Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека
ВАК РФ 03.00.15, Генетика
Автореферат диссертации по теме "Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека"
ГАЙСИНАДАРЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА
АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ГЕНОВ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ С АГРЕССИВНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ ЧЕЛОВЕКА
03.00.15 - генетика
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук
Уфа -2004
Работа выполнена в Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук
Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор
Хуснутдинова Эльза Камилевна
Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор
Спицын Виктор Алексеевич
кандидат биологических наук, с.н.с. Мустафина Ольга Евгеньевна
Ведущая организация: ФГУП «ГосНИИгенетика»
/г уг,**
Зашита диссертации состоится >> апреля 2004 г. в 77 часов на за-
седании Регионального диссертационного совета КМ 002.133.01 при Институте биохимии и генетики УНЦ РАН по адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 69.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан марта 2004 г.
Ученый секретарь Регионального диссертационного совета
Гималов Ф.Р.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Агрессивное поведение (АП) - действия, нацеленные на причинение морального, физического и иного ущерба (вплоть до полного уничтожения) другому существу или объекту (внешне направленное агрессивное поведение, ВН АП), а также самому себе (само направленное агрессивное, или суицидальное поведение, СП).
Согласно мировой статистике, самоубийство и убийство входят в первую десятку в ряду причин смертности и представляют важную социальную проблему в большинстве развитых стран. В России среднегодовая статистика по уровню убийств (1994-1997 гг.) - 20,5 человека на 100 тыс. населения, по степени суицида— 39,7 на 100 тыс. населения. Критический уровень, установленный ВОЗ, составляет 20 на 100 тыс. населения, таким образом, в России уровень самоубийств выше критического в два раза. При этом, как правило, частота попыток самоубийства на порядок превышает частоту завершенного суицида (ВОЗ, 2001).
Люди значительно отличаются друг от друга по склонности к агрессии. Установлено, что АП приблизительно вдвое чаще наблюдается среди мужчин по сравнению с женщинами. 80-90% убийств совершается мужчинами. Смертность в результате суицида среди мужчин гораздо выше (в России - в 6 раз), чем среди женщин. В тоже время женщины чаще, чем мужчины предпринимают попытки самоубийства.
АП — сложный многофакторный признак. Согласно результатам семейных и близнецовых исследований, как генетические (коэффициент наследуемости равен 40-54%), так и разнообразные средовые факторы вносят вклад в формирование АП.
Как показали результаты нейробиологических исследований, изменения в функционировании нейромедиаторных систем мозга лежат в основе ВН АП и СП, что свидетельствует в пользу общности биологических механизмов этих форм поведения (Mann, 1998). Поэтому в качестве главных генов - кандидатов АП рассматриваются гены серотонин — и дофаминергической систем мозга (Arango, 2003). При молекулярно-генетических исследованиях любого многофакторного
признака, принципиально важным является учет этнической принадлежности об-
IPOC. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА
, SVEJM
*" I IM
следованных лиц (Bishop, Sham, 2000). Генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. В частности, показано, что популяции, относящиеся к финно-угорской языковой группе народов (финны, венгры, удмурты, др.) имеют повышенный риск СП. Согласно гипотезе о влиянии этногенетического фактора, на ранних стадиях угро-финского этногенеза некоторые поведенческие особенности, предрасполагающие к самоубийству, были зафиксированы в генофонде нации (Kondrichin, 1995; Marusic, Farmer, 2001).
Цель работы — изучение предрасположенности к формированию агрессивных форм поведения по полиморфным вариантам генов серотонин — и до-фаминергической систем.
Задачи исследования:
1. Провести в группах лиц с агрессивным поведением и в контроле оценку частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов:
- рецептора 1В серотонина (G861C);
- рецептора 2А серотонина (A1438G);
- переносчика серотонина (5-HTTLPR и 5-HT1VNTR);
- рецептора D2 дофамина
- переносчика дофамина (VNTR);
- триптофангидроксилазыА218С);
- моноаминооксидазы A (EcoRV);
- катехол-0-метилтрансферазы (Vall58Met);
- Alu - элемента
2. Провести анализ ассоциаций по 10 полиморфным маркерам генов - кандидатов с внешне направленной формой агрессивного поведения у лиц, совершивших насильственные преступления.
3. Провести анализ ассоциаций по 10 полиморфным маркерам генов - кандидатов с суицидальным поведением, с учетом половой и этнической принадлежности обследованных лиц.
Научная новизна исследования. Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция ДНК лиц с АП. Впервые в популяциях русских и татар по 10 полиморфным локусам генов рецепторов и переносчиков дофамина, серотонина, ферментов (ТРИ, МАОА, СОМТ), а также Alu-элемента Ya5NBC361 изучена наследственная предрасположенность к внешне направленному агрессивному поведению у лиц, совершивших тяжкие и особо тяжкие преступления, и у лиц, совершивших попытки суицида. По отдельным полиморфным ДНК-локусам и их сочетаниям впервые определен относительный риск АП. Установлено, что полиморфизмы ряда изученных генов предрасположенности ассоцированы с риском АП в зависимости от его типа, от этнической и половой принадлежности у лиц с СП.
Научно-практическая значимость работы. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования АП, а также позволяют предложить новые направления в разработке подходов для оценки групп риска СП и ВН АП. На основе полученных результатов исследования в Республиканской психиатрической больнице г. Уфы проводится медико-генетическое консультирование пациентов и их родственников с целью профилактики АП, часто сопутствующего различным психическим заболеваниям. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социлогии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Полиморфные маркеры генов ИТЯ1В, Ит2Л, Б1С6А4, ШВ2, ТРИ,
СОМТ и Alu-элемента Ya5NBC36I ассоциированы с внешне направленной или само направленной формами агрессивного поведения.
2. Выявлены молекулярно-генетические маркеры общие для суицидальной и внешне направленной форм агрессивного поведения.
3. Полиморфные локусы генов HTR1B, СОМТ, DRD2, Л1и-элемента Ya5NBC36l ассоциированы с внешне направленной формой агрессии.
4. Полиморфные локусы генов СОМТ и НTR2A ассоциированы с суицидальным поведением в популяциях и русских и татар.
5. Выявлены молекулярно-генетические маркеры риска суицидального поведения, которые характеризуются этнической и половой специфичностью.
6. Наблюдается сочетанный эффект генотипов в обусловленности относительного риска ВН АП ((СОМТ*Н/*Н - НТШВЮ/Ю и СОКИ*IV*И - 01Ю2 *А2/*А2 - НТЯ1ВЮ/Ю) и СП (5-НТТтГЯ*12/*10 - 5-НГГ1РК*1/*1, НТМВЮ/Ю - 5-НТТУИТЯ*12/*10 - 5-НТТ1РЯ*и*1, НТЫВЮ/*С - 5-НТТУЩЯ*12/*12 - 5-НТПРЩ*и*1 +*5/*5), 5-НТТтП1*12/*10 - ТРН*А/*А, 5-НТТ1ШЯ*10/*Ю - ТРН*С/*С, СОМТ*Н/*Н - НТР2А *А/*А, СОШ*У1 -НТЯ2А *С/*С.
Апробация диссертации. Результаты исследования были представлены на научной конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука — 2002» (Уфа, 2002), научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2002), конференции «Актуальные проблемы современной генетики» (Москва, 2003), международных конференциях Геном Человека (Канкун, Мексика, 2003), Европейского общества генетиков человека (Бирмингем, Великобритания, 2003), 3-й Европейско-Американской школе по судебной генетике и клинических курсах по молекулярной и клеточной медицине (Загреб, Хорватия, 2003), 1-м Международном конгрессе «Мозг и поведение» (Тессалоники, Греция, 2003), Всеро-сийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них - 3 статьи.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического списка (включает 262 работы отечественных и зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 25 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования Материалы исследования. Материалом исследования послужили образцы ДНК 380 лиц с агрессивным поведением, среди них 197 мужчин, осужденных за совершение насильственных преступлений, и находящихся в момент забора крови в местах лишения свободы на территории РБ и 193 (82 - татары, 111 - русские) мужчин (70) и женщин (123), совершивших попытки самоубийства и находящихся в момент забора крови в реанимационном отделении 21 больницы г. Уфы. Контрольную группу составили 301 доброволец, соответствующих по возрасту, полу (213 мужчин и 88 женщин) и этнической принадлежности (русские - 144, татары -157), не состоящие на учете у психиатра и нарколога и отрицающие у себя отягощенную наследственность по психическим заболеваниям.
Методы исследования. ДНК была выделена из лимфоцитов периферической крови с использованием метода, описанного Мэтью (Mathew, 1984). Амплификация изученных локусов проводилась с помощью метода полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на амплификаторе «Терщик» производства г. Пущино с использованием ДНК-полимеразы Termus aquations производства фирмы «Биотекс», г. Москва. Для определения нуклеотидных замен использовали метод анализа ПДРФ. ПЦР-продукты расщепляли соответствующими ре-стриктазами HincU, Mspl, TaqlA, Nhel, EcoRV, Hsp92TL. Продукты амплификации анализировались электрофоретически после окрашивания гелей бромистым этидием с последующей визуализацией ДНК в УФ-свете.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ «Statistica for Window's 5.0» (StatSoft), программного обеспечения MS Excel 98 (Microsoft) и компьютерной программы RxC (Rows x Columns) (Roff, Bentzen, 1989). Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга использовался модифицированный критерий Х"(Р)> определяемый с помощью программы RxC по алгоритму, описанному D. Rof^ P. Bentzen (1989). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоро-
вых лиц использовался критерий Х?(Р) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Йетса на непрерывность. Значения статистических критериев определялись, по программе в составе пакета «Statistica for Windows 5.0» (StatSoft).
Сила ассоциации оценивалась в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio, OR) по формуле (a*d)/(b*c), где а и b - число лиц соответственно с наличием и с отсутствием маркера среди больных; c и d - число лиц соответственно с наличием и с отсутствием маркера среди здоровых.
Результаты и обсуждение Анализ распределения частот генотипов и аллелей изученных полиморфных ДНК-локусов в контрольных группах
В контроле была проведена оценка частот аллелей и генотипов полиморфных локусов с учетом этнического происхождения, а также половой принадлежности обследованных лиц.
Между контрольными группами русских и татар выявлены достоверные различия в распредении частот аллелей и генотипов ряда генов - кандидатов агрессивного поведения. В группе здоровых татар генотип и 5-
HTTVNTR*12/*I2 имели достоверно более высокую частоту встречаемости, по сравнению с этнической группой русских. В группе здоровых женщин по сравнению с мужчинами частота аллеля ТРН*С была достоверно выше. Между группами здоровых мужчин и женщин были показаны статистически значимые различия в распределении частот генотипов и аллелей Alu-элемента Ya5NBC361. Частота генотипа Ya5NBC361 *//*/ была выше у женщин, а генотипа Ya5NBC361 *D/*D — у мужчин.
Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов - кандидатов с риском агрессивного поведения
Анализ ассоциаций полиморфного маркера G861C гена HTR1B
В характере распределении частот генотипов и аллелей гена HTRIB выявлены достоверные различия между контролем и группой лиц с ВН АП, СП, и между подгруппами лиц с СП разной этнической принадлежности (табл. 1).
Таблица 1
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера 0861С гена ИТЫВ в обследованных группах
Группы N Частоты генотипов Частоты аллелей
*G/*G Ю/*С *с/*с *G ♦С
Контроль (в целом) 227 0,38- 0,51 0,11 0,64 0,36
Контроль (русские) 140 0,39 0,55 0,06 0,66 0,34
Контроль (татары) 87 0,38 0,44 0,18 0,60 0,40
ВН АП 146 0,55 0,36 0,09 0,73 0,27
СП (в целом) 186 0,49 0,43 0,07 0,71 0,29
СП (русские) 104 0,59 034 0,08 0,75 0,25
СП (татары) 82 0,38 0,56 0,06 0,66 0,34
Генотип HTRIB*GI*G ассоциирован с риском ВН АП((Ж = 1,94,95С1% 1,193,19), СП в общей группе пациентов (OR — 1,56,95С1% = 1,04 —2,35) и в группе лиц с СП, русских по этнической принадлежности (OR=2.26,95%С11,30-3,92).
Генотип HTRIB*G/*C маркирует пониженный риск ВН АП (OR = 0,54, 95С1% 033-0,89), и СП у русских (OR = 0,42, 95С1% 0,24-0,73), генотип HTR1B*C/*C - СП у татар tf = 4,79, df= 1,Р = 0,029, OR = 0,29,95CI% 0,09-0,89).
Таким образом, полиморфный маркер G861C гена HTR1B ассоциирован с АП, что согласуется с результатами ряда авторов (Lappalainen, 1998; New, 2001). Huang с коллегами (1999) сообщили об ассоциации аллеля HTR1B*G с пониженным содержанием HTR1B рецепторов в мозге жертв суицида. Нукле-тидная замена G на С в 861 положении является «молчащей», так как она не приводит к изменению аминокислотной последовательность белковой структуры рецептора 1В серотонина. Следовательно, ассоциация полиморфного маркера G861C с пониженным уровнем активности рецепторов может быть объяснена непрямым эффектом на процесс транскрипции или его равновесным сцеплением с каким-либо функционально значимым полиморфизмом.
Анализ ассоциаций полиморфного маркера Л14380 гена ИТК2А
Согласно результатам настоящего исследования, в группе лиц с СП по сравнению с контролем отмечено достоверное снижение доли гомозигот нтяглю/ю ((Ж = 0,61, 95С1% 0,39-0,97), и увеличение доли генотипов, несущих аллель {¡ТЯ2А*А (OR = 1,62,95С1% 1,03-2,56). Различия в характере распределения частот генотипов в группе лиц с СП по сравнению с контролем статистически не значимы, тогда как различия в распределениии частот аллелей достоверные (рис. 1).
группы
[■•блс я -А/-д а'АГА ш-в ■•»!
Рис. 1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера А1438С гена НТН2А в обследованных группах
Таким образом, ген НТЯ2Л ассоциирован с СП, но не с ВН АП. Результаты исследований иностранных авторов о вовлечености данного гена в СП противоречивы. Наряду с сообщениями о положительной ассоциации (Сао, 2001), известны исследования, в которых не подтвердилась ассоциация гена НТЯ2Л с СП в европейских (Du et а1., 2001; Geijeг et а1., 2000; Bondy et а1., 2000) или азиатских (Опо et а1., 2001) популяциях. Это может быть объяснено сложной природой нарушений поведения, вовлеченностью многочисленных генов и их взаимодействием при формировании данных форм поведения, а также гетерогенностью обследованных групп.
Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 8-ИТТЬРЯ и 5-ИТТШт гена 8ЬС6Л4
Анализ ассоциаций 5-Н1ТЬРЯ полиморфного маркера гена ЗЬС6Л4 выявил достоверные различия в распределении частот аллелей между группами лиц с СП разной этнической принадлежности; между больными русскими и контролем. Показано, что генотип 8ЬС6А4*Ь/*Ь ассоциирован с риском СП в популяции русских (ОЯ = 1,65,95%С1 0,99-2,75) (рис. 2).
07 --
контроль СП
группы
[>ш а-з/т. □•длз а т. а^ |
ис. 2. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного маркера 5-НТГЬРЯ гена 8ЬС6А4 в контроле и группе лиц с СП русской этнической
принадлежности
Исследования культуральных линий лимфобластов человека показали, что 5-Н1'1ЪРЯ*ищЪ лимфобласты экспрессируют больше переносчика серото-нина, чем 5-}ПТЬРЙ*!У*5 или 5-НТТ1РЯ*8/*Б клетки ^сИ & а1., 1996). Таким образом, пониженное содержание переносчика серотонина в орбитальной пре-фронтальной коре у жертв суицида (Ага^о й а1., 1995; Мапп й а1., 2000) может свидетельствовать об ассоциации короткой формы 5-//7Т/,РЯ*3/*3 с СП, что подтверждено в ряде работ (Бопёу й а1., 2000; БеПшег й а1., 2000; СоиЛег й а1., 2001). Однако другие авторы сообщили об ассоциации аллеля 5-НТТЬРЯ*Ь и генотипа 5-Н11ЪРЯ*1У*Ь с СП (Би Й а1., 1999), АП при болезни Альцгеймера (8икошск й а1., 2001), шизофренией (Зайнуллина, 2002).
Частота генотипа 5-НТТУ1^ТЯ*12/10 повышена в группе лиц с СП (OR = 1,55, 95%С1 1,04-2,32), в подгруппе женщин ^ = 1,86, 95%С1 1,16-2,98) и в подгруппе пациентов русской национальности (OR = 1,79, 95%С1 1,01-3,16) (табл. 2). Сравнительный анализ частоты данного генотипа в разных подгруппах свидетельствует, что генотип 5-НТТУ1ЯТЯ*12/*10 являтся маркером риска СП у женщин, русских и татар по этнической принадлежности, а в популяции русских - у мужчин. Генотип 5-ИТТУЪГт*12/*12 связан с пониженным риском СП в общей группе пациентов (OR = 0,67,95%С1 0,45-1,02) и в подгруппе женщин ^ = 0,56,95%С1034-0,92).
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного маркера 5-ИТТУМТК гена 8ЬС6Л4 в обследованных группах
Группы N Частоты генотипов Частоты аллелей
*12/ *10 * 12/ 42 *10/ *10 42/ *9 *10/ *9 *12 *10 *9
Контроль (в целом) 301 0,39 0,44 0,14 0,02 0,01 0,64 0,34 0,02
Контроль (русские) 144 0,40 0,38 0,17 0,02 0,03 0,59 0,39 0,02
Контроль (татары) 157 0,38 0,50 0,11 0,01 0 0,69 0,30 0,01
ВН АП 183 0,44 0,42 0,11 0,01 0,02 0,64 0,34 0,02
СП (в целом) 169 0,50 0,35 0,12 0,02 0,01 0,61 0,38 0,01
СП (русские) 90 0,54 0,30 0,14 0,02 0 0,58 0,40 0,02
СП (татары) 79 0,45 0,40 0,12 0,01 0,02 0.63 0,35 0,02
СП (женщины) 107 0,54 0,31 0,13 0,02 0 0,59 0,40 0,01
СП (мужчины) 62 0,42 0,42 0,11 0,02 0,03 0,64 0,34 0,02
Исследования на эмбрионах трансгенных мышей показали, что данный полиморфный регион влияет на экспрессию переносчика серотонина (МаеКегае, Ошии, 1999).
Ранее выявлена ассоциация полиморфного маркера 5-ИТТУМТК с острым алкогольным психозом (Юрьев, 2001), опийной наркоманией в (Галеева с
соав., 2002), шизофренией (Зайнуллина, 2002) в разных популяциях Волго-Уральского региона.
Анализ ассоциаций полиморфного маркера TaqlA гена ВЯВ2
В группе лиц с ВН АП отмечено достоверное увеличение доли гомозигот ПЯВ2*Л2/*Л2 ^ = 1,59, 95«% 1,04 - 2,41) и аллеля ВЯВ2*Л2 ^ = 1,46, 95%« 1,03 - 2,06) по сравнению с контрольной группой (рис. 3).
0-А1ГА1 ■•Ali'Ai П-А2ГЛ2
■ 'М
о-лг
Рис. 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера TaqI.
А гена DRD2 в контроле и группе лиц с ВН АП
Наши данные согласуются с результатами ряда авторов об ассоциации генотипа DRD2 *А2/*А2 с поведенческими расстройствами (Галеева с соав., 2001; Го-лимбет с соав., 2001). Показано, что плотность D2 рецепторов дофамина в мозге снижается в ряду генотипов DRD2 *А2/*А2, DRD2 *А1/*А2 и DRD2 »А1/*А1 (Thompson, 1997). Таким образом, Taq\ А полиморфизм может являться важным биологическим маркером экспрессии и функции D2 рецептора дофамина.
Анализ ассоциаций полиморфных маркеров VNTR гена SLC6A3 и EcoRV-ПДРФ гена МАОА не подтверждает вовлеченность данных генов в предрасположенность к АП в обследованных нами группах.
Анализ ассоциаций полиморфного маркера А218С гена ТРИ
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о достоверном повышении частоты генотипа и аллеля
ТРН*А (ОЯ = 1,69, 95%С1 1,08-2,63), снижение частоты генотипа ТРН*С/*С (ОЯ = 0,51, 95%С1 0,26-1,02) в группе женщин с СП по сравнению с контрольной группой женщин (табл. 3).
Таблица 3
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного маркера А218С гена ТРН в обследованных группах
Группы N Частоты генотипов Частоты аллелей
*А/*С *А/*А *С/*С *А *С
Контроль (в целом) 182 0,49 0,21 0,30 ■ 0,47 0,53
Контроль (мужчины) 110 0,50 0,25 0,25 j 0,50 0,50
Контроль (женщины) 72 0,47 0,15 0,38 | 039 0,61
Контроль(русские) 111 0,48 0,18 0,34 | 0,42 0,58
Контроль (татары) 71 0,50 0,25 0,24 j 0,51 0,49
ВН АП 125 0,48 0.25 0,26 j 0,43 0,57
СП (в целом) 181 0,49 0,27 0,24 | 0,51 i 0,49
СП (мужчины) 66 0,47 0,26 0,27 0,49 0,51
СП (женщины) 115 0,50 0,27 0,23 039 0,61
СП (русские) 102 0,48 0,27 0,25 0,52 0,48
СП (татары) 77 0,49 0,25 0,26 j 0,49 0,51
ТРН -фермент, лимитирующий биосинтеза серотонина. Поскольку было сообщено об ассоциации полиморфного локуса А218С гена ТРН с пониженным уровнем 5-ГИУК в СМЖ у осужденных лиц с алкогольной зависимостью и импульсивной агрессией (Nielsen et al., 1994), ген ТРН оказался одним из первых генов-кандидатов агрессивного поведения.
Полученные нами результаты согласуются с данными ряда авторов, сообщающих об ассоциации аллеля ТРН*А и/или ген оТР1ип*А с попытками суицида у лиц с депрессией или диагнозом расстройства настроения (Mann et al., 1997; Buresi et al., 1997), с попытками суицида, совершенными насильственными способами (Abbar et al., 2001).
Анализ ассоциаций полиморфного маркера Уа1158Меггеии СОМТ
В характере распределении частот генотипов и аллелей гена СОМТ выявлены достоверные различия между контролем и группой лиц с ВН АП, между контролем и и группой лиц СП (рис. 4).
коктрог*. ВН АЛ СП
грунты
| aww шт. етл. вп вг |
Рис. 4. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера VaH58Met гена СОМГ в обследованных группах
Генотип СОМТ*П/*Н является маркером риска как ВН АП (OR = 1,84, 95%С1 1,08-3,16), так и СП в этнических группах русских и татар (OR = 2,28, 95%С1 1,39-3,77). Выявлен маркер устойчивости к ВН АП - генотип COMT*U*L (OR = 0,54,95%CI 0,30-0,97).
VallSSMet является функциональным полиморфизмом гена СОМТ - замена G (гуанина) на А (аденин) в 158 положении приводит к снижению активности фермента в 3-4 раза (Lachman et al., 1996).
В ряде предыдущих работ было сообщено об ассоциации генотипа определяющего менее активную форму фермента COMT*L/*L с АП (Lachman et al., 1998; Nolan et al., 2000; Strous et al., 1997,2003). В противоречии с результатами данных исследований находится работа Jones с соавторами (2001), в которой сообщается об ассоциации между генотипом СОМТ*Н/*Н и повышенным уровнем агрессии у больных шизофренией европейского происхождения. В ра-
боте Зайнуллиной (2002) выявлена ассоциация между генотипом СОМТ*Н/*Н и шизофренией в этнических группах башкир, татар и русских.
Анализ ассоциаций Alu-элемента YaSNBC36I
Alu-последовательности представляют собой наиболее распространенное семейство коротких диспергированных повторяющихся последовательностей (SINEs) в геноме человека. Alu-опосредованные механизмы нарушения нормальной функции гена являются причиной 0 3 % всех генетических болезней человека (Deinenger, Batzer, 2002). Ya5NBC361 инсерция локализована на 7 хромосоме в районе р213. (Carroll et al, 2001). В характере распределении частот генотипов и аллелей Ya5NBC361 выявлены достоверные различия между контрольной группой мужчин и группами мужчин с внешне направленным агрессивным поведением, и совершивших попытки суицида; между группой лиц с суицидальным поведением и контролем в целом; между пациентами и контролем в популяции русских (табл. 4).
Таблица 4
Распределение частот генотипов и аллелей Alu-элемента Ya5NBC361 в обследованных группах
Группы N Частоты генотипов Частоты аллелей
*D/*D *U*D *I/*I Ю
Контроль (в целом) 247 0,53 0,34 0,12 0,71 0,29
Контроль (мужчины) 178 0,57 0,34 0,09 0,74 0,26
Контроль (женщины) 69 0,43 0,36 0,20 0,62 0,38
Контроль (русские) 112 0,63 0,28 0,09 0,77 0,23
Контроль (татары) 135 0,45 0,40 0,15 0,65 0,35
ВНАП 187 0,31 0,49 0,20 0,55 0,45
СП (в целом) 187 0,34 0,47 0,19 0,58 0,42
СП (мужчины) 68 0,25 0,50 0,25 0,50 0,50
СП (женщины) 119 0,39 0,46 0,15 0,62 0,38
СП (русские) 101 0 29 0.50 0,21 0.54 0,46
СП (татары) 83 0,38 0,45 0,17 0,55 0,45
Маркерами повышенного риска внешне направленного агрессивного поведения у мужчин являются генотипы, несущие инсерцию YaSNBC361: *1/*1
суицидального поведения в целом — *I/*D (0R = 1,73, 95%С1 1,15-2,60), у мужчин -генотипы
3,61), в популяции русских - *I/*D (OR = 2,67, 95%С1 1,45-4,91).
Генотип *D/*D является маркером пониженного риска внешне направленного агрессивного поведения (OR = 0,33, 95%С1 0,21-0,52), суицидального поведения в общей группе пациентов (OR = 0,44,95%С1 0,29-0,67) и в популяции русских (OR = 0,23,95%С10,13-0,43).
Сравнительный анализ частоты генотипов риска в разных подгруппах свидетельствует, что инсерции Ya5NBC361 ассоциирована с суицидальным поведением: у мужчин, независимо от их этнической принадлежности; у пациентов русской национальности, независимо от их половой принадлежности.
Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов
Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов полиморфных локусов генов СОМТи DRD2, СОМТи HTR1B, а также СОМТ, DRD2 и HTR1B с внешне
направленным агрессивным поведением, показал, маркерами повышенного риска являются сочетания генотипов
95%С1 0.95-3.49), СОМТ*Н/*Н - H'IR1B*G/*G (OR = 2.72, 95%CI 1.00-7.65), СОМТ*Н/*Н- DRD2*А2/*А2- HTR1B*G/*G (OR = 4.24,95%CI 1.25-15.78).
В молекулярно-генетических исследованиях суицидального поведения особый акцент был сделан на изучении роли серотонинергической системы (Mann, Arango, 1998; Du et al., 2001). Нами проведен анализ ассоциаций сочетаний генотипов 5-HTTLPR и 5-HTTVNTR маркеров гена SLC6A4, а также сочетаний генотипов данных ДНК-маркеров с геном HTR1B, с суицидальным поведением в группе лиц русской этнической принадлежности. Выявлены маркеры
повышенного риска суицидального поведения - сочетания генотипов 5-HTTVNTR*12/*10 - 5-HTTLPR*L/*L (OR = 2.07, 95%С1 0.92-4.68) и
НТШВЮ/Ю - 5-НТТПГП(*12/*10 - 5-НТТЬРЯ(ОЯ = 3.89, 95%С1 1.2812.66); выявлен маркер пониженного риска суицидального поведения - сочетание генотипов НТМВЮ/*С - 5-НТТУ1\ТЯ*12/*12 - 5-НТТЬРЯ(*1/*5+*8/*5)
^ = 0.34,95%С10.12-0.93).
В литературе имеются данные, свидетельствующие об ассоциации ряда генов серотонинергической системы с суицидальным поведением только у женщин (Baca-Gaгcia et а1., 2002). Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов генов ЗЬС6Л4 (5-НТТ¥МТК) и ТРИ с суицидальным поведением в группе женщин выявил генетический маркер повышенного риска - сочетание генотипов
маркер
пониженного риска - сочетание генотипов = 0.17,95%СП .22-37.90).
Нами проведен анализ по частотам сочетания генотипов генов СОМТ и НТЯ2Л в группах лиц с суицидальным поведением и контроле. Маркер повышенного риска суицидального поведения - сочетание генотипов НТШ*А/*А (ОЯ = 3.21, 95%С1 = 0.96-11.82), маркер пониженного риска — сочетание генотипов
Рис. 5. Маркеры повышенного и пониженного риска агрессивного поведения по сочетаниям генотипов кандидатных генов
ВЫВОДЫ
1. На основе созданной коллекции образцов ДНК лиц с внешне направленной агрессией (197 человек), с суицидальным поведением (193 человека) и здоровых, лиц, соответствующих по возрасту, полу и этническому происхождению (301 человек), определены частоты встречаемости генотипов и аллелей 10 полиморфных локусов генов HTR1B и HTR2A, SLC6A4, DRD2, SLC6A3, ТРИ,
- элемента
2. Полиморфные локусы генов HTRIB и СОШ, Atu - элемента Ya5NBC36l
ассоциированы с суицидальной и внешне направленной формами агрессивного поведения.
3. Генетическими маркерами повышенного риска внешне направленной агрессии являются генотипы: HTR!B*G/*G (OR = 1,94), DRD2*A2/*A2 (OR = 1,59), СОМТ*Н/*Н (OR = 1,84), Ya5NBC361 *V*l (OR = 2,49) и Ya5NBC361*I/*D (OR = 1,92); а также сочетания генотипов: СОМТ*Н/*И-HTR1B*G/*G (OR = 2,72) и СОМТ*Н/*Н - DRD2*A2/*A2 - HTRIB*G/*G (OR = 4,24). Генетическими маркерами пониженного риска - генотипы
(OR = 0,54), Ya5NBC361 *D/*D (OR = 0,33).
4. В этнической группе русских генетическими маркерами повышенного риска
суицидального поведения являются генотипы: HTR1B*G/*G (OR = 2,26), 5-
(OR = 1,79) гена
- 5-HTTLPR*L/*L (OR = 2,07), HTR1B*G/*G - 5-HTTVNTR*l2/*lO - 5-HTTLPR*L/*L (OR = 3,89). Генетическими маркерами пониженного риска - генотипы: HTR1B*G/*C (OR = 0,42), Ya5NBC*D/*D (OR = 0,23), а также сочетание генотипов HTR1B*G/*C - 5-HTTVNTR*I2/*l2 - 5-HTTLPR(*U*L +*S/*S) (OR = 0,34), в этнической группе татар - генотип HTR1B*C/*C (OR = 0,29).
5. Генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения в
популяциях русских и татар у женщин являются генотипы:
(OR = 1,86), ТРН*А/*А (OR = 2,41), а также сочетание генотипов 5-
HTTVNTR*12/*10 - ТРН*А/*А (OR = 5,82); у мужчин - генотипы Ya5NBC361
♦//♦/(OR = 3,38) и Ya5NBC361*I/*D (OR = 1,97). Генетическими маркерами пониженного риска- генотип ТРН*С/*С (OR — 0,51); а также сочетание генотипов 5-HTTVNTR*l0/*10 - ТРН*С/*С (OR = 0,17).
6. Полиморфные локусы генов СОМТ и HTR2A ассоциациированы с суицидальным поведением в популяциях и русских, и татар. Генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения являются аллель HTR2A*A (OR = 1,58), генотип СОМТ*Н/*Н (OR = 2,28), сочетание генотипов СОШ*Н/*Н -HTR2A*A/*A (OR = 3,21). Маркерами пониженного риска - генотип HTR2A*G/*G (OR = 0,61), а также сочетание г е н о -HTR2A*G/*G (OR = 0,38).
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Романенко ДА., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Поиск генов, участвующих в формировании агрессивности человека // Сборник научных трудов конференции учёных Республики Башкортостан «Научный прорыв - 2002». - Уфа, 2002.-С. 18.
2. Романенко Д.А., Юрьев Е.Б. Анализ ассоциаций Taql-рестрикционного полиморфизма ДНК-локуса гена D2 рецептора дофамина с агрессивным поведением // Материалы Республиканской конференции молодых учёных РБ «Медицинская наука - 2002». - Уфа, 2002. - С. 71.
3. Романенко Д.А., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфных ДНК-локусов в генах нейромедиаторной системы у лиц с агрессивным поведением // Материалы научно-практической конференции «Медицина будущего». -Сочи, 2002.-С. 40.
4. Гайсина Д.А., Юрьев Е.Б., Габдулхатов Р.М., Хуснутдинова Э.К. Изучение 5HTTLPR и VNTR полиморфных ДНК-локусов гена переносчика серото-нина у лиц с суицидальным поведением разной этнической принадлежности // Материалы конференции «Актуальные проблемы современной генетики». -Москва, 2003.-С. 34.
5. Gaysina D., Jurjev E., Khusnutdinova E. An association analysis of molecular-genetic markers of some candidate genes with suicidal behaviour and criminal violence // Abstracts of Human Genom Meeting - Cancun, 2003. - P. 30.
6. Gaysina. D., Jurjev E., Khusnutdinova E. An analysis of 5HT2A,SLC6A4, COMT polymorphisms in tatar and Russian suicide attempters // Abstracts of European Human Genetics Conference. - Birmingham, 2003. - European Journal of Human Genetics. 2003. - V.7. - P. 548.
7. Гайсина Д.А, Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Изучение ассоциации ряда полиморфных ДНК - локусов серотонинергической системы с суицидальным поведением // Медицинская генетика. - 2003. - № 6. - С. 278-281.
8. Gaysina D., Juryev E., Khusnutdinova EX. Association analysis of some molecular-genetic markers with criminal violence // Abstracts of the third European-American school in forensic genetics and Mayo clinical course in advanced molecular and cellular medicine. - Zagreb, 2003. - P. 42.
9. Гайсина ДА., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфных ДНК-локусов генов дофаминергической системы и фермента катехол-орто-метилтрансферазы с суицидальным поведением // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики", Москва, 2003. - Медицинская генетика. - 2003. - № 10. - С. 408/
10. Gaysina D., Juryev E., Khusnutdinova E. The 2A and the IB serotonin receptor genes as candidate genes of suicidal behavior // Abstracts of the 1st International Congress on Brain and Behaviour. - Thessaloniki, 2003. - Annals of General Hospital Psychiatry. - V2 (1). - 2003. - S 104.
11. Гайсина Д.А., Юрьев Е.Б., Гумерова Р.Б., Габдулхатов P.M., Хуснутдинова Э.К.. Ассоциация полиморфных ДНК - локусов гена D2 рецептора дофамина и гена переносчика дофамина с агрессивным поведением // Медицинская гене-тика.-2004.-№3.-С. 136-139.
12. Gaysina D., Jurjev E., Gabdulhatov R., Khusnutdinova E. Association study of the serotonin 2A and IB receptor genes with suicidal behavior in two different populations from Russia // Balkan Journal of Medical Genetics. - 2004. - V.6 (1&2). - P. 234-237.
Список сокращений и обозначений
АП - агрессивное поведение
ВН АП - внешне направленное агрессивное поведение ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов СП - суицидальное поведение
95%CI- (confidence interval) доверительный интервал
СОМТ - катехол-0-метилтрансфераза
DRD2 - рецептор D2 дофамина
HTR1B - рецептор 1В серотонина,
HTR2A -рецептор 2А серотонина
МАОА - моноаминооксидаза А
N — количество наблюдений
OR- (odds ratio) соотношение шансов
Р - вероятность
SLC6A4 -переносчик серотонина,
SLC6A3 - переносчик дофамина,
ТРИ - триптофангидроксилаза
VNTR - варьирующее число тандемных повторов
ГАЙСИНА ДАРЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА
АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ ГЕНОВ НЕИРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ С АГРЕССИВНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ ЧЕЛОВЕКА
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук
Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51.
Подписано в печать 23.032004 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 100.
6 5 8 Z
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гайсина, Дарья Александровна
Введение 6—
Глава 1. Литературный обзор 11
1.1. Агрессия как сложная многофакторная форма поведения человека
1.2. Биологические механизмы формирования агрессивного поведения
1.2.1. Роль нейромедиаторных систем мозга в формировании агрессивного поведения
1.2.2. Роль иммунной, эндокринной систем организма в формировании агрессивного поведения
1.3. Роль генетического фактора в формировании агрессивного поведения человека
1.3.1. Агрессивное поведение в связи с хромосомными аномалиями
1.3.2. Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к агрессивному поведению
1.3.2.1.Полиморфные маркеры генов серотонинергической системы
1.3.2.2.Полиморфные маркеры генов дофаминергической системы
1.3.2.3.Полиморфные маркеры генов ферментов, участвующих в метаболизме нейротрансмиттеров
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы исследования
2.2. Методы исследования
2.2.1. Выделение геномной ДНК
2.2.2. Метод полимеразной цепной реакции
2.2.3. Метод электрофореза в полиакриламидном геле
2.2.4. Статистическая обработка полученных данных
Глава 3. Результаты и обсуждения
3.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера G861C гена рецептора 1В серотонина (HTR1B) с агрессивным поведением
3.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера A1438G гена рецептора 2А серотонина (HTR2A) с агрессивным поведением
3.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена переносчика серотонина (SLC6A4) с агрессивным поведением
3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 5-HTTLPR гена переносчика серотонина (SLC6A4) с агрессивным поведением
3.3.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 5-HTTVNTR гена переносчика серотонина (SLC6A4) с агрессивным поведением
3.4. Анализ ассоциаций полиморфного маркера TaqlA гена рецептора Э2дофамина (DRD2) с агрессивным поведением
3.5. Анализ ассоциаций VNTR - полиморфного маркера гена переносчика дофамина (SLC6A3) с агрессивным поведением
3.6. Анализ ассоциаций полиморфного маркера A2I8C гена триптофангидроксилазы (ТРИ) с агрессивным поведением
3.7. Анализ ассоциаций полиморфного маркера EcoKV гена
•ft моноаминооксидазы А (МАОА) с агрессивным поведением
3.8. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Vall58Met гена катехол-0-метилтрансферазы (СОМТ) с агрессивным поведением
3.9. Анализ ассоциаций Alu - элемента Ya5NBC361 с агрессивным поведением
3.10. Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов генов СОМТ, DRD2 и HTR1B с внешне направленной формой агрессивного поведения
3.11. Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов генов SLC6A4 и HTR1B с суицидальным поведением в группе лиц, русских по этнической принадлежности
3.12. Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов генов SLC6A4 и
ТРН с суицидальным поведением у женщин
3.13. Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов генов СОМТ и HTR2A с суицидальным поведением
Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека"
Актуальность проблемы.
Агрессивное поведение - действия, нацеленные на причинение морального, физического и иного ущерба (вплоть до полного уничтожения) другому существу или объекту (внешне направленная агрессией), а также самому себе (само направленная агрессия, или суицидальное поведение).
Согласно мировой статистике, самоубийство и убийство входят в первую десятку в ряду причин смертности и представляют важную социальную проблему в большинстве стран. Среднегодовая статистика за 1997-1999 годы по уровню убийств в России - 20,5 человека на 100 тысяч населения. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, степень суицида в России составляет 39,7 (60 - среди мужской части населения) человек на 100 тысяч населения. Критический уровень, установленный данной организацией, составляет 20 человека на 100 тысяч населения, таким образом, в России уровень самоубийств выше критического в два раза. Около 60 тысяч человек кончают жизнь самоубийством в России ежегодно. При этом, как правило, частота попыток самоубийства на порядок превышает частоту завершенного суицида (ВОЗ, 2001).
Установлено, что агрессивное поведение приблизительно вдвое чаще наблюдается среди мужчин по сравнению с женщинами. 80 - 90% убийств совершается мужчинами. Смертность в результате суицида среди мужчин гораздо выше (в России - в 6 раз), чем среди женщин. В тоже время женщины чаще, чем мужчины предпринимают попытки самоубийства.
Признано, что агрессия является социально наследуемой, поскольку существуют различия в склонности к агрессивным действиям среди различных социальных групп (Бэрон Р., Ричардсон Д., 2001). Известно, что факторами повышенного риска агрессивного поведения являются психические заболевания, тяжелые соматические болезни, алкоголизм, наркомания, подверженность хроническому стрессу, которые, безусловно, имеют наследственную природу. Не вызывает сомнений и генетическая природа агрессивного поведения. Согласно результатам ряд семейных и близнецовых исследований в межиндивидуальные различия в агрессивности примерно равный вклад вносят как генетические факторы (коэффициент наследуемости равен 40 - 54%), так и разнообразные средовые факторы развития (Turecki G., 2001).
В основе внешне направленной агрессии и суицидального поведения, как показали результаты нейробиологических исследований, лежат изменения в функционировании нейромедиаторных систем мозга, и это свидетельствует в пользу общности биологических механизмов данных форм поведения (Mann J. et al., 1999). Таким образом, в качестве главных генов -кандидатов агрессивного поведения рассматриваются гены серотонин - и дофаминергической систем мозга (Arango V. et al., 2003).
Кроме этого, актуальным подходом в молекулярно-генетических исследованиях является поиск новых ДНК - маркеров, которые могут быть ассоциированы с агрессивным поведением. Известно, что инсерции Alu-элементов в геном человека являются причиной приблизительно 0,3% всех генетических болезней человека. Среди многочисленных болезней, связанных с ретропозицией Alu-элементов, можно выделить следующие: инсулин независимый диабет гиперхолестеримия, миодистрофия Дюшенна, синдромы Леш-Нихана, Тея-Сакса, синдром XX у мужчин и многие другие (Deinenger P.L., Batzer М. А., 2002). В настоящее время ведется поиск Alu-элементов, которые могут быть задействованы в развитии психических заболеваний и поведенческих расстройств.
При молекулярно-генетических исследованиях любого многофакторного признака, принципиально важным является учет этнической принадлежности обследованных лиц. Генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. Разные народы мира могут характеризоваться различным набором и соотношением факторов риска заболевания (Bishop Т., Sham Р., 2000). В частности, показано, что популяции, относящиеся к финно-угорской языковой группе народов (финны, венгры, удмурты, др.) имеют повышенный риск суицидального поведения. Согласно гипотезе о влиянии этногенетического фактора, на ранних стадиях угро-финского этногенеза некоторые поведенческие особенности, предрасполагающие к самоубийству, были зафиксированы в генофонде нации (Kondrichin S., 1995; Marusic A., Farmer А., 2001).
Число работ, посвященных анализу ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов с агрессивным поведением в России невелико (Алфимова М., Трубников В., 2000), и, учитывая этническое разнообразие населения Башкортостана, проведение таких исследований является особенно актуальным.
Цель работы - изучение предрасположенности к формированию агрессивных форм поведения по полиморфным вариантам генов серотонин -и дофаминергической систем.
Задачи исследования: 1. Провести в группах лиц с агрессивным поведением и в контроле оценку частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов:
- рецептора 1В серотонина (G861C),
- рецептора 2А серотонина (A1438G),
- переносчика серотонина (5-HTTLPR и 5-HTTVNTR),
- рецептора D2 дофамина (Tctql А),
- переносчика дофамина (VNTR),
- триптофангидроксилазы (А218С),
- моноаминооксидазы А (EcoRW),
- катехол-0-метилтрансферазы (Vall58Met),
- Alu - элемента Ya5NBC361.
2. Провести анализ ассоциаций по 10 полиморфным маркерам генов -кандидатов с внешне направленной формой агрессивного поведения у лиц, совершивших насильственные преступления.
3. Провести анализ ассоциаций по 10 полиморфным маркерам генов-кандидатов с суицидальным поведением, с учетом половой и этнической принадлежности обследованных лиц.
Научная новизна исследования. Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция ДНК лиц с агрессивным поведением. Впервые в популяциях русских и татар по 10 полиморфным локусам генов рецепторов и переносчиков дофамина, серотонина, ферментов (ТРИМЛОА, СОМТ), а также Alu-элемента Ya5NBC361 изучена наследственная предрасположенность к внешне направленному агрессивному поведению у лиц, совершивших тяжкие и особо тяжкие преступления, и у лиц, совершивших попытки суицида. По отдельным полиморфным ДНК - локусам и их сочетаниям впервые определён относительный риск агрессивного поведения. Установлено, что полиморфизмы ряда изученных генов предрасположенности ассоциированы с риском агрессивного поведения в зависимости от его типа, от этнической и половой принадлежности у лиц с суицидальным поведением.
Научно - практическая значимость работы. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования агрессивного поведения, а также позволяют предложить новые направления в разработке подходов для оценки групп риска само и внешне направленной форм агрессивного поведения. На основе полученных результатов исследования в Республиканской психиатрической больнице г. Уфы проводится медико-генетическое консультирование пациентов и их родственников с целью профилактики агрессивного поведения, часто сопутствующего различным психическим заболеваниям. Результаты Л исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов. Положения, выносимые на защиту:
1. Полиморфные маркеры генов HTR1B, HTR2A, SLC6A4, DRD2, ТРИ, СОМТ и Alu - элемента Ya5NBC361 ассоциированы с внешне направленной или само направленной формами агрессивного поведения.
2. Выявлены молекулярно-генетические маркеры общие для ^ суицидальной и внешне направленной форм агрессивного поведения.
3. Полиморфные локусы генов HTR1B, СОМТ, DRD2, Alu-элемента Ya5NBC361 ассоциированы с внешне направленной формой агрессии.
4. Полиморфные локусы генов СОМТ и HTR2A ассоциированы с суицидальным поведением в популяциях и русских, и татар.
5. Выявлены молекулярно-генетические маркеры риска суицидального поведения, которые характеризуются этнической и половой специфичностью.
6. Наблюдается сочетанный эффект генотипов в обусловленности относительного риска внешне направленного агрессивного поведения
СОМТ*Н/*Н - HTR1B*G/*G и СОМТ*Н/*Н - DRD2 *А2/*А2
HTR1B*G/*G) и суицидального поведения (5-HTTVNTR * 12/* 10 - 5-HTTLPR*L/*L, HTR1B*G/*G - 5-HTTVNTR* 12/* 10 - 5-HTTLPR*L/*L, HTR1B*G/*C - 5-HTTVNTR* 12/* 12 - 5-HTTLPR(*L/*L +*S/*S), 5-HTTVNTR* 12/* 10 - TPH*A/*A, 5-HTTVNTR* 10/* 10-TPH*C/*C, COMT*H/*H - HTR2A *A/*A, COMT*L/*L - HTR2A *G/*G). lA
Заключение Диссертация по теме "Генетика", Гайсина, Дарья Александровна
ВЫВОДЫ
1. На основе созданной коллекции образцов ДНК лиц с внешне направленной агрессией (197 человек), с суицидальным поведением (193 человека) и здоровых лиц, соответствующих по возрасту, полу и этническому происхождению (301 человек), определены частоты встречаемости генотипов и аллелей 10 полиморфных локусов генов HTR1B, HTR2A, SLC6A4, DRD2, SLC6A3, ТРИ, МАОА, СОМТ, Alu-элемента YaSNBC361.
2. Полиморфные локусы генов HTR1B и СОМТ, Alu-элемента Ya5NBC361 ассоциированы с суицидальной и внешне направленной формами агрессивного поведения.
3. Генетическими маркерами повышенного риска внешне направленной агрессии являются генотипы: HTR1B*G/*G (OR = 1.94), DRD2*A2/*A2 (OR = 1.59), COMT*H/*H (OR = 1.84), Ya5NBC361 *//*/ (OR = 2.49) и Ya5NBC361 *I/*D (OR = 1.92); а также сочетания генотипов: COMT*H/*H -HTR1B*G/*G (OR = 2.72) и COMT*H/*H - DRD2*A2/*A2 - HTR1B*G/*G (OR = 4.24). Генетическими маркерами пониженного риска - генотипы HTR1B*G/*C (OR = 0.54), COMT*L/*L (OR = 0.54), Ya5NBC361 *D/*D (OR = 0.33).
4. В этнической группе русских генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения являются генотипы: HTR1B*G/*G (OR = 2.26), 5-HTTLPR* U*L (OR = 1.65) и 5-HTTVNTR* 12/* 10 (OR = 1.79) гена SLC6A4, Ya5NBC361*I/*D (OR = 2.67), а также сочетания генотипов: 5-HTTVNTR* 12/* 10 - 5-HTTLPR*L/*L (OR = 2.07), HTR1B*G/*G - 5-HTTVNTR* 12/* 10 - 5-HTTLPR*L/*L (OR = 3.89). Генетическими маркерами пониженного риска - генотипы: HTR1B*G/*C (OR = 0.42), Ya5NBC*D/*D
OR = 0.23), а также сочетание генотипов HTR1B*G/*C - 5-HTTVNTR* 12/* 12
- 5-HTTLPR(*L/*S + *S/*S) (OR = 0.34), в этнической группе татар - генотип HTR1B*C/*C (OR = 0.29).
5. Генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения в популяциях русских и татар у женщин являются генотипы: 5-HTTVNTR* 12/* 10 (OR = 1.86), ТРН*A/*A (OR = 2.41), а также сочетание генотипов 5-HTTVNTR* 12/* 10-ТРН*А/*А (OR = 5.82); у мужчин - генотипы Ya5NBC361*I/*I (OR = 3.38) и Ya5NBC361*I/*D (OR = 1.97). Генетическими маркерами пониженного риска - генотип ТРН*С/*С (OR = 0.51); а также сочетание генотипов 5-HTTVNTR* 10/* 10- ТРН*С/*С (OR = 0.17).
6. Полиморфные локусы генов СОМТ и HTR2A ассоциированы с суицидальным поведением в популяциях и русских, и татар. Генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения являются аллель HTR2A *А (OR = 1.58), генотип СОМТ*Н/*Н (OR = 2.28), сочетание генотипов СОМТ*Н/*Н - HTR2A *А/*А (OR = 3.21). Маркерами пониженного риска -генотип HTR2A*G/*G (OR = 0.61), а также сочетание генотипов COMT*L/*L
- HTR2A *G/*G (OR = 0.38).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В рамках настоящего исследования проведен анализ ассоциаций 10 полиморфных локусов генов серотонин - и дофаминергической систем, ферментов, участвующих в метаболизме биогенных аминов, а также Alu — элемента с внешне направленной агрессией и с суицидальным поведением.
В данных обследованных группах впервые проанализирован характер распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров:
- гена рецептора 1В серотонина (G861C),
- гена рецептора 2А серотонина (A 1438G),
- гена переносчика серотонина (5-HTTLPR и 5-HTTVNTR),
- гена рецептора D2 дофамина ([Taq\ А),
- гена переносчика дофамина (VNTR),
- гена триптофангидроксилазы (А218С),
- гена моноаминооксидазы А (EcoKV),
- гена катехол-0-метилтрансферазы (Vall58Met),
- Alu - элемента Ya5NBC361.
Показана ассоциация генов рецептора 1В серотонина, рецептора D2 дофамина и фермента катехол-0-метилтрансферазы с риском внешне направленного агрессивного поведения в группе мужчин, осужденных за совершение насильственных преступлений. Маркерами повышенного риска внешне направленной агрессии являются генотипы HTR1B*G/*G (OR = 1.94, 95%CI 1.19 - 3.19), DRD2*A2/*A2 (OR = 1.59, 95%CI 1.04 - 2.41), COMT *#/*#(OR= 1.84, 95%CI 1.08-3.16), Ya5NBC361 *I/*I (OR = 2.49, 95%CI 1.284.92) и Ya5NBC361*\/*D (OR = 1.92, 95%CI 1.23-3.01), а также сочетания генотипов: COMT*H/*H - HTR1B*G/*G (OR = 2.72, 95%CI 1.00-7.65),
СОМТ*Н/*Н - DRD2*A2/*A2- HTR1B*G/*G (OR = 4.24, 95%CI 1.25-15.78) (рис. 11).
HTRIB-CTG
СОМГНГН DRDR"A2TA
Ya5NBC361'iri
Ya5NBC361 'LTD
СОМГНГН •HTR1B*GTG
СОМГНГН- HTRIB'GTG -DRDR*A2TA2
0.5
1.5 2 2.5 значения OR
3.5
4,24
4.5
Рис. 11. Генетические маркеры повышенного риска внешне направленного агрессивного поведения
Выявлены генетические маркеры пониженного риска внешне направленного агрессивного поведения - генотипы HTR1B*G/*C (OR = 0.54, 95%CI 0.33 - 0.89), COMT*L/*L (OR = 0.54, 95%CI 0.30-0.97) Ya5NBC361 *D/*D (OR = 0.33, 95%CI 0.21-0.52).
В группах с суицидальным поведением и контроле проведена оценка частот аллелей и генотипов данных полиморфных маркеров с учетом этнического происхождения, а также половой принадлежности обследованных лиц.
Между этническими группами русских и татар в контроле и среди лиц, совершивших попытки суицида, выявлены достоверные различия в распредении частот аллелей и генотипов ряда генов - кандидатов агрессивного поведения. В контрольной группе татар генотип HTR1B*C/*C имел достоверно более высокую частоту встречаемости, по сравнению с группой русских. В группе лиц с суицидальным поведением разной этнической принадлежности сравнительный анализ распределения частот генотипов выявил преобладание генотипа HTR1B*G/*G и аллеля HTR1B*G у русских пациентов.
Этнические группы русских и татар различались по распределению частот аллелей и генотипов полиморфного маркера 5-HTTVNTR гена SLC6A4. В контрольной группе татар генотип 5-HTTVNTR* 12/* 12 имел достоверно более высокую частоту встречаемости. Среди лиц с суицидальным поведением разной этнической принадлежности показаны достоверные различия в распределении частот аллелей другого полиморфного маркера гена SLC6A4 — 5-HTTLPR, за счет увеличения частоты аллеля 5-HTTLPR*L у русских.
Между контрольными группами лиц разной этнической принадлежности выявлены статистически значимые различия в характере распределения частот аллелей и генотипов Ya5NBC361 Alu - элемента. У русских по сравнению с татарами выявлено достоверное увеличение частоты генотипа Ya5NBC361 *D/*D, в группе татар - генотипа Ya5NBC361 *I/*D.
Учитывая этническую гетерогенность обследованных групп, нами был проведен поиск возможных ассоциаций полиморфных вариантов данных генов с риском суицидального поведения для этнических групп русских и татар по отдельности.
Генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения для русских являются генотипы: HTR1B*G/*G (OR = 2.26, 95%CI 1.30-3.92), 5-HTTLPR* L/*L (OR = 1.65, 95%CI 0.99-2.75) и 5-HTTVNTR * 12/* 10 (OR = 1.79, 95%CI 1.01-3.16) гена SLC6A4, Ya5NBC361 *I/*D (OR = 2.67, 95%CI 1.45-4.91); сочетания генотипов: 5-HTTVNTR* 12/* 10 - 5-HTTLPR*L/*L (OR = 2.07, 95%CI 0.92-4.68),
HTR1B*G/*G - 5-HTTVNTR* 12/* 10 - 5-HTTLPR*L/*L (OR = 3.89, 95%CI 1.28-12.66)
Генетическими маркерами пониженного риска суицидального поведения для этнической группы русских являются генотипы: HTR1B*G/*C (OR = 0.42, 95%CI 0.24-0.73), Ya5NBC361*D/*D (OR = 0.23, 95%CI 0.13-0.43), сочетание генотипов HTR1B*G/*C - 5-HTTVNTR* 12/* 12 - 5-HTTLPR(*L/*S + *S/*S) (OR = 0.34, 95%CI 0.12-0.93)
Маркером пониженного риска суицидального поведения для этнической группе татар является генотип HTR1B*C/*C (OR = 0.29, 95%CI 0.09-0.89).
Между группами мужчин и женщин в контроле и среди лиц с суицидальным поведением выявлены достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов ряда изученных генов. Выявлена тенденция к увеличению частоты генотипа 5-HTTVNTR* 12/* 10 гена SLC6A4 у женщин, совершивших попытки самоубийства, по сравнению с мужчинами, проявляющими любой вид агрессии. В контрольной группе женщин по сравнению с мужчинами частота аллеля ТРН*С была достоверно выше.
Между контрольными группами мужчин и женщин показаны статистически значимые различия в распределении частот генотипов и аллелей Ya5NBC361 Alu - элемента. Отмечено повышение частоты генотипа Ya5NBC361*I/*I у женщин, Ya5NBC361*D/*D - у мужчин. В группах лиц с суицидальным поведением выявлены достоверные различия в распределении частот аллелей Ya5NBC361 Alu - элемента между мужчинами и женщинами.
Учитывая половую гетерогенность обследованных групп, нами проведен поиск возможных ассоциаций полиморфных вариантов данных генов с риском суицидального поведения для мужчин и жещин по отдельности.
Генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения для женщин являются: генотип 5-HTTVNTR* 12/* 10 гена SLC6A4
OR = 1.86, 95%CI 1.16-2.98), генотип ТРН*A/*A (OR = 2.41, 95%CI 1.00-a? 6.00), сочетание генотипов 5-HTTVNTR* 12/* 10 - TPH*A/*A (OR = 5.82,
95%CI 1.22-37.90). Генетическими маркерами повышенного риска суицидального поведения для мужчин являются генотипы Ya5NBC361*I/*I (OR = 3.38, 95%CI 1.50-7.64) и Ya5NBC361*I/*D (OR = 1.97, 95%CI 1.073.61).
Выявлены маркеры пониженного риска суицидального поведения для женщин - генотип ТРН*С/*С (OR = 0.51, 95%С1 0.26-1.02), сочетание генотипов 5-HTTVNTR* 10/* 10 -ТРН*С/*С (OR = 0.17, 95%С1 0.03-0.82).
При анализе характера распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов Vall58Met гена катехол-0-метилтрансферазы (СОМТ) и A1438G гена рецептора 2А серотонина (HTR2A) показана их возможная ассоциация с суицидальным поведением в этнических группах, как русских, так и татар.
Наличие хотя бы одного аллеля HTR2A *А в генотипе является для его носителя маркером повышенного риска суицида (OR = 1.58, 95%С1 1.192.10). Генотип СОМТ*Н/*Н также является возможным маркером повышенного риска суицидального поведения (OR = 2.28, 95%С1 1.39-3.77). Более высокий риск суицидального поведения ассоциирован с сочетанием У/ генотипов СОМТ*Н/*Н — HTR2A *А/*А (OR = 3.21, 95%С1 0.96-11.82)
Генетическими маркерами пониженного риска суицидального поведения являютсягенотип HTR2A *G/*G (OR = 0.61, 95%С1 0.39-0.97), а также сочетание генотипов COMT*L/*L - HTR2A*G/*G (OR = 0.38, 95%CI 0.13-1.11).
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гайсина, Дарья Александровна, Уфа
1. Алфимова М.В., Трубников В.И. Психогенетика агрессивности // Вопросы психологии. 2000. - № 6. - С. 128-139.
2. Аничков С.В. Нейрофармакология. JI.: Медицина. 1982. - 384 с.
3. Анохина И.П. Дофаминовая система мозга и дофамин // Вестник РАМН. -1992.-№7.-С. 7-11.
4. Бэрон Р., Ричардсон Д. Агрессия. СПб: Питер, 2001. - 352 с.
5. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена 2А рецептора серотонина в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. 2001. Т. 37. -№11. - С. 1581-1584.
6. Галеева А.Р., Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в генах преносчиков серотонина и дофамина у мужчин с опийной наркоманией // Молекулярная биология. 2002. — Т. 36. -№4. - С. 593-598.
7. Голимбет В.Е., Митюшина Н.Г., Щербатых Т.В. с соав. Молекулярно генетический полиморфизм генов нейромедиаторных систем у больных шизофренией с ранней манифестацией заболевания // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова.-2001.-Т. 101.-№4.-С. 48-50.
8. Горбунова Е.В. Исследование ряда генов кандидатов с острым алкогольным психозом. Автореф. дис. канд. биол. наук. - 2002. - 24 с.
9. Дюркгейм Э. Самоубийство. Социологический этюд. (Пер. с франц.) -Союз: Санкт-Петербург, 1998. 494 с.
10. Животовский J1.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. - 272 с.
11. Зайнуллина А.Г. Изучение ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с параноидной шизофренией. Автореф. дис. канд. мед. наук. 2002. - 24 с.
12. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высш. шк., 1990. С.115-118.
13. Маниатис Т., Фрич Э. Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. - 399 с.
14. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. СПб.: Питер, 1997. -455 с
15. Розанов В.А., Моховиков А.Н., Вассерман Д. Нейробиологические основы суицидальности // Украинский медицинский журнал. 1999. — Т. 6. -№14.-С. 34-57
16. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. Волгоград: «Семь ветров», 1999. - 640 с.
17. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. Т. 3. М., 1990. - 236 с.
18. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона. Уфа: Гилем, 1999. - 238 с.
19. Юрьев Е.Б. Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом. Автореф. дис. . канд. биол. наук. 2001. - 24 с.
20. Abbar M., Courtet P., Bellivier F., et al. Suicide attempts and the tryptophan ^ hydroxylase gene // Mol. Psychiatry. 2001. - V. 3. - P. 268-273.
21. Alda M., Hrdina P.D. Distribution of platelet 5-HT(2A) receptor densities in suicidal and non-suicidal depressives and control subjects // Psychiatry. Res. -2000. V. 94. - P. 273-277.
22. Arango V., Underwood M.D., Gubbi A.V., Mann J.J. Localized alterations in pre- and postsynaptic serotonin binding sites in thr ventrolateral prefrontal cortex of suicide victims //Brain Research. 1995.-V. 688.-P. 121-133.
23. Arango V., Underwood M.D., Boldrini M., et al. Serotonin 1A receptors, ^ serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in thebrainstem of depressed suicide victims // Neuropsychopharmacology. 2001. — V.25.-P. 892-903.
24. Arango V., Huang Y., Underwood M.D., Mann J.J. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // Journal of Psychiatric Research. — 2003. -V. 37.-P. 375-386.
25. Arboleda-Florez J., Holley H., Crisanti A. Understanding causal paths between mental illness and violence // Soc. Psychiatry. Epidemiol. 1998. — V. 33. -P. 38-46.
26. Arias В., Collier D.A., Gasto C., et al. Genetic variation in the 5-HT5Areceptor gene in patients with bipolar disorder and major depression // Neurosci. Lett.-2001 -V. 303.-P. 111-114.
27. Asberg M., Traskman L., Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid: a biochemical suicide predictor // Arch. Ge. Psychiatry. 1976 - V. 33. - P. 11931197.
28. Asberg M. Biochemical aspects of suicidal behaviour // 6th Europ. Sypm. on suicide and suicidal behaviour, 12—15 June 1996.— Lund, 1996.— P. 66.
29. Baca-Garcia E., Vaquero C., Diaz-Sastre C. et al. A gender-specific association between the serotonin transporter gene and suicide attempts // Neuropsychopharmacology. 2002. - V. 26. - P. 692-695.
30. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function //Neuropharmacology. 1999.- V. 38.-P. 1083-1152.
31. Bellivier F., Szoke A., Henry C. et al. Possible association between serotonin transporter gene polymorphism and violent suicidal behavior in MD // Biol. Psychiatry. 2000. - V. 48. - P. 319-322.
32. Benjamin J., Li L., Patterson C., et al. Population and familial association V between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking // Nat.
33. Genet. 1996.-V. 12.-P. 81-86.
34. Berquist J., Berquist S., Axellson R. et al. Demonstration of immunoglobulin G with affinity for dopamine in cerebrospinal fluid from psyvhotic patients//Clin. Chim. Acta.- 1993.- V. 217.-P. 129-142.
35. Biederman J., Faraone S.V., Wozniak J., Monuteaux M.C. Parsing the association between bipolar, conduct, and substance use disorders: a familial risk analysis // Biol. Psychiatiy. 2000. - V. 48. - P. 1037-1044.
36. Bille-Brahe U. Suicidal behaviour in Europe. // WHO. P. 31.f
37. Mann J. The neurobiology of suicide//Nat. Med. 1998. - V. 4. - P. 2530.
38. Birkett J.T., Arranz M.J., Munro J., et al. Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsychotic response // Neuroreport. — 2000.-V. 11.-P. 2017-2020.
39. Bishop Т., Sham P. Analysis of multifactorial disease BIOS Ltd., 2000. - 345 P
40. Blum К., Noble E.P., Sheridan P.J., et al. Genetic predisposition in alcoholism: association of the D2 dopamine receptor Taql B1 RFLP with severe alcoholics // Alcohol. 1993. - V. 10. - P. 59-62.
41. Bondy В., Kuznik J., Baghal I., et al. Lack of association of serotonin-2A receptor gene polymorphism (T102C) with suicidal ideation and suicide // Am. J. Med. Genet. 2000. - V. 96. - P. 831-835.
42. Bondy В., Erfurth A., Jonge S., et al. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide // Mol. Psychiatry. 2000. - V. 5. - P. 193-195.
43. Boston P.F., Dursun S.M., Reveley M.A. Cholesterol and mental disorder // Br. J. Psychiatry. 1996. - V. 169. - P. 682-689.
44. Boularand S., Darmon M.C., Mallet J. The human tryptophan hydroxylase gene. An unusual splicing complexity in the 5-untranslated region // Journal of Biological Chemistry. 1995. - V. 270. - P. 3748-3756.
45. Brent D.A., Bridge J., Johnson B.A. et al. Suicidal behavior runs in families. A controlled study of adolescent suicide victims // Arch. Gen. Psychiatry. 1996. -V.53.-P. 1145-1152.
46. Brent D.A., Bridge J., Johnson B.A. et al. Suicidal behavior runs in families ^ // Suicide Prevention. The global context. N.Y., London: Plenum Press, 1998.1. P. 51-65.
47. Brunner H.G. Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A // Science. 1993. - V. 262. - P. 578580.
48. Brunner D., Buhot M.C., Hen R., Hofer M. Anxiety, motor activation,and maternal-infant interactions in 5HT1B knockout mice // Behav. Neurosci. 1999. -V. 113.-P. 587-601.
49. Buresi С., Courtet Ph., Leboer M, et al. Association between suicide attempt ^ and the tryptophane hydroxylase (TPH) gene // Am. J. Hum. Genet.- 1997. V.270.-P. 246-253.
50. Callado L.F., Meana J.J., Grijalba B. et al. Selective increase of a2A-adrenoreceptor agonist binding sites in brains of suicide victims // J. Neurochem. — 1998.-V. 70-P. 1114-1123.
51. Camarena В., Cruz C., de la Fuente J.R., Nicolini H. A higher frequency of a low activity-related allele of the MAO-A gene in females with obessive-compulsive disorder// Psychiatric Genetics. 1998. - V. 8. - P. 255-258.
52. V 53. Cao L., Li Т., Xu K. Association analysis of attempted suicide and 5-HT2Areceptor gene // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi (Abstract). 2001. - V. 18.-P. 195-197.
53. Carroll M.L. Roy-Engel A.M., Nguyen S.V. et al. Large-scale analysis of the Alu Ya5 and Yb8 subfamilies and their contribution to human genomic diversity // J. Mol. Biol. 2001. V. 311. - P. 17-40.
54. Castro Costa M.R., Edelstein S.B., Castiglione C.M., Chao H. Breake-field XO Properties of monoamine oxidase in control and Lesch-Nyhan fibroblasts // Biochem. Genet. 1980. - V. 18. - P. 577-590.
55. Chee I.S., Lee S.W., Kim J.L. et al. 5-HT2A receptor gene promoterpolymorphism -1438A/G and bipolar disorder // Psichiatr. Genet. 2001. - V. 11. -P. 111-114.
56. Chen K., Yang W., Grimsby J., Shih J.C. The human 5-HT2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene. // Brain Res. 1992. - V. 14. - P. 20-26.
57. Chen W.J., Lu M.-L., Hsu Y.-P.P., et al. Dopamine D2 receptor gene and alcoholism among four aboriginal groups and Han in Taiwan // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatry Genetics). 1997. - V. 74. - P. 129-136.
58. Chen C.H., Lee Y.R., Wei F.C., et al. Association study of NlaHI and Mspl genetic polymorphism of catechol-O-methyltransferase gene and susceptibility to schizophrenia // Biol. Psychiatry. 1997. - V. 41. - P. 985-987.
59. Chong S.A., Lee W.L., Tan C.N. et. al. Attempted suicide and polymorphism of the serotonin transporter gene in Chines patients with schisophrenia // J. Psichiatr. Res. 2000. - V. 97. - P. 101-106.
60. Clark M.S., Neumaier J.F. The 5-HT1B receptor: behavioral implications // Psychopharmacol. Bull. 2001. - V. 35. - P. 170-185.
61. Cleare A.J., Murray R.M., O'Keane V. Reduced prolactin and Cortisol responces to d-fenfluramine in depressed compared to healthy matched control cubjects // Neuropsychopharmacology. 1996. - V. 14. - P. 349-354.
62. Cleare A.J. Reduced whole blood serotonin in major depression // Depress. Anxiety. 1997. - V. 5. - P. 108-111.
63. Cloninger C.R., Svrakic D.M. Integrative psychobiological approach to psychiatric assessment and treatment // Psychiatry. 1997. - V. 60. - P. 120-141.
64. Coccaro E.F., Siever L.J., Klar H.M. et al. Serotoninergic studies in patients with affective and personality disorders // Arch. Gen. Psychiatry. 1989. - V. 46. -P. 587-599.t
65. Coccaro E.F. Heritabihty of aggression and irritability: A twin study of the Buss-Durkee aggression scales in adult male subjects // Biol. Psychiatry. — 1997. — V.41.-P. 273-284.
66. Collier D.A., Arranz M.J., Sham P., et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder. // NeuroReport. 1996. - V. 7. - P. 1675-1679.
67. Comings D.E., Muhleman D., Gysin R. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene and susceptibility to posttraumatic stress disorder: a study and replication. //
68. Biol. Psychiatry. 1996. - V. 40. - P. 368-372.
69. Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D. et al. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene // Am. J. Med. Genet. — 1995. — V. 56. P. 993-998.
70. Courtet P., Baud P., Abbar M., et al. Association between violent suicidal behavior and the low activity allele of the serotonin transporter gene // Mol. Psychiatry. 2001. - V. 6. - P. 338-341.
71. Cremniter D., Despierre P.G., Batista G. The risk of suicide. // Presse. Med. 1998.-V. 27.-P. 2151-2156.
72. Dabbs J.M. Jr., Frady R.L., Carr T.S., Besch N.F. Saliva testosterone and criminal violence in young adult prison inmates // Psychosom. Med. 1987. -V. 49.-P. 174-182.
73. Deinenger P.L., Batzer M.A. Alu repeats and human disesse // Molecular f Genetics and Metabolism. 1999. - V. 67. - P. 183-193.
74. Dickov A., Katanic D., Misic-Pavkov G. The value of urinary 5-HIAA in suicidal and non suicidal patients // Suicide, disease, disadvantage. A holistic approach. Abstr. 18th Congr. of I ASP, 4-8 June Venice, 1995 P. 65.
75. Dikeos D.G., Papadimitriou G.N., Avramopoulos D., et al. Association between the dopamine D3 receptor gene locus DRD3 and unipolar affective disorder // Psychiatr. Genet. 1999. - V. 9. - P. 189-194.
76. Donavan D.M., Vandenberg D.J., Perry M.P., et al. Human and mouse dopamine transporter genes: conservation of 5'-flanking sequence elements and gene structures // Mol. Brain. Res. 1995. - V. 30. - P. 327-335.
77. Drevets W.C., Videen Т.О., Price J.L., et al. A functional anatomical study of unipolar depression // J. Neurosci. 1992. - V. 12. - P. 3628-3641.
78. Du L., Faludi G., Palkovits M., et al. Frequency of long allele in serotonin transporter gene is increased in depressed suicide victims // Biol. Psychiatry. -1999.- V. 46.-P. 196-201.
79. Du L., Faludi G., Palkovits M., et al. Tryptophan hydroxylase gene 218A/C polymorphism is not associated with depressed suicide // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2000. - V. 3. - P. 215-220.
80. Du L., Faludi G., Palkovits M., Bakish D. Serotonergic genes and suicidality // Crisis. 2001 - V. 22. - P. 54-60.
81. Du L., Faludi G., Palkovits M., et al. High activity-related allele of MAO-A gene associated with depressed suicide in males // Neuroreport. 2002. - V. 13. — P. 1195-1198.
82. Dulawa S.C., Grandy D.K., Low M.J., et al. Dopamine D4 receptor-knockout mice exhibit reduced exploration of novel stimulii // J. Neurosci. 1999. - V. 19.-P. 9550-9556.
83. Dykens E.M., Clarke D.J. Correlates of maladaptive behavior in individuals with 5p- (cri du chat) syndrome // Dev. Med. Child. Neurol. 1997. - V. 39. - P. 752-756.
84. Ebstein R.P., Nemanov L., Klotz I., et al. Additional evidence for an association between the dopamine.D4 receptor D4DR exon III repeat polymorphism and the humanpersonality trait of novelty seeking. // Mol. Psychiatry. 1997. - V. 2. - P. 472-479.
85. Eichelman В., Hartwig A.C. Discussion: biological correlates of aggression a) // Ann. N Y. Acad. Sci. 1996. - V. 794. - P. 78-81.
86. El Abd S. Social, communicational and behavioral deficits associated with ring X turner syndrome // Am. J. Med. Genet. 1999. - V. 88. - P. 510-516.
87. Engel J., Liljequist S. The involvement of different central neurotransmitters in mediating stimulatory and sedative effects of ethanol // Stress and alcohol use / Ed. by L. Pohorecky, J. Brick. New York: Elsevier, 1983. - P. 153-169.
88. Engstrom G., Alsen M., Regnell G. et al. Serum lipids in suicide attempters // Sucide and Life-Threatening Behavior. 1995. - V. 25. - P. 393-400.
89. Eronen M., Angermeyer M.C., Schulze B. The psychiatric epidemiology of violent behaviour // Soc. Psychiatry. Psychiatr. Epidemiol. 1998. - V. 33. - P. 13-23.
90. Eubanks J.H., Djabali M., Selleri L., et al. Structure and linkage of the D2 dopamine receptor and neural cell adhesion molecule genes on human chromosome11 q23//Genomics.- 1992.-V. 14. P. 1010-1018.
91. Faludi G., Du L., Palkovits M., et al. Serotonin transporters, serotonin-2A receptor and tryptophan hydro-xilase gene polymorphisms in depressed suicide victims // Neurobiology. 2000. - V. 8. - P. 269-271.
92. Fehr C., Grintschuk N., Szegedi A., et al. The HTR1B 861G>C receptor polymorphism among patients suffering from alcoholism, major depression, anxiety disorders and narcolepsy // Psychiatry Res. 2000. - V. 97. - P. 1-10.
93. Fuke S., Suo S., Takahashi N. et al. The VNTR polymorphism of human dopamine transporter (DAT1) gene affects gene expression // British Journal of Pharmacology. 2001. -V. 34. - P. 36-43.
94. Gardis E. Genes and environment in complex diseases: a focus on alcoholism // Molecular. Psychiatry. 1997. - V. 2. - P. 282-286.
95. Gelernter J., Kennedy J.L., Van Tol, H.H., et al. The D4 dopamine receptor DRD4 maps to distal 1 lp close to HRAS. // Genomics. 1992. - V. 13. - P. 208212.
96. Gessa G.L., Muntoni G., Collu M. et al. Low doses of ethanol activate Л1 dopaminergic neurons in the ventral tegmental area // Brain. Res. 1985. - V. 348.-P. 201-203.
97. Gerra G., Zaimovic A., Avanzini P. et al. Neutotransmitter-neuroendocrine responces to experimentally induced agression in humans: influence of personality variable // Psychiatry Research. 1997. - V. 66. - P. 33-43.
98. Geijer Т., Frisch A., Persson M.L. et al. Search for association between suicide attempt and serotonergic polymorphisms // Psychiatr. Genet. 2000. - V. 10.-P. 19-26.
99. Gjone H., Stevenson J. A longitudinal twin study of temperament and ^ behavior problems: Common genetic or environmental influences? // J. Am. Acad.
100. Child. Adolecs. Psychiatry. 1997. - V. 36. - P. 1448-1456.
101. Golier J.A., Marzuk P.M., Leon A.C. et al. Low serum cholesterol and attempted suicide//Am. J. Psychiatry. 1995.-V. 152.-P. 419-423.
102. Gorwood P., Batel P., Ades J., et al. Serotonin transporter gene polymorphisms, alcoholism, and suicidal behavior// Biol. Psychiatry. 2000. — V. 48. - P. 259-264.
103. Gorwood P. Biological markers for suicidal behavior in alcohol dependence 7 // Eur. Psychiatry. 2001. - V. 16. - P. 410-417.
104. Gorwood P., Limosin F., Batel P. et al. The A9 allele of the dopamine transporter gene is associated with delirium tremens and alcohol withdrawal seizure // Biol. Psychiatry. 2003. - V. 53. - P. 85-92.
105. Grandy D.K., Litt M., Allen L. et al. The human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22-q23 and identifies a Taql RFLP // Am. J. Hum. Genet. 1989. - V. 45. - P. 778-785.
106. Grimsby J., Chen K., Wang L.J., et al. Human monoamine oxidase A and В genes exhibit identical exon-intron organization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991.-V. 88.-P. 3637-3641.
107. Л1 109. Grossman M.H., Emanuel B.S., Budarf M.L. Chromosomal mapping of thehuman catechol-0-methytransferase gene to 22ql 1.1-ql 1.2 // Genomics. 1992. — V. 12.-P. 822-825.
108. Gutierrez В., Arias В., Papiol S., et al. Association study between novel promoter variants at the 5-HT2C receptor gene and human patients with bipolar affective disorder // Neurosci. Lett. 2001. - V. 309. - P. 135-137.
109. Hamajima N., Matsuo K., Tajima K. et al. Limited association between a catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism and breast cancer risk in Japan // Int. J. Clin. Oncol. 2001. - V.6. - P. 13-18.
110. Hartig P.R. In: Baumgarten H.G., Gothert M. (eds.) Serotoninergic neuronsand 5-HT receptors in the CNS // Handbook of Experimental pharmacology. — 1997. -V. 129.-P. 175-221.
111. Hawton K. Sex and sucide. Gender differences in suicidal behaviour // Br. J. Psychiatry. 2000. - V. 177. - P. 484-485.
112. Heinz A., Goldman D., Jones D.W. et al. Genotype influences in vivo dopamine transporter availability in human striatum // Neuropsychopharmacology. -2000.-V. 22. P. 133—139.
113. Helias A., Teufel A., Petri S. et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J. Neurochem. 1999. - V. 66. - P. 2621-2624.
114. Higley J.D., Thompson W.W., Champoux M. et al. Paternal and maternal genetic and environmental contributions to xerebrospinal fluid monoamine metabolites in rhesus monkeys // Arch. Gen. Psychiatry. 1993. - V. 50. - P. 615623.
115. Hodgins S., Mednick S.A., Brennan P.A., et al. Mental disorder and crime: evidence from a Danish birth cohort // Arch. Gen. Psychiatry. 1996. - V. 54. - P. 489-496.
116. V 118. Holland T, Gosden C. A balanced chromosomal translocation partially cosegregating with psychotic illness in a family // Psychiatry. Res. 1990. - V. 32. -P. 1-8.
117. Hong C.J., Tsai S.J., Wang Y.C. Association between tryptophan hydroxylase gene polymorphism (A218C) and schizophrenic disorders // Schizophr. Res. 2001. - V. 49. - P. 59-63.
118. Hotamisligi G.S., Breakfield X.O. Human monoamine oxidase A determines levels of enzyme activity // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V. 49. - P. 383-392.
119. Huang Y.Y., Grailhe R., Arango V., et al. Relationship of psychopathology ^ to the human serotonin IB genotype and receptor binding kinetics in postmortembrain tissue // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21. - P. 238-246.
120. Inskip H.M., Harris EC, Barraclough B.Lifetime risk of suicide for affective disorder, alcoholism and schizophrenia // Br. J. Psychiatry. 1998. - V. 172. - P. 35-37.
121. Isometsa E.T., Henriksson M.M., Heikkinen M.E. et al. Suicide among subjects with personality disorders // Am. J. Psychiatry. 1996. - V. 153. P. 667673.
122. Jacobs P., Brunton M., Melville M.M. Aggressive behavior, mental V subnormality and the XYY male//Nature. 1965.-V. 208.-P. 1351-1352.
123. Jones, G., Zammit, S., Norton, N., et al. Aggressive behaviour in patients with schizophrenia is associated with catechol-O-methyltransferase genotype // Br. J. Psychiatry. 2001. - V. 179. - P. 351-355.
124. Jonsson E.G., Nothen M.M., Gustavsson J.P., et al. No association between serotonin 2A receptor gene variants and personality traits // Psychiatr. Genet. -2001.-V. 11.-P. 11-17.
125. Kaplan J.R., Muldoon M.F., Manuck S.B. et al. Assessing the observed 4' relationship between low cholesterol and violence-related mortality. Implicationfor suicide risk // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997. - V. 836. - P. 57-80.
126. Kessler R.C., Borges G.,Walters E.E. Prevalence of and risk factors for lifetime suicide attempts in the National Comorbidity Survey // Arch. Gen. Psychiatry. 1999. - V. 56. - P. 617-626.
127. Kidd K.K., Morar В., Castiglione C.M., et al. A global survey of haplotype frequencies and linkage disequilibrium at the DRD2 locus // Hum. Genet. — 1998. -V. 103.-P. 211-215.
128. Koller G., Preuss U.W., Bottlender M., et al. Impulsivity and aggression as ^ predictors of suicide attempts in alcoholics // Eur. Arch. Psychiatry. Clin.
129. Neurosci. 2002. - V. 252. - P. 155-160.
130. Kondrichin S.V. Suicide among Finno-Ugrians // Lancet. 1995. - V. 346. -P. 1632-1633.
131. Kono Y., Yoneda H., Sakai T. et al. Association between early-onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene // Am. J. Med. Genet. 1997. — V. 74.-P. 179-182.
132. Koob G.F., Bloom F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug 7 dependence // Science. 1988. - V. 242. - P. 715-723.
133. Kotler M., Barak P., Cohen H., et al. Homicidal behavior in schizophrenia V associated with a genetic polymorphism determining low catechol Omethyltransferase (COMT) activity // Am. J. Med. Genet. 1999. - V. 88. - P. 628-633.
134. Kouzmenko A.P., Scaffidi A., Pereira A.M., et al. No correlation between A(-1438)G polymorphism in 5-HT2A receptor gene promoter and density of frontal cortical 5-HT2A receptors in schizophrenia // Hum. Hered. 1999. - V. 49. -P. 103-105.
135. Kunugi H., Takei N., Aoki H. et al. Low serum cholesterol in suicide ^ attempters // Biol. Psychiatry. 1997. - V. 41. - P. 196-200.
136. Kunugi H., Nanko S., Ueki A., et al. High and low activity alleles of catechol-O-methyltransferase gene: Ethnic difference and possible association with Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 1997. - V. 221. - P. 202-204.
137. Kunugi H., Ishida S., Kato Т., et al. No evidence for an association of polymorphisms of the tryptophan hydroxylase gene with affective disorders or attempted suicide among Japanese patients // Am. J. Psychiatry. 1999. -V. 156. -P. 774-776.
138. Kusumi I., Suzuki K., Sasaki Y., et al. Serotonin 5-HT(2A) receptor gene f polymorphism, 5-HT(2A) receptor function and personality traits in healthysubjects: a negative study // J. Affect. Disord. 2002. - V. 68. - P. 235-241.
139. Lachman H.M., Papolos D.F., Saito Т., et al. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders // Pharmacogenetics. 1996. - V. 6. - P. 243-250.
140. Lachman H.M., Nolan K.A., Mohr P., et al. Association between catechol-O-methyltransferase genotype and violence in schizophrenia and schizoaffectivef disorder // Am. J. Psychiatiy. 1998. - V. 158. - P. 835-837.
141. Lannfelt L., Sokoloff P., Martres M.P. et al. Amino acid substitution in the V dopamine D3 receptor as a useful polymorphism for investigating psychiatricdisorders // Psychiatric. Genetics. 1992. - V. 2. - P.249-256.
142. Lappalainen J, Dean M, Charbonneau L, Virkkunen M, Linnoila M, Goldman D. Mapping of the serotonin 5-HT1D beta autoreceptorgene on chromosome 6 and direct analysis for sequence variants // Am. J. Med. Genet. -1995.-V. 60.-P. 157-161.
143. Lappalainen J., Long J.C., Eggert M., et al. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations // Arch. Gen. Psychiatry. -1998.-V. 55.-P. 989-994.
144. Lesch K.P., Wolozin B.L., Estler H.C., et al. Isolation of a cDNA encoding the human brain serotonin transporter // J. Neural. Transm. 1993. - V. 91. - P. 67-72.
145. Lesch K.P., Balling U., Gross J., et al. Organization of the human serotonin transporter gene // J. Neural. Transmission. Gen. Sec. 1994. - V. 95. - P. 157162.
146. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. — 1996. —1. У V.274.-P. 1527-1531.
147. Lester D. The concentration of neurotransmitter metabolites in the cerebrospinal fluid of suicidal individuals: a meta-analysis // Pharmacopsychiat. — 1995.-V. 28.-P. 45-50.
148. Lim L.C.C., Powell J.F., Sham P. et al. Evidence fer a genetic association j between alleles of monoamine oxidase A and bipolar affective disoder // Am. J.
149. Hum. Genet. 1995. - V. 60. - P. 325-331.
150. Lindberg G., Rastam L., Gullberg B. et al. (1992) Low serum cholesterol concentrations and short term mortality from injuries in men and women // Br. Med. J. V. 305. - P. 277-279.
151. Lu R-B., Lee J-F., Ко H-C., Shih J.C. No association of MAOA gene with antisocial personality disorder // The 1999 World Congress on Psychiatric Genetics, Monterey, CA, October 14-18, 1999. P. 35.
152. Mann J.J., Malone K.M., Nielsen D.A., et al. Possible association of a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene with suicidal behavior in depressed patients//Am. J. Psychiatry. 1997.-V. 154.-P. 1451-1453.
153. Mann J., Oquendo M., Underwood M.D. et al. The neurobiology of suicide risk: a review for the clinician // J. Clin. Psychiatry. 1999- V. 60. - P. 113-116.
154. Mann J.J., Huang Y., Underwood M.D., et al. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. - V. 57. - P. 729-738.
155. Manuck S.B., Flory J.D., Ferrell R.E., et al. Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene // Biol. Psychiatry. 1999. - V. 45. - P. 603-614.
156. Marusic A., Farmer A. Genetic risk factors as possible causes of the variation in European suicide rates // Br. J. Psychiatry. 2001. - V. 179. - P. 194196.
157. Maruzzitti D., Presta S., Silvestry S. et al. Platelet markers in suicide attempters // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1995. — V. 19. - P. 375-383.
158. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J.M. N -Y.: Human Press, 1984. -V.2.-P.31 -34.
159. McEwen B.S., Magarinos A.M. Stress and hippocampal plasticity: implications for the pathophysiology of affective disorders // Hum. Psychopharmacol. 2001. - V. 16. - P. 7-19.
160. Mejia J.M. Exploratory analysis of the relation between aggressive behavior and functional neurotransmitter polymorphisms in a sample of Quebec boys studied longitudinally // Am. J. Med. Genet. 1997. - V. 74. - P. 655 - 656.
161. Mellerup E., Bennike В., Bolwig Т., et al. Platelet serotonin transporters and V the transporter gene in control subjects, unipolar patients and bipolar patients //
162. Acta Psychiatr Scand. 2001. - V. 103. - P. 229-233.
163. Meyer-Bahlburg H.F.L. Sex chromosoms and aggression in humans // The biology of aggression. / Ed. By Brain P.P., Benton D. Rockville, MD, 1981. - P. 109-123.
164. Miles D.R., Carey G. Genetic and environmental architecture of human aggression // J. Pers. Soc. Psychol. 1997. - V. 72. - P. 207-217.
165. Mill J., Asherson P., Browes C., et al. Expression of the dopamine transporter 4' gene is regulated by the 3' UTR VNTR: Evidence from brain and lymphocytes usingquantitative RT-PCR//Am. J. Med. Genet. 2002. - V. 114. - P. 975-979.
166. Mitchelle R.J., Howlett S., Earl L., et al. Distribution of the 3' VNTR polymorphism in the human dopamine transporter gene in world populations // Hum. Biol. 2000. - V. 72. - P. 295-304.
167. Moffitt Т.Е., Brammer G.L., Caspi A. et al. Whole blood serotonin relates to violence in an epidemiological study // Biol. Psychiatry. 1998. - V. 43. P. 446457.
168. Muldoon M.F., Manuck S.B., Matthews K.A. Lowering cholesterol T'- concentrations and mortality: a quantitative review of pramary prevention trials //
169. Br. Med. J. 1990. - V. 301. - P. 309-314.
170. Nakamura Т., Matsushita S., Nishiguchi N. et al. Association of a polymorphism of the 5HT2A receptor gene promoter region with alcohol dependence // Mol. Psychiatry. 1999. - V. 4. - P. 85-89.
171. Nassberg L., Traskman-Bendz L. Increased soluble interleukin-2 receptor concentrations in suicide attempters // Acta. Psychiatr. Scand. 1993. - V. 88. P. 48-52.
172. New A.S., Gelernter J., Yovell Y., et al., Increase in irritable aggression -V associated with "LL" genotype at the tryptophan hydroxylase locus // Am. J. Med.
173. Genet.- 1998.-V. 81.-P.13-17.
174. New A.S., Gelernter J., Goodman M., et al. Suicide, impulsive aggression, and HTR1В genotype // Biol. Psychiatry. 2001. - V. 50. - P. 62-65.
175. Nielsen D.A., Goldman D., Virkkunen M., et al. Suicidality and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration associated with a tryptophan hydroxylase polymorphism // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. - V. 51. - P. 34-38.
176. Nielsen D.A., Jenkins G.L., Stefanisco K.M., et al. Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7 // Mol. Brain. Res. 1997. - V. 45. - P. 145-148.
177. Nishiguchi N., Shirakawa О., Ono H., et al. Lack of an association between 5-HT1A receptor gene structural polymorphisms and suicide victims // Am. J. Med. Genet. 2002. - V. 114. - P. 423-425.
178. Nishiguchi N., Shirakawa O., Ono H., et al. No evidence of an association between 5HT1B receptor gene polymorphism and suicide victims in a Japanese7 population // Am. J. Med. Genet. 2001. - V. 105. - P. 343-345.
179. Noble E.P., Bloom К., Ritchie Т. et al. Allellic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism // Arch. Gen. Psychiatiy. 1991. - V. 48. - P. 648-654.
180. Nolan K.A., Volavka J., Lachman H.M., Saito T. An association between a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene and aggression in schizophrenia and schizoaffective disorder // Psychiatr. Genet. 2000. - V. 10. - P. 109-115.
181. Nolan K.A., Volavka J., Czobor P., et al. Suicidal behavior in patients with schizophrenia is related to COMT polymorphism // Psychiatr. Genet. 2000. - V. 10.-P. 117-124.
182. Nollier D.A., Arranz M.J., Sham P. et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System. Disease. -1996.-V. 7.-P. 1675-1679.
183. Ogilvie A.D., Battersby S., Bubb V.J. et al. Polymorphism in serotonin transporter gene assosiated with susceptibility to major depression // Lancet. 1996. -V. 9003.-P. 731-733.
184. Ohara K., Nagai M., Tsukamoto Т., et al. Functional polymorphism in the serotonin transporter promoter at the SLC6A4 locus and mood disorder // Biol. Psychiatry. 1998. - V. 44. - P. 550-554.
185. Ohara K., Nagai M., Suzuki Y. Low activity allele of catechol-0-methyltransferase gene and japanese unipolar depression // Neuroreport. — 1998. -V. 9.-P. 1305-1308.
186. Olweus J., Lund-Johansen F., Horejsi V. CD53, a protein with four membrane-spanning domains, mediates signal transduction in human monocytes and В cells // J. Immunol. 1993. - V. 151. - P. 707-716.
187. Ono H., Shirakawa O., Nishiguchi N., Tryptophan hydroxylase gene polymorphisms are not associated with suicide // Am. J. Med. Genet. 2000. - V. 96.-P. 861-863.
188. Ono H., Shirakawa О., Nishimura A. et al. Serotonin 2A receptor gene polymorphism is not associated with completed suicide // J. Psichiatr. Res. 2001. -V.35.-P. 173-176.
189. Ozaki N., Rosenthal N.E., Pesonen U., et al. Two naturally occurring amino acid substitutions of the 5-HT2A receptor: similar prevalence in patients with seasonal affective disorder and controls // Biol. Psychiatry. 1996. - V. 40. - 12. -P. 1267-1272.
190. Pandey G.N. Altered serotonin function in suicide. Evidence from platelet and neuroendocrine studies // Annals of the New York Academy of Sciences. 1997. -V. 836.-P. 182-183.
191. Pandey G.N., Pandey S.C., Dwivedy Y. et al. Platelet serotonin 2A receptors: a potential biological marker for suicidal behavior // Am. J. Psychiatry.- 1995. -V. 152.-P. 850-855.
192. Parsian A., Chakraverty S., Fischer L., Cloninger C.R. No association between polymorphisms in the human dopamine D3 and D4 receptors genes and alcoholism // Am. J. Med. Genet. 1997. - V. 74. - P. 281-285.
193. Pato C.N., Macciardi F., Pato M.T., et al. Review of the putative association of dopamine D2 receptor and alcoholism // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Genet.).- 1993.-V. 48.-P. 78-82.
194. Permanen K. Alcohol in human violence. Guildford Press, New York., 1991.-123 p.
195. Persico A.M., Bird G., Gabbay F.N., Uhl G.R. D2 dopamine receptor gene TaqI Al and B1 restriction fragment length polymorphisms: Enhanced frequencies in psychostimulant-preffering polysubstance abusers // Biol. Psychiatry. — 1996. -V. 40. P. 776-784.
196. Persico A.M., Macciardi F. Genomic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatry Genetics). 1997. - V. 74. - P. 53-57.
197. Pivac N., Jakovljevich M., Muck-Seler D. et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and platelet serotonin concentration in depressed patients // Psychiatry. Res. 1997. - V. 73. - P. 123-132.
198. Pohjalainen Т., Rinne J.O., Nagren K., et al. The Al allele of the human D2 dopamine receptor gene predicts low D2 receptor availability in healthy volunteers // Mol. Psychiatry. 1998. - V. 3. - P.256-262.
199. Rao M.L., Hawellek В., Papassotiropoulos A. et al. Upregulation of the platelet Serotonin 2A receptor and low blood serotonin in suicidal psychiatric patients // Neuropsychobiology. 1998. - V. 38. - P. 84-89.
200. Rilke O., Safar C., Israel M. et al. Differences on whole blood serotonin levels based on a typology of parasuicide // Neuropsychobiology. 1998. — V. 38. - P. 70-72.
201. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: % and problem of small samples // Molecular Biology and Evolution. 1989. - V. 6. - P. 539-545.
202. Rotondo A., Schuebel K., Bergen A., et al. Identification of four variants in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavior // Mol. Psychiatry. 1999. - V. 4. - V. 360-368.
203. Roy A. A family history of suicide // Arch. Gen. Psychiatry. 1983. - V. 40. -P. 971-974.
204. Roy A., Segal N.L., Sarchiapone M. Attempted suicide among living co-twins of twin suicide victims. // Am. J. Psychiatry. 1995. - V. 152. - P. 1075— 1076.
205. Rujescu D., Giegling I., Sato Т., Moeller H. Lack of association between serotonin 5-HT1B receptor gene polymorphism and suicidal behavior // Am. J.
206. Г Med. Genet. 2003. - V. 116B. - P. 69-71.
207. Rujescu D., Giegling I., Bondy В., et al. Association of anger-related traits with SNPs in the TPH gene // Mol. Psychiatry. 2002. - V. 7. - P. 1023-1029.
208. Rushton J.P. et al. Altruism and aggression: The heritability of individual differences // J. Pers. Soc. Psychol. 1986. - V. 50. - P. 1192-1198.
209. Rybakowski J., Ainiet J., Szajnerman Z. et al. The study of the relationship between cholesterol and lipid concentration and suicidal behavor in patients with schizophrenia affective illness // Psychiatr. Pol. 1996. - V. 30. - P. 699-712.
210. Rygnestadt Т., Stiles Т., Bjerke Т., Jorgensen P. Fatal and nonfatal repetition of parasuicide // Suicidal Behaviour in Europe // Ed. by Crepet P., et al. — Recent Research Findings. John Liebey, London, 1992. P. 183-190
211. Samochowiec J. Antisocial personality tendencies in male alcoholics associated with a polymorphism in the promoter region of the X-linked MAOA gene // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 81. - P. 515-521.
212. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K., et al. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor DRD2 in schizophrenics reveals three polymorphisms but no structural change in the receptor// Genomics. 1991 — V.l 1. - P. 8-14.
213. Saudou F., Djamel D.A., Dierich A., et al. Enhanced aggressive behavior in mice lacking 5-HT1B receptor // Science. 1994. - V. 265. - P. 1875-1888.
214. Schlesselman J. Case-control studies. Design, conduct, analysis. New York, Oxford: Oxford University Press. - 1982. - P. 58-96.
215. Schmidt L.G., Sander Т., Kuhn S., et al. Different allele distribution of a regulatory MAOA gene promoter polymorphism in antisocial and anxious-depressive alcoholics//J. Neural. Transm. 2000. - V. 107.-P. 681-689.
216. Schulsinger F., Kety S., Rosenthal D. et al. A family story of suicide // Origins, prevention and treatment of affective disoreders / Ed. by M.Schou,i> E.Stromgen. N.Y.: Academic Press, 1979. - P. 277-278.
217. Semczynski A.D., Bergeman C.S., Coccaro E.F. Etiology of the impulsivity/aggression relationship: Genes or environment? // Psychiatry. Res. -1999.-V. 86.-P. 41-57.
218. Shih J.C., Thompson, R.F. Monoamine Oxidase in Neuropsychiatry and Behavior // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65. - P. 593-598.
219. Sidenberg D.G., Bassett A.S., Demchyshyn L., et al. New polymorphism for the human serotonin ID receptor variant (5-HT1D beta) not linked to schizophrenia in five Canadian pedigrees // Hum. Hered. 1993. - V. 43. - P. 315-318.
220. Simon N.G. Testosterone-serotonin interactions in aggression // XIII World Meeting of International Society of Research of Aggression. New Jersey. 1998.
221. Smith A., Dykens E., Greenberg F. Behavioral phenotype of Smith-Magenis syndrom (del 17 pi 1.2) // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 81. - P. 179-185.
222. Soderstrom H., Blennow K., Manhem A., Forsman A. CSF studies in violent offenders // J. Neural. Trans. 2001. - V. 108. - P. 869-878.
223. Sokoloff P., Giros В., Martres M-P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine raceptor (D3) as a target for neuroleptics. // Nature. 1990. - V. 347. - P. 146-151.
224. Spurlock G., Heils A., Holmans P., et al. A family based assotiation study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus indetification of new polymorphisms in the promoter // Mol. Psychiatry. 1998. - V. 3. - P. 42—49.
225. Steyaert J., Devriendt K., Fryns J.P. 8p-syndrome: A new microdeletion syndrome associated with hyperactivity and aggressive behavior // Am. J. Med. Genet. 1997. - V. 74. - P. 656-663.
226. Strous R.D., Bark N., Parsia S.S., et al. Analysis of a functional catechoI-O methyltransferase gene polymorphism schizophrenia: evidence for association with aggressive and antisocial behavior // Psychiatry. Res. 1997. - V. 69. - P. 71-77.
227. Strobel A., Wehr A., Michel A., et al. Association between the dopamine D4 receptor DRD4 exon III polymorphism and mea-sures of novelty seeking in a German population // Mol. Psychiatry. 1999. - V. 4. - P. 378-385.
228. Strous R.D., Nolan K.A., Lapidus R., et al. Aggressive behavior in schizophrenia is associated with the low enzyme activity COMT polymorphism: a replication study // Am. J. Med. Genet. 2003. - V. - 120B. - P. 29-34.
229. Sukonick D.L., Pollock B.G., Sweet R.A. et al. The 5-HTTPR*S/*L polymorphism and aggressive behavior in Alzheimer disease // Arch. Neurol. — 2001.-V. 58.-P. 1425-1428.
230. Thome J., Weijers H.G., Wiesbeck G.A., et al. Dopamine D3 receptor gene polymorphism and alcohol dependence: relation to personality rating // Psychiatr. Genet. 1999. - V. 9. - P. 17-25.
231. Thompson J., Thomas N., Singleton A., et al. D2 dopamine receptor gene DRD2 Taql A polymorphism: reduced dopamine D2 receptor binding in the human striatum associated with the Al allele // Pharmacogenetics. 1997. - V. 7. -P. 479-486.
232. Thorpe L.W., Westlund K.N., Kochersperger L.M. et al. Immunocytochemical localization of monoamine oxidase A and В in human peripheral tissues and brain // J. Histochem. Cytochem. 1987. - V. 35. - P. 2332.
233. Tiihonen J., Isohanni M., Rasanen P., et al. Specific major mental disorders and criminality: a 26-year prospective study of the 1966 northern Finland birth cohort // Am. J. Psychiatry. 1997. - V. 154. - P. 840-845.
234. Tomitaka M., Tomitaka S., Otuka Y, et al. Association between novelty seeking and dopamine receptor D4 DRD4 exon III polymorphism in Japanese subjects // Am. J. Med. Genet. 1999. - V. 88. - P. 469-478.
235. Traskman-Bendz L., Alsen M., Engstrom G., et al. Have biological studies of suicide attempts influenced our management? // Suicide Prevention. The global context. N.Y., London: Plenum Press., 1998. - P. 223- 230.
236. Turecki G. Suicidal behavior: is there a genetic predisposition? // Bipolar. Disord. 2001. - V. 3. - P. 335-349.
237. Turecki G., Zhu Z., Tzenova J., et al. TPH and suicidal behavior: a study in suicide completers // Mol. Psychiatry. 2001. - V. 6. - P. 98-102.
238. Turecki G., Sequeira A., Gingras Y., et al. Suicide and serotonin: study of variation at seven serotonin receptor genes in suicide completers //Am. J. Med. Genet. 2003. - V. 118B. - P. 36-40.
239. Vandenberg D.J., Persico A.M., Hawkins A.L. et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5pl5.3 and displays a VNTR // Genomics. 1992. - V. 14. - P. 1104-1106.
240. Van Lieshout C.F. Family contexts, parental behaviour and personality profiles of children and adolescents with Prader-Willi, fragile-X, or Williams syndrome // J. Child. Psychol. Psychiatry. 1998. - V. 39. - P. 699-710.
241. Van Tol H.H., Bunzow J.R., Guan H.C., et al. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine // Nature. 1991. - V. 350. - P. 610-618.
242. Van Tol H.H., Wu C.M., Guan H.C., et al. 1992. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population // Nature. V. 358. - P. 149-156.
243. Vanyukov M.M. A dinucleotide repeat polymorphism at the gene for monoamine oxidase A and measures of aggressiveness // Psychiatry. Res. — 1995. -V. 59. P. 35-41.
244. Vernon P.A. et al. Individual differences in multiple dimensions of aggression: A univariate and multivariate genetic analysis // Twin. Res. 1999. V. 2.-. P. 16-21.
245. Vincent J.B., Mesellis M., Lawrence J. et al. Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disoder // Am. J. Psychiatry. 1999. — V. 156.-P. 136- 138.
246. Warren Jr., Peacock M.L., Rodriguez L.C., Fink J.K. An Mspl polymorphism in the human serotonin receptor gene (HTR2): detection by DGGE and RFLP analysis. // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. - P. 338.
247. Wender P., Kety S., Rosenthal D., et al. Psychiatric disorders in biological and adoptives families of adopted individuals with affective disorders. //Arch. Gen. Psychiatry. 1986. - V. 43. - P. 923 - 929.
248. Wessely S.C., Castle D., Douglas A.J., Taylor P.J. The criminal careers of incident cases of schizophrenia. // Psychol. Med. 1994. - V.24. - P. 483 - 502
249. Woo J.M., Yoon K.S., Yu B.H. Catechol-O-methyltransferase genetic polymorphism in panic disorder// Am. J. Psychiatry. 2002. V. 159. № 10. P. 17851787.
250. Yen F.C., Hong C.J., Hou S.J., et al. Association study of serotonin transporter gene VNTR polymorphism and mood disorders, onset age and suicideattempts in a Chinese sample.// Neuropsychobiology. 2003. - V. 48. -P.5-9.
251. Zalsman G., Frisch A., Bromberg M. et al. Family-based association study of serotonin transporter promoter in suicidal adolescents: no association with suicidally but possible role in violence traits // Am. J. Med. Genet. 2001. — V. 105.-P. 239-245.
252. Zoroglu S.S., Erdal M.E., Alasehirli В., et al., Significance of of serotonin transporter gene 5-HTTLPR and VNTR polymorphism in attention defivit hyperactivity disorder // Neuropsychobiology. 2002. - V. 45. - P. 176 - 181.
253. Zureik M., Courbon D., Ducimeti'ere P. Serum cholesterol concentration and death from suicide in men: Paris prospective study. // В. M. J. 1996. - V. 313. - P.649 - 651.
-
Гайсина, Дарья Александровна
-
кандидата биологических наук
-
Уфа, 2004
-
ВАК 03.00.15
- Изучение роли генов нейропептидов и нейротрансмиттерных систем в развитии агрессивного поведения человека
- Генетическая обусловленность показателей интеллектуальной деятельности человека
- Генетическая обусловленность некоторых показателей физических способностей человека
- Наследственная и модификационная изменчивость половой системы и моноаминергических механизмов ее регуляции
- Нейромедиаторы в генетико-физиологической регуляции агрессивного поведения
