Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири

Сеитова, Гульнара Наримановна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири"

На правах рукописи

СЕИТОВА Гульнара Наримановна

АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ С КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ БОЛЕЗНИ У ТАТАР И РУССКИХ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ

03.00.15 - генетика 14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ и ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН, г. Томск

Научные руководители: академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Пузырев Валерий Павлович

кандидат медицинских наук, доцент Букреева Екатерина Борисовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Назаренко Людмила Павловна

доктор медицинских наук, профессор Зарипова Татьяна Николаевна

Ведущая организация: Институт цитологии и генетики

СО РАН, г. Новосибирск

Защита состоится «19» дсГ 1/1^2004 года в_час._мин. на заседании диссертационного совета К 001.045.01 при ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634050 г. Томск, Набережная реки Ушайки, д. 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН, г. Томск

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного с о доктор биологических наук

Кучер

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - широко распространенное заболевание бронхо-легочной системы, которое приводит к существенному снижению качества жизни, обуславливает раннюю инвалидизацию и высокую смертность больных (Чучалин, 2000; GOLD, 2003). Несмотря на значимость проблемы, до сих пор нет адекватных методов диагностики ХОБЛ, в результате чего активная терапия начинается на поздней стадии развития заболевания, когда имеющиеся в арсенале средства лечения уже не могут остановить прогрессирование болезни (ХОБЛ. Федеральная программа, 1999; Чучалин, 2000). Поэтому разработка современных доступных и достоверных методов, позволяющих диагностировать заболевание на раннем этапе развития, формировать группы риска с целью проведения первичной профилактики развития ХОБЛ, а также прогнозировать особенности течения заболевания является одной из актуальных проблем современной пульмонологии.

Перспективными для этих целей являются исследования, посвященные изучению наследственной компоненты ХОБЛ, которые наиболее интенсивно стали проводиться с начала 21 века (Викторова с соавт., 2003; Ивчик с соавт., 2001; Корытина с соавт., 2004; Ходжаянц, 2004; Янбаева с соавт., 2004; Янчина с соавт., 2004; Joos et al., 2002; Lomas et al., 2001; Sakao et al., 2002; Sanford et al., 2002; Silverman et al., 2002). Однако, до сих пор единственным доказанным генетическим фактором риска развития болезни является тяжелая врожденная al-антитрипсиновая недостаточность (ААТН) - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в гене PI, частота которого невелика и составляет 1-2% от общего числа больных ХОБЛ (Гембицкая, 1976; Пузырев с соавт., 2003; Carrell et al., 1996; GOLD, 2003). Исследования других генов-кандидатов ХОБЛ на сегодняшний день только начаты, немногочисленны, а их результаты противоречивы.

Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к развитию ХОБЛ, наше внимание привлекли гены фактора некроза опухолей-альфа (TNF), интерлейкина-8 (IL8), нейрональной и эндоте-лиальной синтаз оксида азота (NOS1 и NOS3 соответственно) и ген макрофагалыюго протеина 1, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1). Роль белковых продуктов этих генов в патогенезе ХОБЛ очевидна. Известно, что ключевым моментом формирования ХОБЛ является хроническое воспаление, в развитии которого существенную роль играют такие медиаторы, как интерлейкин-8 (ИЛ8), фактор некроза опухолей-альфа являющиеся мощными факторами адгезии

и хемотаксиса нейтрофилов (Потапнев, 1995; Sibille et al., 1993), а также эндогенный оксид азота (NO), участвующий в регуляции тонуса бронхиального дерева (Невзорова с соавт., 1998; Kharitonov et al., 2001; Ricciardolo, 2003). Кроме того, учитывая, что одним из этиологических факторов развития и обострения ХОБЛ является инфекция, обоснованным представляется изучение гена NRAMP1, который участвует в определении чувствительности или невосприимчивости к некоторым инфекционным агентам (Govoni et al., 1998).

Цель исследования: Оценить популяционную распространенность и взаимосвязь аллельных вариантов генов-кандидатов подверженности к бронхо-легочной патологии (TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1) с клиническими проявлениями хро-

нической обструктивной болезни легких у сибирских татар и русских, проживающих на территории Томской области. Задачи исследования:

1. Изучить изменчивость генов фактора некроза опухолей-альфа (TNF), интерлей-кина-8 (IL8), гена макрофагального протеина, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1) и группы генов конститутивных синтаз оксида азота (NOS1 и NOS3).

2. Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов, включенных в исследование генов, с хронической обструктивной болезнью легких и ее клиническими проявлениями.

3. Оценить взаимосвязь аллельных вариантов генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 с количественными признаками, патогенетически значимыми для хронической обструктивной болезни легких.

Научная новизна. Впервые проведено исследование генетической изменчивости генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 u NRAMPl у сибирских татар и гена IL-8 у русских; изучена вовлеченность полиморфизмов генов NOS1, IL8 и NRAMP1 в формирование предрасположенности к ХОБЛ; проведено исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 с качественными и количественными признаками, патогенетически значимыми в развитии заболевания. Установлены межэтнические различия в предрасположенности к ХОБЛ и клинических особенностях течения заболевания. Показана связь генов TNF (полиморфизм -308G/A), NOS1 (С/Т полиморфизм) и NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774C/T, -691С/Т и 894G/T) с уровнем активности системы протеиназ; генов NRAMP1 (полиморфизмы D543N и 469+14G/C) и NOS3 (полиморфизмы VNTR и 894G/T) - с активностью ингибиторов протеиназ; гена TNF (полиморфизм -308G/A) - с уровнем ФНО-а.

Практическая значимость работы. Сведения о вкладе наследственности в формирование ХОБЛ и описание структуры наследственной компоненты в терминах конкретных генов, обнаруженные взаимосвязи аллельных вариантов генов, участвующих в регуляции систем протеиназ, их ингибиторов и провоспалительных ци-токинов, могут быть использованы в создании исследовательских и диагностических панелей маркеров (биочипов). Полученные молекулярно-генетические данные могут быть учтены при разработке различных профилактических программ не только на популяционном уровне, но и стать основой индивидуализированной профилактики и лечения ХОБЛ. Результаты исследования широко используются в педагогическом процессе у студентов-медиков ГОУВПО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ и в последипломном образовании врачей для иллюстрации достижений геномной медицины в понимании роли наследственности в возникновении и развитии широко распространенных заболеваний человека. Основные положения, выносимые на защиту:

1. В семьях пробандов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, как русской, так и татарской национальностей, по сравнению с семьями контрольных выборок имеет место накопление случаев хронического бронхита.

2. Сибирские татары и русские, проживающие на территории Томской области, отличаются по частотам аллельных вариантов генов синтаз оксида азота (NOS1), ин-

терлейкинов (IL8) и макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1) от других изученных популяций мирового народонаселения.

3. В структуре генетической компоненты предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких и клинических особенностей течения заболевания имеется ряд межэтнических особенностей. У русских развитие хронической об-структивной болезни легких ассоциируется с геном NOS3 (полиморфизм 894G/T), у сибирских татар - с генами TNF (полиморфизм -308G/A) и NOS3 (VNTR полиморфизм). Возраст начала заболевания и степень обструкции дыхательных путей связаны с аллельными вариантами гена NRAMP1 (полиморфизмы 1465-85G/A и D543N соответственно) у представителей обеих национальностей; С/T полиморфизм гена NOS1 связан с возрастом начала болезни только у татар.

4. Связь изученных полиморфных вариантов генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с уровнем активности некоторых биохимических и иммунологических показателей, патогенетически значимых в формировании заболевания, отличается у русских и татар. У русских уровень ФНО-а ассоциируется с одноименным геном TNF (полиморфизм -308G/A); активность протеиназ связана с генами NOS1 (С/Т полиморфизм), NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774C/T, -691 С/Т) и TNF (полиморфизм -308G/A); антипротеиназная активность - с генами NRAMP1 (полиморфизмы D543N, 469+14G/C) и NOS3 (полиморфизмы VNTR, 894G/T). У татар ген NRAMP1 (полиморфизм D543N) ассоциируется с активностью протеиназ, а ген NOS3 (полиморфизм 894G/T) связан с активностью, как протеиназ, так и их ингибиторов.

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 4-ом Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003); 13-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2003); 5-ом Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004); Межлабораторном научном семинаре в ГУ НИИ медицинской генетике ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004); 14-ом ежегодном Европейском респираторном конгрессе (Глазго, Шотландия, 2004). Результаты работы отмечены дипломом 1-ой степени и именной стипендией на 13-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 4 - в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Материал и методы, Результаты и обсуждение), заключения, выводов и списка литературы. Данные проиллюстрированы 54 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 310 источников, из них 220 зарубежных.

МАТЕРИАЛ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего было обследовано 445 человек русской и татарской национальности, проживающих в Томской области. По результатам обследования были сформированы группы больных хронической обструктивной болезнью легких и группы сравнения, дифференцированные по этнической принадлежности (табл. 1). Обязательным условием включения в группы было информированное согласие исследуемого. Кли-

ническое обследование и диагностику ХОБЛ проводили сотрудники кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГОУВПО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (заведующая - д. м. н., профессор Л. И. Волкова). Диагноз у пациентов был поставлен на основании наличия общепринятых критериев ХОБЛ (GOLD, 2003). Условиями для включения в контрольную группу были: отсутствие кашлевого анамнеза; отсутствие в течение предшествующих 3-х месяцев острых респираторных заболеваний; нормальные показатели функции внешнего дыхания по данным спирометрии.

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп_

Выборки Анамнез Больные Контроль

русские (72 чел.) татары (50 чел.) русские (189 чел.) татары (134 чел.)

Средний возраст (лет) 56,4+12 56,3+16 50,0+17 55,1+17,5

Длительность ХОБЛ (лет) 17,2+12,4 23,7+13,7 - -

Настоящие курильщики 41 (56,9%) 27 (54%) 104 (55,0%) 72 (53,7%)

Бывшие курильщики 6 (8,4%) 4 (8%) 8 (4,2%) 4 (3,0%)

Некурящие 25 (34,7%) 19 (38%) 77 (40,8%) 58 (43,3%)

Имеют проф. вредности 52 (72,2%) 34 (68,0%) 123 (65,0%) 92 (68,7%)

Обследование включало сбор семейного анамнеза и использование различных клинико-лабораторных методов. Исследование функции внешнего дыхания проводилось в период клинической ремиссии заболевания; данные спирометрии анализировали по следующим показателям: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ^, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ (Индекс Тиффно). Биохимические и иммунологические методы включали определение активности протеиназ (эластазы, трипсиноподобных протеиназ); ингибиторов протеиназ (al-протеиназного ингибитора, а2-макроглобудина, кислото-стабильных ингибиторов); количественное определение ФНО-a и ИЛ8 в сыворотке крови и мокроте в период обострения и клинической ремиссии ХОБЛ (мокрота исследовалась только у больных ХОБЛ). Микробиологическое исследование мокроты (проводилось только у больных русской национальности) включало: бактериологическое исследование с определением концентрации бактерий в 1 мл; определение титров IgG, IgM к Ch. pneumoniae и М. pneumonia; определение фрагментов генома этих микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

С помощью молекулярно-генетических методов исследовано 12 полиморфных вариантов 6 генов-кандидатов ХОБЛ: 2 полиморфизма гена al -антитрипсина (PI), 4 полиморфизма гена NOS3, 3 полиморфизма гена NRAMP1 и по 1 полиморфизму генов TNF, IL8 и NOS1. ДНК выделяли по стандартной неэнзиматической методике из лимфоцитов периферической крови (Маниатис, 1984; Lahiri, 1992). Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в геномной базе данных (GDB) и лите-

ратуре (Dahl et al., 2001; Hull et al., 2001; Levecque et al., 2003; Novoradovsky et al., 1999; Patel et al., 2000; Yang et al., 2000).

В работе использованы стандартные методы биометрии. При описании генетических характеристик исследованных групп использовали следующие методы: распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (РХВ) с помощью точного теста Фишера (Вейр, 1995); для сравнения частот аллелей между различными группами и для оценки связи качественных признаков с исследуемыми генетическими маркерами использовали критерий с поправкой Йейтса на непрерывность; для оценки связи количественных признаков - непараметрические тесты Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ II ОБСУЖДЕНИЕ

Клиннко-генеалогнческое исследование больных ХОБЛ. По данным генеалогического анамнеза была собрана информация о состоянии здоровья родственников 1-3-й степени родства пробандов, страдающих ХОБЛ (русских - 839, татар -955), и пробандов контрольных групп (русских - 1205, татар - 2552). Установлен достоверно (р<0,01) более высокий уровень заболеваемости различными формами хронического бронхита (ХБ) у родственников 1-ой (у представителей обеих этнических групп) и 2-ой (только у русских) степеней родства больных пробандов по сравнению с родственниками индивидуумов контрольных групп (табл. 2). Общая частота легочной патологии, включая туберкулез, опухолевые заболевания легких в рассматриваемых группах существенно не различалась (табл. 2). У родителей пробандов с ХОБЛ статистически значимо более часто (р<0,001) регистрируются случаи ХБ по сравнению с родителями пробандов контрольных групп.

Частоты аллелей исследованных генов в двух этнических группах Томской области — сибирских татар и русских. У здоровых индивидуумов (контрольные выборки) в популяциях сибирских татар и русских, среди изученных высокополиморфных систем не показано отклонений в распределении наблюдаемых генотипов от ожидаемых при РХВ для большинства исследованных полиморфизмов (за исключением VNTR и 894G/T полиморфизмов гена NOS3 и полиморфизма 1465-85G/A гена NRAMP1) как у русского населения (табл. 3), так и у сибирских татар (табл. 4). Для VNTR полиморфизма гена NOS3 показано отклонение распределений генотипов от ожидаемых при РХВ за счет недостатка гетерозиготных носителей в обеих этнических группах. Для полиморфизма 1465-85G/A гена NRAMP1 отмечено отклонение распределений генотипов от ожидаемьгх при РХВ также в обеих этнических группах, однако, если у русских имел место недостаток гетерозигот, то у представителей татарского этноса наблюдался избыток гетерозиготных носителей. Для полиморфизма 894G/T гена NOS3 показано отклонение распределений генотипов от ожидаемых при РХВ только у татар за счет избытка гетерозигот.

Распределение частот аллелей полиморфных вариантов -308G/A гена TNF, D543N гена NRAMP1 и всех исследованных полиморфизмов гена NOS3 как у сибирских татар, так и у русских находится в границах частот аллелей, полученных для других изученных популяций (Коршунова с соавт., 2004; Хуснутдинова с соавт., 2003; Bellamy et al., 1998; Huang et al., 1997; Makela et al., 2001; Yip et al., 2003).

Таблица 2

Распространенность легочной патологии у родственников пробандов, больных ХОБЛ,

и здоровых индивидуумов

Родственники пробандов

Русские

1-ой степени родства 2-ой степени родства 3-ей степени родства

Больные Контроль Р Больные Контроль Р Больные Контроль Р

N(96) N (%) N (%) N (%) N (%) N(96)

Всего человек 310 534 414 500 115 171

Частота легочной патологии (кроме ХБ) у родственников - N 5 (1,6) 17(3,2) 0,2 7(1,7) 5(1,0) 0,5 0 1 (0,6) 0,8

Наличие ХБ у родственников - N 18 (3,4) 2(0,4) <0,00001 8(1,6) 0 <0,01 1 (0,6) 0 0,8

Татары

1-ой степени родства 2-ой степени родства 3-ей степени родства

Больные Контроль Р Больные Контроль Р Больные Контроль Р

N(96) N (%) N0%) N0%) 1М(%)

Всего человек 340 875 481 979 134 698

Частота легочной патологии (кроме ХБ) у родственников 9(2,6) 22(2,5) 0,9 9(1,9) 9(0,9) 0,2 3 (0,4) 4(0,6) 0,2

Наличие ХБ у родственников 16(1,8) 2(0,2) <0,00001 1 (0,1) 3(0,3) 0,8 0 0 -

Примечание: N - абсолютное число больных; р - достигнутый уровень значимости для точного теста Фишера

Таблица 3

Изменчивость полиморфных вариантов исследуемых генов-кандидатов в _обследованных группах русской национальности_

Полиморфизм Генотипы Контроль Больные

Ген N.0. х2 Частота аллеля Ь0 К N.0. гг <!.Г.=1 Частота аллеля Ь0 Ье

се 133 1,18 р>0,05 0,251 0,273 44 0,49 р>0,05 0,352 0,325

Т№А -3080/А Ав 47 А=0,16 25 А=0,20

АА 7 2

АА 36 0,37 р>0,05 0,520 0,497 20 0,002 р>0,05 0,500 0,497

Л8 -251 А/Г АТ 93 А=0,46 35 А=0,54

ТТ 50 15

сс 69 0,01 р>0,05 0,475 0,471 29 1,51 р>0,05 0,514 0,449

N051 суг ст 86 Т=0,38 37 Т=0,34

ТТ 26 6

АА 19 21,9 р<0,01 0,219 0,333 8 3,12 р>0,05 0,310 0,392

N053 уштг АВ 41 А=0,21 22 А=0,27

ВВ 127 41

СС 117 2,94 р>0,05 0,291 0,334 42 0,17 р>0,05 0,366 0,349

N053 774С/Т СТ 53 Т=0,21 26 Т=0,23

ТТ 12 3

сс 124 0,54 р>0,05 0,301 0,285 41 1Д9 р>0,05 0,394 0,349

N053 -691 С/Т ст 55 Т=0,17 28 Т=0,23

ТТ 4 2

8940/ Т ее 61 1,61 р>0,05 0,450 0,496 9 2,88 р>0,05 0,583 0,486

N053 вт 85 Т=0,45 42 Т=0,58

тг 43 21

со 170 0,42 р>0,05 0,091 0,087 65 11,95 р<0,05 0,069 0,117

МИАМР1 Э543К вА 17 А=0,05 5 А=0,06

АА 0 2

469+14 ас се 124 2,69 р>0,05 0,312 0,278 55 0,02 р>0,05 0,222 0,219

ЫНАМР1 СС 57 С=0,17 16 С=0,13

СС 2 1

1465-85 в/А ее 98 5,56 р<0,05 0,341 0,413 30 0,35 р>0,05 0,479 0,447

NRAMP1 АО 62 А=0,29 34 А=0,34

АА 22 7

Примечание: здесь и в табл. 4: N.0. - наблюдаемая численность генотипов; критерий х2 использован для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому исходя из равновесия Харди-Вайнберга; ¿Х - число степеней свободы; Ь0 и Ье - соответственно наблюдаемая и ожидаемая гетерозиготность.

Таблица 4

Изменчивость полиморфных вариантов исследуемых генов-кандидатов в _обследованных группах татарской национальности_

Ген Полиморфизм Генотипы Контроль Больные

N.0. г1 Частота аллеля К Ье N.0. Частота аллеля Ь0 Ье

ТЫРА -308С/А вв 107 0,15 р>0,05 А=0,11 0,187 0,193 32 2,41 р>0,05 А=0,18 0,360 0,295

Ав 25 18

АА 2 0

118 -251А/Т АА 26 1,20 р>0,05 А=0,43 0,443 0,491 7 2,36 р>0,05 А=0,46 0,609 0,496

АТ 54 28

ТТ 42 11

N051 С/Т СС 32 0,75 р>0,05 Т=0,49 0,537 0,500 11 2,8 р>0,05 Т=0,47 0,604 0,498

СТ 72 29

ТТ 30 8

N053 УШИ АА 8 22,56 р<0,00 1 А=0,12 0,128 0,217 9 7,69 ¡><0,01 А=0,31 0,260 0,428

АВ 17 13

ВВ 108 28

N053 774С/Т СС 89 3,65 р>0,05 Т=0,20 0,269 0,322 30 0,12 р>0,05 Т=0,22 0,360 0,343

СТ 36 18

ТТ 9 2

N053 -691С/Т СС 78 0,03 р>0,05 Т=0,24 0,358 0,364 32 0,55 р>0,05 Т=0,19 0,340 0,308

СТ 48 17

ТТ 8 1

N053 8940/Т ее 44 4,08 р<0,05 Т=0,39 0,560 0,477 12 0,74 р>0,05 Т=0,48 0,560 0,499

вт 75 28

ТТ 15 10

ЫИАМР1 Э543М ее 113 0,88 р>0,05 А=0,08 0,150 0139 42 1,06 р>0,05 А=0,09 0,140 0,164

СА 20 7

АА 0 1

УЯЛМР1 469+14 ас вв 79 6,43 р<0,05 С=0,21 0,403 0,331 36 1,15 р>0,05 С=0,13 0,265 0,230

ОС 54 13

СС 1 0

ЧЯЛМР] 1465-85 в/А вв 49 5,42 р<0,05 А=0,36 0,552 0,460 25 0,27 р>0,05 А=0,28 0,429 0,399

Ав 74 21

АА 11 3

Распространенность аллелей других исследованных полиморфизмов у русских и татар отличается от полученных данных для представителей иных этнических групп. Частоты аллелей 469+14С и 1465-85А гена Ы11АМР1 как у сибирских татар, так и у русских выше по сравнению с представителями монголоидной и негроидной

рас (Bellamy et al., 1998; Maliarik et al., 2000; Yang et al., 2000; Yip et al., 2003). Распространенность аллеля -251А гена IL8 у русских и татар совпадает с частотой алле-ля у европейцев (англичан), но в то же время статистически значимо ниже по сравнению с жителями Африки (Hull et al., 2001). Частота аллеля Т полиморфизма С/Т гена NOS1 у русских совпадает с частотой данного аллеля у французов (Levecque et al., 2003), в то время как у сибирских татар - существенно выше. Специфика в частотах аллелей изученных сибирских популяций может объясняться как особенностями этногенеза, так и значимостью факторов популяционной динамики.

Ассоциация полиморфных вариантов исследованных генов-кандидатов с развитием ХОБЛ. С целью исключения больных с врожденной ААТН из выборки пациентов, страдающих ХОБЛ, было проведено генотипирование двух наиболее распространенных дефицитных аллелей гена PI (S и Z). Выявлено 2 гетерозиготных носителя по аллелю S, что позволило оставить выборки больных без изменений, поскольку при данном генотипе (MS) количество синтезируемогоа1 -протеиназного ингибитора достаточно для защиты легочной ткани от воздействия эндогенных эла-стаз (Гембицкая, 1976; Сох, 1989).

Анализ по всем высокополиморфным вариантам исследованных генов (за исключением VNTR полиморфизма гена NOS3 у татар) среди больных ХОБЛ не выявил отклонения распределений наблюдаемых генотипов от ожидаемых при РХВ у представителей обеих этнических групп (табл. 3, 4). У татар по VNTR полиморфизму наблюдалось отклонение от РХВ за счет недостатка гетерозиготных носителей.

Как у русских, так и у татар не установлено статистически значимых различий в распределении генотипов и частот аллелей между группами больных ХОБЛ и представителями контрольных выборок (р>0,1) по аллельным вариантам генов NOS1, IL8, NRAMP1, а также полиморфизмам -691 С/Т и 774С/Т гена NO S3. Статистически значимые различия (р<0,05) были установлены для полиморфизмов -308G/A гена TNF и VNTR гена NOS3 у татар и полиморфизма 894G/T гена NOS3 у русских. По полиморфизму -308G/A гена TNF у больных ХОБЛ татарской национальности преобладали гетерозиготные носители (AG) по сравнению с контрольной группой. При анализе аллельных вариантов гена NOS3 (894G/T у русских и VNTR у татар) установлены достоверные различия в распределении генотипов и аллелей между больными и индивидуумами контрольных групп: более высокие частоты 894Т аллеля (ТТ генотипа) у русских больных и А аллеля (АА и АВ генотипов) VNTR полиморфизма у больных татарской национальности. С учетом того, что Т аллель полиморфизма 894G/T (Kharitonov et al., 2001; Ricciardolo et al., 2003) и А аллель VNTR полиморфизма (Wang et al., 1997) связаны с более низким синтезом оксида азота, играющего роль эндогенного бронходилататора, можно сделать вывод о функциональной значимости данных аллелей в развитии ХОБЛ.

Полученные данные свидетельствуют о межэтнических различиях в структуре предрасположенности к ХОБЛ. Отсутствие статистически значимой ассоциации с ХОБЛ других полиморфизмов исследованных генов, тем не менее, не исключает возможного вклада данных полиморфных вариантов в особенности течения заболевания, а также их связь с наличием и сроками появления осложнений.

Ассоциация генов-кандидатов с клиническими особенностями ХОБЛ. В исследование были включены следующие клинические характеристики течения ХОБЛ: возраст начала заболевания, степень тяжести, этиология обострения ХОБЛ. Установлена ассоциация срока манифестации ХОБЛ с полиморфизмом 1465-85в/Л гена NRAMP1 в обеих этнических группах. При этом у русских, являющихся носителями генотипа GG в среднем возраст начала заболевания - 34 года, в то время как у лиц с генотипами АА и Лв наблюдается более поздний срок манифестации ХОБЛ - в среднем в 43 года. У татар, наоборот: у носителей вв генотипа — 44 года, АА и Лв генотипов - 32 года. Кроме того, у татар возраст начала ХОБЛ связан с полиморфизмом С/Т гена NOS1: у носителей СС генотипа данного гена средний возраст начала заболевания 28 лет, а СТ и ТТ генотипов - 43 года.

Как у русских, так и у татар установлена связь полиморфизма Б543К гена NRAMP1 с ОФВ1 (р<0,05), который, являясь одним из основных спирометрических показателей, отражает степень обструкции бронхов и, следовательно, степень тяжести ХОБЛ. Более низкие значения показателя (средний ОФВ1 около 50%) ассоциируются с А аллелем в гомо- и гетерозиготном состоянии данного полиморфного варианта гена NRAMP1 (рис. 1).

Не установлено ассоциации аллельных вариантов исследованных генов с наличием инфекционного агента как причины обострения ХОБЛ (согласно данным бактериологического исследования мокроты) у больных русской национальности.

Связь генов-кандидатов ХОБЛ с количественными признаками, патогенетически значимыми для развития заболевания. Патогенетически обоснованным является изучение ассоциации генов-кандидатов со следующими биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты у пациентов, страдающих ХОБЛ: протеиназы (эластаза (Э), трипсиноподобные протеиназы (ТПП)); ингибиторы протеиназ; с(1 -протеиназный ингибитор с(1 -ПИ), а2 -макроглобулин (а2-МГ), кислотостабильные ингибиторы (КСИ)); цитокины (ФНО-а и ИЛ8).

Установлена связь полиморфизма -308G/A гена TNF с активностью протеиназ, протеиназных ингибиторов и уровнем у больных ХОБЛ русской националь-

ности. Аллель А в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциируется с более низкими средними показателями активности протеиназ в период обострения ХОБЛ: ТПП

в сыворотке крови (80,36 нмоль х мин./мл*) и мокроте (0,76 нмоль х мин./мл) и Э в мокроте (0,64 нмоль х минУмл). Кроме того, с этим же аллелем связана более низкая активность ингибиторов протеиназ al-ПИ (0,25 иЕ/мл) И а2-МГ (0,03 иЕ/мл) в мокроте в период обострения заболевания (рис. 2). Полученные данные свидетельствуют об отсутствии компенсаторных механизмов адекватного ответа на повреждение в дыхательных путях, что приводит к затяжному течению воспалительного процесса. Повышенный уровень ФНО-O В сыворотке крови как в период обостр ения (193,80 пг/мл), так и в период ремиссии ХОБЛ (370,34 пг/мл) ассоциируется с гомозиготным генотипом GG (р<0,05). Суммируя, полученные результаты можно сделать вывод, что полиморфизм -308G/A гена TNF у русских играет значимую роль в формировании ХОБЛ у русских.

У татар-носителей GG генотипа гена TNF установлено статистически значимо (р<0,05) более высокая активность протеиназ ТПП (99,51 нмоль х минУмл) и Э (102,88 нмоль х минУмл) в сыворотке крови в период ремиссии заболевания, что свидетельствуют о сохраняющейся системной воспалительной реакции организма. Однако однозначно утверждать о функциональной значимости GG генотипа полиморфного варианта -308G/A гена TNF в отношении ХОБЛ в данной ситуации нельзя, так как показатели мокроты (Э и ТПП) в период клинической ремиссии болезни, которые более достоверно отражают течение воспалительного процесса в бронхиальном дереве (Дементьева, 2004), находятся в пределах нормальных показателей**.

Сходная картина у татар наблюдается и для полиморфизма -251 А/Т гена IL8: ТТ генотип ассоциируется с повышенной активностью ТПП в сыворотке крови в период ремиссии заболевания (108,11 нмоль х мин./мл); р<0,05 и не повышенным уровнем в мокроте (0,68 нмоль х минУмл); р>0,05, что также позволяет предположить невысокую функциональную значимость аллельного варианта -251 А/Т в патогенезе ХОБЛ у сибирских татар.

* - здесь и далее в скобках указаны средние значения показателя

* * - здесь и далее за нормальные приняты показатели здоровых индивидуумов

Связь С/Т полиморфизма гена N081 с количественными признаками, а именно, с показателями активности протеиназ в мокроте установлена только в русской этнической группе (табл. 5). У носителей СС генотипа отмечается в среднем более высокая (р<0,05) активность Э и ТПП в мокроте в период обострения заболевания. При этом, хотя полученные данные статистически незначимы (р>0,05), необходимо принять во внимание тот факт, что у носителей СС генотипа в период обострения ХОБЛ активность ингибиторов протеиназ остается практически без изме-

нений (не повышается), что позволяет сделать вывод, что С/Т полиморфизм гена N081 играет роль в патогенезе ХОБЛ у русских, ассоциируясь с дисбалансом в системе протеиназы/антипротеиназы за счет повышенной активности первых.

Таблица 5

Средние уровни биохимических показателей в мокроте у русских, страдающих _ХОБЛ, с разными генотипамн по гену N081 (полиморфизм С/Т)_

^\Генотип Признак-«*^ СС СТ+ТТ Р

п М ш п М т

а1-ПИ_М1 15 0,37 0,18 26 0,31 0,23 0,328

а1-ПИ М2 21 0,39 0,04 29 0,30 0,04 0,153

а2-МГ_М1 11 0,020 0,002 18 0,022 0,001 0,276

а2-МГ М2 11 0,024 0,002 15 0,022 0,001 0,330

ТПП М1 14 2,45 2,17 23 1,04 0,77 0,007

ТПП М2 21 1,88 0,55 27 0,74 0,07 0,053

Э М1 13 0,78 0,12 17 0,49 0,05 0,050

Э М2 21 0,57 0,09 27 0,89 0,49 0,064

Примечание: здесь и в табл. 6-7: п - число обследованных; М - среднее значение показателя; ш - стандартное отклонение, р - достигнутый уровень значимости для теста Манна-Уитни. М1 - мокрота при обострении; М2 - мокрота вне обострения.

Все исследованные полиморфизмы гена N083 так или иначе оказались связаны с активностью протеиназ и их ингибиторов, как в сыворотке крови, так и в мокроте, не только при обострении, но и в период ремиссии ХОБЛ у представителей обеих этнических групп. Большее число полиморфизмов оказалось вовлечено в процесс регуляции у русских, меньшее - у татар.

У представителей русской этнической группы установлена ассоциация полиморфизмов УОТЯ (ВВ генотип), 774С/Т (СТ и ТТ генотипы) и -691С/Т (СТ и ТТ генотипы) с повышенными показателями активности протеиназы ТПП в мокроте в период обострения заболевания (рис. 3), что является крайне неблагоприятным фактором, так как повышенная активность протеиназ приводит к большему повреждению бронхиального дерева при ХОБЛ. У носителей альтернативных аллельных вариантов данных полиморфизмов гена N083 активность ТПП в мокроте приближена к нормальным показателям. Кроме того, отмечается в среднем более высокая активность ТПП в сыворотке крови (р<0,05) у носителей СТ и ТТ генотипов -691 С/Т полиморфизма и более низкая активность ингибитора протеиназ (КСИ) у носителей ВВ генотипа УШЯ полиморфизма (р<0,05) в период клинической ремиссии ХОБЛ.

Рис. 3. Средине )ровни активности Т11П в мокроте в период обострения заболевания ХОБЛ у русских с разными генотипами по гену N053 (полиморфизмы УМТК, 774С/Т, -691 С/Т) (*- р<0,05).

На основании полученных данные можно сделать вывод о значимой роли аллельных вариантов VNTR, 774C/T и -691С/Т гена NOS3 в патогенезе ХОБЛ у русских.

Антипротеиназная активность сыворотки крови у представителей обеих этнических групп связана с 894G/T полиморфизмом гена NOS3 (р<0,05). У русских генотип ТТ данного полиморфизма ассоциируется с повышенной активностью протеи-назного ингибитора а2 -МГ в сыворотке крови в период ремиссии заболевания (3,68 иЕ/мл); р<0,05, но в мокроте уровень активности а2 -МГ, тем не менее, сохраняется в пределах нормальных показателей (0,06 иЕ/мл); р>0,05, что на первый взгляд ставит под сомнение функциональную значимость 894G/T полиморфизма гена NOS3 в отношении ХОБЛ у русских. Однако, совокупный анализ всех полученных данных (в частности, ассоциация ТТ генотипа с развитием ХОБЛ) позволяет предположить значимую роль данного аллельного варианта гена NOS3 в формировании ХОБЛ у представителей русской этнической группы.

У татар носителей 894Т аллеля в гомозиготном состоянии отмечается повышенная активность -МГ в период обострения ХОБЛ как в сыворотке крови (3,95 иЕ/мл); р<0,05, так и в мокроте (0,16 иЕ/мл); р<0,05. Высокая активность!а2 -МГ в данном случае является повреждающим фактором, так как избыток этого ингибитора повышает пролиферативную активность клеток, приводя в итоге, к плоскоклеточной метаплазии бронхиального эпителия (Binder et al., 2002). Кроме того, 894Т аллель гена NOS3 у татар ассоциируется с более низкими показателями активности протеиназы ТПП, как в сыворотке крови, так и в мокроте, в период обострения ХОБЛ и вне его (рис. 4), отражая низкую ответную реакцию организма, что в данной ситуации также свидетельствует об аномальном течении воспалительного процесса. Таким образом, можно сделать вывод о функциональной значимости ал-лельного варианта 894G/T гена NOS3 в патогенезе ХОБЛ у сибирских татар.

Ген NRAMP1 играет роль в изменении биохимических показателей, как у русских, так и у татар. Полиморфизм D543N ассоциируется с изменением активности ингибиторов протеиназ в период клинической ремиссии ХОБЛ в обеих этнических группах (al-ПИ в мокроте у русских и а2-МГ в сыворотке крови у татар) (табл. 6). У носителей аллеля А в гомо- и гетерозиготном состоянии данного полиморфного варианта гена NRAMP1 русской национальности отмечается статистически значимо более высокий уровень (р<0,05) активности а1 -ПИ в мокроте вне обострения, по сравнению с данными показателями мокроты у носителей GG генотипа, свидетель-

ствующее о продолжающемся местном воспалительном процессе на фоне клинической ремиссии заболевания (Barnes, 1999), что также является неблагоприятным фактором течения ХОБЛ. У татар АА и AG генотипы полиморфизма D543N ассоциируются с повышенной активностью а2 -МГ в сыворотке крови вне обострения (р<0,05), указывая на сохраняющуюся системную воспалительную реакцию организма в период клинической ремиссии (табл. 6). Однако, в данной ситуации сложно судить о функциональной значимости полиморфизма D543N гена NRAMP1 в отношении ХОБЛ, так как отсутствуют сведения об активности а2-МГ в мокроте.

Таблица 6

Активность аЬПИ и а2-МГ у русских и татар, страдающих ХОБЛ с разными генотипами по гену NRAMP1 (полиморфизм Р5431Ч)

Признак GG AG+AA Р

n М | m п | М | m

Русские

al-ПИ М2 45 0,32 | 0,03 5 0,54 0,00 0,020

Татары

о2-МГ С2 38 3,01 0,17 | 8 | 3,98 0,40 0,042

Примечание: С2 - сывороточный показатель вне обострения.

Полиморфный вариант 469+14G/C гена НЯЛМР1 также ассоциируется с активностью антипротеиназ, как у русских, так и у татар, но с некоторыми межэтническими различиями. Носители ОС и СС генотипов русской национальности в период обострения имеют в среднем более низкую активность ингибиторов протеиназ а1-ПИ в сыворотке крови и КСИ в мокроте (табл. 7). Принимая во внимание тот факт, что параллельно у носителей этих генотипов отмечается повышенная активность протеиназ (ТПП и Э) в мокроте (р>0,05), что свидетельствует о наличии дисбаланса в системе протеиназы/антипротеиназы, можно предположить высокую

функциональную значимость полиморфизма 469+14G/C гена МЯАМР1 в патогенезе ХОБЛ у русских (табл. 7).

Таблица 7

Средние уровни показателей активности протеиназ и их ингибиторов у русских, страдающих ХОБЛ с разными генотипами по гену ЛКАЛ/Р/ _(полиморфизм 469+14в/С)_

Признак GG GC+CC P

n М m n M m

ctl-ПИ С1 30 26,62 1,99 10 13,36 3,07 0,0003

КСИ Ml 41 6,04 0,02 10 2,65 0,36 0,003

Э Ml 22 0,51 0,05 7 0,80 0,18 0,469

ТПП Ml 24 1,15 0,175 7 2,38 0,661 0,076

У татар установлена ассоциация GG генотипа данного полиморфного варианта с более высокими показателями активности КСИ в сыворотке крови в период обострения заболевания (515,56 миЕ/мл); р<0,05, свидетельствующими о системной воспалительной реакции организма. Однако, учитывая, что КСИ мокроты в период обострения сохраняется в пределах нормальных показателей (9,08 миЕ/мл); р>0,05, можно сделать вывод об отсутствии значимой роли полиморфизма 469+14G/C гена NRAMP1 у сибирских татар в патогенезе ХОБЛ.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что, хотя в результате исследования было показано достаточно большое количество связей генов-кандидатов ХОБЛ с различными биохимическими и иммунологическими маркерами заболевания, функциональное значение в отношении развития ХОБЛ имеют лишь некоторые аллельные варианты исследованных генов: у русских - полиморфизм -308G/A гена TNF, полиморфизм С/Т гена NOS1, аллельные варианты D543N, 469+14G/C гена NRAMP1 и VNTR, 774C/T, -691С/Т, 894G/T гена NOS3; у татар -полиморфизмы D543N гена NRAMP1 и 894G/T гена NOS3.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование посвящено изучению роли наследственной компоненты патогенеза хронической обструктивной болезни легких. Установлена более частая заболеваемость хроническим бронхитом родственников пробандов, страдающих ХОБЛ, у представителей обеих этнических групп, что подтверждает семейное накопление заболевания, согласуясь с данными предыдущих исследований (Мостовой и др., 1987,1988; Khoury et al., 1985; Panhuysen et al., 1998; Silverman, 2002).

В обеих этнических группах выявлены различия по частотам аллелей изученных полиморфных вариантов генов NOS1, IL8 и NRAMPl В сравнении с другими ранее изученными популяциями (по данным литературы). Это может быть обусловлено многими факторами, в том числе, особенностями этногенеза популяций, что, в конечном итоге, может объяснять формирование межэтнических различий в предрасположенности к некоторым заболеваниям и, в частности, к ХОБЛ.

Имеют место различия значимости исследованных генов-кандидатов в формировании ХОБЛ у русских и татар. У русских на развитие заболевания влияет полиморфизм 894G/T гена NOS3, в то время как у татар - полиморфизм -308G/A гена TNF и VNTR полиморфизм гена NOS3. Связь гена TNF с ХОБЛ была показана ранее в исследованиях, проведенных на других популяциях (Huang et al., 1997; Keicho et al., 1999; Sakaoetal, 2002).

В настоящем исследовании установлена связь изученных генов-кандидатов ХОБЛ с некоторыми качественными и количественными признаками заболевания. Показано влияние аллельных вариантов полиморфизма 1465-85G/A гена NRAMP1 на сроки начала ХОБЛ как у русских, так и у татар, и полиморфизма С/Т гена NOS1 - только у татар. Выявлена достоверная ассоциация степени обструкции дыхательных путей (по данным спирографии) с полиморфизмом D543N гена NRAMP1 у представителей обеих национальностей.

При анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов с биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты установлено наличие межэтнических особенностей в регуляции уровня провоспалительных и защитных механизмов, патогенетически значимых в формировании хронического воспаления при ХОБЛ. Полученные данные уже сейчас позволяют сделать первые выводы о генетических основах регуляции активности протеиназной и антипротеи-назной систем организма, а также эндогенных регуляторах уровня провоспалительных цитокинов. Можно предположить, что изначальный (врожденный?) дисбаланс в системе протеиназы/антипротеиназы связан со следующими аллельными вариантами исследованных генов-кандидатов ХОБЛ: полиморфизмом -308G/A гена TNF; полиморфизмом С/Т гена NOS1; VNTR, -691С/Т, 774С/Т и 894G/T полиморфизмами гена NOS3, а также аллельными вариантами D543N и 469+14G/C гена NRAMP1. Уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а) ассоциируется только с полиморфизмом одноименного гена TNF.

Таким образом, показана вовлеченность большого числа изученных аллельных вариантов генов-кандидатов ХОБЛ в регуляцию активности биохимических и иммунологических показателей, играющих роль в патогенезе заболевания. При этом, более лабильными являются биохимические показатели (а именно, протеиназы), в регуляции которых принимают участие несколько генов: один ген может оказывать влияние на несколько показателей и один показатель детерминируется несколькими генами, что является более благоприятной ситуацией. Поскольку изученные полиморфизмы в популяции встречаются с высокой частотой, при различном сочетании генотипов у больного может наблюдаться «нивелирование» неблагоприятных эффектов отдельных аллельных вариантов или генотипов. Уровень же провоспали-тельного цитокина ФНО-а связан только с геном TNF, что с большей вероятностью может привести к развитию дисбаланса между провоспалительными и защитными механизмами, хронизации течения воспалительного процесса в бронхиальном дереве и формированию ХОБЛ при носительстве неблагоприятного аллеля или генотипа.

дущих исследований, которые позволят полностью понять эндогенные механизмы

формирования заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ русской и татарской национальностей, проживающих на территории Томской области, клинико-генеалогический анализ показал статистически значимо более частую (р<0,05) регистрацию случаев хронического бронхита у родственников (1-й 2-й степени родства у русских и только 1-ой степени родства у сибирских татар) по сравнению с родственниками соответствующих по национальности здоровых индивидуумов. Распространенность других брон-хо-легочных болезней в семьях пробандов сравниваемых выборок существенно не различалась.

2. Русские и татары Томской области по частотам аллелей полиморфных вариантов генов NRAMP1, NOS1 и IL8 отличаются от других этнических групп. Частота редких аллелей 1465-85А, 469+14С гена NRAMP1 как у русских (0,29 и 0,17 соответственно), так и у татар (0,60 и 0,21) выше по сравнению с представителями монголоидной и негроидной рас. Распространенность аллеля -251А гена IL8 близка у русских (0,46) и татар (0,43) с европейцами, однако существенно ниже, чем у африканцев. Частота аллеля Т полиморфизма С/Т гена NOS1 у русских (0,38) близка к европейцам и ниже, чем у сибирских татар (0,49).

3. Установлена функциональная значимость аллельных вариантов генов TNF (полиморфизм -308G/A), NOS1 (полиморфизм ОТ), NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774С/Т, -691С/Т и 894G/T) и NRAMP1 (полиморфизмы 1465-85G/A, D543N и 469+14G/C) в патогенезе ХОБЛ. У сибирских татар и русского населения имеется ряд межэтнических различий в структуре генетической предрасположенности к ХОБЛ и формировании клинических особенностей заболевания.

4. У русских риск развития ХОБЛ связан с геном NOS3 (полиморфизм 894G/T). Уровень активности протеиназ ассоциируется с генами NOS1 (С/Т полиморфизм), NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774C/T, -691С/Т) и TNF (полиморфизм -308G/A). Активность ингибиторов протеиназ связана с аплельными вариантами 469+14G/C reimNRAMPl и VNTR генаЖШ. Уровень провоспалителыюго ци-токина ФНО-а детерминирован одноименным геном TNF (полиморфизм -308G/A).

5. У татар генетическими факторами риска развития ХОБЛ являются аллельные варианты гена TNF (полиморфизм -308G/A) и NOS3 (VNTR полиморфизм); более ранний возраст начала заболевания связан с полиморфизмом С/Т гена NOS1; уровень активности протеиназ ассоциируется с аллельными вариантами гена NOS3 (полиморфизм 894G/T).

6. Общим для русских и татар является участие гена NRAMP1 в формировании клинических особенностей течения ХОБЛ: 1465-85G/A полиморфизм связан с возрастом начала болезни (GG генотип ассоциируется с более ранним сроком манифестации ХОБЛ у русских и, наоборот, более поздними сроками начала болезни у татар); D543N полиморфизм играет значимую роль в степени обструкции дыхательных путей: носительство редкого аллеля А обусловливает большую степень обструкции бронхиального дерева. Степень активности инги-

биторов протеиназ ассоциируется с генами NRAMP1 (полиморфизм D543N) и NOS3 (полиморфизм 894G/T).

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сеитова Г. Н., Букреева Е. Б. Гены - кандидаты хронического обструктивного бронхита // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. - Томск: Печатная мануфактура, 2002. - Вып. 6. - С. 189-191.

2. Сеитова Г. Н., Богушевич С. А., Дементьева Е. А., Нестерович С. В., Букреева Е.Б. Клинико-генеалогическое исследование больных хронической обструктив-ной болезнью легких // Бюл. сиб. медицины. - 2002. - № 4. — С. 38-40.

3. Dementieva EA, Nesterovich S.V., Seitova G.N., Bukreeva E.B., Schevtcova N.M., Gudcova L.V. Exacerbation aetiology and inflammation markers in chronic obstructive bronchitis // Eur. Respir. J.: Abstracts ERS Ann. Congr. - Stockholm, 2002. -Vol. 20, Suppl. 38. - P. 1625.

4. Букреева Е. Б., Мельник Т. Г., Дементьева Е. А., Нестерович С. В., Сеитова Г. Н. Биологические маркеры при инфекционной и неинфекционной этиологии обострения ХОБЛ // Сб. науч. тр. 13-го Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. - СПб, 2003. - С. 323.

5. Сеитова Г. Н., Косянкова Т. В., Букреева Е. Б., Дементьева Е. А., Нестерович С. В., Пузырев В. П. Полиморфизм генов TNFA и NOS3 у больных ХОБЛ // Сб. науч. тр. 13-го Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - СПб, 2003. - С. 339.

6. Косянкова Т. В., Кучер А. Н., Пузырев В. П., Ковалев И. А., Тарасенко Н.В., Сеитова Г. Н. Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в сибирских популяциях и их функциональное значение // Вопр. сохр. и развития здоровья населения Севера и Сибири: Сб. науч. тр. - Красноярск, 2003. - С. 79-81.

7. Дементьева Е. А., Сеитова Г. Н. Нейтрофильные протеиназы и их ингибиторы в оценке бронхиального воспаления при хронической обструктивной болезни легких // Науки о человеке: Сб. ст. 4-го конгр. молодых ученых и специалистов, г. Томск, 15-16 мая 2003 г. - Томск, 2003. - С. 13-14.

8. Сеитова Г. Н., Буйкин С. В., Косянкова Т. В., Дементьева ЕАПолиморфизмы генов PI и NOS3 у больных хронической обструктивной болезнью легких // Науки о человеке: Сб. ст. 4-го конгр. молодых ученых и специалистов, г. Томск, 15-16 мая 2003 г. - Томск, 2003. - С. 119.

9. Бычкова О. Ю., Богушевич С. А., Сентова Г. Н. Роль эндогенных и экзогенных факторов в развитии хронической обструктивной болезни легких // Науки о человеке: Сб. ст. 4-го конгр. молодых ученых и специалистов, г. Томск, 15-16 мая 2003 г. - Томск, 2003. - С. 7-8.

10. Букреева Е. Б., Богушевич С. А., Дементьева Е. А., Черногорюк Г. Э., Нестерович С. В., Сеитова Г. Н., Буйкин С. В. Экзогенные и эндогенные факторы в формировании хронической обструктивной болезни легких // Бюл. сиб. медицины. - 2003. - № 1. - С. 75-77.

И. Bukreeva Е. В., Nesterovich S. V., Dementieva E. A., Melnik T.G., Gudkova L. V., Seitova G. N. Infection and bronchial obstruction in COPD exacerbation // Eur. Res-pir. J.: Abstracts ERS Ann. Congr. - Vienna, 2003. - P. 2682.

12. Bukreeva E. В., Dcmentieva E. A., Nesterovich S. V., Akbasheva O.E., Seitova G. N. Influence of infection and al-proteinase inhibitor on inflammatory response in COPD exacerbation // Eur. Respir. J.: Abstracts ERS Ann. Congr. - Vienna, 2003. - P. 2680.

13. Seitova G. N., Buikin S. V., Dementieva E. A., Nesterovich S. V., Bukreeva E.B. S and Z alleles of PI gene among chronic obstructive lung disease patients and their relatives // Conf. ESHG. - Birmingham, 2003. - P. 115.

14. Seitova G. N., Buikin S. V., Bukreeva E. В., Dementieva E. A., Nesterovich S.V., Akbasheva О. Е. S and Z alleles of PI gene in chronic obstructive pulmonary disease patients // Eur. Respir. J.: Abstracts ERS Ann. Congr. - Vienna, 2003. - A. 253751.

15. Seitova G. N., Bukreeva E. В., Kosynkova T. V., Dementieva E. A., Nesterovich S. V., Puzyrev V. P. VNTR polymorphism NOS3 gene among chronic obstructive pulmonary disease patients // Eur. Respir. J.: Abstracts ERS Ann. Congr. - Vienna, 2003.-P. 2541.

16. Букреева Е. Б., Нестерович С. В., Дементьева Е. А., Плешко Р. И., Акбашева О. Е., Суханова Г. А. Мельник Т. Г., Сеитова Г. Н., Березко И. В. Применение эреспала у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. - 2004. - № 2. - С. 102-108.

17. Сеитова Г. Н., Букреева Е. Б., Буйкин С. В., Бычкова О. Ю., Дементьева ЕЛ., Нестерович С. В., Пузырев В. П. Роль полиморфизма в промоторной области гена TNF в развитии хронической обструктивной болезни легких // Бюл. сиб. медицины. - 2004. - № 2. - С. 29-33.

18. Сеитова Г. Н., Буйкин С. В., Бычкова О. Ю.Роль полиморфизмов гена эндотелиальной синтазы оксида азота в развитии хронической обструктивной болезни легких // Науки о человеке: Сб. ст. 5-го конгр. молодых ученых и специалистов, г. Томск, 20-21 мая 2004 г. - Томск, 2004. - С. 216-218.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

al-ПИ - альфа 1-протеиназный ингибитор

а2-МГ - альфа2-макроглобулин

ААТН - альфаЬантитрипсиновая недостаточность

ИЛ - интерлейкин

ИТ - индекс Тиффно

КСИ - кислотостабильные ингибиторы

ОФВ1- объем форсированного выдоха за 1 с

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РХВ - равновесие Харди-Вайнберга

ТПП - трипсиноподобные протеиназы

ХБ - хронический бронхит

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНО-a - фактор некроза опухолей-альфа

Э - эластаза

N0 - оксид азота

NOS - синтаза оксида азота

Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СГМУ Заказ № 329 Тираж ¡ЯЯ экз.

Р 1669 7

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Сеитова, Гульнара Наримановна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы:

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология и факторы риска.

1.1.1. Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких.

1.1.2. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких.

1.2. Современное представление о патогенезе хронической обструктивной болезни легких.

1.3. Роль наследственных факторов в возникновении и развитии хронической обструктивной болезни легких.

1.4. Характеристика аллельных вариантов отдельных генов-кандидатов подверженности к бронхо-легочной патологии у человека.

1.4.1. Ген фактора некроза опухолей-альфа (TNF).

1.4.2. Ген интерлейкина-8 (IL8).

1.4.3. Гены синтаз оксида азота (NOS).

1.4.4. Ген макрофагального белка 1, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1).

Глава 2. Материал и методы:

2.1. Общая структура исследования.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.2.1. Клинико-лабораторные методы.

2.2.2. Молекулярно-генетические методы.

2.2.3. Статистические методы.

Глава 3. Результаты и обсуждение.

3.1. Клинико-генеалогический анализ у больных хронической обструктив-ной болезни легких.

3.2. Результаты исследования частот аллелей генов TNF, NOSJ, NOS3, IL8 и NRAMP1 в двух этнических группах Томской области — сибирских татар и русских.

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов TNF, NOS1, NOS3, IL-8 и NRAMP1 с развитием хронической обструктивной болезни легких.

3.4.Результаты изучения взаимосвязи аллельных вариантов генов-кандидатов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 с качественными и количественными признаками, патогенетически значимыми для хронической обструктивной болезни легких.1.

3.4.1. Ассоциации генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими особенностями заболевания.

3.4.2. Ассоциации генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с количественными признаками, патогенетически значимыми для развития заболевания.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири"

Актуальность

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - широко распространенное заболевание бронхо-легочной системы, которое приводит к существенному снижению качества жизни, обуславливает раннюю инвалидизацию и высокую смертность больных [16, 37, 79]. Данные ВОЗ свидетельствуют о повсеместном росте заболеваемости ХОБЛ, утяжелении течения болезни. Несмотря на S значимость проблемы, до сих пор нет адекватных методов диагностики ХОБЛ, в результате чего активная терапия начинается на поздней стадии развития заболевания, когда имеющиеся в арсенале средства лечения уже не могут остановить прогрессирование болезни [79, 80, 84]. Поэтому разработка современных доступных и достоверных методов, позволяющих диагностировать заболевание на раннем этапе развития, формировать группы риска с целью проведения первичной профилактики развития ХОБЛ, а также прогнозировать особенности течения заболевания является одной из актуальных проблем современной пульмонологии.

До начала 90-х годов 20 века ХОБЛ не вызывала должного интереса у пульмонологов, что было связано с отсутствием точных сведений об эпидемиологии заболевания и, соответственно, о наносимом экономическом ущербе. Сегодня одним из основных направлений исследования ХОБЛ является изучение наследственной компоненты заболевания [16, 84, 261]. Это связано с повышением «генетической грамотности» практических врачей, осознанием того, что наука о наследственности применительно к человеку является реальной теоретической базой клинической медицины. Доказано, что до 60% пациентов, находящихся на лечении в специализированных пульмонологических стационарах, составляют больные с наследственно детерминированными заболеваниями [25, 72, 195]. Известно около 2000 генов, вовлеченных в I развитие и функционирование бронхо-легочной системы. Роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе пульмонологических заболеваний очевидна, но на сегодняшний день лишь для немногих нозологических форм установлены конкретные гены, лежащие в основе их возникновения и механизмов развития заболевания [56, 61, 95, 125, 186, 274].

Исследование генетической компоненты ХОБЛ наиболее интенсивно I стало проводиться с начала 21 века [8, 24, 186, 218, 261, 273, 274]. Однако, до сих пор единственным доказанным генетическим фактором риска развития болезни является тяжелая врожденная al-антитрипсиновая недостаточность

ААТН) - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в 1 гене PI, распространенность которой невелика и составляет 1-2% от общего числа больных ХОБЛ [13, 62, 97, 121]. Исследования других генов-кандидатов ХОБЛ на сегодняшний день только начаты, немногочисленны, а их результаты противоречивы.

Известно, что ключевым моментом формирования ХОБЛ является хроническое воспаление, в развитии которого, существенную роль играют такие медиаторы как интерлейкин-8 (ИЛ8), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), являющиеся мощными факторами адгезии и хемотаксиса нейтрофилов [12, 59, 272], а также эндогенный оксид азота (NO), участвующий в регуляции тонуса бронхиального дерева [(48, 199, 250]. Изучение ассоциации генов, обуславливающих синтез данных белковых продуктов, с развитием ХОБЛ представляет обоснованный интерес. Кроме того, учитывая, что одним из этиологических факторов развития и обострения ХОБЛ является инфекция, обоснованным представляется изучение гена макрофагального протеина 1, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1), который участвует в определении чувствительности или невосприимчивости к некоторым инфекционным агентам [152].

Существует несколько работ, подтверждающих ассоциацию между геном фактора некроза опухолей-альфа (TNF) и развитием ХОБЛ [174, 197, 198, 258]. Хотя имеются исследования, где подобные наблюдения не подтверждаются [138, 167, 183, 243,287]. Таким образом, ген TNF требует дальнейшего изучения и уточнения его роли в предрасположенности к ХОБЛ. В отношении связи генов синтаз оксида азота (NOS) с ХОБЛ имеются лишь единичные исследования [236], результаты которых также не позволяют делать однозначные заключения о значимости полиморфных вариантов генов NOS для развития ХОБЛ. Информации об исследовании связи генов интерлейкина-8 (IL8') и NRAMP1 с ХОБЛ в доступной литературе не обнаружено.

Цель исследования: Оценить популяционную распространенность и взаимосвязь аллельных вариантов генов-кандидатов подверженности к брон-хо-легочной патологии (TNFIL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1) с клиническими проявлениями хронической обструктивной болезни легких у сибирских татар и русских, проживающих на территории Томской области.

Задачи исследования:

1. Изучить изменчивость генов фактора некроза опухолей-альфа (TNF), интерлейкина-8 (IL8), гена макрофагального протеина 1, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1) и группы генов конститутивных синтаз оксида азота (NOS1 и NOS3)\

Научная новизна. Впервые проведено исследование генетической йзI менчивости генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 у сибирских татар и гена IL8 у русских; изучена вовлеченность полиморфизмов генов NOS1, IL8 и NRAMP1 в формирование предрасположенности к ХОБЛ; проведено исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов TNF, IL8, NOS1, NOS3 и NRAMP1 с качественными и количественными признаками, патогенетически значимыми в развитии заболевания. Установлены межэтнические различия в предрасположенности к ХОБЛ и клинических особенностях течения заболевания. Показана связь генов TNF (полиморфизм -308G/A), NOS1 (С/Т полиморфизм) и NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774С/Т, -691 С/Т и 894G/T) с уровнем активности системы протеаз; генов NRAMP1 (полиморфизмы D543N и 469+14G/C) и NOS3 (полиморфизмы VNTR и 894G/T) - с активностью ингибиторов протеаз; гена TNF (полиморфизм -308G/A) - с уровнем ФНО-а.

Практическая значимость работы. Сведения о вкладе наследственности в формирование ХОБЛ и описание структуры наследственной компоненты в терминах конкретных генов, обнаруженные взаимосвязи аллельных вариантов генов, участвующих в регуляции систем протеаз, их ингибиторов и провоспалительных цитокинов, могут быть использованы в создании исследовательских и диагностических панелей маркеров (биочипов). Полученные молекулярно-генетические данные! могут быть учтены при разработке различных профилактических программ не только на популяционном уровне, но и стать основой индивидуализированной профилактики и лечения ХОБЛ. Результаты исследования широко используются в педагогическом процессе у студентов-медиков ГОУВПО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ и в последипломном образовании врачей для иллюстрации достижений геномной медицины в понимании роли наследственности в возникновении и развитии широко распространенных заболеваний человека. I

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Сибирские татары и русские, проживающие на территории Томской области, отличаются по частотам гшлельных вариантов генов синтаз оксида азота (NOS1), интерлейкинов (IL8) и макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1) от других изученных популяций мирового народонаселения.

3. В структуре генетической компоненты предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких и клинических особенностей течения заболевания имеется ряд межэтнических особенностей. У русских развитие хронической обструктивной болезни легких ассоциируется с геном NOS3 (полиморфизм 894G/T), у сибирских татар - с генами TNF (полиморфизм -308G/A) и NOS3 (VNTR полиморфизм). Возраст начала заболевания и степень обструкции дыхательных путей связаны с аллельными вариантами гена NRAMP1 (полиморфизмы 1465-85G/A и D543N соответственно) у представителей обеих национальностей; С/Т полиморфизм гена NOS1 связан с возрастом начала болезни только у татар.

4. Связь изученных полиморфных вариантов генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с уровнем активности некоторых биохимических и иммунологических показателей, патогенетически значимых в формировании заболевания, отличается у русских и татар. У русских уровень ФНО-а ассоциируется с одноименным геном TNF (полиморфизм -308G/A); активность протеаз связана с генами NOS1 (С/Т полиморфизм), NOS3 (полиморфизмы VNTR, 774С/Т, -691С/Т),и TNF (полиморфизм -308G/A); антипро-теазная активность — с генами NRAMP1 (полиморфизмы D543N, 469+14G/C) и NOS3 (полиморфизмы VNTR, 894G/T). У татар ген NRAMP1 (полиморфизм D543N) ассоциируется с активностью протеаз, а ген NOS3 (полиморфизм 894G/T) связан с активностью, как протеаз, так и их ингибиторов.

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 4-ом Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003); 13-ом Национальном конконгрессе по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2003); 5-ом Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004); Межлабораторном научном семинаре в ГУ НИИ медицинской генетике ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004); 14-ом ежегодном Европейском респираторном конгрессе (Глазго, Шотландия, 2004). Результаты работы отмечены дипломом 1-ой степени и именной стипендией на 13-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 4 - в центральной печати.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Сеитова, Гульнара Наримановна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В обеих этнических группах выявлены различия по частотам аллелей изученных полиморфных вариантов генов NOS1, IL8 и NRAMP1 в сравнении с другими ранее изученными популяциями (по данным литературы). Это может быть обусловлено многими факторами, в том числе, особенностями этногенеза популяций, что, в конечном итоге, может объяснять формирование межэтнических различий в предрасположенности к некоторым заболеваниям и, в частности, к ХОБЛ.

При анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов с биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты установлено наличие межэтнических особенностей в регуляции уровня провоспалительных и защитных механизмов, патогенетически значимых в формировании хронического воспаления при ХОБЛ. Полученные данные уже сейчас позволяют сделать первые выводы о генетических основах регуляции активности протеиназной и антипротеиназной систем организма, а также эндогенных регуляторах уровня провоспалительных цитокинов. Можно предположить, что изначальный (врожденный?) дисбаланс в системе про-теиназы/антипротеиназы связан со следующими аллельными вариантами исследованных генов-кандидатов ХОБЛ: полиморфизмом -308G/A гена TNF; полиморфизмом С/Т гена NOS1; VNTR, -691 С/Т, 774С/Т и 894G/T полиморфизмами гена NOS3, а также аллельными вариантами D543N и 469+14G/C гена NRAMP1. Уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а) ассоциируется только с полиморфизмом одноименного гена TNF.

Таким образом, показана вовлеченность большого числа изученных аллельных вариантов генов-кандидатов ХОБЛ в регуляцию активности биохимических и иммунологических показателей, играющих роль в патогенезе заболевания. При этом, более лабильными являются биохимические показатели (а именно, протеазы), в регуляции которых принимают участие несколько генов: один ген может оказывать влияние на несколько показателей и один показатель детерминируется несколькими генами, что является более благоприятной ситуацией. Поскольку изученные полиморфизмы в популяции встречаются с высокой частотой, при различном сочетании генотипов у больного может наблюдаться «нивелирование» неблагоприятных эффектов отдельных аллельных вариантов или генотипов. Уровень же провоспали-телыюго цитокина ФНО-а связан только с геном TNF, что с большей вероятностью может привести к развитию дисбаланса между провоспалительными и защитными механизмами, хронизации течения воспалительного процесса в бронхиальном дереве и формированию ХОБЛ при носительстве неблагоприятного аллеля или генотипа.

Результаты настоящей работы, проведенной на ранее неисследованных в отношении ХОБЛ этнических группах, вносят определенный вклад в общую картину понимания наследственной компоненты ХОБЛ и предопределяют направления будущих исследований, которые позволят полностью понять эндогенные механизмы формирования заболевания.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Сеитова, Гульнара Наримановна, Томск

1. Авдеев Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия // Рус. мед. журн. - 2003. - № 22. - 1205-1211.

2. Айсанов 3. Р., Кокосов А. Н., Овчаренко И. и др. Хронические об- структивные болезни легких. Федеральная программа Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://www.tavanic.ru/patients.php?id=3

3. Арзамасцев А. П., Северина И. С , Григорьев Н. Б., Граник В. Г. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтаз (химический аспект) // Вестн. РАМН. - 2003. - № 12. - 88-95.

4. Вейр Б. Анализ генетических данных. - М.: Мир, 1995. - 400 с.

5. Вельтищев Ю. Е. Генетические аспекты бронхолегочных заболеваний у детей // Врожденные и наследственные заболевания легких у детей / Под ред. Ю. Е. Вельтищева, Ю. Каганова, В. Таля. - М.: Медицина, 1986. -С. 22-58.

6. Веремеенко К. Н. Альфа 1-ингибитор протеиназ и его исследование в клинике // Клинич. медицина. - 1985. - № 12. - 21-27.

8. Викторова Т. В., Корытина Г. Ф., Янбаева Д. Г. Взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов в процессе развития хронической обструктивной болезни легких // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2, № 2. - 50-59.

9. Виноградов Н. А. Монооксид азота (NO) в организме человека. Обзор литературы // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. - 2003. - № 16/17.-С. 11-13.

10. Вознесенский Н. А. Окись азота и легкие // Пульмонология. - 1998. - № 2. - С . 6-10.

11. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В. В. Серова, В. Пау- кова. - М.: Медицина, 1995. - 640 с.

12. Гельцер Б. И., Маркелова Е. В., Просекова Е. В., Кочеткова Е. А. Система цитокинов и болезни органов дыхания // Тер. архив. - 2002. - № 1 1 . -С. 94-99.

13. Гембицкая Т. Е. Генетические аспекты в проблемах пульмонологии // Клинич. медицина. - 1983. - № 3. - 9-13.

14. Гинтер Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мульти- факториальных заболеваний // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2, № 4. - С . 146-156.

15. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких: Пер. с англ. / Под. Ред. А. Г. Чуча-лина. - М.: Изд-во «Атмосфера», 2003. - 96 с.

16. Горбатовский Я. А. Генетические маркеры в клинике внутренних болезней: Автореф. дис... д-ра мед. наук. - Новосибирск, 1998. - 46 с.

17. Гусейнов X. Ю. Курение как фактор риска хронического бронхита (обзор литературы). - Пробл. туберкулеза. - 1999. - № 4. - 42-44.

18. Гучев И. А., Сидоренко В. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких (обзор литературы) // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. - № 5/6. - 135-142.

19. Дементьева Е. А. Цито- биохимические маркеры воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких на фоне противовоспалительной терапии: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - 2004. - 17 с.

20. Животовский Л. А. Интеграция полигенных систем в популяции. Проблемы анализа комплекса признаков. - М.: Наука, 1984. - 183 с.

21. Иващенко Т. Э., Сиделева О. Г., Петрова М. А. и др. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. - 2001. -Т. 37, № 1.-С. 107-111.

22. Ивчик Т. В., Кокосов А. Н., Разоренов Г. И. и др. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов // Тер. архив. — 2001. - № 3. - 33-37.

23. Ивчик Т. В., Кокосов А. Н., Янчина Е. Д. и др. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. - 2003. - № 3. -С. 6-15.

24. Каганов Ю., Гембицкая Т. Е., Розикова Н. Н. Наследственная патология человека // Наследственная патология человека. - М., 1992. - 162-231.

25. Кальченко Е.И. Системный подход в изучении факторов риска развития хронического бронхита // Ранняя диагностика и профилактика неспецифических заболеваний легких. - Л., 1987. - 61-63.

26. Кетлинский А., Калинина Н. М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. -1995-№3.-С. 30-44.

27. Клинические рекомендации по ХОБЛ: факторы риска Электронный ресурс.. - http:// www.medlife.ru/pulmo/recomcopd/factor.HTM

28. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2003. - 168 с.

29. Коршунова Т. Ю., Ахметова В. Л., Кутуев И. А. и др. Изучение VNTR- полиморфизма гена РАН, eNOS и делении CCR5 у народов Северного Кавказа // Генетика. - 2004. - Т. 40, № 3. - 409-414.

30. Корытина Г. Ф., Янбаева Д. Г., Викторова Т. В. Полиморфизм генов глу- татион-8-трансфераз Ml и PI у больных с муковисцидозом и хроническими заболеваниями дыхательной системы // Генетика. - 2004. - Т. 40, № 3 . - С . 401-408.

31. Косянкова Т. В. Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в Сибирских популяциях и их функциональное значение: Автореф. дис... канд. биол. наук. - Томск, 2002. - 22 с.

32. Косянкова Т. В., Пузырев К. В., Ковалев И. А., Цымбалюк И. В. Синтазы оксида азота: полиморфизм генов и сердечно-сосудистая патология // Мед. генетика. - 2003. - № 2. - 73-77.

33. Кузьмишин Л.Е., Баньковская М. П., Замятина О. В. Характеристика показателей инвалидности вследствие болезней органов дыхания в Российской Федерации // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2001. - № 3. - 42-44.

34. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестн. РАМН.-2000. - № 1 2 . - С . 36-41.

35. Макарова И., Вавилин В. А., Ляхович В. В., Гавалов М. Аллель NAT2*5 - фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2000. - Т. 129, № 6. -С. 677-679.

36. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. — М.: Мир, 1984. — 480 с.

37. Мостовой 10. М. Клинико-генеалогические исследования при хроническом бронхите // Тер. архив. - 1988. - Т. 60, № 3. - 52-55.

38. Мостовой Ю. М., Богова А. В., Пухлик Б. М. Клинико-генеалогический анализ больных хроническим бронхитом // Генетически обусловленные формы хронических неспецифических заболеваний легких: Сб. науч. тр. - Л., 1987.-С. 65-68.

40. Мягкова И. В. Роль гена нейрональной NO-синтазы в норме и при патологии // Всероссийская 61-ая итоговая научная студенческая конференция им. Н. И. Пирогова, 22-24 апреля 2002 г.: Сб. статей. - Томск, 2002. -С. 283-284.

41. Назаров П. Г. Новые функции цитокинов // Иммунология. - 1998. - № 6. -С.19.

42. Нартикова В. Ф., Пасхина Т. Унифицированный метод определения активности ai-антитрипсина и аг-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопр. мед. химии. -1979. - Т.25, № 4. - 494-499.

43. Невзорова В. А., Елисеева Е. В., Зуга М. В. и др. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы // Тер. архив. - 1998. - Т. 70, № 3. - 13-18.

44. Недоспасов А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция и физиологическая роль // Генетика. - 2003. -Т. 39, № 2 . - С . 207-214.

45. Овчаренко И. ХОБЛ у женщин // 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - СПб., 2003.

47. Оглоблина О. Г. Кислотостабильные белки - ингибиторы протеиназ млекопитающих. Структура, свойства, биологическая роль // Биохимия. - 1982. - Т . 47,№10.-С. 1587-1598.

48. Огородова Л. М., Кобякова О. С, Фрейдин М. Б. и др. Клинико- генетический анализ изменчивости уровня интерлейкина-5 у больных бронхиальной астмой //Сб. науч. тр. Томского науч. центра Сибирского отделения РАМН. - Томск, 2001. - 66-68.

49. Огородова Л. М., Пузырев В. П., Кобякова О. и др. Полиморфизм С- 703Т-гена интерлейкина-5 и маркеры эозинофильного воспаления у больных бронхиальной астмой и их родственников // Пульмонология. - 2003. -№ 5 . - С . 31-34.

50. Пальцев М. А. Молекулярная медицина // Вести. Молодых ученых. - 2002. -№ 4 . - С . 64-84.

51. Патологическая физиология: Учебник для медицинских вузов / Под ред. А. Д. Адо, М. А. Адо, В. И. Пыцкого и др. - М.: Триада-Х, 2001. - 574 с.

52. Проскуряков Я., Бикетов И., Иваиников А. И., Скворцов В. Г. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций // Иммунология. - 2000.-№ 4. - 9-20.

53. Потапнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потапнев // Иммунология. - 1995. - № 4. - 34-40.

54. Пузырев В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. - 2003. - № 12. - 498-508.

55. Пузырев В. П., Огородова Л. М. Геномная медицина в решении проблем пульмонологии // Вестн. РАМН. - 2000. - № 2. - 45-48.

56. Пузырев В. П., Савюк В. Я. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности альфа 1-антитрипсина // Пульмонология. - 2003. -№ 1 . - С . 105-115.

57. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме // Сб. науч. тр. к 20-летию ТНЦ СО РАМН. - М., 1999. - 3-6.

58. Пузырев В. П., Огородова Л. М., Салюкова О. А. Генетические основы этиопатогенеза бронхиальной астмы // Сиб. мед. журн. - 1998. - № 3. -С. 82-85.

59. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б., Огородова Л. М., Кобякова О. Взаимосвязь полиморфных вариантов гена интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой // Мед. генетика. - 2002. - Т. 1, № 2. -С. 86-92.

61. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б., Рудко А.А. и др. Полиморфизм кандидат- ных генов генетической предрасположенности к туберкулезу в славянской популяции Сибири: пилотное исследование // Мол. биология. - 2002. -Т.36,№5.-С. 788-791.

62. Симбирцев А. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. - 1999.-№ 4 . - С . 9-14.

63. Синопальников А. И., Гучев И. А. Обострение хронической обструк- тивной болезни легких: современные подходы к антибактериальной терапии // Клин, медицина. - 2002. - Т. 80, № 6. - 57-62.

64. Таточенко В. К., Рачинский В., Алимова М. М., Кокс В. Я. Гомозиготный дефицит а 1-антитрипсина у детей // Пороки развития и генетически обусловленные формы хронических неспецифических заболеваний легких.-Л., 1976.-С. 138-139.

65. Фаллер Д., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей: Пер. с англ. - М.: БИНОМ-Пресс, 2003. - 206-207.

66. Федосеев Г. Б., Петрова М. А., Тотолян А. А. и др. Значение иммунологических особенностей организма в формировании и развитии бронхиальной астмы // Тер. архив. - 1991. - № 10. - 14-18.

67. Фрейдин М. Б., Пузырев В. П., Огородова Л. М., Кобякова О. Связь полиморфного маркера G717C, расположенного в З'-нетранслируемый области гена IL4, со степенью тяжести атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика. - 2002. - Т. 1, № 2. - 93-95.

68. Фрейдин М. Б., Пузырев В. П., Огородова Л. М. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с анотомической бронхиальной астмой // Генетика. - 2002. - Т. 8, №12.-С. 1710-1718.

69. Фрейдлин И. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции // Иммунология. - 1998. - № 6. - 23-25.

70. Фрейдлин И. С , Назаров П. Г. Регуляторные функции провоспалитель- ных цитокинов и острофазных белков // Вестн. РАМН. - 1999. - № 5. — 28-32.

71. Хоменко А. Г., Поспелов Л. Е., Мостовой Ю. М., Литвинов В. И. Роль наследственных факторов при обструктивном бронхите и бронхиальной астме // Проблемы наследственности при болезнях легких / Под. ред. А.Г. Хоменко. - М.: Медицина, 1990. - 194-228.

72. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. - М., 1999.-40 с.

73. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / Под ред. А. Н. Кокосова. - СПб.: Лань, 2002. - 288 с.

74. Хуснутдинова Э. К., Викторова Т. В., Ахметова В. Л. и др. Популяцион- но-генетическая структура чувашей (по данным о восьми ДНК-локусах ядерного генома) // Генетика. - 2003. - Т . 39, № 11. - 1550-1563.

75. Чижиков В. В., Чикина Ю., Татосян А. Г. и др. Развитие хронических обструктивных болезней легких коррелирует с нестабильностью мини- и микросателлитных локусов // Генетика. - 2003. - Т. 39, № 5. - 694-701.

76. Чучалин А. Г. Болезни легких курящего человека // Тер. архив. — 1998. - № 3 . - С . 5-13.

77. Чучалин А. Г. Хронические обструктивные болезни легких. - М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», 2000. - 510 с.

78. Чучалин А.Г. Хронический обструктивный бронхит (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) // Тер. архив. - 1997.-№ 3. - 5-9.

79. Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Терапевтический архив. - 1999. - № 12. - 74-78.

80. Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких. - М., 2003. — 112 с.

81. Лнбаева Д. Г., Корытина Д. Ф., Викторова Т. В. Аллельные варианты генов суперсемейства TNF как маркеры тяжести течения хронической об-структивной болезни легких и бронхоэктатической болезни // Генетика. -2004. - Т. 40, № 4. - 545-551.

82. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - № 5. - 7-14.

83. Abe Т., Iinuma Y., Ando М. et al. NRAMPl polymorphisms, susceptibility and clinical features of tuberculosis // J. Infect. - 2003. - Vol. 46, № 4. -P. 215-220.

84. Abel L., Sanchez F. O., Oberti J. et al. Susceptibility to leprosy is linked to the human NRAMPl gene// J. Infect. Dis. - 1998. -Vol. 177, № l . - P . 133-145.

85. Akahoshi M., Ishihara M., Remus N. et al. Association between IFNA genotype and the risk of sarcoidosis // Hum. Genet. - 2004. - Vol. 114, № 5. -P. 503-509.

86. Albelda S. M. Pulmonary genetics, genomics, and gene therapy // Chest. - 2002.-Vol. 121.- 105S-110S.

87. AH M., Khoo S. K., Turner S. et al. NOSl polymorphism is associated with atopy but not exhaled nitric oxide levels in healthy children // Pediatr. Allergy Immunol. - 2003. - Vol. 14, № 4. - P. 261-265.

88. Alpha 1-Antitrypsin deficiency: Memorandum from a WHO meeting // Bulletin of the World Health Organization. - 1997. - Vol. 75, № 5. - P. 397-415.

89. Amoli M. M, Thomson W., Hajeer A.H. et al. Interleukin 8 gene polymorphism is associated with increased risk of nephritis in cutaneous vasculitis // J. Rheumatol. - 2002. - Vol. 29, № 11. - P. 2367-2370.

90. Anderson G. P., Bozinovski S. Acquired somatic mutations in the molecular pathogenesis of COPD // Trends Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 24, № 2. -P. 71-76.

91. Anto J. ML, Vermeire P., Sunyer J. Chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. Monograph: Respir. Epidemiology in Europe. - 2000. - Vol. 5, № 15.-P. 1-22.

92. Awomoyi A. A., Marchant A., Howson J. M. et al. Interleukin-10, polymorphism in SLC11A1 (formerly NRAMPl), and susceptibility to tuberculosis // J. Infect. Dis.-2002.-Vol. 186, № 1 2 . - P . 1808-1814.

93. Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 4. - P. 269-280.

94. Barnes P. J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 1999. - Vol. 54. - P. 245-252.

95. Barton A., Piatt H., Salway F. et al. Polymorphisms in the tumour necrosis factor gene are not associated with severity of inflammatory polyarthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 280-284.

96. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. Genetic Polymorphism of CYP Genes, Alone or in Combination, as a Risk Modifier of Tobacco-related Cancers // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2000. - Vol. 9. - P. 3-28.

97. Bellamy R. Hill A. V. S. Genetic susceptibility to mycobacteria and other infections patogens in human // Current Opinion in Immunol. - 1998. - № 10. -P. 483-487.

98. Bellamy R., Ruwende C, Corrah T. et al. Variations in the NRAMPl gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, № 1 0 . - P . 640-644.

99. Benetazzo M. G., Gile L. S., Bombieri C. et al. Alpha 1-antitrypsin TAQI polymorphism and alpha 1-antichymotrypsin mutations in patients with obstructive pulmonary disease // Respir. Med. - 1999. - Vol. 93, № 9. - P. 648-654. I l l

100. Bidwell J., Keen L., Gallagher G. et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes and Imuunity. - 1999. - № 1. - P. 3-19.

101. Bjorkander J., Bake В., Oxelius V. A., Hanson L. A. Impaired lung function in patients with IgA deficiency and low levels of IgG2 or IgG3 // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 313. - P. 720-724.

102. Bucheton В., Abel L., Kheir M. M. et al. Genetic control of visceral leishmaniasis in a Sudanese population: candidate gene testing indicates a linkage to the NRAMP1 region // Genes Immun. - 2003. - Vol. 4, № 2. - P. 104-109.

103. Budhi A., Hiyama K., Isobe T. et al. Genetic susceptibility for emphysematous changes of the lung in Japanese // Int. J. Mol. Med. - 2003. - Vol. 11, № 3 . - P . 321-329.

104. Burgner D., Rockett K., Kwiatkowski D. Nitric oxide and infectious diseases //Arch. Dis. Child.-1999.-Vol. 81 .-P. 185-188.

105. Buttenschon H. N., Mors O., Ewald H. et al. No association between a neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene polymorphism on chromosome 12q24 and bipolar disorder // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 124, № 1. -P. 73-75.

106. Camarena A., Juarez A., Mejia M. et al. Major Histocompatibility Complex and Tumor Necrosis Factor-a Polymorphisms in Pigeon Breeder's Disease // Am. J .Respir. Crit. Care Med. - 2001.-Vol. 163. P. 1528-1533.

107. Campa D., Zienolddiny S., Maggini V. et al. Association of a common polymorphism in the cyclooxygenase 2 gene with risk of non-small cell lung cancer// Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25, № 2. - P. 229-235.

108. Cantlay A. M., Lamb D., Gillooly M. et al. Association between the CYP1 Al gene polymorphism and susceptibility to emphysema and lung cancer // J. Clin. Pathol. Mol. Pathol. - 1995. - Vol. 48. - P. 210-214.

109. Carrell R. W., Lomas D. A., Sidhar S., Foreman R. Alphal-Antitrypsin deficiency - a conformational disease // Chest. - 1996. - Vol. 110. - P. 243S-247S.

110. Carrozzo M., Uboldi de Capei M., Dametto E. et al. Tumor Necrosis Factor-a and Interferon-y Polymorphisms Contribute to Susceptibility to Oral Lichen Planus // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 122. - P. 87-94.

111. Chung E., Curtis D., Chen G. et al. Genetic evidence for the neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1) as a susceptibility locus for infantile pyloric stenosis // Am. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 58, № 2. - P. 363-370.

112. Colombo M. J., Paradossi U., Andreassi M. G. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49. - P. 389-395.

113. Cookson W. О. M. The genetics of asthma // Genetic approaches to non- communicable diseases / Ed. by K. Berg, V. Boulyjenkov, Y. Christen. - Berlin: Springer-Verlag, 1996. - P. 79-96.

114. Cookson W. О. M. The alliance of genes and environment in asthma and allergy // Nature. - 1999. - Vol. 402, Supll. - B. 5-11.

115. Cox D. W. Alphal-antitrypsin deficiency. In: The metabolic basis of inherited disease // Ed by С R. Scriver, A. L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. - 6th ed. -New York: McGraw-Hill, 1989. - 130 p.

116. Delgado J. C, Baena A., Thim S., Goldfeld A. E. Ethnic-specific genetic associations with pulmonary tuberculosis // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 186, № 10.-P. 1463-1468.

117. DeMeo D. L., Silverman E. K. Alpha 1-Antitrypsin deficiency. 2: Genetic aspects of ctj-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 259-264.

118. Donninger H., Cashmore T. J., Scriba T. et al. Functional analysis of novel SLC11A1 (NRAMP1) promoter variants in susceptibility to HIV-1 // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. - P. 49.

119. Duan H. F., Zhou X. H., Ma Y. et al. A study on the association of 3'UTR polymorphisms of NRAMP1 gene with susceptibility to tuberculosis in Hans // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2003. - Vol. 26, № 5. - P. 286-289.

120. Eddahibi S., Chaouat A., Morrell N. et al. Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease//Circulation.-2003.-Vol. 108, № 15.-P. 1839-1844.

121. El Baghdadi J., Remus N., Benslimane A. et al. Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Morocco // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2003. - Vol. 7, № 6. - P. 599-602.

122. Elbaz A., Poirier O., Moulin T. et al. Association Between the Glu298Asp Polymorphism in the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene and Brain Infarction // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 1634-1639.

123. Emi M., Keicho N., Tokunaga K. et al. Association of diffuse panbronchiolitis with microsatellite polymorphism of the human interleukin 8 (IL-8) gene // J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 44, № 3. - P. 169-172.

124. Ferrarotti I., Zorzetto M., Beccaria M. et al. Tumour necrosis factor family genes in a phenotype of COPD associated with emphysema // Eur. Respir. J. - 2003. -Vol. 21, № 3 . - P. 444-449.

125. F6rstermann U., Boissel J-P., Kleinert H. Expressional control of the 'constitutive' isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) // FASEB J. -1998. Vol. 12, № 10. - P. 773-790.

126. Freedman B. I., Yu H., Anderson P. J. et al. Genetic analysis of nitric oxide and endothelin in end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. -Vol. 15.-P. 1794-1800.

127. Furuta I., Kobayashi N., Fujino T. et al. Bone Mineral Density of the Lumbar Spine is Associated with TNF Gene Polymorphisms in Early Postmenopausal Japanese Women // Calcif. Tissue Int. - 2004. - № 2.

128. Gallagher P. M., Lowe G., Fitzgerald T. et al. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia // Thorax. -2003.-Vol. 5 8 . - P . 154-156.

129. Gao P. S., Kawada H., Kasamatsu T. et al. Variants of NOS 1, NOS2, and NOS3 genes in asthmatics // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 267, № 3 . - P. 761-763.

130. Gasparini P., Savoia A., Luisetti M. et al. The cystic fibrosis gene is not likely to be involved in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1990. - № 3. - P. 297-299.

131. GeneCard for gene IL8 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?IL8&snpcount=28#snp.

132. GeneCard for gene NOS1 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7NOSl

133. GeneCard for gene NOS3 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7NOS3

134. GeneCard for gene SLC11A1 GC02P219450 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7SLC 11А1

135. GeneCard for gene TNF Электронный ресурс.. - Режим доступа: http.7/bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?TNF

136. Govoni G., Gros P. Macrophage NRAMPl and its role in resistance to microbial infections // Inflamm Res. - 1998. - Vol. 47, № 7. - P. 277-84.

137. Grasemann H. Genetics of the neuronal NO synthase (NOSl) in the etiology of bronchial asthma // Pneumologie. - 2001. - Vol. 55, № 8. - P. 390-395.

138. Grasemann H., Yandava C. N., Drazen J. M. Neuronal NO synthase (NOSl) is a major candidate gene for asthma // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29, Suppl.4.-P. 39-41.

139. Grasemann H., Knauer N., Buscher R. et al. Airway Nitric Oxide Levels in Cystic Fibrosis Patients Are Related to a Polymorphism in the Neuronal Nitric Oxide Synthase Gene // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. -P. 2172-2176.

140. Grasemann H., van's Gravesande S. K., Buscher R. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Variants in Cystic Fibrosis Lung Disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 167. - P. 390 - 394.

141. Grasemann H., Yandava C. N., Storm van's Gravesande K. et al. A neuronal NO synthase (NOSl) gene polymorphism is associated with asthma // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 272, № 2. - P. 391-394.

142. Guo X., Lin H. M., Lin Z. et al. Polymorphisms of surfactant protein gene A, B, D, and of SP-B-linked microsatellite markers in COPD of a Mexican population // Chest. - 2000. - Vol. 117, № 5, Suppl. 1. - P. 249S-250S.

143. Guo X., Lin H. M., Lin Z. et al. Surfactant protein gene A, B, and D marker alleles in chronic obstructive pulmonary disease of a Mexican population // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 18, № 3. - P. 482-490.

144. Harrison D. J., Cantlay A. M., Rae F. et al. Frequency of glutathione S- transferase Ml deletion in smokers with emphysema and lung cancer // Hum. Exp. Toxicol. - 1997. - Vol. 16, № 7. - P. 356-360.

145. Hart С M. Nitric oxide in adult lung disease // Chest. - 1999. -Vol. 115, № 5. - P . 1407-1417.

146. He J.-Q., Ruan J., Connett J. E. et al. Antioxidant Gene Polymorphisms and Susceptibility to a Rapid Decline in Lung Function in Smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Medicine. - 2002. - Vol. 166. - P. 323-328.

147. He J.-Q., Connett J. E., Anthonisen N. R., Sandford A. J. Polymorphisms in the IL13, IL13RA1, and IL4RA Genes and Rate of Decline in Lung Function in Smokers // Am. J. Respir. Cell Molecular Biology. - 2003. - Vol. 28. -P. 379-385.

148. Hegab A. E., Sakamoto Т., Uchida Y. et al. CLCA1 gene polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. -P. 27.

149. Higham M. A., Pride N. В., Alikhan A., Morrell N. W. Tumour necrosis factor- alpha gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. - 2000. - Vol. 15, № 2. - P. 281-284.

150. Hippo Y., Taniguchi PL, Tsutsumi S. et al. Global gene expression analysis of gastric cancer by oligonucleotide microarrays // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, № 1 . - P . 233-240.

151. Plirano K., Sakamoto Т., Uchida Y. et al. Tissue inhibitor of metallopro- teinases-2 gene polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. // 2001. - Vol. 18, № 5. - P. 748-752.

152. Ho L. I., Harn H. J., Chen С J., Tsai N. M. Polymorphism of the beta(2)- adrenoceptor in COPD in Chinese subjects // Chest. - 2001. - Vol. 120, № 5. - P . 1493-1499.

153. H6hler Т., Grossmann S., Stradmann-Bellinghausen B. et al. Differential association of polymorphisms in the TNF-a region with psoriatic arthritis but not psoriasis// Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61. - P. 213-218.

154. Huang J. H., Oefner P. J., Adi V. et al. Analyses of the NRAMP1 and IFN- gammaRl genes in women with Mycobacterium avium-intracellulare pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157, № 2. -P. 377-381.

155. Huang S. L., Su С H., Chang S. С Tumor necrosis factor alpha gene polymorphism in chronic bronchitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. -Vol. 156, № 5 . - P . 1436-1439.

156. Hull J., Thomson A., Kwiatkowski D. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families // Thorax. -2000.-Vol. 5 5 . - P . 1023-1027.

158. Immervoll Т., Loesgen S., Dutsch G. et al. Fine mapping and single nucleotide polymorphism association results of candidate genes for asthma and related phenotypes // Hum. Mutat. - 2001. - № 4. - P. 327-336.

159. Ishii Т., Fujishiro M., Masuda M. et al. Depletion of glutathione S-transferase PI induces apoptosis in human lung fibroblasts // Exp. Lung Res. - 2003. -Vol. 29, № 7 . - P . 523-536.

160. Ishii Т., Keicho N., Teramoto S. et al. Association of Gc-globulin variation with susceptibility to COPD and diffuse panbronchiolitis // Eur. Respir. J. -2001.-Vol. 18, № 5 . - P . 753-757.

161. Ishii Т., Matsuse Т., Teramoto S. et al. Association between alpha-1- antichymotrypsin polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease // Eur. J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 30, № 6. - P. 543-548.

162. Ishii Т., Matsuse Т., Teramoto S. et al. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 1999. - Vol. 54, № 8. - P. 693-696.

163. Ishii Т., Matsuse Т., Teramoto S. et al. Neither IL-lbeta, IL-1 receptor antagonist, no TNF-alpha polymorphisms are associated with susceptibility to COPD // Respir. Med. - 2000. - Vol. 94, № 9. - P. 847-851.

164. Ito I., Nagai S., Hoshino Y. et al. Risk and severity of COPD is associated with the group-specific component of serum globulin IF allele // Chest. -2004.-Vol. 125, № 1.-P. 63-70.

165. John S., Marlow A., Hajeer A. et al. Linkage and association studies of the natural resistance associated macrophage protein 1 (NRAMP1) locus in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 24, № 3. - P. 452-457.

166. Joos L., Pare P. D., Sandford A. J. Genetic risk factors of chronic obstructive pulmonary disease // Swiss Med. Wkly. - 2002. - Vol. 132, № 3-4. - P. 27-37.

167. Joos L., He J. Q., Shepherdson M. B. et al. The role of matrix metallopro- teinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11, № 5. - P. 569-576.

168. Joos L., Mclntyre L., Ruan J. et al. Association of IL-1 p and IL-1 receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - P. 863-866.

169. Joos L., Weir T. D., Connett J. E. et al. Polymorphisms in the B2 adrenergic receptor and bronchodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung function in smokers // Thorax. - 2003. - Vol. 58. - P. 703-707.

170. Kanazawa H., Hirata K., Yoshikawa J. Effects of captopril administration on pulmonary haemodynamics and tissue oxygenation during exercise in ACE gene subtypes in patients with COPD: a preliminary study // Thorax. - 2003. -Vol. 58, №7. - P . 629-631.

171. Kanazawa H., Otsuka Т., Hirata K., Yoshikawa J. Association between the angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms and tissue oxygenation during exercise in patients with COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121, № 3. -P. 697-701.

172. Karjalainen J., Hulkkonen J., Hurme M. IL-1 haplotypes and lung function decline // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 561-562.

174. Kauffman F. Genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Bull. Eur. Physiopath. Respir. - 1984. - Vol. 20. - P. 163-210.

175. Kauffmann F., Kleisbauer J. P., Cambon-De-Mouzon A. et al. Genetic markers in chronic air-flow limitation. A genetic epidemiologic study // Am. Rev. Respir. Dis. - 1983. - Vol. 127, № 3. _ p. 263-269.

176. Keatings V. M., Cave S. J., Henry M. J. et al. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD // Chest. - 2000. - Vol. 118, № 4. - P. 971 -975.

177. Keicho N., Emi M., Nakata K. et al. Promoter variation of tumour necrosis factor-alpha gene: possible high riskfor chronic bronchitis but not diffuse panbronchiolitis // Respir Med. - 1999. - Vol. 93, № 10. - P. 752-753.

178. Kharitonov S. A., Barnes P. J. Exhaled Markers of pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 163.-P. 1693-1722.

179. Kim J. H, Lee S. Y., Lee S. H. et al. NRAMPl genetic polymorphisms as a risk factor of tuberculous pleurisy // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2003. - Vol. 7, № 4 . - P . 370-375.

180. Kim S. D., Park J. M., Kim I. S. et al. Association of IL-lbeta, IL-IRA, and TNF-alpha gene polymorphisms in childhood nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. - 2004. - № 3. - P. 295-259.

181. Kim Y. J., Lee H-S., Yoon J-H. et al. Association of TNF-u? promoter polymorphisms with the clearance of hepatitis В virus infection // Hum. Mol. Gen. - 2003. - Vol. 12, № 19. - P. 2541-2546.

182. Klein W., Rohde G., Arinir U. et al. A promotor polymorphism in the Inter- leukin 11 gene is associated with chronic obstructive pulmonary disease // Electrophoresis. - 2004. - Vol. 25, № 6. - P. 804-808.

183. Koyama H., Geddes D. M. Genes, oxidative stress, and the risk of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 1998. - Vol 53. - S10-S14.

184. Kucukaycan M., Van bCrugten M., Pennings H. J. et al. Tumor Necrosis Factor- alpha +489G/A gene polymorphism is associated with chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res. - 2002. - Vol. 29, № 1. - P. 29.

185. Lahiri D. K., Bye S., Nunberg J. I. et al. A non-organic and non-enzymatic method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used / // J. Biochem. Biophis. Methods. - 1992. - Vol. 25.-P. 193-205.

186. Laufs J., Andrason H., Sigvaldason A. et al. Association of vitamin D binding protein variants with chronic mucus hypersecretion in Iceland // Am. J. Phar-macogenomics. - 2004. - Vol. 4, № 1. - P. 63-68.

187. Lee H., Clark В., Gooi H. et al. Influence of recipient and donor IL-lur, IL- 4, and TNFa genotypes on the incidence of acute renal allograft rejection // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 101-103.

188. Lee Y. C , Cheon К. Т., Lee H. B. et al. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme in patients with asthma // Allergy. - 2000. - Vol. 55. - P. 959-963.

189. Levecque C, Elbaz A., Clavel J. et al. Association between Parkinson's disease and polymorphisms in the nNOS and iNOS genes in a community-based case-control study // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12, № 1. - P. 79-86.

190. Liou Y. J., Hong C. J., Liu H. С et al. No association between the neuronal nitric oxide synthase gene polymorphism and Alzheimer Disease // Am. J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 114, № 6. - P. 687-688.

192. Lo H. S., Hogan E. L., Soong B. W. 5'-flanking region polymorphism of the neuronal nitric oxide synthase gene with Parkinson's disease in Taiwan // J. Neurol. Sci.-2002.-Vol. 194, № 1 . - P . 11-13.

193. Lomas D. A., Silverman E. K. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Respir Res. - 2001. - Vol. 2, № 1. - P. 20-26.

194. Maasho K., Sanchez F., Schurr E. et al. Indications of the protective role of natural killer cells in human cutaneous leishmaniasis in an area of endemicity // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66, № 6. - P. 2698-2704.

195. Makela S., Hurme M., Ala-Houhala I. et al. Polymorphism of the cytokine genes in hospitalized patients with Puumala hantavirus infection // Nephrol. Dial. Transplant.-2001.-Vol. 16.-P. 1368-1373.

196. Maliarik M. J., Chen K. M., Sheffer R. G. et al. The natural resistance-associated macrophage protein gene in African Americans with sarcoidosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2000. - Vol. 22. - P. 672-675.

197. Martinez A., Rubio A., Urcelay E. et al. TNF-376A marks susceptibility to MS in the Spanish population. A replication study // Neurology. - 2004. - Vol. 62. -P. 809-810.

198. Matsushita I., Hasegawa K., Nakata K. et al. Genetic variants of human beta- defensin-1 and chronic obstructive pulmonary disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 291, № 1. - P. 17-22.

199. McCloskey S. C, Patel B. D., Hinchliffe S. J. et al. Siblings of Patients With Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease Have a Significant Risk of Airflow Obstruction // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164, № 8. -P. 1419-1424.

200. McNamara D. M., Holubkov R., Postava L. et al. Effect of the Asp298 Variant of Endothelial Nitric Oxide Synthase on Survival for Patients With Congestive Heart Failure // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1598.

201. Meijer G.G., Koppelman G. H., Postma D. S. Genetic factors // Eur. Respir. Monograph: Respir. Epidemiology in Europe. - 2000. - Vol. 5, № 15. -P. 247-270.

202. Miki M., Satoh K. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Nippon Rinsho. - 1999. - Vol. 57, № 9. - P. 1954-1958.

203. Minematsu N., Nakamura H., Iwata M. et al. Association of CYP2A6 deletion polymorphism with smoking habit and development of pulmonary emphysema // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 7. - P. 623-628.

204. Minematsu N., Nakamura H., Tateno H. et al. Genetic polymorphism in matrix metalloproteinase-9 and pulmonary emphysema // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2001.-Vol. 289, № l . - P . 116-119.

205. Miterski В., Drynda S., Boschovv G. et al. Complex genetic predisposition in adult and juvenile rheumatoid arthritis // BMC Genet. - 2004. - Vol. 5, № 1. -P. 2.

206. Mohamed H. S., Ibrahim M. E., Miller E. N. et al. SLC11A1 (formerly NRAMP1) and susceptibility to visceral leishmaniasis in The Sudan // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12, № 1. - P. 66-74.

207. Montano M., Beccerril C , Ruiz V. et al. Matrix Metalloproteinases Activity in COPD Associated With Wood Smoke // Chest. - 2004. - Vol. 125. - P. 466-472.

208. NOS1 Электронный ресурс.. - Режим доступа: http://www.dsi.univ- paris5.fr/genatlas/fiche.php?symbol=NOSl

209. Padyukov L., Hytonen A. M., Smolnikova M. et al. Polymorphism in promoter region of IL10 gene is associated with rheumatoid arthritis in women // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, № 3. - P. 422-425.

210. Patel R., Lim D. S., Reddy D. et al. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32, № 12. - P. 2369-2377.

211. Patuzzo C, Gile L. S., Zorzetto M. et al. Tumor necrosis factor gene complex in COPD and disseminated bronchoectasis // Chest. - 2000. - Vol. 117, № 5. -P. 1353-1358.

212. Pennings H. J., Kramer K., Bast A. et al. Tumor necrosis factor-a induces hyperreactivity in tracheal smooth muscle of the guinea-pig in vitro // Eur. Respir. J. -1998.-№12.-P. 45-49.

213. Poller W., Barth J., Voss B. Detection of an alteration of the alpha2- macroglobulin gene in a patient with chronic lung disease and serum alpha2-macroglobulin deficiency // Hum. Genet. - 1989. - Vol. 83, № 1. - P. 93-96.

214. Poller W., Meisen C, Olek K. DNA polymorphisms of the alpha 1-antitrypsin gene region in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur. J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 20, № 1. - P. 1-7.

215. Poller W., Faber J. P., Scholz S. et al. Mis-sense mutation of alpha 1- antichymotrypsin gene associated with chronic lung disease // Lancet. - 1992. -Vol. 339.-P. 1538.

216. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13. - P. 1109-1114.

217. Recalde H., Cuccia M., Oggionni T. et al. Lymphocyte expression of human leukocyte antigen class II molecules in patients with chronic obstructive pul-monary disease // Monaldi Arch. Chest Dis. - 1999. - Vol. 54, № 5. - P. 384-389.

218. Ricciardolo F. L. M. Multiple roles of nitric oxide in the airways // Thorax. - 2003.-Vol. 5 8 . - P . 175-182.

219. Romero-Gomez M., Montes-Cano M. A., Otero-Fernandez M. A. et al. SLC11A1 promoter gene polymorphisms and fibrosis progression in chronic hepatitis С // Gut. - 2004. - № 53. - P. 446-450.

220. Rovin B. H., Lu L., Zhang X. A novel interleukin-8 polymorphism is associated with severe systemic lupus erythematosus nephritis // Kidney Int. - 2002. - Vol. 62,№l.-P.261-265.

221. Sabroe I., Whyte M. К. В., Wilson A. G. et al. Toll-like receptor (TLR) 4 polymorphisms and COPD // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 81.

222. Sakao S., Tatsumi K., Hashimoto T. et al. Vascular endothelial growth factor and the risk of smoking-related COPD // Chest. - 2003. - Vol. 124, № i. - p. 323-327.

223. Sakao S., Tatsumi K., Igari H. et al. Association of tumor necrosis factor- alpha gene promoter polymorphism with low attenuation areas on high-resolution CT in patients with COPD // Chest. - 2002. - Vol. 122, № 2. -P. 416-420.

224. Sakao S., Tatsumi K., Igari H. et al. Association of tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163, № 2. - P. 420-422.

225. Samilchuk E., D'Souza В., Voevodin A. et al. TaqI polymorphism in the 3' flanking region of the PI gene among Kuwaiti Arabs and Russians // Dis. Markers. - 1997. - Vol. 13, № 2. - P. 87-92.

226. Sanchez-Guerra M., Combarros O., Alvarez-Arcaya A. et al. The Glu298Asp polymorphism in the NOS3 gene is not associated with sporadic Alzheimer's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2001. - Vol. 70. - P. 566-567.

227. Sanford A. J., Silverman E. K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 736-741.

228. Sandford A. J., Chagani Т., Weir T. D., Pare P. D. Alpha l-antichymo trypsin mutations in patients with chronic obstructive pulmonary disease / // Dis. Markers. - 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 257-260.

229. Sandford A. J., Chagani Т., Weir T. D. et al. Susceptibility Genes for Rapid Decline of Lung Function in the Lung Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. - Vol.163, № 2. - P. 469-473.

230. Schellenberg D., Pare P. D., Weir T. D. et al. Vitamin D Binding Protein Variants and the Risk of COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol.157, № 3 . - P . 957-961.

231. Schwartz J., Weiss S. T. Relationship between dietary vitamin С intake and pulmonary function in the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) // Am. J. Clinical Nutrition. - 1994. - Vol. 59. - P. 110-114.

233. Shaw M. A., Clayton D., Atkinson S. E. et al. Linkage of rheumatoid arthritis to the candidate gene NRAMP1 on 2q35 // J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 33, № 8 . - P . 672-677.

234. Shiau M. Y., Wu Y., Huang C. N. et al. TNF-alpha polymorphisms and type 2 diabetes mellitus in Taiwanese patients // Tissue Antigens. - 2003. - Vol. 61, № 5.-P. 393-397.

235. Shin H. D., Park B. L., Kim L. H. et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE // Human Molecular Genetics. - 2004. - Vol. 13, № 4. - P. 397-403.

236. Shinkai Т., Ohmori O., Hori H., Nakamura J. Allelic association of the neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene with schizophrenia // Mol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 7, № 6. - P. 560-563.

237. Siafakas N. M., Vermeire P., Pride N. B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Eur. Respir. J. -1995.-№8.-P. 1398-1420.

238. Sibille Y, Marchandise F-X. Pulmonary immune cells in health and disease: Polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. - 1993. - № 6. - P. 1529-1543.

239. Silverman E. K. Genetic epidemiology of COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121. - 1S-6S.

240. Silverman E. K., Palmer L. J. Case-Control Association Studies for the Genetics of Complex Respiratory Diseases // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2000. - Vol. 22, № 6 . - P . 645-648.

241. Silverman E. K., Palmer L. J., Mosley J. D. et al. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70, № 5. -P. 1229-1239.

242. Silverman E. K., Speizer F. E., Weiss S. T. et al. Familial Aggregation of Severe, Early-Onset COPD. Candidate Gene Approaches // Chest. - 2000. - Vol. 117.-273S-274S.

243. Singh S., Evans T. W. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact ore fiction? // Eur. Respir. J. - 1997. - Vol. 10. - P. 699-707.

244. Smit H. A., Grievink L., Tabak C. Dietary influences on chronic obstructive pulmonary disease and asthma: a review of the epidemiological evidence // Proc. Nutr. Soc. - 1999. - Vol. 58, № 2. - P. 309-319.

245. Smit H. A., Ocke M. C , Heederik D. et al. Diet and chronic obstructive pulmonary disease: independent beneficial effects of fruits, whole grains, and alcohol (the MORGEN study) // Clin. Exp. Allergy. - 2001. - Vol. 31, № 5. -P. 747-755.

246. Smith C. A., Harrison D. J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. -1997. - Vol. 350, № 9078. - P. 630-633.

247. Stockley R. A. New Approaches to the Management of COPD // Chest. - 2000.-Vol. 117.-58S-62S.

248. Sullivan K. J., Kissoon N., Duckworth L. J. et al. Low Exhaled Nitric Oxide and a Polymorphism in the NOS I Gene Is Associated with Acute Chest Syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164, № 12. - P. 2186-2190.

249. Tager I. В., Segai M. R., Speizer F. E., Weiss S. T. The natural history of forced expiratory volumes. Effect of cigarette smoking and respiratory symptoms // Am. Rev. Respir. Dis. - 1988. - Vol. 138. - P. 837-849.

250. Tajouri L., Ferreira L., Ovcaric M. et al. Investigation of a neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1) polymorphism in a multiple sclerosis population // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 218, № 1-2. - P. 25-28.

251. Takahashi K., Satoh J., Kojima Y. et al. Promoter polymorphism of SLC11A1 (formerly NRAMP1) confers susceptibility to autoimmune type 1 diabetes mellitus in Japanese // Tissue Antigens. - 2004. - Vol. 63, № 3. - P. 231-236.

252. Teramoto S., Ishii Т., Luisetti M., Pignatti P. F. No Association of Tumor Necrosis Factor-a Gene Polymorphism and COPD in Caucasian Smokers and Japanese Smokers//Chest.-2001.-Vol. 119, № 1.-P. 315-316.

253. Texereau J., Marullo S., Hubert D. et al. Nitric oxide synthase 1 as a potential modifier gene of decline in lung function in patients with cystic fibrosis // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 156-158.

254. Wallace A. M. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases: functional importance in the development of chronic obstructive pulmonary disease? / A. M. Wallace, A. J. Sandford // Am. J. Pharmacogenomics. - 2002. - Vol. 2, № 3. - P . 167-75.

255. Wang X. L., Mahaney M. C, Sim A. S. et al. Genetic Contribution of the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene to Plasma Nitric Oxide 1.evels//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol. 17.-P. 3147-3153.

256. Warzocha K., Ribeiro P., Bienvenu J. et al. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-Hodgkin's lymphoma outcome // Blood.-1998.-Vol. 91.-P. 3574-3581.

257. Webb D. R. Selective immunoglobulin A deficiency and chronic obstructive lung disease. A family study // Ann. Intern. Med. - 1974. - Vol. 80. - P. 618-621.

258. Wechsler M. E., Grasemann H., Deykin A. et al. Exhaled Nitric Oxide in Patients with Asthma. Association with NOS1 Genotype // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162, № 6. - P. 2043-2047.

259. Wu L., Chau J., Young R. P. et al. Transforming growth factor-betal genotype and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 2004. -Vol. 59,№2.-P. 126-129.

260. Xiao D., Wang C , Du M. J. et al. Association between polymorphisms in the gene coding for glutathione S-transferase PI and chronic obstructive pulmonary disease // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2003. - Vol. 26, № 9. -P. 555-558.

261. Xiao D., Wang C , Du M. J. et al. Association between polymorphisms in the microsomal epoxide hydrolase (mEH) gene and chronic obstructive pulmonary disease // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2003. - Vol. 83, № 20. - P. 1782-1786.

262. Yamada N., Yamaya M., Okinaga S. et al. Microsatellite polymorphism in the heme oxygenase-1 gene promoter is associated with susceptibility to emphysema // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66, № 1. - P. 187-195.

263. Yang I. A., Seeney S. L., Wolter J. M. et al. Mannose-binding lectin gene polymorphism predicts hospital admissions for COPD infections // Genes Immun. - 2003. - Vol. 4, № 4. - P. 269-274.

264. Yang Y. S., Kim S. J., Kim J. W., Koh E-M. NRAMPl gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis in Koreans // J. Korean. Med. Sci. - 2000. -Vol. 15.-P. 83-87.

265. Yildiz P., Oflaz H., Cine N. et al. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase enzyme associated with pulmonary hypertension in patients with COPD // Respir. Med. - 2003. - Vol. 97, № 12. - P. 1282-1288.

266. Yim J. J., Yoo C. G., Lee T. et al. Lack of association between glutathione S-transferase PI polymorphism and COPD in Koreans // Lung. - 2002. - Vol. 180, № 2 . - P . 119-125.

267. Yip S. P., Leung K. H., Lin К. Extent and distribution of linkage diseuilib- rium around the SLC11A1 locus // Gen. Immun. - 2003. - № 4. - P. 212-221.

268. Yoshikawa M., Hiyama K., Ishioka S. et al. Microsomal epoxide hydrolase genotypes and chronic obstructive pulmonary disease in Japanese // Int. J. Mol. Med. - 2000. - Vol. 5, № 1. - P. 49-53.

269. Yu Y. W., Chen T. J., Wang Y. С et al. Association analysis for neuronal nitric oxide synthase gene polymorphism with major depression and fluoxetine response // Neuropsychobiology. - 2003. - Vol. 47, № 3. - P. 137-140.

270. Zhang R., Zhang A., He Q., Lu B. Microsomal epoxide hydrolase gene polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Han nationality of North China // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2002. - Vol. 41, № 1. - P . 11-14.

Информация о работе

Сеитова, Гульнара Наримановна
кандидата медицинских наук
Томск, 2004
ВАК 03.00.15

Диссертация

Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы