Анализ вкладов пре- и постсинаптических механизмов пластичности на ранних фазах длительной потенциации

Хахалин, Арсений Сергеевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анализ вкладов пре- и постсинаптических механизмов пластичности на ранних фазах длительной потенциации
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Анализ вкладов пре- и постсинаптических механизмов пластичности на ранних фазах длительной потенциации"

Российская Академия Наук Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии

На правах рукописи УДК 612.822.3

Хахалин Арсений Сергеевич

Анализ вкладов пре- и постсинаптических

механизмов пластичности на ранних фазах длительной потенциации

Специальность: 03.00.13 - физиологи*""

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в группе синаптической пластичности (при лаборатории нейрофизиологии обучения) Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН.

Научный руководитель:

доктор биологических наук, кандидат физико-математических наук

A.A. Фролов

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук П.М. Балабан кандидат биологических наук И.Н. Шаронова

Ведущее учреждение:

Биологический факультет Московского Государственного университета им. М.В. Ломоносова. Кафедра высшей нервной деятельности.

Защита диссертации состоится 25 мая 2005 года в 1400 на заседании диссертационного совета Д.002.044.01 при Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, по адресу: 117865, Москва, ул. Бутлерова, д. 5а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (ул. Бутлерова, д.

5а).

Автореферат разослан 23 апреля 2005 г.

Учвный секретарь специализированного совета, доктор биологических наук

О.Х. Коштоянц

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Феномен длительной потенциации (ДП) в синапсах пирамидных нейронов области CAI гиппокампа является наиболее известной электрофизиологической моделью памяти. Однако, несмотря на популярность модели, вопрос о механизмах поддержания ранних фаз ДП (от нескольких секунд до десятка минут) до сих пор дискутируется. Ряд исследователей предполагают, что поддержание ДП на ранних фазах происходит главным образом за счёт пресинаптических механизмов пластичности (изменения вероятности выброса медиатора из пресинапса; Kullmann 2003; Voronin & Cherubini 2003; Voronin & Cherubini 2004); другие относят основные эффекты ранних фаз ДП на счёт постсинаптических механизмов (встраивания в постсинаптическую мембрану новых АМПА-рецепторов, либо фосфорилирования уже имеющихся; Malinow & Malenka 2002; Isaac

Результаты многих работ свидетельствуют о том, что на ранних фазах ДП пластические эффекты могут иметь место как в пресинаптическом, так и в постсинаптическом нейронах (Kullmann 2003; Palmer ei al. 2004). Существует, однако, группа работ по исследованию феномена так называемых "молчащих синапсов", в которых все эффекты ранних фаз ДП интерпретируются исключительно с позиций постсинаптической гипотезы, а участие эффектов пресинаптической пластичности отрицается (Isaac 2003). Несмотря на то, что выводы этих работ противоречат результатам классических исследований пресинаптических эффектов на ранних фазах ДП (Voronin 1993; Voronin & Cherubini 2003), в последние 10 лет гипотеза молчащих синапсов приобрела заметную популярность. Гипотеза предполагает, что значительная часть синапсов гиппокампа не имеют АМПА-рецепторов на своей постсинаптической мембране и потому "молчат" в ответ на афферентную стимуляцию. Однако на постсинаптической мембране этих синапсов имеются НМДА-рецепторы, и потому в них возможен вызов ДП; в ходе ДП в постсинаптическую мембрану встраиваются АМПА-рецепторы из некоторых внутренних депо, благодаря чему "молчащие" синапсы превращаются в "обычные", активные.

Аргументация в поддержку данной гипотезы основана на результатах многих электрофизиологических экспериментов, однако внимательное изучение вопроса показывает, что большинство этих экспериментов являются модификациями и вариантами сравнительно небольшого числа "ключевых" экспериментальных ситуаций. К этим "ключевым" экспериментам относятся: 1) Наблюдения меньшей

1 Полный текст диссертации доступен на сайте ИВНД и НФ РАН по адресу: http://www.ihna. ги/Ьоок.рЬр?1<1=36

2003).

РОС

ЪТСХА

относительной вариабельности амплитуд и меньших величин парного отношения (ПО) НМДА-опосредованных постсинаптических токов (ПСТ) по сравнению с АМПА-опосредованными ПСТ в синапсах пирамидных нейронов гиппокампа (Clark et aJ. 1994; Kullmann 1994; Poncer & Malinow 2001). Поскольку известно, что относительная вариабельность амплитуд ПСТ и величина ПО зависят от эффективности выброса передатчика, из их несовпадения для АМПА- и НМДА-опосредованных ПСТ был сделан вывод о том, что в части синапсов выбрасываемый передатчик действовал только на НМДА, но не на АМПА-рецепторы, благодаря чему величины ПО и относительная вариабельность НМДА-ПСТ и оказались меньше таковых для АМПА-ПСТ. 2) Прямые наблюдения "молчащих синапсов", в которых при потенциале покоя не удавалось зарегистрировать АМПА-опосредованных ПСТ, но при этом при деполяризации постсинаптической мембраны регистрировались НМДА-ПСТ (Isaac 1995); 3) Увеличение оценки тока отдельного канала (ТОК) АМПА-каналов после вызова ДП (Benke 1998), что интерпретировалось как следствие встраивания в постсинаптические мембраны части синапсов новых АМПА-рецепторов со свойствами, отличавшимися от свойств АМПА-рецепторов, имевшихся на мембране к началу эксперимента.

Оказывается, однако, что интерпретация результатов "ключевых экспериментов" в пользу гипотезы о постсинаптических механизмах поддержания ранних фаз ДП возможна только при явном или неявном принятии двух специфических допущений. Во-первых, для такой интерпретации необходимо предположить, что деполяризация постсинаптической мембраны до +40-+50мВ, использовавшаяся в 1 и 2 ключевых экспериментах при регистрации НМДА-опосредованных ПСТ (Clark et al. 1994; Kullmann 1994; Isaac 1995; Poncer & Malinow 2001), сама по себе не вносит существенных изменений в процесс генерации ПСТ: в частности, не влияет на вероятность выброса медиатора из пресинапса, вариабельность амплитуд ПСТ и величину ПО. Без этого предположения прямое сопоставление свойств ПСТ при различных мембранных потенциалах оказывается некорректным, поскольку неизвестно, чем вызываются изменения индексов синаптической передачи при деполяризации мембраны: разницей между параметрами АМПА- и НМДА-опосредованной передачи или изменениями в работе синапса. Выводы, основанные на сопоставлении свойств ПСТ при разных мембранных потенциалах, в этом случае могут терять свою обоснованность. И, во-вторых, при интерпретации экспериментов (Benke 1998) предполагалось, что сопровождающее вызов ДП изменение количества синапсов, участвующих в генерации ПСТ, не влияет на оценку ТОК методом нестационарного флюктуационного анализа (НСФА), и потому оценки ТОК до и после вызова ДП можно сравнивать непосредственно, без проведения каких-либо дополнительных проверочных процедур. Однако из литературных данных следует, что эти предположения вовсе не очевидны (Diamond 2001; Kullmann 2003; Voronin & Cherubini 2003;

Хахалин и Воронин 2004). В то же время, анализ и прямая проверка этих предположений до сих пор не проводились, что делает аргументацию, основанную на результатах экспериментов (1 -3) уязвимой для критики.

Цель исследования

Объяснить противоречия между результатами "ключевых экспериментов", свидетельствующих в пользу постсинаптической природы ранних фаз ДП, и классическими экспериментами по изучению пресинаптических механизмов пластичности на ранних фазах ДП. Где это возможно, провести верификацию экспериментов путем использования экспериментальных процедур, допускающих однозначную интерпретацию, а также путём применения математических методов для анализа параметров синаптической передачи.

Достижение этой цели потребовало решения следующих задач:

1. На математической модели проанализировать работу метода НСФА; обнаружить экспериментальные ситуации, которые могли бы приводить к искажению оценки ТОК; разработать методику, позволяющую на таких данных получать истинное значение ТОК.

2. Применить разработанную методику к анализу ранних фаз ДП АМПА-опосредованных ПСТ; проверить гипотезу об увеличении ТОК АМПА-каналов при ДП.

3. На математической модели проанализировать закономерности формирования НМДА-опосредованных ПСТ при различных потенциалах постсинаптической мембраны; выяснить, возможны ли изменения ПО и распределения амплитуд НМДА-опосредованных ПСТ при изменении потенциала постсинаптической мембраны не только за счёт пресинаптических, но и за счёт постсинаптических механизмов пластичности.

4. Сопоставить результаты моделирования с результатами физиологических экспериментов по регистрации НМДА-опосредованных ПСТ при разных потенциалах постсинаптической мембраны; проанализировать вклады пре-и постсинаптических механизмов пластичности в изменение параметров ПСТ при изменении потенциала мембраны.

5. Сопоставить результаты проведённого анализа с результатами известных экспериментов по изучению ранних фаз ДП на экспериментальной модели "молчащих синапсов"; проинтерпретировать результаты этих экспериментов с учётом полученной информации о проявлениях пресинаптических и постсинаптических механизмов пластичности при смене потенциала постсинаптической мембраны.

Положения, выносимые на защиту

1. При использовании метода НСФА для оценки ТОК АМПА-опосредованных ПСТ необходим контроль количества синапсов, участвующих в генерации ПСТ, поскольку изменение этого количества может приводит к значительному артефактному завышению оценки величины ТОК.

2. Деполяризация постсинаптической мембраны синапсов пирамидных нейронов области CAI гиппокампа приводит к увеличению вероятности выброса глютамата из пресинаптического окончания, причём этот процесс является НМДА-зависимым.

3. Деполяризация постсинаптической мембраны приводит к усилению эффектов насыщения и десенситизации постсинаптических НМДА-рецепторов, что сказывается на распределении амплитуд ПСТ и на значении ПО; в этих условиях величины ПО и относительная вариабельность амплитуд ПСТ могут существенно изменяться в отсутствие эффектов пресинаптической пластичности.

4. Перечисленные соображения существенно влияют на интерпретацию результатов ключевых экспериментов по изучению ранних фаз ДП в рамках парадигмы молчащих синапсов: их учёт не позволяет однозначно интерпретировать эти результаты с позиций гипотезы о постсинаптическом молчании синапсов, и делает более правдоподобной их интерпретацию с позиций гипотезы о пресинаптических механизмах пластичности.

Научная новизна

В работе впервые подробно проанализирован метод НСФА, и выявлены некоторые слабые места этого метода. Разработан и успешно применён к анализу НМДА-опосредованных ПСТ оригинальный метод прямого определения величины ТОК (метод восстановления сигнала; МВС). Разработана и применена методика анализа структуры минимальных ПСТ, основанная на популярном статистическом методе анализа независимых компонент (АНК). На основе этого метода также разработана процедура выделения унитарных ПСТ (ПСТ от одного синапса) из выборки минимальных ПСТ. Разработана методика совместного применения методов НСФА и АНК, позволяющая адекватно оценивать величину ТОК в экспериментальных ситуациях, когда изолированное применение метода НСФА приводит к артефактному завышению оценки ТОК. Разработана методика совместного использования методов НСФА и метода мультивероятностного анализа (МВА), делающая возможным применение метода MB А к изучению НМДА-опосредованной синаптической передачи.

С помощью классических и вновь разработанных математических методов произведён подробный анализ эффектов синаптической пластичности АМПА- и НМДА-опосредованной синаптической передачи на временах, соответствующих ранним фазам экспрессии ДП (минуты). Показано, что ряд описанных в литературе экспериментальных результатов, традиционно интерпретируемых с позиций гипотезы о постсинаптических механизмах синаптической пластичности (а также в поддержку этой гипотезы), может быть успешно объяснён с позиций гипотезы о пресинаптических механизмах пластичности.

Получены новые свидетельства в пользу значения эффектов расплёскивания медиатора и насыщения постсинаптических рецепторов для НМДА-опосредованной синаптической передачи. Показано, что пренебрежение этими эффектами может приводить к искажённой интерпретации результатов некоторых экспериментов по изучению механизмов синаптической пластичности.

Теоретическое и практическое значение работы

Подробное описание и исследование ряда оригинальных методов и подходов (АНК в применении к анализу синаптического состава; совместное использование АНК и НСФА; МВС; совместное использование НСФА и МВА) делает настоящую работу полезным инструментом для практического применения математических методов к анализу ПСТ при исследовании эффектов синаптической пластичности.

Физиологические результаты настоящей работы позволяют во многом "реабилитировать" пресинаптическую теорию синаптической пластичности, поскольку показывают, что результаты экспериментов по исследованию молчащих синапсов не всегда могут быть интерпретированы однозначно. Кроме того, в работе предлагается и успешно применяется ряд новых критериев, позволяющих отличить эффекты пресинаптической от эффектов постсинаптической пластичности. В целом, результаты работы свидетельствуют в пользу гипотезы о пресинаптических механизмах поддержания ранних фаз ДП.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Юбилейной Международной конференции по нейрокибернетике, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Александра Борисовича Когана (Ростов-на-Дону 2002 г.); 3х конференциях молодых учёных Института ВНД и НФ РАН (2002, 2003 и 2004 гг.), конференции "Фундаментальные и клинические аспекты интехративной деятельности мозга", посвященной 100-летию со дня рождения Э.А. Асратяна (ИВНД и НФ РАН, 2003 г.) и 19м съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург 2004 г.). Диссертация апробирована 19 апреля 2005 года на совместном заседании лабораторий нейрофизиологии обучения, математической нейробиологии

обучения и группы синаптнческой пластичности Института высшей нервной деятельности и физиологии РАН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 статьи в журналах и 3 тезиса.

Структура работы

Работа состоит из введения, 4х глав ("Литературный обзор", "Модели и методы", "Результаты", "Обсуждение"), выводов и списка

цитируемой литературы. Работа изложена на_страницах и включает

35 рисунков. Список цитируемой литературы включает 272 источника.

Модели и методы исследования

Модельные эксперименты

Модельные эксперименты выполнялись в среде МаНаЬ версии 6.5 Ш3. С помощью оригинальной программы генерировались наборы из 501000 ПСТ; каждый ПСТ строился как сумма "элементарных" ПСТ от 1-20 независимых синапсов. Каждый элементарный ПСТ строился как результат стохастических открытий и закрытий многих независимых "ионных каналов". Ионные каналы могли закрываться с фиксированной средней частотой (вероятностью в расчёте на единицу времени, составлявшей 0.9 мс-1 при моделировании АМПА-каналов и 0.2 мс"' при моделировании НМДА-каналов) и открываться с частотой, задававшейся как последовательность из ступеньки постоянной вероятности, продолжительностью 0-5 мс, и участка экспоненциального спада с постоянной времени 1-20 мс (максимальная частота открытия составляла 0.4 мс"1 для АМПА-каналов и 0.05 мс"1 для НМДА-каналов). Количество каналов рассчитывалось из соображений 10-20 каналов на активную зону; каждый синапс содержал 1-5 активных зон, выброс везикул передатчика в которых происходил в соответствии с биномиальной вероятностной моделью с вероятностью 0.1-1. Задержка латентности длиннолатентных синапсов по сравнению с наиболее коротколатентными составляла 0-3 мс. Средняя величина ТОК равнялась 1 пА; в части экспериментов вводился разброс ТОК отдельных каналов со средним отклонением 0-1 пА. Уровень фонового гауссова шума составлял 0-5 пА. При моделировании НМДА-каналов имитировался эффект "мерцания" магниевого блока канала; при этом частоты мерцания изменялись от 0 (отсутствия мерцания) до максимальной частоты, когда переключения состояния канала происходили на каждом отсчёте времени (0.1 мс). В большинстве экспериментов данные фильтровались фильтром Савицкого-Голея Зго порядка с охватом в 7 точек.

В экспериментах по подбору параметров метода АНК моделирование открытий ионных каналов не производилось; каждый из

элементарных ПСТ представлялся как разность двух экспонент с добавлением шума: / = Amp ■ [е'а - Ь'ы) + S„.

Физиологические эксперименты

Данные физиологических экспериментов были любезно предоставлены доктором Mary J. Palmer и доктором Graham L. Collingridge (Bristol University); экспериментальные процедуры, осуществлявшиеся при изучении АМПА- и НМДА-опосредованных ПСТ подробно изложены в работах (Palmer et al. 2004) и (Хахалин 2004) соответственно. Записи выполнялись в режиме точечного отведения от проксимальных апикальных дендритов пирамидных клеток области CAI гиппокампа крыс возраста 5-14 дней (Stuart et al. 1993; Benke et al. 1998), с использованием парной стимуляции. В серии экспериментов по регистрации АМПА-опосредованных ПСТ ДП вызывалась путём сочетания деполяризации постсинаптической мембраны до 0 мВ с афферентной стимуляцией (Benke et al. 1998). Регистрировалось 94-109 ПСТ до вызова ДП ("контроль") и еще 198-307 ПСТ после вызова ДП. Всего было зарегистрировано 13 пригодных для анализа протоколов.

Изучение НМДА-опосредованных ПСТ производилось по схеме, сходной с распространённым протоколом изучения молчащих синапсов (Kulimann et al. 1994; Isaac et al. 1995; Liao et al. 1995; Isaac 2003; Xiao et al. 2004), но в условиях низкой внеклеточной концентрации Mg2* и фармакологической изоляции НМДА-рецепторов, что позволило упростить экспериментальную модель и регистрировать НМДА-опосредованные ПСТ не только при деполяризации, но и при гиперполяризации постсинаптической мембраны (Clark et al. 1994). При потенциале покоя (-70 мВ) на постсинаптической мембране записывались 100-160 контрольных ПСТ; затем потенциал постсинаптической мембраны смещался (до -110-+50 мВ; в большинстве экспериментов до +50 мВ), при смещённом потенциале регистрировалось 100-160 ПСТ; после чего восстанавливался потенциал -70 мВ. Помимо 10 протоколов описанного вида (на 6 нейронах), записанных в "базовых условиях", 15 протоколов (на 12 нейронах) были записаны при блокаде постсинаптических Са2+-зависимых процессов путём насыщения постсинаптического окончания быстрым кальциевым хелатором ВАРТА в высокой концентрации.

Методы анализа

Все использованные в настоящей работе методы можно разделить на несколько групп: 1) методы, основанные на биномиальной модели выброса передатчика; 2) методы анализа структуры ПСТ; 3) метод парного отношения; 4) методы определения величины ТОК. Приведём их краткие описания:

Методы, основанные на биномиальной модели выброса.

Методы этой группы основаны на следующей модели: выброс везикул медиатора может происходить независимо и с равной вероятностью Р в каждой из N активных зон, при этом каждая выброшенная везикула вызывает увеличение амплитуды ПСТ на Q пА. В этом случае среднее Ми вариация D амплитуд ПСТ оказываются равны:

М = NPQ\ D = NP(l-P)Q2. (1)

Наряду с методами, дающими явные оценки величинам N, Р и Q (такими как квантовый анализ), существуют также методы, позволяющие оценивать лишь комбинации этих величин, например, средний квантовый состав синаптической передачи:

т = NP. (2)

Изменение величины т может интерпретироваться как свидетельство в пользу активации пресинаптических механизмов пластичности (Voronin 1993). В настоящей работе используется два таких метода: метод обратного квадрата коэффициента вариации (КВ~2) и метод, основанный на подсчёте частоты выпадений (ЧВ). Метод KB-2 (Воронин 1982, Redman 1990) состоит в вычислении отношения квадрата средней амплитуды ПСТ к вариации этих амплитуд, что при малых Р даёт:

(NPQf NP=m. (3)

D Q2NP(\-P) (1 -P) W

Метод вычисления ЧВ (частоты вошикновения ситуации, когда в ответ на очередной стимул не происходит выброса передатчика, и, поэтому, не происходит генерации ПСТ) основывается на соображении том, что в описанной выше системе вероятность "невыброса" передатчика составляет Р0 = (1 - Pf, а потому (Redman 1990; Voronin 1993):

1п(ЧВ)«ln(P0) = ЛПп(1 - Р) ^ ) -NP — -т. (4)

Кроме того, в настоящей работе использовался метод мульти вероятностного вариационного анализа (МВА), который заключается в нахождении средних значений М и вариаций D амплитуд ПСТ для разных участков экспериментального протокола с последующим откладыванием точек (М\ D) в соответствующих координатах и аппроксимации полученного облака точек прямой Dj = QMJ (возможность аппроксимации следует из формул (1) в приближении Р-¥ 0; Reid & Clements 1999; Meyer et al. 2001).

Методы анализа структуры ПСТ.

В работе использованы два метода анализа структуры ПСТ: метод компонентного анализа (КА) и разработанный в рамках настоящего исследования метод, основанный на известном статистическом принципе анализа независимых компонент (АНК). Оба метода предназначены для решения обратной задачи восстановления вектора скрытых параметров

системы (компонент) $ по вектору наблюденных значений х в предположении, что векторы «их связаны линейным соотношением-

х = А$,

(где А - некоторая "матрица смешения"), и при этом компоненты вектора $ статистически независимы (Нууйлпеп 1999; НууЗппеп & О)а 2000; Хахалин и Фролов 2005; рис. 1). Различие методов состоит в том, что КА требует участия человека для интерактивного поиска решения с помощью системы графической визуализации (Авй-еНп е! ей. 1998), тогда как АНК находит решение без участия человека.

В нашей задаче в качестве вектора наблюденных значений х выступал набор всех зарегистрированных ПСТ; в качестве вектора скрытых компонент $ - элементарные ПСТ отдельных синапсов, участвующих в генерации наблюдаемых суммарных ПСТ; а в качестве

Параметры модели Результаты МГК Результаты АНК

-1 ---' -20---1 -2---1-'

-2 0 4 -10 0 10 -2 0 2 4

Компонента 1 Компонента 1 Компонента 1

Рис. 1. Метод АНК

А - 100 модельных ПСТ, сгенерированных в рамках модели двух синапсов. Б -Средняя форма ПСТ. В - Вид компонент (ПСТ от двух синапсов): » - компоненты, заложенные в модель; б - найденные методом МГК; в - найденные методом АНК. Г - распределение амплитуд компонент: а - заложенное в модель; б - найденное методом МГК; в - найденное методом АНК.

матрицы смешения А - "вклады" этих элементарных ПСТ в каждый из зарегистрированных ПСТ. Поскольку размерность вектора ж была достаточно велика (анализировалось порядка 100 временных отсчётов каждого ПСТ), на практике перед поиском решения (5) мы переходили от самих сигналов к их представлениям в пространстве главных компонент (что эквивалентно переходу от строки В к строке Г на рис. 1). В этом случае работе метода АНК сводилась ко "вращению" облака амплитуд (переходу от рис. 1Гб к рис. 1Гв), а предположение о независимости искомых скрытых компонент приобретало ясный физиологический смысл, превращаясь в предположение о независимости работы каждого из синапсов (независимости амплитуд элементарных ПСТ).

Таким образом, с помощью методов КА-АНК можно отличить набор ПСТ, сгенерированных в одном синапсе, от набора ПСТ, сгенерированных при одновременной работе нескольких синапсов; можно независимо изучать распределения амплитуд элементарных ПСТ в каждом из синапсов, а также выделять унитарные, однокомпонентные ПСТ из выборок суммарных ПСТ.

Метод парного отношения

Метод парного отношения (ПО) представляет собой классический метод изучения параметров синаптической передачи путём сравнения средних амплитуд двух последовательных ПСТ с малой временной задержкой между ними (Voronin 1993). В формирование величины ПО вносят вклады как пресинаптические (Zucker & Regehr 2002), так и постсинаптические (Hashimoto & Капо 1998) процессы. В большинстве случаев (например, при анализе АМПА-опосредованных ПСТ) постсинаптическими процессами можно пренебречь; в этом случае изменение ПО рассматривается как свидетельство активации пресинаптических процессов пластичности.

Методы вычисления тока отдельного канала (ТОК)

В настоящей работе используется два метода вычисления величины ТОК: стандартный метод нестационарного флюктуационного анализа (НСФА; Sigworth & Neher 1980; Benke et al. 2001) и оригинальный, разработанный в рамках настоящего исследования, метод восстановления сигнала (МВС), пригодный для вычисления ТОК НМДА-каналов.

Метод НСФА основан на предположении о том, что в процессе генерации ПСТ ионные каналы открываются стохастически, независимо и с вероятностью p(t), равной для всех каналов в каждый момент времени. В этом случае, если ТОК всех каналов одинаковы и равны г, средний ток M(t) и вариация тока D(t), как функции времени, оказываются равны:

M(t) = iNp(t); D(t) = i2Np(t) ■ (1 - p(t)) + af .

N '

Рис. 2. Метод НСФА.

А - Набор 20 модельных ПСТ для анализа; сетка выделяет на спаде ПСТ участки равного декремента. Б - Средний ток данной выборки ПСТ как функция времени. В -Вариация тока в данной группе ПСТ как функция времени. Г - диаграмма "вариация-среднее". Показаны стандартные отклонения значений среднего тока, рассчитанные для каждого из участков равно декремента. Д - уравнение аппроксимации диаграммы "вариация-среднее" параболой.

Здесь N - количество каналов, ст] - вариация фонового шума. Тогда точки (м(/), £>(')), отложенные в соответствующих координатах, могут

быть приближены параболой, причём коэффициенты параболы связаны с параметрами системы простыми соотношениями:

£> = -£Мг -ЫМ + о).

Таким образом, нахождение величин (6) для нескольких участков спада ПСТ и построение аппроксимирующей параболы типа (7) позволяет оценить величину ТОК.

Другой метод, МВС, пригоден лишь для нахождения величины ТОК НМДА-каналов по набору минимальных и относительно малошумных НМДА-опосредованных ПСТ, зарегистрированных по схеме дендритного отведения. Метод заключается в приближении минимальных ПСТ ступенчатой функцией (с помощью стандартных процедур вейвлет-приближения), построении "гистограммы всех точек" (частоты встречаемости различных значений суммарного тока) и спектрального анализа данной гистограммы. В ситуации, когда генерация ПСТ обеспечивалась небольшим числом каналов с относительно большими (по сравнению с уровнем шума) величинами ТОК, гистограмма всех точек оказывалась периодической (за счёт того что значения тока, кратные

(7)

величине ТОК, встречаются чаще), и спектральный анализ позволял оценить период появления пиков на гистограмме (величину ТОК).

Результаты и обсуждение

Результаты модельных экспериментов

В первой серии модельных экспериментов была произведена адаптация метода АНК в реализации (Нууаппеп & О^а 1997; Нууаппеп 1999) для задач нашего исследования. Оптимальные параметры метода были подобраны на модельных данных. При этом для подбора оптимальных параметров было разработано специальное "тестирующее приложение", автоматически определявшее результативность метода АНК в каждом из тестовых экспериментов.

Затем был произведён подробный анализ методов НСФА и МВС; изучена зависимость получаемой с их помощью оценки ТОК от параметров этих методов, параметров модельной системы, уровня шума в системе, параметров фильтрации сигнала, амплитудной сортировки ПСТ для анализа, количества ПСТ, отобранных для анализа и т.д. Наиболее интересным результатом этих исследований оказался тот факт, что оценка ТОК АМПА-подобных модельных ПСТ сильнейшим образом зависела от того, являлись ли ПСТ унитарными (сгенерированными в одном синапсе) или суммарными (сгенерированными как сумма элементарных ПСТ от нескольких синапсов); рис. ЗА. Было обнаружено, что завышение оценки ТОК увеличивалось при переходе от унитарных ПСТ к суммарным и мало зависело от количества синапсов, участвующих в генерации ПСТ, если только этих синапсов было больше одного. Метод НСФА оказался также весьма чувствителен к появлению малого количества суммарных ПСТ в

Визуальный выбор ПСТ 6

Метод АНК

1 2

Рис. 3. Завышение оценки ТОК методом НСФА как функция разности латентностей между ПСТ различных синапсов. Линии разного типа соответствуют экспериментам с разными вероятностями выброса во втором синапсе А - анализ полных выборок ПСТ; Б - анализ ПСТ, отобранных визуально по формальным критериям; В -выбор ПСТ для анализа методом АНК.

О 20 40 Время (мс)

20 40 60 т(мс)

0 20 40 60 Т(МС)

Рис. 4. Изменение величии КВ~5 и ПО при замедлении устранения медиатора из синаптической щели.

А - Средние модельные ПСТ (усреднение по 500 ПСТ для каждой кривой), рассчитанные для разных значений параметра т (характерного времени устранения передатчика из синаптической щели) Б - Зависимость относительного уменьшения величины ПО от времени устранения передатчика из синаптической щели; разные способы измерения амплитуд ПСТ показаны маркерами разной формы. В -Зависимости оценки КВ 2 от показателя т, рассчитанные для разных вероятностей выброса передатчика из пресинапса (значения вероятности даны рядом с кривыми).

выборке преимущественно унитарных ПСТ: оценка ТОК значительно увеличивалась при включении в выборку из нескольких десятков унитарных ПСТ лишь нескольких суммарных ПСТ. Во всех случаях величина завышения ТОК возрастала по мере нарастания разницы в параметрах элементарных ПСТ от разных синапсов (рис. ЗА). Было также показано, что метод визуального отбора "хороших" ПСТ для анализа по формальным критериям (малая латентность, узкий пик, отсутствие перегибов переднего фронта; Benke et а!. 1998; Benke et al. 2001) не приводит к исчезновению ошибки в определении ТОК (рис. ЗБ).

Выяснилось, однако, что применение метода АНК для анализа модельных выборок ПСТ, сгенерированных при одновременной активности нескольких синапсов, позволяло выделять подвыборки "чистых", унитарных ПСТ из полных выборок ПСТ. При анализе унитарных ПСТ методом НСФА удавалось получить адекватную оценку ТОК (рис. ЗВ).

Наконец, при моделировании НМДА-опосредованной передачи была изучена зависимость индексов KB"2 и ПО от скорости удаления глутамата из синаптической щели (Diamond 2001). Было показано, что замедление удаления глутамата из синаптической щели может приводить к повышению степени насыщения постсинаптических НМДА-рецепторов, что, в свою очередь, приводит к уменьшению величины ПО и увеличению величины KB 2 (рис. 4). При этом важно отметить, что изменение обеих величин оказалось опосредовано исключительно постсинаптическими механизмами.

Результаты физиологических экспериментов

В экспериментах по изучению потенциации АМПА-опосредованных ПСТ наблюдалось значимое увеличение оценки ТОК АМПА-каналов методом НСФА после вызова ДП по сравнению с контролем (от 0.42 ± 0.05 пА в контроле до 0.79 ± 0.14 пА при ДП; Р < 0.05; п = 13) при отборе ПСТ для анализа по критериям, сформулированным в работах (Вепке е! а1. 1998; Вепке е/ я/. 2001). Однако было обнаружено, что во многих случаях синалтический состав ПСТ до и после вызова ДП был различен: в контроле (до вызова ДП) генерация ПСТ происходила в основном в одном синапсе, тогда как после вызова ДП активными оказывались 2 и более синапсов (рис. 5). В соответствии с этим, было высказано предположение, что, возможно, часть наблюдавшегося увеличения оценки ТОК методом НСФА была связана с артефактным завышением ТОК при переходе от унитарных к суммарным ПСТ, обнаруженным в наших модельных экспериментах. При совместном применении методов АНК и НСФА (при отборе унитарных ПСТ для анализа методом АНК) изменения ТОК АМПА-каналов при ДП обнаружено не было (оценка ТОК составляла 0.34 ± 0.03 пА в контроле и 0.39 ± 0.04 после вызова ДП). Таким образом, по крайней мере часть экспериментальных результатов по наблюдению увеличения оценки ТОК методом НСФА после вызова ДП может быть объяснена переходом от анализа унитарных ПСТ к анализу суммарных ПСТ (а не действительным увеличением ТОК АМПА-каналов).

В экспериментах по изучению НМДА-опосредованной синаптической передачи деполяризация постсинатттической мембраны приводила к увеличению величины КВ~2 (от 2.08 ± 0.59 в контроле до

Рис. 5. Пример совместного применения методов АНК и НСФА к физиологическим данным.

А - Графическое представление результатов метода АНК для ПСТ, зарегистрированных в контроле (и= 109). Б - то же для участка проявления ДП (л = 281). Пунктирными прямоугольниками выделены точки, соответствующие ПСТ, принимаемым за чистые, унитарные ПСТ (п = 53 для компоненты 1, л = 16 для компоненты 2). В - средние ПСТ для групп, выделенных на Б прямоугольниками.

3.14±0.86 при деполяризации; Р<0.05; и = 10), а также уменьшению величин ПО (от 1.46±0.15 в контроле до 1.19±0.10 при деполяризации; Р < 0.02; и = 10) и ЧВ (от 0.22 ±0.04 в контроле до 0.13 ±0.03 при деполяризации; Р < 0.01; п = 10) (рис. 6А-В). Такое изменение индексов свидетельствовало в пользу активации механизмов пресинаптической потенциации и увеличения вероятности выброса глутамата из пресинапса. Об активации механизмов пресинаптической потенциации свидетельствовали и результаты применения методов НСФА и MB А: было обнаружено, что среднее количество активированных НМДА-рецепторов увеличивалось при деполяризации постсинаптической мембраны (Р < 0.05; и = 9), а точки, соответствующие различным участкам отдельных экспериментальных протоколов, хорошо ложились на прямую на диаграмме "вариация-среднее" метода МВА. Среднее количество НМДА-каналов, открывающихся в ответ на выброс одного кванта медиатора, по результатам метода МВА, составило 1.28 ±0.24. При этом результаты метода НСФА во всех случаях контролировались с помощью метода МВС (и были весьма сходны с ними).

В экспериментах с введением хелатора ВАРТА в постсинапс величина ЧВ переставала изменяться при деполяризации мембраны (составляя 0.27 ±0.05 при -70 мВ и 0.25 ±0.05) (рис. 6Д), что также

1 5

0.4

0.2

а б в

f 4 чв

I 2

О С

1 5

0.4

m ■у

: 0.2

а б в

lit

а б в

Д, т в 2. 7

Я J :т

а б в а б в

□ контроль ■ деполяризация * Р<0.05; ** Р<0.01

Рис. 6. Изменения ПО, ЧВ и КВ при деполяризации постсинаптической мембраны.

А,Б,В - Средние значения индексов синаптической передачи для участков контроля (а), деполязирации (б) и повторной гиперполяризации (в) в базовых экспериментах, А - средние ПО; Б - средние ЧВ, В - средние КВ-2; во всех случаях и = 10. ГДЕ -то же самое для экспериментов с ВАРТА; во всех случаях п = 15.

согласовывалось с гипотезой о вызове кратковременной пресинаптической НМДА-зависимой потенциации в базовых экспериментах. Однако величины KB"2 и ПО продолжали изменяться и в экспериментах с блокадой НМДА-зависимых процессов (соответственно, от 1.11 ±0.17 до 1.81 ±0.27; Р<0.01 для KB""2 и от 1.56±0.08 до 1.24±0.07; Р<0.01 дня ПО; и =15; рис. 6Г,Е). Это дало основание утверждать, что в формирование этих величин вносят свой вклад и постсинаптические компоненты. Было также обнаружено, что при деполяризации постсинаптической мембраны увеличивалось постоянная времени спада ПСТ, что было более заметно в серии экспериментов с ВАРТА (постоянная времени изменялась от 128 ±30 мс в контроле до 184 ±20 мс при деполяризации для ПСТ1; Р< 0.05; п =15), хотя для ПСТ2 эффект наблюдался и в базовых экспериментах. Кроме того, деполяризация постсинаптической мембраны приводила к появлению отрицательной корреляции между амплитудами 1 го и 2го ПСТ при парной стимуляции (п = 10, Р < 0.05 для базовых; п = 15, Р < 0.001 для экспериментов с ВАРТА). Сравнение этих данных с описанными выше результатами моделирования эффектов насыщения НМДА-рецепторов позволило утверждать, что наблюдавшиеся закономерности изменения индексов синаптической передачи могут объясняться активацией известного механизма подавления трансмембранного транспорта глютамата при деполяризации постсинаптической мембраны (Barbour et al. 1994; Wadiche et al. 1995; Diamond 2001) с последующим усилением эффектов насыщения и десенситизации постсинаптических НМДА-рецепторов. В пользу этого предположения свидетельствовал и анализ корреляций между относительными изменениями индексов синаптической передачи и их начальными значениями.

Выводы

1. При математическом моделировании типичных экспериментов (при физиологически адекватном выборе параметров модели) обнаружена возможность артефактного завышения оценки ТОК при анализе суммарных АМПА-опосредованных ПСТ методом НСФА.

2. Разработан оригинальный метод анализа структуры ПСТ и автоматизированного выбора унитарных ПСТ, основанный на методе АНК; на модели показано, что совместное применение методов АНК и НСФА позволяет получить истинное значение ТОК в ситуации, когда изолированное применение метода НСФА приводит к получению завышенной оценки ТОК.

3. Совместное применение методов АНК и НСФА к физиологическим данным показало, что результаты описанных в литературе экспериментов по сравнению величин ТОК АМПА-опосредованных ПСТ до и после вызова ДП могут быть интерпретированы не только с позиций постсинаптической, но и с позиций пресинаптической гипотезы о механизмах поддержания ранних фаз ДП.

4. Анализ НМДА-опосредованных ПСТ, зарегистрированных при различных потенциалах постсинаптической мембраны, показал, что деполяризация постсинаптической мембраны может влиять на выброс передатчика из пресинаптического окончания (увеличивать вероятность выброса), причём этот эффект является НМДА-зависимым.

5. Путём сопоставления физиологических данных с результатами моделирования показано, что деполяризация постсинаптической мембраны может увеличивать степень насыщенности постсинаптических НМДА-рецепторов, а также выраженность эффекта их десенситизации, что приводит к уменьшению величины ПО и изменению распределения амплитуд ПСТ; этот процесс не является НМДА-зависимым.

6. Интерпретация описанных в литературе экспериментов по изучению ранних фаз ДП с учётом вновь полученных данных позволяет предположить, что по крайней мере часть результатов, традиционно трактуемых в пользу гипотезы о постсинаптических механизмах поддержания ДП, могут быть адекватно объяснены с позиций гипотезы о пресинаптических механизмах поддержания ДП.

К изучению НМДА-опосредованных ПСТ были впервые применены методы мультивероятностного вариационного анализа и оригинальный метод прямого измерения величины ТОК НМ ДА-каналов; при этом результаты обоих методов свидетельствовали в пользу активации пресинаптических механизмов пластичности (увеличения выброса медиатора из пресинаптического окончания) при деполяризации постсинаптической мембраны, а не в пользу активации механизмов фосфорилирования постсинаптических НМДА-рецепторов.

Публикации по теме диссертации

Статьи:

1. "Исследование механизмов синаптической пластичности в синапсах гиппокампа: совместное применение методов компонентного и нестационарного флюктуационного анализа"; A.C. Хахалин и JI.JT. Воронин; Нейрокомпьютеры: разработка, применение; издательство "Радиотехника"; 2004, №2-3, с. 4-20.

2. "Новый вид обработки сигналов в синапсах головного мозга: положительная эфаптическая внутрисинаптическая обратная связь"; М.С. Лемак, A.C. Хахалин, В.В. Максимов, П.В. Максимов, Л.Л. Воронин; Нейрокомпьютеры: разработка, применение; издательство "Радиотехника"; 2004, №2-3; с. 21-32.

3. "Квантовый состав вызванных постсинаптических токов нейрона при неизменной вероятности выброса передатчика"; A.C. Хахалин; Доклады Академии наук; 2004, т. 399, №2, с. 278-281.

4. "Совместное применение методов анализа независимых компонент и нестационарного флюктуационного анализа для изучения механизмов ранней фазы долговременной потенциации в гиппокампе крысы". A.C. Хахалин, A.A. Фролов; Журнал Высшей Нервной Деятельности; 2005, т. 55, №3, с. 306-317.

Выступления на конференциях:

1. "Критерии применимости нестационарного флюктуационного анализа к определению параметров синаптической передачи"; "Проблемы нейрокибернетики" (материалы Юбилейной Международной конференции по нейрокибернетике, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Александра Борисовича Когана); Ростов-на-Дону 2002 г.; Том 2. с. 290-291.

2. "Определение параметров синаптической передачи методом нестационарного флюктуационного анализа на основе записи минимальных вызванных постсинаптических токов"; A.C. Хахалин; тезисы научной конференции молодых ученых (Институт ВНД и НФ РАН, МГУ им. М.В. Ломоносова); Москва 2002 г.; с. 27-28.

3. "Совместное применение нестационарного флюктуационного анализа и компонентного анализа к изучению параметров синаптической передачи в нейронах гиппокампа"; A.C. Хахалин; тезисы конференции "Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга", посвященной 100-летию со дня рождения Э.А. Асратяна; Институт ВНД и НФ РАН; Москва 2003; с. 217-219.

4. Хахалин A.C. (2003). "Исследование механизмов синаптической пластичности в синапсах гиппокампа: совместное применение методов компонентного и нестационарного флюктуационного анализа". Конференция молодых сотрудников института ВИД и НФ РАН (7-9 октября 2003 г).

5. Алтынбаев Р.Ш., Хахалин A.C., Шерозия М.Г., Воронин Л.Л. (2004). "Молчащие синапсы: роль в синаптической пластичности". Рос. физиол. журн. им. Сеченова, Т. 90, № 8, С. 228. (Материалы 19 съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова, г. Екатеринбург, 19-24 сентября 2004 г.).

6. A.C. Хахалин (2004). "Новый метод выявления вкладов отдельных НМДА-каналов в вызванных постсинаптических токах, записанных при точечном дендритном отведении в условиях минимальной стимуляции". Тезисы научной конференции молодых учёных (6 октября 2004); Москва, ИВНД и НФ РАН, с. 30-31.

s í

)

! í

) I

í I

i f t

i !

РНБ Русский фонд

2005-4 46297

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Хахалин, Арсений Сергеевич

Выбор экспериментального объекта.

Феномен длительной потенциации.

Методы исследований и аргументы в пользу пресинаптической и постсинаптической гипотез поддержания ДГТ.

1. Методы, основанные на биномиальной модели выброса передатчика из пресинапса.

2. Методы анализа структуры ПСТи измерения их амплитуд.

3. Метод парного отношения.

4. Метод нестационарного флюктуационного анализа.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Хахалин, Арсений Сергеевич

Выводы

В конце Главы 1 настоящей работы было выделено 3 группы базовых электрофизиологических экспериментов, результаты которых традиционно интерпретируются как основные аргументы в поддержку гипотезы о постсинаптических механизмах поддержания ранних фаз ДП. Были также сформулированы три принципиальных предположения, которые неявно делаются при интерпретации этих экспериментов в пользу постсинаптической гипотезы пластичности: ¡) предположение об эквивалентности суммарных и унитарных ПСТ с точки зрения НСФА; И) предположение о том, что деполяризация постсинаптической мембраны не влияет на работу пресинаптического окончания; ш) предположение о том, что деполяризация постсинаптической мембраны не вносит существенных изменений в генерацию ПСТ в постсинапсе. Невыполнение этих предположений сделало бы невозможной интерпретацию "базовых экспериментов" в качестве подтверждения гипотезы о постсинаптической локализации механизмов пластичности. Результаты наших исследований показали, что ни одно из трёх предположений 1-111, по-видимому, не имеет места.

153 пресинаптического окончания (увеличивать вероятность выброса), причём этот эффект является НМДА-зависимым.

7. К изучению НМДА-опосредованных ПСТ были впервые применены методы мультивероятностного вариационного анализа и оригинальный метод прямого измерения величины ТОК НМДА-каналов; при этом результаты обоих методов свидетельствовали в пользу активации пресинаптических механизмов пластичности (увеличения выброса медиатора из пресинаптического окончания) при деполяризации постсинаптической мембраны, а не в пользу активации механизмов фосфорилирования постсинаптических НМДА-рецепторов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Хахалин, Арсений Сергеевич, Москва

1. Алтынбаев Р.Ш., Баязитов И.Т., JI.JI. Воронин (2003). "Потенциациягиппокампальных ответов при положительном мембранном потенциале выявляет пресинаптическую природу низкой эффективности "молчащих" синапсов". Доклады Академии наук 392(5): 707-709.

2. Архипов В.И. (2004). "Дискуссионные вопросы в современных исследованияхмеханизмов памяти". Журнал высшей нервной деятельности 54(1): 5-10.

3. Баязитов И.Т., Воронин JI.JL, Касьянов A.M., Клещевников A.M., Кульчицкий C.B.,

4. Самецкий Е.А. (2001). "Долговременная потенциация АМРА- и NMDA-компонент минимальных постсинаптических токов в области CAI гиппокампа крыс". Росс, физиол. ж. им. U.M. Сеченова. 87(4): 448-458.

5. Брагин А.Г., Виноградова О.С. (1973). "Явление хронической потенциации вкортикальном афферентном входе пирамид поля САЗ гиппокампа." Физиологические механизмы памяти. Пущино-на-Оке, издательство НЦБИ Пущино: 8-24.

6. Борисюк P.M. (2004). "Моделирование гиппокампального тета-ритма". Журналвысшей нервной деятельности 54(1): 85-100.

7. Виноградова О.С. (1975). "Гиппокамп и память". М., Наука. 334с.

8. Виноградова О.С. (2000). "Нейронаука конца второго тысячелетия: сменапарадигм". Журнал высшей нервной деятельности 50(5): 743-764.

9. Виноградова О.С., Кичигина В.Ф., Кудина Т.А., Кутырева Е.В. (2000).

10. Осцилляторные тета-процессы в нейронах септо-гиппокампальной системы при обработке информации и их модуляция стволовыми структурами". Успехи соврем, биологии 120(1): 103-112.

11. Баженов A.B., Мурзина Г.Б., Клещевников A.M. (1999). "Модуляцияэффективности НМДА-рецепторов внутриклеточными агентами". Журнал высшей нервной деятельности 49(5): 733-749.

12. Боровков A.A. (1999). "Теория вероятностей". Эдиториал УРСС, Москва, 472 с. П.Воронин J1.JI. (1982). "Анализ пластических свойств центральной нервнойсистемы". Тбилиси, Мецниереба, 301с.

13. Королюк B.C., Портенко Н.И., Скороход A.B., Турбин А.Ф. (1985). "Справочник потеории вероятностей и математической статистике". Москва, Наука.

14. Коршунов В.А., Попов В.А., Теннова Н.В., Зосимовский В.А., Маркевич В.А.2004). "Двойные вызванные ответы в поле CAI гиппокампа при стимуляцииколлатералей Шаффера". Журнал высшей нервной деятельности 54(2): 183-191.155

15. Косицын Н.С. (1976). "Микроструктура дендритов и аксодендритических связей вцентральной нервной системе". Наука, Москва.

16. Кудряшов И.Е., Яковлев A.A., Кудряшова И.В., Гуляева Н.В. (2003).

17. Ингибирование каспазы-3 блокирует длительную потенциацию в срезах гиппокампа". Журнал высшей нервной деятельности 53(5): 537-540.

18. Кудряшова И.В. (2002) "Синаптическая пластичность на разных стадиях обучения:зависимость от величины и локализации кальциевого сигнала". Нейрохимия 19(2): 83-90.

19. Ларионова Н.П., Реутов В.П., Самосудова Н.В., Чайлахян Л.М. (2003).

20. Сравнительный анализ пластичности нейро-нейрональных и нейро-глиальных инкапсулирующих взаимодействий молекулярного слоя изолированного мозжечка лягушки в условиях избытка L-глутамата и NO-генерирующего соединения". ДАН 393(5): 698-702.

21. Ласточкин A.B., Кобелев В.Ю. (2000). "Метод удаления шума на основе вейвлетобработки, адаптированный к разрывным сигналам". Доклады Зй международной конференции "Цифровая обработка сигналов и ее применение" DSPA-2000 (1): 21-25.

22. Магазаник Л.Г., Тихонов Д.Б., Большаков К.В., Гмиро В.Е., Булдакова С.Л.,

23. Самойлова М.В. (2001). "Исследование строения ионных каналов рецепторов глутамата и механизмов их блокады органическими катионами. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова". 87(8): 1026-1039.

24. Мержанова Г.Х., Долбакян Э.Е., В.Н. Хохлова (2004). "Организация фронтальногиппокампальных нейронных сетей у кошек при разных формах целенаправленного поведения". Журнал высшей нервной деятельности 54(4): 508-518.

25. Мурзина Г.Б. (2003). "Моделирование особенностей выработки длительной потенциации в пирамидном нейроне области САЗ гиппокампа". Биофизика 48(3): 506-508.

26. Мурзина Г.Б., Силькис И.Г. (1996). "Математическое моделирование Са2+зависимых постсинаптических процессов в гиппокампе (длительная потенциация и длительная депрессия)". Журнал высшей нервной деятельности 46(4): 674-688.

27. Мурзина Г.Б., Фролов A.A. (2002). "Гистерезис синаптической эффективностиодин из возможных механизмов ассоциативного обучения". Биофизика 47(1): 9197.

28. Мошков Д.А., Павлик J1.JL (2004). "Ультраструктурные механизмы длительнойпотенциации синаптической передачи". Журнал высшей нервной деятельности 54(1): 44-58.

29. Попов В.А., Маркевич В.А. (2001). "Исследование механизма развитиядепривационной" потенциации популяционных ответов нейронов поля CAI на переживающих срезах гиппокампа". Журнал высшей нервной деятельности 51(5): 598-603.

30. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е, Косицын Н.С. (1998). "Циклическиепревращение оксида азота в организме млекопитающих". М. Наука. 158с.

31. Силькис И.Г. (2000). "Унифицированный постсинаптический механизмпластичности в стриатуме, новой коре, гиппокампе и мозжечке". Росс, физиол. журнал им. И.М. Сеченова 86(5): 519-531.

32. Соколов E.H., Незлина Н.И. (2003). "Долговременная память, нейрогенез и сигналновизны". Журнал высшей нервной деятельности 53(4): 451-463.

33. Тихонова И.Г., Баскин И.И., Палютин В.А., Зефиров Н.С. (2004).

34. Пространственная модель ионного канала NMDA-рецептора. Качественное и количественное моделирование связывания блокаторов канала". ДАН 396(4): 551-556.

35. Фролов A.A. (1993). "Структура и функции обучающихся нейронных сетей". Всборнике "Нейрокомпьютер как основа мыслящих ЭВМ". Москва, Наука. 239 с.

36. Фролов A.A., Муравьёв И.П. (1987). "Нейронные модели ассоциативной памяти".1. Москва, Наука. 162с.

37. Уразаев А.Х., Зефиров А.Л. (1999). "Физиологическая роль оксида азота". Успехифизиологических наук 30(1): 54-72.

38. Хахалин A.C. (2004). "Квантовый состав вызванных постсинаптических токовнейрона при неизменной вероятности выброса передатчика". Доклады Академии наук. 399(2): 278-281.

39. Хахалин A.C., Воронин Л.Л. (2004) "Исследование механизмов синаптическойпластичности в синапсах гиппокампа: совместное применение методов компонентного и нестационарного флюктуационного анализа. Нейрокомпьютеры: разработка, применение". 2-3: 4-20.

40. Чуй К. (2001). "Введение в вэйвлеты". М., Мир, 412с.

41. Abraham W.C. (2003). "How long will LTP last?" Phil Trans R Lond B. 358: 735-744.

42. Akaneya, Y, Altinbaev, R.Sh., Bayazitov, I.T., Kinoshita, S., Voronin, L.L., Tsumoto, T.2003). "Low-frequency depression of synaptic responses recorded from rat visual cortex". Neuroscience 117: 305-320.

43. Alger BE, Teyler TJ. (1976) "Long-term and short-term plasticity in the CA1, С A3, anddentate regions of the rat hippocampal slice". Brain Res. 110(3): 463-480.

44. Ambros-Ingerson J, Lynch G. (1993) "Channel gating kinetics and synaptic efficacy: ahypothesis for expression of long-term potentiation". Proc Natl Acad Sci USA. 90(16): 7903-7.

45. Ambros-Ingerson J, Xiao P, Larson J, Lynch G. (1993) "Waveform analysis suggests that

46. P alters the kinetics of synaptic receptor channels". Brain Res. 620(2): 237-44.

47. Anderson, W.W. and Collingridge, G.L. (2001) "The LTP program: a data acquisitionprogram for on-line analysis of long-term potentiation and other synaptic events". J. Neurosci. Meth., 108, 71-83.

48. Andrasfalvy B.K., Magee J.C. (2001) "Distance-dependent increase in AMPA receptornumber in the dendrites of adult hippocampal CA1 pyramidal neurons". J Neurosci. 21(23): 9151-9.

49. Andrasfalvy B.K., Magee J.C. (2004). "Changes in AMPA receptor currents following

50. P induction on rat CA1 pyramidal neurones". J Physiol. 559(2): 543-554.

51. Anson C.L., Schoepfer R., Colquhoun D. and Wyllie D.J.A. (2000) "Single-channelanalysis of an NMDA receptor possessing a mutation in the region of the glutamate binding site". J Physiol. 527(2): 225-237.

52. Antonova I., Arancio O., Trilliat A.C., Wang H.G., Zablow L., Udo H., Kandel E.R.,

53. Hawkins R.D. (2001). "Rapid increase in clusters of presynaptic proteins at onset of long-lasting potentiation". Science 294: 1547-1550.

54. Aristizabal F., Glavinovic M.I. (2003). "Wavelet analysis of nonstationary fluctuations of

55. Monte Carlo-simulated excitatory postsynaptic currents". Biophys J 85: 2170-2185.

56. Ascher P, Nowak L. (1998) The role of divalent cations in the N-methyl-D-aspartateresponses of mouse central neurones in culture. J Physiol. 399: 247-266.

57. Astrelin A.V., Sokolov M.V., Behnisch Т., Reymann K.G., Voronin L.L. (1997) "Noisedeconvolution based on the LI-metric and decomposition of discrete distributions of postsynaptic responses". J Neurosci Methods. 73: 17-27.

58. Astrelin A.V., Sokolov M.V., Behnisch T., Reymann K.G., Voronin L.L. (1998)

59. Principal components analysis of minimal excitatory postsynaptic potentials". J Neurosci Methods. 79: 169-186.

60. Asztely F., Erdemli G., Kullmann D.M. (1997). "Extrasynaptic glutamate spillover in thehippocampus: dependence on temperature and the role of active glutamate uptake". Neuron 18:281-293.

61. Barbour B., Hausser M. (1997). "Intersynaptic diffusion of neurotransmitter". Trends1. Neurosci. 20: 377-384.

62. Barbour B, Keller BU, Llano I, Marty A. (1994) "Prolonged presence of glutamateduring excitatory synaptic transmission to cerebellar Purkinje cells". Neuron 12(6): 1331-43.

63. Bayazitov I., Kleschevnikov A. (2000). "Afferent high strength tetanizations favourpotentiation of the NMDA vs AMPA receptor-mediated component of field EPSP in CA1 hippocampal slices of rats". Brain Research 866: 188-196.

64. Bayazitov I.T., Voronin L.L., Kasyanov A.M., Kleschevnikov A.M., Kulchitsky S.V.,

65. Sametsky E. (2002). "Long-term potentiation of the AMPA and NMDA components of minimal postsynaptic currents in rat hippocampal field CA1". Neurosci Behav Physiol 32(5), 533-540.

66. Bellingham M.C., Walmsley B. (1999). A novel presynaptic inhibitory mechanismunderlies paired pulse depression at a fast central synapse. Neuron 23(1):159-170.

67. Benke, T.A., Luthi, A., Isaac, J.T.R. and Collingridge, G.L. (1998) Modulation of AMPAreceptor unitary conductance by synaptic activity. Nature 395: 793-795.

68. Benke T.A., Luthi A., Palmer M.J., Wikstrom M.A., Anderson W.W., Isaac J.T.,

69. Collingridge G.L. (2001) "Mathematical modelling of non-stationary fluctuation analysis for studying channel properties of synaptic AMPA receptors". J Physiol. 537: 407-20.

70. Berretta N., Rossokhin A.V., Cherubini E., Astrelin A.V., Voronin L.L. (1999). "Long-termsynaptic changes induced by intracellular tetanization of CA3 pyramidal neurons in the hippocampal slices from juvenile rats". Neuroscience 93(2): 469-477.

71. Berridge M.J., Lipp P., Bootman M.D. (2000). "The versatility and universality ofcalcium signalling". Nat Rev Mol Cell Biol 1(1): 11-21.

72. Bi G.-q., Poo M.-m. (2001). "Synaptic modification by correlated activity: Hebb'spostulate revised". Annual Review Neurosci. 24: 139-166.

73. Bliss, T.V.P., Collingridge, G.L. (1993). "A synaptic model for memory: long-termpotentiation in the hippocampus". Nature 361: 31-39.

74. Bliss T.V., Gardner-Medwin A.R. (1973). "Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit following stimulation of the perforant path". J. Physiol. 232: 357-374.

75. Bliss T.V., Lomo T. (1973). "Long-lasting potentiation of synaptic transmission in thedentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path". J. Physiol. 232: 331-356.

76. Bolshakov V.Y., Golan H., Kandel E.R., Siegelbaum S.A. (1997). Recruitment of newsites of synaptic transmission during the cAMP-dependent late phase of LTP at CA3-CA1 synapses in the hippocampus. Neuron 19:635-651.

77. Brickley S.G., Misra C., Mok M.H., Mishina M., Cull-Candy S.G. (2003) "NR2B and

78. NR2D subunits coassemble in cerebellar Golgi cells to form a distinct NMDA receptor subtype restricted to extrasynaptic sites". J Neurosci. 23(12): 4958-66.

79. Brody D.L., Yue D.T. (2000). "Release-independent short-term synaptic depression incultured hippocampal neurons". J Neurosci. 20(7): 2480-2494.

80. Bruce L.M., Larsen S.E. (2000). "Wavelet denoising of multichannel patch clampsignals". Proc. 22nd Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 1: 310-313.

81. Bruce L.M., Larsen S.E., Hillyard S. (1999). "Improved analysis of CI- patch clampsignals using discrete wavelet approximations". Proc. 21st Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2: 946.

82. Buldakova S.L., Bolshakov K.V., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. (2000). "Ca2+dependent desensitization of AMPA receptors". NeuroReport 11(13): 1-5.

83. Burette A., Zabel U., Weinberg R.J., Schmidt H.H., Valtschanoff J.G. (2002). "Synapticlocalization of nitric oxide synthase and soluble guanynyl cyclase in the hippocampus". J Neurosci. 22(20): 8961-8970.

84. Burgard E.C., Hablitz J.J. (1993). "NMDA receptor-mediated components of miniatureexcitatory synaptic currents in developing rat neocortex". J Neurophysiol. 70(5): 18411852.

85. Cheffings C.M., Colquhoun D. (2000). "Single channel analysis of a novel NMDAchannel from Xenopus oocytes expressing recombinant NRla, NR2A and NR2D subunits". J Physiol. 526(3): 481-491.

86. Chen C., Magee J.C., Bazan N.G. (2002). "Cyclooxygenaze-2 regulates prostaglandin E2signaling in hippocampal long-term synaptic plasticity". J Neurophysiol. 87: 28512857.

87. Chen C., Tonegawa S. (1997). "Molecular genetic analysis of synaptic plasticity activitydependent neural development, learning and memory in the mammalian brain". Annu Rev Neurosci. 20: 157-184.

88. Choi S., Klinglauf J., Tsien R.W. (2000). "Postfusional regulation of cleft glutamateconcentration during LTP and 'silent synapses'". Nature Neurosci. 3(4):330-336.

89. Choi S., Klinlauf J., Tsien R.W. (2003). "Fusion pore modulation as a presynapticmechanism contributing to expression of long-term potentiation". Phil. Trans. R. Soc. Lond. 358: 695-705.

90. Chun D., Gall C.M., Bi X., Lynch G. (2001) "Evidence that integrins contribute tomultiple stages in the consolidation of long term potentiation in rat hippocampus". Neuroscience 105(4): 815-29.

91. Clark G.D., Clifford D.B., Zorumski C.F. (1990). "The effect of agonist concentration,membrane voltage and calcium on N-methyl-D-aspartate receptor desensitization". Neurosci. 39(3): 787-797.

92. Clark K.A., Cull-Candy S.G. (2002). "Activity-dependent recruitment of extrasynaptic

93. NMDA receptor activation at an AMPA receptor-only synapse". Journal of Neuroscience 22:4428-4436.

94. Clark K.A., Randall A.D. and Collingridge G.L. (1994) "A comparison of paired-pulsefacilitation of AMPA and NMDA receptor-mediated excitatory postsynaptic currents in the hippocampus". Exp. Brain Res. 101: 272-278.

95. Clements J. D. (1996). "Transmitter time course in the synaptic cleft: its role in centralsynaptic function". Trends Neurosci. 19(5): 163 171.

96. Clements J.D., Feltz A., Sahara Y., Westbrook G.L. (1998) "Activation kinetics of

97. AMPA receptor channels reveal the number of functional agonist binding sites". J Neurosci. 18(1): 119-127.

98. Clements J.D., Silver R.A. (2000). "Unveiling synaptic plasticity: a new graphical andanalytical approach". Trends Neurosci. 23(3): 105-113.

99. Colonnese M.T., Shi J., Constantine-Paton M. (2003) "Chronic NMDA receptor blockadefrom birth delays the maturation of NMDA currents, but does not affect AMPA/kainate currents". J Neurophysiol. 89(1): 57-68.

100. Colquhoun D., Hawkes A.G. (1995). "The principles of the stochastic interpretation ofion-channel mechanisms". A chapter in: "Single-channel recordings". Second edition, edited by B. Sakmann and E. Neher. Plenum Press, New York, 1995. 397-482.

101. Colquhoun D., Sigworth F.J. (1995). "Fitting and statistical analysis of single-channelrecords". A chapter in: "Single-channel recordings". Second edition, edited by B. Sakmann and E. Neher. Plenum Press, New York, 1995.483-587.

102. Davies S.N., Lester R.A.J., Reymann K.G. and Coliingridge G.L. (1989) "Temporallydistinct pre- and postsynaptic mechanisms maintain long-term potentiation". Nature, 338, 500-503.

103. Delorme A., Makeig (2004) S. EEGLAB: an open source toolbox for analysis of singletrial EEG dynamics including independent component analysis. J. Neurosci. Meth. 134: 9-21.

104. Derkach V., Barria A., Soderling T.R. (1999). "Ca2+/calmodulin-kinase II enhanceschannel conductance of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate type glutamate receptors". Proc Natl Acad Sci U S A 96, 3269-3274.

105. Diamond J.S. (2001). "Neuronal glutamate transporters limit activation of NMDAreceptors by neurotransmitter spillover on CA1 pyramidal cells". J Neurosci. 21(21): 8328-38.

106. Diamond J.S., Bergles D.E., Jahr C.E. (1998). "Glutamate release monitored withastrocyte transporter currents during LTP". Neuron 21(2): 425-433.

107. Diamond J.S., Jahr C.E. (1995). "Asynchronous release of synaptic vesicles determinesthe time course of the AMPA receptor-mediated EPSC". Neuron 15(5): 1097-1107.

108. Diserbo M., Masson P., Gourmelon P., Caterini R. (2000). "Utility of the wavelettransform to analyze the stationarity of single ionic channel recordings". J Neurosci Meth. 99:137-141.

109. Dittman J.S., Kreitzer A.C., Regehr W.G. (2000). "Interplay between facilitation,depression and residual calcium at three presynaptic terminals". J Neurosci. 20(4): 1374-1385.

110. Dityatev A.E., Altinbaev R.Sh., Astrelin A.V., Voronin L.L. (2003). "Combiningprincipal component and spectral analyses with the method of moments in studies of quantal transmission". J. Neurosci. Meth. 130: 173-199.

111. Dobrunz L.E., Stevens C.F. (1997). "Heterogenety of release probability, facilitation anddepletion at central synapses". Neuron 18: 995-1008.

112. Durand G.M., Kovalchuk Y., Konnerth A. (1996). "Long-term potentiation andfunctional synapse induction in developing hippocampus". Nature 381: 71 75.

113. Ehlers M.D., Fung E.T., O'Brien R.J., Huganir R.L. (1998) "Splice variant-specificinteraction of the NMDA receptor subunit NR1 with neuronal intermediate filaments". J Neurosci. 18(2): 720-30.

114. Ehlers M.D., Zhang S., Bernhadt J.P., Huganir R.L. (1996) "Inactivation of NMDA receptors by direct interaction of calmodulin with the NR1 subunit". Cell. 84(5): 74555.

115. Emptage N.J., Reid C.A., Fine A., Bliss T.V. (2003). "Optical quantal analysis reveals a presynaptic component of LTP at hippocampal Schaffer associational synapses". Neuron 38: 797-804.

116. Faber D.S., Korn H. (1991). "Application of the coefficient of variation methods for analyzing synaptic plasticity". Biophysical Journal 60: 1288-1294.

117. Felmy F., Neher E. and Schneggenburger R. (2003) "Probing the intracellular calcium sensitivity of transmitter release during synaptic facilitation. Neuron. 37: 801811".

118. Garcia-Junco-Clemente P., Linares-Clemente P., Fernandez-Chacon R. (2005). "Active zones for presynaptic plasticity in the brain". Mol Psychiatry, Epub ahead of print.

119. Gasparini S., Kasyanov A.M., Pietrobon D., Voronin L.L., Cherubini E. (2001). "Presynaptic R-type calcium channels contribute to fast excitatory synaptic transmission in the rat hippocampus". J Neurosci 21(22): 8715-8721.

120. Gasparini S., Saviane C., Voronin L.L. and Cherubini E. (2000) "Silent synapses in the developing hippocampus: Lack of functional AMPA receptors or low probability of glutamate release?" PNAS 17(97): 9741-9746.

121. Groc, L., Gustafsson, B., Hanse, E. (2002). "Spontaneous unitary synaptic activity in CA1 pyramidal neurons during early postnatal development: constant contribution of AMPA and NMDA receptors". Journal of Neuroscience 22, 5552-5562.

122. Guo H., Huang L.Y. (2001). "Alteration in the voltage dependence of NMDA receptor channels in rat dorsal horn neurones following peripheral inflammation". J Physiol. 537(1): 115-123.

123. Hardingham N.R., Larkman A.U. (1998). "Rapid report: the reliability of excitatory synaptic transmission in slices of rat visual cortex in vitro is temperature dependent". J. Physiol. 507: 249-256.

124. Harris K.M., Sultan P. (1995). "Variation in the number, location and size of synaptic vesicles provides an anatomical basis for the nonuniform probability of release at hippocampal CA1 synapses". Neuropharmacology 34: 1387 1395.

125. Hashimoto K., Kano M. (1998) "Presynaptic origin of paired-pulse depression at climbing fibre-Purkinje cell synapses in the rat cerebellum". J Physiol 506 (2): 391 -405.

126. Holscher C. (1999). "Nitric oxide is required for expression of LTP that is induced by stimulation phase-locked with theta rithm." Europ. J. Neurosci. 328: 426-429.

127. Hsia A.Y., Malenka R.C., Nicoll R.A. (1998). "Development of excitatory circuitry in the hippocampus". J. Neurophysiol. 79: 2013-2024.

128. Huang C.C., Gean P.W. (1994). "Paired-pulse depression of the N-methyl-D-aspartate receptor-mediated synaptic potentials in the amygdala". Br J Pharmacol. 113(3): 1029-1035.

129. Hyvarinen A. (1999a) "Fast and robust fixed-point algorithms for independent component analysis". IEEE Transactions on Neural Networks 10(3): 626-634.

130. Hyvarinen A. (1999b) "Survey on independent component analysis". Neural Computing Surveys 2: 94-128.

131. Hyvarinen A. and Oja E. (1997) "A fast fixed-point algorithm for independent component analysis". Neural Computation, 9(7): 1483-1492.

132. Hyvarinen A., Oja E. (2000) "Independent component analysis: algorithms and applications". Neural Networks. 13(4-5): 411-430.

133. Ichinose T., Yu S., Wang X.Q., Yu S.P. (2003). "Ca2+-independent, but voltage- and activity-dependent regulation of the NMDA receptor outward K+ current in mouse cortical neurons". J Physiol. 551(2): 403-417.

134. Isaac J.T.R (2003). Postsynaptic silent synapses: evidence and mechanisms. Neuropharmacology 45: 450-460.

135. Isaac J.T.R., Crair M.C., Nicoll R.A., Malenka R.C. (1997). "Silent synapses during development in the thalamocortical inputs". Neuron 18: 269-280.

136. Isaac J.T., Nicoll R.A., Malenka R.C. (1995). "Evidence for silent synapses: implications for the expression of LTP". Neuron 15(2): 427-434.

137. Izaki Y., Takita M., Nomura M., Akema T. (2003). "Differences between paired-pulse facilitation and long-term potentiation in the dorsal and ventral hippocampal CA1-prefrontal pathways of rats". Brain Res. 992: 142-145.

138. Jackson J.E. (1991) "A user's guide to principal components". John Wiley, New York. 569 pp.

139. Jung A. (2001) An introduction to a new data analysis tool: Independent Component Analysis. Proceedings of Workshop GK "Nonlinearity" Regensburg.

140. Kampa B.M., Clements J., Jonas P., Stuart G.J. (2004). "Kinetics of Mg2+ unblock of NMD A receptors: implications for spike-timing dependent synaptic plasticity". J Physiol. 556(2): 337-345.

141. Kano Y.„ Miyamoto Y., Shimizu S. (2003). "Factor rotation and ICA". 4th International Symposium on Independent Component Analysis and Blind Signal Separation (ICA2003), Proceedings: 101-105.

142. Kauer J.A., Malenka R.C. and Nicoll R.A. (1988). "A persistent postsynaptic modification mediates long-term potentiation in the hippocampus". Neuron 7: 911-917.

143. Kelso S.R., Ganong A.H., Brown T.H. (1986). "Hebbian synapses in hippocampus". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83: 5326-5330.

144. Kim J., Alger BE. (2001) "Random response fluctuations lead to spurious paired-pulse facilitation". J Neurosci. 21(24): 9608-18.

145. Kimura F., Otsu Y., Tsumoto T. (1997). "Presynaptically silent synapses: Spontaneously active terminals without stimulus-evoked release demonstrated in cortical autapses". Journal ofNeurophysiol. 77: 2805-2815.

146. Kleppe IC, Robinson HP. (1999) "Determining the activation time course of synaptic AMPA receptors from openings of colocalized NMDA receptors". Biophys J. 77(3): 1418-27.

147. Kleschevnikov, A.M., Kuhnt, U., Voronin, L.L. (2002). "Quantal analysis of a late phase of long-term potentiation in the guinea pig hippocampal slices". Neuroscience Research Communications 30: 7-25.

148. Konnerth A, Keller BU, Batlanyi K, Yaari Y. (1990) "Voltage sensitivity of NMDA-receptor mediated postsynaptic currents". Exp Brain Res. 81(1): 209-12.

149. Kovalchuk Y, Eilers J, Lisman J, Konnerth A. (2000) "NMDA receptor-mediated subthreshold Ca(2+) signals in spines of hippocampal neurons". J Neurosci. 20(5): 1791-9.

150. Krupp J.J., Vissel B„ Thomas C.G., Heinemann S.F., Westbrook G.L. (1999). "Interactions of calmodulin and alpha-actinin with the NR1 subunit modulate Ca2+-dependent inactivation of NMDA receptors". J Neurosci. 19(4): 1165-1178.

151. Kuhnt U., Voronin L.L. (1994). "Interaction between paired-pulse facilitation and long-term potentiation in area CA1 of guinea-pig hippocampal slices: application of quantal analysis". Neurosci 62(2): 391-397.

152. Kullmann, D.M. (1994). "Amplitude fluctuations of dual component EPSCs in hippocampal pyramidal cells: implications for long-term potentiation". Neuron 12, 1111-1120.

153. Kullmann D.M. (2000) "Spillover and synaptic cross talk mediated by glutamate and GABA in the mammalian brain". Prog. Brain Res., 125, 339-351.

154. Kullmann D.M. (2003). "Silent synapses: what are they telling us about long-term potentiation?" Phil. Trans. R. Soc. Lond. 358: 727-733.

155. Kullmann D.M., Asztely F. (1998). "Extrasynaptic glutamate spillover in the hippocampus: evidence and implications". Trends Neurosci. 21:8-14.

156. Kullmann D.M., Edremli G., Asztely F. (1996). "LTP of AMPA and NMDA receptor-mediated signals: evidence for presynaptic expression and extrasynaptic glutamate spillover". Neuron 17: 461-474.

157. Lancaster B., Batchelor A.M. (2000). "Novel action of BAPTA series chelators on intrinsic K+ currents in rat hippocampal neurones. J Physiol. 522(2): 231-246.

158. Larkman A.U., Jack J.J., Stratford K.J. (1997). "Quantal analysis of excitatory synapses in rat hippocampal CA1 in vitro during low-frequency depression". J. Physiol. 505:457-471.

159. Lau L.F., Huganir R.L. (1995). "Differential tyrosine phosphorylation of N-methyl-D-aspartate receptor subunits". J Biol Chem. 270(34): 20036-20041.

160. Leenders A.G., Sheng Z.H. (2005). "Modulation of neurotransmitter release by the second messenger-activated protein kinases: implication for presynaptic plasticity". Pharmacol. Ther. 105(1): 69-84.

161. Legendre P., Rosenmund C., Westbrook G.L. (1993). Inactivation of NMDA channels in cultured hippocampal neurons by intracellular calcium. J Neurosci. 13(2): 674-684.

162. Lei S., Czerwinska E., Czerwinski W., Walsh M.P., MacDonald J.F. (2001). "Regulation of NMDA receptor activity by F-actin and myosin light chain kinase". J Neurosci 21(21): 8464-8472.

163. Li B., Chen N. Luo T., Otsu Y., Murphy T.H., Raymond L.A. (2002). "Differential regulation of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors". Nat Neurosci. 5(9): 833834.

164. Li S., Anwyl R., Rowan M.J. (2000). "A persistent reduction in short-term facilitation accompanies long-term potentiation in the CA1 area in the intact hippocampus". Neurosci. 100(2): 213-220.

165. Liao D., Hessler N.A., Malinow R. (1995). "Activation of postsynaptically silent synapses during pairing-induced LTP in CA1 region of hippocampal slice". Nature 375(6530): 400-404.

166. Liao D., Malinow R. (1996). "Deficiency in induction but not expression of LTP in hippocampal slices from young rats". Learn Mem. 3(2-3): 138-149.

167. Lin B., Arai A.C., Lynch G., Gall C.M. (2003). "Integrins regulate NMDA receptor-mediated synaptic current". J Neurophysiol. 89: 2874-2878.

168. Lin B., Brucher F.A., Colgin L.L., Lynch G. (2002). "Long-term potentiation alters the modulator pharmacology of AMPA-type glutamate receptors". J Neurophysiol. 87(6): 2790-800.

169. Lisman J.E. (2001). "Three Ca2+ levels affect plasticity differently: the LTP zone, the LTD zone and the no man's land". J Physiol. 532(2): 285.

170. Li-Smerin Y, Levitan ES, Johnson JW. (2001) "Free intracellular Mg(2+) concentration and inhibition of NMDA responses in cultured rat neurons". J Physiol. 533(3): 729-43.

171. Liu Y., Zhang J., "Recent development in NMDA receptors"., Chinese Medical Journal 2002, 113(10): 948-956.

172. Lozovaya N.A., Kopanitsa M.V., Boychuk Y.A., Krishtal O.A. (1999). "Enhancement of glutamate release uncovers spillover-mediated transmission by N-methyl-D-aspartate receptors in the rat hippocampus". Neurosci. 91(4): 1321-1330.

173. Luscher С., Frerking M. (2001). "Restless AMPA receptors: implications for synaptic transmission and plasticity". Trends in Neurosciences 24: 665-670

174. Luscher C., Malenka R.C., Nicoll R.A. (1998). "Monitoring glutamate release during LTP with glial transporter currents". Neuron 21(2): 435-441.

175. Ma L., Zablow L., Kandel E.R., Siegelbaum S.A. (1999). "Cyclic AMP induces functional presynaptic boutons in hippocampal CA3-CA1 neuronal cultures". Nat Neurosci. 2(1): 24-30.

176. Maggi L., Le Magueresse C., Changeux J.-P., Cherubini E. (2003). "Nicotine activates immature "silent" connections in the developing hippocampus". Proc Natl Acad Sci USA 100(4): 2059-2064.

177. Malenka R.C., Nicoll R.A. (1997). "Silent synapses speak up". Neuron 19: 473-476.

178. Malenka R.C., Nicoll R.A. (1999). "Long-term potentiaion a decade of progress". Science 285: 1870-1874.

179. Malgaroli A., Ting A.E., Wendland В., Bergamaschi A., Villa A., Tsien R.W., Scheller R.H. (1995). "Presynaptic component of long-term potentiation visualized at individual hippocampal synapses". Science 268(5217): 1624-1628.

180. Malinow R., Malenka R.C. (2002). "AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity". Annual Review of Neurosciences 25: 103-126.

181. Mennerick S., Zorumski C.F. (1996) "Postsynaptic modulation of NMDA synaptic currents in rat hippocampal microcultures by paired-pulse stimulation". J Physiol. 490(2): 405-407.

182. Meyer A.C., Neher E., Schneggenburger R. (2001). "Estimation of quantal size and number of functional active zones at the calix of Held synapse by nonstationary EPSC variance analysis". J Neurosci. 21(20): 7889-7900.

183. Lu F.M., Kuba K. (2002). "Synchronous and asynchronous exocytosis induced by subthreshold high K+ at Cs+-loaded terminals of rat hippocampal neurons". J Neurophysiol. 87: 1222-1233.

184. Misra C., Brickley S.G., Farrant M., Cull-Candy S.G. (2000). "Identification of subunits contributing to synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in Golgi cells of the rat cerebellum". J Physiol 524(1): 147-62.

185. Montgomery J.M., Pavlidis P., Madison D.V. (2001). "Pair recordings reveal all-silent synaptic connections and the postsynaptic expression of long-term potentiation". Neuron. 29(3): 691-701.

186. Muller D, Arai A, Lynch G. (1992) "Factors governing the potentiation of NMDA receptor-mediated responses in hippocampus". Hippocampus 2(1): 29-38.

187. Muller D., Larson J. and Lynch G. (1989). "The NMDA receptor-mediated components of responses evoked by patterned stimulation in not increased by long-term potentiation". Brain Research 447: 396-399.

188. Nahum-Levy R., Lipinsky D., Shavit S., Benveniste M. (2001). "Desensitization of NMDA receptor channels is modulated by glutamate agonists". Biophys J. 80: 21522166.

189. Nahum-Levy R., Tam E., Shavit S., Benveniste M. (2002). "Glutamate but not glycine agonist affinity for NMDA receptors is influenced by small cations". J Neurosci. 22(7): 2550-2560.

190. Nicholls J., Wallace B.G. (1978) "Quantal analysis of transmitter release at an inhibitory synapse in the central nervous system of the leech". Journal Physiology. 281: 171-85.

191. Nishizaki T., Nomura T., Matsuoka T., Tsujishita Y. (1999). "Arachidonic acid as a messenger for the expression of long-term potentiation". Biochem Biophys Res Commun. 254(2):446-449.

192. Niu Y.P., Xiao M.Y., Karpeforg M., Wigstrom H. (1999). "Potentiation and depression following stimulus interruption in young rat hipposampi". NeuroReport 10(5): 919-923.

193. Niu Y.P., Xiao M.Y., Wigstrom H. (1998). Variability of AMPA and NMDA receptor mediated responses in CAI pyramidal cells of young rats. Brain Res. 800(2): 253-9.

194. Nusser Z., Lujan R., Laube G., Roberts J. D., Molnar E., Somogyi P. (1998). "Cell type and pathway dependence of synaptic AMPA receptor number and variability in the hippocampus". Neuron 21: 545 559.

195. O'Keefe J., Dostrovsky J. (1971). "Hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat". Brain Res. 34: 171-175.

196. O'Keefe J., Nadel L. (1978). "The hippocampus as a cognitive map". Oxford: Claredon Press.

197. Oestreicher A.B., De Graan P.N., Gispen W.H., Verhhagen J., Schrama L.H. (1997). "B-50, the growth associated protein-43: modulation of cell morphology and communication in the nervous system". Prog Neurobiol. 53(6): 627-686.

198. Overstreet L.S., Kinney G.A., Liy Y.B, Billups D., Slater N.T. (1999). "Glutamate transporters contribute to the time course of synaptic transmission in cerebellar granule cells". J Neurosci. 19(21): 9663-9673.

199. Palmer M.J., Isaac J.T.R., Collingridge G.L. (2004). "Multiple, developmentally regulated expression mechanisms of Long-Term Potentiation in CA1 synapses". J. Neurosci. 24(21): 4903-11.

200. Pananceau M, Chen H, Gustafsson B. (1998) "Short-term facilitation evoked during brief afferent tetani is not altered by long-term potentiation in the guinea-pig hippocampal CA1 region". J Physiol. 508 (2): 503-14.

201. Pankratov Y.V., Krishtal O.A. (2003). "Distinct quantal features of AMP A and NMDA synaptic currents in hippocampal neurons: implication of glutamate spillover and receptor saturation". Biophys J. 85: 3375-3387.

202. Patneau D. K., Mayer M. L. (1990). "Structure-activity relationships for amino acid transmitter candidates acting at N-methyl-d-aspartate and quisqualate receptors". J Neurosci. 10(7): 2385 2399.

203. Pavlidis P., Madison D.V. (1999). "Synaptic transmission in pair recordings from CA3 pyramidal cells in organotypic culture". J Neurophysiol 81: 2787 2797.

204. Pavlidis P., Montgomery J., Madison D.V. (2000). "Presynaptic protein kinase activity supports long-term potentiation at synapses between individual hippocampal neurons". J Neurosci 20: 4497 4505.

205. Petersen C.C.H., Malenka R.C., Nicoll R.A., Hopfield J.J. (1998). "All-or-none potentiation at CA3-CA1 synapses". Proc Natl Acad Sci USA. 95: 4732-4737.

206. Petralia R.S., Esteban J.A., Wang Y.X, Partridge J.G., Zhao H.M., Wenthold R.J, Malinow R. (1999). "Selective acquisition of AMPA receptors over postnatal development suggests a molecular basis for silent synapses". Nat Neurosci. 2(1): 31-36.

207. Pittenger C., Kandel E.R. (2003). "Is search of general mechanisms for long-lasting plasticity: Aplysia and the hippocampus". Phil Trans R Soc Lond B. 358: 757-763.

208. Poncer J.C., Esteban J.A., Malinow R. (2002). "Multiple mechanisms for the potentiation of AMPA receptor-mediated transmission by alpha-Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II". J Neurosci 22(11): 4406-4411.

209. Poncer J.C., Malinow R. (2001). "Postsynaptic conversion of silent synapses during LTP affects synaptic gain and transmission dynamics". Nat Neurosci. 4(10): 989-996.

210. Poolos N.P., Kocsis JD. (1990). "Elevated extracellular potassium concentration enhances synaptic activation of N-methyl-D-aspartate receptors in hippocampus". Brain Res. 508(1): 7-12.

211. Popescu G., Robert A., Howe J.R., Auerbach A. (2004). "Reaction mechanism determines NMDA receptor response to repetitive stimulation". Nature 430(7001): 790793.

212. Quinlan EM, Philpot BD, Huganir RL, Bear MF. (1999) "Rapid, experience-dependent expression of synaptic NMDA receptors in visual cortex in vivo". Nat Neurosci. 2(4): 352-357.

213. Robinson H.P., Sahara Y., Kawai N. (1991). "Nonstationary fluctuation analysis and direct resolution of single channel currents at postsynaptic sites". Biophys J 59(2): 295304.

214. Rostas J.A., Brent V.A., Voss K., Errington M.L., Bliss T.V. and Gurd J.W. (1996) "Enhanced tyrosine phosphorylation of the 2B subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor in long-term potentiation". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 10452-10456.

215. Raymond L.A., Tingley W.G., Blackstone C.D., Roche K.W., Huganir R.L. (1994). "Glutamate receptor modulation by protein phosphorylation". J Physiol Paris. 88(3): 181-192.

216. Redman S. (1990). "Quantal analysis of synaptic potentials in neurons of the central nervous system". Physiology Review 70(1): 165-198.

217. Reid C.A., Clements J.D. (1999). "Postsynaptic expression of long-term potentiation in the rat dentate gyrus demonstrated by variance-mean analysis". J Physiol 518(1): 121-130.

218. Renger J.J., Egles C., Liu G. (2001). "A developmental switch in neurotransmitter flux enhances synaptic efficacy by affecting AMPA receptor activation". Neuron 29(2): 469-468.

219. Rumpel S., Hatt H., Gottmann K. (1998). "Silent synapses in the developing rat visual cortex: evidence for postsynaptic expression of synaptic plasticity". J. Neurosci. 18: 8863-8874.

220. Rusakov D.A., Fine A. (2003). "Extracellular Ca2+ depletion contributes to fast activity-dependent modulation of synaptic transmission in the brain". Neuron 37: 287297.

221. Rusakov D.A., Kullmann D.M., Stewart M.G. (1999). "Hippocampal synapses: do they talk to their neighbours?". Trends Neurosci. 22(9): 382-388.

222. Ryan T.A., Ziv N.E., Smith S.J. (1996). "Potentiation of evoked vesicle turnover at individually resolved synaptic boutons". Neuron 17(1): 125-134.

223. Sastry B.R., Goh J.W., Auyeng A. (1986). Associative induction of posttetanic and long-term potentiation in CA1 neurons of rat hippocampus. Science 232: 988-990.

224. Scoville W.B., Milner B. (1957). "Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions". J. Neural Neurosurg. Psychiat. 20: 11-21.

225. Selig D.K., Hjelmstad G.O., Herron C., Nicoll R.A., Malenka R.C. (1995). "Independent mechanisms for long-term depression of AMP A and NMDA responses". Neuron. 15(2): 417-426.

226. Selig D.K., Nicoll R.A., Malenka R.C. (1999). "Hipocampal long-term potentiation preserves the fidelity of postsynaptic responses to presynaptic bursts". J Neurosci. 19(4): 1236-1246.

227. Sheng M. (2001). "Molecular organization of the postsynaptic specialization". Proc Natl Acad Sci USA. 98(13): 7058-7061.

228. Shepherd G.M.G., Harris K.M. (1998). "Three-dimensional structure and composition of CA3-CA1 axons in rat hippocampal slices: implications for presynaptic connectivity and compartmentalization". J Neurosci. 18(20): 8300-8310.

229. Shi S.H., Hayashi Y., Petralia R.S., Zaman S.H., Wenthold R.J., Svoboda K., Malinow R. (1999). "Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation". Science 284: 1811 1816.

230. Schikorski T., Stevens C. F. (1997). "Quantitative ultrastructural analysis of hippocampal excitatory synapses". J. Neurosci. 17: 5858 5867.

231. Schulz P.E. (1997). "Long-term potentiation involves increases in the probability of neurotransmitter release". PNAS 94: 5888-5893.

232. Schulz P.E., J.C. Fitzgibbons. (1997). "Differing mechanisms of expression for short-and long-term potentiation". J Neurophysiol. 78: 321 334.

233. Sigworth F.J., Neher E. (1980) "Single Na+ channel currents observed in cultured rat muscle cells". Nature 287: 447-9.

234. Silver R.A. (2003). "Estimation of nonuniform quantal parameters with multiple-probability fluctuation analysis: theory, application and limitations". J Neurosci Meth. 130(2): 127-141.

235. Silver R.A., Momiyama A., Cull-Candy S.G. (1998). "Locus of frequency-dependent depression identified with multiple-probability fluctuation analysis at rat climbing fibre-Purkinje cell synapses". J Physiol. 510(3): 881-902.

236. Smith MA, Ellis-Davies GC, Magee JC. (2003) "Mechanism of the distance-dependent scaling of Schaffer collateral synapses in rat CA1 pyramidal neurons". J Physiol 548(Pt 1): 245-58.

237. Soderling, T.R. and Derkach, V.A. (2000) "Postsynaptic protein phosphorylation and LTP". Trends Neurosci 23, 75-80.

238. Sokolov M.V., Rossokhin A.V., Behnisch T., Reymann K.G., Voronin L.L. (1998). "Interaction between paired-pulse facilitation and long-term potentiation of minimal EPSPs in rat hippocampal slices: a patch clamp study". Neuroscience 85: 1-13.

239. Staubli U, Chun D, Lynch G. (1998) "Time-dependent reversal of long-term potentiation by an integrin antagonist". J Neurosci. 18(9): 3460-9.

240. Stevens C.F., Wang Y. (1994). "Changes in reliability of synaptic function as a mechanism for plasticity". Nature 371: 704-707.

241. Strieker C., Redman S.J. (2003). "Quantal analysis based on density estimation". J Neurosci Meth 130(2): 159-171.

242. Stuart G.J., Dodt H.U., Sakmann B. (1993) "Patch-clamp recordings from the soma and dendrites of neurons in brain slices using infrared video microscopy". Pflugers Arch. 423(5-6): 511-8.

243. Takumi Y„ Ramirez-Leon V., Laake P., Rinvik E., Ottersen O. P. (1999). "Different modes of expression of AMPA and NMDA receptors in hippocampal synapses". Nat Neurosci. 2(7): 618 624.

244. Thomson A.M. (2000a). "Facilitation, augmentation and potentiation at central synapses". Trends Neurosci. 23(7): 305-12.

245. Thomson A.M. (2000b). Molecular frequency filters at central synapses. Prog Neurobiol. 62(2): 159-96.

246. Torii N., Tsumoto T., Uno L., Astrelin A.V., Voronin L.L. (1997). "Quantal analysis suggests presynaptic involvement in expression of neorcortical short- and long-term depression". Neurosci. 79(2): 317-321.

247. Tovar, K.R., Westbrook, G.L. (2002). "Mobile NMDA receptors at hippocampal synapses". Neuron 34, 255-264.

248. Umemiya M., Chen N., Raymond L.A., Murphy T.H. (2001). "A calcium-dependent feedback mechanism participates in shaping single NMDA miniature EPSCs". The Journal of Neuroscience 21(1), 1 9.

249. Vicini S., Wang J.F., Li J.H., Zhu W.J., Wang Y.H., Luo J.H., Wolfe B.B., Grayson D.R. (1998) "Functional and pharmacological differences between recombinant N-methyl-D-aspartate receptors". J Neurophysiol. 79(2): 555-66.

250. Vissel B, Krupp JJ, Heinemann SF, Westbrook GL. (2001) "A use-dependent tyrosine dephosphorylation of NMDA receptors is independent of ion flux". Nat Neurosci. 4(6): 587-96.

251. Volgushev M., Balaban P., Chistiakova M., Eysel U.T. (2000). "Retrograde signalling with nitric oxide at neocortical synapses". Europ J Neurosci. 12: 4255-4267.

252. Volgushev M., Voronin L.L., Chistiakova M., Singer W. (1997). "Relations between long-term synaptic modifications and paired-pulse interactions in the rat neocortex". Europ J Neurosci. 9: 1656-1665.

253. Voronm L.L. (1993a). "On the quantal analysis of hippocampal long-term potentiation and related phenomena of synaptic plasticity". Neuroscience 56: 275-304.

254. Voronin L.L. (1993b) "Synaptic modifications and memory. An electrophysiological analysis". Springer-Verlang, Berlin Heidelberg.

255. Voronin L., Byzov A., Kleschevnikov A., Kozhemyakin M., Kuhnt U., Volgushev M. (1995). Neurophysiologycal analysis of long-term potentiation in mammalian brain. Behavioral Brain Research 66:45-52.

256. Voronin L.L., Cherubini E. (2003). "Presynaptic silence" may be golden". Neuropharmacology 45: 439-449.

257. Voronin L.L., Cherubini E. (2004). "Deaf, mute and whispering' silent synapses: their role in synaptic plasticity". J. Physiol 557(1): 3-12.

258. Voronin L.L., Kuhnt U., Davletshin R.N., Hess G. (1988). "Ineffective synapses in in vitro hippocampal slices". Doklady Biological Sciences 302, 746-749.

259. Voronin L.L., Kuhnt U., Hess G., Gusev A. (1992) "Quantal parameters of "minimal" excitatory postsynaptic potentials in guinea pig hippocampal slices: binomial approach". Experimental Brain Research. 89: 275-287.

260. Voronin L.L., Rossokhin A.V., Sokolov M.V. (1999). "Intracellular studies of the interaction between paired-pulse facilitation and the delayed phase of long-term potentiation in the hippocampus". Neurosci Behav Physiol. 29(3): 347-54

261. Wadiche J., Arriza J.L., Amara S.G., Kavanaugh M.P. (1995) "Kinetics of a human glutamate transporter". Neuron 14(5): 1019-27.

262. Wall P.D. (1977). "The presence of ineffective synapses and the circumstances which unmask them". Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 278(961): 361-72.

263. Wang J.H., Kelly P.T. (1996). "Regulation of synaptic facilitation by postsynaptic Ca2+/CaM pathways in hippocampal CA1 neurons". J Neurophysiol. 76(1): 276-286.

264. Wang J.H., Kelly P.T. (1997). "Attenuation of paired-pulse facilitation associated with synaptic potentiation mediated by postsynaptic mechanisms". J Neurophysiol. 78: 2707-2716.

265. Watt A.J., van Rossum M.C.W., MacLeod K.M., Nelson S.B., Turrigiano G.G. (2000). "Activity coregulates quantal AMPA and NMDA current at neocortical synapses". Neuron, 26(3), 659-670.

266. Wigstrom H„ Gustafsson B., Huang Y.Y., Abraham W.C. (1986). Hippocampal long-term potentiation is induced by pairing single afferent volleys with intracellulary injected depolarizing current pulses. Acta Physiol. Scand. 126: 317-319.

267. Wilson R.I., Nicoll R.A. (2002). "Endocannabinoid signaling in the brain". Science 296: 678-682.

268. Wu G., Malinow R., Cline H.T. (1996). "Maturation of a central glutamatergic synapse". Science 274(5289): 972-976.

269. Xiao M.Y., Wasling P., Hanse E., Gustafsson B. (2004). "Creation of AMPA-silent synapses in the neonatal hippocampus". NatNeurosci. 7(3): 236-243.

270. Zakharenko S.S., Zablow L., Siegelbaum S.A. (2001). "Visualization of changes in presynaptic function during long-term synaptic plasticity". Nat Neurosci. 4(7): 711717.

271. Zhang S, Ehlers MD, Bernhardt JP, Su CT, Huganir RL. (1998) Calmodulin mediates calcium-dependent inactivation of N-methyl-D-aspartate receptors. Neuron. 21(2): 44353.

272. Zhu Y., Auerbach A. (2001). "K+ occupancy of the N-methyl-D-aspartate receptor channel probedy by Mg2+ block". J Gen Physiol. 117: 287-297.

273. Zhuo M„ S.A. Small, E.R. Kandel, R.D. Hawkins. (1993). "Nitric oxide and carbon monoxide produce activity-dependent long-term synaptic enhancement in hippocampus". Science 260: 1946 1950.

274. Ziv N.E., Garner C.C. (2001). "Principles of glutamatergic synapse formation: seeing the forest for the trees". Curr Opin Neurobiol. 11(5): 536-43.

275. Zucker, R.S. (1989). "Short-term synaptic plasticity". Annual Review of Neuroscience 12: 13-31.

276. Zucker R.S., Regehr W.G. (2002) "Short-term synaptic plasticity". Annu. Rev. Physiol. 64: 355-405.

Информация о работе

Хахалин, Арсений Сергеевич
кандидата биологических наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Анализ вкладов пре- и постсинаптических механизмов пластичности на ранних фазах длительной потенциации - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы