Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нейромедиаторы в генетико-физиологической регуляции агрессивного поведения

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нейромедиаторы в генетико-физиологической регуляции агрессивного поведения"

л, : ' /

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕНЕН УНИВЕРСИТЕТ ¡М.Й.В.ЛОИОКОСОЕА

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

НИКУЛИНА Элла МахвЯлогаа

НЕЙРШЗДИАГОРЪ! В ГЕНЕЖСО-Ф'ШаЛОгаЧЕСК(Й РКГУЛЯЩМ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ

Специальность: 03.ОО.13 - физиология человека и животных

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук в форме научного доклада

Москва 1992

Работа выполнена в лаборатории феногенетики поведения Института цитологии и генетики Сибирского Отделения Российской Академии наук, г.Новосибирск

Научный консультант - доктор медицинских наук,

профессор Н.К.Попова

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор С.А.Чепурнов доктор медицинских наук, профэссор С.Б.Середенин доктор биологических наук Т.П.Семенова

Ведущее учревдение -Институт физиологии РАН, Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится "/У" ^ 1992 г.

на заседании Специализированного биологического Совета по защите докторских диссертаций Д.053.05.35 по адресу: 117234, Москва, Ленинские горы, Московский государственный университет, Биологический факультет

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ

7-

Диссертация ь форме научного доклада разослана " __"

1992

Г.

Ученый секретарь у . ¿ъ] —

Специализированного Совета /Ьи/ /

кандидат биологических наук ' /' / Б.А.Умарова

Актуальность проблемы. Изучение агрессивного повеления привлекает внимание широкого круга исследователей: физиологов, психологов, фармакологов, генетиков. Это связано с большим значением этого вида поведения как для мира животных (установление иерархии, контроль над определенной территорией, защитная агрессия, материнская агрессия и т.д.), так и для человека. Некоторые виды агрессивного поведения животных могут служить моделями агрессивности человека, а важность установления контроля над агрессивными состояниями, особенно патологическими, не вызывает сомнений. Исследования механизмов агрессивного поведения в последние года находятся на швом уровне. Выявление конкретных нейрохимических процессов в мозге (Fuze et al., 1964; Reis, 1974; Попова и др., 1975; Usdln et al., 1977), успешная селекция линий животных на проявление отдельных видов агрессивного поведения (Lagerepetz, Lagerepetz, 1974; Трут, 1978, Kolpakov et al., 1983), изучение генетической детерминации агрессивного поведения (Soott, 1965; Попова, Куликов, 1981; Нахаоп et al., 1979) - использование этих достижений позволяет подойти к изучение агрессивного поведения на качественно новой основе.

Важнейшими нейрорегуляторными системами, осущэствлящими проявление различных видов поведения, являются нэйромэдиаторные системы мозга. Несомненно, что отдельные виды поведения контролируется несколькими нейромедиаторными системами, но в то же время для каждого вида поведения существует ключевая система, функциональный статус которой определяет этот вид поведения (Plomln, Deltrloh, 1982; Попова, 1986). Особое внимание привлекают серотонергическая и катехоламинергическая системы мозга, как регуляторы различных видов поведения. Для серотонина мозга показано его регулирующее влияние на различные формы агрессивного поведения (Eiohelman, Thoa, 1973; Попова и др., 1978; Puohiiowski, Kostowekl, 1983), для дофамина убедительно доказано его участие в регуляции стереотипии и эмоциональных состояний (Glowinskl et al., 1979; Громова, 1980; Beninger, 1983). Поведение животных и человека обладает значительной вариабельностью. Рядом авторов (Ciaranello, Boehme, 1982, Barohae , Sullivan, 1984, Stock et al.1986) была выявлена генетически детерминированная вариабельность в процессах нейротрансмиссии. В то же время появляются только отрывочные доказательства о взаимосвязи генетически детерминированннх медиаторных процессов с поведением. Изучение такого взаимодействия необходимо как для понимания генетических

основ различных видов поведения, так и для выявления нейрохимических процессов, лежащих в основе патологических форм поведения.

В последние года в центре внимания исследователей нейрохшии поведения находятся рецепторы нейромедааторов, поскольку они играют ключевут роль в передаче нервных импульсов и зачастую именно в них происходят изменения при нервных заболеваниях. Изучение рецепции в новоЕыинергических системах при различных агрессивных состояниях позволит выделить ключевые звенья регуляции агрессивного поведения, что представляет как теоретический, так и практический интерес.

Недавние обзоры по различным аспектам агрессивного поведения (Sheard,l988; Miozek, Donat, 1987) обнаружили трудности в обобщении данных, полученных на разных видах животных. Возникает вопрос, существуют ли специфические "агрессивные" моноамины, активность которых приводит к появлению или блокированию агрессивного поведения у животных разных отрядов. Представлялось необходимым выявление гомологии или особенностей в регуляции того или иного вида агрессивного поведения у представителей разных отрядов, что важно для понимания эволюции агрессивного поведения.

Агрессивное поведение гетерогенно как по стимулам, вызывающим его, так и по механизмам (Моуег, 1968; Adams, 1981). Среди различных видов агрессивности существенное адаптивное значение имеют агрессия хищника и аффективное защитное поведение. Эти вида агрессивности имеют различную эмоциональную окраску - в хищнической агрессии отсутствует эмоциональная компонента (эффективная холодная атака), в то время как нападение при защитном поведении сопровождается эмоциональным возбуждением (аффективная агрессия). Установление нейрохимических механизмов этих видов агрессивного поведения с учетом их генетической обусловленности является одним из важных условий для контроля патологических агрессивных состояний.

Цель в задачи исследования. Цель настоящего исследования состояла в изучении регуляции серотонергической и катехоламинергичес-кой системами мозга разных видов генетически детерминированного агрессивного поведения - аффективной агрессии и агрессии хищника, а также доместикационного (неагрессивного по отношению к человеку) типа поведения и выявлении гомологии во влиянии нейромедааторов на хищническую и аффективную агрессию у животных разных систематических груш.

Конкретные задачи данной работы состояли в следующем:

-Выявить наследственную компоненту в проявлении разных форм агрессивного поведения у животных разных систематических груш (мышей, крыс, серебристо-черных лисиц);

-Изучить общие закономерности в состоянии моноаминергичесясих систем мозга в процессе селекции на доместикационный тип поведения на трех экспериментальных группах животных - серых крысах-пасюках, серебристо-черных лисицах и норках;

-Выявить механизм влияния дофаминергической системы (метаболизм, типы рецепторов) мозга на аффективную агрессию;

-Выяснить возможность модифицирующих влияний на агрессивное поведение нарушений в раннем постнатальном онтогенезе в катехолами-нергической системе;

-Изучить роль серотонергической системы мозга в хищнической агрессии грызунов (мыши, крысы) и хищных (норки, лисицы). Основные положения работы, выносшше на защиту

1.Вариабельность агрессивного поведения детерминирована генотипом животного. Проявление у животных разных видов агрессивного поведения (агрессии хищника и аффективной агрессии) не связано корреляционными связями.

2.Селекция на доместикационный тип поведения сопровождается направленными изменениями в функциониональном состоянии серотонергической и катехоламинергической систем мозга, которые контролируют этот вид поведения. Основой для селекции является полиморфизм по состоянию нейромедиаторных систем мозга, наблюдаемый в популяции животных.

3.Селекция на доместикационный тип поведения животных разных систематических групп вызывает однотипные изменения в катехоламинергической системе мозга. Этот факт установлен на двух моделях до-местикационного процесса - серых крысах-пасюках и серебристо-черных лисицах.

4.Дофаминергическая система мозга является одной из ключевых систем, регулирующих аффективную агрессию, и эта регуляция осуществляется во взаимодействии с серотонергической системой мозга.

5.Нарушение синтеза катехоламинов .в определенный период раннего онтогенеза способно модифицировать аффективную агрессию у взрослых животных.

6.Серотонергичеекая система мозга оказывает ингибируюцее

влияние на агрессивное поведение хищника.

7.Серотониновые механизмы, ингибируюцие агрессию хищника, гомологичны у грызунов и хищных, однако у хищных животных такое ингибирование осуществляется при взаимосвязи с регуляцией пищевого поведения.

Научная новизна исследования

Выявлен генетически детерминированный полиморфизм по разным видам агрессивного поведения как у лабораторных животных (мыши, крисы), так и животных из отряда хищных. Показано, что экспрессия разных видов агрессивности (агрессия хищника и аффективная агрессия) не коррелируют у одних и тех же животных, что свидетельствует о независимости различных типов агрессивного поведения. Полученные результаты существенно дополняют современные представления о наследственной обусловленности проявления отдельных видов поведения.

На основе детального исследования моноаминергических систем в процессе доместикации животных двух модельных экспериментов показаны направленные сдвиги в функционировании систем, регулирующих агрессивное поведение» Установлено, что длительная селекция на домес-тикационный тип поведения серых крыс приводит к генерализованному повышению метаболизма серотонина в мозге, что является общим признаком домесгикационного процесса. Впервые выявлено, что селекция на отсутствие агрессивной реакции на человека сопровождается снижением в содержании и метаболизме дофамина в структурах мозга, регулирующих эмоциональные реакции животного, причем сходные изменения были обнаружены у крыс и лисиц. Показаны изменения в дофаминовой рецепции в процессе превращения дикого животного в ручное.

Впервые на различных генетических моделях выявлена роль дофа-минергической системы в регуляции аффективного защитного поведения. Показана повышенная чувствительность дофаминовых рецепторов второго типа у животных разных селекционных моделей, проявляющих высокую экспрессию защитного поведения. Установлено, что ингибирование активности дофаминергической системы мозга или активация серотонерги-ческой системы снижает проявление аффективных защитных реакций диких животных на человека.

В работе впервые показана гомология ингибируицего влияния серотонергической системы мозга на хищническую агрессию животных разных отрядов. Впервые выявлен механизм взаимодействия агрессивного поведения хищника с пищевым поведением, при котором серотонин

выступает в качестве эндогенного регулятора хицничэства. Научно- практическая ценность исследования

Работа посвящена важной и малоисследованной проблеме наука о поведении - выявлению роли наследственных факторов в регуляции моноаминергическими системами агрессивного поведения. Исследование выполнено на стыке физиологии, нейрохимии и генетики, что и определяет возможности применения результатов в различных областях.

Теоретическое значение работы состоит в расширении представлений о генетической детерминации агрессивного поведения, эволюционной реорганизации защитного поведения в процессе доместикацяя. Выявление роли нейромедиаторов мозга в проявлении разных ввдов агрессивности существенно дополнило понимание механизмов регуляцга агрессивного поведения. Установление гомологии ингЕбирупцего действия серотонина на хищническую агрессию животных разных отрядов имеет значение для теории эволюции. Обобщение результатов, полученных на представителях разных отрядов, вскрывает общие закономерности в механизмах проявления агрессивного поведения. Установление изменений в дофаминергической и серотонергической системах мозга у животных в процессе доместикации показывает значение этих систем в превращении дикого животного в ручное, и эти данные могут быть полезны для проведения успешного селекционного процесса. В результате обобщения экспериментальных, данных о нейрохимических механизма х поведения с привлечением генетических и фармакологических подходов создана основа для развития нового междисциплинарного направления генетической нейрохимии поведения.

Данные о значении дофаминовых рецепторов второго типа и серотониновых 1А подтипа для аффективной агрессии могут иметь практическое применение, так как открывают перспективу направленных воздействий на эти типы рецепторов для коррекции патологических агрессивных состояний.

Результаты настоящей работы используются в лекционных курсах по биологически активным веществам, физиологии .высшей нервной деятельности и поведения, читаемых в Новосибирском государственном университете.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены и представлены на II и III Всесоюзных конференциях по поведению животных (Москва, 1977, 1984), 26 совещании по высшей нервной деятельности (Ленинград, 1981), на I и II Всесоюзных конференциях по проб-

ламам эволюции (Москва, 1984, 1988), на VI Всесоюзном совещании по грызунам (Ленинград, 1984), на конференции "Проблемы доместикации животных" (Москва, .1985), Всесоюзном симпозиуме "Нейрохимические механизмы регуляции памяти" (Пущино, 1984),на II и ш школе-сешнаре по генетике и селекции животных (Новосибирск, 1985, 1989), на 9, 10 Всесоюзных совещаниях по эволюционной физиологии (Ленинград, 1986, 1990), Всесоюзном симпозиуме "Химия, фармакология и клиника нейролептиков" (Тарту, 1986), Всесоюзном симпозиуме "Медиаторы в генетической регуляции поведения" (Новосибирск, 1986), Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси, 1986), на IV ИУ съезде Всесоюзного общества генетиков в селекционеров им.Н.И.Вавилова (Кишинев, 1981 и Москва, 1987), ХУ съезде Всесоюзного, физиологического общества им.И.П.Павлова (Кишинев, 1987), X Всесоюзной конференции по биохимии нервной системы (Горький, 1987), Мездународном совещании "Онтогенетические и гене-тико-эволюционные аспекты нейро-эндокринной регуляции стресса" (Новосибирск, 1988), Всемирной конференции Меадународного общества исследования агрессии (Свонси, Англия, 1988), симпозиуме по нейро-генетике поведения (Москва, 1988), Международном симпозиуме "Структура и функции в нейрофармакологии" (Варшава, Польша, 1988), Всесоюзном совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988), Международном симпозиуме "Сигнальные молекулы и регуляция поведения" (Пущино, 1989), 5-ой Европейской конференции Международного общества исследования агрессии (Будапешт, Венгрия, 1989), v Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1990), Мездународной этофармакологической конференции (Лизек, Чехословакия, 1991), Мевдународном конгрессе по изучению стратегии исследования активных соединений ЦНС: модели, скриннинг (Мадрид, Испания, 1992).

Публикации. По результатам выполненных исследований опубликовано 78 работ в отечественных и зарубежных изданиях, основные из них (41) приведены в конце автореферата.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На разных этапах выполнения работы при решении различных задач исследования в качестве экспериментальных объектов использовали мышей 13 инбредных линий (А/Не, AKR, BALB/o, СС57Вг,СЗН/Не, C57BL/6, СВА, C57L, DD, DBA1, DBA2, YT.PT), крыс 4 ЛИНИЙ (August, MSU, Sprague-Dowley, Wlstar), беспородных белых крыс, диких серых крыс-

пасюков, серебристо-черных лисиц и норок. Кроме того, были использованы животные селекционных моделей - селекционированные в лаборатории эволюционной генетики ИЦиГ СО РАН на доместикационный тип поведения серые крысы, норки, серебристо-черные лисицы и селекционированные на предрасположенность к каталепсии крысы, что отражено в совместных публикациях.

Тестирование поведения. Агрессию хищника изучали, подсаяавая жертву в "домашнюю" клетку экспериментального животного. Для мышей в качестве жертвы использовали сверчков и саранчу, для крыс -мышей-альбиносов, для норок и лисиц - взрослых белых крыс. Регистрировали латентный период нападения и число животных в экспериментальной груше, убивающих жертву.

Агрессивность, вызванная раздражительностью, изучалась в тесте на вызванную током агрессию. Крыс или мышей после предварительной трехдневной изоляции ссаживали по парам в специальную клетку, через пол которой пропускался импульсами слабый ток. Тест для крыс продолжался 10 мин, для мышей - 3 мин, в течение которых подсчитывали число нападений животных друг на друга. Внутривидовая агрессия самцов регистрировалась при помещении пары самцов в нейтральную клетку на 40 мин, во время теста подсчитывали число агрессивных "поз боксера" и боковых нападений.

Агрессивность крыс по отношению к человеку оценивалась по реакции на перчатку. Крысу кожаной перчаткой медленно отодвигали вглубь клетки, и реакция на человека оценивалась как агрессивная, если животное набрасывалось на перчатку. Реакцию норок на человека оценивали по балльной системе от (-4) с крайней выраженностью агрессивной реакции на человека до (+4) при проявлении доместикаци-онного поведения при контакте с человеком (Грашзов, 1987).

Локомоторная активность крыс и мышей определялась в актомет-рах, где фотоэлектрическим путем регистрировалось число пересечений животными лучей источников света, и в"Анимексе", где число импульсов отражало двигательную активность.

Препараты. Для воздействия на моноаминергические системы мозга были применены предшественники и блокаторы синтеза серотонина и ка-техоламинов, вводившиеся системно: 5-окситриптофан (Serva, ФРГ), I-диоксифенилаланин (Serva, ФРГ), пара-хлорфенилаланин (Koch-Light, Англия), а-метил-р-тирозин. (Galbioohem, Швейцария). Активность се-ротонергической системы мозга меняли введением блокатора серотони-

новых рецепторов метисергида (Sandoz, Швейцария), ингибиторов обратного захвата серотонина флуоксетина (Lilly, США), -имипрамина (Serva, ФРГ), агонистов IA подтипа серотониновых рецепторов ипсапи-рона (Tropenverke, ФРГ), 8-0H-DPAT (Reseroh. Biochemical Ino., США), агониста смешанного действия квипазина (Gaibioohem, Швейцария). На дофашнергическую систему мозга воздействовали введением смешанного агониста апоморфина (Sigma, США), агониста Д1 дофаминовых рецепторов SKF 38393 (Smith Klein & Frenoh, Бельгия), агонистов Д2 типа дофаминовых рецепторов бромокриптина (Sigma, США) и квинпирола (Lilly, США), антагониста смешанного действия цис-флюпентиксола (Lundbeok, Дания), антагониста Д2 рецепторов сульпирида (Sigma, США) И антагониста Д1 рецепторов SCH 23390 (Schering, США).

Для выяснения центральных механизмов агрессивного поведения были использованы также электролитическое разрушениэ ядер шва среднего мозга. Морфологический контроль проводили после декапитации.

Бвояшическне чвтоды. Содержание серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты в отделах мозга определяли фтоориметри-ческим методом (Сигвоп,Green, 1970), норадреналин также флюориметр-ически по методу Jaoobowitz, Riohardson (1978). Дофамин и его метаболиты 3,4-диоксифенилуксусную и гомованилиновую кислоты разделяли хроматографически на сефадексе о-Ю с последующим флюориметричоским определением (Early, Leonard,1978).

Дофаминовые рецепторы Д1 и Д2 типов в отделах мозга определяли радполигандным методом (Amt, Hyttel, 1987). Связывание Д1 рецепторов проводили с применением селективного антагониста 3h-sch 23390 (Amersham, Англия), Д2 рецепторов -3Н-спиперона (Amersham, Англия).

Статистический анализ результатов экспериментов проведен с использованием t-критерия Стьюдента, критерия х-квадрат, непараметрического критерия Вилкоксона, дисперсионного и корреляционного анализов.

I. ГЕНОМШЧЕСКЙИ КОНТРОЛЬ РАЗНЫХ ФОРМ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНЯЯ.

Генетическая детерминированность и влияние доместикации на разные формы агрессивности у крыс

Сравнительное определение агрессивности у лабораторных крыс разных линий дает возможность оценить геноишическую вариабельность проявления разных видов агрессивного поведения. Крысы сравнивались ' по тестам агрессивного поведения, характеризующим эффективную

(агрессия хищника) и аффективную агрессию. Аффективная агрессия у животных сопровождается психоэмоциональными проявлениями, повышенной возбудимостью и наблюдается при внутривидовых конфликтах, защите территории, агрессии, вызванной раздражительностью. У лабораторных крыс отсутствовала агрессивная реакция в тесте перчатку .Щи изучении других видов агрессии обращает на себя внимание разная выраженность агрессивного поведения у разных линий крыс (Табл.1). Так, линия мэи превосходит все остальные по внутривидовой агрессии, но у них наблюдалась слабая агрессия в других тестах, в то время как у крыс Слрег-Доули высокий уровень агрессии хищника и вызванной болевым раздражением сочетался со средним числом нападений во внутривидовой агрессии.

Таблица I. Проявление разных видов агрессивности у лабораторных крыс. В скобках указано число животных (для хищнической агрессии) или число протестированных пар крыс.

Группы крыс Агрессия

хищника вызванная раздражением внутривидовая % (число нападений за тест, м±ш)

Вистар 5% (140) ?,4±0,9 (21) 2,9*0,7 (21)

МЗи 0% (14) 3,8+0,6 (21) 9,7±1,7 (21)

Август 19% (41) 4,7±0,9 (24) 0,5±0,18 (24)

Спрег-Доули 38$ (34) 26,5±2,0 (17) 3,1±0,6 (27)

Беспородные белые 0% (51) 5,Ы,3 (21) 6,1±0,9 (21)

Применение дисперсионного анализа показало высокую значимость для изученных видов агрессивности межгрупповнх различий, которые существенно превышали внутригрупповые. Проявление хищнической агрессии достоверно обусловлено генотипом животных (1"4 254 =48,4; Р< 0,001), степень влияния межлинейных различий, оцененная по коэффициенту внутриклассовой корреляции, составляла 42£. Существенные межгрулповые различия обнаружены и для внутривидовой (Р4 10д=14,6; Р<0,001) и для вызванной злектроболевым раздражением агрессии (?4 д7= 89,5; р<0,001), степень влияния организованных факторов, т.е. генотипа, составляла 3856 и 83% соответственно. Высокий процент вклада генотипа в проявление вызванной электроболевым раздражением агрессии, которая носит защитный характер (В1апоЬаг<1, В1апсЬагс1,

1984), свидетельствует о жестком контроле генотипом этого вида агрессивности. Обращает на себя внимание отсутствие достоверной коррелятивной связи между разными видами агрессивности у крыс одной и той же группы.

При сравнении лабораторных крыс с дикими было установлено, что 60)4 диких крыс проявляли защитное поведение по отношению к человеку в тесте на перчатку, и они значительно более агрессивны в тестах агрессии хищника и вызванной электроболввым раздражением (РисЛ, см."Без селекции"). Значительное число нападений в тесте вызванной агрессии и большое число убийц мышей в тесте хилдаической агрессии у диких крыс-пасюков говорят о широкой распространенности этих видов агрессивности в природе. Диссоциация меаду разными видами агрессивного поведения выявлена у крыс в процессе селекции на доместикацию (Рис.1). Установлено, что во время отбора в течение 29 поколений на отсутствие защитной реакции по отношению к человеку у доместицируе-мых серых крыс произошло не только исчезновение агрессивной реакции на перчатку (это, по существу тот признак, по которому вели селекцию), но и отчетливо изменилась агрессивность, вызванная электробо-

Рис.I. Проявление разных видов агрессивного поведения в процессе селекции на доместикацию серых крыс-пасюков. ♦ Р<0.05 по сравнению с недоместицированными крысами.

левым раздражением. У ручных крыс снижается и в дальнейших поколениях сохраняется низкий уровень агрессивности при слабом Солевом раздражении. По-видимому, снижение агрессивных реакций на воздействия извне является адаптивным фактором в приспособлении лабораторных крыс к жизни в условиях контакта с человеком.

В работе В1апо11агс1 et а1. (1978) было показано, что боль провоцирует нападения, имеющие компонент защиты, и можно полагать, что потеря агрессивности к человеку и снижение вызванной раздражительностью агрессии у доместицированных крыс обусловлено общими механизмами.

В то же время по внутривидовой агрессии самцов на обнаружено достоверных различий между дикими и ручными крысами ни в одном из поколений селекции. По-видимому, доместикационный процесс не затрагивает сферу внутривидовых агрессивных отношений. В тестах на хищническую агрессию также не отмечено существенных отличий ручных крыс от диких на протяжении изученных поколений селекциии.Колебания в проценте "убийц" мышей наблюдались у ручных крыс от поколения к поколению, но эти отличия не были существенными. Поскольку селекция велась на другой признак - отсутствие защитного поведения по отношению к человеку, то можно полагать, что полученных поколений доместикации еще не достаточно для угасания агрессии хищника, и процесс доместикации направлен на закрепление признаков, напрямую не связанных с хищнической агрессией.

Роль генотипа в проявлении разных видов агрессивности у шшей. Мыши всех 12 изученных инбредных линий проявляли агрессию хищника, нападая на подсаживаемую жертву (саранчу или сверчков), хотя выраженность хищнической агрессии у шшей разных генотипов существенно различалась. Были обнаружены четкие межлинейные различия как по числу мышей, нападавших на подсаживаемых насекомых (Р11 ^^=8,3; Р<0,01), так и по латентному периоду нападения на них (З?^ 164= 2,01; Р<0,05). Между процентом нападающих мышей в линии и латентным периодом реакции нападения установлена достоверная отрицательная корреляция (г= -0.69): чем больше мышей определенной линии нападает на жертву, тем меньше латентность нападения. Степень влияния генотипа на процент агрессивных мышей в линии, оцененная по коэффициенту внутриклассовой корреляции, составляла 23%. Относительно небольшой вклад генотипа ( по сравнению с крысами) в хищническую агрессию мышей объясняется существенными средовыми влияниями, проявлявшимися в значительном снижении межлинейных различий у мышей разных линий при повторных тестированиях: если в первом тесте на насекомых нападали от II до 85% в зависимости от линии , то при повторном тестировании - 70-90$ мышей, и такого резкого различия мезду линиями, как при первом тестировании, не наблюдалось.

По выраженности агрессивности, вызванной электроболевым раз-

драяением, у мышей 8 линий внутрилинейные различия были значительно меньпе, чем межлинейные 81=16,6; р<0,001). При сравнении мышей изученных линий по проявлению агрессии хищника и агрессии, вызванной раздражительностью, значимых корреляций обнаружено не было (р=-0,15).

Введение стимулятора а-адренорецепторов клони,дина в больших дозах (10-20 мг/кг) вызывает у мышей проявление агрессивного поведения с аффективными компонентами (укусы, подергивание хвостом). Было обнаружено, что интенсивность вызванной клонидином агрессии также жестко обусловлена генотипом (Уд 4е=29.1; Р<0.001). Степень влияния генотипа на агрессию мышей' после введения клонидина составляла 82%. Было установлено также, что между числом нападений в агрессии,вызванной электроболевым раздражением, и вызванной клонидином агрессии мышей существует достоверная генотипическая корреляция - г=-0,62, что предполагает общие звенья в механизмах регуляции этих видов агрессивности.

Агрессия хвцнажа и реакция на человека у животных из отрада хвцши. Норки и серебристо-черные лисицы проявляли четкую агрессию хищника при помещении к ним в клетку крысы. Животные, много поколений содержавшиеся в клетках, употреблявшие в пищу только смешанный корм и не имевшие опыта контакта с жертвой, нападали на крыс характерным для хищника стереотипным образом и с коротким латентным периодом (норки 104122 с, лисицы 9±2 с).

Доместицированные серебристо-черные лисицы с ручным типом поведения по отношению к человеку тем не менее проявляли хищническую агрессию. Латентный период нападения и убийства подсаживаемых крыс у доместицированных лисиц не отличался от недоместицированных. Доместикация лисиц, приводящая к утрате агрессивных реакций на человека, не меняла агрессии хищника у этих животных.

Суммируя представленные результаты можно заключить,что разнообразие в проявлении разных видов агрессивного поведения обусловлено влиянием наследственной составляющей поведенческой реакции. Зависимость от генотипа показана как для аффективных видов агрессии (внутривидовой, вызванной болевым раздражением, защитного поведения по отношению к человеку, вызванной введением клонидина), гак и для агрессии хищника, которую определяют как холодную атаку. Отсутствие корреляции между внутривидовой, вызванной раздражительностью и хищнической агрессией совпадает с представлениями о, существенном

отличии агрессии хищника от других видов агрессивного поведения (Brain, 1981, Ebert, Green, 1984). Селекция на доместикационный тип поведения, перестраивающая защитное поведение животного и приспосабливающая его к существованию рядом с человеком, не затрагивает проявление хищнической агрессии. Слабые корреляционные связи между разными видами агрессии показывают относительную независимость проявления разных форм агрессивного поведения. Эти факты получены на животных разных видов, - что свидетельствует об универсальном значении установленных закономерностей. Полученные результаты подтвердили сложившееся мнение (Моуег, 1968; Никулина, 1977; Попова и др., 1978; Adams, 1979), что агрессия не является однородным феноменом и под термином "агрессивное поведение" обозначают различные виды поведения. Выделение разных видов агрессии предполагает, что их проявление регулируется через относительно независимые механизмы. Поскольку целым рядом исследователей было показано участие се-ротонергической и катехоламинергической систем мозга в регуляции агрессивного поведения, дальнейший анализ был посвящен роли серото-нина и катехоламинов- норадреналина и дофамина в проявлении разных видов агрессивного поведения.

II. ВЛИЯНИЕ ДОМЕСТИКАЦИИ НА СЕРОТСЙКРГИЧЕСКУЮ И КАГЕХОЛАМШЕРГИЧЕСЮПО СИСТЕШ ИОЗГА Изменения в метаболизме серотонина и уровне норадреналина в мозге крыс-пасюков в процессе селекции на доместикационный тип поведения.

Влияние доместикации на состояние серотонергической системы мозга впервые установлено на селекционируемых на низкую агрессивность по отношению к человеку серебристо-черных лисицах. Было обнаружено увеличение содержания серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты в некоторых отделах мозга по сравнению с недоместицированными лисицами (Попова и др., 1975). Возникал вопрос, не является ли установленный факт видовой особенностью лисиц и сопровождается ли доместикация других животных изменениями в серотонергической системе мозга. На животных другой модели доместикации - серых крысах-пасюках нами было проведено изучение нейромедиаторных систем мозга в процессе доместикации на разных поколениях селекции. Было показано (Рис. 2), что крысы первых поколений селекции не отличались от диких по

ге. В 15-16 поколениях концентрация 5-оксииндолуксусной кислоты в гипоталамусе ручных пасюков достоверно превысила ее содержание у неселекционированных животных. Более высокий уровень метаболита се-ротонина сохраняется и в дальнейших поколениях селекции. У крыс 20 поколения были обнаружены различия и в содержании серотонина: уровень серотонина в гипоталамусе и среднем мозге ручных крыс был дос-Гипоталаиус .

Рис.2. Содержание серотонина (заштритрихованные столбики) и его метаболита 5-оксиин-долуксусной кислоты (белые столбики) в отделах мозга серых крыс в процессе селекции на доместикационный тип поведения. Д - дикие, Р - ручные крысы. * -Р< 0.05;" «* -Р<0.01 по сравнению с дикими.

Поколения селекции

товерно выше, чем у диких. Относительно позднее появление отчетливых изменений в метаболизме серотонина указывает на то, что они связаны не просто с исчезновением агрессивной реакции на человека (защитная реакция на человека отсутствовала уже на первых поколениях селекции без заметных изменений в метаболизме серотонина), а отражают более глубокие и слокные изменения.происходящие при доместикации.

Селекция на ручной тип поведения привела и к изменениям в нор-адренергической системе мозга: в гипоталамусе ручных крыс 15-16 поколений содержание норадрензлина выше, чем у диких, в некоторых других поколениях отмечена такая же тенденция. Метаболизм дофамина и дофаминовые рецептор« в мозге доме стицируеиых крыс

У доместицируемых крыс дальнейших поколений селекции (28-30) было проведено определение содержания дофамина и его метаболитов в структурах, получающих обширную дофаминергическую иннервацию - полосатом теле (в1;г1а1;ит) и прилежащем ядре (п.аоошпЪепв) с обоня-

Ргс.З. Уровень дсфамзиа и ого метаболитов в полосатом теле и прилежащем ядре даких а домэстицируемых (ручные) серых крыс. * - Р<0.05.

тельными бугорками (Рпс. 3). У крнс с отсутствием агрессивной реакции на человека уровень дофамина существенно ниже как в полосатом теле«так и прилежащем ядре. Различий в концентрации 3,4-дкокси5е-нилуксусной: кислоты в отделах мозга крыс обнаружено не было, хотя обращает на себя внимание тенденция к снижению содержания этого метаболита у ручных животных. По уровню другого метаболита дофамина - гомованилкновой кислоты были обнарукены достоверпыо различия в прилекащем ядра: у ручных крыс ее концентрация значительно меньше, что свидетельствует о пониженном метаболизме дофамина в мезолимбической дофаминергнчасксй системе. Следует подчеркнуть, что именно эта система считается субстратом аффективной агрессии (РисьПотпЛ!, 1986), что дает основание предположить, что снижение агрессивности доместицируемых крыс связаны с изменениями в метаболизме дофамина.

Нейромедиаторные процессы в мозге реализуются через рецепторы, локализованные на мембранах нервных клеток. Определение , плотности различных типов дофаминовах рецепторов не обнаружило различий по Д1 рецепторам в группах животных ни в максимальном числе мест связывания, ни в сродстве рецепторов к лиганду как в стриатуме, так и в прилежащем ядре с обонятельными бугорками (Табл. 2).

В то же время максимальное специфическое связывание Д2 рецепторов в лимбических структурах у ручных крыс было выше, чем у диких. Высокое значение Кв в.этом отделе мозга указывает на пониженное сродство Д2 рецепторов к лиганду. В стриатуме параметры Д2 специфического связывания не отличались у диких и ручных крыс.

икг/г 8,0.

<»,0

2,0" 1,0.

0,40,2 .

Полосатое Прилегзягг

I тега ядро

Дофаиин

Ж

3,4-Лиоксифеяилуксусная кислота

+1 й?

ш,

УМ

Гоиованидиновая кислота

1

ш

Дикие Ручные Дикие Ручные

Таблица 2. Специфическое связывание (в^^ в £моль/мг белка и Кр в пН) Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в структурах мозга диких и доместицируемых крыс

Структуры мозга

Дикие

Доме стицируемые

в,

шах

К.

D

В.

шах

К„

Стриатум Прзлеж.ядро

Стриатум Прилеж.ядро

Д1 рецепторы (^-SCH 23390) 1ББ8,3±221,4 1,12+0,20 I9I4,4±354,I 388,6±71,4 О,51±0,15 440,0±46,1 Д2 рецепторы (3н-спшерон)

168,8±63,5 65,2±5,7

0,11±0,07 0,04±0,01

242,5+51,3 139±20,6*

1,39+1,34 0,67±0,П

0,16±0,06 0,28+0,07*

* Различия с дикими крысами достоверны, Р< 0,05

Полученные результаты свидетельствуют о большем количестве Д2 рецепторов с пониженной аффинностью к лиганду в мезолимбических дофамине ргических структурах ручных животных по сравнению с дикими крысами. Д2 рецепторы связаны обратной отрицательной связью с метаболизмом дофамина (langer, Arbilla, 1984), и у ручных животных повышенное количество рецепторов в мезолимбической системе сопровождается пониженным метаболизмом медиатора.

Фармакологическое исследование чувствительности дофаминовых рецепторов у диких и доместицированных крыс проводилось при изучении локомоции после введения впоморфина. В тесте при воздействии смешанного агониста дофаминовых рецепторов апоморфина (0.3 мг/кг), который последовательно влияет на пре- и постсинаптические рецепторы (Montanaro et al., 1983), у крыс наблюдается первоначально угнетение, а затем стимуляция локомоции. У ручных животных была обнаружена существенно меньшая стимуляция локомоции по сравнению с дикими, что отражает снижение чувствительности посгсинаптических дофаминовых рецепторов. Анализ типов рецепторов, которые вовлекаются во влияние апоморфина на локомоцию показал, что бифазный ответ зависит ОТ соотношения аффиности Д1/Д2 рецепторов (Vacoheri et al-, 1986). У доместицированных крыс повышена плотность Д2 рецепторов, что по-видимому, меняет соотношение типов рецепторов и вносит вклад в изменение чувствительности постсинаптических рецепторов.

Содержание кагехоламиназ в дофвмитогаю рецепторы в шага доместяцарованвых и агрессхщшх лисиц

Селекция на доместикационный тип поведения серебристо-чернах лисиц повлияла на состояние катехолашнергической системы мозга, доместицированные лисица достоверно отличались от агрессивных по содержанию норадреналина и дофамина в некоторых отделах мозга. Определение уровня норадрэналина в областях мозга, получащах обширную норадреналиновую иннервацию - гипоталамусе, коре, гиппо-кампе, а также в среднем мозге, не обнаружило значимых различна мезду ручными и агрессивными животными. Однако исследование уровня норадреналина по отделам гипоталамуса выявило более высокое содержание норадреналина в переднем гипоталамусе у доместицированных животных. Этот отдел гипоталамуса регулирует ряд эндокринных функций организма, а именно эндокринный статус существенно изменен у доместицированных лисиц (Науменко и др., 1387).

Содержание и метаболизм дофамина у лисиц был определен в структурах мозга, представляющих нигростриарную (полосатое тало) и ме-золимбическую (область прилежащего ядра) дофаминергичэские системы мозга (Табл. 3). У лисиц доместикационного типа поведения уровень дофамина был снижен по сравнению с агрессивными не доме оптированными сородичами и в стриатуме, и в прилеаащем ядре. В то же время со-

Таблица 3. Содержание (М+п, мкг/г ткани) дофамина и его метаболитов 3,4-дифенилуксусной кислоты (ДОФУК) и гомованилиновой кислоты (ГВК) в отделах мозга серебристо-черных лисиц.

Показатели Доместицированные(п=8) Агрессивные (п=8)

Стриатум

Дофамин

ДОФУК

ГВК

7,622 ± 0,485 « 0,889 ± 0,120 4,945 ± 0,409

9,044 ± 0,320 0,846 ± 0,117 5,872 ± 0,656

Прилежащее ядро

Дофамин

ДОФУК

ГВК

1,181 ± 0,151 » 0,149 ± 0,010 1,897 ± 0,356

1,797 ь 0,370 0,345 t 0,139 2,509 ± 0,439

* р<0,05 по сравнению с агрессивными животными

дергание основных метаболитов не было изменено, что отракает одинаковую интенсивность метаболизма дофамина у лисиц разных повзденчес-ких типов. У ручных лисиц пониженное содержание дофамина в стриату-ме и прилежащзи ядра сопровождалось неизмененным уровнем метаболитов, что связано, по-видамому, со снижением синтеза дофамина в этих структурах.

Таким образом, в катехоламинергической системе мозга домесги-цярованных серебристо-черных лисиц было обнаружены изменения, подобные отмеченным на другой модели доместикации - серых крысах пасюках: повышенное содержанка норадреналина з гипоталамусе, сниженный уровень дофамина в стриатумо и прилежащем ядре. То, что у ручных лисиц Еэ меняется обмен дофамина в мезолимбических дофаминовых структурах, по-видимому, связано с видовыми особенностями лисиц, хотя тенденция к снижению уровня метаболитов дофамина в прилежащем ядра прослеживается и у них.

Определение плотности дофаминовых Д1 и Д2 рецепторов в мозге лисиц обнаружило, что параметры рецепторного связывания Д1 рецепторов не различаются у ручных и агрессивных лисиц в стриатуш и прилежащем ядре (Табл.4). При сравнении Д2 рецепторного связывания в прилежащем ядре различий между группами еивотных не было выявлено, для стриатума отмечена выраженная тенденция к снижению плотности Д2 рецепторов у ручных ласиц.

Таблица 4. Специфическое связывание (в^^в фмоль/мг белка и кв в пИ) Д1 и Д2 рецепторов в отделах мозга домвстицированных и агрессивных серебристо-черных лисиц

Структуры мозга

Сгриатуы Прилек.ядро

Стриатум Прилек.ядро

в,

шах

Агрессивные кс

Ручные

тах

Д1 рецепторы (3Н-БСН 23390) 3056,2±673,3 2,87+0,73 3575,0+794,5 4,17+1,05 141,1115,5 0,27+0,06 132,7+29,1 0,30+0,13

Д2 рецепторы гн-сшперон)

621,9+113,1 90,9±14,4

0.59±0,15 451,2+63,1 0,15+0,05 73,9+8,9

0,31+0,07 • 0,Ю±0,03

Различия между доместицированными лисицами и крысами в распределении дофаминовых рецепторов по структурам, возможно, обусловлены

и их видовыми особенностями, и тем, что для анализа у лисиц брали соотвественно более мелкие образования (дорзальнуга часть стриатума и прилежащее ядро без обонятельных бугорков). Более того, лисицы находятся на другом филогенетическом уровне с более богатым проявлением таких дофаминзависимых форм поведения, как эмоциональность и двигательная активность.

Содержание ыоноеаинов в мозгу норок, рэзличащихся в реакцза на человека

Выделенные из большой популяции норки, контрастные по реакции на человека -агрессивные, спокойные и трусливые- различаются по содержанию серотонина и дофамина в некоторых структурах головного мозга. У норок, проявлявших агрессивную реакцию на человека, обнаружен сниженный уровень серотонина в гипоталамусе и полосатом теле, а в последней структуре это сочеталось и со сниженным содержанием 5-оксииндолуксусной кислоты. При сопоставлении содержания медиатора и метаболита можно сделать вывод, что функциональное состояние серотонергической системы в указанных отделах у агрессивных животных структурах понижено. У норок двух крайних поведенческих типов - агрессивных и спокойных - в полосатом теле понижен уровень дофамина по сравнению с норнами трусливого типа поведения, тогда как уровень норадреналина у норок разных поведенческих груш не различался ни в одной из исследованных структур. Таким образом, совхозная популяция норок неоднородна по активности моноаминергических структур мозга, и эта вариабельность связана с особенностями реакции на человека.

В целом, результаты проведенных экспериментов показали, что у селекционируемых на отсутствие защитной реакции по отношению к человеку серых крыс-пасюков и серебристо-черных лисиц происходят гомологичные изменения в нейрохимическом статусе. По сравнению с дикими сородичами у доместицированных животных повышается метаболизм серотонина и уровень норадреналина в некоторых структурах мозга и снижается содержание дофамина в мезолимбической и нигростриатной системах. Селекция животных, ведущая к резкому понижению агрессивности, сопровождается наследственной перестройкой серотонергической и катехоламинергической систем мозга. Определение состояния ме-диаторных систем мозга у норок, выбранных из большой популяции по типу их реакции на человека и находящихся на начальных этапах доместикации, показало, что отсутствие агрессивной реакции на человека

связано с повышением катаболизма серотошша в мозге, к изначально в шпулящи существуют кивотные, иыещие нейрох1шическую предрасположенность к успешной доместикации. Таким образом, у аивотных разных отрядов обнаружены общие звенья в регуляции доместикациошого поведения. Полученные дышые подтверждают высказанное предположение (Попова и др.,1980), что отбор животных на неагрессивный тип поведения по отношении к человеку по сути является селекцией на определенные нэйрохшичесхие особенности их мозга.

Фаркакодогетескка воздэ£стшя на зс^итноз поведение по относе кии к человеку

Поскольку при изучении маношинергичееких систем мозга домес-гицнрованных животных были установлены наиболее существенные изменения в состояния серотонш- и дофамннергаческой систем, была проведана серая опытов с введением веществ, влияниях- на эта системы для блокады заздтной реакции на человека. Для этой цели были взяты корки с экспрессией агрюссквнаго поведения -3 балла (Трапэзов, 1987), которые характеризовались активным нападением с вокализацией на перчатку, при попытке прикосновения к ним они набрасывались на перчатку с укусами (Табл. 5).

Таблица 5. Эффекты веществ, влияющих на серотонергаческую и дофй'аинергическую систему, на проявление защитной реакции норок по отношению к человеку

Воздействие, Число Реакция з баллах (Ы и пределы колебаний)

доза (мг/кг) опытов До введения После введения Р

5-0кситриптсфан, 50 10 -3 -2(-1 -3) <0.00

Кетансерин, 2.5 + -1,5 (0-3)

+5-окситриптофан, 50 6 -3 <0.05

Ипсашрон, 10 II -3 -I (+2 -3) <0.05

Сулышрид, 25 8 -3 -3 >0.05

30 9 -3 -2,5 (-2 -3) <0.05

влшентиксол, 0.5 8 -3 -2,8 (-2 -3) >0.05

1.0 9 -3 -2,7 (-2 -3) >0.05

Введение предшественника сэротонина 5-оксигриптофана значи-

1 тельно уменьшало выраженность аффективной защитной реакции норок:

при приближении к норкам перчатка они проявляли реакцию угрозы, однако без последующего нападения. Предварительное введение .антагониста С2 рецепторов кетпясорнна не блокировало действие 5-окситркатофана. Наиболее выратгепноо сплжэние защитой реакцки наблюдалось после введения агоньгта CIA рецепторов ипсапиропа, после которого у большинства изученных корок агрессивная реакция сменялось исследовательской.

Менее четким, но значителпшм от применения больших доз бало влияние антагонистов дофаминовых рецепторов. Антагонист ДО рецепторов сульпирид снижал экспрессивность аффэктивисй защитной реакции только в дозе 30 мг/кг, а антагонист смешанного действия флппептз-ксол незначительно уменьшал агрессивные проявления токе только в еысокой для этого препарата дозе. Анализ провэденнпх экспериментов свидетельствует, что стимуляция серотониновых рецепторов и блокирование дофаминовых рецепторов приводит к снижению проявления эффективного защитного поведения.

По-видимому, ингибирование агрессивных реакций осуществляется через CIA рецепторы, поскольку предварительная блокада С2 рецепторов была неэффективна, а избирательный агонист CIA рецепторов кпса-пирон был более эффективен, чем 5-окситриптофел. Более существенный эффект селективного Д2 антагониста сульпирида по сравнению с шизбирательным антагонистом йлкпентиксолом предполагает прекмущэствэЕ-ное вовлечение Д2 рецепторов в' экспрессию защитного поведения норок.

Участие CIA рецепторов в проявлении защитного поведения подтверждают опыты, проведенные на диких серых крысах-пасюках. Введения агонистов CIA рецепторов ипсапироца (10 мг/кг) и 8-OHDPA2? (0,2 мг/кг) достоверно ингибировали нападения диких крыс в тесте на перчатку. У диких крыс под влиянием ипсапирона уменьшалась неофсбпя и существенно сокращалось время подхода к новому незнакомому объекту. Тагам образом, на диких животных разных видов была установлена клю-човая роль CIA рецепторов в аффективном защитном поведении. Учитывая данные о снижении защитного поведения под влиянием антагонистов дофамина, можно предполагать взаимодействие серотонин- и дофами-нергической системы в его регуляции. По-видимому, активация дофами-нергической системы вызывает запуск защитных реакций; в то время как активация серотошшергической - ингибирование агрессивных нападений.

РОЛЬ НШРОНЕДИАТОРОВ ИОЗГА В РЕГУЛЯЦИЙ АФФЕКТИВНОЙ АГРЕССИИ

Участие нейромедиаторов мозга в регуляции аффективной агрессии было изучено нами, в основном, на модели агрессии, вызванной электроболевым раздражением. Агрессия, вызванная раздражительностью, привлекла особое внимание в связи с тем, что в процессе доместикации наряду с элиминацией защитного поведения по отношению к человеку, уменьшается проявление агрессивных контактов при болевом раздражении. Большой интерес в связи с изучением регуляции аффективной агрессии представляет дофаминергическая система мозга, поскольку имеются данные о стимулирущем влиянии этой медиаторной системы на проявление аффективной агрессии (Puoilowski.1987). Дофашгапвае рецепторы в агрессивности дошей, вызванной электроболе вш раадрагэшзеы

Как было описано выше, проявление вызванной слабым болевым раздражением агрессии у мышей обусловлено генотипом. Смешанный агонист дофаминовых рецепторов апоморфин (2,5 мг/кг) усиливал вызванную током агрессию у мышей, причем этот эффект также зависел от генотипа мыши, что отражает различную чувствительность к стимуляции дофаминовых рецепторов у линейных мышей. Введение избирательного агониста. Д2 дофаминовых рецепторов бромокриптина (10 мг/кг) с высокой степенью достоверности увеличивало число нападений у мышей низкоагрессивных линий СЗН/Не, DD, BALB/o и AKR (Рис. 4). Поскольку эффект бромокриптина был в значительной степени сходен с влиянием апоморфина, который в наших экспериментах вводился в дозе, действующей на постсинаптические рецепторы (Gianuteos, Moore,1980), то можно полагать, что бромокриптин, увеличивая агрессивность, стимулирует рецепторы, расположенные постсинаптически. Антагонист Д2 рецепторов сульпирид оказывал четко выраженное противоположное действие на вызванную,агрессивность - у высокоагрессивных мышей сва, DBA/2 и СС57/ВГ и мышей со средней агрессивностью C57BL/6 -существенно уменьшал или предотвращал ее проявление (Рис.4).

Еще одним из убедительных доказательств участия Д2 рецепторов в вызванной агрессии является серия опытов с предварительной блокадой Д2 рецепторов. На фоне сульпирида бромокриптин не вызывал резкого увеличения агрессивности у Низкоагрессивных мышей, у которых введение одного агониста вызывало агрессию, характерную для высокоагрессивных мышей.

кЬ V

£ у п й

ъ т г

СЭН/Не

13

г

с57вь/6

3 ю-

оз « й со °

93 = «

О » ¡1

2

А

гЬ

гЬ

-Ь

БАХВ/с |—1-ФИЗИОЛ.р-р

^-Сульпирид 20 мг;кг

И-Броноквиптии 10 иг7кг

Рис.4. Влияние стимуляции или блокада Д2 дофаминовых рецепторов на проявление вызванной раздражительностью агрессии у мышей инбредных. линий. * - Р<0.05; «* - Р < 0.01; «*» - Р<0.001 по сравнению с контролем

С57Е1/6 СВА/1ас ъвх/гз СС57ВГ

В то же время воздействия на Д1 рецепторы как при введении агониста Б КГ 38393 (10 мг/кг), так и при введении селективного антагониста БОН 23390 (0,2 мг/кг) не влияли на проявление аффективной агрессии. Стимуляция Д1 рецепторов не вызывала агрессии у низ-коагрессивннх мышей ББ и ваьб/о, а блокада Д1 рецепторов не сказывалась на поведении высокоагрессивных линий сва и ива/2.

Несомненно, Д2 рецепторы играют важную роль в вызванной раздражительностью агрессии мышей. Регулирующее влияние Д2 рецепторов было выявлено при изучении внутривидовой агрессии, имеющей компоненты защиты (РивИв1-А11евга,'СаЫЬ, 1988). Следует отметить, что проявление защиты имеет иной адаптивный аспект, чем вызванная раздражительностью агрессия. В изученном нами виде поведения ярко выражено состояние аффекта. Тем не менее, вне зависимости от адаптивной значимости повышенная функциональная чувствительность Д2 рецепторов ответственна за проявление аффективной агрессии как в защитном поведении, так и при болэвой стимуляции. Принимая во внимание современные данные о взаимодействии разных типов дофаминовых рецепторов при регуляции различных видов поведения (оапсШП е1; а1., 1988; иШатв, \¥оо17ег1;оп, 1990), можно полагать, что существенным является функциональное соотношение' между двумя типами рецепторов и повышенная чувствительность Д2 рецепторов меняет это соотношение.

ДсфЕЖшрх'^ческпз влшнея на аграоспз, BU3eaisrjr кжоивдпюц

Стимуляция а-адрекороцепторов большими дозами клонидина (10-20 i¡г/га') называет у мышей проявление агрессивного поведения с явными аффективными компонентами.Смешанный агонист дофаминовых рецэпторов апокорфш (I мг/кг) потенциировал вызванную клонидином агрессию у кшей линий DD и C57BL/6. Селективные агонисты Д1 и Д2 рецэпторов SKF 38393 (5-10 мг/кг) и квинпирол (0.1-1 мг/кг) соответственно усиливали доза-зависимым образом клонидановую агрессию кашей Swiss, что предполагает вовлечение обоих типов рецепторов в этот тип агрессии. С другой стороны, специфический агонист Д1 рецепторов 5СН 23390 значительно ингибировал агрессивность мышей 0С57Вг и Swine. Смешанный антагонист Д1 и Д2 рецепторов флшентиксол уменьшал агрессивное поведение, но в меньшей степени, чем вон 23390. Однако, специфический антагонист Д2 рецепторов сульпирид ко влиял на клонидановую агрессию мышей Swiss. Полученные результаты предполагают, что да рецепторы емэют критическое значение для клонидиновой агрессивности. Это тем более вероятно, что Д1 рецепторы имеют шстсинап-тическую локализацию (Savasta et al., 19S7), и клонидин, вероятно, де£ствуэт на дофаминовые рецепторы, расположенные на норадреналино-вых тердшалях. Изучение рецепторного связывания Д1 и Д2 рвцопторов после введения клонидина подтверждает это предположение, поскольку плотность Д1 рецепторов в мезолимбических структурах уменьшалась на 21% после проявления клонидиновой агрессивности, но Д2 рецепторное связывание не менялось. Таким образом, вызваная клонидином аффективная агрессия реализ/ется с вовлечением дофаминергической "система, опосредуя свое влияние преимущественно через Д1 рецепторы, еунзирональные особонностк доф£1ашсвах рецепторов в регуляции Еиззашкй вяскрсболзззи рвзррегенкш агросскк у

Изучение роли дофаггиновых рецепторов в проявлении вызванной слабым болевым раздражением агрессии у крыс было проведено у домес-тицируемых и диких крыс и у крыс ГК, генетически предрасположенных \ к спонтанной каталепсии, в сравнении с Вистар.

После введения антагониста Д2 рецепторов сульпирида (25 мг/кг) агрессивность, вызванная током, значительно снижалась у диких пасшов, однако на ручных крыс препарат не оказывал заметного влияния. Местом действия нейролептика сульпирида считаются Д2 постсина-птические рецепторы (Seeman, 1981). Сульпирид в применяемой дозе не влиял на повышенную плотность постсинаптических рецепторов у ручных

крыс и не вызывал изменений в проявлении вызванной агрессивности, п то время как препарат сув.ествзино сшпсал агрессивные нападения у диких крнс. Сопоставление скспериментов по определению плотности радиолкгандного связывания дофаминовых рэцоптсров и пое9Дончоски>: опытов после фармакологических влияний несошенно СЕИдетвЛпСТзуот об изменении в функциональной чувствительности постсинаптичвскйх Д2 рецепторов в мезолмбичосин. структурах доместицированких крыс.

Крысы, генетически предрасположенные к спонтанной каталепсии -• лзпшл ГК (Колпаков и др., 1983) отличаются от контрольной пспуляцет Еистар высокой частотой спонтанного заставания (около 90.?). Крысу ГК характеризовались также повышенной реакцией на экспериментатора, и более 90% кявотных при попытке взять их в руга проявляли вокализацию, они активно вырывались из рук, в то время как сродт1 контрольных :срыс Вистар такого не наблюдалось.

Значимые разлитая были обнаружены при тэсттгровании па агрессивность, вызванную током, в то время как не было отличий по агрессии хищшка и ьнутривидоЕой агрессия. У ГК зарегистрировало сузг.эстзошо большее число нападений при электрсболевих раздражениях, чем у Вистар. Для того, чтобы выявить тип дофаминовых рецепторов у крыс ГК, через который осуществляется контроль измененной агрэссдвносгл, вызванной раздрягением, были проведены эксперименты с введение!«, селективных антагонистов дофаминовых рецепторов (Табл.6).

Таблица в. Влияние селективной блокада Д1 рецепторов БСН 23390 (0.2 мг/кг) и Д2 рецепторов сульпиридом (25 мг/кг) на агрессию, вызванную током, у крыс Бистар и ГК. В скобках указано число пар крыс.

Группы крыс Число нападений за тест (м±пз)

Физ.р-р БОН 23390 Физ.р-р Сулытрид

Вистар 6, Ы,3 (9) 6,8±1,4 (7) 15,1±2,4 (.12) 14,4±4,4 (8)

ГК 20, 3±4,1*(9) 19,8±1,7#(9) 42,4±5,6Й(8) 12,1±2,1*(8)

* Р<0.01 по сравнению с введением физ р-ра

# Р<0.01 по сравнению с крысами Вистар

В то время как антагонист Д рецепторов БОН 23390 не оказывал влияния на проявление вызванной током агрессии-у крыс ГК и Вистар, антагонист Д2 рецепторов сулышрид блокировал вызванную агрессию у крыс ГК, не меняя ее у контрольных .животных. Причиной избирательного влияния сулышрида может служить повышенная чувствительность их Д2 рецепторов. Подтверждением такого факта является серия опытов с галоперидолом, действующим преимущественно на Д2 постсинаптические рецепторы. Крысы ГК были значительно более чувствительны (в 10 раз) к каталептогенному влиянию галоперидола, чем контрольные крысы Вистар. Несомненно, повышенная чувствительность крыс ГК к галоперидолу определяется их селекцией на предрасположенность к каталепсии. При определении содержания дофамина и его метаболитов у крыс ГК было выявлено по сравнению с Вистар повышенное содержание гомованилино-вой кислоты при неизменном уровне дофамина в прилежащем ядре, что свидетельствует об интенсивном метаболизме дофамина в мезолимбичес-кой системе крыс ГК. Таким образом, длительная селекция на проявление каталепсии, приводящая также к появлению повышенной аффективной агрессии, сопровождается повышением метаболизма дофамина в мезолим-бической системе и изменением чувствительности Д2 рецепторов.

Суммируя результаты проведенных экспериментов на разных животных по изучению роли дофамина в аффективной агрессии, выявляются следующие закономерности. Во-первых, дофаминергическая система мозга обладает 'симулирующим влиянием на аффективную агрессию, поскольку введение агониста апоморфина усиливает вызванную током и вызванную клонидином агрессию мышей. Это заключение совпадает с литературными сведениями (Алликметс и др., 1982, РиоПоивкз., 1986) об активирующем влиянии дофаминергической системы" на некоторые агрессивные состояния. Во-вторых, наиболее критическое значение для аффективной агрессии имеет обмен дофамина в мезолимбической дофаминергической системе. Это положение подкрепляется.данными о снижении метаболизма дофамина в мезолимбических структурах у неагрессивных ручных крыс-пасюков и об усилении обмена дофамина в этой же системе у крыс ГК с повышенной аффективной агрессивностью. И в третьих, для проявления аффективной агрессии ключевую роль играют Д2 рецепторы, так как их блокада приводит к значительному снижении агрессии, вызванной электроболевым раздражением, и у доместицировашшх крыс, и у крыс ГК, и у линейных мышей. Преимущественное вовлечение Д1 рецепторов в агрессию мышей, вызванную клонидином, не противоречит

предыдущему полокению, поскольку в конечном итоге для проявления определенного вида поведения важно функциональное соотношение двух типов рецепторов .

Голь других кеЗронэдаатороз в аффективной агрзссив

У доместицарованных крыс била выявлено повышенное содержите порадреналина в гипоталамусе и фронтальной коре по сравнении с доки-ки крысами. Для выяснения вопроса, связано ли повышение уровня норадреналипа с изменением з проявлении аффективной агрессии, до-местицировашшм крысам бил введен селективный порадреноргяческий пейротсксга LSp-4 (Dooley et al., 1983). Введение DSP-4 (60 мг/кг), поникающее уровень центрального норадреналкяа, привело к еночптель-ному увеличению вызванной током агрессии у ручных кркс (с 18±2,7 нападений за тест до 35±4,7; Р<0,05), что совпадает с уровнем вызванной агрессии у диких крыс. Следовательно, .подъем содержащая норадреналкна в некоторых структурах мозга в процессе селокции па доместикационный тип поведения может Сыть одной из причин элиминации аффективной агрессии доместшдаровашых швоттх.

Селективный агонист cia рецепторов ипсвпирон (10 мг/кг) инги-бирсвал проявление вызванной электрораздраженаем агрессии как у диких, так и ручных крыс. Оценка снижения агрессивности разных групп крыс показывает, что, по-видимому, дикие крысы отличаются мэнкяой функциональной активностью cia рецепторов, поскольку после иасапи-рона их агрессивность приближалась к уровню контрольных ручных крыс. Сопоставление этих результатов со снижением защитной реакцга на перчатку у диких крыс под действием ипсапирона отражает завлечение cia рецепторов з проявление аффективных видов агрессии, Убедительным доказательством важной роли cia рецепторов в аффективной агрессии и превращении диких животных в ручных йвляются результата с определением плотности раднолигаядного связывания cia рецепторов, которое обнаружило, что связывание cia рецепт-роз с 3k-8-ch-dpat в гипоталамусе ручных животных значительно выше, -ем у диких. Необходимо отметить, что именно в гипоталамусе происходит повышение содержания серотонина в процессе доместикации. Спощфпескнв ингаби-рующие влияния других агонистов cia рецепторов гепирона и бусштоона описаны на неболевые угрокащие стимулы у диких крыс (Blanohard et al., 1988). Таким образом, изменения в активности ьорадренергичес-кой и серотонергической систем мозга также оказывают влияние на проявление аффективной агрессии крыс.

иодяфвщирухцав влияние ¡фатковреиенного изшшшш синтезе катахолашЕОв в раннем онтогенезе на аффективную агрессию взрослых крыс

В процессе индивидуального развития животных существуют определенные периоды, которые являются критическими для становления функций организма (БооП, 1976). В эти периода развития гормональные воздействия оставляют необратимый след на формирование систем жизнедеятельности (Мицкевич, 1978), в то кэ время практически не изучены эффекты кратковременных воздействий на катехоламинергичес-кую систему в раннем онтогенезе на агрессивное поведение взрослых животных. В наших экспериментах после кратковременного изменения овнтева катахолаиинов сразу после рождения, в конце первой или второй недели жизни изучала проявление агрессивности у крыс во взрослой состоянии. Блокада тирозингидроксилазы введением а-метил-р-тирозина (а-МТ) только в конце первой недели оставила стойкие изменения во внутривидовой агрессивности самцов и в агрессии, вызванной электроболевым раздражением (Табл. 7) по сравнению с котрольными животными, которым в эти же сроки вводили дистиллированную воду. Необходимо отметить, что крысы с введением вода не отличались по поведению от интактных.

Таблица 7. Проявление агрессивного поведения у взрослых крыс после введения а-МТ, Ь-ДОФА на 5-7 дни жизни. В скобках число тестируемых пар крыс.

Группы крыс Агрессия, вызв.раздраж. Внутривидовая агрессия

Число нападений (М±т)

Контроль (^О) 7,4±Г,4 (15) 6,1±3,3 (II)

а-МТ 41,2±5,1**(15) 13,3±1,9*(15)

Ь-ДОФА 13,Э±2,7 (15) 5,5±1,1 (15)

« Р<0,05; »* Р<0,01 по сравнению с контролем

Повышение этих видов агрессивности у взрослых животных сопровождалось повышением содержания норадреналина в гипоталамусе и среднем мозге и усилением обмена дофамина в стриатуме, на что указывало значительно большее содержание его метаболитов (Табл. 8).

Изменений в агрессивности хищника у таких крыс обнаружено не

Таблица 8. Уровень норадреналина и метаболизм дофамина в отде- -лах мозга взрослых крыс с введением а-МТ на 5-7 дни онтогенеза (мкг/г, М±т).

Серии опытов Норадреналин ДА ДОФУК ГВК

гипоталамус сред.мозг стривтум

Интактные 2,79±0,Ю 0,77±0,03 8,61±0,40 1,90±0,15 0,52±0,04 1^0 2,53±0,18 0,76+0,04 8,11+0,57 2,25±0,20 0,59±0,08

а-МТ 2,28+0,19* 0,65+0,02**5,87±0,58**2,78±0,34* 0,82*0,11**

*-Р<0,05 по сравнению с интактными; *»- Р<0,05 по сравнению с введение вода и интактными крысами

было. Применение а-МГ в другие сроки онтогенеза не приводило к специфическим изменениям ни в агроссивном поведении, ни в катохолами-нергической системе мозга. Повышение синтеза катехоламшов введением предшественника 1-ДОФА также в конце первой недели жизни крысят приводило к значительному шггибированию игрового поведения в юве-нильном периоде. У таких крыс содержание норадреналина в структурах мозга не менялось по сравнению с контрольными яивотными, однако у них был повышен метаболизм дофамина в стриатуме, на что указывало сниженное содержание дофамина и повышенный уровень его метаболитов даоксифэнилуксусной и гомовашшшовой кислот. Таким образом, повышение или блокада синтеза катехоламшов в конце первой недели зшзни крыс, в период наиболее быстрого нарастания активности тнрозингид-роксилазы, способно изменить состояние катехоламинергической системы мозга и модифицировать аффективные виды агрессивности взрослых животных. Это указывает на возможность постнатальных воздействий на катехоламины мозга для регулирования агрессивного поведения животных.

РОЛЬ НВЙРОМЕДНАТОРОВ МОЗГА В РЕГУЛЯЦИИ ХЙИЩЧЕСКОЙ АГРЕССИИ Роль серотонина в агрессии хищника у грызунов

Накопленные к настоящему времени факты свидетельствуют о регулирующем влиянии серотонина мозга на проявление хищнической агрессии. В нащих опытах было установлено, что разрушение основного скопления серотонинсинтезирущих нейронов в мозге - ядер шва среднего мозга, которое вызывало значительное падение уровня серотонина в

переднем мозге, приводило к превращению Солее 60% белых беспородных неагрессивных крыс в убийц мышей. При введении таким животным предшественника серотонина 5-окситриптофана-(50 мг/кг) проявление агрессии хкцника полностью блокировалось. Аналогично, у интактных серых крыс-пасюков, постоянно убивавдих мышей, 5-окситриптофан в такой ке дозе, которая приводила к повышению серотонина в мозге примерно вдвое, ингибировал нападения на мышей у 45% крыс.

В исследованиях, проведенных на высокоагрессивных кшшах линии СВА, было обнаружено, что препараты, повышающие уровень серотонина, ингибируют доза-зависимым образом их хищническую агрессию, направленную на насекомых. 5-окситриптофан (50-100 мг/кг) резко тормозил агрессию хищника. Подобная картина наблюдалась к при действии имип-рамина, блокирующего механизм обратного захвата серотонина к тем самым повышавшего его концентрацию в синапсах. Флуоксетин, который также действует как ингибитор пресинаптического обратного захвата, не влияя заматно на агрессивность мышей, вместе с тем отчетливо усиливал эффект пошгороговой доза 5-окситриптофана (Рис. 5). юо

80

60-

№

Ь 20-

¿21)

к

и

Физ

дщ

(II)

(17)

Ж

(17)

Р-Р

25 50 100 ■ _ 5-окс;чряптофЕЯ

^0

* .

£38)

(Ю)

30 40

(15)

ИШЛраЫШ

10 го

Флуоксетии

Рис.5 Влияние серотонергических агрессию мышей линии СВА.

препаратов

мг/кг

хищническую

+

То, что ингибирующий эффект 5-окситриптофана обусловлен влиянием на серотониновув систему, подтверждается результатами опытов с предварительным введением блокатора серотониновых рецепторов мети-сергида. Метисергид (2 мг/кг) блокировал ингибирующее действие

предшественника серотонина, и агрессивные мыши после введения 5-окситриптофана с предварительным воздействием метисергидом продолжали нападать на саранчу. Для выяснения вопроса о путях влияния серотонина на хищническую агрессию мышей была поставлена серия опытов с центральным введением серотонина. Введение серотонина (10 мкг) в желудочек мозга достоверно снижало частоту агрессии хищника у высокоагрессивных мышей линии СВА.

Однако разрушение дорзальных ядер шва среднего мозга, приводящее к снижению содержания серотонина в переднем мозге более чем вдвое (с 0,67± 0,03 до 0,26+0,035 мкг/г), тем не менее, не вызывало хищнических нападений на насекомых у мышей низкоагрессивной линии DD. Этот факт не совпадает с данными, полученными на крысах, и нами было высказано предположение, что слабая агрессивность мышей DD обусловлена низким тонусом холинэргической системы, которая, как было показано Bandler (1970), активирует агрессию хищника. Отсутствие холинергических активирующих механизмов у неагрессивных мышей DD подтвердили опыты с введением агонистов М-холинорецепторов. Ни введение пилокарпина (7,5 гаг/кг в/б), ни введение карбахола (0,5 мкг в латеральный желудочек) не вызывали нападений на саранчовых у мышей. Результаты, полученные на мышах, не совпадают с данными об облегчении или вызывании агрессии хищника У крыс после стимуляции холинергической системы ( Vogel, Leaf, 1972).

Влияние серотонкна на хищническую агрессию животных пз отряда Хищных

Как было показано выше, серотонергические ингибирущие механизмы хищнической агрессии гомологичны у крыс и г.аляей. Однако, не ясно, обладает ли подобным влиянием серотонин на животных нз отряда Хищных, чье выживание зависит- от проявления хищнической агрессии. В литературе тлелось только единичное исследование об отсутствии влияния ингибитора обратного захвата серотонина имипрамина на хищническую агрессию хорьков (Sohmidt, Mierl, 1980).

Введение 5-окситриптофана (50 от/кг) достоверно ингибировало проявление хищнической агрессии у норок (Рис. о). 100 мг/кг препарата полностью блокировало агрессивность норок, однако эта доза вызывала у них отчетливое снижение двигательной активности. Для серебристо-черных лисиц введение 50 мг/кг- 5-окситриптофана было неэффективно, но увеличение дозы до 100 мг/кг достоверно угнетало агрессию хищника у лисиц. Таким образом, обнаружена видовая зависимость

к

»

80-

60-

8

??

Й

40

20-

(12)

5) 1

ИНХАК1ШЕ 50 1оо 5-НТР

НОРКИ

Рис.6- Ингибирозание агрессии хищника у норок и лисиц после введения 5-окситиптофана (5-НТР). *-Р<0.05.

I

ИНШШЕ 50 100 5-НТР

ЛИСИЦЫ

иг/кг

в чувствительности к действию 5-окситрипто-фана: у норок достоверный эффект наблюдался от дозы в 50 мг/кг, у лисиц - от вдвое большей.

Для того чтобы установить, насколько повышается содержание се-ротонина в мозге животных после введения 5-окситриптофана, блокирующего проявление агрессии хищника, было проведено определение уровня серотонина в отделах мозга (Рис. 7) через I час после введения (время теста на агрессию хищника), серотонин после введения ингиби-

Серотоиин мкг/г 9.0 т

3.0

Крысы

Лисицы

Интакт.

5-НТР Ишанг. 50иг/яг.

5-нтр Интакт. юо иг/кг ■

5-нтр 50иг/кг

Рис.7. Изменение содержания серотонина в отделах мозга крыс, лисиц и норок после введения 5-окситршггофана (5-НТР). . Прямая линия - гипоталамус, пунктирная - средний мозг.

рующих агрессию хищника доз препарата значительно повышался в сред-

приводил к значительно большему увеличению содержания серотонина у норок (более 8 раз) и лисиц (в 5 раз), чем это было установлено для крыс (2-3 раза). Очевидно, в мозге этих хищных животных разрушение образовавшегося серотонина окислительным дезаминированием происходит медленно. Было обнаружено, что активность моноаминооксидазы типа А, основного фермента катаболизма серотонина, значительно ниже в мозге норок, чем у крыс (Малов и др.,1985; Войтенко,1992). Влияние пищевого насыщения на агрессию хищника у норок

Нами было высказано предположение, что серотонергическая система хищных животных особено чувствительна к повышении концентрации триптофана. По-видимому, у хищных при поступлении большого количества пищи значительно меняется активность этой медиаторной системы и серотонин, накапливающийся в мозге после поступления с пищей незаменимой аминокислоты триптофана, может влиять на хищническую агрессию через механизмы регуляции пищевого поведения. Для проверки этого предположения было проведено определение метаболизма серотонина в мозге норок после пищевого насыщения. Однократное пищевое насыщение не сопровождалось заметными изменениями ни в агрессивном поведении норок, ни в метаболизме серотонина. Продолжительное пищевое насыщение (избыток мясной пищи в течение трех дней) привело к повышению уровня метаболита серотонина 5-оксииндолуксусной кислоты в латеральном гипоталамусе и миндалевидном комплексе, выраженная тенденция к нарастанию уровня метаболита наблюдалась и в медиальном гипоталамусе по сравнению с теми животными, которые содержались в это же время на полуголодном рационе (Рис. 8). Поскольку изменений

нем мозге и гипоталамусе у лисиц и норок , однако 5-окситриптофан

ИемальнШ мпоталакус

Латеральный . ппот&лаиус

'¿идагина

/5Н1ЛА ного пищевого насыщения

5НТ

5В1 на 5-НГ) и 5-скстшдол-уксусной кислоты

(5-Н1АА) в отделах мозга норок. *-Р<0.05

на содержание серотони-

Рис.8. Влияние длитель-

кислоты

Голод- Сытна Голод- Сытые ныв вне

Голод- Снята вые

в уровне серотонина не было обнаружено, то, по-видимому, одновременно с интенсивным выделением и катаболизмом происходит усиленный синтез серотонина. Длительное насыщение норок повлияло также и на хищническую агрессию норок. Латентный период нападения и убийства крыс у сытых норок были достоверно длиннее, чем у животных, содержавшихся на полуголодном режиме. Отмеченное увеличение латентного периода нападения с 15 сек у голодных животных до 1,5 мин у сытых в естественных условиях дает возможность жертве избежать нападения и отражает резкое снижение хищнической агрессии.

Достоверные изменения в метаболизме серотонина были обнаружены в двух областях мозга норок - латеральном гипоталамусе и миндалине. Участие этих структур в регуляции хищнической агрессии показано в многочисленных работах на крысах. Было показано также, что латеральный гипоталамус (Vergnes et al.,1985) и миндалина (Puoilowski et al., 1986) осуществляют свое влияние через серотонергическую передачу. Сравнивая полученные результаты с данными литературы и принимая во внимание особенности метаболизма серотонина у норок, можно заключить, что увеличение активности серотонергической системы в гипоталамусе и миндалине сытых норок приводит к снижению агрессивной реакции на жертву. Полученные данные указывают на взаимодействие между регуляторными механизмами хищнической агрессии и пищевого поведения у Хищных.

Роль серотонина в хищнической агрессии диких и донеспщированных крыс

Приведенные выше данные показывают,что у доместицированных животных метаболизм серотонина повышен в ряде структур мозга, однако на фоне повышенной активности серотонергической системы у доместицированных крыс сохраняется агрессия хищника. Для выяснения причины высокой хищнической агрессии доместицированных крыс был детально исследован метаболизм серотонина в миндалине, которая является модулирующей структурой в регуляции этого вида агрессии (Puoilowski et al., 1985). Определение уровня серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты в миндалине не обнаружило отличий ни между ручными и дикими крысами, ни между нападавшими и неубивающими мышей внутри каждой группы. Поскольку серотонергическая активность в миндалине не изменена в процессе доместикации, то, возможно, этим обусловлено сохранение высокого уровня хищнического поведения у доместицированных животных и по-видимому, процесс селекции на

низкую агрессивность по отношению к человеку не затрагивает механизмов агрессии хищника.

Стимуляция CIA рецепторов введением агонистов ипсапирона (10 мг/кг) и 8-OH-DPAT (0,2 мг/кг) не изменило хищническую агрессию как диких, так и доместицированных крыс. Очевидно, что несмотря на ярко выраженные эффекты агонистов CIA рецепторов на аффективные вида агрессии диких крыс (реакцию на перчатку и агрессию, вызванную током), IA подтип серотониновых рецепторов не вовлекается в регуляцию агрессии хищника. В то же время введение смешанного агониста CI/C2 рецепторов квипазина (5 мг/кг) достоверно ингибировало хищническую агрессию серых крыс - 80% пасюков переставали нападать на жертзу. По-видимому, регуляция хищнической агрессии осуществляется или через другие подтипы CI рецепторов, или через С2 рецепторы. Роль других медиаторов в агрессии хищника

Для выявления участия катехоламинов в регуляции агрессии хищника были проведены серии с введением ингибитора тирозингидроксила-зы а-МТ и блокатора дофаминовых рецепторов сульпирида. Воздействие а-МТ (150-250 мг/кг), понижавдее содержание катехоламинов в мозге, не приводило к появлению агрессии хищника у неагрессивных крыс (из 25 крыс Вистар ни одна не начала убивать мышей). Введение антагониста Д2 дофаминовых рецепторов сульпирида (25 мг/кг) несколько снижало проявление хищнической агрессии у агрессивных крыс-пасюков (из 25 крыс-убийц угнетение наблюдалось у 5 животных). Литературные сведения о роли катехоламинов в агрессии хищника противоречивы (Valzelll, Bernasooni, 1971, Ban» et al., 1976), HO учитывая данные о способности антидепрессантов, ингибирующих обратный захват катехоламинов, блокировать хищническую агрессию у лабораторных крыс, можно предположить что эти эффекты связаны с блокадой общей раздражительности.

Таким образом, ключевая роль в регуляции агрессии хищника принадлежит серотонергической системе мозга. Стимуляция этой системы различными серотонергическими агентами ингибирует проявление агрессии хищника у животных разных отрядов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование явилось результатом комплексного (поведенческого, нейрохимического, генетического, фармакологического) подхода к поставленной.задаче, которая состояла в исследовании регуляции моноаминергическими системами мозга некоторых форм агрессивного поведения и роли в ней генотипа. Использование инбредных линий животных, а также селекционных моделей предоставило возможность для вычленения наследственной составляющей агрессивного поведения. Использование животных разных отрядов позволило установить общие закономерности проявления разных видов агрессивности и выделить независящие от вида животного механизмы регуляции различных видов агрессивного поведения. Было установлено, что вариабельность в проявлении разных видов агрессивности зависит от генотипа, причем разные виды агрессивности, по-видимому, регулируются через различные генные системы, и имеют относительно независимую физиологическую регуляцию. Первое положение подкрепляется данными о разном характере наследования различных видов агрессивного поведения. Так, интенсивность внутривидовой агрессии самцов наследуется аддитивно (Куликов, 1980), в то время как для хищнической агрессии, показано доминирование высокого уровня агрессии (Никулина, Попова, 1983). Отсутствие генотипической корреляции между разными видами агрессии и происхо-. дявде при селекции на доместикацию изменения в одних видах агрессивности без изменения в других также подтверждает их регуляцию через независимые генные системы.

Генотипкческие различия в проявлении агрессивного поведения обусловлены генетически детерминированным различным состоянием ней-ромедиаторных систем, регулирующих определенный вид агрессивности. Существование межлинейных различий показано для содержания в структурах мозга норадреналина (Никулина, 1981), серотонина (Пак, Куликов, 1987), дофамина (Скринская, Никулина, 1988). Более того, в популяции животных существует значительная вариабельность по состоянию нейромедааторных систем мозга, и в наших опытах норки, выделенные по реакции на человека, различались по метаболизму серотонина и уровню дофамина в структурах мозга. Широкая норма реакции в функционировании нейромедааторных систем мозга создает предпосылки для селекции на определений вид поведения.

Селекция на доместикационный тип поведения (отсутствие агрессивных реакций) приводила у серебристо-черных лисиц к увеличению

метаболизма серотснина (Попова и др., IS75), изменению в активности ферментов синтеза (Куликов и др., 1989) и деградации (Войтенко, 1985) этого медиатора. В наших экспериментах на доместалируемых серых крысах-пасюках были обнаружены подобные изменения в метаболизме серотонина (Никулина и др., 1985) и в активности фермента триптофа-нгидроксилазы (Куликов и др., 1989). Го, что сходные изменения в серотонергической системе мозга были обнаружены нами на другой модели доместикации, расширяет значимость установленных фактов и свидетельствует об общих нейрохимических изменениях в процессе доместикации.

Другими медиаторами, которые вовлекаются в процесс доместикации, являются катехоламины. У доместицированных животных обнаружено увеличение в содержании норадреналина в некоторых отделах мозга (Naumenko et al., 1989, Шишкина и др., 1990, Никулина, 1990), снижение содержания и метаболизма дофамина (Никулина, 1990, Nikulina et al., 1992). Изменение в функционировании дофаминергической системы мозга свидетельствует об изменении регуляции у доместицировет-ных животных эмоционального поведения, так как дофамин является одним из регуляторов эмоциональной сферы (willner, 1986). Поскольку сходное снижение синтетических и катаболических процессов в мэзо-лимбической дофаминергической системе было установлено нами и на серых крысах, и на серебристо-черных лисицах, то полученные результаты также являются общими для механизмов доместикации. Все эти данные подтверждают правильность гипотезы Н.К.Поповой (1981,1986), что селекция по поведению является по существу селекцией на определенную активность медиаторных систем' мозга, регулирующих это поведение.

При изучении плотности серотониновых и дофаминовых рецепторов у доместицированных животных были обнаружены видовые различим мевду крысами и лисицами. Такое несовпадение может быть обусловлено тем, что эти группы животных находятся на разных ступенях доместикации, и тем, что у животных отмечены видоЕые разлитая в . распределении рецепторов (Hernandez, Powell, 1987; Kohler et al., 1991).

Элиминация агрессивной реакции на чэловокп у доместицированных животных находится в тесной связи со снижением агрессивности, вызванной внешним болевым раздражением, что позволило нам более подробно изучить механизмы вызванной раздражительность-с. агрессии для экстраполяции на доместикационный тп поведения. При доместикации

обнаружено снижение метаболизма дофамина в мезолимбической системе, в то время как у крыс другой селекционной модели -крыс ГК, у которых селекция привела к ярко выраженной аффективной агрессии как при действии внешнего болевого раздражения, так и на экспериментатора, выявлено увеличение метаболизма в этих же структурах. Показанное фармакологическими методами вовлечение Д2 в аффективную агрессию инбредннх мышей и крыс селекционных моделей подкреплялось данными об измененной плотности Д2 рецепторов в мезолимбических структурах доместицированных крыс. Таким, образом, несомненно, что Д2 рецепторы в мезолимбической системе являются тем регуляторным звеном, через которое генотип осуществляет контроль аффективной агрессии.

Наиболее ярким нейрохимическим признаком доместицированных животных является увеличение активности серотонергической системы мозга. Фармакологическая стимуляция этой системы введением предшественника серотонина снижала экспрессию агрессивной реакции на человека у норок. Однако более четкий эффект на аффективное защитное поведение был от стимуляции IA подтипа серотониновых рецепторов. На основании проведенных экспериментов можно заключить, что регуляция аффективных агрессивных реакций осуществляется при комбинации активности серотонин- и дофаминергической систем. Взаимодействие этих систем на уровне CIA и Д2 рецепторов недавно было показано для других видов поведения, в частности пищевого (Musoat et al., 1989; Fletoiier, 1991).

Иные нейрохимические механизма регуляции обнаружены для хищнической агрессии. В то время как катехоламины, скорее всего не играют важной роли для этого вида агрессии, серотонин головного мозга , несомненно, является фактором, ингибирующим хищнические нападения как у грызунов, так и животных из отряда Хищных. Однако у хищных прослеживается большая зависимость активности этой системы от предшественника в биологическом синтезе, поскольку метаболические процессы в серотонергической системе происходят с разной Интенсивностью у представителей этих отрядов (Войтенко, 1992).Фармакологический анализ участия типов рецепторов в ингибирующем влиянии серотонина обнаружил, что стимуляция CIA рецепторов не играет роли в проявлении агрессии хищника, в то время как для ингибирования хищнической агрессии было эффективным только воздействие смешанных антагонистов CI/C2 рецепторов метисергида и кввдазина. Можно предполагать влияние на этот вид агрессии через CIC и/или С2 рецепторы.

за

В целом, проведенное исследование выявило механизмы влияния серотонергической и дофаминергической систем на аффективную агрессию и агрессию хищника. Изучая различные уровни функционирования медиаторной системы - содержание медиатора, его метаболизм, разные типы рецепторов, пре- и постсиналтические процессы у животного определенного генотипа - были установлены конкретные звенья регуляции. Включение в анализ фактора генотипа открывает перспективу изучения влияния определенных генов через медиаторную систему на проявление определенного вида агрессивного поведения.

ВЫВОДЫ

1.Для животных разных видов показано отсутствие генотипической корреляции между аффективной, внутривидовой и хищнической агрессией, что отражает, по-видимому,"детерминированность этих ввдов агрессивности различными генными комплексами.

2.Отсутствие защитного поведения по отношению к человеку коррелирует со снижением агрессивности, вызванной раздражением, и селекция на доместикационный тип поведения приводит к снижению агрессивных реакций на внешние стимулы.

3.Селекция по поведению приводит к изменению медиаторных систем, участвующих в регуляции этого вида поведения. Происходящее в процессе селекции на отсутствие защитного поведения по отношению к человеку увеличение активности серотонергической системы мозга не является видовой особенностью, а представляет собой общий признак, свойственный процессу доместикации.

4.У животных разных отрядов (серые крысы и серебристо-черные лисицы) при селекции на доместикационный тип поведения обнаружены однотипные изменения в катехоламинергической системе мозга: увеличение содержания норадреналина в гипоталамусе и снижение уровня дофамина в структурах нигростриатной и мезолимбической дофаминерги-ческих систем. Выявлено снижение метаболизма дофамина в мезолимбической системе у домесгицированных животных.

б.Дофаминергическая система мозга является одной из ключевых систем, контролирующее аффективную агрессивность. Проявление аффективной защитной агрессии обусловлено генетически детерминированной повышенной функциональной активностью Д2 дофаминовых рецепторов, локализованных в мезолимбической дофаминергической системе мозга. На лабораторных животных (мыши, крысы) установлено, что стимуляция

Д2 дофаминовых рецепторов повышает проявление аффективного защятно-го поведения, а блокада этого типа рецепторов соотвэтствущими антагонистами ингибирует аффективную агрессию.

6.При селекции крыс на наследственную предрасположенность к каталепсии, которая сопрововдается повышением аффективного защитного поведения, обнаружено повышение обмена в мезолимбической дофами-нергической системе и изменение в чувствительности Д2 рецепторов. Нейрохимический субстрат аффективной агрессии не различается в зависимости от ее адаптивной значимости.

7.Кратковременная блокада синтеза катехоламинов в определенные периоды онтогенеза крыс (конец первой недели) изменяет состояние катехоладанергической системы у взрослых животных и проявление у них аффективных видов поведения.

8.Стимуляция IA подтипа серотониновых рецепторов ингибирует экспрессию аффективного защитного поведения. Проявление защитного поведения животных обусловлено взаимодействием серотонин- и дофами-кергических систем мозга. Повышение активности в серотонергической системе и снижение активности дофаминергической системы мозга приводят к снижению аффективного защитного поведения.

9.Обнаружена гомология ингибирующего влияния серотонина на хищническую агрессию животных разных отрядов (грызуны, хищные). Для хищных животных показаны взаимосвязь регуляции пищевого поведения с агрессией хищника и участие серотонина в качестве эндогенного фактора, регулирующего агрессию хищника у животных отряда Хищных.

10.Нейрохимические механизмы агрессии хищника отличаются от механизмов других видов агрессивности. Селекция на доместикационный тип поведения не меняет проявления агрессии хищника, и генерализованные изменения в серотонергической системе доместицированных животных не затрагивают механизмы хищнической агрессии.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Никулина Э.М. Влияние деафферентации медиально-базального гипоталамуса на агрессивное поведение самцов белых крыс. Известия СО АН СССР, Серия биол.наук, 1974, вып.1, с.119-121.

2.Попова Н.К., Никулина Э.М., Арав В.И., Кудрявцева H.H.

О роли серотонина в одном из видов агрессивного поведения -"агрессии хищника". Физиологический журнал СССР им. Сеченова, 1975, т. 61, N 2, С. 183-186.

3.Никулина Э.М., Арав В.И. Роль ядер ива среднего мозга в различных формах агрессивного поведения самцов белых крыс. Известия СО АН СССР, Серия биол. наук, 1975, вып.2, с. 152-155.

4.Попова Н.К., Никулина Э.М., Маслова Л.Н. Влияние изоляции медио-базального гипоталамуса на агрессивность хищника у крыс. Журн.высш. нервн. деят., 1976, г.26, N 3, с.570-575.

5.Никулина Э.М. Особенности проявления агрессивности хищника у мышей. Журн. высш. нерв, деят., 1981, т.31, Т 5, с. 1048-1053.

в.Никулина Э.М. Меклинейные различия в содержании норадре-налина в мозге мышей. Известия СО АН СССР, Серия биол.наук, 1981, вып.1, с. 142-145.

7.Никулина Э.М. Генетическая детерминированность проявления агрессии хищника у крыс. Известия СО АН СССР," Серия биол. наук, 1982, вып.1, с. I07-II0.

8.Никулина Э.М., Попова Н.К. Генетический анализ агрессивности хищника у мышей. Генетика, 1983, т.16, N 7, с.105-110.

9.Popova N.K.', Kulikov A.V., Nikulina E.M., Kudryavtseva N.N. Genetioo- physiologioal and neuroohemioal bases of oomplex forras of behavior. Mouse News Letters, 1983, N 69, p.41 .

Ю.Никулина Э.М., Попова H.K. Об участии серотонина в хищнической агрессии мышей. Журн. высш. нервн. деят., 1983, т.33, N 4, С. 737-742.

11.Попова Н.К., Никулина Э.М., Соболева И.Г. Модификация агрессивного поведения взрослых крыс ингибированием в раннем онтогенезе синтеза катехоламинов. Доклады АН СССР, 1983, т.271, N I, С.244-247.

12.Попова Н.К., Никулина Э.М. Ингибируицая роль серотонина в проявлении хищнической агрессии у норок и серебристо-черных лисиц. Журн. высш. нервн. деят., 1983, т.33, N 6, с. I098-II02.

13.Никулина Э.М., Бородин n.M., Попова' Н.К. Изменение некоторых форм агрессивного поведения и содержания моноашнов в мозге в процессе селекции на приручение диких крыс. Журн. высш. нервн. деят., 1985, т.35, N 4, с. 703-710.

14.Nikulina Е.М. Inheritance of predatory aggression in mioe. Aggressive Behavior, 1985, v.11, N 2, p.171.

15.Никулина Э.М., Трапезов O.B., Попова Н.К. Содержание моноаминов в головном мозге норок, различающихся по реакции на человека. Журн. высш. нервн. деят., 1985, т.35, N 6, с. II42-II46.

16.Nikulina E.M., Popova N.K. Serotonin's influenoe on predatory behavior of highly aggressive СБА and weakly aggressive DD strains of mioe. Aggressive Behavior, 1986, v. 12, N 4, p. 277-273.

17.Попова H.K., Никулина Э.М. Изменение метаболизма серотонина при пищевом насыщении у норок и его влияние на хищническую агрессию. Дурн. высш. нервн. деят., 1986, т.36, N 6, с.1034-1038.

18.Nikulina E.M., Borodin Р.И., Popova N.K. Change in certain forms of aggressive behavior and monoamine content in the brain during selection of wild rats for taming. Neurosoi. Behav. Physiol., 1986, v.16, N 6, p. 466-471.

19.Алехина T.A., Штильман Н.И., Никулина Э.М., Павлов И.Ф., Барыкина Н.Н., Маркель А.Л., Колпаков В.Г., Штарк М.Б. Агрессия и обучение у линии крыс, предрасположенных к каталепсии. Журн. высш. нервн. деят., 1987, т. 37, N 3, с.537-541.

20.Nikulina Е.М., Popova N.K., Kolpakov V.G., Alekhina Г.А. Brain dopaminergic system in rate with genetio predisposition to oatalepsy. Biogenio Amines, 1987, v.4, N 4-6, p. 399-406.

21.Kolpakov V.G., Gilinsky M.A., Alekhina T.A., Barykina N.N., Nikulina E.M., Voitenko N.N., Kulikov A.V., Shtilman N.I. Experimental etudies on genetically deteirained predisposition to catatonia in rats as a model of schizophrenia. Behavioral Prooesees, 1987, v.14, p. 319-341.

22.Nikulina E.M. Brain dopaminergic system in animals with genetio looomotor disorder. In: Structure and function in neuropharmacology. Abstracts of First Polish-Swedish Symposium. Warszawa, 1988, p.26.

23.Nikulina E.M., Popova N.K. Predatory aggression in minks: role of serotonin and food satiation in its manifestation. Aggressive Behavior, 1988, N 2, p.77-85.

. 24.Nikulina E.M. Faotore oontrolling predatory aggression in animals. In: Multidisoiplinary studies on aggression. World Meeting of the International Sooiety for Research on Aggression. Swansea, 1988, p. 88.

25.Скринская Ю.А., Никулина Э.М. Генотипические различия в метаболизме дофамина мозга и дофаминзависимых формах поведения у мышей. Генетика, 1988, т.24, N 7, с.1321-1324.

26.Кудрявцева Н.Н. ..Никулина Э.М., Попова Н.К. Участие

дофамина стриатума и прилежащего ядра в формировании подчиненного " и агрессивного поведения у мышей. Яурн. высш. нервн. деят., 1988, т.38, N 6, C.II68-II70.

27.Никулина Э.М., Климек В., Попова Н.Н. Вызванная клофелином агрессия у мышей: роль генотипа и дофаминергической системы. Бюллетень эксп. биол. и мед., 1989, N I, с. 47-49.

28.Niiail±na E.M. Modifying influenoe of a short-time ohange of oatecholaminergio activity in early ontogenesis on aggressive behavior of adult ratB. In: Signal molecules and mechanisms of animal behavior. Pushohino, 1989, p.43.

29.Nikulina E.M. Alteration of various types of aggressive behavior and biogenic amines in brain Norway rats with genetioally determined absenoe of aggressiveness towards man. In: Abstracts of 5th European Conferenoe of International Sooiety for Research on Aggression. Szombately, Hungary, 1989, p.49.

30.Naumenlco E.V., Popova N.K., Mikulina E.M., Dygalo N.N., Shishkina G.T., Borodin P.M., Hartal A.L. Behavior, adrenooortioal aotivity and brain monoamines in Norway rats seleoted for reduoed aggressiveness towards man. Pharreaoology, Bioohemistry & Behavior,

1989, v.33, N 1, p. 85-91.

31.Nikulina E.M. Factors controlling predatory aggression in animals. Aggressive Behavior, 1989, v.15, N 1, p.93.

32.Никулина Э.М. Катехоламины мозга при доместикации серебристо-черных лисиц. Журн. эволюцион. биохимии и фазиол.,

1990, т.26, N 2, С.156-160.

33.Nikulina E.M. Neural oontrol of predatory aggression in wild and domestioated rats. Abstracts "Ethopharmaoology conferenoe", Lizek; Czeohoslowakia, 1991, p.39.

34.Popova N.K., Kulikov A.V., Hikulina E.M., Kozlaohkova E.Y., Maslova G.B. Serotonin metabolism and serotonergic reoeptors in Norway rats seleoted for low aggressiveness to man. Aggressive Behavior, 1991, v.17, N 4, p.207-213.

35.Никулина Э.М., Капралова H.C. Роль дофаминовых рецепторов в контроле агрессивности мышей; зависимость от генотипа. Журн. высш. нервн. деят., 1991, т.41, N 4, с.734-740.

36.Kikulina E.M., Skrinskaya J.A., Popova N.K. Role of genotype and dopamine reoeptors in behaviour of inbred mice in a foroed swimming test. Psyohopharraacology, 1991, v.105, N 4,

p.525-529.

37.Никулина Э.М. Влияние агониста CIA рецепторов ипсапирона на некоторые видн поведения диких и домесгацированных крыс. Журн. высш. нервн. деят., I99I.T. 41, N 6, с.1149-1153.

38.Nikulina £.11. Neural oontrol of predatory aggression in wild and domestioated animals. Neurosoienoe & Eiobehavioral Reviews, 1991, v.15, N 4, p.545-547.

ЗЭ.Августинович Д.Ф., Никулина Э.М. Сравнительное распределение дофаминовых Д1 и Д2 рецепторов в мозге грызунов и хищных. Журн. а во л. Оиохим. <|изиол., 1992, т.28, N I, с. 3-8.

40.Nilculina E.U., Avgustinovich D.F., Popova N.K. Seleotion for reduced aggressiveness towards man and dopaminergic aotivity in. Norway rats. Aggressive Behavior, 1992, v.18, N 1, p.65-72.

41 .Nikulina E.M. Neural dopaminergic aotivity in animals with, different levelB of genetioally determined defensiveness. Behavioral Pharmacology, 1992, v.3, suppl.1, p.47.