Адаптивное поведение и эффекты стресса в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития

Ватаева, Людмила Анатольевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Адаптивное поведение и эффекты стресса в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Адаптивное поведение и эффекты стресса в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ им. И.П. ПАВЛОВА

на правах рукописи УДК: 612.33+349+821

ВАТАЕВА ЛЮДМИЛА АНАТОЛЬЕВНА

АДАПТИВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ И ЭФФЕКТЫ СТРЕССА В ЮВЕНИЛЬНОМ, ПРЕПУБЕРТАТНОМ И ПУБЕРТАТНОМ ПЕРИОДАХ РАЗВИТИЯ

Специальность 03.00.13 — физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2005

Работа выполнена в Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург

Научные консультанты

академик РАЕН,

доктор медицинских наук,

профессор

В.Г. Кассиль

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.А. Отеллин.

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор биологических наук,

профессор

КБ. Шаповалова

доктор медицинских наук,

профессор

А.Б.Богданов

доктор биологических наук,

И. А. /куравин

Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится « <?о »__¿-^ ¿У______2005 года

в часов____минут на заседании диссертационного совета по защите

диссертаций на соискание ученой степени доктора наук (Д 002.020 01) при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.

Автореферат разослан «//_» ^о __________2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

^ в Н.М. Вавилова

JSfSYZT Общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Изучение процессов, связанных с развитием адаптивного поведения на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов, определение временных границ и детальная характеристика этих периодов являются актуальной задачей возрастной физиологии. В рамках этой задачи одной из наиболее важных представляется проблема выявления возрастных периодов, в течение которых организм особенно восприимчив к воздействию неблагоприятных факторов среды, которые могут играть важную роль для формирования основных свойств адаптивного поведения на более поздних стадиях онтогенеза (Кассиль,

1990, 1991а, 19916; Науменко и др., 1990; Соколов, Квашнин, 1990; Раевский.

1991, Батуев и др., 1996; Caí et al., 1996, 1999; Богданов, 1995, 2000; Кассиль, Отеллин и др., 2000; Огеллин, 2000; Шаляпина и др., 2001; Журавин, 2001, 2003).

Выбор и обоснование критериев периодизации индивидуального развития, чрезвычайно сложная проблема, которая не может быть решена на основе изучения ограниченного числа физиологических и поведенческих характеристик. Развитие адаптивного поведения обусловлено множеством внешних и внутренних детерминант. Попытка связать процессы, происходящие во внешней среде, с перестройками в структуре и функции различных жизненно важных систем организма, обуславливающих изменение характера взаимодействия его со средой в целом, по-видимому, составляет необходимый этап анализа факторов, влияющих на развитие адаптивного поведения на разных стадиях онтогенеза (Анохин, 1971, 1980; Аршавский, 1965, 1982; Кассиль, 1990) В связи с исследованием закономерностей индивидуального развития обучение рассматривается как наиболее интенсивно изучаемый и важный аспект адаптивного поведения (Образцова, 1964, 1974). При этом недостаточно разработанным остается вопрос о том, какой вклад в приспособительную деятельность в различные возрастные периоды вносят эмоции Особое значение в этих процессах могут иметь негативные эмоции, такие как тревожность и страх. Последние являются фундаментальными эмоциями у человека и животных, которые играют важную роль в формировании различных поведенческих адаптации, поэтому изучение возрастной динамики их проявления является одной из наиболее актуальных проблем онтогенеза.

Существует несколько различных систем периодизации, каждая из которых дает свое обоснование деления онтогенеза на отдельные периоды. На основании результатов изучения поведения в послегнездовом онтогенезе незрелорождающихся животных выделяют ювенильный период, начало которого принято связывать с переходом на питание твердой пищей (возраст 20—22 суток у крыс) Ряд авторов придерживаются возрастной классификации, согласно которой ювенильньлУп^иод-зауанчивйбтся в возрасте, когда животные достигают физиолог -1чесК^й!11ШМ*|Н^|<юыс возраст

65—70 суток) (Соколов, Квашнин, 1983, 1985, Квашнин, 1983) В этом делении отсутствует более дифференцированная характеристика периодов в той части онтогенеза, которая в самой общей форме определяется как период полового созревания Многие исследователи предлагают выделять ювенильный и пубертатный периоды. Начало пубертатного периода связывают у самок с первой овуляцией, а у самцов — появлением зрелых сперматозоидов Соответственно у крыс начало пубертата приходится на 39—41-е сутки жизни (Бабичев, 1981). Вместе с тем, данные фармакологических исследований (Spear, Brake, 1983; Spier, Shalaby, Brick, 1980) указывают, что в период, непосредственно предшествующий пубертату, происходят существенные изменения в поведении крыс Авторы данного исследования сочли необходимым выделить препубертатный период, начало которого у крыс, как предполагается, приходится на 29—30-е сутки жизни. Однако эти данные носят отрывочный характер. Сопоставляя изложенные выше данные, нельзя не отметить, что существующие в настоящее время представления о периодизации в значительной мере неоднозначны Как нам представляется, необходимо изменить это положение, и на основе разностороннего изучения процессов развития адаптивного поведения, попытаться обосновать необходимость выделения в послегнездовом онтогенезе незрелорождаю-щихся животных ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов.

В связи с проблемой обоснования и выбора критериев периодизации весьма важным и перспективным представляется выделение периодов, в течение которых воздействие различных неблагоприятных факторов среды может привести к существенным изменениям адаптивного поведения в зрелом возрасте Длительные модификации поведенческих и физиологических адаптаций, возникающие под влиянием стресса в раннем онтогенезе, в последнее время привлекают все возрастающий интерес исследователей. При разработке этой проблемы были достигнуты значительные результаты, в частности, на разных стадия индивидуального развития, начиная с пренатального, определены периоды, отмеченные повышенной чувствительностью к повреждающим воздействиям стресса Наименее исследованными в этом отношении до настоящего времени остаются так называемые поздние стадии онтогенеза — ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды

Отклонения в индивидуальном развитии определяются не только сроками, но природой стрессовых воздействий. В детской патопсихологии среди хронических психотравмирующих факторов основное патогенное значение придается материнской депривации. Тот факт, что количество брошенных матерями детей продолжает расти, делает проведение научных исследований в этом направлении чрезвычайно актуальными

Изучение специфических особенностей когнитивных и мотивационно-эмо-циональных процессов на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов, является актуальной социальной, психологической и клинической проблемой В частности, в современной психиатрии придается особое значение выявлению механизмов, определяющих свойственные под-

ростковому возрасту проявления недостаточного адаптивного поведения — уязвимость для стресса, эмоциональная неустойчивость и т д. Считается, что подросток сталкивается с различными социальными требованиями и новыми ролями. Подобные изменения в совокупности с современным информационным взрывом вызывают стресс и приводят к серьезным поведенческим и эмоциональным нарушениям. Однако можно предполагать, что в данном возрасте стресс скорее является следствием, а не причиной эмоциональных расстройств. Подростковый период характеризуется повышенной восприимчивостью к новым внутренним конфликтам и меняющимся социальным условиям, что и способствует возникновению чувства неопределенности и тревоги и нередко является причиной эмоциональных нарушений, проявляющихся в резком возрастании аффективных, особенно депрессивных эпизодов. Многими авторами подчеркивается патогенетическая роль процессов, связанных с пубертацией, в развитии психических заболеваний в этом возрасте. По-видимому, один из возможных путей решения проблем подросткового периода — проведение модельных экспериментов на животных, позволяющих дифференцировать роль биологических и социальных факторов в генезе патологических изменений в поведении, свойственных данному возрасту.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы было изучение особенностей адаптивного поведения в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития, а также исследование последствий стрессовых воздействий в указанные периоды, проявляющихся в изменениях характера адаптивного поведения на более поздних стадиях онтогенеза Основные задачи исследования:

1. Охарактеризовать особенности проявления тревожности в различных экспериментальных ситуациях, моделирующих пребывание в новой необычной среде, на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов развития у самок и самцов крыс.

2. Изучить особенности проявления депрессивности в тесте «вынужденного плаванья» (тест Порсолта) у крыс обоего пола в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития.

3. Охарактеризовать возрастную динамику выраженности негативных эмоциональных реакций при обучении сложным задачам на протяжении ювенильного и препубертатного периодов развития.

4. Исследовать отдаленные последствия воздействия депривацион-ных условий, обусловленных отлучением от матерей и содержанием в изоляции от сверстников в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития, на мотивационно-эмоциональное поведение, вкусовое предпочтение, эндокринные функции, соматическое развитие и состояние пищеварительной системы.

5. Изучить роль а2-адренорецептров в механизмах, обуславливающих формирование двигательной активности в тесте «открытого поля» в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Установлено несовпадение возрастной динамики проявления де-прессивности и тревожности у крыс Максимальный уровень депрессив-ности, проявляемой в тесте «вынужденного плаванья», наблюдается в пре-пубертатном периоде. Максимальный уровень тревожности, обусловленной пребыванием в незнакомой среде, отмечен в ювенильном периоде и во второй половине препубертатного периода. Асинхронность развития свидетельствует об относительной независимости механизмов, определяющих формирование депрессивных и тревожных состояний.

2 Значение факторов, вызывающих у животных невротические реакции, неодинаково в различные возрастные периоды. В ювенильном периоде животные обнаруживают низкий уровень невротических реакций, сопровождающих процесс формирования у них сложных условнорефлекторных навыков Скорость обучения сложным задачам и уровень невротических реакций резко возрастает в препубертатном периоде С наступлением половой зрелости выраженность невротических реакций заметно снижается при сохранении высокой скорости обучения

3. Депривационный стресс (отлучение от матерей и содержание в изоляции от сверстников) в ювенильном, препубертатном или пубертатном периодах онтогенеза может оказать неблагоприятное воздействие на развитие организма, проявляющиеся в формировании различных поведенческих и функциональных нарушений (в мотивационно-эмоциональной сфере, вкусовых предпочтениях, эндокринных функций, соматического развития и состояния пищеварительной системы) при достижении зрелости. Характер направленности и выраженность выявляемых нарушений в значительной мере зависит оттого, на какой из исследованных периодов приходится действие депривационного стресса По сравнению с пубертатным периодом степень устойчивости к воздействиям длительного депривационного стресса в ювенильном и препубертатном периодах понижена.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые показано, что возрастная динамика проявления депрессивности и тревожности, обусловленной пребыванием в новой, необычной среде на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов характеризуется выраженной нелинейностью Выявлено несовпадение возрастной динамики проявления депрессивности и тревожности у крыс. Впервые установлено, что максимальный уровень тревожности на новизну окружающей среды крысы обоего пола обнаруживают в ювенильном периоде и во второй половине препубертатного периода (в возрастном интервале, непосредственно предшествующем началу пубертата)

Впервые обнаружено, что половые различия в выраженности депрессивности зависят от возраста животных. В ювенильном периоде степень выраженности депрессвности у самок крыс выше, чем у самцов. Напротив, в пубертатном периоде, так же как и в более зрелом возрасте, самцы ха-

растеризуются более высоким уровнем депрессивности, чем самки

Воздействие депривационных условий (отлучение от матерей и содержание в изоляции от сверстников) в исследованные возрастные периоды приводит к развитию у самцов и самок крыс патологических нарушений в поведении в период зрелости Впервые показано, что направленность и выраженность выявляемых нарушений в значительной мере определяются временем воздействия депривационных факторов В работе определена специфика депрессивных состояний, возникающих в зрелом возрасте вследствие действия депривационных условий в ювенильном, препубер-татном или пубертатном периодах онтогенеза Впервые установлено, что по сравнению с пубертатным периодом степень устойчивости к воздействиям длительного депривационного стресса в ювенильном и препубертатном периодах понижена Эти данные обладают научной новизной и являются перспективными для дальнейшего изучения

Впервые обнаруженоно, что препубертатный период может быть охарактеризован как период, отмеченный проявлением повышенной чувствительности физиологических систем, контролирующих формирование симпатоадреналовой системы, к воздействию неблагоприятных факторов, обусловленных материнской депривацией и содержанием в изоляции.

Впервые показано, что нарушения соматического развития и матура-ции ферментативного спектра тонкой кишки, возникающие в условиях материнской депривации, определяются временем действия данного депривационного фактора и условиями содержания животных — изолированно или в группе со сверстниками. Впервые обнаружено, что при материнской депривации наиболее значительные изменения массы тела наблюдаются у животных, отлученных в ювенильном периоде. Показано, что у крыс, отлученных в ювенильном периоде, в зависимости от того содержатся они в дальнейшем изолированно или в группе, обнаруживаются разнонаправленные изменения массы тела и активности ряда пищеварительных ферментов тонкой кишки.

В целом, полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды развития играют важную роль в становлении многих физиологических и поведенческих адаптаций на более поздних стадиях онтогенеза.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

тной динамики становления основных поведенческих и физиологических адаптации Полученные в работе данные хорошо согласуются и подтверждают теоретические разработки П К. Анохина (1965, 1980), И.А Аршавского, (1965), А.А Волохова (1968), Г А. Образцовой (1964), В.Г. Кассиля (1990) по периодизации постнатального онтогенеза незрелорождающихся млекопитающих.

Особая значимость проведенного исследования определяется практическими интересами в области моделирования патологических проявлений в адаптивном поведении детей и подростков, обусловленных нарушениями в механизмах, контролирующих протекание мотивационно-эмоциональных и когнитивных процессов в пубертатном и предшествующих периодах развития.

Совокупность представленных данных расширяет представления о возможных путях развития патологических изменений при материнской и социальной депривации, что может быть использовано при определении терапевтических мер, связанных с предупреждением и коррекцией поведенческих и физиологических дезадаптаций, возникающих у детей, подвергшихся воздействию данных депривационных факторов.

С практической (медицинской) точки зрения важное значение могут иметь данные о том, что препубертатный период онтогенеза отмечен проявлением повышенной чувствительности физиологических систем, контролирующих активность симпатоадреналовой системы, к воздействию неблагоприятных факторов, обусловленных материнской депривацией и содержанием в изоляции. Клиническая практика показывает, что высокий уровень активности симпатоадреналовой системы является индикатором повышенного риска развития наркотической зависимости, и, в частности, алкоголизма. Высокая медико-социальная значимость синдромов, связанных с наркотической зависимостью, делает изучение особенностей реакции симпатоадреналовой системы на воздействия неблагоприятных факторов среды в различные возрастные периоды онтогенеза чрезвычайно актуальными и перспективными.

Полученные экспериментальные данные, касающиеся характера адаптивного поведения и изменений устойчивости по отношению к различным стрессовым воздействиям на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов онтогенеза, могут быть использованы в лекционных курсах по сравнительной физиологии и физиологии поведения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследования докладывались на' всесоюзной конференции «Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем» (Ленинград, 1987); совещании Всесоюзной проблемной комиссии «Интегративная деятельность мозга» (Москва, 1988); Всесоюзной конференции «Сравнительная физиология в н.д. человека и животных» (Москва, 1988); IV Всесоюзной конференции «Физиология развития человека» (Москва, 1990), IV Всесоюзном симпозиуме «Стресс, адаптация и фун-

кциональные нарушения» (Москва 1991); I (XI) Международном совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 1996); 33-м Международном конгрессе по физиологическим наукам (Санкт-Петербург, 1997); 4 (17) Съезде физиологического общества при РАН (Ростов-на-Дону, 1998); Международном симпозиуме, посвященном 150-й годовщине академика И П Павлова (Санкт-Петербург, 1999); Международной конференции, посвященной памяти профессора Е.В. Науменко (Новосибирск, 1999); 6-м Варбургском симпозиуме «Восприятие, оценка, формирование, потребление, питание/здоровье» (Айзенах, Германия, 2000); 28 Съезде физиологического общества им. И.П Павлова (Казань, 2001).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографии Диссертация изложена на 258 страницах печатного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 7 таблицами Список литературы включает 110 русских и 257 иностранных источников.

Материалы и методы

Большая часть экспериментов проведена с использованием потомков самок крыс линии Вистар, полученных из вивария Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. День рождения крысенка обозначали как первые сутки жизни. На вторые сутки после рождения число крысят в пометах уравнивали, доводя его до 8. Каждая самка с детенышами находилась в отдельной клетке размером 54х34х 19 см в комнате лабораторного вивария, в котором поддерживалась постоянная температура (20—22°С) и режим свет/темнота по 12 часов. Пищевой рацион состоял из полусинтетических кормов.

Поведение животных исследовали в тесте «открытого поля», норковых камерах, Ж-образном и приподнятом крестообразном лабиринтах, в тесте «вынужденного плаванья» (тест Порсолта).

Открытое поле для исследования активности 17—44-суточных крысят представляло собой прямоугольник размером 34 х 34 см, освещенный лампой 100 Вт (лампа была смонтирована на высоте 2 м), с полом, разделенном на 9 квадратов, — регистрировали число посещений последних и число стоек (вставаний на задние лапы с упором и без упора). Тестирование осуществлялось в течение трех дней.

Для исследования поведения животных старших групп использовалось открытое поле, представлявшее собой огороженную по периметру деревянной стенкой прямоугольную площадку размером 120 х 120 см, высота ограждения 40 см. Поле освещалось люминесцентной лампой (500 Вт). Лампа была смонтирована над полем на высоте 2.5 м. Пол площадки, покрытый поливиниловой черной пленкой, был разделен на квадраты размером 20 х 20 см При

тестировании животных регистрировали число квадратов, пересеченных при хождении (передвижение, обычно сопровождаемое обнюхиванием и поиском). После каждого тестирования поле протирали 35—40-процентным раствором спирта и затем сухой тряпкой. Каждое животное тестировали по 5 минут последовательно в течение трех дней

В работе были использованы две норковые камеры размером 34 х 34 см, одна из которых имела 12 отверстий в полу, другая по одному отверстию на расстоянии 3 см от пола в каждой стенке.

Ж-образный лабиринт состоял из 6 рукавов — длина каждого составляла 10 см, ширина — 4,5 см.

Приподнятый крестообразный лабиринт был смонтирован из дерева, покрытого темно-коричневой поливиниловой пленкой Лабиринт был приподнят над полом на 75 см и состоял из двух открытых рукавов (50 х 10 см) и двух закрытых с открытым верхом (55 х 10x40 см). Рукава располагались симметрично вокруг прямоугольной центральной площадки размером 10x10 см, при этом идентичные рукава располагались напротив друг друга Размеры входов в закрытые рукава составляли 10 х 20 см. В начале эксперимента каждое животное помещалось в центр лабиринта головой в сторону открытого рукава. В течение 5-минутного интервала регистрировали время пребывания в открытых рукавах лабиринта, число заходов в рукава лабиринта и число реакций свешиваний с открытых рукавов лабиринта Уровень тревожности оценивали по времени, проводимом в открытых рукавах лабиринта, и числу реакций свешивания. Согласно принятым критериям, уровень тревожности обратно пропорционален величине указанных параметров поведения животных в приподнятом лабиринте.

Для оценки склонности к проявлению депрессивноподобного поведения в тесте Порсолта крыс помещали на 6 мин в бассейн с водой (диаметр 35 см, высота 60 см, температура воды 24—25°С) и регистрировали время, в течение которого крысы находились в неподвижном состоянии (время им-мобильности), и продолжительность активного плаванья.

Поведение животных в использованных нами тестах регистрировали с помощью видеокамеры и видеомагнитофона фирмы Panasonic При проведении опытов экспериментатор наблюдал за поведением животных через смотровое окно из соседней комнаты.

Специализированный вкусовой выбор исследовался на животных, помещаемых в отдельные клетки на весь период тестирования В клетках животные имели постоянный доступ к полусинтетическому корму и двум поилкам — с водой и 0,2%-ным раствором сахарина. Сопоставляли усредненные показатели по трем последовательным опытным дням. Оценивали относительное потребление сахарина, выраженное в процентах по отношению к общему объему жидкости, выпиваемой за сутки, а также его абсолютное потребление, рассчитанное на 100 г массы тела.

При выработке условного рефлекса пространственно-временного чередования тестирование проводили ежедневно в течение 20 суток в утренние и вечерние часы. В утренние часы подкреплялись подходы к кормуш-

кам, расположенным в правой, а вечером левой часта экспериментальной комнаты. В процессе обучения постепенно формировался правильный выбор направления побежки к месту подкрепления, определяемый временем проведения опыта. Животные получали мясо во всех пробах независимо от того, была ли это прямая побежка к кормушке с мясом или же они находили его, предварительно обследовав одну или несколько «холостых» кормушек В течение каждого опыта проводили 20 проб с интервалом в 2 минуты. Учитывали время выполнения задания, последовательность выбора кормушек Правильными считались прямые побежки к месту подкрепления.

Суточный уровень экскреции катехоламинов с мочой определяли триок-сииндоловым флюориметрическим методом (Матлина, Меньшиков, 1967; Никорагина, Хорева, 1988). Содержание кортикостерона в плазме крови определяли спектрофлюориметрическим микрометодом (Балашов, 1990).

Определение активности пищеварительных ферментов осуществлялось сразу после декапитации животных. Тонкая кишка аккуратно извлекалась из полости живота, промывалась с помощью охлажденного раствора Ринге-ра (рН=7,4) и разделялась на два сегмента (проксимальный и дистантный). Слизистая оболочка соскребалась с помощью пластикового ножа, затем взвешивалась (определялся сухой вес) и подвергалась гомогенизации В го-могенатах обоих частей тонкой кишки определяли активность следующих ферментов- лактазы (ЕС 3 21.23), сахаразы (ЕС 3 2.1 48), щелочной фосфа-тазы (ЕС 3 1 3 1), аланинаминопептидазы (ЕС 3.4.11.2), а также активность преимущественно цитозольной глицил-1_-лейцин дипептидазы (ЕС 3 413 2) Активность лактазы определялась методом глюкозного окисления (Dahlqvist, 1968), активность сахаразы методом Нельсона (Nelson, 1944), активность аланинаминопептидазы методом Фара (Farretal., 1968), активность щелочной фосфатазы по повышению р-нитрофенола (при 405 nm), используя Na р-нитрофенил фосфат в качестве субстрата. Активность дипептидазы определялась методом глицина (Уголев, Тимофеева, 1969). Активность ферментов представляли в микромолях образующегося в течение 1 минуты продукта в расчете на мг белка слизистой. Содержание протеина определяли методом Лоури (Lowryetal., 1951).

Результаты и обсуждение

Проявление тревожности у самок и самцов крыс на протяжении юве-нияьного, препубертатного и пубертатного периодов развития.

До недавнего времени большинство исследований, посвященных изучению тревожности у животных, проводились с использованием теста «открытого поля». Кендланд и Кемпбелл (Candland, Campbell, 1962) с помощью данного теста изучали на крысах онтогенетические аспекты тревожности. Оценивая тревожность по дефекации и двигательной активности в «открытом поле», авторы пришли к выводу, что с возрастом уровень тревожности у крыс неуклонно возрастает. Вместе с тем, наблюдения за поведением

детенышей крыс в естественных условиях позволяет предполагать, что по мере взросления в их в поведении происходят существенные изменения, свидетельствующие о снижении уровня оборонительных реакций в новых или вызывающих страх ситуациях (Calhoun, 1963; Соколов, Квашнин, 1990)

Чтобы провести более полный, разносторонний анализ поведения животных ювенильного, препубертатного и пубертатного возраста в незнакомой обстановке, провоцирующей проявление тревожности, мы сочли необходимым использовать комплекс различных методических подходов-в настоящей работе сопоставлялись паттерны поведения 17—41-суточных крыс в тесте «открытого поля», в норковых камерах, Ж-образном и приподнятом крестообразном лабиринтах. При анализе полученных данных, особое внимание было уделено выявлению половых различий по всем исследованным нами поведенческим показателям

Как отмечалось выше, в тесте «открытого поля» мерой тревожности является двигательная активность и дефекация. У самок и самцов крыс мы не обнаружили влияния возраста на уровень дефекации. Однако в этих условиях в двигательной активности были выявлены существенные возрастные различия, по-разному проявившиеся у самцов и самок. Было отмечено неуклонное увеличение двигательной активности у крысят обоего пола между 17-ми и 30-ми сутками В последующие дни у самок двигательная активность значимо не изменялась. У самцов между 30-ми и 36-ми сутками уровень активности снижался и вновь повышался между 36-ми и 41-ми сутками. Как и многие другие исследователи, оценивая тревожность с помощью теста «открытого поля» по снижению или отсутствию двигательной активности (Симонов, 1993; Maier, 1993), мы приходим к выводу, что у ювенильных самок и самцов крыс (возраст 17—21 суток) уровень тревожности в незнакомой среде выше, чем у животных, достигших препубертатного (30-суточного) возраста.

Этот вывод подтвердился в других экспериментах, проведенных в рамках настоящей работы, в которых изучалась активность животных в Ж-образном лабиринте и норковых камерах. Считается, что последние являются наиболее адекватной моделью для тестирования целенаправленного исследовательского поведения у крыс, степень торможения которого является показателем уровня тревожности в незнакомой среде (Ашмарин, Титов, 1991).

Приподнятый крестообразный лабиринт рассматривается в настоящее время как один из наиболее чувствительных тестов для изучения тревожности у крыс (Rodgers, Cole, 1994; Калуев, 1998) При тестировании в приподнятом крестообразном лабиринте, особое внимание уделяется активному выбору животного между неравноценными частями лабиринта — закрытыми и открытыми его рукавами. Исследование последних требует от животных преодоления страха, обусловленного пребыванием в новой необычной обстановке, страха открытого пространства, а также страха высоты Анализ динамики времени пребывания в открытых рукавах показал, что у 17—26-суточных самцов и самок уровень тревожности в среднем значительно выше, чем у 30-суточных животных (рисунок 1) Сле-

Рис 1 Динамика поведения самцов (А) и самок (Б) крыс в приподнятом крестообразном лабиринте в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах По вертикали — время пребывания в открытых рукавах лабиринта в секундах

Цифры под столбиками — возраст животных (в сутках) Взр взрослые животные Горизонтальные линии над столбиками и цифры над ними — достоверность различий между группами животных разного возраста

а — сравнение 17-сут группы с другими возрастными группами, б — то же для 21 -сут группы в — то же для 26-сут группы, г — то же для 30-сут группы, д — то же для 36-сут группы

См.

- . В

C«

0 02

005 0 05

0 03

Г--1-----1

1. 11

«Р-

0 03 1)02

I I

17 21 2« 30 36 42 ир.

дует также отметить, что в группе 30-суточных крыс впервые выявлен половой диморфизм: самки этого возраста по времени пребывания в открытых рукавах лабиринта значительно превосходили 30-суточных самцов. У 36-суточных крыс было отмечено отчетливое усиление тревожности по сравнению с предыдущим возрастом. В период наступления пубертата — на 41-е сутки — уровень тревожности у крыс вновь понижался Взрослые самцы характеризовались более низким уровнем тревожности по сравнению с 17- и 21-суточными, а взрослые самки — по сравнению с 17-, 21-и 30-суточными.

Кроме тестов, предусматривающих регистрацию паттернов двигательной активности, в настоящей работе при анализе реакций животных ювенильного, препубертатного и пубертатного возраста на действие незнакомых стимулов был использован тест на проявление вкусовой неофобии. Неофобия — осторожность, проявляемая животными при столкновении с неизвестными им объектами, в достаточно специфической и выраженной форме проявляется при предъявлении незнакомой пищи Тестирование вкусовой неофобии имеет ряд преимуществ. Этот метод позволяет исключить влияние таких факторов, как уровень исследовательской активности и моторики (возрастные изменения общей двигательной активности), что имеет особое значение при проведении онтогенетических исследований (Griebel et а!., 1993).

У крыс, возраст которых к началу эксперимента составлял 17, 21, 26, 31, 36 и 41 суток, исследовали в течение трех суток потребление воды и0,2%-ного раствора сахарина О наличии или отсутствии неофобии судили по относительному потреблению раствора сахарина (в процентах к общему объему выпиваемой жидкости). Было показано, что в 17—19-суточном возрасте неофобия отсутствует, в 21—23-суточном она ярко выражена, в 26—28-суточном она проявляется у самок и отсутствует у самцов, в 31—33-суточном неофобии нет у крысят обоего пола, а уровень потребления сахарина в этом периоде развития наиболее высок, в 36-38-суточном значительная неофобия имеет место у самцов и самок В следующей возрастной группе, 41—43-суточных крыс неофобия также была выявлена, однако ее уровень был достоверно более низким, чем у животных предыдущей возрастной группы. Полученные данные выявили флюктуации в уровне неофобии, при этом характер возрастной динамики для неофобии и тревожности в значительной степени совпадает Считается, что неофобия и тревожность тесно связаны друг с другом. Эти представления основаны преимущественно на сходстве вызывающих их ситуаций Неофобия и тревожность, проявление которые обусловлено воздействием новых, неизвестных по своим последствиям стимулов, играют адаптивную роль в жизнедеятельности организма, являясь важными составляющими оборани-тельного поведения.

В целом рассмотрение данных, полученных в различных экспериментальных ситуациях, моделирующих поведение животных в новой, необычной для них среде, показывает:

1) наиболее высокой уровень тревожности в этих условиях отмечается у крыс ювенильного периода развития;

2) с наступлением препубертатного периода, в первой его половине уровень тревожности снижается;

3) на фоне общей тенденции к снижению тревожности по мере развития мы обнаружили четкое повышение ее уровня в определенном, достаточно ограниченном, возрастном интервале — во второй половине препубертатного периода (у крысы 36—38-е сутки жизни).

Период, когда наблюдается это повышение, непосредственно предшествует или совпадает с началом полового созревания, который характеризуется достаточно резкими изменениями в продукции половых стероидов и у самок и у самцов крыс (Бабичев, 1981) Изменения в гормональном фоне могут быть причиной или оказывать моделирующее влияние на процессы, определяющие формирование тревожных реакций в исследованном нами возрастные периоды. Можно, однако, предполагать, что изменения в гормональном фоне могут не играть существенной роли в возникновении тревожности, то есть уровень продукции гормонов в определенные возрастные периоды обусловлен теми же онтогенетическими факторами, которые также являются причиной изменения тревожности

Сек.

250 -

200 -

150

100

взр.

Рис 2. Динамика поведения самцов и самок крыс ювенильного, препубертатного и пубертатного возраста в тесте Порсолта По вертикали — время иммобильности в секундах. Темные столбики — самцы, светлые — самки Цифры под столбиками — возраст животных (в сутках)

Степень выраженности депрессивности у самок и самцов крыс на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов развития.

В тесте Порсолта (тест «вынужденного плавания», Porsolt, 1977), который используется в качестве экспериментальной модели депрессии, исследовалось поведение крыс обоего пола в возрасте 17, 21, 26, 30, 36 и 41 суток к началу эксперимента. Поведенческими показателями выраженности депрессивности в данном тесте служит суммарное время иммобильности (время, в течение которого животное удерживается на воде при отсутствии плавательных движений)

Из рисунка 2 видно, что этот показатель у животных разного возраста был различен. Время иммобильности было минимальным у 17-суточных самок и самцов У животных обоего пола уровень иммобильности резко возрастает между 17-ми и 21-ми сутками жизни. У 21—36-суточных самок время иммобильности было достоверно больше, чем у 41-суточных (Р < 0,01). У 36-су-точных самок этот показатель достигал максимальных значений. У самцов максимальное время иммобильности было зарегистрировано в возрасте 30 и 36 суток. У 21-суточных самцов суммарное время иммобильности было сопоставимо с таковым у 41-суточных животных.

Установлены явные половые различия в выраженности депрессивности в тесте Порсолта, зависящие от возраста животных. Так, было показано, что в группе 41-суточных животных суммарное время иммобильности было больше у самцов (Р < 0,05), чем у самок, что соответствует данным, полученным другими исследователями в опытах на половозрелых животных (Bernardi et al., 1989; David et al, 2001). Иные результаты были выявлены при тестировании 21-суточных крысят — в этой возрастной группе время иммобильности

было больше у самок (Р < 0,05) Эти данные, по-видимому, свидетельствуют о различиях в сроках развития механизмов, определяющих проявление депрессии у самок и самцов крыс.

Изменения в скорости обучения и проявлении невротических реакций в ювенильном и препубертатном периодах развития

Как было отмечено в предыдущих разделах при изложении данных, полученных при исследовании поведения крыс в тестах на новизну и в тесте Порсолта, в ювенильном и препубертатном периодах проявления негативных эмоций имеют ряд особенностей. Известно, что формирование негативных эмоций часто связано и с выполнением сложных задач при обучении, особенно в ситуациях, предполагающих альтернативные пути решения задач (Хананашвили, 1978) Очень важно ответить на вопрос, в какой мере нарушения способности к обучению, которые, как свидетельствуют данные литературы, также весьма характерны для препубер-татного периодов (Erikson, 1968; Adams, Jones, 1984; Бондаренко, 1995), могут соотноситься с соответствующими негативными эмоциональными состояниями. У крыс выявить связь между когнитивными и эмоциональными процессами при обучении достаточно сложно в силу видовых особенностей поведения, в частности, бедности двигательного репертуара, связанного с проявлением эмоций. Учитывая это, нами было исследовано поведение щенков ювенильного и препубертатного периода развития и взрослых собак при выработке условного рефлекса пространственно-временного чередования с пищевым подкреплением. Животным предоставлялся выбор одной из двух кормушек в зависимости от времени суток — в утренние часы подкреплялся выбор правой кормушки, в вечерние — левой. Данные, отражающие динамику обучения, аппроксимировались экспонентами вида:

у = аехр (- Ьх) + с

с коэффициентами а и с, определяемыми методом наименьших квадратов Нелинейный параметр Ь подбирали на основании подгонки по сетке. Отбор кривых проводили по минимуму дисперсии остатка Величина коэффициента Ь принималась в качестве показателя, отражающего скорость обучения правильному выбору кормушек при чередующемся режиме подкрепления.

Показано, что наименьшая скорость формирования навыка пространственно-временного чередования имеет место в группе 40—45-суточных щенков, несколько выше она в группе 65-72- и 80—83-суточных (в обоих случаях при сопоставлении с 40—45-суточными р < 0,025 (рисунок 3, А). По сравнению с тремя предшествующими возрастными группами — 40—83-суточными щенками, более высокие результаты по этому показателю обнаруживали 102—110-суточные щенки (для всех случаев р < 0,025) В отличие от них у взрослых собак достоверно более высокая скорость обучения проявляется лишь по сравнению с 40—45-суточным щенками. Иначе изменяется другой показатель — среднее время, затрачиваемое в одной пробе на осуществление реакции выбора. Оказалось, что с увеличением возраста и соответствующим повышением скорости обучения реализа-

Рис 3 Скорость обучения (величина коэффициента Ь) (А) и число отказов от выполнения условнорефлекторной программы (Б) у щенков разного возраста и взрослых собак Под столбиками — возрастные группы щенков (1 —4)

и взрослые собаки (5)

■

1 2 3 4 5

ция реакции выбора занимает не меньше, а больше времени. Необходимость выбора между кормушками для щенков, которые часто совершали неправильные пробежки и не сразу находили привлекательные для них кусочки мяса, создавало стрессовую ситуацию. Поэтому выработка данного навыка сопровождается невротическими реакциями, проявляющимися в сильном эмоциональном напряжении (лае, визге), ритмических движениях лап, циркулярности в осуществлении двигательных реакций, сужении репертуара двигательных паттернов (стереотипия), отказами от выполнения выбора (рисунок 3, Б). Наибольшее число отказов было выявлено у 102—110-суточные щенков. Показано, что причина такого рода нарушений связана с изменениями в механизмах внутреннего торможения (Меницкий, Хананашвили, 1969; Хананашвили, 1978). Можно предполагать, что для животных препубер-татного периода характерно нарушение баланса возбудительных и тормозных процессов, однако при этом, как показали результаты нашего исследования, снижения способности к обучению не наблюдается По-видимому, увеличение времени выполнения условных двигательных реакций в препубертатном периоде следует расценивать как результат

нарушения в механизмах, опосредующих осуществление выработанного навыка.

Полученные ними данные интересно сопоставить с результатами исследования подвижности нервных процессов, которой принято придавать большое значение при анализе условнорефлекторной деятельности Показано (Трошихин, Козлова, 1968), что после периода наиболее высокой подвижности нервных процессов (у щенят в возрасте 1,0—2,5 месяцев) наступает период их резкого снижения (до 3,5— 4,0 месяцев), что связывают с началом формирования типологических свойств нервной системы. Заметим, что это положение не разделяется многими исследователями, использовавшими другие методические подходы (см. обзор. Образцова, 1964). При этом авторы не выходят за рамки традиционных представлений, ограничиваясь такими понятиями, как страх или уровень пассивно-оборонительной реакции Проявление последних принято связывать с реакцией животных на новую необычную для них ситуацию. Между тем они недостаточны для характеристики взаимодействия животного со средой при обучении сложным задачам То, что в наших исследованиях отказы тесно ассоциированы с определенными специфическими механизмами, опосредующими обучение, а не с действием факторов среды, вызывающих у животных страх на новизну, убедительно, как нам представляется, подтверждается данными опытов с разрушением гиппокампа Действие факторов, вызывающих неспецифический страх на новизну, могло с наибольшей вероятностью сказаться в течение первых опытных дней, однако именно в эти дни животные с разрушенным гиппокампом обнаруживали минимальное число отказов. Число последних резко возрастает в период, когда после нескольких попыток животные так и не смогли эффективно адаптировать свое поведение к условиям эксперимента. Если животных при обучении сложным задачам характерен страх, то его скорее можно определить, как страх совершить неверное действие. По-видимому, следует говорить о разных по своей природе «страхах». Указания на различные типы страхов можно найти уже в работах 3. Фрейда (Freud, 1926), который выделял реалистический и невротический страхи. Реалистический страх — это эмоциональный ответ на угрозу и/или понимание опасностей внешнего мира (например, появление хищника). В свою очередь невротический страх проистекает из опасения совершить ошибочное действие, что может повлечь за

собой тяжелые отрицательные последствия.

* * *

Таким образом, показано, что ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды развития отмечены существенными флюктуациями возрастной динамики выраженности негативных эмоциональных реакций. Значение факторов, вызывающих у животных негативные эмоции, неодинаково в различные возрастные периоды' повышенная тревожность на новизну окружающей среды обнаруживается в ювенильном периоде Иные результаты были получены в опытах с исследованием поведения в тесте Порсолта Было

показано, что степень выраженности депрессивности минимальна в ювениль-ном периоде Постепенно уровень депрессивности, проявляемый животными в тесте Порсолта, повышается, достигая максимальных значений в препубер-татном периоде Этот вывод мы делаем на основании данных, полученных в экспериментах на крысах. Для препубертатного периода характерен повышенный уровень невротических реакций, проявляемых в наших опытах щенками в процессе выполнении сложных задач при обучении

В целом приведенные данные свидетельствуют о несовпадении возрастной динамики выраженности тревожности на новизну и депрессивности в тесте Порсолта, что может свидетельствовать об относительной независимости механизмов, связанных с формированием депрессивных и тревожных состояний Важно отметить, что результаты настоящего исследования характеризующие возрастную динамику проявления негативных эмоций у животных, хорошо согласуются с данными о распределении по возрастам типичных детских «страхов» Так, из опыта детской патопсихологии известно, что каждому возрастному периоду присущи свои специфические «страхи» (А. И. Захаров, 2000) Вначале ребенок боится остаться один, опасается посторонних, неизвестных ему лиц Далее он боится высоты, гигантских животных и т д. Типичным для детей с неврозами младшего школьного возраста является страх «быть не тем», то есть страх ошибки, неудачи, поражения. Результаты настоящего исследования с очевидностью подтверждают также решающую роль стадии полового созревания в возникновении депрессивных состояний, о чем свидетельствует многочисленные клинические наблюдения.

Последствия действия стресса в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития на формирование адаптивного поведения в зрелом возрасте.

Один из наиболее часто используемых в настоящее время экспериментальных подходов для изучения модифицирующих влияний стресса на развитие организма основан на применении метода депривации — отлучении детенышей от матерей и содержании их в условиях социальной изоляции Важным преимуществом данного метода является то, что он имитирует важные особенности жизни животных в естественных условиях Длительный стресс часто является причиной нарушения вкусовых предпочтений. Учитывая эти данные, нами была исследована реакция на сахарин у крыс, отлученных от самки в различные сроки после рождения (в возрасте 17, 21, 26, 30, 36 и 41 суток) и далее в течение длительного периода (40 суток) содержавшихся в изоляции (экспериментальные группы животных). В этой серии опытов анализировали влияние содержания в изоляции или группе на относительный уровень потребления сахарина экспериментальными и контрольными крысами, у которых предварительно была полностью угашена неофобия к сахарину. После угашения неофобии нам не удалось выявить достоверных различий в уровне предпочтения сахарина у взрослых

животных одного пола, отлученных от кормившей их самки в различные сроки после рождения (в возрасте 17—41 суток) и содержавшихся в группе. Это обстоятельство позволило нам объединить результаты тестирования животных этих групп и использовать их в качестве контроля при анализе данных, полученных в опытах на самках и на самцах

Было показано, что взрослые самцы и самки, отлученные в возрасте 30 суток и далее содержавшиеся в изоляции, по относительному уровню потребления сахарина не отличались от контрольных животных (рисунок 4) У самок крыс, отлученных в возрасте 17, 21, 26 и 36 суток, последующее содержание в изоляции способствуют формированию более низкого относительного уровня потребления сладкого раствора сахарина, по сравнению с самками, отлученными в 30- и 41-суточном возрасте и контрольными животными. Несколько иная закономерность была выявлена в группе самцов. У самцов, отлученных в возрасте 17, 21 и 36 суток, относительный уровень потребления сахарина был значительно меньше, чем у контрольных и отлученных в возрасте 26, 30 и 41 суток. При этом у самцов, отлученных в возрасте 30 суток, относительный уровень потребления сахарина был достоверно ниже, чем у животных, отлученных в возрасте 26 суток.

Важно также отметить, что в трех экспериментальных группах, в которых животные были отлучены соответственно на 17-е, 36-е и 41-е сутки жизни и далее содержались в изоляции, был выявлен половой диморфизм в предпочтении сахарина, свойственный контрольным животным. В этих группах самки проявляют более высокий уровень предпочтения сахарина, чем самцы, что соответствует данным литературы \valenstein, Како1е\л/вШ, Сох, 1967, Кеппеу, йесИск, 1980; 1_е/Ьом'Гг е1 а!., 1991). В группе животных, отлученных в возрасте 21 и 30 суток, достоверных различий между самками и самцами по относительному потреблению выявить не удалось, а в группе животных, отлученных в возрасте 26 суток, уровень относительного потребления сахарина у самцов был выше, чем у самок (рисунок 4). Таким образом, в этой группе наблюдается инверсия полового диморфизма по отношению к сладкому вкусу.

Анализ полученных данных выявил весьма важный факт: в большинстве исследованных нами групп с исходно высоким уровнем тревожности на новизну (17-, 21- и 36-суточные самки и самцы и 26-суточные самки) в дальнейшем в той или иной степени наблюдался сниженный уровень потребления раствора сахарина. Исключение составляют самцы, отлученные в возрасте 26 суток и далее содержавшихся в изоляции, у которых по достижении зрелого возраста уровень предпочтения сахарина был повышен по сравнению с контрольными самцами. Более того, в данной группе была отмечена инверсия полового диморфизма в предпочтении сахарина.

Можно предполагать, что инверсия формируется в результате действия нескольких факторов. Во-первых, этот возраст, по-видимому, является переходным, и самкам данной группы могут быть присущи в большей степени черты предыдущих, а самцам последующих возрастных групп. Этот эффект можно отчасти объяснить тем, что в этом возрасте стресс способствует усилению депрессивных реакций в большей степени у особей женского пола, чем у самцов. В этом мы видим одну из причин того, что

80 70 60 J 50 40 30 20 10 0

контр.

Рис 4 Предпочтение сахарина взрослыми самцами (темные столбики) и самками (светлые столбики) крыс, отлученными от матерей в ювенильном, препубертатнои и пубертатном периодах и содержавшихся изолированно от сверстников По вертикали — относительный уровень потребления раствора сахарина (% от общего объема выпиваемой жидкости). Цифры под столбиками — возраст отлучения (в сутках) Контр — контрольные крысы

в группе животных, отлученных в возрасте 26 суток, уровень относительного потребления сахарина у самцов выше, чем у самок. С другой стороны, показано, что воздействие стресса в эти сроки ювенильного периода может вызвать заметное отставание полового созревания у крыс {Gorski, Lawton, 1973; Ramaley, 1974, Cost, Mann, 1976). Можно предполагать, что это вторая причина инверсии полового диморфизма в предпочтении сахарина у крыс, отлученных в возрасте 26 суток и содержавшихся в изоляции Поскольку половые гормоны вносят свой вклад в формирование предпочтения к сахарину (Wade, Zucker, 1969), изменение их баланса, связанное с задержкой полового созревания, могло также сказаться на проявлении полового диморфизма по данному показателю.

В тесте Порсолта (тест «вынужденного плавания») который, как уже указывалось, используется в качестве экспериментальной модели депрессии, исследовались взрослые животные, отлученные от самки в возрасте 21, 30, 36 и 41 суток, и далее в течение 40 суток содержавшихся в изоляции. В качестве контроля служили животные, отлученные от самки в возрасте 30 суток и содержавшиеся в группе В данной серии опытов всего было исследовано поведение 110 крыс обоего пола. Поведенческими показателями выраженности депрессии в данном тесте служит суммарное время иммобильное™ (время, в течение которого животное удерживается на воде при отсутствии плавательных движений)

Из рисунка 5 видно, что уровень иммобильности в тесте Порсолта у самцов, содержавшихся в изоляции после отлучения в возрасте 21 суток, был

Сек.

300

250

200

150 !

100

0 и и и и и

21 30 36 41 контр.

Рис 5 Поведение в тесте Порсолта взрослых самцов (темные столбики) и самок (светлые столбики) крыс, отлученными от матерей в ювенильном, препубертатнои и пубертатном периодах и содержавшихся затем изолированно от сверстников По вертикали — время иммобильности в секундах Остальные обозначения как на рис 4

достоверно ниже, чем у контрольных животных. Напротив, характерной особенностью самцов, отлученных в более поздние сроки — на 30-е, 36-е и 41-е сутки жизни, был высокий уровень иммобильности, выявляемый в данном тесте. Максимальный уровень иммобильности самцы проявляли после отлучения на 30-е сутки жизни и последующем содержании в изоляции. Несколько иные результаты были получены в опытах на самках. Самки проявляли повышенный уровень иммобильности при тестировании их в тесте Порсолта после содержания в изоляции при отлучении на 21-е, 30-е 41 -е и 36-е сутки. Было обнаружено также, что уровень иммобильности в тесте Порсолта у самок, отлученные на 30-е сутки выл достоверно выше, чем у отлученных на 41-е сутки.

Половые различия проявились в том, что в группе животных, отлученных на 21-е сутки и содержавшихся после отлучения в изоляции, у самок уровень иммобильности в тесте Порсолта был значительно выше, чем у самцов. В группе животных, отлученных на 30-е сутки жизни, по этому показателю самцы превосходили самок. Сходная закономерность была выявлена и при тестировании контрольных животных.

Полученные данные в целом подтверждают клинические наблюдения, свидетельствующие о том, что стадия полового созревания характеризуются наибольшей уязвимостью в отношении депрессий Следует, однако, отметить, что возрастная классификация стадии полового созревания у детей характеризуется определенной «размытостью» границ между различными периодами (Кандрор, 1996). В наших исследованиях в модельных

160 140 120 100 80 00 -40 20 О

i J

123123 123 123 123 123

160 140 120 100 80 604020 О

123123 123 123 123 123

Рис 6 Уровень исследовательской активности в «открытом поле» у самцов (А) и самок (Б) крыс, отлученными от матерей в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах и содержавшихся затем в группе (светлые столбики) или изолированно от сверстников (темные столбикм). 1, 2, 3 — дни тестирования Остальные обозначения как на рис 4

экспериментах на животных удалось четко определить возрастные сроки в течение которых воздействие стрессовых факторов среды может привести к наиболее существенным изменениям 8 уровне дипрессивности Как отмечалось выше, наиболее высокий уровень депрессивности обнаруживается у самок и самцов крыс, содержавшихся в изоляции после отлучения от матерей в препубертатном периоде Этот период, согласно данным литературы (Бабичев, 1981), характеризуется наиболее низким содержанием половых гормонов в крови.

Большое внимание при изучении последствий изоляции в экспериментах на животных уделяется также изменениям в характере двигательной активности в тесте «открытого поля» (Fulford, Marsden, 1997; Lápiz et al, 2001 а, b, 2003; Hellemans etat., 2004) Известно, что эмоциональные расстройства часто сопровождается характерными психомоторными нарушениями.

В настоящей работе были проведены эксперименты, позволившие сопоставить уровень двигательной активности в данном тесте у крыс обоего пола, отлученных от самки в возрасте 17, 21, 26, 30 и 36 суток и далее гз

-вы

17 21 30 36

17 21 50 36

X о

Эг

О X £

17 21 30 36

| 200

17 21 30 36

Рис 7 Уровень экскреции адреналина и норадреналина у крыс, в разные сроки отлученных от матери и содержавшихся затем в группе (А) или изолированно от сверстников (Б) По вертикали — уровень экскреции катехоламинов (% к контролю) Остальные обозначения как на рис. 4

в течение 40 суток содержавшихся в условиях социальной изоляции или в группе со сверстниками. Кроме того, у самцов, подвергавшихся указанным воздействиям, определяли уровень экскреции катехоламинов с мочой.

Социальная изоляция приводит к повышению горизонтальной двигательной активности у взрослых крыс обоего пола, отлученных в возрасте

17, 21 и самок, отлученных в возрасте 36 суток и далее содержавшихся в изоляции, и снижению таковой у самцов, изолированных в возрасте 30 суток {рисунок 6).

Показано также, что у самцов крыс, отлученных в возрасте 17 и 21 суток, последующее содержание в изоляции приводит к повышению уровня экскреции адреналина и снижению экскреции норадреналина в моче (рисунок 7). При изоляции на 30-е сутки обнаруживается повышение уровня экскреции, как адреналина, так и норадреналина Полученные результаты свидетельствует о существовании в онтогенезе периода повышенной чувствительности физиологических систем, контролирующих формирование симпатоадреналовой системы, к воздействию неблагоприятных факторов, обусловленных материнской депривацией и содержанием в изоляции.

Таким образом, показано, что направленность и выраженность выявляемых нарушений в значительной мере определяются временем воздействия депривационных факторов. Анализ полученных данных обнаружил определенную предрасположенность к появлению определенных нарушений поведения, развивающихся после действия депривационных условий. Так, животные с исходно повышенным уровенем тревожности, в дальнейшем после длительного воздействия депривационных факторов характеризовались сниженным предпочтением сахарина и повышенным уровнем активности в тесте «открытого поля».

В свою очередь, исходно низкий уровень тревожности, проявляемый крысами в первой половине препубертата, сочетается с повышенным уровнем депрессивности в тесте Порсолта, которую они обнаруживают в зрелом возрасте после длительного воздействия депривационных факторов. Кроме того, у животных этой группы был выявлен наиболее высокий уровень адреналина и норадреналина в моче.

В целом результаты данной серии исследования свидетельствуют, что нарушения в характере адаптивных реакций, вызванные длительным содержанием в изоляции после отлучении от матерей в ювенильном периоде, резко отличаются от таковых при отлучении в препубертатном. Эти данные во многом согласуются с существующими в настоящее время в детской психиатрии представлениями, согласно которым нарушения в поведении детей и подростков, обусловленные неблагоприятными воздействиями среды, в основе своей имеют различные патогенетические механизмы. Выделяют нарушения тормозного круга, причиной которых, как предполагается, являются изменения в трех относительно независимых системах: 1) септо-гиппокампальная область; 2) амигдалярная система и 3) проекционных системах, связывающие фронтальную область коры с базальными ганглиями и таламусом (М'дд, 2003). Считается, что первые две, созревающие в более ранние периоды онтогенеза, определяют формирование таких симптомов, как боязливость, пугливость, нерешительность (Захаров, 1988)

Влияние материнской депривации на соматическое развитие и формирование спектра пищеварительных ферментов тонкой кишки.

Известно, что в условиях материнской депривации общий «негативизм» часто сочетается с выраженными нарушениями пищевого поведения с отказом от еды, сниженной способностью усваивать пищу. Ряд данных 25

свидетельствуют также о возможности развития ожирения Важно отметить, что нарушение пищевого поведения, выражающееся в увеличении или снижении массы тела, может являться одним из признаков формирования депрессии (Holmes, 2003) Нами было исследовано формирование массы тела и спектра пищеварительных ферментов тонкой кишки крыс, отлученных от матерей и переведенных на полусинтетический рацион в возрасте 17, 21 и 25 суток жизни. Обнаружено, что возникающие в условиях материнской депри-вации нарушения динамики общего развития и матурации пищеварительных ферментов определяются временем действия данного депривационного фактора и, в значительной мере, условиями содержания животных — изолированно или в группе со сверстниками.

Эти факторы существенно влияют на уровень активности и проксимо-дистальный градиент распределения следующих пищеварительных ферментов: лактазы, сахаразы, щелочной фосфатазы, аланинаминопептида-зы, глицил-1_-лейциндипептидазы, а также на массу слизистой оболочки и содержание белка в тонкой кишке В возрасте 35 суток у крысят, отлученных от матерей на 17-е сутки жизни и содержавшихся как в группе, так в изоляции, масса тела была ниже, чем у контрольных 35-суточных животных, выросших с самкой. У крысят, отлученных на 17-е сутки и долее содержавшихся в группе было отмечено также повышение активности сахаразы, аланинаминопептидазы и глицил-Ьлейциндипептидазы относительно контроля. У крысят, содержавшихся после отлучения на 17-е сутки в изоляции, было выявлено повышение активности лишь глицил-Ьлейциндипептидазы. У отлученных от матери в возрасте 21 и 25 суток и содержавшихся в группе 35-суточных крыс масса тела была достоверно ниже, чем у контрольных животных, не подвергавшихся материнской депривации. Напротив, было показано, что крысята, отлученные в возрасте 21 суток и далее содержавшиеся в изоляции, характеризуются повышенной массой тела по сравнению с контрольными животными. У отлученных от матерей в возрасте 21 и 25 суток крыс, в зависимости от того, содержались они изолированно или в группе, обнаруживаются разнонаправленные изменения активности таких пищеварительных ферментов тонкой кишки как лактаза, сахараза, щелочная фос-фатаза и глицил-Ьлейциндипептидаза. Важно также отметить, что у 35-су-точных крысят, содержавшиеся в изоляции после отлучения в возрасте в 21 суток, по сравнению с другими животными был существенно повышен уровень активности щелочной фосфатазы.

Таким образом, при материнской депривации, независимо оттого, содержатся детеныши в группе или в изоляции, имеют место выраженные отклонения от нормы в их развитии. Показано также, что в зависимости от сроков отлучения от матерей

и условий содержания меняется направленность выявляемых отклонений.

* * *

Таким образом, показано, что ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды онтогенеза отмечены выраженной нелинейностью возрастной динамики проявления поведенческих адаптаций и устойчивости по отношению к различным стрессовым воздействиям среды (таблица 1).

для адаптации организма в целом в данные периоды При этом для более полного понимания роли тех или иных поведенческих реакций в жизнедеятельности организма в различные периоды индивидуального развития их следует рассматривать в контексте сложных комплексов поведенческих и физиологических адаптации, определяющих специфический характер взаимодействия его со средой в каждом из этих периодов в целом.

В ювенильном периоде завершается переход на питание твердой пищей, сопровождающийся разнообразными изменениями не только метаболизма, морфогенеза, физиологических функций, но и поведения (Kretchmer, 1985. Уголев, Тимофеева, Груздков, 1986, Thiels, Alberts, 1991) Как показали наши исследования, в этом возрасте у крысят резко повышается уровень неофобии Животные ювенильного периода развития уже выходят за пределы гнезда, но потребляют только ту пищу, которую едят взрослые (Calhoun, 1963, Galef, Beck, 1985) Осторожное отношение к незнакомой пище гарантирует их от опасных для жизни последствий Очевидно, животные ювенильного периода уже прошли начальную стадию обучения выбору пищи, и осторожность, проявляемая ими по отношению к новому незнакомому вкусу, является следствием, как начавшейся пищевой специализации, так и усиления оборонительных реакций при переходе в новую, характеризующуюся меньшей стабильностью экологическую систему. Повышенная реакция на незнакомые стимулы — своего рода способ ограничения от чужеродных, потенциально опасных воздействий на ранних этапах развития. С возрастом животные становятся более самостоятельными, обнаруживают стремление обследовать более отдаленные пространства, что сочетается у них со снижением уровня оборонительных реакций на новизну окружающей среды и формированием механизмов, обуславливающих более высокий уровень когнитивной деятельности. Повышенный уровень «ответственности» в этот переходный период начального освоения окружающей среды, проявившийся в наших опытах в повышенном эмоциональном напряжения при обучении сложным задачам, по-видимому, также носит адаптивный характер.

Формирование любого адаптивного признака должно быть приурочено к строго определенному времени в соответствии с появлением других признаков Отбор способствует поддержанию определенной синхронности в становлении различных адаптивных признаков в онтогенезе (Лобашев, 1961). Одним из базисных в развитии организма является процесс полового созревания При достижении половозрелости формируется целый комплекс приспособительных реакций (Лобашев, 1961), что может обеспечивать преимущество в конкуренции при выборе партнера и сохранении потомства Поэтому, при рассмотрении вопроса периодизации на основе изучения адаптивного поведения необходимо стремиться к разработке концепций, совместимых с имеющейся физиологической информацией о происходящих в ходе онтогенеза перестройках половой функции, так же как гормональных систем в целом. Многие формы поведения контролируются гормональными системами (Шаляпина, Ордян, 2000). Отсюда и существующее совпадение в сроках и названии периодов, хотя критерии периодизации процесса развития поведения и полового созревания существенно различаются Нельзя, однако, не отметить, что принятая в настоящая время периодизация, как она традиционно складывалась, в своей основе имеет эк-

Таблица 1 Сравнительная характеристика ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов развития Знаками + обозначена степень выраженности исследованных характеристик, знаком 0 - отсутствие различий Пустыми оставлены ячейки, если исследования на данной возрастной группе не проводились

Периоды Юеениль-ный Препубертатный Пубер-

Характеристика Первая половина Вторая половина татный

Уровень тревожности + + + + + + + + +

Уровень неофобии + + + + + -1 + +

Степень изменений в уровне двигательной активности, обусловленных введением агониста а2-адре-норецепторов клофе-лина + + + + л + + +

Изменения в уровне двигательной активности, обусловленные воздействием депривационных условий* + + + (повышение по отношению к контролю) ч + (понижение по отношению к контролю) + + (повышение по отношению к контролю) 0

Уровень предпочтения раствора сахарина, сформировавшийся при длительном воздействии депривационных условий* 0 +++ 0 +++

Уровень невротических реакций, сопровождающих формирование сложных условнорефлекторных навыков + + + + + +

Степень выраженности депрессивности в тесте Пор- самцы + + + + + + + +

солта после воздействия депривационных условий* самки + + + + + + +

Изменения в уровне активности симпатоадреналовой системы, обусловленные воздействием депривационных условий* + + + + + 0

Степень нарушения половой диф-ференцировки при воздействии депривационных условий + + + 0 0 0

Измения в формировании массы тела животных, возникающие в условиях материнской депри-вации + + + 0 0 0

Нарушения процесса матурации ферментативного спектра тонкой кишки, возникающие в условиях материнской делривации + + +

* - депривационные условия создавались при отлучении от матерей и последующем содержании в изоляции

спериментальные данные, полученные при изучении становления половой функции и механизмов ее регуляции

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о значительных различиях в устойчивости по отношению к стрессовым воздействиям среды на протяжении исследованных нами возрастных периодов, что является еще одним доказательством в качестве неоднородности послегнездовой стадии онтогенеза, в которой следует выделять ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды развития.

Таким образом, в настоящей работе выявлены четко различающиеся возрастные категории животных, соответствующие ювенильному, препубер-татному и пубертатному периодам онтогенеза В каждом из исследованных возрастных периодов животные характеризуется специфическими особенностями адаптивного поведения и устойчивости по отношению к воздействиям стресса

Выводы

1. На протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов онтогенеза характер взаимодействия организма со средой существенно изменяется. Показано, что каждый из этих периодов отмечен специфическими особенностями адаптивного поведения животных и их устойчивости по отношению к воздействиям стресса.

2. Ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды онтогенеза характеризуются выраженной нелинейностью возрастной динамики проявления тревожности и депрессивности у крыс Повышенный уровень тревожности на новизну окружающей среды крысы обоего пола обнаруживают в ювенильном периоде и во второй половине препубертатного периода Максимальный уровень депрессивности в тесте «вынужденного плаванья» у самцов отмечается в течение всего препубертатного периода, у самок -во второй половине препубертатного периода Отсутствие параллелизма в развитии свидетельствует об относительной независимости механизмов, определяющих формирование депрессивных и тревожных состояний.

3. Установлены зависящие от возраста половые различия в степени выраженности депрессивности у крыс. На протяжении ювенильного периода самки характеризуется большей уязвимостью в отношении депрессий, чем самцы. Это проявляется в том, что в ювенильном периоде в тесте «вынужденного плаванья» уровень депрессивности у самок повышен по сравнению с самцами. Напротив, в пубертатном периоде, так же как и в более зрелом возрасте, самцы в данных условиях характеризуются более высоким уровнем депрессивности, чем самки.

4. Выработка условнорефлекторной реакции пространственно-временного чередования сопровождается проявлением невротических реакций Скорость выработки данного навыка и уровень невротических реакций у собак значительно выше в препубертатном периоде, чем в ювенильном. С наступлением половой зрелости степень выраженности невротических реакций заметно снижается при сохранении высокой скорости обучения

5. Содержание в изоляции после отлучения от матерей в исследованные возрастные периоды оказывает значительное воздействие на последующее поведение крыс Характер направленности и выраженность выявляемых изменений определяются временем отлучения от матерей и полом животных Взрослые крысы, выросшие в условиях социальной депривации после отлучения в ювенильном, препубертатном или пубертатном периодах, различаются по уровню ориентировочно-исследовательской активности в тесте «открытого поля», степени выраженности депрессивности в тесте «вынужденного плаванья» и уровня предпочтения сладкого раствора сахарина Установлено, что степень устойчивости к воздействиям длительного депри-вационного стресса в ювенильном и препубертатном периодах ниже, чем в пубертатном периоде.

6. У взрослых самцов крыс при отлучении от матерей в ювенильном и первой половине препубертатного периода и последующем содержании в изоляции в отличие от животных, отлученных в более поздние сроки и также содержавшихся в изоляции, наблюдается резкое возрастание уровня активности симпатоадреналовой системы. У крыс, отлученных в первой половине препубертатного периода, эти изменения значительно более выражены, чем у отлученных в ювенильном периоде. Полученные результаты свидетельствует о существовании в онтогенезе периода повышенной чувствительности физиологических систем, контролирующих активность симпатоадреналовой системы, к воздействию неблагоприятных факторов, обусловленных материнской депривацией и содержанием в изоляции.

7. Возникающие вследствие материнской депривации нарушения соматического развития и матурации ферментативного спектра тонкой кишки определяются временем действия данного депривационного фактора, а также условиями содержания после отлучения от матери — изолированно или в группе со сверстниками. Установлено, что при отлучении от матерей в начале ювенильного периода у крыс имеют место более значительные нарушения соматического развития и матурации ферментативного спектра тонкой кишки, чем при отлучении в более ранние и более поздние сроки. При отлучении от матерей в первой половине ювенильного периода и последующем содержании в группе у крыс наблюдается снижение, а при содержании в изолированно — повышение массы тела по сравнению с контрольными животными, выросшими с матерями. Кроме того, при отлучении в ювенильном периоде и последующем содержании в изоляции у крыс отмечается повышенный уровень активности ряда пищеварительных ферментов, относительно такового у животных, содержавшихся в группе.

8. Совокупность представленных данных существенно расширяет представления о характере возможных изменений в поведении животных при действиях неблагоприятных факторов среды в пубертатном и предшествующих периодах онтогенеза, и может быть использована для создания моделей дезадаптационного поведения, обусловленного нарушениями в механизмах, контролирующих мотивационно-эмоциональных и когнитивных процессы у детей и подростков.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Vataeva L.A Intracranial self-stimulation in puppies during the first month of life // Ontogenesis of the brain V 4. (Proc Intern, symp neuroontogenet. quartum) Praha. 1987 P. 135—138. 2 ВатаеваЛ A , Егорова В В., Кассиль В Г, Никитина А А , Тимофеева Н.М Влияние изолированного или группового содержания крысят, в разные сроки отнятых от лактирующей самки, на формирование спектра пищеварительных ферментов тонкой кишки // Ж эвол. биохим. и физиол. 1994. Т. 30. № 4. С 532-540

3. Ватаева Л А , Кассиль ВТ. Неофобия у крыс в период перехода от молочного к дефинитивному питанию // Ж. эвол биохим и физиол. 1994. Т 30. № 2. С. 225—231

4 Vataeva L А , Egorova V V., Kassil V G, Nikitiria A.A., Timofeeva N.M Maturation of digestive intestinal enzymes in rats reared after weaning in a group or In isolation // Abstr. of the World Congress of Gastroenterology Los Angeles. 1994 Abstr № 1479

5 Ватаева Л A , Кассиль В Г., Вершинина Е А., Преображенская И.Г., Катышева М.В Особенности обучения 1,5—4,5-месячных щенков пространственно-временному чередованию //Ж эвол. биохим и физиол 1995 Т31.№4 С 449—457.

6. ВатаеваЛ А., Кассиль В Г, Филаретов А А Состояние гипофизарно-адренокортикальной системы и ориентировочно-исследовательское поведение крысят//Физиол ж им. И.М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 4. С. 83-87.

7 Vataeva L.A. Brain-stimulation reward in ontogenesis of dog //Abstracts of the XXXIII Intern. Congress of Physiol. Sei. St.-Petrsburg. 1997. Ref. P088.20.73.

8 Vataeva L.A., Egorova V V, Kassil V.G., Makukhina G V, Nikitina A.A., Timofeeva N.M. Delayed effects of time of weaning and conditions of post-weaning maintenance on digestive enzymes in rats // Ernährungsforschung 1998. V. 43, P. 239-254

9. Kassil V G, Vataeva L.A , Makukhina G V. Role of the vagus nerves in neophobia and conditioned reflex taste aversion // Neuroscience and Behavioral physiology, 1998, v. 28, № 6, p. 678—685

10 Vataeva L A., Kassil V G , Vershinina E.A Development of anxiety in prepubertal and pubertal rats

11 Abstracts of International Symposium dedicated to Academician Ivan Pavlov's 150-anniversary. "Mechanisms of adaptive behavior" St. Petersburg 1999 P. 170—171.

11 Кассиль В Г, Егорова B.B , Никитина А.А , ГордоваЛ А., Ватаева Л.А., Макухина Г.В., Тимофеева Н М, Филаретова Л П Активность пищеварительных ферментов у крыс, в разные сроки отнятых от лактирующих самок, до и после стресса // Ж эвол. биохим. и физиол 2000. Т 36 № 4. С. 304-309.

12 Ватаева Л А , Вершинина Е.А , Кассиль В.Г. Половой диморфизм в потреблении сахарина в онтогенезе крысы Влияние возраста отлучения от самки // Ж эвол биохим и физиол. 2001 Т 37, № 1 С. 58-63.

13 Ватаева Л.А., Косткин В Б., Макухина Г В, ХожайЛ.И, Отеллин В.А. Поведение в «открытом поле» у самок и самцов крыс, подвергавшихся действию гипоксии в различные сроки пре-натального периода развития //Докл. РАН 2001. Т 380 № 1. С. 125—127.

14 Vataeva L А , Vershinina ЕА Makukhina G V, Kassil V G Sex dimorphic sac-charine ingestion m developing rats Effect of the age of weaning 11 Flavour 2000. Perception, release, evaluation, formation, acceptance, nutrition/health, Eigenverlag Bergholz-Rehbrucke, 2001, p. 265—276.

15 Ватаева Л.А., Михайленко В.А , Макухина Г.В. Роль альфа 2-адренорецепторов в регуляции поведения и активности симпато-адреналовой системы в препубертатном и пубертатном периодах развития у крыс //Тез Докладов XVIII съезда физиологического общества им. И. П. Павлова. 2001. Казань. С. 49

16 Ватаева Л.А., Михайленко В.А., Кассиль В.Г Влияние сроков отлучения от самки на поведение в открытом поле и состояние симпато-адреналовой системы у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции //Ж. эвол биохим и физиол. 2002. Т. 38. № 6. С. 66—70

17 Ватаева Л А Возрастные изменения в уровне тревожности у самцов и самок крыс в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Ж эвол биохим. и физиол. 2003. Т. 39. № 6. С. 379-383.

18 Михайленко В А , Ватаева Л А , Макухина Г В Половые различия в реактивности симпато-адреналовой системы в онтогенезе крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2003 Т 39. №4. С 374-378.

19 Ватаева Л А., Косткин В Б, Макухина Г.В, ХожайЛ И, Отеллин В.А Условнорефлектоная реакция пассивного избегания у самок и самцов крыс, подвергавшихся воздействию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития // Ж эвол биохим и физиол 2004. Т. 40. № 3.

С. 250-254.

ИОввв

РНБ Русский фонд

2006-4 7618

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Ватаева, Людмила Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Негативные эмоции, связанные с проявлением беспокойства, тревожности и страха. Общая характеристика

1.2. Экспериментальные модели для исследования беспокойства, тревожности и страха

1.3. Нервный контроль негативных эмоций

1.4. Негативные эмоции как фактор формирования поведения в онтогенезе

1.5. Возрастные изменения способности к обучению

1.6. Роль катехоламинергических систем в формировании поведения в препубертатной и пубертатной стадии развития

1.7. Онтогенетические закономерности проявления полового диморфизма в поведении

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методология изучения процессов, связанных с развитием физиологических и поведенческих адаптаций

2.2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. НЕГАТИВНЫЕ ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ В ЮВЕНИЛЬ-НОМ, ПРЕПУБЕРТАТНОМ И ПУБЕРТАТНОМ ПЕРИОДАХ РАЗВИТИЯ

3.1. Проявление тревожности у самок и самцов крыс на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов развития

3.2. Проявление депрессивности у самок и самцов крыс на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов развития

ГЛАВА 4. ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕГАТИВНЫХ ЭМОЦИЙ И ОБУЧЕНИЯ

4.1. Возрастные изменения способности к обучению и проявления невротических реакций в ходе онтогенеза

ГЛАВА 5. РОЛЬ а2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ ПОВЕДЕНИЯ В ЮВЕНИЛЬНОМ, ПРЕПУ-БЕРТАТНОМ И ПУБЕРТАТНЫХ ПЕРИОДАХ РАЗВИТИЯ

ГЛАВА 6. ПОСЛЕДСТВИЯ ДЕЙСТВИЯ ТРЕССА В ЮВЕНИЛЬНОМ ПРЕПУБЕРТАТНОМ И ПУБЕРТАТНОМ ПЕРИОДАХ РАЗВИТИЯ НА ФОРМИРОВАНИЕ АДАПТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ В БОЛЕЕ ЗРЕЛОМ ВОЗРАСТЕ

6.1. Предпочтения сладких растворов сахарина у самок и самцов крыс, содержавшихся в изоляции после отлучения от матерей в ювенильном, препубертатном или пубертатном периодах развития

6.2. Проявление депрессивности у самок и самцов крыс, содержавшихся в изоляции после отлучения от матерей в ювенильном, препубертатном или пубертатном периодах разви тия

6.3. Последствия воздействия депривационных условий в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах на ориентировочно-исследовательское поведение и состояние симпа-тоадреналовой системы у взрослых животных

6.4. Влияние материнской депривации на соматическое развитие и формирование ферментного спектра тонкой кишки

ГЛАВА 7. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Адаптивное поведение и эффекты стресса в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития"

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Изучение процессов, связанных с развитием адаптивного поведения на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов, определение временных границ и детальная характеристика этих периодов является актуальной задачей возрастной физиологии. В рамках этой задачи одной из наиболее важных представляется проблема выявления возрастных периодов, в течение которых организм особенно восприимчив к воздействию неблагоприятных факторов среды, которые могут играть важную роль для формирования основных свойств адаптивного поведения на более поздних стадиях онтогенеза онтогенеза (Кассиль, 1990, 1991а, 19916; Науменко и др., 1990; Соколов, Квашнин, 1990; Раевский. 1991; Батуев и др., 1996; Cai et al., 1995, 1999; Богданов, 1995, 2000; Журавин, 2000, 2001; Кассиль, Отеллин и др., 2000; Отеллин, 2000; Шаляпина и др., 2001).

Выбор и обоснование критериев периодизации индивидуального развития, чрезвычайно сложная проблема, которая не может быть решена на основе изучения ограниченного числа физиологических и поведенческих характеристик. Развитие адаптивного поведения обусловлено множеством внешних и внутренних детерминант. Попытка связать процессы, происходящие во внешней среде с перестройками в структуре и функции различных жизненно важных систем организма, обусловливающих изменение характера взаимодействия его со средой в целом, по-видимому, составляет необходимый этап анализа факторов, влияющих на развитие адаптивного поведения на разных стадиях онтогенеза (Анохин, 1968; Аршавский, 1967, 1982; Кассиль, 1990). В связи с исследованием закономерностей индивидуального развития обучение рассматривается как наиболее интенсивно изучаемый и важный аспект а даптивного поведения (Об разцова, 1964, 1972). При этом недостаточно разработанным остается вопрос о том, какой вклад в приспособительную деятельность в различные возрастные периоды вносят эмоции. Особое значение в этих процессах могут иметь негативные эмоции, такие как тревожность и страх. Последние являются фундаментальными эмоциями у человека и животных, которые играют важную роль в формировании различных поведенческих адаптаций, поэтому изучение возрастной динамики их проявления является одной из наиболее актуальных проблем онтогенеза.

В связи с проблемой обоснования и выбора критериев периодизации весьма важным и перспективным представляется выделение периодов, в течение которых воздействие различных неблагоприятных факторов среды может привести к существенным изменениям адаптивного поведения в зрелом возрасте. Длительные модификации поведенческих и физиологических адаптации, возникающие под влиянием стресса в раннем онтогенезе, в последнее время привлекают все возрастающий интерес исследователей. При разработке этой проблемы были достигнуты значительные результаты, в частности, на разных стадия индивидуального развития, начиная с пренатального, определены периоды, отмеченные повышенной чувствительностью к повреждающим воздействиям стресса. Наименее исследованными в этом отношении до настоящего времени остаются так называемые поздние стадии онтогенеза - ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды.

Изучение специфических особенностей когнитивных и мотивационно-эмоциональных процессов на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов, является актуальной социальной, психологической и клинической проблемой. В частности, в современной психиатрии придается особое значение выявлению механизмов, определяющих свойственные подростковому возрасту проявления недостаточного адаптивного поведения - уязвимость для стресса, эмоциональная неустойчивость и т.д. Считается, что подросток сталкивается с различными социальными требованиями и новыми ролями. Подобные изменения в совокупности с современным информационным взрывом вызывают стресс и приводят к серьезным поведенческим и эмоциональным нарушениям. Однако можно предполагать, что в данном возрасте стресс скорее является следствием, а не причиной эмоциональных расстройств. Подростковый период характеризуется повышенной восприимчивостью к новым внутренним конфликтам и меняющимся социальным условиям, что и способствует возникновению чувства неопределенности и тревоги и нередко является причиной эмоциональных нарушений, проявляющихся в резком возрастании аффективных, особенно депрессивных эпизодов. Многими авторами подчеркивается патогенетическая роль процессов, связанных с пубертацией, в развитии психических заболеваний в этом возрасте. По-видимому, один из возможных путей решения проблем подросткового периода - проведение модельных экспериментов на животных, позволяющих дифференцировать роль биологических и социальных факторов в генезе патологических изменений в поведении, свойственных данному возрасту.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы было изучение особенностей адаптивного поведения в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития, а также исследование последствий стрессовых воздействий в указанные периоды, проявляющихся в изменениях характера адаптивного поведения на более поздних стадиях онтогенеза. Основные задачи исследования:

4. Исследовать отдаленные последствия воздействия депривационных условий (отлучение от матерей и содержание в изоляции) в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития, проявляющиеся в изменениях мотивационно-эмоционального поведения, вкусовых предпочтений, эндокринных функций, соматического развития и состояния пищеварительной системы.

5. Изучить роль оь-адренорецептров в механизмах, определяющих уровень двигательной активности в тесте «открытого поля» в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Установлено несовпадение возрастной динамики степени выраженности депрессивности и тревожности у крыс. Максимальный уровень депрессивности, проявляемой в тесте «вынужденного плаванья», наблюдается в препубертатном периоде. Максимальный уровень тревожности, обусловленной пребыванием в незнакомой среде, отмечен в ювенильном периоде и во второй половине препубертатного периода. Асинхронность развития свидетельствует об относительной независимости механизмов, определяющих формирование депрессивных и тревожных состояний.

2. Значение факторов, вызывающих у животных невротические реакции, неодинаково в различные возрастные периоды. В ювенильном периоде животные обнаруживают низкий уровень невротических реакций, сопровождающих процесс формирования у них сложных условнорефлекторных навыков. Скорость обучения сложным задачам и уровень невротических реакций резко возрастает в препубертатном периоде. С наступлением половой зрелости выраженность невротических реакций заметно снижается при сохранении высокой скорости обучения.

3. Депривационный стресс (отлучение от матерей и содержание в изоляции от сверстников) в ювенильном, препубертатном или пубертатном периодах онтогенеза может оказать неблагоприятное воздействие на развитие организма, проявляющиеся в формировании различных поведенческих и функциональных нарушений (в мотивационно-эмоциональной сфере, вкусовых предпочтениях, эндокринных функций, соматического развития и состояния пищеварительной системы) при достижении зрелости. Характер направленности и выраженность выявляемых нарушений в значительной мере зависит от того, на какой из исследованных периодов приходится действие депривационного стресса. По сравнению с пубертатным периодом степень устойчивости к воздействиям длительного депривационного стресса в ювенильном и препубертатном периодах понижена.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые показано, что возрастная динамика проявления депрессивности и тревожности, обусловленной пребыванием в новой, необычной среде на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов характеризуется выраженной нелинейностью. Выявлено несовпадение возрастной динамики проявления депрессивности и тревожности у крыс. Впервые установлено, что максимальный уровень тревожности на новизну окружающей среды крысы обоего пола обнаруживают в ювенильном периоде и во второй половине препубертатного периода (в возрастном интервале, непосредственно предшествующем началу пубертата).

Воздействие депривационных условий (отлучение от матерей и содержание в изоляции от сверстников) в исследованные возрастные периоды приводит к развитию у самцов и самок крыс патологических нарушений в поведении в период зрелости. Впервые показано, что направленность и выраженность выявляемых нарушений в значительной мере определяются временем воздействия депривационных факторов. В работе определена специфика депрессивных состояний, возникающих в зрелом возрасте вследствие действия депривационных условий в ювенильном, препубертатном или пубертатном периодах онтогенеза. Впервые установлено, что по сравнению с пубертатным периодом степень устойчивости к воздействиям длительного депривационного стресса в ювенильном и препубертатном периодах понижена. Эти данные обладают научной новизной и являются перспективными для дальнейшего изучения.

Впервые показано, что нарушения соматического развития и матурации ферментативного спектра тонкой кишки, возникающие в условиях материнской депривации, определяются временем действия данного депривационного фактора и условиями содержания животных -изолированно или в группе со сверстниками. Впервые обнаружено, что при материнской депривации наиболее значительные изменения массы тела наблюдаются у животных, отлученных в ювенильном периоде. Показано, что у крыс, отлученных в ювенильном периоде, в зависимости от того содержатся они в дальнейшем изолированно или в группе, обнаруживаются разнонаправленные изменения массы тела и активности ряда пищеварительных ферментов тонкой кишки.

Впервые показано, что на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов развития изменения в адаптивном поведении крыс сочетаются с существенными сдвигами в функциональном состоянии оь-адренорецепторов, которые являются одним из основных регуляторов активности норадренергических систем мозга, играющих важную роль при адаптации организма к неблагоприятным воздействиям среды.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.

Работа посвящена исследованию одной из фундаментальных проблем возрастной физиологии, связанной с выявлением особенностей характера адаптивного поведения и изменений устойчивости по отношению к различным стрессовым воздействиям на протяжении ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов онтогенеза. Полученные результаты важны для обоснования представлений о существовании четко различающихся возрастных категорий животных, соответствующих этим периодам. Важное теоретическое значение имеет вывод о том, что ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды отмечены выраженной нелинейностью возрастной динамики становления основных поведенческих и физиологических адаптаций. Полученные в работе данные хорошо согласуются и подтверждают теоретические разработки П. К. Анохина (1965, 1980), И. А. Аршавского, (1965), А. А. Волохова (1968), Г. А. Образцовой (1964), В. Г. Кассиля (1990) по периодизации постнатального онтогенеза незрелорождающихся млекопитающих.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы исследования докладывались на всесоюзной конференции «Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных, систем» (Ленинград, 1987); на совещании Всесоюзной проблемной комиссии "Интегративная деятельность мозга" (Москва, 1988); на Всесоюзной конференции "Сравнительная физиология в.н.д. человека и животных" (Москва, 1988); на IV Всесоюзной конференции "Физиология развития человека" (Москва, 1990); на IV Всесоюзном симпозиуме «Стресс, адаптация и функциональные нарушения» (Москва. 1991); на I (XI) Международном совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 1996); на 33-ем Международном конгрессе по физиологическим наукам (Санкт-Петербург, 1997); на 4 (17) Съезде физиологического общества при РАН (Ростов-на-Дону, 1998); на Международном симпозиуме, посвященном 150-й годовщине академика И. П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999); на Международной конференции, посвященной памяти профессора Е. В. Науменко (Новосибирск, 1999); на 6-м Варбургском симпозиуме «Восприятие, оценка, формирование, потребление, питание/здоровье» (Айзенах, Германия, 2000); на 28 Съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Казань, 2001). СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографии. Диссертация изложена на 261 страницах печатного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 7 таблицами. Список литературы включает 110 русских и 257 иностранных источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Ватаева, Людмила Анатольевна

выводы

2. Ювенильный, препубертатный и пубертатный периоды онтогенеза характеризуются выраженной нелинейностью возрастной динамики проявления тревожности и депрессивности у крыс. Повышенный уровень тревожности на новизну окружающей среды крысы обоего пола обнаруживают в ювенильном периоде и во второй половине препубертатного периода. Максимальный уровень депрессивности в тесте «вынужденного плаванья» у самцов отмечается в течение всего препубертатного периода, у самок - во второй половине препубертатного периода. Отсутствие параллелизма в развитии свидетельствует об относительной независимости механизмов, определяющих формирование депрессивных и тревожных состояний.

3. Установлены зависящие от возраста половые различия в степени выраженности депрессивности у крыс. Это проявляется в том, что в ювенильном периоде в тесте «вынужденного плаванья» уровень депрессивности у самок повышен по сравнению с самцами. Напротив, в пубертатном периоде, так же как и в более зрелом возрасте, самцы в данных условиях характеризуются более высоким уровнем депрессивности, чем самки.

4. Выработка условнорефлекторной реакции пространственно-временного чередования сопровождается проявлением невротических реакций. Скорость выработки данного навыка и уровень невротических реакций у собак значительно выше в препубертатном периоде, чем в ювенильном. С наступлением половой зрелости степень выраженности невротических реакций заметно снижается при сохранении высокой скорости обучения.

5. Содержание в изоляции после отлучения от матерей в исследованные возрастные периоды оказывает значительное воздействие на последующее поведение крыс. Характер направленности и выраженность выявляемых изменений определяются временем отлучения от матерей и полом животных. Взрослые крысы, выросшие в условиях социальной депривации после отлучения в ювенильном, препубертатном или пубертатном периодах, различаются по уровню ориентировочно-исследовательской активности в тесте «открытого поля», степени выраженности депрессивности в тесте «вынужденного плаванья» и уровню предпочтения сладкого раствора сахарина. Установлено, что степень устойчивости к воздействиям длительного депривационного стресса в ювенильном и препубертатном периодах ниже, чем в пубертатном периоде.

7. Возникающие вследствие материнской депривации нарушения соматического развития и матурации ферментативного спектра тонкой кишки определяются временем действия данного депривационного фактора, а также условиями содержания после отлучения от матери - изолированно или в группе со сверстниками. Установлено, что при отлучении от матерей в начале ювенильного периода у крыс имеют место более значительные нарушения соматического развития и матурации ферментативного спектра тонкой кишки, чем при отлучении в более ранние и более поздние сроки. При отлучении от матерей в первой половине ювенильного периода и последующем содержании в группе у крыс наблюдается снижение, а при содержании в изолированно - повышение массы тела по сравнению с контрольными животными, выросшими с матерями. Кроме того, при отлучении в ювенильном периоде и последующем содержании в изоляции у крыс отмечается повышенный уровень активности ряда пишеварительных ферментов, относительно такового у животных, содержавшихся в группе.

8- Совокупность представленных данных существенно расширяет представления о характере возможных изменений в поведении животных при действиях неблагоприятных факторов среды в пубертатном и предшествующих периодах онтогенеза, и может быть использована для создания моделей дезадаптационного поведения, обусловленного нарушениями в механизмах, контролирующих протекание мотивационно-эмоциональных и когнитивных процессов у детей и подростков.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты настоящей работы показали, что каждый из исследованных периодов отличается специфическими особенностями характера физиологических и поведенческих адаптации, а также различной устойчивостью к стрессовым воздействиям среды (Таблица 7). Полученные данные важны для обоснования необходимости выделения в послегнездовом онтогенезе ювенильного, препубертатного и пубертатного периодов.

Характеризуя определенные поведенческие реакции как адаптивные признаки, нельзя ограничиться описанием количественных и качественных изменений в их проявлении в отдельные периоды онтогенеза. Необходимо ответить на вопрос, какими могут быть последствия этих изменений для адаптации организма в целом в данные периоды. При этом для более полного понимания роли тех или иных поведенческих реакций в жизнедеятельности организма в различные периоды индивидуального развития их следует рассматривать в контексте сложных комплексов поведенческих и физиологических адаптаций, определяющих специфический характер взаимодействия его со средой в каждом из этих периодов. В процессе развития преобразование форм взаимодействия со средой происходит в результате изменений в физиологии и поведении самого организма (Аршавский, 1982), что и определяет переход с одного возрастного периода на последующий. Благодаря вновь приобретенным свойствам происходит смена характера адаптаций - меняется тип питания, происходит становление определенных форм социального поведения и т.д. Этот процесс, в прямом и переносном смысле сопровождается сменой среды обитания. С одной стороны, в ходе онтогенеза происходит освоение новых территорий, в пределах которых осуществляется жизнедеятельность организма. С другой, изменяется (расширяется или сужается) диапазон стимулов, на которые реагирует организм. Согласно Галефу (Galef, 1981) по мере развития

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Ватаева, Людмила Анатольевна, Санкт-Петербург

1. Наука». 1968. 547 с. Анохин П. К. Узловые вопросы теории функциональной системы.

2. М. «Наука». 1980. 197 с. Аршавский И. А. Очерки по возрастной физиологии. М.

3. Медицина». 1967. 476 с. Аршавский И. А. Основы возрастной периодизации // Возрастная физиология. (Руководство по физиологии). Л. «Наука». 1975. С.5-67.

4. Бондаренко М. Ю. Возрастные и половые особенности формирования и угашения условно-рефлекторной вкусовой аверсии у крыс. Автореф. канд. дисс. СПб. 1995. 25 с.

5. Бондаренко М. Ю., Михайленко В. А., Кассиль В. Г. Половые разлчия в динамике экскреции катехоламинов с мочой у крыс, подвергавшихся кратковременному угловому ускорению // Физиол. журн. Им. И. М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 5. С. 116118.

6. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М. "Высшая школа". 1991.399 с.

7. Вавилова Н. М. Развитие следовых условных рефлексов в онтогенезе у собаки. Автореф. канд. дисс. JL 1955. 13 с.

8. Вавилова Н. М. Развитие следовых условных рефлексов в онтогенезе у собак. // Журн. высш. нерв, деятельности. 1957. Т. 7. Вып. 3. С. 416-425.

9. Вавилова Н. М. Гиппокамп и регуляция поведения в постнатальном онтогенезе. Дисс. на соискание учен. степ. канд. биол. наук. 1979.

10. Вавилова Н. М., Кассиль В. Г. Формирование и сохранение условнорефлекторной вкусовой аверсии у собак // Журн. высш. нерв, деятельности. 1981. Т. 31. Вып. 1. С. 171-172.

11. Вавилова Н. М., Кассиль В. Г. Онтогенетические особенности выработки и угашения вкусовой аверсии у собаки после повреждения дорзального отдела гиппокампа // Журн. высш. нерв, деятельности. 1988. Т. 38. Вып. 3. С. 454-458.

12. Ватаева JI. А. ) Vataeva L. A. Intracranial self-stimulation in puppies during the first month of life // Ontogenesis of the brain. V. 4. (Proc. Intern, symp. neuroontogenet. quartum) Praha. 1987. P. 135138.

13. Ватаева Л. А., Кассиль В. Г. Формирование реакции самораздражения мозга в раннем онтогенезе собаки // Докл. АН СССР. 1979а. Т. 245. № 3. С. 746-749.

14. Ватаева Л. А., Кассиль В. Г. Характеристика реакции самораздражения мозга на разных этапах онтогенеза собаки // Проблемы физиологии гипоталамуса. Вып. 13. Киев. 19796. С. 45-52.

15. Ватаева JI. А., Кассиль В. Г. Организация системы положительного подкрепления в головном мозге собаки // Докл. АН СССР. 1991. Т. 319. № 6. С. 1508-1510.

16. Ватаева Л. А., Кассиль В. Г. Неофобия у крыс в период перехода от молочного к дефинитивному питанию // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1994. Т. 30. № 2. С. 225-231.

17. Ватаева Л. А., Кассиль В.Г., Вершинина Е.А., Преображенская И.Г., Катышева М.В. Особенности обучения 1.5-4.5-месячных щенков пространственно-временному чередованию // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1995. Т.31. № 4. С. 449-457

18. Ватаева Л. А., Кассиль В. Г., Филаретов А. А. Состояние гипофизарно-адренокортикальной системы и ориентировочно-исследовательское поведение крысят // Физиол. ж. им. И. М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 4. С. 83-87.

19. Ватаева Л. А., Косткин В. Б., Макухина Г. В., Хожай Л. И., Отеллин В. А. Поведение в «открытом поле» у самок и самцов крыс, подвергавшихся действию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития // Докл. РАН. 2001. Т 380. № 1.С. 125-127.

20. Ватаева JI. А., Отеллин В. А., Кассиль В. Г., Косткин В. Б., Коржевский Д. Э., Хожай JI. И., Гончар В. С. Гипоксия в раннем постнатальном онтогенезе крысы: развитие мозга и формирование поведения // Докл. РАН. 1998. Т. 363. №. 3. С. 409-411.

21. Ватаева JI. А., Тюлькова Е. И., Самойлов М. О. Влияние тяжелой гипоксии на эмоциональное поведение крыс: корректирующий эффект прекондиционирования // Докл. РАН. 2004. Т. 395. С. 109-111.

22. Ведяев Ф. П. Модели и механизмы нейрогенного стресса // Журн. высш. нерв, деятельности. 1977. Т. 27. Вып. 2. С. 325-327.

23. Волохов А. А. Закономерности онтогенеза нервной деятельности в свете эволюционнго учения. M.-JL, Изд. АН СССР. 1951. 312 с.

24. Волохов А. А. Очерки по физиологии нервной системы в раннем онтогенезе. JI. «Медицина». 1968. 312 с.

25. Галеева А. Ю. Роль стероидов в формировании статуса тревожности у самок мышей. // XXX Всероссийское совещ. по пробл. высш. нервн. деят. Тез. докл. Т. 2. СПб. 2000. С. 462-465.

26. Галеева А. Ю., Туохимаа П., Шаляпина В. Г. Роль половых стероидов в формировании статуса тревожности у самок мышей // Рос. физиол. ж. им. И. М. Сеченова. 2001. Т. 87. № 12. С. 1680-1687.

27. Журавин И. А., Дубровский Н. М. Половой диморфизм в развитии двигательных реакций у крыс в первый месяц после рождения в норме и после пренатальной гипоксии // XXX Всероссийское совещ. по пробл. высш. нервн. деят. Тез. докл. Т. 2. СПб. 2000. С. 468-471.

28. Журавин И. А., Туманов Н. Л., Потапов Д. О. Структурные изменения в сенсомоторной коре мозга в раннем постнатальном онтогенезе крыс, перенесших пренатальную гипоксию // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2001. Т. 37. № 6. С. 518-520.

29. Захаров Ф. И. Происхождение детских неврозов и психотерапия. М. Эксмо-Пресс. 2000. 308 с.

30. Калуев А. В. Стресс, тревожность и поведение. Актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных. Киев. Центр физиолого-биологических проблем. 1998. 100 с.

31. Кассиль В Г. Мотивация как фактор формирования поведения в онтогенезе // Физиология поведения. Нейробиологические закономерности. (Руководство по физиологии). Л. «Наука». 1987. С. 130-169.

32. Кассиль В. Г. Пищевое поведение в онтогенезе. Л. «Наука». 1990. 220 с.

33. Кассиль В. Г. Эмоции как компонент целостных поведенческих реакций. Биологическая роль эмоций. Неврозы. // Общий курс физиология человека и животных. Гл. 7. М. "Высшая школа". 1991а. С. 348-365.

34. Кассиль В Г. Онтогенез становления различных форм высшей нервной деятельности // Физиол. ж. им. И. М. Сеченова. 1993. Т. 79. № 3. С. 1-26.

35. Кассиль В. Г., Ватаева JI. A.) Kassil V. G., Vataeva L. A. Intracranial self-stimulation in ontogenesis of the dog // Third IBRO World congress of Neuroscience. Abstracts. Monreal. Pergamon Press. 1991. Ref. В 47-24. P. 324.

36. Кассиль В. Г., Ватаева JI. А. Паттерны поведения взрослых крыс, стрессированных на ранних этапах постнатального онтогенеза // Тез.докл.4 (17) съезда Физиол. общ-ва при РАН. Ростов-на-Дону. 1998. С. 377.

37. Кассиль В.Г., Ватаева JI. А., Макухина Г. В. Роль блуждающих нервов в проявлениях неофобии и условнорефлекторной вкусовой аверсии // Российск. физиол. ж. им. И.М.Сеченова. 1997а. Т. 83. №9. С. 1-11.

38. Кассиль В. Г., Ватаева JI. А., Макухина Г. В.) Kassill' V. G., Vataeva L. A., Makukhina G. V. Role of the vagus nerves in neophobia andconditioned reflex taste aversion // Neuroscience and Behavioral Physiology. 1998. V. 28. № 6. P. 678-685.

39. Кассиль В. Г., Гулина JI. К. Изменение сигнального значения запаховых раздражителей при сочетании их с отрицательными воздействиями на организм у щенков раннего возраста // Физиол. ж. СССР им. И. М. Сеченова. 1987. Т. 73. № 2. С. 246253.

40. Кассиль В. Г., Лозовская Р. Г. Возрастные особенности выработки условнорефлекторного переключения у собак // Журн. высш. нерв, деятельности. 1981. Т. 31. Вып. 5. С. 925-932.

41. Кассиль В. Г., Макухииа Г. В. Вкус и поведение // Сенсорные системы: Обоняние и вкус. JI. «Наука». 1980. С. 134-147.

42. Кассиль В. Г., Отеллин В. А., Хожай Л. И., Косткин В. Б. Критические периоды развития головного мозга // Российск. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. Т. 86. № 11. С. 14181425.

43. Квашнин С. А. Поведение серых крыс (Rattus norvegicus Berk) в естественных и искусственных условиях. Автореф. дисс. канд. биол. наук. М. 1983. 27 с.

44. Левтова Ф. А., Слезин В. Б. Возникновение невротических состояний при раздражении определенных структур мозга // Журн. высш. нерв, деятельности. 1968. Т. 18. Вып. 6. С. 984988.

45. Лобашов М. Е. Сигнальная наследственность. Исследования по генетике. Сборник I. Л. 1961. С. 3-11.

46. Макаренко Ю. А. Системная организация эмоционального поведения. М. «Медицина». 1980. 207 с.

47. Матлина Э. Ш., Меньшиков В. В. // Клиническая биохимия катехоламинов. М. 1967.

48. Микиртулов Б. Е., Кощавцев А. Г., Гречанный С. В. Клиническая психиатрия раннего детского возраста. С.-Пб. «Питер». 2001. 252 с.

49. Мина М. В., Клевезаль Г. А. Рост животных. Анализ на уровне организма. М. «Наука». 1976. 264 с.

50. Михайленко В. А., Ватаева Л. А., Макухина Г. В. Половые различия в реактивности симпатоадреналовой системы в онтогенезе крыс // Ж. эвол. биох. и физиол. 2003. Т. 39. № 4. С. 374-378.

51. Мицкевич М. С. Некоторые проблемы развития эндокринных функций в раннем онтогенезе // Гормональные факторы индивидуального развития. М. «Наука». 1974. С. 7-18.

52. Науменко Е. В., Серова JI. И., Пак В. Ч.) Naumenko Е. V., Serova L. I., Pack V. Ch. Brain noradrenaline in the control of the pituitary-gonadal system of adult rats after prenatal androgenization // Biogenic Amines. 1985. V. 3. P. 115-123.

53. Никорагина Г. П., Хорева С. А. Комплексная методика определения катехоламинов, ДОФА и 5-оксииндолуксусной кислоты в моче // Лаб. дело. 1988. Т. 9. С. 8-11.

54. Образцова Г. А. Вопросы онтогенеза высшей нервной деятельности. М. -Л. "Наука". 1964. 202 с.

55. Образцова Г. А. О периоде экзальтации в развитии поведения в онтогенезе // Журн. высш. нерв, деятельности. 1972. Т. 22. Вып. 2. С. 211-219.

56. Отеллин В. А. Тканевые механизмы пренатального развития головного мозга // Институт экспериментальной медицины на рубеже тысячелетий. Достижения в области экспериментальной биологии и медицины. СПб. «Наука». 2000. С. 102-114.

57. Павлов И. П. (1934). Павловские среды. Т. И. М.-Л. Изд-во АН СССР. 1949.

58. Пигарева М. Л. Лимические механизмы переключения. (Гиппокамп и миндалина). М. "Наука". 1978. 140 с.

59. Наука». 1978а. 279 с. т. 2 263 с. Светлов П. Г. Физиология (механика) развития. Т. 2. JI.

60. Наука». 19786. 263 с. Симонов П. В. Созидающий мозг. М. «Наука». 1993. 112 с. Слоним А. Д. Основы экологической физиологии млекопитающих.

61. М. -Л. Изд-во АН СССР. 1961. 433 с. Сметанников П. Г. Высшая нервная деятельность при депрессивныхсиндромах. Л. Изд-во «Медицина». 1967. 184 с. Соколов В. Е., Квашнин С. А. Онтогенез поведения // Серая крыса. Москва. "Наука". 1990. С.230-247.

62. Сухарева Г. Е. Клинические лекции по психиатрии детского возраста. Т. 1. М. 1955. 458 с.

63. Уголев А. М., Тимофеева Н. М. Методы определения активности пептидаз // Методы изучения гастроинтестинального тракта у человека. JL «Наука». 1969. С. 178-181.

64. Уголев А. М., Тимофеева Н. М., Груздков А. А. Адаптация пищеварительной системы // Физиология адаптивных процессов. Руководство по физиологии. М. «Наука». 1986. С. 371-480.

65. Угрюмов М. В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе. М. «Наука». 1983. С.

66. Хананашвили М. М. Экспериментальная патология высшей нервной деятельности. М. «Медицина». 1978. 367 с.

67. Циркин С. Ю. Справочник по психологии и психиатрии детского подросткового возраста. СПб. «Питер». 1999. 720 с.

68. Цуцульковская М. Я., Пантелеева Г. П. Клиника и дифференциальная диагностическая оценка некоторых психопатологических синдромов пубертатного возраста // Проблемы шизофрении детского и подросткового возраста. М. 1986. С.13-15.

69. Чинка И. И. Развитие коркового внутреннего торможения в онтогенезе у щенят // Тр. Инст. физиол. им. И.П.Павлова АН СССР. Т. 2. Л. Изд-во АН СССР. 1953. С. 86-107.

70. Чинка И. И. Возрастные особенности подвижности нервных процессов у собак // Тр. Инст. физиол. им. И.П.Павлова АН СССР. Т. 5. Л. Изд-во АН СССР. 1956а. С. 174-179.

71. Чинка И. И. Следовые условные рефлексы в онтогенезе у щенят // Тр. Инст. физиол. им. И.П.Павлова АН СССР. Т. 5, JI. Изд-во АН СССР. 19566. С. 180-191.

72. Шац И. К. Психозы у детей: психология и психопатология. М. Изд,-во «Советский спорт». 2002. 211 с.

73. Шишкина F. Т., Дыгало Н. Н. Молекулярная физиология адренергических рецепторов 7/ Успехи физиол. наук. 1997. Т. 28. № 1.С. 61-74.

74. Шумилина А. И. Изучение экспериментального невроза по секреторному и двигательному показателям условной реакции // Проблемы высшей нервной деятельности. Тр. Отд. физиол. нерв. сист. Ин-та физиол. АМН СССР. М. 1949. С. 428-436.

75. Adams J., Jones S. M. Age differences in water maze performance and swimming behavior in the rat // Physiol, a. Behav. 1984. V. 33. № 6. P. 851-855.

76. Alberts J. R. Huddling by rat pups: multisensory contril of contact behavior // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1978a. V. 92. № 2. P. 220-230.

77. Alberts J. R. Hunddling by rat pups: Group behavoral mechanisms of temperature regulation and energy conservation // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1978b. V. 92. № 2. P. 231-245.

78. Alberts J. R., Gubernick D. J. Early learning as ontogenetic adaptation for ingestion by rats // Learn, a. Motiv. 1984. V. 15. № 4. P. 334-359.

79. Altman J., Sudarshan K. Postnatal development of locomotion in the laboratory rat // Anim. Behav. 1975. V. 23 № 4. P. 896-920.

80. Babicky A., Ostadalova I., Parizek J., Kola? J., Bibr B. Use of radioisotope techniques for determining the weaning period in experimental animals // Physiol. Bohemoslov. 1970. V.19. № 6. P. 457-467.

81. Baker L. J., Baker Т. В., Kesner R. P. Taste aversion learning in young and adult rats // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1977. V. 91. № 5. P. 1168-1178.

82. Bauer R. H., Duncan D. L. Differential effects of d-amphetamine in mature and immature rats // Physiol. Psychol. 1975. V. 3. № 3. P. 312-316.

83. Bickerdike M. J., Wright I. K., Marsden C. A. Social isolation attenuates rat forebrain 5-HT release induced by KC1 stimulation and exposure to a novel environment // Behav. Pharmacol. 1993. V. 4. №3. p. 231-236.

84. Blizard D. Autonomic and behavioral correlations of emotionality. Ph.D. Dissertation. University of Cardiff. Wales. 1968.

85. Breier A., Charney D.S., Heninger G.R. The diagnostic validity ofanxiety disorders and their relationship to depressive illness // Am.

86. J. Psychiatry. 1985. V. 142. P. 787-797.

87. Bronson G. W. The development of fear in man and other animals //

88. Child Develop. 1968b. V. 39. P. 409-430. Brown J. S. The motivation of behavior. New York. McGraw-Hill. 1961. 122 p.

89. Brown J. S., Farber I. E. Emotions conceptualised as intervening variables with suggestions toward a theory of frustration // Psychol. Bull. 1951. V. 48. P. 465-495.

90. Campbell B. A., Ampuero M. X. Dissociation of autonomic and behavioral components of conditioned fear during development in the rat // Behav. Neurosci. 1985. V. 99. № 6. P. 1089-1102.

91. Campbell B. A., Campbell E. H. Retention and extinction of learned fear in infant and adult rats // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1962. V. 55. № 1, P.l-8.

92. Candland D. K, Campbell B. A. Development of fear in the rat as measured by behavior in the open field // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1962. V. 55. № 4. P. 593-596.

93. Cannon W. В. (1927) The James-Lange theory of emotion: a critical examination and an alternative theory. // Am. J. Psychol. 1987. V. 100. № 3-4. P. 567-586.

94. Cannon W. B. The wisdom of the body. New York. 1939.

95. Charney D. S, Woods S. W, Krystal J. H, Nagy L. M, Heninger G. R. Noradrenergic neuronal disregulation in panic disorder: the effects of intravenous yohimbine and clonidine in panic disorder patients // Acta psychiatr scand. 1992. V.86. № 4. P. 273-282.

96. Chauvin R. Le Comportement animal. Paris. Masson et Cie' ed. 1969. 250 p.

97. Choi S. J., Kellogg С. K. Norepinephrine utilization in the hypothalamus of the male rat during adolescent development // Develop. Neurosci. 1992. V. 14. № 5-6. P. 369-376.

98. Choi S. J., Kellogg С. K. Adolescent development influences function responsiveness of noradrenergic projection to the hypothalamus in male rats // Develop. Brain Res. 1996. V. 94. № 2. P. 144-151.

99. Choi S., Weisberg S. N., Kellogg С. K. Control of endogenous norepinephrine release in the hypothalamus of male rats changes over adolescent development // Develop. Brain Res. 1997. V. 98. № LP. 134-141.

100. Chopin P., Briley M. Animal models of anxiety: the effect of compounds that modify 5-HT neurotransmission // TIPS. 1987. V. 8. P. 383388.

101. Chopin P., Pellow S., File S. E. The effects of yohimbine on exploratory and locomotor behaviour are attributable to its effects at noradrenaline and not at benzodiazepine receptors // Neuropharmacology. 1986. V. 25. № 1. P.53-57.

102. Corey D. T. The determinants of exploration and neophobia // Neurosci. a. Biobehav. Rev. 1978. V. 2. № 4. P. 235-253.

103. Cost M. G., Mann D. R. Neonatal corticoid administration: retardation of adrenal rhytmicity and desynchronization of puberty // Life Sciences. 1976. V. 19. P. 1929-1936.

104. Coyle J. T. The development of catecholaminergic neurons of the central nervous system // Neurosci. Res. 1973. V. 5. P. 35-52.

105. Cunningham M. G., Bhattacharyya S., Benes F. M. Amygdalo-cortical sprouting continues into early adulthood: implications for the development of normal and abnormal function during adolescence // J. Сотр. Neurol. 2002. V. 453. № 2. P. 116-130.

106. Gutierrez R., Tellez L. A, Bermudez-Rattoni F. Blockade of cortical muscarinic but not NMDA receptors prevents a novel taste from becoming familiar // Eur. J. Neurosci. 2003. V. 17. № 8. P. 15561562.

107. Dalrymple-Alford J. C., Benton D. Behaviural inhibition and the age at social isolation in rats // J. Сотр. and Physiol. Psychol. 1984. V. 36. № 1. P. 27-38.

108. Dawson А. В., McCabe M. The interstinal tissue of the ovary in infantile and juvenile rats // J. Morphol. 1951. V. 88. № . P. 543-571.

109. Dawson G. R., Tricklebank M. D. Use of the elevated plus maze in the search for novel anxiolytic agents // Trends in Pharmacological Science. 1995. V. 16. № 2. P. 33-36.

110. Davis M. Neurobiology of fear responses: the role of the amygdala // J. Neuropsychiatry a. Clin. Neurosci. 1997. V. 9. P.382-402.

111. De Vry J., Glaser Т., Schuurman Т., Schreiber R., Traber J. 5-HTiA receptors in anxiety // New Concepts in Anxiety. M. Briley, S. E. File (Eds). London. Macmillan Press. 1991. P. 95-103.

112. Diaz R., Fuxe K., Ogren S. O. Prenatal corticosterone treatment induces long-term changes in spontaneous and apomorphine-mediated motor activity in male and female rats // Neuroscience. 1997. V. 81. № l.P. 129-140.

113. Duncko R., Makatsori A., Moncer F., Loder L, Jakuber M., Fickova E., Jezova D. Anxiety in relation to behavioral and neuroendocrine changes during mental stress in healthy humans // Endocrine regulation. 2003. V. 37. № 2. P. 95.

114. Erikson E. H. Life cycle // International Encyclopedia of Social Science. V. 9. New York. Crowell Collier-Macmillan. 1968. P. 286-292.

115. Eroglu L., Guven O. The effects of moclobemide on the yohimbine-induced anxiogenic action in the elevated plus-maze //Pharmacol. Res. 1998. V. 37. № 2. P. 137-143.

116. Falck B. Occurrence of cholesterol and formation of oestrogen in the infantile rat ovary // Acta endocrinol. 1951. V. 12. № 1. P. 115122.

117. Falls W.A., Miserendino M. J., Davis M. Extinction of fear-potentiated startle: blockade by infusion of an NMDA antagonist into the amygdala // J. Neurosci. 1992. V. 12. № 3. P. 854-863

118. Fernandez-Guasti A., Picazo O. The actions of diazepam and serotonergic anxiolytics vary according to the gender and the estrous cycle phase // Pharmacol. Biochem. a. Behav. 1990. V. 37. № 1. P. 7781.

119. Fernandez-Guasti A., Picazo O. Anxiolytic action of diazepam, but not of buspirone, are influenced by gender and the endocrine stage // Behav. Brain Res. 1997. V. 88. № 2. P. 213-218.

120. File S. E., Johnston A. L. Lack of effects of 5-HT3 receptor antagonists in the social inteaction and elevated plus-maze tests of anxiety in the rat// Psychopharmacology. 1989: V. 99. № 2. P. 248-251.

121. File S. E., Vellucci S. V. Studies on the role of ACTH and 5-HT in anxiety, using an animal model //J. Pharm. a. Pharmacol. 1978: V. 30. P. 105-110.

122. File S. E., Wardill A. G. Validity of head-dipping as a measure of exploration in a modified* hole-board^ // Psychopharmacologia (Berl.). 1975a. V. 44; №1. P. 53-59.

123. File S. E., Wardill A. G. The reliability of the hole-board apparatus // Psychopharmacologia (Berl.). 1975b. V. 44. №1. P. 47-51.

124. Fischer G. J., Campbell G. L. The development of passive avoidance conditioning in Leghorn chicks // Anim. Behav. 1964. V. 12. № 2. P. 268-269.

125. Foa E., Foa U. Differatiation depression and anxiety: is it possible? Is it useful 1? // Psychopharmac. Bull. 1982. V. 18. № 4. P. 62-68.

126. Forscett G. M., Meek J. L. Evidence for a tonic GABAergic control of serotonin neurons in the medial raphe nucleus // Brain Res. 1981. V. 206. P. 208-212.

127. Fox M. W. Neuro-behavioural ontogeny: a synthesis of ethological and neurophysiological concepts // Brain.Res. 1966. V. 2. P. 3-20.

128. Franchina J. J., Dyer A. B. Aversion^ conditioning and enhanced neophobia: Role of test stimuli // Behav. a. Neural Biol. 1985. V. 44. № 1. P. 122-131.

129. Frick К. M., Burlingame L.A., Arters J. A., Berger-Sweeney J. Reference, memory, anxiety and estrous cyclicity in C57BL/6N1A mice are affected by age and sex // Neuroscience. 2000. V. 95. № 1. P. 293-307.

130. Fride E., Dan Y., Feldon J., Halevy G., Weinstock M. Effects of prenatal stress on vulnerability to stress in prepubertal and adult rats // Physiol, a. Behav. 1986. V. 37. P. 681-687.

131. Freud S. Introductory lectures on psycho-analysis. In Standart edition (Vol. 18). London. Hogarth. 1926/1959.

132. Freud S. Inhibition, syptoms, and anxiety. In Standart edition (Vol. 20). London. Hogarth. 1920/1955.

133. Fulford A. J., Butler S., Heal D. J., Marsden С. A. Evidence for altered a2-adrenoceptor function following isolation-rearing in the rat'// Psychopharmacology. 1994. V. 116. № 2. P. 183-190.

134. Fulford A. J., Marsden C. A. Effect of isolation-rearing on noradrenaline release in rat hypothalamus and hippocampus in vitro // Brain Res. 1997. V. 748. № 1-2. P. 93-99.

135. Galef B. G. The ecology of weaning: Parasitism and the achievement of independence by altricial mammals // Parental care in mammals. / D. J. Gubernick, P. H. Klopfer (Eds). New York. 1981. P. 211-243.

136. Galef B. G., Beck M. Aversive and attractive marking of toxic and safe foods by Norway rats // Behav. a. Neural Biol. 1985. V. 43. № 3. P. 298-310.

137. Galef B. G., Kennet D. J. Different mechanisms for social transmission of diet preferences in rat pups of different ages //Develop. Psychobiol. 1987. V. 20. P. 209-215.

138. Gallager D. W. Benzodiazepines: potentiation of GAB A inhibitory response in the dorsal raphe nucleus // Europ. J. Pharmacol. 1978. V. 49. P. 133-143.

139. Geller I., Seifter J. The effects of meprobamate, barbiturates, d-amphetamine and promazine on experimentally induced conflict in the rat // Psychopharmacologia. 1960. V. 1. P. 482-492.

140. Gerhardt S., Prowse J., Liebman J. M. Anxiolytic drugs selectivity increase preferred duration of rewarding brain stimulation in a shuttle-box test // Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1982. V. 16. № 4. P. 795-799.

141. Graeff F. G. Tryptamine antagonists and punished behavior // J.

142. Pharmacol, a. Exp. Ther. 1974. V. 189. P. 344-350. Graeff F. G. Neurotransmitters in the dorsal periqueductal gray and 1 animal models of panic anxiety // New concepts in anxiety. / M.

143. Bridley, S. E. File (Eds). London. Macmillan Press. 1991. P. 289310.

144. Graeff F. G. The periaqueductal gray, 5-HT and anxiety // Advances inthe biosciences. 1992. V. 85. P. 219-233. Gray J. The physiology of fear and stress. London. Weidenfeld and

145. Nicolson. 1971a. 256 p. Gray J. Sex differences in emotional behaviour in mammals including man: endocrine bases // Acta, psychol. 1971b.V. 35. P. 29-46.

146. Gray J. The neuropsychology of anxiety // Brit. J. Psychol. 1978. V. 69. part. 4. P. 417-434.

147. Gray J. A. The neuropsychology of anxiety. New York. Oxford University Press. 1982a.

148. Gray J. A. Precis of the neuropsychology of anxiety: an enquiry into the function of the septo-hippocample system //Behavioral and Brain Sciences. 1982b. V. 5. P. 469-534.

149. Griebel G., Belzung C., Misslin R., Vogel E. The free-exploratory paradigm: an effective method for measuring neophobic behaviour in mice and testing potential neophobia-reducing drugs // Behav. Pharmacol. 1993. V. 4. P. 673-644.

150. Griebel G., Rodgers R. J., Perrault G., Sanger D. J. The effects of compounds varying in selectivity as 5-HTiA receptor antagonists in three rat models of anxiety // Neuropharmacology. 2000. V. 39. № 10 . P. 1848-1857.

151. Gurguis G. N., Vitton B. J., Uhde T. W. Behavioral, sympathetic and adrenocortical responses to yohimbine in panic disorder patients and normal controls // Psychiatry Res. 1997. V. 71. №1. P. 27-39.

152. Guy A. P., Gardner C. R. Pharmacological characterisation of a modified 1 social interaction model of anxiety in the rat //

153. Neuropsychobiology. 1985. V. 13. № 1. P. 194-200.

154. Gyertyan J. Animal models of anxiety: a critical review // Acta physiol. Hung. 1992. V. 79. № 4. P. 369-379.

155. Hallstrom C., Treasaden I., Edwars J. G., Lader M. Diazepam, propranolol and their combination in the management of chronic anxiety // Brit. J. Psychiatry. 1981. V. 139. P. 417-421.

156. Halpen D.F. Sex differences in cognitive abilities. (3rd ed.) Mahmah., N. J. Erlbaum. 2000.

157. Handley S., Mitthani S. Effects of alpha-adrenoreceptor agonists and antagonists in maze-exploration model of "fear"-motivated behaviour // Naunyn-Schmiedeberg's Archiv. Pharmacol. 1984. V. 327. №1. P. 1-5.

158. Hard E., Engel J., Lindh A. S. Effect of clonidine on ultrasonic vocalization in preweaning rats // J. Neural Transmis. 1988. V. 73. P. 217-237.

159. Harro J. Measurement of exploratory behavior in rodents // Methods in neurosciences. V. 14. Paradigms for the study of behavior. / P. M Conn. (Ed). San Diego-New York. Academic Press. 1993. P. 359377.

160. Heinsbrock R. P. M., van Haaren F., van de Poll N. E. Sex differences in passive avoidance behavior of rats: sex-dependent susceptibility to shock-induced behavioral depression // Physiol, a. Behav. 1988. V. 43. № 2. P. 201-206.

161. Hellemans K. G, Benge L. C, Olmstead M. C. Adolescent enrichment partially reverses the social isolation syndrome // Dev. Brain Res. 2004. V. 150. №2. P. 103-115.

162. Heninger G. R., Charney D. S., Price L. H. alpha 2-Adrenergic receptor sensitivity in depression. The plasma MHPG, behavioral, and cardiovascular responses to yohimbine // Arch. Gen. Psychiatry. 1988. V. 45. №8. P. 718-726.

163. Hertz R., Hisaw F. L. Effects of follicle-stimulating and luteinizing pituitary extracts on the ovaries of infantile and juvenile rabbit // Amer. J. Physiol. 1934. V. 108. № 1. P. 1-13.

164. Hess E. H. Two conditions limiting critical age for imprinting // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1959. V. 52. P. 515-518.

165. Hilakivi L. A., Lister R. G. Correlations between behaviour of mice in Porsolt's swimm test and in tests of anxiety, locomotion, and exploration//Behav.a. Neural. Biol. 1990. V. 53. № 1. P. 153-159.

166. Hinde R. A. Animal behaviour. A synthesis of ethology and comparative psychology. London. VcGraw-Hill Book Company. 1970.

167. Hoehn-Saric R. Neurotransmitters in anxiety // Arch. Gen. Psychiatry. 1982. V. 39. P. 735-742.

168. Hoehn-Saric R., Merchant A. F., Keyser M., Smith V. K. Effects of clonidine on anxiety disorders // Arch. Gen. Psychiatry. 1981. V. 38. P. 1278-1282.

169. Hoepfner B. A., Ward I. L. Prenatal and neonatal androgen exposure interact to affect sexual differentiation in female rats // Behav. Neurosc. 1988. V. 102. № 1. P. 61-65.

170. Hofer M. A. Survival and recovery of physiologic functions after early maternal separation in rats // Physiol, a. Behav. 1975. V. 15. № 4. P. 475-480.

171. James W. The principles of psychology. Vol. 1-2. London. Macmillan. 1890.

172. Janus K. Effect of early separation of young rats from the mother on their open-field behavior// Physiol, a. Behav. 1987. V. 40. № 6. P. 711715.

173. Jeffries G. H., Wese E., Sleisenger M.H. Malabsorbtion // Gastroenterology. 1964. V. 46. P. 434-466.

174. Joseph R. The evoluation of sex differences in language, sexuallity, and visual-spatial skills // Arch. Sexual Behav. 2000. V. 29. № 1. P. 3566.

175. Kehoe P., Harris J. C. Ontogeny of noradrenergic effects on ultrasonic vocalizations in rat pups // Behav. Neurosci. 1989. V. 103. P. 1099

176. Kelley B.M., Middaugh L.D. Periadolescent nicotine exposure reduces cocaine reward in adult mice// J. Addict. Dis. 1999. V. 18. № 1. P.

177. Kellogg C., DiRaddo J., Roch J. Age-related characteristics of the in-vitro accumulation of 3H.NE // Catecholamines: Basic and Clinical Frontiers. / E. Usdin, I. J. Kopin, J. Barchas (Eds). New York. Pergamon Press. 1979. P. 833-835.

178. Kellogg C., Retell T. Release of 3H. norepinephrine: alteration by early developmental exposure to diazepam // Brain Res. 1986. V. 366. P. 137-144.

179. Kendler K. S. et al., Major depression and generalized anxiety disorder (same genes, (partly) different environments?) // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. V. 1 49. P. 716-722.

180. Kendler K. et al , The lifetime history of major depression in women // Arch. Gen. Psychiatry. 1993. V. 50. P. 863-870.

181. Kenney N. J., Redick J. H. Effects of ovariectomy and subsequent estradiol replecement on intake of sweet solutions // Physiol, a. Behav. 1980. V. 24. № 4. P. 807-809.

182. Kest В., Hopkins E., Palmese C. A comparison of morphine analgesic tolerance in male and female mice // Brain Res. 2000. V. 879. № 12. P. 17-22.

183. Kidman A. Neurochemical and cognitive aspects of anxiety disorders // Progr. in Neurobiol. 1989. V. 32. P. 391-402.

184. Kinsley С. H., Bridges R. S. Prenatal stress and maternal behavior in intact virgin rats: response latencies are decreased in males and1107.27.39.increased in feamles // Hormones and Behavior. 1988. V. 22. № 1. P. 76-89.

185. Klint Т., Akerlund О. A comparison of benzodiazepine and 5-HTiA agonists in a passive avoidance test of anxiety // Abstracts of Intern. Symp. on New Concepts in Anxiety. 1990. P. 52.

186. Kliiver H., Bucy P. C. Preliminary analysis of functions of the temporal lobes of monkeys // Arch. Neurol, a. Psychiat. 1939. V. 42. № P. 979-.

187. Knoll L., Knoll В., Miklya I. High performing rats are more sensitive toward catecholaminergic activity enhancer (CAE) compounds than their low performing peers // Life Sciences. 1996. V. 58. № 11. P. 945-52.

188. Knoll L., Miklya I. Enhanced catecholaminergic and serotoninergic activity in rat brain from weaning to sexual maturity: rationale for prophylactic (-)deprenyl (selegiline) medication // Life Sciences. 1995. V. 56. №8. P. 611-620.

189. Knoll L., Miklya I., Knoll В., Dallo J. Sexual hormones terminate in the rat: the significantly enhanced catecholaminergic/serotoninergic tone in the brain characteristic to the post-weaning period // Life Sciences. 2000. V. 67. № 7. P.765-773.

190. Konishi M. Birdsong for neurobiologists // Neuron. 1989. V. 3. № 5. P. 541-549.

191. Kovacs M., Devlin B. Internalizing disorders in childchood // J. Child Psycho. Psychiatr. 1998. IV. 39. № 1. P.47-63.

192. Kovacs M., FainbergT. et al. Depressive disoders in childhood: A longitudenal prospective study // Arch. Gen. Psychiatry. 1984. V. 41. P. 229-237.

193. Krecek J. The weaning period as a critical period of development // The post-natal development of phenotype. Prague. 1970. P. 33-44.

194. Kretchmer N. Weaning: enzymatic adaptation // Amer. J. Clin. Nutr. 1985. V. 41. № 2. Supplement. P. 391-398.

195. Krsiak M. Effects of drugs on behaviour of aggressive mice // Brit. J. Pharmacol. 1979. V. 65. P. 525-533.

196. Kuhl P. K. Learning and representation in speech and language // Current Opin. in Neurobiol. 1994. V. 4. P. 812-822.

197. Doux J. E. Emotion: clues from the brain // Annu. Rev. Psychology. 1995. V. 46. P. 209-235.

198. Maier S. F. Learned helplessness: relationships with fear and anxiety // Stress— from synapse to syndrome. S. C. Stanford, P. Salmon (eds.). London. Academic Press. P. 191-206.

199. Markwiese B. J., Acheson S. K., Levin F. D., Wilson W. A., Swartzwelder H. S. Different effects of ethanol on memory in adolescent and adult rats // Alcoholism: Clinical and Experimental. Research. 1998. V. 22. P. 416-421.

200. McCauley E., Myers K. et al. Depression in young people: Initialpresentation and clinic course. // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 1993. V. 32. P. 714-722.

201. Miller N. E. Studies of fear as an acquirable drive: I. Fear as motivation and fear-reduction as reinforcement in the leraning of new resoinses//J. Exp. Psychol. 1948. V. 38. P. 89-101.

202. Miller N. E., Weiss J. H. Effects of the somatic or visceral response to punishment. // Punishment and aversive behavior / B. A. Campbell and R. M. Church (Eds). New York. Appleton-Century-Crofts. 1969. .P. 61-72.

203. Mitchell D. Experiments on neophobia in wild and laboratory rats: A reevaluation // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1976. V. 90. № 2. P. 190-197.

204. Monder H. Effects of prenatal amphetamine on the development of behavior in rats. Doctoral dis. Binghamton-SUNY. 1978.

205. Morgan С. A., Grillon С., Southwick S. M., Nagy L. M., Davis M., Krystal J. H., Charney D. S. Yohimbine facilitated acoustic startle in combat veterans with post-traumatic stress disorder // Psychopharmacology (Berl). 1995. V. 117. № 4. P. 466-471.

206. Morris M. J., Dausse J. P., Devynck M.A., Meyer P. Ontogeny of at- and a2-adrenoceptors in rat brain //Brain Res. 1980. V. 190, № 1, P. 268-271.

207. Myslivecek J., Hassmannova J. Step-down passive avoidance in the rat ontogeny // Acta Neurobiol. 1991. V. 51. № 1. P. 89-96.

208. Nakamura K., Kurasawa M. Anxiolytic effects of aniracetam in three different mouse models of anxiety and the underlying mechanism // Europ. J. Pharmac. 2001. V. 420. № 1. P. 33-43.

209. Neurobiology of the hippocampus / Ed. by W. Seifert. London; New York. 1983.

210. Nigg J. T. Response inhibition and disruptive behaviors: toward a multiprocess conception of etiological heterogeneity for ADHD combined type and conduct disorder early-onset type // Ann. N Y Acad. Sci. 2003. V. 1008. P.170-182.

211. Nolan N. A., Parker M. W. The effects of benzodiazepines on the behaviour of mice on a hole-board // Psychopharmacologia. 1973. V. 29. P. 277-288.

212. Nomura Y., Oki K., Segawa T. Pharmacological characterization of central cb-adrenoceptors which mediate clonidine-induced locomotor hypoactivity in the developing rat // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980. V. 311. P. 41-44.

213. Nomura Y., Segawa T. Apomorphine-induced locomotor stimulation in developing rat treated with 6-hydroxydopa // Europ. J. Pharmacol. 1978. V. 50. P. 153-156.

214. Nomura Y., Segawa T. The effect of a2-adrenoceptor antagonists and metiamide on clonidine-induced locomotor stimulation in the infant rat // Brit. J. Pharmacol. 1979. V. 66. P. 531-535.

215. Novakova V. Weaning of young rats : effects of time on behavior // Science. 1966. V. 151. P. 475 476.

216. Oguchi M. Effects of anxiogenic drugs on noradrenaline metabolism in rat brain regions // J. Kurume Med. Assoc. 1988. V. 51. P. 943957.

217. Olton D. S., Issacson R. L. Hippocampal lessions and active avoidance // Physiol, a. Behav. 1968. V. 3. № 5. P. 719-724.

218. Pare W. P. Relationship of various behaviors in openfield test of emotionality//Psychol. Rep. 1964. V. 14. P. 19-22.

219. Parker G., Yadzi-Pavlovic D. Is any female preponderance in depression secondary to a primary female preponderance in anxiety disorders // Acta psychiatr. scand. 2001. V. 103. P. 252-256.

220. Patel J. В., Malick J. B. Neuropharmacological profile of anxiolytics // Anxiolytics: Neurochemical, behavioral and clinical perspectives. / J. B. Malick, Yamamura H. I., Enna S. J. (Eds). New York. Raven Press. 1983. P. 173-182.

221. Pellow S., Chopin P., File S. E., Briley M. Validation of open: close arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci. Methods. 1985. V. 14. P. 149-167.

222. Peters J. J., Isaacson R. L. Acquisition of active and passive responses in two breeds of chickens // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1963. V. 56. P. 793-796.

223. Peterson E. N., Larsen J. B. A water lick conflict paradigm using drug experienced rats // Psychopharmacology. 1981. V. 75. № .P. 236239.

224. Pfaundler M. Ueber die energetische Flachenregel // Pfliig. Arch. 1921a. Bd. 88. S. 24-72.

225. Plewnia C., Bartels M., Cohen L., Gerloff C. Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: II. Clinical studies // Synapse. 1996. V. 23. № l.P. 39-51.

226. Plewnia С., Bartels M., Cohen L., Gerloff C. Noradrenergic modulation of human cortex excitability by the presynaptic alpha(2)-antagonist yohimbine // Neurosci. Lett. 2001. V. 307. № 1. P. 41-44

227. Pomura N., Singh R. R., Deptula D., Le Witt P. A., Bissette G., Stanley M., Nemeroff С. B. CRF Corticotropin-realising factor to severity of dementia and monoamine metabolites // Biol. Psychiatry. 1989. V. 26. P. 500-504.

228. Poschel В. P. H. A simple and specific screen for benzodiazepine-like drugs // Psychopharmacologia (Berl.). 1971. V. 19. P. 193-198.

229. Prut L., Belzung C. The open field as paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviots: a review // Europ. J. of Pharmacol. 2003. V. 463. № 1. P. 3-33.

230. Ramaley J. A. Adrenal-gonadal interactions at puberty // Life Sciences. 1974. V. 14. P. 1623-1633.

231. Randall P.K., Campbell B.A. Ontogeny of behavioral arousal in rats: effect of maternal and sibling presence.// J Сотр. Physiol. Psychol. 1976. V. 90. №5. P. 453-459.

232. Redmond D. E. Alteration in the function of the nucleus locus coeruleus: a possible model for studies of anxiety // Animal models in psychiatry and neurology. / J. Hamin, E. Usdin (Eds). New York. Pergamon Press. 1977. P. 293-306.

233. Reinstein D. K., Isaacson R. I. Clonidine sensitivity in the developing rat // Brain Res. 1977. V. 135. P. 387-382.

234. Rodgers R. J., Cole J. C. Anxiety enhancement in the murine elevated plus maze by immediate prior exposure to social stressors // Physiol, a. Behav. 1993. V. 53. P. 383-388.

235. Rodgers R. J., Shepherd J. K. Influence of prior maze experience on behaviour and response to diazepam in the elevated plus maze andlight/ dark tests of anxiety in mice // Psychopharmacology. 1993. V.113. P.237-242.

236. Rosen J. В., Schulkin J. From normal fear to pathological anxiety // Psychol. Review. 1998. V. 105. № .P.325-350.

237. Rosenfeld P., Gutierrez J. A., Martin A. M., Mallett H. A., Alleva E., Levine S. Maternal regulation of the adrenocortical response in preweanling rats // Physiol, a. Behav. 1991. V. 50. P. 661-671.

238. Russell P.A. Relationships between exploratory behaviour and fear: a review // Brit. J. Psychol. 1973. V. 64. № 3. P. 417-433.

239. Sahakian B. J., Burdess C., Luckhurst H., Trayhurn P. Hyperactivity and obesity: The interaction of social isolation and cafeteria feeding // Physiol, a. Behav. 1982. V. 28. P. 117-124.

240. Scalera G. Taste preferences, body weight gain, food and fluid intake in singly or group-housed rats // Physiol, a. Behav. 1992. V. 52. P. 935-943.

241. Scott J. P., Fuller J. L. Dog behavior. The genetic basis. Chicago;1.ndon, 1965.

242. Schachter S. S. The interaction of cognitive and physiological determinants of emotional state // Advances in experimental social psychology .V. 1. I. Berkowitz ed. New York. Fcademic Press. 1964.

243. Schlumpf M., Shoemaker W. J., Bloom F. E. Innervation of embryonic rat cerebral cortex by catecholamine-containing fibers // J. Сотр. Neurol. 1980. V.192. P. 721

244. Shalaby I. A., Spear L. P. Psychopharmacological effects of low and high doses of apomorphine during ontogeny // Europ. J. Pharmacol. 1980. V. 76. P. 451-459.

245. Shors Т. J., Miesegaes G. Testosterone in utero and at birth dictates how stressful experience will affect learning in adulthood // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 21. P. 13955-13960.

246. Simmons R., Kellogg С. K., Miller R. Prenatal diazepam exposure in rats: long-lasting receptor-mediated effects on hypothalamic norepinephrine-containing neurons // Brain Res. 1984. V. 29. P. 73-83.

247. Slob A. K., Bogers H., Van Stolk M. A. Effects of gonadectomy and exogenous gonadal steroids on sex differences in open field behaviour of adult rats // Behav. Brain Res. 1981. V. 2. № 3. P. 347-362.

248. Smithe J. W., Pappas B. A. Noradrenergic and serotonergic mediation of the locomotor and antinociceptive effects of clonidine in infant and adult rats // Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1989. V. 34. P. 413418.

249. Southwick S. M., Morgan C. A., Charney D. S., High J. R. Yohimbine use in a natural setting: effects on posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. 1999. V. 46. P. 442-444.

250. Spear L. P., Brake S. C. Peri adolescence: age-dependent behavior and psychopharmacological responsivity in rats // Develop. Psychobiol. 1983. Vol. 16. №2. P. 83-109.

251. Spear L. P., Shalaby I. A., Brick J. Chronic administration of haloperidol during development: Behavioral and psychopharmacological effects // Psychopharmacology. 1980. V. 70. P. 47-58.

252. Stanford S. C. Central noradrenergic neurones and stress // Pharmacol. Ther. 1995. V. 68. P. 297-343.

253. Steenbergen H. I., Heinsbrock R. P. M., Van Hest A., Van de Poll N. E. Sex-dependent effects of inescapable shock administration onbehavior and subsequent escape performance in rats // Physiol, a. Behav. 1989. V. 45. P. 781-787.

254. Steenbergen H. I., Heinsbrock R. P. M., Van Hest A., Van de Poll N. E. Sex-dependent effects of inescapable shock administration on shuttle-box-escape performance and elevated plus-maze behavior // Physiol, a. Behav. 1990. V. 48. P. 571-576.

255. Stutte H. Epochale wandlungen in Diagnostik und Verlauf endogendepressiver Psychosen des Kindesalters // Depressive states in childhood and adolescend. Stockholm. 1972. P. 29-41.

256. Swanson L. W., Sawchenko P. E., Rivier J., Vale W. W. Organization of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive cells and fibers in the rat brain: an immunohistochemical study // Neuroendocrinology. 1983. V. 36. № . P. 165-186.

257. Swiergier A. H., Takahashi H. K., Rubin W. W., Kalin N. H. Antagonism of corticotropin-releasing factor receptors in the locus coeruleus attenuates shock-induced freezing in the rats // Brain Res. 1992. V. 587. P. 263-268.

258. Syme L. A. Social isolation at weaning: some effects of two measures of activity//Anim. Learn, a. Behav. 1973. V. 1. P. 161-163.

259. Tanaka M., Yoshida M., Emoto H., Ishii H. Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provacation of anxiety: basic studies // Europ. J. Pharmacol. 2000. V. 405. P. 397-406

260. Tang Y. P., Shimizu E., Dube G. R., Rampon C., Kerchner G. A., Zhuo M., Liu G., Nsien J. Z. Genetic enhancement of learning and memory in mice // Nature. V. 401. № 2. P. 63-69.

261. Trauth J. A., Seidler F. J., McCook E. C., Slotkin T. A. Adolescent nocotine exposure causes persistent upregulation of nicotine cholinergic receptors in rat brain regions // Brain Res. 1999. V. 851. № l.P. 9-19.

262. Trauth J.A., Seidler F.J., Slotkin T.A. An animal model of adolescent nicotone exposure:effects on gene expression and macromolecular constituents in rat brain regions // Brain Res. 2000a. V. 867. № 1. P. 29-39.

263. Trauth J.A., Seidler F.J., Slotkin T.A. Persistent and delayed behavioral changes after nicotine treatment in adolescent rats // Brain Res. 2000b. V. 880. № 1, P. 167-172.

264. Treit D. A comparison of anxiolytic and nonanxiolytic agents in the shock-probe/burying test for anxiolytics // Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1990. V. 36. № 1. P. 203-205.

265. Treit D., Pesold C., Rotzinger S. Dissociating the anti-fear effects of septal and amygdaloid lesions using two pharmacologically validated models of rat anxiety // Behav. Neurosci. 1993. V. 107. P. 770-785.

266. Ulrich R. E., Azrin N. H. Reflexive fighting in response to aversive stimulation // J. Exp. Anal. Behav. 1962. V. 5. № . P. 511-520.

267. Valenstein E. S., Kakolewski J. W., Сох V. C. Sex differences in taste preference for glucose and saccharin solutions //Science. 1967. V. 156. №33777. P. 942-943.

268. Valentino R. J., Foote S. L., Page M.E. The locus coeruleus as a site for integrating corticotropin-releasing factor and noradrenergic mediation of stress responsee // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. V 697. P. 173-188.

269. Valentino R. J., Lechner S. M. Glucocorticoid receptor-immunoreativity in corticotropin-releasing factors // Brain Res. 1999. V. 816. № 1. P. 17-28.

270. Van Bockstaele E. J., Lee A., Rosin D. L. a2A-Adrenergic receptors in the rat nucleus locus coeruleus: subcellular localization incatecholaminergic dendrites, astrocytes, and presynaptic axon terminas//Brain Res. 1998. V. 795. № 1-2. P. 157-169.

271. Vatine J. J., Devao M., Belfer I., Raber P., Zeltser R., Dolina S., Seltze Z. Preoperative open field behavior predicts levels of neuropathic pain-related behavior in mice // Neurosci. Lett. 2000. V. 279. № 3. P. 141-144.

272. Vittengl J.R., Clark L.A., Jarrett R.B. Self-directed affiliation and autonomy across acute and continuation phase cognitive therapy for recurrent depression // Pers. Assess. 2004. V. 83. № 3. P. 235247.

273. Vogel J. R., Beer В., Clody D. E. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents // Psychopharmacologia (Berl.) 1971. V. 83. № 1. P. 1-16.

274. Wade G. N., Zucker I. Hormonal and developmental influences on rat saccharin preferences // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1969. V. 69. № l.p. 291-300.

275. Ward I. L. Prenatal stress feminizes and demasculinizes the behavior of males // Science. 1972. V. 175. P. 82-84.

276. Welker W. I. Free versus forced exploration of a novel situation by rats // Psychol. Rep. 1957. V.3. P. 95-108.

277. Wells M. J. Early learning in sepia // Symp. Zool. Soc. London. V. 8. P. 149-169.

278. Wells M. J. Brain and behaviour in Cephalopods. Stanford. London. Heinemann. Stanford Univ. Press. 1962. 231 p.

279. Whimley A. E., Deneneberg V. H. Two independent behavioral dimensions in open-field performance // J. Сотр. a. Physiol. Psychol. 1967. V. 63. P. 500-504.

280. Widgiz S. L., Beck C. Y. Diazepam effects on the exploratory behaviour of rats in an elevated runway: evidence for biphasic effects of benzodiazepines // Behav. Brain Res. 1990. V.40. № 2. P. 109-118.

281. Winzer-Serhan U. H., Raymon H. K., Broide R. S., Chen Y., Leslie F. M. Expression of a2-adrenoceptors during rat brain development: I. а2д Messenger RNA expression // Neuroscience. 1997a. V.76. № 1. P. 241-260.

282. Winzer-Serhan U. H., Raymon H. K., Broide R. S., Chen Y., Leslie F. M. Expression of a2-adrenoceptors during rat brain development: II. a2c Messenger RNA expression and 3H. rauwolscine binding // Neuroscience. 1997b. V.76. № 1. P. 261-272.

283. Wright I. K., Ismail H., Upton N., Marsden C. A. Effect of isolation-rearing on 5-HT agonist-induced responses in the rat // Psychopharmacology. 1991. V. 105. P. 258-263.

284. Wright I. K., Upton N., Marsden C. A. Isolation and elevated X-maze behavior // Physiol, a. Behav. 1991. V. 50. P. 1129-1132.

285. Yamamoto O., Niida H., Tajima K., Tanaka M., Makita Y., Ueda F., Yano J. Effect of alpha-2 adrenoceptor antagonists on colonicfunction in rats // Neurogastroenterol. Mot. 2000. V/. 12. P.249-255.

286. Yamamoto Т., Ueki S. A new method for screening anxiolytic drugs in rats // Pharmacol., Biochem. a. Behav. 1987. V. 26. P. 111-117.

287. Young J. B. Effects of neonatal handling on sympathoadrenal activity and body composition in adult male rats // Am. J. Physiol. 2000. V. 279. R1745-R1752.

288. Zucker I. Hormnal determinants of sex differerences in saccharin preference, food intake and body weight // Physiol, a. Behav. 1969. V. 4. P. 595-602.

Информация о работе

Ватаева, Людмила Анатольевна
доктора биологических наук
Санкт-Петербург, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Адаптивное поведение и эффекты стресса в ювенильном, препубертатном и пубертатном периодах развития - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы