Med. 1974. - V. 20. - N. 3. -P. 162-169.

164. Monnet F.P., Mane V., Robel P., Baulieu E-E. Neurosteroids, via a receptors, modulate the H.norepinephrine release evoked by N-methyl-D-aspartate in the rat hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. -P. 3774-3778.

165. Morales A., Nolan J., Nelson J., Yen S. Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and Women of advancing age // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. -V. 78. - P. 1360-1367.

166. Narita M., Suzuki Т., Funada M., Misawa M., Nagase H. Blockade of the morphine-induced increase in turnover of dopamine on the mesolimbic dopaminergic system by kappa-opioid receptor activation in mice // Life Sci. 1993. - V. 52. - N. 4. - P. 397-404.

167. Nawata H., Yanase Т., Goto K., Okabe Т., Ashida K. Mechanism of action of anti-aging DHEA-S and the replacement of DHEA-S // Mech. Ageing Dev. -2002. V. 123.-P. 1101-1106.

168. Nephew K.P., Sheeler C.Q., Dudley M.D., Gordon S., Nayfield S.G., Khan S.A. Studies of dehydroepiandrosterone (DHEA) with the human estrogen receptor in yeast // Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - V. 143. - N. 1-2. - P. 133142.

169. Newbury-Birch D., Kamali F. Psychological stress, anxiety, depression, job satisfaction, and personality characteristics in preregistration house officers // Postgrad. Med. J. 2001. - V. 77. - P. 109-111.

170. Odio M., Brodish A. Central but not peripheral opiate receptor blockade prolonged pituitary-adrenal responses to stress // Pharmacol. Biochem. Behav. -1990. V. 35. - N. 4. - P. 963-969.

171. O'Dwyer A-M, Lightman S.L., Marks M.N., Checkley S. Treatment of major depression with metyrapone and hydrocortisone // J. Affect Disord. 1995. -V. 33.-P. 123-128.

172. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. Endogenous opiates: 1995 // Peptides. -1996.-V. 17.-N. 8.-P. 1421-1466.

173. Olson G.A., Olson R.D., Vaccarino A.L., Kastin A.J. Endogenous opiates: 1997//Peptides.-1998.-V. 19.-N. 10.-P. 1791-1843.

174. Papadopoulos V., Brown A.S. Role of the peripheral-type benzodiazepine receptor and the polypeptide diazepam binding inhibitor in steroidogenesis // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1995. -V. 53. - P. 103-110.

175. Park Y., Ho I.K., Fan L.W., Loh H.H., Ко K.H. Region specific increase of dopamine receptor D1/D2 mRNA expression in the brain of m-opioid receptor knockout mice // Brain Res. 2001. - V. 894. - P. 311-315.

176. Parker C.R.Jr., Baxter C.R. Divergence in adrenal steroid secretory pattern after thermal injury in adult patients // J. Trauma. 1985. - V. 25. - N. 6. -P. 508-510.

177. Parker C.R., Mixon R.L., Brissie R.M., Grizzle W.E. Aging alters zonation in the adrenal cortex of men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. -P. 3898-3901.

178. Parker L.N., Levin E.R., Lifrak E.T. Evidence for adrenocortical adaptation to severe illness // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - V. 60. - P. 947-952.

179. Parker L.N., Lifrak E.T., Odell W.D. A 60,000 molecular weight human pituitary glycopeptide stimulates adrenal androgen secretion. 1983. - Endocrinology. - V. 113. - N. 6. - P. 2092-2096.

180. Parker L.N., Odell W.D. Control of adrenal androgen secretion // Endocr. Rev. 1980.-V. l.-P. 392-410.

181. Passarelli F., Costa T. Mu and delta opioid receptors inhibit serotonin release in rat hippocampus // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - V. 248. - P. 299305.

182. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci. Methods. 1985.-V. 14.-P. 149-167.

183. Pellow S., File S.E. The effects of putative anxiogenic compounds (FG 7142, CGS 8216 and Ro 15-1788) on rat corticosterone response // Physiol. Behav. 1985.- V. 35.-P. 587-590.

184. Pepe C.J., Albrecht E.D. Prolactin stimulates adrenal androgen secretion in infant baboons // Endocrinology. 1985. - V. 117. - P. 1968-1973.

185. Pfeiffer A., Herz A., Loriaux D.L., Pfeiffer D.G. Central kappa- and mu-opiate receptors mediate ACTH-release in rats // Endocrinology. 1985. -V. 116.-P. 2688-2690.

186. Plotsky P.M. Opioid inhibition of immunoreactive corticotropin-releasing factor secretion into the hypophysial-portal circulation of rats // Regul. Pept. -1986.-V. 16.-N. 3-4.-P. 235-242.

187. Plotsky P.M., Cunningham J.E.T., Widmaier E.P. Catecholaminergic modulation of corticotropin-realising factor and adrenocorticotropin secretion // En-docr. Rev. 1989.-V. 10.-P. 437-458.

188. Prasad A., Imamura M., Prasad Ch. Dehydroepiandrosterone decreases behavioral despair in high- but not low-anxiety rats // Physiol. Behav. 1997. -V. 62. -N. 5. - P. 1053-1057.

189. Rabinowe S.L., Taylor Т., Dluhy R.G., Williams G.H. beta-Endorphin stimulates plasma renin and aldosterone release in normal human subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - V. 60. - N. 3. - P. 485-489.

190. Racchi M., Govoni S., Solerte S.B., Galli C.L., Corsini E. Dehydroepiandrosterone and link with the relationship with aging and memory: a possible link with protein kinaze С functional machinery // Brain Res. Rev. 2001. -V. 37.-P. 287-293.

191. Ramos A., Mormede P. Stress and emotionality: a multimensional and genetic approach // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - V. 22. - N. 1. - P. 33-57.

192. Reddy D.S., Kaur G., Kulkarni S.K. Sigma (oj) receptor mediated antidepres-sant-like effects of neurosteroids in the Porsolt forced swim test // Neurore-port. 1998. - V. 9. - P. 3069-3073.

193. Reddy D.S., Kulkarni S.K. Chronic neurosteroid treatment prevents the development of morphine tolerance and attenuates abstinence behavior in mice //Eur. J. Pharmacol.- 1997a.-V. 337.-N. l.-P. 19-25.

194. Reddy D.S., Kulkarni S.K. Differential anxiolytic effects of neurosteroids in the mirrored chamber behavior test in mice // Brain Res. 1997b. - V. 752. -N. 1-2.-P. 61-71.

195. Reiter W.J., Schatzl G., Mark I., Zeiner A., Pycha A., Marberger M. Dehydroepiandrosterone in the treatment of erectile dysfunction in patients with different organic etiologies // Urol. Res. 2001. - V. 29. - N. 4. - P. 278-281.

196. Rex A., Marsden C.A., Fink H. Effect of diazepam on cortical 5-HT release and behaviour in the guinea-pig on exposure to the elevated plus maze // Psy-chopharmacology. 1993. - V. 110. - N. 4. - P. 490-496.

197. Roberts E. The importance of being dehydroepiandrosterone sulfate (in the blood of primates) // Biochem. Pharmacol. 1999. - V. 57. - P. 329-346.

198. Robinzon В., Cutolo M. Should dehydroepiandrosterone replacement therapy be provided with glucocorticoids? // Rheumatology. 1999. - V. 38. — P. 488-495.

199. Rodgers R.J., Cole J.C. The Elevated Plus-maze: Pharmacology, Methodology and Ethology // Ethology and Psychopharmacology /Eds Cooper S.J., Hendrie С.А./ Chichester: John Wiley and Son Ltd. 1994. - P. 9-44.

200. Rodgers R.J., Cole J.C., Davies A. Antianxiety and behavioral suppressant actions of the novel 5-HT1A receptor agonist, flesinoxan // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - V. 48. - N. 4. - P. 959-963.

201. Rodgers R.J., Johnson N.J. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures elevated plus-maze test of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. -1995. V. 52. - N. 2. - P. 297-303.

202. Rodgers R.J., Nikulina E.M., Cole J.C. Dopamine D1 and D2 receptor ligands modulate the behaviour of mice in the elevated plus-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - V. 49. - N. 4. - P. 985-995.

203. Romeo R.D., Lee S.J., McEwen B.S. Differential Stress Reactivity in Intact and Ovariectomized Prepubertal and Adult Female Rats // Neuroendocrinol-ogy. 2005. - V. 80. - N. 6. - P. 387-393.

204. Roy-Byrne P.P., Risch S.C., Uhde T.W. Neuroendocrine effects of diazepam in normal subjects following brief painful stress // J. Clin. Psychopharmacol. 1998. - V. 8. - P. 331-335.

205. Rupprecht R., Holsboer F. Neuroactive steroids: mechanisms of action and neuropsychopharmacological perspectives // Trends Neurosci. 1999. -V. 22.-P. 410-416.

206. Rushen J., Ladewig J. Stress-induced hypoalgesia and opioid inhibition of pigs' responses to restraint // Physiol. Behav. 1991. - V. 50. - N. 6. -P. 1093-1096.

207. Rushen J., Schwarze N., Ladewig J., Foxcroft G. Opioid modulation of the effects of repeated stress on ACTH, Cortisol, prolactin, and growth hormone in pigs // Physiol. Behav. 1993. - V. 53. - N. 5. - P. 923-928.

208. Rusin K.I., Moises H.C. Mu-opioid and GABA(B) receptors modulate different types of Ca2+ currents in rat nodose ganglion neurons // Neuroscience. -1998. V. 85. - N. 3. - P. 939-56.

209. Sapolsy R.M., Plotsky P.M. Hypercortisolism and its possible neural basis // Biol. Psychiatr. 1990. - V. 27. - P. 937-952.

210. Schreiber R., De Vry J. 5-HT1A receptor ligand in animal models of anxiety, impulsivity and depression: multiple mechanisms of action? // Prog. Neuro-psycopharmacol. Biol. Psychiatry. 1993. - V. 17. - N. 1. - P. 87-104.

211. Schumacher M., Akwa Y., Guennoun R., Robert F., De Nicola A.F., Baulieu E.E. Steroid synthesis and metabolism in the nervous system: trophic and protective effects // J. Neurocytol. 2000. - V. 29. - P. 307-326.

212. Schutzberg M., Lundberg J., Hokfelt Т., Terenius L., Brandt J., Elde R.P., Goldstein M. Enkephalin-like immunoreactivity in gland cells and nerve terminals of the adrenal medulla // Neuroscience. 1978. - V. 3. - N. 12. -P. 1169-1186.

213. Schwartz A.G., Whitcomb J.M., Nyce J.W., Lewbart MX., Pashko L.L. Dehydroepiandrosterone and structural analogs: a new class of cancer chemo-preventive agents // Adv. Cane. Res. 1988. - V. 51. - P. 391-423.

214. Schwarz S., Pohl P. Steroids and opioid receptors // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1994. -V. 48.-N. 4.-P. 391-402.

215. Sesack S.R., Pickel V.M. Dual ultrastructural localization of enkephalin and tyrosine hydroxylase immunoreactivity in the rat ventral tegmental area: multiple substrates for opiate-dopamine interactions // J. Neurosci. 1992. -V. 12.-P. 1335-1350.

216. Sgoifo A., De Boer S.F., Haller J., Koolhaas J.M. Individual differences in plasma catecholamine and corticosterone stress responses of wilditype rats: relationship with aggression // Physiol. Behav. 1996. - V. 60. - N. 6. -P. 1403-1407.

217. Shah S.U., White A., White S., Littler W.A. Heart and mind: (1) relationship between cardiovascular and psychiatric conditions // Postgrad. Med. J. -2004. V. 80. - N. 950. - P. 683-689.

218. Siegel R.A., Chowers I., Conforti N., Feldman S., Weidenfeld J. Effects of naloxone on basal and stress-induced ACTH and corticosterone secretion in the male rat—site and mechanism of action // Brain Res. 1982. - V. 249. -N. l.-P. 103-109.

219. Simoncini Т., Mannella P., Fornari L., Varone G., Caruso A., Genazzani A.R. Dehydroepiandrosterone modulates endothelial nitric oxide synthesis via direct genomic and nongenomic mechanisms // Endocrinology. 2003. -V. 144. - N. 8. - P. 3449-3455.

220. Singh A., Petrides J.S., Gold P.W., Chrousos G.P. Differential Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Reactivity to Psychological and Physical Stress // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - T. 84. - N. 6. - P. 1944-1948.

221. Singh V.B., Kalimi M., Phan Т.Н., Boadle-Biber M.C. Intracranial dehydroepiandrosterone blocks the activation of tryptophan hydroxylase in response to acute sound stress // Mol. Cell. Neurosci. 1994. - V. 5. - P. 176181.

222. Slotkin Т., Burwell В., Lan C. An intracellular opiate receptor // Life Sci. -1980.-N. 27.-P. 1975-1978.

223. Smolders I., De Klippel N., Sarre S., Ebinger G., Michotte Y. Tonic GABA-ergic modulation of striatal dopamine release studied by in vivo microdialysis in the freely moving rat // Eur. J. Pharmacol. 1995. - V. 284. - N. 1-2. -P. 83-91.

224. Soma K.K., Alday N.A., Hau M., Schlinger B.A. DHEA metabolism by 3p-HSD in adult zebra finch brain: sex difference and rapid effect of stress // Endocrinology. 2004. - V. 145.-P. 1668-1677.

225. Spanagel R., Herz A., Shippenberg T.S. Opposing tonically active endogenous opioid systems modulate the mesolimbic dopaminergic pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89. - P. 2046-2050.

226. Spielberger C.D., O'Neil H.F. Jr., Hansen D.N. Anxiety, drive theory, and computer-assisted learning // Prog. Exp. Pers. Res. 1972. - V. 6. - P. 109148.

227. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid metabolism in the human brain // Eur. J. Endocrinol. 2001. - V. 145. - P. 669-679. .

228. Sulcova J., Hill M., Hampl R., Starka L. Age and sex related differences in serum levels of unconjugated dehydroepiandrosterone and its sulphate in normal subjects // J. Endocrinol. 1997. - V. 154. - P. 154-157.

229. Tanaka M., Ida Y., Tsuda A. Naloxone, given before but not after stress exposure, enhances stress-induced increases in regional brain noradrenaline release // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - V. 29. - P. 613-616.

230. Tanaka M., Yoshida M., Emoto H., Ishii H. Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: basic studies // Eur. J. Pharmacol. 2000. - V. 405. - N. 1-3. -P. 397-406.

231. Taube H., Borowski E., Endo Т., Starke K. Enkefalin: potential modulator of noradrenaline release in rat brain // Eur. J. Pharmacol. 1976. - V. 38. -P. 377-380.

232. Taylor Т., Dluhy R.G., Williams G.H. Beta-endorphin suppresses adrenocor-ticotropin and Cortisol levels in normal human subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. - V. 57. - P. 592-596.

233. Tegelman R., Carlstrom K., Pousette A. Hormone levels in male ice hockey players during a 26-hour cup tournament // Int. J. Androl. 1988. - V. 11.-P. 361-368.

234. Thakore J.N., Dinan T.G. Cortisol synthesis inhibition: A new treatment strategy for the clinical and endocrine manifestations of depression // Biol. Psy-chiatr. 1995. - V. 37. - P. 364-368.

235. Tsagarakis S., Navarra P., Rees L.H., Besser M., Grossman A., Navara P. Morphine directly modulates the release of stimulated corticotrophin-releasing factor-41 from rat hypothalamus in vitro // Endocrinology. 1989. -V. 125.-N. 6.-P. 3095.

236. Ueda H., Yoshida A., Tokuyama S., Mizuno K., Maruo J., Matsuno K., Mita S. Neurosteroids stimulate G protein-coupled sigma receptors in mouse brain synaptic membrane // Neurosci. Res. 2001. - V. 41. - P. 33-40.

237. Uhl G.R., Childers S., Pasternak G. An opiate-receptor gene family reunion // Trends Neurosci. 1994. - V. 17. - P. 89-93.

238. Urani A., Roman F.J., Phan P., Su Т., Maurice T. The antidepressant-like effect induced by ci-receptor agonists and neuroactive steroids in mice submitted to the forced swimming test // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - V. 298. -N.3.-P. 1269-1279.

239. Vaccarino A.L., Kastin A.J. Endogenous opiate: 1999 // Peptides. 2000. -V.21.-P. 1975-2034.

240. Vaccarino A.L., Kastin A.J. Endogenous opiate: 2000 // Peptides. 2001. -V. 22. - P. 2257-2328.

241. Vaccarino A.L., Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. Endogenous opiate: 1998 // Peptides. 1999. - V. 20. - P. 1527-1574.

242. Vallee M., Mayo W., Le Moal M. Role of pregnenolone, dehydroepiandrosterone and their sulfate esters on learning and memory in cognitive aging // Brain Res. Rev. 2001. -V. 37. - P. 301-312.

243. Van Kampen M.V., De Kloet E.R., Flugge G., Fuchs E. Blockade of glucocorticoid receptors with ORG 34116 does not normalize stress-induced symptoms in male tree shrews // Eur. J. Pharmacol. 2002. - V. 457. - P. 207-216.

244. Velardo A., Pantaleoni M., Valerio L., Barini A., Marrama P. Influence of exercise on dehydroepiandrosterone sulphate and A4-androstenedione plasmalevels in man // Exp. Clin. Endocrinol. -.1991. V. 97. - N. 1. - P. 99-101.

245. Viau V., Meaney M.J. Testosterone-dependent variations in plasma and in-trapituitary corticosteroid binding globulin and stress hypothalamic-pituitary-adrenal activity in the male rat // J. Endocrinol. 2004. - V. 181. - N. 2. -P. 223-231.

246. Vogel W.H., Miller J., De Turck K.N., Routzahn B.K. Effects of psychoactive drugs on plasma catecholamines during stress in rats // Neuropharmacology. -1984. V. 23. - N. 9. - P.l 105-1108.

247. Walker J.M., Bowen W.D., Walker F.O., Matsumoto R.R., De Costa В., Rice K.C. Sigma receptors: biology and function 11 Pharmacol.Rev. 1990. -V. 42. - P. 355-402.

248. Waterfield A., Smokcum R., Huhges J. Kosterlitz H.W., Henderson G. In vitro pharmacology of the opioid peptides, enkephalins and endorphins // Eur. J. Pharmacol. 1977.-N. 43.-P. 107-116.

249. Watson R.R., Huls A., Araghinikuam M., Chung S. Dehydroepiandrosterone and diseases of aging // Drugs Aging. 1996. - V. 9. - P. 274-291.

250. Wen S., Dong K., Onolfo J.P., Vincens M. Treatment with dehydroepiandrosterone sulfate increases NMDA receptors in hippocampus and cortex // Eur. J. Pharmacol. 2001. - V. 430. - P. 373-374.

251. Whitnall M.H. Regulation of the hypothalamic corticotropine-releasing hormone neurosecretory system // Prog. Neurobiol. 1993. - V. 40. - P. 573629.

252. Whitten R.D., Jasnow A.M., Albers H.E., Martin-Schild S., Zadina J.E., Huhman K.L. The effects of endomorphin-1 on conditioned defeat in Syrian hamsters (Mesocricetus auratus) // Brain. Res. 2001. - V. 914. - P. 74-80. ^

253. Williams J.R. The effects of dehydroepiandrosterone on carcinogenesis, obesity, the immune system, and aging // Lipids. 2000. - V. 35. - P. 325-331.

254. Williams M.R., Ling S., Dawood Т., Hashimura K., Dai A., Li H., Liu J.P., Funder J.W., Sudhir K., Komesaroff P.A. Dehydroepiandrosterone inhibits human vascular smooth muscle cell proliferation independent of ARs and ERs

255. Wolkowictz O.M., Reus V.I., Keebler A., Nelson N., Friedland M., Brizendine L., Roberts E. Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone // Am. J. Psychiatry. 1999. - V. 156. - P. 646-649.

256. Wolkowitz O.M., Reus V.I., Roberts E., Manfredi F., Chan Т., Raum W.J., Ormiston S., Johnson R., Canick J., Brizendine L., Weingartner H. Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment of depression // Biol. Psychiatry. -1997. V. 41. - N. 3. - P. 311 -318.

257. Wright B.E., Svec F., Porter J.R. Central effects of dehydroepiandrosterone in Zucker rats'// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1995. - V. 19. - N. 12. -P. 887-892.

258. Wright I.K., Upton N., Marsden C.A., Effect of established and putative anxiolytics on extracellular 5-HT and 5-HIAA in the ventral hippocampus of rats during behaviour on the elevated X-maze // Psycopharmacology. 1992.1. V. 109.-P. 338-346.

259. Yamada K., Nabeshima T. Stress-induced behavioral responses and multiple opioid systems in the brain // Behav. Brain Res. 1995. - V. 67. - P. 133. 145. . . . . > - - -•

260. Yoshida Y., Koide S., Hirose N., Takada K., Tomiyama K., Koshikawa N., Kools A.R. Fentanyl increases dopamine release nucleus accumbens: involvement of mesolimbic mu- and delta-2-opioid receptors // Neurosci. — 1999. -V. 92. -N. 4. P. 1357-1365.

261. Yoshioka M., Matsumoto M., Togashi H., Smith C.B., Saito H. Opioid receptor regulation of 5-hydroxytryptamine release from the rat hippocampus measured by in vivo microdialysis // Brain Res. 1993. - V. 613. - N. 1. — P. 74-79.

262. Zis A.P., Haskett R.F., Albala A.A., Carroll B.J. Morphin inhibits Cortisol and stimulates prolactin secretion in man // Psyconeuroendocrinol. 1984. - V. 9. -N. 4.-P. 423-427.

263. Zwain I.H., Yen S.S. Dehydroepiandrosterone: biosynthesis and metabolism in the brain // Endocrinology. 1999a. - V. 140. - N. 2. - P. 880-887.

264. Zwain I.H., Yen S.S. Neurosteroidogenesis in astrocytes, oligodendrocytes, and neurons of cerebral cortex of rat brain // Endocrinology. 1999b. -V. 140.-N. 8.-P. 3843-3852.

Информация о работе

Овсюкова, Марина Викторовна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффекты дегидроэпиандростерон-сульфата: участие μ-опиоидных рецепторов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Анксиолитический и лимитирующий стресс-реактивность эффекты дегидроэпиандростерон-сульфата: участие μ-опиоидных рецепторов - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы