Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Амплитудно-временная упорядоченность ритма сердца при стрессорных нагрузках

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Амплитудно-временная упорядоченность ритма сердца при стрессорных нагрузках"

Российская академия медицинских наук Учреждение Российской Академии медицинских наук Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН.

На правах рукописи

Мезенцева Лариса Валентиновна

Амплитудно-временная упорядоченность ритма сердца при стрессорных нагрузках

03.00.13 -'физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

003472044

Москва-2009

003472044

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН.

Научные руководители:

академик РАМН, профессор Константин Викторович Судаков,

кандидат медицинских наук

Сергей Иванович Каштанов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Юрий Евгеньевич Вагин, доктор биологических наук Людмила Михайловна Белкина

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « а » и1<си4 2009 года в час

на заседании диссертационного совета Д 001.008.01 при Учреждении Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии имени П.К.Анохина РАМН по адресу: 125009, Москва, ул. Моховая, д. 11, стр. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН.

Автореферат разослан « *2 » 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

В.А.Гуменюк

Общая характеристика работы

Актуальность исследования.

Современные условия жизни характеризуются повышенными эмоциональными нагрузками. Клинические и экспериментальные исследования свидетельствует, что генез сердечных аритмий во многом обусловлен стрессорными факторами (Чазов Е.И., 1993; Грицак A.B., Каштанов С.И., Судаков К.В., Ульянинский Л.С.,1975; Лаун Б., 1980; Сметнев A.A., Жаринов О.И., Чубучный В.Н., 1995; Судаков К.В., 1982, 1998). Поэтому исследования влияния стрессорных нагрузок на сердечную деятельность актуальны. Особую актуальность приобретают исследования математических характеристик ЭКГ-сигнала с целью выявления электрокардиографических коррелятов, позволяющих оценивать электрическую стабильность сердца и прогнозировать возникновение сердечных аритмий.

Большой прогресс в этом направлении связан с развитием компьютерных технологий. Первым этапом математического анализа ритма сердца было изучение его статистических характеристик. Следующая группа характеристик - спектральные, позволяющие оценивать периодическую составляющую ритма сердца.

В последние десятилетия прошлого века многочисленные исследования (Ravelly F., Antolini R,1992; Gusetty S, 1996; Braun С.,1998; Makikalio Т.Н., Koistinen J.,1999; Dori G., Fishman S.H., Ben-Haim S.A., 2000) показали, что сердечный ритм содержит нелинейную (хаотическую) составляющую, отражающую различную степень его амплитудно-временной упорядоченности.

По мнению ряда авторов (Skinner J.E., Pratt С.М., Vybiral Т.А.,1993; Makikalio Т.Н., Koistinen J.,1999), показатели амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма определяют прогноз течения многих нарушений сердечной деятельности. Однако вопросы, связанные с влиянием стрессорных нагрузок на амплитудно-временную упорядоченность сердечного ритма вплоть до настоящего времени остаются мало исследованными.

Не исследовано влияние стрессорных нагрузок на амплитудно-временную упорядоченность кардиоритма для различных режимов сердечной деятельности, включая режим с наиболее высокой электрофизиологической дезорганизацией - фибрилляцию желудочков. Вместе с тем, эти вопросы имеют принципиальное значение, так как помогают понять переходы между различными режимами, в частности, переходы спонтанно-обратимой фибрилляции желудочков в спонтанно-необратимую.

Известно, что стрессорные воздействия вызывают изменения показателей электрической стабильности сердца (Каштанов С.И., Ульянинский Л.С., А.Н, Грицак A.B., 1977; Макарычев В.А., Каштанов

С.И., 1979). Однако вопросы взаимосвязи между устойчивостью и амплитудно-временной упорядоченностью ритма сердца не исследованы. Вместе с тем эти вопросы имеют принципиальное значение как для раскрытия физиологических механизмов ритмогенеза, так и для клинических приложений.

. Цели и основные задачи исследования. В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось исследование влияния стрессорных нагрузок на устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца в условиях различных режимов сердечной деятельности.

Исходя из цели работы, были поставлены следующие основные задачи исследований:

1. Изучение влияния стрессорных нагрузок на устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца у животных (кролики, крысы).

2. Изучение амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков у больных с различной электрической стабильностью сердца.

3. Сравнительный анализ амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков у животных разных видов (крысы, кролики, собаки).

4. Анализ взаимосвязи между амплитудно - временной упорядоченностью ритма сердца и электрической стабильностью сердца.

5. Анализ амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при стрессорных нагрузках методами математического и компьютерного моделирования.

Научная новизна работы. В настоящем исследовании предложены принципиально новые методы количественной оценки амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца, которые реализованы практически в виде алгоритмов и компьютерных программ обработки и анализа записей ЭКГ у экспериментальных животных и у человека.

Установлена взаимосвязь показателей электрической стабильности сердца с показателями амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма.

Установлено, что стрессорная нагрузка является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации электрической активности сердца при фибрилляции желудочков и провоцирующим переход фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно-необратимый.

Разработан принципиально новый подход исследования вариабельности ритма сердца с помощью методов математического и компьютерного моделирования. Разработаны и опробованы практически конкретные алгоритмы и компьютерные программы, позволяющие проводить эти исследования.

Научно-практическая значимость.

Предложенные в настоящем исследовании новые методики количественного анализа амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца могут быть применены для обработки и анализа экспериментальных данных у животных и в клинической практике.

Разработанная в настоящем исследовании методика математического и компьютерного моделирования вариабельности ритма сердца позволяет исследовать фундаментальные механизмы, лежащие в основе регуляции сердечного ритма у животных и человека.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Стрессорная нагрузка является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации электрической активности сердца при фибрилляции желудочков и снижению показателей его электрической стабильности.

2. Показатели электрической стабильности сердца и амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков взаимосвязаны. Чем ниже электрическая стабильность сердца, тем ниже амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма.

3. Стрессорная нагрузка является фактором, провоцирующим переход фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно-необратимый.

4. У больных с вызванной фибрилляцией желудочков показатели амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца достоверно выше, чем у больных с вторичной фибрилляцией желудочков.

5. Изменение показателей степени упорядоченности Ш1 интервалов сердечного ритма под влиянием однотипных стрессорных нагрузок носит индивидуальный характер.

6. Методом компьютерного моделирования показано, что при постепенном возрастании силы стрессорного воздействия происходит скачкообразный переход из линейного режима функционирования кардиодинамики в хаотический (нелинейный). В нелинейном диапазоне изменение показателей вариабельности сердечного ритма с ростом стрессорных нагрузок происходит волнообразно.

Апробация диссертации..

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- 1 Международной конференции «Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике» (Киев, 24-25 окт. 2002);

Ученом Совете ГУ НИИ Нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН. Москва. Март -2003г.

- II конгрессе по патофизиологии. Москва, октябрь 2000г;

- Международной конференции «Центральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы». Донецк, июнь 2003;

- XVII съезде физиологов России. Ростов на Дону. 1998;

- Международном Симпозиуме, посвященном 90-летию со дня рождения акад. РАМН В.А.Неговского. Москва. 23-24 марта 1999;

- Научной конференции «Опыт интеграции научных исследований НИИ-ВУЗ-Клиника», ГУ НИИ Нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН. Москва. 2004;

- Международных Конгрессах «Кардиостим - 2002, 2004, 2006, 2008», Санкт-Петербург;

- I Всероссийском съезде аритмологов. Москва, 16-18 июня 2005 г.

Диссертационная работа обсуждена 13.03.09 на совместном заседании

кафедры нормальной физиологии ММА им. И.М.Сеченова и отдела системных механизмов эмоционального стресса Учреждения Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН.

Публикации. Результаты исследований по данной проблеме опубликованы в Российских и Международных научных журналах (свыше 20 публикаций).

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 114 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов экспериментальных исследований, результатов

математического и компьютерного моделирования сердечного ритма, обсуждения результатов исследования, общих выводов, заключения, и списка литературы (118 наименований, из них 75 отечественных и 45 зарубежных).

Диссертация иллюстрирована 3 таблицами и 21 рисунком.

Материалы и методы исследования

1. Стрессорная нагрузка и электрическая стабильность сердца у кроликов. Эта серия экспериментов выполнена на 50 кроликах-самцах породы шиншилла весом 2,5-Зкг. Стрессорная нагрузка заключалась в 5 часовой ежедневной иммобилизации животных на станке на протяжении 5 дней в сочетании с электрической стимуляцией эмоциогенных центров гипоталамуса током 100-400мкА, длительностью 0,5мс и частотой 50Гц. Для определения электрической стабильности сердца в острых опытах, проводимых под нембуталовым наркозом (40мг/кг) и при исключении экстракардиальных влияний, определяли пороги возникновения фибрилляции желудочков и ее предвестников - повторной желудочковой экстрасистолии и пароксизмальной желудочковой тахисистолии. С этой целью, с помощью разработанной в лаборатории экспериментальной кардиологии НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина АМН СССР установки, на желудочки сердца подавали пачку тестирующих импульсов

(частота 100Гц, длительность импульса 5мс., количество импульсов в пачке - до 15). Тестирующие импульсы подавали с задержкой 80-90мс. относительно зубца R ЭКГ по программе через 9-15 сердечных циклов. Амплитуду импульсов после каждого стимулирующего воздействия повышали на заданную величину (0,1 мА в диапазоне 0,5-5 мА и на 1мА в диапазоне 5-50 мА).

Все экспериментальные исследования проводились в соответствии с международными соглашениями о гуманном обращении с животными (The European Communities Council Directives of 24 November 1986 (86/609/EEC)) и под контролем комиссии по этике ГУ НИИ НФ им. П.К.Анохина РАМН.

2. Стпессорная нагрузка и электрическая стабильность сердца у крыс. 93 опыта выполнены на 29 экспериментальных животных (крысы-самцы линии Вистар массой 200-350г). Стрессорные нагрузки осуществляли с помощью фиксации крыс на спине. Длительность фиксации варьировала от 1 до 5 час, что позволяло провести оценку изменений сердечного ритма на разных стадиях развития эмоционального стресса. Для регистрации ЭКГ в условиях свободного поведения животных электроды из токопроводящей резины и датчик дыхания вживляли подкожно. Контактную панель укрепляли на скальпированной поверхности черепа крысы. Эксперименты проводили через 3-4 дня после вживления электродов. После реализации стрессорной программы в условиях острых опытов, проводимых под нембуталовым наркозом (35 мг/кг), определяли пороги фибрилляции желудочков согласно методике, описанной в п.1. Регистрацию электрической активности сердца (ЭКГ во II стандартном отведении) осуществляли на кардиополиграфе "мингограф-82" фирмы Siemens.

3. Анализ клинических данных.. При выполнении данной части работы были использованы клинические данные (записи ЭКГ во II стандартном отведении у больных с фибрилляцией желудочков, отличающихся различным уровнем электрической стабильности сердца), предоставленные доктором медицинских наук В.А.Востриковым. Больные были разделены на три группы. Первая группа (вызванная фибрилляция желудочков) - больные с наиболее высоким уровнем электрической стабильности сердца. Это группа практически здоровых людей, у которых фибрилляция желудочков возникла в результате несчастного случая (транспортная, производственная или бытовая авария или травма, лекарственные отравления, острый эмоциональный стресс и т.д.). Вторая группа (первичная фибрилляции желудочков) - больные с более низким уровнем электрической стабильности сердца. Это больные, у которых в исходном состоянии были заболевания сердечно-сосудистой системы, но фибрилляция желудочков у них возникла впервые. И, наконец, третья группа (вторичная фибрилляции желудочков) - больные с самым низким

уровнем электрической стабильности сердца, у которых фибрилляция желудочков возникла вторично на фоне выраженной сердечной недостаточности.

Для анализа использовали 5-сек фрагменты ЭКГ-сигнала, записанного во время фибрилляции желудочков. Всего было проанализировано 73 фрагмента ЭКГ у 14 больных, из которых 19 фрагментов у 5 больных с вызванной фибрилляцией желудочков; 24 фрагмента у 4 больных с первичной фибрилляцией желудочков; 30 фрагментов у 5 больных с вторичной фибрилляцией желудочков.

4. Сравнительный анализ характеристик степени упорядоченности электрической активности сердца при фибрилляции желудочков у животных разных видов ("крысы, кролики, собаки). Для анализа использовали 215 эпизодов фибрилляции желудочков на 17 животных, из которых: 111 - на 7 крысах линии Вистар массой 250-300г., 56 - на 5 кроликах "Шиншилла" массой 2100 - 2500 г., 48 - на 5 собаках массой 8000 - 16000г. Фибрилляцию желудочков у наркотизированных животных вызывали пачкой электрических импульсов длительностью 5 мсек, наносимых в ранимый период сердечного цикла согласно методике, описанной в п.1. настоящего раздела. Электрическую активность сердца (ЭКГ во II стандартном отведении) регистрировали в исходном состоянии (синусовый ритм) и на фоне фибрилляции желудочков с помощью регистратора Lifepack-7 (собаки) и кардиополиграфа мингограф-82 фирмы Siemens (крысы, кролики).

5. Математический анализ экспериментальных данных. Записи ЭКГ-сигнала при фибрилляции желудочков вводили в компьютер с помощью сканера НТ-800 Turbo фирмы Mustek, разрешение 800 точек на дюйм. Информацию преобразовывали с помощью специально разработанной программы из графической в цифровую (частота дискретизации - до 1000 гц., на одну волну фибриллярных осцилляций приходилось 30-50 точек). Для анализа использовали фрагменты, длительностью 5 сек. Достаточно короткие фрагменты выбирали для исключения влияния нестационарности процесса. Точность анализа графической информации обеспечивалась программно-математическими методами редактирования графических файлов.

Количественная оценка амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма осуществлялась с помощью показателей, основанных на теории хаоса: фрактальной размерности хаоса (PD2), энтропии (Э) и индекса кратности (W) (Grassberger P., Procassia I, 1983; Skinner J.E., Carpeggiani С., Landisman С.Е., Fulton K.W., 1991; Вентцель E.C, 1964; Мезенцева Л.В., 1999, 2000). Чем больше числовые значения этих показателей, тем меньше степень амплитудно-временной упорядоченности исследуемого процесса и выше его степень нерегулярности (неупорядоченности или хаотичности). Компьютерный анализ

экспериментальных данных проводили с использованием авторского программного обеспечения ECGDIG Medical software.

Статистика

Стандартная статистическая обработка вариационного ряда RR интервалов включала в себя расчет следующих показателей: среднее значение RR интервалов (М); стандартное отклонение (SD); максимальное значение RR интервалов (Мах); минимальное значение RR интервалов (Min); вариационный размах (BP). Анализ экспериментальных данных проводили с применением стандартных статистических методов, входящих в пакеты прикладных программ Excel и Statistics for Windows, v. 6.0. Достоверность различия показателей оценивали с помощью критерия Стьюдента.

6. Математическое и компьютерное моделирование нелинейной динамики сердечного ритма. Для анализа влияния стрессорных нагрузок на устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность кардиоритма использовали разработанную нами математическую модель, основанную на базовых характеристиках проводящей системы сердца: задержках проведения и периодов абсолютной и относительной рефрактерности синоатриального и атриовентрикулярного узлов. (Де Луна,1993; Шмидт Р., Тевс Г., 1996). Стрессорная нагрузка моделировалась периодической экстракардиальной импульсацией, поступающей на вход синоатриального узла. Предполагалось, что величина стрессорной нагрузки пропорциональна частоте входной импульсации. Модель реализована в виде компьютерной программы, входящей в авторский комплекс программ CHAOS v.3, работающей в среде Windows ХР. Модель позволяет исследовать влияние стрессорных нагрузок на устойчивость и вариабельность ритма сердца.

Результаты исследования

1. Влияние стрессорных нагрузок на устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца при фибрилляции желудочков. Эта серия экспериментов проведена на 50 кроликах (23 контрольных и 27 стрессированных) и была направлена на изучение влияния стрессорных нагрузок на электрическую стабильность и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца при фибрилляции желудочков. Наши исследования показали, что по мере развития эмоционального стресса электрическая стабильность сердца уменьшалась. Максимальные изменения имели место спустя 1час после развития стрессорной нагрузки. На рис.1 А приведены результаты исследования влияния стрессорной нагрузки на показатели электрической стабильности сердца, из которого видно, что стрессорная нагрузка приводит к снижению порогов

возникновения желудочковых аритмий: пороги возникновения фибрилляции желудочков снизились с 18,8±0,5 до 15,1±0,4мА; пороги возникновения повторной желудочковой экстрасистолии снизились с 10,2±0,5 до 8,3±0,5мА, пороги возникновения пароксизмальной желудочковой тахисистолии снизились с 15,3±0,5 до 12,5±0,5мА. Изменения показателей были достоверны, р<0,05.

Параллельно с уменьшением электрической стабильности сердца у всех 27 стрессированных животных возрастали показатели степени нерегулярности- электрической активности сердца по сравнению с контрольными животными (п=23), как это можно видеть из рис.1Б: энтропия увеличилась с 1,6±0,3 до 2,3±0,2 усл. ед; размерность хаоса с 2,8±0,2 до 3,5±0,1 усл.ед.; индекс кратности - с 2,7±0,3 до 3,2±0,2 усл. ед. Изменения показателей были достоверны, р<0,05. Результаты корреляционного анализа выявили, что между объективными показателями электрической стабильности сердца (пороги фибрилляции желудочков) и амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма существует взаимосвязь: чем ниже электрическая стабильность сердца, тем ниже степень упорядоченности сердечного ритма.

25 20

<

^ 10-

П=50

□ контроль п=23

□ стресс п=27

" р<0,05

I 1

п=50

£

гЬ

£

□ контроль п=23

□ стресс п=27

*р<0,05

Рис 1. Влияние стрессорной нагрузки на электрическую стабильность и амплитудно-

временную упорядоченность ЭКГ при фибрилляции желудочкову кроликов.

А. Пороги возникновения желудочковых аритмий (ПЖА, мА): I. Порог возникновения

повторной желудочковой экстрасистолии. 2.Порог возникновения желудочковой

тахисистолии. 3. Порог возникновения фибрилляции желудочков.

Б. Показатели степени нерегулярности ЭКГ-сигнала: 1 - энтропия (Э); 2 -

размерность хаоса (Рй2); 3 - индекс кратности (IV).

Выявлено, что характер изменения энтропии на разных этапах развития фибрилляции желудочков существенно отличался у контрольных и стрессированных животных. У контрольных животных величина энтропии на начальной стадии развития фибрилляции желудочков увеличивалась, затем в середине процесса достигала максимального

значения и непосредственно перед спонтанным прекращением фибрилляции убывала. У стрессированных животных эффекта уменьшения энтропии не было, что свидетельствует в пользу предположения о том, что стрессорная нагрузка является фактором, способствующим переходу процесса фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно- необратимый.

Таким образом, результаты исследования показали, что стрессорная нагрузка является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации электрической активности сердца при фибрилляции желудочков и снижению показателей его электрической стабильности. Объективные показатели амплитудно-временной упорядоченности и электрической стабильности сердца взаимосвязаны. Чем ниже электрическая стабильность сердца, тем ниже степень упорядоченности сердечного ритма. Характер изменения энтропии на различных стадиях развития фибрилляции желудочков изменяется под влиянием стрессорных нагрузок. Выявлены характерные особенности этих изменений для спонтанно-обратимой и спонтанно- необратимой фибрилляции желудочков.

2. Влияние стрессорных нагрузок на степень упорядоченности ЯЯ интервалов. Если показатели амплитудно-временной упорядоченности ЭКГ при фибрилляции желудочков у кроликов обнаруживали достоверные изменения в сторону уменьшения по мере развития острого эмоционального стресса, то для показателей степени упорядоченности ЯЯ интервалов этого не наблюдалось. Изменения этих характеристик носили индивидуальный характер.

Эксперименты показали, что у 53% животных, подвергшихся стрессорной нагрузке, была тенденция к снижению степени упорядоченности (росту степени нерегулярности) ЯЯ интервалов под влиянием стрессорной нагрузки; у 15% животных однотипная стрессорная нагрузка не повлияла на степень упорядоченности ЯК интервалов, и у 32% животных обнаружилась тенденция к росту степени упорядоченности (снижению степени нерегулярности) ЯК интервалов под влиянием однотипной стрессорной нагрузки.

Вторая часть работы была выполнена на крысах (93 опыта на 29 животных) и имела целью выявить причины индивидуальных реакций в показателях степени нерегулярности ЯЯ интервалов контрольных и стрессированных животных. Результаты исследований показали, что по степени выраженности реакции на однотипную стрессорную нагрузку все экспериментальные животные были разделены на 3 группы: животные с относительно низкими исходными значениями показателей степени нерегулярности ЯЯ интервалов (РБ2<2), п=5; животные с относительно высокими исходными значениями показателей степени нерегулярности ЯЯ интервалов (РБ2>4), п=8; животные со средними исходными значениями показателей степени нерегулярности ЯЯ интервалов

(2<РБ2<4), п=16. После реализации стрессорной программы в условиях острого опыта у животных была проведена оценка объективных показателей электрической стабильности сердца путем определения порогов фибрилляции желудочков (рис.2) Оказалось, что крысы с высокими и крысы с низкими значениями показателей степени нерегулярности ИИ интервалов имеют низкие величины порогов фибрилляции желудочков. Наибольшие величины порогов, а, следовательно, и наибольшей величиной электрической стабильности сердца отличались крысы со средними исходными значениями показателей степени нерегулярности ГШ интервалов (2<РБ2<4). Через 1 час после стрессорной нагрузки наибольшее снижение порогов фибрилляции желудочков (ПФЖ) (50-70%) отмечалось для 1-й и 2-й групп крыс с низкой электрической стабильностью миокарда (ПФЖ<5ма), а наименьшее снижение (25-30%) - у 3-й группы крыс с высокой электрической стабильностью миокарда (ПФЖ>5ма).

Рис. 2. Влияние стрессорной нагрузки на электрическую стабильность сердца (ПФЖ) у крыс с различными исходными значениями степени нерегулярности ЯЯ интервалов: 1 группа (N=5) - животные с низкими значениями степени нерегулярности ЯЯ интервалов (РВ2<2); 2 группа (N=8) - животные с высокими значениями степени нерегулярности ЯЯ интервалов (РП2>4'); 3 группа (N=16) - животные со средними значениями степени нерегулярности ЯЯ интервалов (2<РБ2<4).

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что изменение показателей степени нерегулярности и, следовательно, степени упорядоченности Ю1 интервалов под влиянием однотипных стрессорных нагрузок носит индивидуальный характер, зависящий от исходных значений степени нерегулярности кардиоритма. Животные с низкими и животные с высокими исходными значениями показателей степени нерегулярности кардиоритма имеют более низкую электрическую стабильность сердца по сравнению с животными со средними значениями этих показателей.

3. Анализ клинических данных. Результаты, полученные нами на животных, показали наличие взаимосвязи между амплитудно-временной упорядоченностью сердечного ритма при фибрилляции желудочков и электрической стабильностью сердца. С целью проверки, существует ли

аналогичная закономерность у человека, нами были проанализированы клинические записи ЭКГ при фибрилляции желудочков у больных с различной электрической стабильностью сердца (вызванная, первичная и вторичная фибрилляция желудочков). В таблице 1 приведены результаты анализа 73 эпизодов фибрилляции желудочков у 14 больных, из которых 19 фрагментов у 5 больных с вызванной фибрилляцией желудочков; 24 фрагмента у 4 больных с первичной фибрилляцией желудочков; 30 фрагментов у 5 больных с вторичной фибрилляцией желудочков. Результаты исследований приведены в таблице 1, из которой можно видеть, что при практически одинаковой частоте фибриллярных осцилляций показатели степени нерегулярности ЭКГ- сигнала у этих трех групп больных различны. У больных с вызванной фибрилляцией желудочков показатели степени нерегулярности ЭКГ- сигнала достоверно ниже, чем у больных с вторичной фибрилляцией желудочков. Это означает, что амплитудно-временная упорядоченность ритма сердца у больных с вызванной фибрилляцией желудочков выше, чем у больных с вторичной фибрилляцией желудочков.

Таким образом, клинические данные подтверждают результаты экспериментов на животных: чем ниже электрическая стабильность сердца, тем ниже амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма.

Таблица 1.

Показатели степени нерегулярности ЭКГ- сигнала у больных с вызванной, первичной и вторичной фибрилляцией желудочков.

Показатель Размерность хаоса Энтропия Индекс кратности Частота ФЖ

вид ФЖ Р02(отн.ед) 8(отн.ед) \¥(отн.ед) Г(гц)

Вызванная 2,7±0,4* 2,2±0,4* 2,7±0,3* 6,5±0,7

Первичная 3,4±0,7 2,4±0,2 4,Ш,6 6,7±0,5

Вторичная 3,9±0,3 * 2,8±0,3* 4,6±0,5* 6,7±0,9

*р<0,05

Результаты исследования показали, что не частота, сердечных сокращений, а показатели степени нерегулярности сердечного ритма определяют электрическую стабильность сердца и прогноз течения желудочковых аритмий.

4. Сравнительный анализ амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков у животных разных видов. Как было показано выше не частота сердечных сокращений, а степень нерегулярности сердечного ритма определяет индивидуальные различия электрической стабильности сердца и его стресс-устойчивости. В связи с этим мы исследовали, различаются ли эти показатели у животных различных видов. С этой целью нами были проведен сравнительный анализ показателей степени нерегулярности ЭКГ-сигнала при фибрилляции желудочков у разных видов животных: крысы, кролики, собаки. Результаты анализа представлены на рис.3.

А Б

Показатели степени нерегулярности ЭКГ при ФЖ у животных разных видов

р<0,05

Частота фибриллярных осцилляции у животных разных видов (1-собаки, 2-кролики, 3-крысы)

РисЗ. Значения показателей степени нерегулярности (размерность хаоса РИ2 и индекс кратности Ш) ЭКГ при ФЖ (А) и частоты фибриллярных осцилляций (Б) у животных разных видов. Значения показателей у собак достоверно отличаются от соответствующих значений у крыс, р<0,05.

Можно видеть, что показатели степени нерегулярности (РБ2 и ¥/) ЭКГ у собак выше, чем у крыс. Это означает, что амплитудно-временная упорядоченность ЭКГ - сигнала при фибрилляции желудочков у крыс выше, чем у собак.

На рис.4 представлены результаты сравнительного анализа показателей вариабельности ЯЯ интервалов сердечного ритма у крыс и собак. Можно видеть, что значения этих показателей у крыс достоверно отличаются от соответствующих значений у собак. У крыс средний ЯЯ интервал меньше, чем у собак (190±20 против 362±32 мс), то есть ЧСС у крыс выше, чем у собак. В то же время вариабельность сердечного ритма у крыс ниже, чем у собак (рис.4Б).

А. Статистические показатели ИЯ интервалов сердечного ритма, предшествующего ФЖ у крыс и собак

600

к

5 500 1 □ крысы п=111

я —. 400 т □ собаки п=48

1 £ 300 1

о 5 X 200 а> га ЮО X со 0 -ЭЕ- - 1

M(RR) Max Min

*р<0,05

значения показателей сердечного ритма, >ФЖ у крыс и собак

□ крысы п= 111

□ собаки п=48

BP SD 'р<0,05

Б. Сравнительные вариабельности предшествующего

Рис.4. Сравнительные характеристики вариабельности RR интервалов сердечного ритма, предшествующего фибрилляг/ии желудочков у крыс и собак. A: M(RR) - средний RR интервал; Мах - максимальный RR интервал; Min -минимальный RR интервал.

Б: BP - Вариационный размах; SD - стандартное отклонение.

С другой стороны, электрическая стабильность сердца у крыс выше, чем у собак. У крыс в подавляющем большинстве экспериментально вызванные фибрилляции желудочков были кратковременные и спонтанно-обратимые, в то время как у собак практически все экспериментально вызванные фибрилляции желудочков были спонтанно-необратимые. Показатели степени нерегулярности ЭКГ при фибрилляции желудочков у собак выше, чем у крыс, что свидетельствует о более высокой степени дезорганизации электрической активности сердца собак по сравнению с крысами и подтверждают предположение Голдбергера (Goldberger A.L., 1985) о связи между характеристиками нелинейной геометрии проводящей системы сердца и нелинейностью функционирования этой структуры.

Таким образом, результаты настоящего исследования подтверждают предположение, ранее высказанное многими авторами (Козак A.M., Долина С.А., Копелев М.Ф.,1977; Юматов Е.А., Скоцеляс Ю.Г.,1979; Белкония Г.С.,1981; Судаков К.В., 1987; Белкина JI.M, Попкова Е.В., Лакомкин В.Л. и соавт., 2006) о существовании не только индивидуальных, но и видовых различий реакций сердечно-сосудистой системы на стрессорные воздействия.

5. Исследование устойчивости и упорядоченности сердечного ритма при стрессорных нагрузках методами математического и компьютерного моделирования.. Результаты настоящего исследования позволяют высказать предположение, что индивидуальные и видовые структурно-функциональные различия характеристик проводящей системы сердца обусловливают различия показателей электрической стабильности сердца

и стресс-устойчивости. Поэтому можно предположить, что понимание механизмов стресс-устойчивости связано с выяснением закономерностей, лежащих в основе формирования амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма. Одним из подходов изучения этих закономерностей является метод математического моделирования. Нами была разработана математическая модель, позволяющая исследовать устойчивость и вариабельность сердечного ритма при различных стрессорных нагрузках Проведенные исследования показали, что при слабых стрессорных нагрузках имеет место линейный режим функционирования кардиодинамики. Он характеризуется постепенным увеличением частоты сердечных сокращений в ответ на увеличение стрессорной нагрузки. Это сопровождается постепенным возрастанием задержки проведения электрического импульса по проводящей системе сердца. Затем, при дальнейшем возрастании стрессорной нагрузки, происходит скачкообразный переход кардиодинамики в нелинейный (хаотический) режим. Точка перехода (Г кр ) из линейного режима кардиодинамики в хаотический определяет функциональную лабильность миокарда. Аналитическое исследование модели позволило предсказать количественно эту точку:

Г «р = 1/(2л/К),

где К - коэффициент, определяющий крутизну функции реституции.

На рис.5 показаны различные режимы функционирования кардиодинамики в условиях постепенно возрастающей стрессорной нагрузки. Можно видеть, что как показатели проведения электрического импульса по проводящей системе сердца (рис.5А), так и показатели вариабельности ритма сердца (рис.5Б и В) изменяются скачкообразно при переходе через критическую точку . Результаты компьютерного моделирования показали, что в нелинейном диапазоне при возрастании стрессорной нагрузки происходит волнообразное изменение показателей вариабельности сердечного ритма. На рис.5Б и В показаны изменения показателей вариабельности сердечного ритма при возрастании стрессорной нагрузки. Можно видеть, что если при Г< наблюдается устойчивая кардиодинамика с минимальной вариабельностью, то при Г > Г кр величина стандартного отклонения ЯЯ интервалов (ББ) резко возрастает и зависимость 80(1) приобретает нерегулярный характер. Зависимости среднего и максимального ЯЯ интервалов от стрессорной нагрузки также иллюстрируют скачкообразный переход кардиодинамики из линейного в нелинейный режим и волнообразный характер изменения этих показателей в нелинейном режиме.

А Различные режимы

функционирования кардиодинамики

Линейный режим

кардиодинамики г*

Т Нелинейный режим

1 — / кардиодинамики

я-——" / (детерминированный

хаос)

*

9.5 10,5 11,5 12,5 13,5 14.5 15,5

стрессорная нагрузка 1, усл.ед.

Б Зависимость показателей

вариабельности ритма сердца от стрессорной нагрузки

Стрессорная нагрузка 1, усл.ед.

В Зависимость стандартного отклонения

КК интервалов (ЭС)) от стрессорной нагрузки

40

30

20

10

9.50 10.50 11,50 12,50 13.50 14,50 15,50 16,50 17.50

Стрессорная нагрузка 1, усл.ед.

Рис.5. Влияние стрессорной нагрузки на вариабельность сердечного ритма.

A. Зависимость установившейся задержки и длительности переходного процесса от стрессорной нагрузки. Ось абсг/исс: стрессорная нагрузка/ усл.ед. Ось ординат: 1 -установившееся задержка 2(уст), усл. ед.; 2 - количество циклов (п), требуемое для достижения 2(уст). /кр - критическая точка перехода из линейного в нелинейный режим кардиодинамики.

Б. Зависимость показателей вариабельности ритма сердца от стрессорной нагрузки. Ось абсцисс: стрессорная нагрузка/ усл.ед. Ось ординат: 1 - средний ЙК интервал усл. ед.; 2 - максимальный ЯЯ интервал, усл. ед.;

B. Зависимость стандартного отклонения Ш интервалов от стрессорной нагрузки. Ось абсцисс: стрессорная нагрузка/ усл.ед Ось ординат: стандартное отклонение ЯЯ интервалов 5Д усл. ед.

На рис.6 приведены типичные кардиоритмограммы, хаосграммы (фазовые портреты) и гистограммы распределения ЛИ. интервалов для одного значения стрессорной нагрузки ^ =16,67 усл.ед.). Анализ, проведенный для различных значений стрессорной нагрузки, показал, что в целом с увеличением стрессорной нагрузки имела место тенденция общего роста степени нерегулярности ЯЯ интервалов, но эта тенденция носила сложный нелинейный дискретно-волнообразный характер.

30 1 20

10 пПППпПпгьП™ _

60 110 160 210 260

Рис. 6. Ритмограммы, фазовые портреты и гистограммы распределения ЯЯ интервалов в нелинейном диапазоне кардиодинамики. Здесь стрессорная нагрузка равна 16,67усл. ед.; Энтропия равна 3,04усл.ед. Наритмограмме (верхняя кривая) по оси абсцисс отложен номер (¡) интервала ЯЯ(1);По оси ординат величина интервала ЯЯф, усл. ед. Внизу слева: фазовые портреты ЯЯ интервачов. Ось абсцисс -предыдущий ЯЯ интервач ЯЯр); ось ординат - последующий ЯЯ интервал ЯЯ('1+1). Внизу справа: гистограмма ЯЯ интервалов. Ось абсцисс: величина интервапа ЯЯ, усл. ед; ось ординат: число ЯЯ интервалов данной величины А'(ЯЯ).

Таким образом, результаты компьютерного моделирования показали, что в нелинейном диапазоне с ростом стрессорной нагрузки происходит волнообразное изменение показателей вариабельности сердечного ритма. Нельзя утверждать, что с ростом стрессорных нагрузок снижается или увеличивается степень упорядоченности сердечного ритма. Все зависит от того, какому диапазону частоты входной нервной импульсации соответствует данная стрессорная нагрузка.

Из результатов компьютерного моделирования следует, что стрессорные влияния на сердечную деятельность можно классифицировать на 3 вида:

1 - слабые стрессорные нагрузки (частота нервных импульсаций менее fKp). При этих стрессорных нагрузках отмечается только увеличение ЧСС и кардиодинамика находится в линейном диапазоне функционирования.

2 - средние стрессорные нагрузки (частота нервных импульсаций превышает f кр). Это нелинейный режим кардиодинамики с волнообразным изменением показателей вариабельности сердечного ритма в зависимости от силы стрессорного воздействия. Режим обратимый, т.к. не сопровождается структурно-функциональными нарушениями свойств кардиомиоцитов.

3 - сильные стрессорные нагрузки. Этот режим может быть необратимым, так как сопровождается структурно-функциональными нарушениями свойств кардиомиоцитов и проводящей системы сердца, приводящими к необратимым изменениям характеристик кривой реституции и функциональной лабильности миокарда.

Результаты компьютерного моделирования показали, что индивидуальные и видовые структурно-функциональные различия характеристик проводящей системы сердца обусловливают различия крутизны функции реституции, функциональной лабильности и стресс-устойчивости организма.

В настоящей работе впервые методом компьютерного моделирования показано, что вариабельность сердечного ритма при стрессорных нагрузках обусловлена детерминированным хаосом, т.е. детерминированными закономерностями, лежащими в основе формирования случайной составляющей кардиоритма, что согласуется с литературными данными (Braun С. et.al.,1998; Gusetty S, et.al, 1996; Ravelly F., Antolini R.,1992). Настоящая модель не только является подтверждением этих исследований, но и позволяет рассчитывать количественные значения показателей вариабельности сердечного ритма при различных стрессорных нагрузках.

Выводы

1. Стрессорная нагрузка является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации электрической активности сердца при фибрилляции желудочков и снижению показателей его электрической стабильности.

2. Показатели электрической стабильности сердца и амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков

взаимосвязаны. Чем ниже электрическая стабильность сердца, тем ниже амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма.

3. Стрессорная нагрузка является фактором, провоцирующим переход фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно-необратимый.

4. У больных с вызванной фибрилляцией желудочков показатели амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца достоверно выше, чем у больных с вторичной фибрилляцией желудочков.

5. Изменение показателей степени упорядоченности Ш1 интервалов сердечного ритма под влиянием однотипных стрессорных нагрузок носит индивидуальный характер.

6. Методом компьютерного моделирования показано, что при постепенном возрастании силы стрессорного воздействия происходит скачкообразный переход из линейного режима функционирования кардиодинамики в хаотический (нелинейный). В нелинейном диапазоне изменение показателей вариабельности сердечного ритма с ростом стрессорных нагрузок происходит волнообразно.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Анализ желудочковых аритмий, возникающих при моделировании трепетания или мерцания предсердий // Докл. АН СССР - 1974 - Т.214 -С.966 (соавт: Бабский Е.Б., Ульянинский Л.С.).

2. Математическая модель нарушений сердечного ритма при частой электрической активности предсердий //Физиол. журнал СССР - 1975 - Т. XI - С.400 (соавт: Ульянинский Л.С.).

3. Количественный анализ атрио-вентрикулярного проведения в сердце собаки// Физиологический журнал СССР-1976 - Т.Х1- С. 1214 (соавт: Ульянинский Л.С.).

4. Метод анализа степени упорядоченности электрической активности сердечной мышцы при фибрилляции желудочков// Вестник новых медицинских технологий - 1998 - Т.5 - №3-4 - С.71-73.

5. Фибрилляция желудочков как нестационарный процесс: метод анализа хаотической динамики //Биофизика - 1999 - Т.44 - №6 - С. 11311136 (соавт: Каштанов С.И., Звягинцева М.А.).

6. Количественный анализ степени нерегулярности электрической активности сердечной мышцы во время фибрилляции желудочков // "Теоретические и клинические проблемы современной реаниматологии" (Материалы Международного симпозиума, посвященного 90-летию со

дня рождения академика РАМН В.А.Неговского 23-24 марта 1999г., Москва), С.80 (соавт: Востриков В.А.).

7. Фибрилляция желудочков сердца: современные методы анализа степени нерегулярности процесса//Усп. физиол. наук - 2000 - Т.31-№3, С.70-79.

8. Сравнительный анализ степени хаотичности процесса фибрилляции желудочков у разных животных // Вестник новых медицинских технологий - 2000 - Т.7 - №2 - С.31-34 (соавт: Каштанов С.И., Звягинцева М.А., Кошарская И.Л., Востриков В.А.).

9. Влияние эмоционального стресса на вариабельность сердечного ритма у крыс// Росс, физиол. журнал им. И.М.Сеченова - 2001 - Т.87-№12-С.1626-1633(соавт:КаштановС.И., Звягинцева М.А., Кошарская И.Л).

10. Анализ ЭКГ при фибрилляции желудочков у человека и животных на основе теории хаоса // Биофизика - 2002 - Т.47 - №2 - С.352-359 (соавт: Каштанов С.И.„ Звягинцева М.А., Кошарская И.Л„ Востриков

B.А).

11. Амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма и электрическая стабильность сердца// Монография. М.: НИИНФ им. П.К.Анохина РАМН, 2002. - 105с.

12. Электрическая стабильность сердца и хаотическая компонента сердечного ритма // Механизмы и принципы системной организации физиологических функций. Изд.Новг.Гос.Университета, Вел.Новгород -2002 - С. 134-142 (соавт: Каштанов С.И.).

13. Амплитудно-временной анализ ЭКГ- сигнала у больных с первичной ФЖ //Вестник аритмологии - 2002 - N25 - С. 141 (соавт: Востриков В.А.).

14. Анализ показателей электрической стабильности сердца в условиях острого эмоционального стресса у крыс с различным уровнем двигательной активности // Вестник аритмологии - 2004 - N35, приложение «А», С. 173 (соавт: Каштанов С.И., Кошарская И.Л.).

15. Effect of Stress Induced by Electrical Stimulation of the Hyppothalamus on the Electrical Stability of the heart in Rabbits // STRESS -2004 - 7(3) - P. 189-194 (соавт: Каштанов С.И., Звягинцева M.A., Кошарская И.Л., Судаков K.B).

16. Применение методов символьной динамики для анализа нарушений сердечного ритма при ноцицептивной стимуляции // Вестник новых медицинских технологий - 2005 - Т. 12 - №3-4 - С.55-58 (соавт: Абрамов Ю.Б., Козлов А.Ю.).

17. Математический анализ нарушений ритма сердца при ноцицептивных стрессорных нагрузках // Анналы аритмологии - 2005 -

C.27 (соавт: Абрамов Ю.Б., Козлов А.Ю.).

18. Сравнительный анализ нарушений сердечного ритма при ноцицептивных и эмоциональных стрессорных нагрузках // Вестник аритмологии - 2006 - С. 182 (соавт: Абрамов Ю.Б., Козлов А.Ю.).

19. Математическое моделирование вариабельности ритма сердца // Росс. Физиол. Ж. им. И.М.Сеченова - 2008 - Т.94 - №5 - С.512-522.

20. Развитие сердечных аритмий при частой электрической активности предсердий: анализ методами математического моделирования // Вестник аритмологии - 2008 - Приложение А - С. 160.

21. Математическое моделирование хаотической динамики сердечного ритма // Вестник новых медицинских технологий - 2009 - №1 -С.196-199.

22. Анализ нелинейных режимов сердечной деятельности методами компьютерного моделирования// Вестник новых медицинских технологий - 2009 (в печати).

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мезенцева, Лариса Валентиновна

Глава 1. Введение.

Глава 2. Обзор литературы.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

Глава 4. Результаты исследования.

4.1. Влияние стрессорных нагрузок на электрическую стабильность и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца при фибрилляции желудочков.

4.2. Влияние стрессорных нагрузок на динамику

RR интервалов.

4.3. Анализ клинических данных у больных с фибрилляцией желудочков.

4.4. Сравнительный анализ амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков у животных разных видов.

4. 5. Математическое и компьютерное моделирование динамики RR интервалов при стрессорных нагрузках.

Глава 5. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Амплитудно-временная упорядоченность ритма сердца при стрессорных нагрузках"

Актуальность исследования. Современные условия жизни характеризуются повышенными эмоциональными нагрузками. Клинические и экспериментальные исследования свидетельствует, что генез сердечных аритмий во многом обусловлен стрессорными факторами (Чазов Е.И., 1993; Грицак А.В., Каштанов С.И., Судаков К.В., Ульянинский Л.С.,1975; Лаун Б., 1980; Сметнев А.А., Жаринов О.И., Чубучный В.Н., 1995; Судаков К.В., 1982, 1998). Поэтому исследования влияния стрессорных нагрузок на сердечную деятельность актуальны. Особую актуальность приобретают исследования математических характеристик ЭКГ-сигнала с целью выявления электрокардиографических коррелятов, позволяющих оценивать электрическую стабильность сердца и прогнозировать возникновение сердечных аритмий.

Большой прогресс в этом направлении связан с развитием компьютерных технологий. Первым этапом математического анализа ритма сердца было изучение его статистических характеристик. Следующая группа характеристик — спектральные, позволяющие оценивать периодическую составляющую ритма сердца. В последние десятилетия прошлого века многочисленные исследования (Ravelly F., Antolini R,1992; Gusetty S, 1996; Braun C.,1998; Makikalio Т.Н., Koistinen J.,1999; Dori G., Fishman S.H., Ben-Haim S.A., 2000) показали, что сердечный ритм содержит хаотическую составляющую, отражающую различную степень его амплитудно-временной упорядоченности.

По мнению ряда авторов (Skinner J.E., Pratt С.М., Vybiral Т.А.,1993; Makikalio Т.Н., Koistinen J., 1999), именно хаотическая составляющая сердечного ритма определяет прогноз течения многих нарушений сердечной деятельности. Однако вопросы, связанные с влиянием стрессорных нагрузок на хаотическую составляющую сердечного ритма вплоть до настоящего времени остаются мало исследованными.

Не исследовано влияние стрессорных нагрузок на хаотическую составляющую сердечного, ритма» для режимов с различной степенью дезорганизации сердечной деятельности, включая режим с наиболее высокой электрофизиологической дезорганизацией - фибрилляцию желудочков. Вместе с тем, эти вопросы имеют принципиальное значение, так как помогают понять переходы между различными режимами, в частности, переходы спонтанно-обратимой фибрилляции желудочков в спонтанно необратимую.

Известно, что стрессорные воздействия вызывают изменения показателей электрической стабильности сердца (Каштанов С.И., Ульянинский JI.C., А.Н, Грицак А.В., 1977; Макарычев В.А., Каштанов С.И., 1979). Однако вопросы взаимосвязи между объективными показателями амплитудно-временной упорядоченности и электрической стабильности сердца не исследованы. Вместе с тем эти вопросы имеют принципиальное значение как для раскрытия физиологических механизмов ритмогенеза, так и для клинических приложений.

Цели и основные задачи исследования. В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось исследование влияния стрессорных нагрузок на устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца в условиях различных режимов сердечной деятельности.

Исходя из цели работы, были поставлены следующие основные задачи исследований:

1.Изучение влияния стрессорных нагрузок на устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца у животных (кролики, крысы).

2.Изучение амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков у больных с различной электрической стабильностью сердца.

3.Сравнительный анализ амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков у животных разных видов (крысы, кролики, собаки).

4.Анализ; взаимосвязи между амплитудно-временной; упорядоченностью< ритма сердца и электрической стабильностью сердца.

5.Анализ амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца, при стрессорных нагрузках методами математического и компьютерного моделирования.

Научная новизна работы. В настоящем исследовании предложены принципиально новые методы количественной оценки амплитудно-временной; упорядоченности ритма сердца, которые реализованы практически в виде алгоритмов и компьютерных программ обработки и анализа записей ЭКГ у экспериментальных животных и у человека.

Установлена взаимосвязь показателей электрической стабильности сердца с показателями амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма!

Установлено; что стрессорная нагрузка является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации электрической активности сердца при фибрилляции желудочков и провоцирующим переход фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно-необратимый;

Разработан принципиально ; новый; подход исследования вариабельности ритма сердца с помощью методов: математического и компьютерного моделирования. Разработаны и опробованы практически конкретные алгоритмы; и компьютерные программы, позволяющие проводить эти исследования. ,

Научно-практическая; значимость. Предложенные в настоящем исследовании новые методики количественного анализа амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца! могут быть применены . для обработки и анализа* экспериментальных.данных у животных и в клинической практике.

Разработанная в настоящем исследовании методика математического и компьютерного моделирования' вариабельности ритма сердца позволяет исследовать фундаментальные механизмы, лежащие в основе регуляции сердечного ритма у животных и человека.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Стрессорная нагрузка является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации электрической активности сердца при фибрилляции желудочков и снижению показателей его электрической стабильности.

2. Показатели электрической стабильности сердца и амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков взаимосвязаны. Чем ниже электрическая стабильность сердца, тем ниже амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма.

3. Стрессорная нагрузка является фактором, провоцирующим переход фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно-необратимый.

4. У больных с вызванной фибрилляцией желудочков показатели амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца достоверно выше, чем у больных с вторичной фибрилляцией желудочков.

5. Изменение показателей степени упорядоченности RR интервалов сердечного ритма под влиянием однотипных стрессорных нагрузок носит индивидуальный характер.

6. Впервые методом компьютерного моделирования показано, что вариабельность сердечного ритма при стрессорных нагрузках обусловлена детерминированным хаосом, т.е. детерминированными закономерностями, лежащими в основе формирования случайной составляющей кардиоритма.

7. Методом компьютерного моделирования показано, что при постепенном возрастании силы стрес сорного воздействия происходит скачкообразный переход из линейного режима функционирования кардиодинамики в хаотический (нелинейный). Критическая точка перехода может быть оценена по формуле f кр. = 1/(2л/К), где К - коэффициент, определяющий крутизну функции реституции.

8. В нелинейном диапазоне стрессорных нагрузок изменение показателей вариабельности сердечного ритма с ростом стрессорных нагрузок происходит волнообразно.

Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- 1 Международной конференции «Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике» (Киев, 24-25 окт. 2002);

- Ученом Совете ГУ НИИ Нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН. Москва. Март-2003г.

- II конгрессе по патофизиологии. Москва, октябрь 2000г;

- Международной конференции «Центральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы». Донецк, июнь 2003;

- XVII съезде физиологов России. Ростов на Дону. 1998;

- Международном Симпозиуме, посвященном 90-летию со дня рождения акад. РАМН В.А.Неговского. Москва. 23-24 марта 1999;

- Научной конференции «Опыт интеграции научных исследований НИИ-ВУЗ-Клиника», ГУ НИИ Нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН. Москва. 2004;

- Международных Конгрессах «Кардиостим - 2002; 2004, 2006, 2008» Сан кт-Петербург;

- I Всероссийском съезде аритмологов. Москва, 16-18 июня 2005 г. Диссертационная работа обсуждена 13.03.09 на совместном заседании кафедры нормальной физиологии ММА им. И.М.Сеченова и отдела системных механизмов эмоционального стресса Учреждения Российской Академии медицинских наук НИИ нормальной физиологии им.П.К.Анохина РАМН.

Публикации. Результаты исследований по данной проблеме опубликованы в Российских и Международных научных журналах (свыше 20 публикаций).

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 114 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Мезенцева, Лариса Валентиновна

Выводы

1. Стрессорная нагрузка является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации электрической активности сердца при фибрилляции желудочков и снижению показателей его электрической стабильности.

2. Показатели электрической стабильности сердца и амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца при фибрилляции желудочков взаимосвязаны. Чем ниже электрическая стабильность сердца, тем ниже амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма.

3. Стрессорная нагрузка является фактором, провоцирующим переход фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно-необратимый.

4. У больных с вызванной фибрилляцией желудочков показатели амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца достоверно выше, чем у больных с вторичной фибрилляцией желудочков.

5. Изменение показателей степени упорядоченности RR интервалов сердечного ритма под влиянием однотипных стрессорных нагрузок носит индивидуальный характер.

6. Впервые методом компьютерного моделирования показано, что вариабельность сердечного ритма при стрессорных нагрузках обусловлена детерминированным хаосом, т.е. детерминированными закономерностями, лежащими в основе формирования случайной составляющей кардиоритма.

7. Методом компьютерного моделирования показано, что при постепенном возрастании силы стрессорного воздействия происходит скачкообразный переход из линейного режима функционирования кардиодинамики в хаотический (нелинейный). Критическая точка перехода может быть оценена по формуле f кр. = 1/(2 VK), где К — коэффициент, определяющий крутизну функции реституции. 8. В нелинейном диапазоне стрессорных нагрузок изменение показателей вариабельности сердечного ритма с ростом стрессорных нагрузок происходит волнообразно.

94

Заключение

В наше неспокойное время растет число жертв от террористических актов, техногенных и природных катастроф. Большой процент пострадавших - не те, которые потеряли здоровье или погибли от ран или травм, а те, которые не выдержали внезапно обрушившего на них психологического стресса. Как показано в настоящей работе, эмоциональный стресс является фактором, приводящим к росту степени дезорганизации сердечной деятельности (рост энтропии и фрактальной размерности хаоса), провоцирующим переход фибрилляции желудочков из спонтанно-обратимого режима в спонтанно-необратимый, заканчивающийся внезапной смертью. Проявляющийся внешне как скачкообразный, переход от нормы к фибрилляции (от порядка к хаосу) и обратно, в сущности, есть постепенный переход количества в качество, когда постепенные количественные изменения в структурно-функциональной организации миокарда приводят к переходу системы от одного уровня организации к другому, т.е. качественному скачку. Современные исследования электрической стабильности сердца и хаотической динамики сердечного ритма направлены на изучение связей между порядком и хаосом, организацией и дезорганизацией, структурой и функцией такой сложной системы, как сердце. Эти исследования позволяют нам все более и более приблизиться к пониманию механизмов, лежащих в основе регуляции сердечной деятельности с целью решения проблемы управления параметрами хаоса и бифуркационными процессами в этой системе и сокращения числа жертв от стресс-индуцированных нарушений сердечной деятельности.

Настоящая работа является плодом многолетних исследований, проводимых под руководством Сергея Ивановича Каштанова. На протяжении многих лет Сергей Иванович Каштанов руководил группой экспериментальной электрофизиологии сердца, входящей в состав отдела системных механизмов эмоционального стресса;, возглавляемого акад. РАМНI

Константином Викторовичем Судаковым: Сергей Иванович Каштанов, — талантливый ученый, ученик школы, И.К.Анохина, внес большой вклад в изучение электрической стабильности сердца и влияния эмоционального стресса на возникновение сердечных аритмий: Сергей Иванович не только использовал экспериментальные методики изучения сердечной деятельности, заложенные его предшественниками — ШС.Ульянинским,' В1А.Макарычевым и др., но разработал свои собственные оригинальные методы изучения сердечной деятельности- крыс в условиях свободного поведения. Это были очень тонкие эксперименты, требующие высокого мастерства, и здесь в< полной мере проявился талант Сергея Ивановича, как ученого-экспериментатора, и его «золотые руки».- Именно: эти эксперименты- явились основой настоящей диссертации. Сергей, Иванович быстро овладел методами, теории детерминированного хаоса для анализа амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма и все изложенные в настоящей диссертации результаты были выполнены под руководством, С.И.Каштанова. Нелепый трагический случай оборвал жизнь этого талантливого ученого. Светлая и благодарная память о нем навсегда останется в наших сердцах.

В заключение хотелось бы, выразить сердечную благодарность -руководителю- отдела системных механизмов' эмоционального стресса, академику РАМН Константину Викторовичу Судакову. Именно Константин Викторович вдохновил меня на написание настоящей диссертации, и вся моя дальнейшая работа над диссертацией проходила под его руководством. Благодарю Константина Викторовича за.интерес к тому направлению, которое еще не до конца понято и. оценено многими физиологами - теории детерминированного хаоса. Именно это направление явилось основой настоящей работы. Благодарю Константина Викторовича за чрезвычайно ценные замечания и советы, которые помогли мне сделать работу более ПОНЯТНОЙ ДЛЯ физиологов:

Кроме того, хотелось бы выразить сердечную благодарность сотрудникам группы С.И.Каштанова - к.м.н. М.А. Звягинцевой, к.б.н. И.Л. Кошарской, старшему лаборанту — исследователю О.Н.Коновалову. Экспериментальный материал, полученный ими на животных (кролики, крысы), послужил основой для написания настоящей диссертации. Также хотелось бы выразить сердечную благодарность д.м.н. В.А.Вострикову за предоставленный мне экспериментальный материал - многочисленные записи ЭКГ при фибрилляции желудочков у собак, а также клинические данные у больных с приступами вызванной, первичной и вторичной фибрилляцией желудочков.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мезенцева, Лариса Валентиновна, Москва

1. Андрианов В.В., Василюк Н.А. Анализ вариабельности сердечного ритма при выполнении зрительно-моторных конструкторских задач// Развитие теории функциональных систем. М.: НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН 1999- Т.8. С.275-285.

2. Анохин П.К. Эмоциональное напряжение как предпосылка к развитию неврогенных заболеваний сердечно-сосудистой системы// Вестник АМН СССР 1965. №6 -С.10-18.

3. Анохин П.К. Избранные труды. Кибернетика функциональных систем (под ред.К.В.Судакова) М.: Медицина, 1998.

4. Арнольд В.Н. Теория катастроф.- М.: Наука, 1990.

5. Бабский Е.Б., Мезенцева JI.B., Ульянинский JI.C. Анализ желудочковых аритмий, возникающих при моделировании трепетания или мерцания предсердий//Докл.АН СССР-1974.Т.214.N4-C.966-969.

6. Бадиков В.И. Анализ показателей ЭКГ при различных моделях эмоционального стресса у кролика //Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов. Волгоград- 1977- С.27.

7. Бадиков В.И., Грицак А.В., Меделяновский А.Н., Квитка А.А., Урманчеева Т.Г., Фуфачева А.А. Изменение ЭКГ у макак-резус при свободном поведении в условиях стресса// Проблемы сравнительной электрокардиологии. Сыктывкар- 1979 С. 106.

8. Баевский P.M. Бондарчук В.Н., Чернышев М.К. Временная организация ритма сердца в эволюционном аспекте// Сравнительная электрокардиология. Ленинград: Наука 1981- С.204-206.

9. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе.- М.:Наука, 1984.

10. Баевский А.Г. Ритм сердца и сердцебиение у спортсменов.- М.:Наука, 1990.

11. Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С. Введение вi математическое моделирование патологических процессов.- М.; Медицина, 1980. 263с.

12. Барышников Б.В., Иванов П.С. Проблемы оценки размерностей странных аттракторов при анализе данных биофизических экспериментов//Биофизика -2000.Т.45.Вып.З С.520-524.

13. Белкония» Г.С. Сравнительный анализ электрокардиографических проявлений острого- стресса у животных разных видов// Сравнительная электрокардиология.- Ленинград: Наука 1981- С. 215-217.

14. Вентцель Е.С. Теория вероятностей.- М.: Наука, 1964.

15. Горбань А.Н., Дунин-Барковский B.JI., Кирдин А.Н., Миркес Е.М., Новоходько Д.А., Россиев С.А., Терехов С.А., Сенашова М.Ю., Царегородцев В.Г. Нейроинформатика. Новосибирск: Наука. 1998.-296с.

16. Глас Л., Мэки М. От часов к хаосу. Ритмы жизни. Пер. с англ. Под ред.Е.Селькова.- М.; Мир, 1991.

17. Давыденко В.Ю. Вариабельность ритма сердца: представления о механизмах-// Физиология человека 2002. 28(1) - С. 130-143.

18. Деревянко Л.Д. Ритмическая деятельность сердца как показатель эмоционального напряжения у человека // Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов Волгоград. 1977- С.101.

19. Дудник Е.Н., Глазачев О.С. Динамика кардиореспираторных взаимоотношений в условиях моделируемого эмоционального напряжения// Интегративная деятельность мозга. М.: изд. НИИ норм, физиологии им. П.К.Анохина РАМН 2000. Т.9 - С.239-240.

20. Зотов Ю.А. Исследование функций сердечно-сосудистой системы при экспериментальном эмоциональном стрессе //Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов Волгоград. 1977 - С. 121.

21. Иванов В.В., Костыгова К.Н., Кузнецова Т.Г., Шуваев В.Т. Сердечный ритм шимпанзе при различных эмоциональных состояниях в процессе целенаправленной деятельности// Росс, физиол. журнал им. И.М.Сеченова-2002. 88. №8 С.1226-1229.

22. Кобрин В.И. Гетерогенность миокарда и аритмии сердца// Успехи физиол. наук 1993. №4 - С.47-59.

23. Козак A.M., Долина С.А., Копелев М.Ф. Оценка изменений ЭКГ у крыс различных генетических линий в условиях иммобилизационного стресса// Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов -Волгоград. 1977 С. 140.

24. Косицкий Г.И., Червова И.А. Сердце как саморегулирующаяся система -М.: Наука, 1968.

25. Косицкий Г.И. Афферентные системы сердца М.: Медицина, 1975-207 с.

26. Косов В., Заматаев Ю. Математический анализ сердечного ритма в оценке психовегетативных нарушений у кардиохирургических больных // Врач. №11. 1996.

27. Котельников, С.А., Ноздрачев А.Д., Одинак М.М., Шустов Е.Б., Коваленко И.Ю., Давыденко В.Ю. Вариабельность ритма1 сердца: представления о механизмах // Физиология человека. -2002.N28(1) — С. 130-143.

28. Лаун Б. Внезапная смерть.- М., 1980.

29. Де Луна А.Б. Руководство по клинической ЭКГ.- М.: Медицина, 1993.

30. Макарычев В.А., Каштанов С.И., Старинский Ю:Г., Ульянинский Л.С. Количественная характеристика устойчивости сердца к возникновению аритмий при экспериментальном эмоциональном стрессе //Стресс и адаптация. Кишинев 1978 - С.301-302.

31. Макарычев В.А., Каштанов С.И., Старинский Ю.Г., Ульянинский Л.С. Изменения порогов возникновения желудочковых аритмий при раздражении отрицательных эмоциогенных центров гипоталамуса// Кардиология 1979. N7. - С.98-101.

32. Машин В.А., Машина М.Н. Классификация функциональных состояний и диагностика психоэмоциональной устойчивости на основе факторной структуры показателей вариабельности сердечного ритма// Росс, физиол. журнал им. И.М.Сеченова 2004. 90. №12-С. 1508-1521.

33. Мезенцева Л.В., Каштанов С.И.,Звягинцева М.А. Количественный анализ электрической активности сердечной мышцы при фибрилляции желудочков// Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц.-Пущино. 1996.- С.102-103.

34. Мезенцева Л.В. Метод анализа степени упорядоченности- электрической активности сердечной мышцы при фибрилляции желудочков //Вестник новых медицинских технологий. -1998.Т.5.№3-4.- С.71-73.

35. Мезенцева Л.В., Каштанов С.И., Звягинцева М.А. Фибрилляция желудочков как нестационарный процесс: метод анализа хаотической динамики// Биофизика,- 1999. Т.44. N6.- С. 1131-1136.

36. Мезенцева Л.В., С.И.Каштанов, М.А.Звягинцева, И.Л.Кошарская, В.А.Востриков. Сравнительный анализ степени хаотичности процессафибрилляции желудочков! у разных животных// Вестник новых медицинских технологий. -2000.Т.7.№2.- С.31-34.

37. Мезенцева JI.B. Фибрилляция желудочков сердца: современные методы анализа степени нерегулярности процесса //Усп. физиол. наук 2000.Т.31. №3.-С.70-79.

38. Мезенцева JI.B., С.И.Каштанов, В.А.Востриков, М.А.Звягинцева, ИЛ.Кошарская. Анализ ЭКГ при фибрилляции желудочков у человека и животных на основе теории хаоса// Биофизика.-2002. Т.47. №2.- С.352-359.

39. Мезенцева Л.В., Ульянинский Л.С. Математическая модель нарушений сердечного ритма при частой электрической активности предсердий// Физиол. Ж. СССР. -1975. T.LXI. N3 С. 400-405.

40. Мезенцева Л.В., Ульянинский Л.С. Количественный анализ атриовентрикулярного проведения в сердце собаки// Физиол. Ж. СССР. -1975. T.LXI.N8-C. 1214-1220.

41. Покровский В.М. Концепция формирования ритма сердца'в центральной нервной системе (концепция центрального ритмогенеза)//Кубанский научный медицинский вестник.-2000.-№2(50) С.76-80.

42. Мун Ф. Хаотические колебания.- М.: Мир, 1990- 311 с.

43. Ревина Н.Е. Вариабельность сердечного ритма в динамике формирования конфликт-индуцированных мотиваций//Механизмы и принципы системной организации функций. Великий Новгород. 2002. С.81-85.

44. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца.- М.: Оверлей -2001.

45. Скоцеляс Ю1Г., Юматов Е.А., Крохина Е.М. Сравнительный анализ устойчивости и предрасположенности разных линий крыс к иммобилизационному стрессу //Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов. Волгоград.- 1977. С.275.

46. Сметнев А.А., Жаринов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти //Кардиология.- 1995. №4.- С.49-52.

47. Советский t энциклопедический* словарь. М. "Советская энциклопедия!', 1988.

48. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. Москва. 1998. 265с.

49. Судаков К.В1, Ульянинский JI.C. Экстракардиальная регуляция при эмоциональном стрессе// Патол. физиол. и эксп. терапия.- 1984. №6.- С.3-12.

50. Ульянинский JI.C. Автоматия потенциальных водителей ритма* сердца и влияние на них экстракардиальных нервов. Диссертация, докт. мед. наук. Москва. 1969-253с.

51. Ульянинский JI.C., Бунятян А.А., Бескровнова Н.Н., Медведев О.С., Мациевский Д.Д. Нарушение сердечно-сосудистых функций при иммобилизационном стрессе// Вестник АМН СССР.- 1986. №7. -С.85-89.

52. Ульянинский JI.C., Степанян Е.П., .Ярлыкова Е.И., Агапова Э.И., Кузнецова Б.А., Поспелова Е.И., Янчук К.А. Сердечные аритмии гипоталамического происхождения// Кардиология. 1978. N4.- С.94-99.

53. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения.- М1:Медицина,1991-230 с.

54. Умрюхин Е.А., Судаков К.В. Теория хаоса: преобразующая роль функциональных систем //Росс, физиол. журн. 1997.Т.83. №5-6. С.190-203.

55. Физиология человека (под ред. Шмидта Р. и Тевса Г.). Т.2.- М.: Мир, 1996.

56. Цыбулина Е.В. К вопросу о значении стресса в развитии инфаркта миокарда//Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов. Волгоград.-1977. С.321.

57. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. М.: Медицина, 1993.

58. Юматов Е.А. Моделирование конфликтного зоосоциального поведения у крыс , в лабиринте//Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов. Волгоград 1977.-С.332-333.

59. Юматов Е.А., Скоцеляс Ю.Г. Сравнительный анализ устойчивости функций сердечно-сосудистой системы у крыс разных линий при иммобилизации//Ж. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова.- 1979. Т29.(2).- С.345.

60. Юматов Е.А. Сердечно-сосудистые реакции при эмоциональных напряжениях// Физиол. человека. -1980. Т.6. №5. -С.893-906.

61. Ястребцова H.JI. Эмоциональный стресс и «факторы риска» сердечнососудистых заболеваний//Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов. Волгоград. -1977. С.334 - 336.

62. Anishenko V.S., Igosheva N.B., Pavlov A.N., Khovanov A., Yakusheva T.A. Comparative analysis of methods for classifying the cardiovascular system's states under stress //Crit. Rev. Biomed. Eng.- 2001. 29 (3).- P.462-81.

63. Barton D.A., Dawood T, Lambert E.A., Esler M.D., Heikerwal D," Hotchkin E, Brenchley, et al. Sympathetic activity in major* depressive disorder: Identifying those at increased cardiac risk? //Journal of Hypertansion.- 2007. 25. P.2117-2124.

64. Braun C. et.al. Demonstration of nonlinear components in heart rate variability of healthy persons//Am. J.Physioli-1998.275. P.H1577-H1584.

65. Cao J.M., Zhilin Q., Kim J.H. et al. Spatiotemporal heterogenity in the induction of ventricular fibrillation by rapid pacing: Importance of cardiac restitution properties// Circ.Res. -1999.V.99.-P.1318.

66. Dori G., Fishman S.H., Ben-Haim S.A. The correlation dimension of rat hearts in an experimentally controlled environment //Chaos -. 2000. V10.N1.-P.257-267.

67. Garfmkel A., Spano M.L., Ditto W.L., Weiss J.N. Controlling Cardiac Chaos// Science.- 1992. V.257. N28.- PH230-L234.

68. Esler M., Schwarz R., Alvarenga M. Mental stress is a cause of cardiovascular deseases: from skepticism to certainty.// Stress and Health.- 2008. 24- P. 175-180.

69. Esler M., Lambert E. Alvarenga M. Aqute mental stress responses: neural mechanisms of adverse cardiac cosequences// Stress and Health.- 2008. 24- P. 196202.

70. Goldberger A.L., Bhargava V., West B.J., MandelL A.J. On a Mechanism of Cardiac Electrical Stability. The Fractal Hypothesis// Biophys J.- 1985. V. 48. P. 525-528'.

71. Goldberger A.L., Bhargava V., West B.J., Mandell A.J: Some observations on the question is ventricular fibrillation "chaos"// Physica. -1986. V.19. N2.- P. 282289.

72. Grassberger P., Procassia I. Characterisation of strange attractors// Phys. Rev. Letters.-1983. V.50. № 5. P.34'6-349:

73. Health and stress. Are job stress & health fraud making us sicker? //The Newsletter of the American Institute of Stress. -2008. N4.- P. 1-12.

74. Heart rate variability. Standards of measurements, physiological interpretation and clinical use// Circulation -1996. T.93 (5). P. 1043-45.

75. Janse M., van der Steen A., van dam R. et al. Refractory period of the dog's ventricular myocardium following sudden changes in frequency// Circ. Res. -1969. V.24.-P.251.

76. Kaplan D.T. and Cohen R.J. Searching for Chaos in Fibrillation. Mathematical approaches to cardiac arrhythmias. New York. 1990.- P.367-374.

77. Kashtanov S.I., Mesentseva L.V., Zvyagintseva M.A., Kosharskaya I.L., Sudakov K.V. Effect of Stress Induced' by Electrical Stimulation of Hypothalamus on the Electrical Stability of Heart in Rabbits// Stress.- 2004. 7(3) P. 189-194.

78. Kasmacher-Leidinger H., Schmid-Schonbein H. Complex, Dynamic Order in Ventricular Fibrillation// J.of Electrocardiol. -1994. V.27. N4 P.287-299.

79. Koller M., Riccio M.,Gilmour R. Dynamic restitution of action potential duration during electrical alternans and ventricular fibrillation// Proceedings of NASPE, Future. 1998.

80. Lipsitz L.A. Physiological complexity, aging and the path to frailty// Sci. Aging Knowledge Environ.- 2004. Apr.21. (16).- P. 16-22.

81. Meyer M., Rahmel A., Marconi C., Grassi В., Cerretelly P., Skinner J.E. Stability of heartbeat interval distributions in chronic high altitude hypoxia// Integr. Physiol. Behav. Sci.- 1998. Oct-Dec. 33 (4).- P. 344-62.

82. Ravelly F., Antolini R. Complex dynamics underlying the human ECG// Biol.Cybern.- 1992. V.67. N1 P.57-65.

83. Roach D.E. and .Sheldon. R.S. Information scaling properties of heart rate variability// Am: J. Physiol.- 1998. V.274. P. H1970-H1978.

84. Skinner J.E., Goldberger A.L., Mayer-Kiess G., Ideker. R.E. Chaos in the heart: implications for clinical cardiology// Biotechnology. — 1990. 8. P.1018-1033.

85. Skinner J.E., Carpeggiani C., Landisman C.E., Fulton K.W. //The correlation-dimension of the heartbeat is redused by myocardial'1 iscemia in conscious pigs.//Circ. Res.-1991. V.68.-P.966-976.

86. Skinner J:E., Pratt C.M., Vybiral T.A. A reduction in the correlation-dimension of heart beat intervals proceeds imminent ventricular fibrillation,in human subjects// Amer.Heart J.- 1993. V.125.- P.731-743.

87. Small M., Yu D. and-Harrison R.G. Deterministic nonlinearity in Ventricular fibrillation// Chaos.- 2000. V.10.N.14P.268-277.

88. Stanley R.Oi, Burrows G.D. Psyhogenic heart disease — stress and the heart: a historical perspective // Stress and Health.- 2008. 24 P. 181-187.

89. Sugihara G., W.Allan, D.Sobel and K.D.Allan: Nonlinear control of heart rate variability in human infants // Proc.Natl. Acad: Sci. USA.- 1996. V.93.- P.2608-2613.

90. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Racing and Electrophysiology. Heart Rate Variability// Circulation.- 1996. V.93. P.1043-1065.

91. Thong T. Geometric measures of poincare plots for the detection of small sympatovagal shifts//Conf. Proc. IEEE Eng MedBiol Soc.-2007. 1. P. 4641.

92. Vuksanovie V., Gal V. Heart rate variability in mental stress aloud // Med. Eng. Phys. 2007. 29(3) - P. 344-9.

93. Van Capelle F.J.L., Perron J.S., Durrer D. Atrioventricular conduction in isolsted rat heart// Amer.J.Physiol.- 1971. 221. P. 284-290.

94. Vybiral T, Skinner J.E. The point correlation dimension of RR intervals predicts sudden cardiac death among high-risk patients //Computers in Cardiology-. 1993.-P. 257-260.

95. Witkowsky F.X., Kavanagh K.M., Penkowski P.A. et al. Evidence for Determinism in Ventricular Fibrillation// Phys.Rev.Lett. 1995. V.75.- P. 1230.

96. Zhang L.F., Zheng J., Zhang Z.V., Liu C. Effect of aerobic training on orthostatic tolerance, circulatory response, and heart rate dynamics// Aviat. Space Environ. Med. 1999.0ct. 70 (10) - P. 975-82.

97. Zipes D.P. The long QT interval syndrome. A Rosetta stone for sympathetic related ventricular tachyarrhythmias//Circulation.- 1991. 84-P. 1414-1419.

98. Zwiener U., Hoyer D., Lutheke В., Schmadi K., Bauer R. Relations between parameters of spectral pover densities and deterministic chaos of heart-rate variability// J. Auton. Nerv. Syst.- 1996. 57 (3). P. 132 - 140.