Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания

Толкушкина, Дина Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания"

На правах рукописи

Толкушкина Дина Николаевна

ЗНАЧЕНИЕ ГОЛУБОГО ПЯТНА (LOCUS COERULEUS) В БУЛЬВАРНЫХ МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ ДЫХАНИЯ

03 00 13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

САМАРА- 2007 2 4 МАЙ 2007

003060036

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Самарский государственный

университет"

Научный руководитель заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Меркулова Нина Андреевна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Кретова Ирина Геннадьевна

кандидат биологических наук, доцент Михайлова Нина Леонидовна

Ведущая организация Институт физиологии им Ак И П Павлова

РАН г Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится

«Х9» ЛаЯл/ 2007 г в // часов на заседании диссертационного совета К 212 218 02 при Самарском государственном университете по адресу 443011, г Самара, ул Ак Павлова, 1, зал заседаний

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного университета

Автореферат разослан «Аб» 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета ^¡¿Л©-«-^!^5.- Ведясова О А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Физиологическая и нейрохимическая организация центральной регуляции дыхания остается одной из актуальных проблем физиологии Современный уровень развития экспериментальной электрофизиологической техники сделал возможным более глубокое изучение особенностей центрального механизма регуляции дыхания (Akira et al, 2000, Duffin et al, 2000, Rekling et al, 2000, Меркулова, 2001, Richter et al, 2001, Якунин и соавт, 2003, Ramirez et al, 2002, Onimaru et al, 2003, Jack et al, 2003, Verner et al, 2004, Александрова, 2004, 2007, Инюшкин, 2005, 2006, Бреслав и Ноздрачев, 2005, Пятин и соавт., 2005, Сафонов, Тарасова, 2006, Сафонов, 2007 и др ) Одним из важных направлений данной проблемы является изучение роли супрабуль-барных структур в регуляции деятельности дыхательного центра (ДЦ) Изучение данной проблемы имеет как теоретическое, так и большое практическое значение Решение этой проблемы позволяет не только изучить механизмы функциональных перестроек деятельности ДЦ в изменяющихся условиях жизнедеятельности организма, но и решить такие фундаментальные вопросы, как механизмы интеграции одного из важнейших центров - ДЦ с различными структурами головного мозга Анализ данного вопроса в известной степени может способствовать выяснению общих принципов интеграции анатомически разобщенных структур центральной нервной системы

История развития учения о роли супрабульбарных структур мозга в регуляции дыхания сложна и противоречива (Бехтерев, 1897, Lumsden, 1923, Те-регулов, 1928, Сергиевский, 1950, Маршак, 1961, Александров и Александрова, 1998, Инюшкин и соавт, 1998, Zhang et al, 2001, Xu et al, 2001, Беляков и соавт , 2002, Сафонов и соавт, 2003, Акопян и соавт , 2004, Меркулова и соавт., 2004, Михайлова, 2004, Александров, Багаев, 2004, Романова, 2005, Орлова, Инюшкин, 2007 и др )

Изучая влияния надбульбарных структур на деятельность дыхательного центра, в 50-60-х годах XX века самарские физиологи выдвинули положение о том, что ДЦ, имея развитые связи с различными отделами центральной нервной системы (ЦНС), образует с ними функционально подвижные объединения - «констелляции» нервных центров Образование «констелляций» нервных центров перестраивает деятельность ДЦ и тем самым обеспечивает приспособление процесса дыхания к изменяющимся условиям жизнедеятельности организма (Сергиевский, 1950, Меркулова, 1953, Вакс-лейгер, 1957)

структур, их связи с областью ДЦ (Багаев и соавт, 1997, Миняев и соавт, 1998, Пятин и соавт , 1998, St-John et al, 2000, Thoby-Bnsson et al, 2000, Diethelm et al , 2001, Кульчицкий, 2001, Schwartz et al, 2002, Hosoi T et al, 2002, Инюш-кин, 2003, Hilaire et al, 2004, Ведясова и соавт, 2005, Сафонов и соавт, 2006, Миняев и соавт, 2007, Бреслав, 2007)

В аспекте проблемы супрабульбарного механизма регуляции деятельности ДЦ перспективным и интересным является анализ значимости одной из важнейших структур ЦНС - голубого пятна (ГП) - как основного норадренергического ядра ГП характеризуется специфичной нейрохимической и структурно-функциональной организацией (Белова и соавт , 1980, Шишкинаи соавт, 2002, Смирнов и соавт , 2002) У крыс оно состоит из дорсолате-ральной и вентролатеральной частей Первая часть представлена плотно расположенными мелкими клетками, вторая - разреженными, но более крупными нейронами В соме клеток ГП наряду с высоким содержанием норадреналина (НА) (Korotkova et al, 2005), присутствуют серотонин (Phihppu, 2000), вещество Р (Guyenet et al, 1977, Chen et al, 2000, Guyenet et al, 2001), галанин, имеющий широкий спектр биологического действия (Howard et al, 1997, Wickstrom et al, 2002), L-глутамат (Huang et al, 2001, Carolin et al, 2004, Koga et al, 2005), аскорбиновая кислота (Bruce et al, 1993)

В последние годы все большее внимание уделяется анализу рецепторов, которые представлены в голубом ядре На соме и около сомы клеток ГП выявлены а2-адренорецепторы (Cedertaum et al, 1997) и p-адренорецепторы (Нах-hiu et al, 2001, Дубынин и соавт, 2003) Обнаружены также al-адрено-рецепторы, которые подавляют респираторный эффект а2-адренорецепторов (Pudovkina et al, 2005) В ГП имеются глутамат-рецепторы (Perez et al, 1995), пуриноэргиечские рецепторы (Yao S et al, 2005), галанин-рецепторы Gal-1, Gal-2, Gal-3 (Wickstrom H et al, 2002, Hawes J et al, 2004) На нейронах ГП выявлены ГАМК - рецепторы (Chen et al, 1999, Koga et al, 2005), опиатные рецепторы (Pan et al, 2002). Особый интерес представляет значение ГП в реализации дыхательных реакций на гиперкапнию Установлено, что нейроны ГП способны функционировать как С02/рН хемосенсоры (Andrze-jewski et al ,2001, Dean et al ,2001, Filosa et al, 2003, Ballantyne et al, 2004, Hakuno et al, 2004)

Голубое пятно участвует в регуляции цикла сон-бодроствование, организации стадии парадоксального сна, механизма контроля мышечной активности, в формировании многих вегетативных реакций, регуляции газового гомео-стаза (Белова и соавт, 1980, Смирнов и соавт, 2002, Inyshkm, 2004, Глазкова, 2005)

Голубое пятно характеризуется широкими внутримозговыми связями Терминали аксонов клеток данного ядра выявлены во многих слоях и областях коры большого мозга, промежуточного, среднего, продолговатого и спинного мозга (Macda et al, 1972, Смирнов и соавт , 2002 и др ) Данные особенности обусловливают широкое участие ГП в регуляции многих физио-

логических функций, в модуляции потоков информации, в регуляции функционального состояния ЦНС (Дубынин и соавт, 2003)

Особый интерес представляет наличие связей ГП с областью продолговатого мозга, в особенности со структурами ДЦ Следует отметить, что ряд исследователей выявили нервные проекции от ГП к дыхательным ядрам ядру солитарного тракта (Perez et al, 1995, Caroline et al, 2004, Gerlinda et al, 2004) и комплексу пре-Бетцингера (Van Bockstaeble et al, 1999, Hakuno et al, 2004)

Наличие связей ГП с отделами ДЦ, особенности хемочувствительной и структурной организации ГП, по-видимому, объясняют факт изменения деятельности ДЦ при различных воздействиях на область ГП (Голубева, 1971, Белова и соавт, 1980, Дружинин, 1987, Смирнов и соавт , 2002, Ханбабян и соавт , 2003 Caroline et al, 2004, Глазкова, 2005) Однако подавляющее большинство исследователей ограничивается только описанием самого факта изменения дыхания при нарушении функции ГП, не вскрывая при этом механизмы реализации респираторных реакций данного ядра

Неоднозначными являются результаты изучения дыхания при раздражении и выключении функций ГП в работах различных авторов Остаются дискуссионными данные об изменениях деятельности ДЦ в условиях микроинъекции биологически активных веществ в область ГП По-существу не проанализирован вопрос о сравнительной значимости функционально-различных структур ДЦ в реализации респираторных воздействий ГП

На основании вышеизложенного целью работы явилось изучение роли и физиологических механизмов участия ГП в регуляции дыхания

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи

1 Проанализировать изменение показателей паттерна дыхания и биоэлектрической активности диафрагмы и наружных межреберных мышц (НММ) в условиях электростимуляции ГП током различного напряжения и частоты

2 Выявить специфические особенности реакций паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц на локальное введение в область ГП характерного для него нейротрансмиттера - норадре-налина

3 Выявить особенности связей ГП с функционально различными структурами ДЦ ядром солитарного тракта (ЯСТ), ростральной (рВДГ) и каудаль-ной (кВДГ) частями вентральной дыхательной группы, комплексом Бетцингера (КБ) и комплексом пре-Бетцингера (КПБ)

4 Исследовать изменения биоэлектрической активности НММ при электростимуляции ГП на фоне действия гиперкапнии

Научная новизна В настоящей работе впервые проведено сравнительное исследование респираторных эффектов, возникающих при локальной электростимуляции ГП широким диапазоном частот и напряжений стимулирующего тока Выявлена наибольшая зависимость респираторных эффектов ГП от частоты стимулирующего тока по сравнению с зависимостью изменений внешнего

дыхания и активности инспираторных мышц от напряжения тока Установлены характер и зависимость изменений различных параметров паттерна дыхания и биоэлектрической активности НММ и диафрагмы от концентрации НА в рабочем растворе, инъецируемом в структуры ГП, и времени его действия после микроинъекции Впервые проведен сравнительный анализ связей ГП с функционально различными структурами ДЦ (ЯСТ, КБ, КПБ, рВДГ, кВДГ) Впервые выявлена ведущая роль ЯСТ, КБ и КПБ в механизмах реализации респираторных влияний ГП Проведен анализ влияний ГП на биоэлектрическую активность НММ на фоне действия гиперкапнии в условиях его локальной электростимуляции Экспериментально продемонстрирована способность ГП модулировать респираторные реакции на гиперкапнию Показано, что в основе данного модулирующего эффекта лежит механизм высокой чувствительности хеморецепторов ГП к изменению уровня СОг

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в работе данные о значении ГП в регуляции дыхания являются важным вкладом в развитие представления о роли супрабульбарных структур в регуляции деятельности ДЦ Выявленные в работе особенности влияния ГП на паттерн дыхания и биоэлектрическую активность инспираторных мышц обнаруживают многообразное участие основного норадренергического ядра ЦНС - ГП — в формировании респираторного ритмогенеза и регуляции паттерна дыхания Наличие и особенности связей ГП с функционально различными структурами ДЦ расширяют представление о характере, источниках и механизмах реализации респираторных влияний исследуемого ядра Эти данные имеют существенное значение в плане развития и конкретизации представлений о норадренергической регуляции дыхания Полученные данные о роли норадренергических структур ГП в формировании респираторных эффектов расширяют имеющиеся представления о функциональной значимости адре-норецепторов и в частности а-адренорецепторов области ствола мозга

Результаты проведенных исследований могут стать основой для разработки рекомендаций по оптимизации функций дыхательной системы В работе получены данные, которые в определенной степени позволят прогнозировать характер возможных изменений дыхания при нарушениях функций ствола мозга и важнейшей его структуры - ГП

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Локальная электростимуляция ГП оказывает угнетающее действие как на объемные, так и временные параметры внешнего дыхания и биоэлектрическую активность инспираторных мышц Выраженность респираторных эффектов в большей степени зависит от частоты стимулирующего тока по сравнению с выраженностью изменений дыхательных реакции от напряжения тока

2 Микроинъекции НА 10"', 10'7, 10"4, 10"' М в структуры ГП приводят к выраженным изменениям паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц Характер респираторных эффектов исследуемых растворов медиатора зависит от их концентрации и времени, прошедшего после мик-

роинъекции НА в область ГП

3 Наиболее важная роль в механизмах реализации респираторных регулирующих влияний ГП на объемные параметры и ритмогенерирующие функции ДЦ принадлежит ЯСТ, КПБ и КБ Это может указывать на более развитые связи ГП с данными структурами ДЦ

4 Голубое пятно, при его электростимуляции, способно модулировать уровень центрального респираторного драйва и, тем самым, изменять выраженность вентиляторного ответа на гиперкапнию

Апробация работы Материалы работы доложены и обсуждены на III Российском конгрессе по патофизиологии (г Москва, 2004), I молодежной научной конференции «Актуальные проблемы экологии Волжского бассейна», (г Тольятти, 2007), X Всероссийской Школе-семинаре с международным участием «Экспериментальная и клиническая физиология дыхания», (г Санкт-Петербург, 2007), XXIX, XXX, XXXI и XXXII научных конференциях молодых ученых и специалистов Самарского государственного университета (г Самара, 2004, 2005, 2006, 2007)

Публикации По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ

Структура и объем диссертации Диссертационная работа, объемом 170 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, содержащих результаты собственных наблюдений, главы с их обсуждением, выводов, списка литературы Работа содержит 69 рисунков и 39 таблиц Список использованной литературы включает в себя 274 источников, в том числе 193 на иностранном языке

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты производились на 128 взрослых нелинейных крысах обоего пола массой 210-280 граммов, наркотизированных уретаном (1,5-1,7 г/кг внутрибрюшинно)

Для электростимуляции ГП применяли никелево-хромовый микроэлектрод, покрытый изолирующим слоем на всем протяжении, кроме кончика, диаметр которого составлял 20 мкм Введение микроэлектрода в изучаемую структуру осуществляли согласно стереотаксическим координатам атласа мозга крысы (Paxmos, Watson, 1997) Микроэлектрод подключали к универсальному электростимулятору УЭС-1М Индифферентный электрод укрепляли на отпрепарированных шейных мышцах Для раздражения использовали электрический ток частотой 50 Гц и 100 Гц и напряжением 1 В, 3 В, 5 В, 7 В, 10 В, 13 В и 15 В с определением порогового напряжения действующего тока

Паттерн дыхания регистрировали при помощи спирографической методики Для регистрации спирограммы использовали электронный спирограф с монометрическим датчиком давления Выходной сигнал через аналого-цифровой преобразователь поступал на USB—порт компьютера и визуально отображался программой «rats» Оцифрованные сигналы обрабатывались в программе «Microsoft Excel» Во всех экспериментах животные дышали атмо-

сферным воздухом На полученных спирограммах оценивали дыхательный объем (ДО, VT, мл), общую продолжительность дыхательного цикла (Тт, с), длительность его инспираторной (Т„ с) и экспираторной (Тс, с) фаз, а также долю вдоха в дыхательном цикле (Т,/Тт) Частоту дыхания (ЧД, f, мин'1) определяли согласно формуле f=60/Tt Минутный объем дыхания (МОД, V, мл/мин) рассчитывали по формуле V=f Vt (Бреслав, Глебовский, 1981)

Параллельно с регистрацией паттерна дыхания регистрировали биоэлектрическую активность основных инспираторных мышц - диафрагмы и НММ Для регистрации электромиограммы (ЭМГ) диафрагмы осуществляли абдоминальный доступ к этой мышце и вводили в нее пару стальных игольчатых электродов Вторую пару электродов вводили в НММ в VI-VIII межреберье с правой стороны тела животных Сигнал с электродов поступал на двухканальный усилитель биопотенциалов, преобразовывался аналого-цифровым преобразователем и визуально отображался на экране компьютера с помощью программы «тю 2» На получаемых ЭМГ определяли максимальную амплитуду осцилля-ций (отн ед ) в залпах активности инспираторных мышц, длительность залпов активности (с) и межзалповых интервалов (с) (Бреслав, Глебовский, 1981)

В работе проводились микроинъекции НА в структуры ГП Растворы вводили в мозг с помощью микрошприца МТТТ-1 через стеклянную микропипетку с диаметром кончика 20-30 мкм, укрепленную на игле шприца Вещества растворяли ex tempore в искусственной цереброспинальной жидкости и вводили в объеме 0,2 мкл со скоростью 0,01 нл/с Для определения зависимости "доза-эффект" использовали растворы НА различных концентраций Ю"10М, 10"7М и 10"4М, 10'1 М Для исключения влияния десенситизации изучаемых структур на выраженность дыхательных реакций при микроинъекциях растворов разных концентраций каждая концентрация вещества тестировалась в отдельной серии экспериментов Микропипетку в соответствии со стереотаксическими координатами вводили в исследуемые структуры и удерживали там в течение всего опыта во избежание распространения вещества вверх по треку В контрольных опытах по аналогичной методике инъецировали искусственную цереброспинальную жидкость в том же объеме

Методика микроинъекции ницерголина в функционально-специфические отделы ДЦ была аналогична Вещество вводилось в структуры ДЦ согласно стереотаксическим координатам атласа мозга крысы (Paxinos, Watson , 1997)

Влияние на гиперкапнию изучали в условиях подачи животным газовых смесей с разным содержанием СОг Использовали смеси углекислого газа и кислорода 5% С02 + 95 % 02 и 15 % С02 + 85 % 02 Животные последовательно дышали атмосферным воздухом, затем 5-ти % и 15-ти % гиперкапнической смесью Тестовые воздействия газовых смесей производили с интервалом 10 мин Проводили электростимуляцию ГП до и в условиях ингаляции газовых смесей На протяжении всего эксперимента производили запись ЭМГ НММ Выраженность вентиляторной реакции на гиперкапнию оценивали путем определения максимальной амплитуды осцилляций в залпах активности на ЭМГ НММ и расчета частоты дыхания. Вычисляли интегральный показатель био-

электрической активности инспираторных мышц (отн ед ) путем произведения ЧД и максимальной амплитуды осцилляций в залпах активности

Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью программных пакетов анализа данных Excel 7 0, SigmaStat 2 0 (Jandel Scientific, USA) с использованием теста ANOVA для повторных измерений, тестов Dunnett's-, Tukey и непарного и парного t-теста Стьюдента Нормальность распределения выборок проверяли при помощи теста Колмогорова-Смирнова Все данные представлены как средние арифметические значения + стандартные ошибки среднего Для построения графиков пользовались программным пакетом Sigma Plot (Jandel Scientific, USA) и Microsoft Excel Статистически значимыми считались изменения со значениями р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Реакции паттерна дыхания и биоэлектрической активности

инспираторных мышц при электростимуляции голубого пятна

Установлено, что электростимуляция ГП приводила к выраженным изменениям показателей паттерна дыхания и активности инспираторных мышц Характер респираторных ответов определялся параметрами действующего стимула Так, повышение частоты тока до 100 Гц приводило к максимальному увеличению ДО на 19% (р< 0,01, Шкеу-тест) при напряжении 15 В МОД при раздражении ГП электрическим током уменьшался в среднем на 35 % (р< 0,01, tu-кеу-тест) Обращает на себя внимание большая зависимость изменения МОД от изменения частоты тока, по сравнению с изменениями данного показателя от изменения напряжения тока Наиболее выраженное уменьшение минутной вентиляции легких на 42% (р< 0,01, Шкеу-тест) наблюдалось при напряжении тока 13 В и частоте 100 Гц Указанные изменения МОД происходили за счет уменьшения ЧД Степень выраженности изменений ЧД от напряжения стимулирующего тока при частоте 50 Гц была незначительна и составила в среднем 26% (р<0,01, Шкеу-тест) от исходного значения Но увеличение частоты электрического тока до 100 Гц приводило к более значительному урежению дыхания при всех исследуемых показателях напряжения тока Длительность дыхательного цикла увеличивалась по мере нарастания напряжения и частоты раздражающего стимула Максимальное отклонение от первоначального значения составило 50% (р< 0,001, tukey-тест) при токе частотой 100 Гц и напряжением 10 В Наблюдалось также и увеличение продолжительности выдоха на 43% (р<0,001, Шкеу-тест), а вот доля вдоха в дыхательном цикле снижалась на 20% (р<0,05, Шкеу-тест) Следует отметить, что более значимые изменения данных показателей находились в зависимости от частоты электрического стимула, а не от напряжения (рис 1)

Данные респираторные эффекты сопровождались соответствующими изменениями биоэлектрической активности инспираторных мышц - ростом амплитуды в залпах активности как диафрагмы (на 51%, р< 0,01, шкеу-тест, при

токе 10 В 100 Гц), так НММ (на 45%; р< 0,05; Шкеу-тест; при токе 15В 100 Гц. Также увеличивались продолжительность залпа и межзалпового интервала активности инспираторных мышц, что приводило к урежению дыхания. При этом, более значимый эффект достигался при токе частотой 100 Гц.

30% 20% 10% 0%

v% А Б * % А Б % А Б

?от Л и _ __

Ш ,ИzWM

8 ¡013 15 8 101315 Tt

8 10 13 15 8 1013 15 Те

8 10 13 15810 1315

8 101315 8 101315

i ¡013 ¡5 ПО 13 15 Доля вдоха в дыхательном цикле

10% % А Б

и1

S ¡0 13 ¡5 8 10 13 15

8 10 13 15 8 10 1315

Рис. 1. Изменение ДО (Vt) и МОД (V), ЧД (f), продолжительности дыхательного цикла (Tt), выдоха (Те), вдоха (Ti), доли вдоха в дыхательном цикле относительно исходного уровня при электростимуляции ГП током частотой 50 Гц (А) и 100 Гц в %. На оси абсцисс - напряжение стимулирующего тока; звездочками обозначены статистически значимые изменения показателей относительно исходного уровня: *- р<0,05; **- р<0,01; *** - р<0,001.

Анализ полученных данных позволяет сделать вывод, что конечным результирующим эффектом стимуляции ГП является угнетение дыхания, поскольку происходило выраженное уменьшение минутного объема дыхания за счет значительного урежения частоты дыхательных движений. Многообразие изменений как внешнего дыхания, так и активности инспираторных мышц, по-видимому, объясняется тем, что электростиму ляция ГП действует на весь сложный по своему составу рецепторный аппарат ГП (al- и а2-адренорецепторы (Cedertaum et al., 1997; Pudovkina et al., 2005), глутамат-рецепторы {Perez et al., 1995), ГАМК-рецепторы (Koga et al., 2005), опиатные рецепторы (Pan et al., 2002), гала нин-рецепторы (Hawes et al., 2004). Это при-

водит к формированию сложного потока афферентаций, поступающего к ДЦ Но, исходя из того, что подавляющее большинство клеток ГП являются норад-ренэргическими, и концентрация НА в ГП наивысшая по сравнению с другими отделами мозга (Шишкина с соавт, 2003, Hakuno et al, 2004), то полученные результаты в представляемой работе, возможно, определяются преимущественным взаимодействием НА с а-адренорецепторами ДЦ (Arata et al, 1998, Шишкина с соавт, 2003) Хотя присутствие ГАМК-, Glu-, дофамин-, серото-нин-, Gai-, пуринэргических систем в ГП нельзя не учитывать (Chen et al, 1999, Hawes et al, 2004, Koga et al, 2005, Luque et al, 1994, Perez et al, 1995, Yao et al, 2005) При электростимуляции ГП значительно увеличивается количество эндогенного НА, который, особенно выражено действуя на а2-адренорецепторы ДЦ, повышает их активность Высокий уровень активности а2-адренорецепторов ДЦ подавляет залповую активность дыхательных нейронов, в особенности ритмогенерирующих, что приводит к угнетению деятельности ДЦ (Arata et al ,1998, Hilaire et al, 2004)

2. Реакции паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц в условиях микроинъекции норадреналина в область голубого пятна

Совокупность результатов с микроинъекцией НА в ГП свидетельствует о том, что данный нейромедиатор приводит к выраженным изменениям дыхания, которые носят двухфазный характер При этом эффекты осуществляются, в основном, за счет изменений объемных показателей респираторного паттерна В наших исследованиях изменения паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц на фоне введения НА в ГП отмечены уже при использовании самой низкой концентрации раствора (Ю-10 М) Так, при воздействии Ю"10 M НА в область ГП наблюдали увеличение МОД на 19% (р<0,05, tukey-тест) за счет роста ДО на 12% (р<0,05; парный t-тест) и увеличения ЧД на 7% (р<0,01, парный t-тест) относительно исходного уровня Изучение динамики изменений МОД и ДО показывает, что в первые минуты после микроинъекции НА в ГП происходит их некоторое снижение, увеличение объемных параметров паттерна дыхания проявлялось лишь на 15 мин после введения вещества, достигая своего максимального значения на 25 мин после микроинъекции В отношении изменений ЧД следует отметить, что на 1, 2, 3 и 4 мин после микроинъекции НА происходило урежение дыхания, затем, начиная с 15 мин, наблюдалась тенденция к увеличению данного показателя, который достигал своего максимального значения на 25 и 35 мин после микроинъекции НА

Воздействия 10"7 M раствора нейромедиатора на область ГП приводило к уменьшению МОД максимально на 13% (р<0,05; dunnett-тест) за счет уменьшения ДО на 8% (р<0,05, tukey-тест) относительно исходного значения Изучение динамики исследуемых параметров показало, что реакция развивалась уже на первой минуте после микроинъекции НА Затем выраженность эффекта нарастала, достигая максимального развития через 7-8 мин после введения вещества, а на 40 мин после инъекции НА в ГП величины МОД и ДО восстанавливались

до исходного уровня ЧД изменялась волнообразно, но данные изменения были незначительны

Повышение концентрации НА в рабочем растворе до 10"4 М на 5 мин после микроинъекции приводило к снижению объемных показателей паттерна дыхания Затем их значения постепенно возрастали, достигая своего максимума на 10-15 мин (отклонения составили 10%; р<0,05, Шкеу-тест), после чего вновь снижались, достигая на 40 мин после микроинъекции НА значения ниже исходного уровня ЧД изменялась аналогично объемным составляющим респираторного паттерна, но учащение дыхания составило 6% (р<0,01, парный 1-тест)

Качественно схожие по характеру и выраженности респираторные эффекты наблюдались и при микроинъекции 10'1 М Данные изменения паттерна дыхания сопровождались соответствующими изменениями биоэлектрической активности инспираторных мышц При этом в равной степени изменялись объемные и временные характеристики дыхания, как на ЭМГ диафрагмы, так и НММ

Дозозависимость и развитие разнообразных по степени выраженности респираторных эффектов НА в различное время после его микроинъекции в ГП можно объяснить с позиций механизмов взаимодействия медиатора с разными типами адренорецепторов Как отмечалось выше, большинство модуляторных эффектов НА обусловлено активностью а1- и <х2-адренорецепторов (Ага1а й а1, 1998, ЕггсЬкЬ е1 а1, 1991, Мопп е1 а1, 2000), при воздействии на которые происходят весьма существенные перестройки респираторного ритма и паттерна дыхания Предположительно можно высказать мнение, что в первые минуты после микроинъекции НА в ГП, по-видимому, происходит активация а2-адренорецепторов, а в более отдаленное время после микроинъекции НА наблюдается активизация а 1-адренорецепторов

3. Реакции паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при микроинъекции ницерголина в функционально различные отделы дыхательного центра и электростимуляции голубого пятна до и на фоне действия ницерголина.

В настоящее время интересным и важным остается вопрос об особенностях взаимодействия ГП с функционально различными структурами ДЦ, в связи с чем были проведены исследования с применением ницерголина (НГ) - как блокатора а1- и а2-адренорецепторов ДЦ Результаты проведенных наблюдений показали, что микровведения адреноблокатора в каждую из функционально различных структур ДЦ вызывает выраженные изменения, как объемных показателей дыхания, так и ритмогенерирующих функций структур ДЦ (рис 2) Это указывает на то, что ограниченное воздействие норадренергической афферен-тации на различные отделы ДЦ существенно изменяет «работу» каждого отдела ДЦ При этом следует подчеркнуть, что раздельная блокада норадренергиче-ских влияний структурно-функциональных отделов ДЦ вызывает различные изменения паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц. Сравнительный анализ выявил наиболее выраженные изменения показа-

Рис. 2. Максимальные отклонения основных показателей внешнего дыхания (в % от исходного уровня) при микроинъекциях ницерголина (черные столбики) в различные отделы дыхательного центра и при электростимуляции голубого пятна до (белые столбики) и на фоне (заштрихованные столбики) действия блокатора. ЯСТ - ядро солнтарного тракта, КПБ - комплекс пре-Бетцингера, КБ - комплекс Бетцангера, рВДГ - ростральный и кВРГ - кэудальный отделы вентральной дыхательной группы. Л - изменения МОД; Б - изменения ДО; В - изменения ЧД. Статистически значимые различия с исходным уровнем обозначены: *- р<0,05; р<0,СП; *** - р<0,001.

телей паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц в момент введения а-адреноблокатора в ЯСТ, КПБ и КБ По-видимому, через эти отделы ДЦ преимущественно реализуются норадренергические влияния ГП Данный вывод находит подтверждение в наблюдениях, в которых проводилась электростимуляция ГП до и на фоне блокады а-адренорецепторов ДЦ Наибольшая разница в степени и характере выраженности изменений паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при раздражении ГП отмечалась в условиях ограниченного норадренергического влияния на указанные структуры по сравнению с характером изменений респираторных реакций при раздражении ГП до блокады их а-адренорецепторов Выраженная зависимость функций ЯСТ, КПБ и КБ от степени норадренергического влияния ГП, по-видимому, объясняется более развитыми связями данных структур ДЦ с областью ГП, а также особенностями нейронного состава и рецепторного аппарата структур ДЦ

4. Влияние гииеркапиии на биоэлектрическую активность НММ при локальной электростимуляции голубого пятна

В данной серии экспериментов был проведен анализ влияния электростимуляции ГП на вентиляторную реакцию, возникающую при переводе животных с дыхания нормокапнической смесью на гиперкапническую Известно, что данное ядро является одной из важнейших областей локализации центральных хе-морецепторов дыхательной системы, реагирующих на гиперкапнию (Dean et al, 1989, 1990, Пятин и соавт, 1994, 1997а, 19976, Huang et al, 1997, Pineda et al, 1997; Oyamada et al, 1998, Oyamada et al, 1999, Nattie, 2000)

При дыхании животными гиперкапнической смесью с 5-ти % содержанием СОг на фоне локальной электростимуляции ГП происходил рост суммарной биоэлектрической активности на 74,8% (рис 3) Повышение концентрации С02 во вдыхаемой газовой смеси до 15% при электрическом раздражении ГП приводило к еще более выраженному росту суммарной биоэлектрической активности, составившему на пике реакции 77,8% (рис 3) Важным является тот факт, что изменения дыхания в большей степени зависели от напряжения подаваемого стимула, а не от частоты, как показали результаты, полученные в экспериментах с электростимуляцией ГП, на что указывает нарастание эффекта при повышении напряжения электрического тока Интересно, что такой показатель как суммарная биоэлектрическая активность при частоте тока 20 Гц постепенно нарастал с повышением напряжения, а при токе частотой 30 и 50 Гц, напротив, снижался Следует отметить, что при совместном повышении частоты и напряжения электрического тока происходила остановка дыхания Так, при электростимуляции ГП на фоне дыхания 5% гиперкапнической смесью остановка дыхания отмечалась при токе 50 Гц 7 В, а при подаче животным воздуха с 15% содержанием СОг - уже при токе частотой 30 Гц и напряжением 10 В

Проведенные эксперименты показали, что в условиях нормокапнии электростимуляция ГП вызывала менее выраженную модуляцию респираторной реакции, хотя обнаружено увеличение суммарной биоэлектрической активности

инспираторных мышц Несмотря на выявленную особенность, электрическое раздражение ГП на фоне вдыхания гиперкапнических смесей значительно усиливало вентиляторный ответ, при этом наиболее выражено при переводе животного на дыхание газовой смесью с 15% содержанием углекислого газа Это выражалось в увеличении амплитуды осцилляций в залпах активности НММ и как следствие в росте их интегрального показателя

41-4-4-4-4-4

* й.......I I I I | >

Рис 3 Изменение биоэлектрической активности НММ при вдыхании 5% и 15% гиперкапнических смесей до (А) и при электростимуляции ГП (Б) 1 -подача атмосферного воздуха, 2 - 5 % гиперкапнической смеси; 3 — 15 % ги-перкапнической смеси Справа внизу калибровка 1 с и 100 отн ед

Можно предположить, что одной из причин модулирующего эффекта ГП является его непосредственное действие на уровне центральных хеморецепто-ров Другой причиной может быть модуляция процессов межклеточного взаимодействия хемочувствительных нейронов на уровне щелевых контактов Также, нельзя не учитывать тот факт, что респираторный хемочувствительный драйв опосредован активацией как бульбарных хемочувствительных зон, так и хеморецепторов каротидного тела (Lahiri et al, 1982) Известно, что некоторые отделы ДЦ являются местом переключения афферентных проекций, поступающих в продолговатый мозг от периферических хеморецепторов (Mifflin, 1997) Предположительно можно высказать мнение, что повышение чувствительности дыхательных нейронов к периферическому хемоафферентному драйву дополнительно усиливает респираторный эффект при электростимуляции ГП при действии гиперкапнического стимула на уровне ДЦ

ВЫВОДЫ

1. Электрическое раздражение ГП током различного напряжения и частоты действует угнетающе на механизмы регуляции МОД и ритма дыхательных движений Выраженность реакций в большей степени зависит от изменений частоты, а не от напряжения стимулирующего тока.

2 Анализ респираторных реакций, вызванных микроинъекциями норад-реналина в структуры ГП, позволил выявить, что выраженность и характер воздействий (стимулирующий или угнетающий) на объемные параметры и ритмо-

образующие функции ДЦ находятся в зависимости от концентрации НА и времени, прошедшего после его микроинъекции в область ГП

3 Установлено, что ГП реализует свое влияние на объемные показатели дыхания и ритмогенерирующие функции бульбарного ДЦ преимущественно на уровне ЯСТ, КПБ и КБ Меньшее значение в механизмах реализации респираторных влияний ГП имеют рВДГ и кВДГ

4 В условиях ограничения влияния норадренергической афферентации ГП на структурно-специфические отделы ДЦ, вызванного блокадой их а1- и а2-адренорецепторов выявлено, что норадренергическая система ГП имеет наибольшее значение в формировании объемных и временных характеристик дыхания на уровне ЯСТ, КПБ и КБ Выраженность и конкретные особенности изменений паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц зависят от свойств а1- и а2-адренорецепторов, характера их взаимодействия, степени развития связей структурно-функциональных отделов ДЦ с областью ГП, а также особенностей их нейронного состава и рецепторного аппарата

5 Электростимуляция ГП модулирует уровень дыхательного драйва и, тем самым, усиливает выраженность вентиляторного ответа на гиперкапнию

Список публикаций по теме диссертации

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

1 ТолкушкинаДН Местоположение и структурно-функциональная организация дыхательного центра / Меркулова Н А , Беляков В И, Ииюшкина ЕМ// Вестник Самарского государственного университета - Самара, 2004 -№2 -С 176-185, авт. 1 с

2 Толкушкина ДН Изменения дыхательных реакций на локальную электростимуляцию голубого пятна на фоне блокады р-адренорецепторов дыхательного центра // Бюллетень Сибирской медицины - Томск, 2005 - Т 4 -Приложение 1 - С 48

3 Толкушкина Д Н Реакции паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при электростимуляции голубого пятна // Вестник Самарского государственного университета - Самара, 2006 - № 2 (42) - С 222-231

Публикации в сборниках и материалах конференций

4 Толкушкина Д Н Нейромедиаторные механизмы интегративной деятельности дыхательного центра / Меркулова Н А, Инюшкин А Н, Ведясова О А, Зайнулин Р А , Беляков В И // Дизрегуляционная патология органов и систем - М, 2004 - С 80

5 Толкушкина Д Н Модулирующие влияния супрабульбарных структур на деятельность дыхательного центра / Беляков В И // Тезисы докладов XI международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2004» -М., 2004 -С 14-15

6 Толкушкина Д Н Респираторные влияния супрабульбарных структур мозга и механизмы их реализации / Беляков В И // Человек и его здоровье — СПб, 2004 - С 34-35

7 Толкушкина Д Н Регуляция деятельности дыхательного центра суп-рабульбарными структурами / Меркулова Н А, Беляков В И // Механизмы функционирования висцеральных систем - СПб , 2005 - С 161-162

8 Толкушкина ДН Изменения паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при локальной электростимуляции голубого пятна (locus coeruleus) // Вестник молодых ученых «Физиология и медицина» — СПб, 2005 -С 120

9. Толкушкина ДН. Механизмы адаптации деятельности дыхательного центра / Меркулова Н А , Беляков В И , Зайнулин Р А, Инюшкина ЕМ// Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии - Ярославль Ремдер , 2005 -С 30-31

10 Толкушкина Д Н Изменения паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при локальной электростимуляции голубого пятна (locus coeruleus) // Тезисы докладов XII международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2005» - М, 2005 - С 64.

11 Толкушкина Д Н Респираторные реакции на микроинъекции норадре-налина и глутамата в область голубого пятна // XIII Международного совещания и/или VI школы по эволюционной физиологии, посвященных памяти академика Л А Орбели и 50-летию Института эволюционной физиологии и биохимии им ИМ Сеченова -СПб, 2006 - С 105

12 Толкушкина Д Н Реакции паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при электростимуляции голубого пятна до и на фоне микроинъекций ницерголина в функционально различные отделы дыхательного центра // Актуальные проблемы экологии Волжского бассейна — Тольятти, 2007 - С 160-165

Подписано в печать 23 апреля 2007 года Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать оперативная Объем 1 п л Тираж 100 экз Заказ № 139$ 443011, г.Самара, ул Академика Павлова, 1 Отпечатано УОП СамГУ

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Толкушкина, Дина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Структурно-функциональная и нейрохимическая организация голубого пятна и его значение в регуляции физиологических функций

1.2. Местоположение и структурно-функциональная организация дыхательного центра

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований

2.1. Экспериментальные животные. Наркоз

2.2. Операционная подготовка

2.3. Регистрация паттерна дыхания крысы

2.4. Регистрация биоэлектрической активности инспираторных

2.5. Методика электрической стимуляции голубого пятна

2.6. Методика микроинъекции норадреналина в структуры голубого пятна

2.7. Микроинъекции ницерголина в функционально различные отделы дыхательного центра

2.8. Методика исследования влияния гиперкапнии на биоэлектрическую активность наружных межреберных мышц при электростимуляции голубого пятна.

2.9. Статистическая обработка данных

2.10. Вещества, использованные в работе

ГЛАВА 3. Изменения паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при электростимуляции голубого пятна или в условиях микроинъекции норадреналина в область голубого пятна

3.1. Изменения паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспи-раторных мышц при электростимуляции голубого пятна

3.2. Изменения паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспи-раторных мышц в условиях микроинъекции норадреналина в область голубого пятна

ГЛАВА 4. Реакции паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц при микроинъекции ницерголи-на в функционально различные отделы дыхательного центра и электростимуляции голубого пятна до и на фоне действия ницер-голина

ГЛАВА 5. Влияние гиперкапнии на биоэлектрическую активность наружных межреберных мышц при локальной электростимуляции голубого пятна

ГЛАВА б. Обсуждение результатов 132 ВЫВОДЫ 140 Список использованных источников и литературы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания"

Современный уровень развития экспериментальной электрофизиологической техники сделал возможным более глубокое изучение особенностей центрального механизма регуляции дыхания (Akira et al., 2000; Duffin et al., 2000; Rekling et al., 2000; Меркулова, 2001; Richter et al., 2001; Якунин и соавт., 2003; Ramirez et al., 2002; Onimaru et al., 2003; Jack et al., 2003; Verner et al., 2004; Александрова, 2004, 2007; Инюшкин, 2005, 2006; Бреслав и Ноздрачев, 2005; Пятин и соавт., 2005; Сафонов, Тарасова, 2006; Сафонов, 2007 и др.).

Одним из важных направлений данной проблемы является изучение роли супрабульбарных структур в регуляции деятельности дыхательного центра

ДЦ).

Изучение данной проблемы имеет как теоретическое, так и большое практическое значение.

Решение этой проблемы позволяет не только изучить механизмы функциональных перестроек деятельности ДЦ в изменяющихся условиях жизнедеятельности организма, но и решить такие фундаментальные вопросы, как механизмы интеграции одного из важнейших центров - ДЦ с различными структурами головного мозга.

Анализ данного вопроса в известной степени может способствовать выяснению общих принципов интеграции различных функциональных систем.

История развития учения о роли супрабульбарных структур мозга в регуляции дыхания сложна и противоречива (Бехтерев, 1897; Lumsden, 1923; Тере-гулов, 1928; Сергиевский, 1950; Маршак, 1961; Александров и Александрова, 1998; Инюшкин и соавт., 1998; Zhang et al., 2001; Xu et al., 2001a; Беляков и соавт., 2002; Акопян и соавт., 2004; Меркулова и соавт., 2004, Михайлова,

2004; Александров, Багаев, 2004; Романова, 2005, Сафонов и соавт., 2003; Орлова, Инюшкин, 2007 и др.).

Изучая механизм интеграции анатомически разобщенных отделов головного мозга (области ДЦ с одной стороны, супрабульбарных структур - с другой) в 50-60-х годах XX века самарские физиологи выдвинули положение о том, что ДЦ, имея развитые связи с различными отделами центральной нервной системы (ЦНС), образует с ними функционально подвижные объединения - «констелляции» нервных центров.

Образование «констелляций» нервных центров перестраивает деятельность ДЦ и тем самым обеспечивает приспособление процесса дыхания к изменяющимся условиям жизнедеятельности организма (Сергиевский, 1950; Меркулова, 1953; Вакслейгер, 1957).

Современный подход к изучению данной проблемы предполагает анализ механизмов реализации респираторных влияний супрабульбарных структур, использование данных об особенностях структурно-функциональной организации ДЦ, нейрохимического обеспечения бульбарных механизмов регуляции дыхания, участие нейромедиатров и нейромодуляторов в регуляции активности дыхательных нейронов. Также учитывается нейрохимическая и структурно-функциональная организация исследуемых супрабульбарных структур, их связи с областью ДЦ (Багаев и соавт., 1997; Миняев и соавт., 1998; Миняев и соавт., 2007; Пятин и соавт., 1998; St-John et al., 2000; Thoby-Brisson et al., 2000; Diethelm et al., 2001; Кульчицкий, 2001; Schwartz et al., 2002; Hosoi T et al., 2002; Инюшкин, 2003; Hilaire et al, 2004; Ведясова и соавт., 2005; Сафонов и соавт., 2006; Бреслав, 2007).

В аспекте проблемы супрабульбарного механизма регуляции деятельности ДЦ перспективным и интересным является анализ значимости одной из важнейших структур центральной нервной системы - голубого пятна (ГП) - как основного норадренергического ядра.

Голубое пятно характеризуется специфичной нейрохимической и структурно-функциональной организацией (Белова и соавт., 1980; Шишкинаи соавт., 2002; Смирнов и соавт., 2002). У крыс оно состоит из дорсолатеральной и вентролатеральной частей. Первая часть представлена плотно расположенными мелкими клетками, вторая - разреженным, но более крупными нейронами. В соме клеток ГП наряду с высоким содержанием норадреналина (Korotkova et al., 2005), присутствуют серотонин (Philippu, 2000), вещество Р (Guyenet et al., 1977; Chen et al., 2000; Guyenet et al., 2001), нейропептид галанин, имеющий широкий спектр биологического действия (Howard et al., 1997; Wickstrom et al., 2002), L-глутамат (Huang et al., 2001, Carolin et al., 2004, Koga et al., 2005), аскорбиновая кислота (Bruce et al., 1993).

В последние годы все большее внимание уделяется анализу рецепторов, которые представлены в голубом ядре. На соме и около сомы клеток ГП выявлены а2-адренорецепторы (Cedertaum et al., 1997). Обнаружены также al-адренорецепторы, которые подавляют респираторный эффект а2-адренорецепторов (Pudovkinaet al., 2005), p-адренорецепторы (Haxhiu et al., 2001; Дубынин и соавт.,).

В ГП имеются глутамат-рецепторы (Perez et al., 1995), пуриноэргиечские рецепторы (Yao S. et al., 2005), галанин-рецепторы: Gal-1, Gal-2, Gal-3 (Wickstrom H. et al., 2002; Hawes J. et al., 2004). На нейронах ГП выявлены ГАМК -рецепторы (Chen et al., 1999, Koga et al., 2005), опиатные рецепторы (Pan et al., 2002). Особый интерес представляет значение ГП в реализации дыхательных реакций на гиперкапнию.

Установлено, что нейроны ГП способны функционировать как С02/рН хемосенсоры (Andrzejewski et al., 2001, Dean et al., 2001, Filosa et al., 2003, Bal-lantyne et al., 2004, Hakuno et al., 2004).

Голубое пятно характеризуется широкими внутримозговыми связями. Тер-минали аксонов клеток данного ядра выявлены во многих слоях и областях коры большого мозга, промежуточного, среднего, продолговатого и спинного мозга (Macda et al., 1972, Смирнов и соавт., 2002 и др.). Данные особенности обуславливают широкое участие ГП в регуляции многих физиологических функций, в модуляции потоков информации, в регуляции функционального состояния ЦНС (Дубынин и соавт., 2003).

Голубое пятно участвует в регуляции цикла сон-бодрствование, организации стадии парадоксального сна, механизма контроля мышечной активности, в формировании многих вегетативных реакций, регуляции газового гемеоста-за (Белова и соавт., 1980; Смирнов и соавт., 2002; Inyshkin, 2004; Глазкова, 2005)

Характеризуя связи ГП с областью продолговатого мозга, в особенности со структурами ДЦ, следует отметить, что ряд исследователей выявили нервные проекции от ГП к дыхательным ядрам: ядру солитарного тракта (Perez et al., 1995; Caroline et al., 2004; Gerlinda et al., 2004) и комплексу пре-Бетцингера (Van Bockstaeble et al., 1999, Hakuno et al., 2004).

Наличие связей ГП с отделами ДЦ, особенности хемочувствительной и структурной организации ГП, по-видимому, объясняют факт изменения деятельности ДЦ при различных воздействиях на область ГП (Голубева, 1971, Белова и соавт., 1980, Дружинин, 1987, Смирнов и соавт., 2002, Ханбабян и соавт., 2003 Caroline et al., 2004, Глазкова, 2005). Однако подавляющее большинство исследователей ограничивается только описанием самого факта изменения дыхания при нарушении функции ГП, не вскрывая при этом механизмы реализации респираторных реакций данного ядра.

Неоднозначными являются результаты изучения дыхания при раздражении и выключении функций ГП в работах различных авторов. Остаются дискуссионными данные об изменениях деятельности ДЦ в условиях микроинъекции биологически активных веществ в область ГП. По-существу не проанализирован вопрос о сравнительной значимости функционально-различных структур ДЦ в реализации респираторных воздействий ГП. Это определило цель и задачи проведенного исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение роли и физиологических механизмов участия ГП в регуляции дыхания.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Проанализировать изменение показателей паттерна дыхания и биоэлектрической активности диафрагмы и наружных межреберных мышц (НММ) в условиях электростимуляции ГП током различного напряжения и частоты.

2. Выявить специфические особенности реакций паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц на локальное введение в область ГП характерного для него нейротрансмиттера -норадреналина.

3. Выявить особенности связей ГП с функционально различными структурами ДЦ: ядром солитарного тракта, ростральной и каудальной частями вентральной дыхательной группы, комплексом Бетцингера и комплексом пре-Бетцингера.

4. Исследовать изменения биоэлектрической активности наружных межреберных мышц при электростимуляции ГП на фоне действия гиперкапнии.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые проведено сравнительное исследование респираторных эффектов, возникающих при локальной электростимуляции ГП широким диапазоном частот и напряжений стимулирующего тока.

Выявлена наибольшая зависимость респираторных эффектов ГП от частоты стимулирующего тока по сравнению с зависимостью изменений внешнего дыхания и активности инспираторных мышц от напряжения тока.

Установлены характер и зависимость изменений различных параметров паттерна дыхания и биоэлектрической активности НММ и диафрагмы от концентрации норадреналина в рабочем растворе, инъецируемом в структуры ГП, и времени после микроинъекции.

Впервые проведен сравнительный анализ связей ГП с функционально различными структурами ДЦ (ядром солитарного тракта, комплексами Бет-цингера и пре-Бетцингера, ростральным и каудальным отделами вентральной дыхательной группы).

Впервые выявлена ведущая роль ядра солитарного тракта, комплекса Бет-цингера и пре-Бетцингера в механизмах реализации респираторных влияний ГП.

Проведен анализ влияний ГП на биоэлектрическую активность наружных межреберных мышц на фоне действия гиперкапнии в условиях его локальной электростимуляции. Экспериментально продемонстрирована способность ГП модулировать респираторные реакции на гиперкапнию. Показано, что в основе данного модулирующего эффекта лежит механизм высокой чувствительности хеморецепторов ГП к изменению уровня СОг

Наличие и особенности связей ГП с функционально различными структурами ДЦ расширяют представление о характере, источниках и механизмах реализации респираторных влияний исследуемого ядра. Эти данные имеют существенное значение в плане развития и конкретизации представлений о норадренергической регуляции дыхания.

Полученные данные о роли норадренергических структур ГП в формировании респираторных эффектов расширяют имеющиеся представления о функциональной значимости адренорецепторов и в частности аадренорецепторов области ствола мозга. Полученные результаты иллюстрируют сложные взаимодействия al- и а2- адренорецепторов и их влияние как на ритмообразующие, так и на объемные функции ДЦ.

Результаты проведенных исследований могут стать основой для разработки рекомендаций по оптимизации функций дыхательной системы.

В работе получены данные, которые в определенной степени позволят прогнозировать характер возможных изменений дыхания при нарушениях функций ствола мозга и важнейшей его структуры - ГП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Локальная электростимуляция ГП оказывает угнетающее действие, как на объемные, так и временные параметры внешнего дыхания и биоэлектрическую активность инспираторных мышц. Выраженность респираторных эффектов в большей степени зависит от частоты стимулирующего тока по сравнению с выраженностью изменений дыхательных реакции от напряжения тока.

2. Микроинъекции норадреналина 10'1, 10"7, 10"4, 10'1 М в структуры ГП приводят к выраженным изменениям паттерна дыхания и биоэлектрической активности инспираторных мышц. Характер респираторных эффектов исследуемых растворов медиатора зависит от их концентрации и времени, прошедшего после микроинъекции норадреналина в область ГП.

3. Наиболее важная роль в механизмах реализации респираторных регулирующих влияний ГП на объемные и ритмогенерирующие функции ДЦ принадлежит ядру солитарного тракта, комплексу пре-Бетцингера и комплексу Бетцингера.

4. Голубое пятно, при его электростимуляции, способно модулировать уровень центрального респираторного драйва и, тем самым, изменять выраженность вентиляторного ответа на гиперкапнию.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены:

• на III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004); и

• на I молодежной научной конференции «Актуальные проблемы экологии Волжского бассейна», (Тольятти, 2007);

• на X Всероссийской Школе-семинаре с международным участием «Экспериментальная и клиническая физиология дыхания», (Санкт-Петербург, 2007);

• на XXIX, XXX, XXXI и XXXII научных конференциях молодых ученых и специалистов Самарского государственного университета (Самара, 2004, 2005,2006,2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Толкушкина, Дина Николаевна, Самара

1. Акопян, Н.С. Влияние лимбических структур на дыхание в условиях гипоксии / Н.С. Акопян, Н.Ю. Адамян, Н.В. Саркисян, P.C. Арутюнян, М.А. Арапетян // Успехи физиол. наук. - 2004. - Т. 35. - №4. - С. 41-48.

2. Александров, В.Г., Александрова, Н.П. Респираторные эффекты локального раздражения инсулярной области коры головного мозга крысы / В.Г. Александров, Н.П. Александрова // Российский физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. - Т. 84. - № 4. - С. 316-322.

3. Александров, В.Г., Багаев, В.А. Висцеральное поле инсулярной коры / В.Г. Александров, В.А. Багаев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. -Т. 90.-№8.-С. 126.

4. Александрова, Н.П. Координация дыхательных мышц в реализации компенсаторных реакций дыхательной системы / Н.П. Александрова // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания. Тверь, 2007. - С. 3-15.

5. Александрова, Н.П. Роль афферентной системы легких в обеспечении стабильности верхних дыхательных путей при обструктивном дыхании / Н.П. Александрова // Росс. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. - Т. 90. - № 8.-С.510.

6. Алексеева, A.C. Роль нейротрансмиттеров и нейромодуляторов зоны А5 в регуляции активности дыхательного центра в препаратах мозга новорожденных крыс in vitro / A.C. Алексеева. Автор.канд. мед. наук. Самара, 2006.-20 с.

7. Алифанов, A.B. Понтинно-медуллярные механизмы регуляции дыхательных движений / A.B. Алифанов. Автореф. дисс.кан. мед. наук. Самара, 2000. -23 с.

8. Беляков, В.И., Меркулова, H.A., Инюшкин, А.Н. Респираторные влияния сенсомоторной коры мозга у крыс и механизмы их реализации / В.И. Беляков, H.A. Меркулова, А.Н. Инюшкин // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2002. -№4.-С. 367-370.

9. Бехтерев, В.А. О корковых центрах обезьян / В.А. Бехтерев // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии. М., 1897. - С. 462-465.

10. Бойченко, Е.А. Динамика импульсной активности нейронов голубого пятна в условиях острой гемоциркулярной гипоксии / Е.А. Бойченко // Успехи физиол. наук. 1994. - Т. 25. - № 1. - С. 66.

11. Бреслав, И.С. Регуляция дыхания. / И.С. Бреслав, В.Д. Глебовский. Л., 1981.-280 с.

12. Бреслав, И.С., Дыхание висцеральный и поведенческий аспекты / И.С. Бреслав, А.Д. Ноздрачев. - Санкт-Петербург: Наука, 2005. - 308 с.

13. Бреслав, И.С. Поведенческий аспект в регуляции дыхания человека / И.С. Бреслав // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания. -Тверь, 2007. -С. 31-38.

14. Буданцев, А.Ю. Моноаминергические системы мозга / А.Ю. Буданцев. -М.: Наука, 1976.-185 с.

15. Буреш, Я., Бурешова, О., Хьюстон, П.Д. Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, П.Д. Хьюстон. -М.: Высшая школа. 1991. - С. 5-30.

16. Вакслейгер, Г.А. Особенности регуляции дыхания у собак с удаленной корой головного мозга / Г.А. Вакслейгер // Физиология и патология регуляции дыхания и кровообращения. Куйбышев: КМИ, 1957. - С. 104-111.

17. Ведясова, O.A. Системный компартментно-кластерный анализ механизмов устойчивости дыхательной ритмики млекопитающих / O.A. Ведясова, В.М. Еськов, O.E. Филатова. Самара: ООО «Офорт», 2005. - 215 с.

18. Глазкова, E.H. Респираторные реакции на микроинъекциии бомбезина в ядро солитарного тракта в условиях гиперкапнической стимуляции / E.H. Глазкова // Бюлл. Сибирской медицины. 2005. - Т. 4 (Приложение 1). - С. 43.

19. Голубева, Е.Л. Формирование центральных механизмов регуляции дыхания в онтогенезе / Е. Л. Голубева. М.: Наука, 1971. - 222 с.

20. Дружинин, А.Л. Значение ядер варолиева моста для деятельности дыхательного центра как парного образования / А.Л. Дружинин // В сб.: Современные проблемы физиологии дыхания. Куйбышев, 1987. - С. 127-130.

21. Дубынин, В.А. Регуляторные системы организма человека / В.А. Дубынин, A.A. Каменский, М.Р. Сапин, В.И. Сивоглазов. М.: Изд-во «Дрофа», 2003. -368 с.

22. Дыгало, Н.И. Рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров и тканевых факторов / Н.И. Дыгало // Гормоны в фило- и нтогенезе. Новосибирск: Изд-во НГУ, 2001.-36 с.

23. Дыгало, H.H. Анализ поведенческих эффектов рецептора нейротрансмитгера путем интисен-нокдауна экспрессии его гена / Н.И. Дыгало, Т.С. Калинина, Г.Т. Шишкина // Рос. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - Т. 86. - № 10.-С. 1278-1282.

24. Дыгало, H.H. Биологическая эффективность антисмысловых олигонуклеоти-дов, комплементарных перекрывающимся участкам мРНК мишени / Н.И. Дыгало, Т.С. Калинина, Г.Т. Шишкина // Изв. РАН. Сер. Химическая. -2002.-№7.с. 1031-1034.

25. Елисеев, В.Г. Основы гистологии и гистологической техники / В.Г. Елисеев, М.Я. Субботин, Ю.И. Афанасьев, Е.Ф. Котовский. М., 1967. 268 с.

26. Иванова, З.Н. О структурах мозгового ствола, участвующих в регуляции дыхания: обзор / З.Н. Иванова // Исследование по фармакологии ретикулярной формации и синаптической передачи. JI., 1961. - С. 176-192.

27. Инюшкин, А.Н. Влияние лейцин-энкефалина на калиевые токи нейронов дыхательного центра крыс in vitro / А.Н. Инюшкин // Рос. физиол. журн. им. ИМ. Сеченова. 2006. - Т. 92. - № 5. - С. 615-625.

28. Инюшкин, А.Н. Влияние лейцин-энкефалина на мембранный потенциал и активность нейронов дыхательного центра крыс in vitro / А.Н. Инюшкин // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2005. - Т. 91. - № 6. - С. 656-665.

29. Инюшкин, А.Н. Влияние тиролиберина на мембранный потенциал, спонтанную активность и калиевый А-ток нейронов ядра солитарного тракта / А.Н. Инюшкин // Современные проблемы физиологии вегетативных функций. -Самара, 2001.-С. 17-31.

30. Инюшкин, А.Н. Тиролиберин блокирует калиевый А-ток в нейронах дыхательного центра взрослых крыс in vitro / А.Н. Инюшкин // Рос. физиол. журн. им. ИМ. Сеченова. 2003. - Т. 89. - № 12. - С. 1560-1568.

31. Инюшкин, А.Н. Сравнительная характеристика реакций паттерна дыхания на микроинъекции каиновой кислоты в различные отделы двойного ядра / А.Н. Инюшкин, Ю.В. Иванова, Е.И. Теньгаев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. - №7. - С. 914-924.

32. Инюшкин, А.Н. Дыхательный ритмогенез у млекопитающих: в поисках пейсмекерных нейронов / А.Н. Инюшкин, H.A. Меркулова // Регуляция автономных функций. Самара, 1998. - С. 23-33.

33. Инюшкина, Е.М. Лептин анорексигенный регуляторный полипептид с респираторной активностью / Е.М. Инюшкина // Вестник СамГУ. - Самара: Изд-во Самарского ун-та, 2006.-С. 168-177.

34. Кульчицкий, В.А. Бульбарные механизмы модуляции висцеральных и соматических ноцицептивных сигналов / В.А. Кульчицкий // Материалы XVIII съезда физиологического об-ва им. И.П. Павлова. Казань: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-С. 133.

35. Лавринович, М.О. К вопросу о влиянии большого мозга на дыхание / М.О. Лавринович // Физиологический сборник А.Я. и В.Я. Данилевских. -Харьков, 1891. Т. 2. - С. 523-536.

36. Меркулова, H.A. Регуляция дыхания корой полушарий головного мозга у кроликов / H.A. Меркулова. Автореф. дисс.канд. мед. наук. Куйбышев, 1953.

37. Меркулова, H.A. Физиология дыхания / H.A. Меркулова. Куйбышев, 1977. -71с.

38. Меркулова, H.A. Особенности и механизмы реализации респираторных влияний структур экстарпирамидной системы / H.A. Меркулова, А.Н. Инюшкин, P.A. Зайнулин, И.Г. Кретова // В журн. Успехи физиологических наук. М.: Наука, 2004. - Т. 35. - №2. - С. 22-34.

39. Миняев, В.И. Сравнительный анализ реакций торакального и абдоминального компонентов дыхания на гиперкапнию и мышечную работу / В.И. Миняев, A.B. Миняева // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. - Т. 84. -№4.-С. 323-329.

40. Орлова, А.О. Реакции биоэлектрической активности инспираторных мышц и паттерн дыхания при электростимуляции большого ядра шва / А.О. Орлова,A.Н. Инюшкин // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания. Тверь, 2007. - С. 166-172.

41. Пятин, В.Ф. Генерация дыхательного ритма / В.Ф. Пятин, О.И. Никитин. -Самара, 1998.-91 с.

42. Пятин, В.Ф. Ростральные вентромедуллярные отделы: дыхательный ритмоге-нез и центральная хемочувствительносгь дыхания / В.Ф. Пятин, О.И. Никитин,B.C. Татарников, А.Н. Государев, C.B. У лысин // Успехи физиол. щук. 1994. -Т. 25.-№4.-С. 33-39.

43. Пятин, В.Ф. Оксид азота в зоне А5 модулирует реакцию на гипоксию дыхательного центра и артериальное давление у крыс / В.Ф. Пятин, B.C. Татарников // Бюлл. экс. биол. мед. 2005. - Т. 139. - № 2. - С. 159-162.

44. Романова, И.Д. Участие ядер миндалевидного комплекса в регуляции дыхания у крыс / И.Д. Романова // Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. 2005. - Т. 1. - № 1 (Приложение). - С. 103-104.

45. Сафонов, В.А. Как дышим, так и живем / В.А. Сафонов. М.: Национальное обозрение, 2004. - 135 с.

46. Сафонов, В.А. Регуляция дыхания / В.А. Сафонов // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания. Тверь, 2007. - С. 217-227.

47. Сафонов, В.А. Нейрофизиология дыхания / В.А. Сафонов, В.Н. Ефимов, АЛ. Чумаченко. М.: Медицина, 1980. - 224 с.

48. Сафонов, В.А. Автоматия и ритмообразование в дыхательном центре / В.А. Сафонов, М.А. Лебедева // Физиология человека. 2003. - Т. 29. - № 1. - С. 108-121.

49. Сафонов, В.А. Структурно-функциональная организация дыхательного центра / В.А. Сафонов, Н.Н. Тарасова // Физиология человека. 2006. - Т. 32 -№1.-С. 118-131.

50. Сергиевский, М. В. Дыхательный центр / М В. Сергиевский, Н.А. Меркулова, Р. Ш. Габдрахманов, В. Е. Якунин, О.С. Сергеев. М., 1975.-183 с.

51. Сергиевский, М.В. Дыхательный центр млекопитающих животных / М. В. Сергиевский. -М.: Медгиз, 1950.

52. Сингатулин, Р.Г. Функции голубого пятна по данным сверхмедленной активности головного мозга / Р.Г. Сингатулин, И.В. Филиппов // Успехи физи-ол. наук. 1994. - Т. 25. - № 4. - С. 59.

53. Смирнов, В.М. Физиология центральной нервной системы / В.М. Смирнов, В.Н. Яковлев. М., 2002. - 346 с.

54. Стайкова, Р. Влияние уменьшения содержания норадреналина в головном мозгу на выработку разнородных условных рефлексов / Р. Стайкова, Н.В. Орлова // Научные доклады высшей школы. Биологические науки. 1977. -№11.-С. 91-94.

55. Тараканов, И.А. Влияние фенибута на задержку дыхания, вызванную введением серотонина / И.А. Тараканов, Н.Н. Тарасова, Е.А. Белова // Научные труды 1 съезда физиологов СНГ. Сочи: Дагомыс, 2005. - Т. 2. - С. 39.

56. Темин, Г.Р. Влияние локального раздражения варолиева моста на активность дыхательных нейронов и дыхание / Г.Р. Темин // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1973. - Т. 59. - № 10. - С. 1542-1547.

57. Терегулов, А.Г. К вопросу о существовании в верхнем отделе продолговатого мозга респираторных центров / А.Г. Терегулов // Рос. физиол. журнал. -1928. Т. 2. - № 4. - С. 259-274.

58. Фениш, Ч. Карманный атлас анатомии человека на основе международной номенклатуры / Ч. Фениш // При участии Даубера В.; Пер. с англ. д.м.н., проф Кабака C.JL, к.м.н. Руденка В.В., Пер. под ред. Денисова С.Д. Минск: Выс. шк., 1977. - 464 с.

59. Ханбабян, М.В. Фоновая импульсная активность нейронов голубого пятна крысы после разрушения некоторых ядер продолговатого мозга / М.В. Хан-бабян, H.A. Саакян, Р.Ш. Саркисян, Г.Х. Мушегян // Журн. Высшей нерв, деят. 2003. - Т. 53. - № 2. - С. 222-227.

60. Ханбабян, М.В. Норадренергические и серотонинергические структуры мозга и слуховой анализатор / М.В. Ханбабян, М.М. Давтян // Успехи физиол. наук. -1988. -Т. 19. -№ 1. С. 118-124.

61. Шишкина, Г.Т. Подтип-специфические клинические важные эффекты аль-фа2-адренорецепторов / Г.Т. Шишкина, H.H. Дыгало // Журн. Успехи физиол. наук. 2002. - Т. 33. - № 2. - С. 30-40.

62. Шишкина, Г.Т. H.H. Альфа2-адренорецепторы головного мозга угнетают двигательную активность новорожденных крысят / Г.Т. Шишкина, Т.С. Калинина, Л.Б. Маснавиева, H.H. Дыгало // Журн. ВНД. 2003. - Т. 53. - № 5. -С. 637-640.

63. Якунин, В.Е. Нейроанатомическая и функциональная организация пре-Бетцингера комплекса у кошек / В.Е. Якунин // Регуляция автономных функций. Самара, 1998. - С. 80-85.

64. Якунин, В.Е. Нейроанатомическая и функциональная организация пре-Бетцингера комплекса у кошек / В.Е. Якунин, С.В. Якунина // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. - Т. 84. - № 11. - С. 1278-1287.

65. Akira, H. Neuropharmakology of control of respiratory rhythm and pattern in mature mammals / H. Akira, T. Ryuji, O. Mari // Pharmacology end Therapeutics. 2000. - V. 86. - P. 277-304.

66. Andrzejewski, M. Synchronized rhythms in chemosensitive neurons of the locus coeruleus in the absence of chemical synaptic transmission / M. Andrzejewski, K. Muckenhoff, P. Scheid, D. Ballantyne // Respiration Physiology. 2001. - V. 129. -P. 123-140.

67. Arata, A. The adrenergic modulation of firings of respiratory rhythm-generating neurons in medulla-spinal cord preparation from newborn rat / A. Arata, H. Oni-maru, I. Homma // Exp. Brain Res. 1998. - V. 119. - P. 399-408.

68. Arita, H. Morphological and physiological properties of caudal medullary expiratory neurons of the cat / H. Arita, N. Kogo, N. Koshiya // Brain Res. 1987. - V. 401.-P. 258-266.

69. Ballantyne, D. Rhythms, synchrony and electrical coupling in the Locus coeruleus / D. Ballantyne, M. Andrzejewski, K. Muckenhoff, P. Scheid // Respiratory Physiology & Neurobiology. 2004. - V. 143. - P. 199-214.

70. Ballantyne, D. Thenon-uniform character of expiratory synaptic activity in expiratory bulbospinal neurones of the cat / D. Ballantyne, D.W. Richter // J. Physiol. -London, 1986. V. 370. - P. 433-456.

71. Ballantyne, D. Central chemosensitivity of respiration: a brief overview / D. Ballantyne, P. Scheid // Respir. Physiol. 2001. - V. 129. - P. 5-12.

72. Ballantyne, D. Mammalian brainstem chemosensitive neurones: linking them to respiration in vitro / D. Ballantyne, P. Scheid // J. Physiol. London, 2000. - V. 525. -№ 3.-P. 567-577.

73. Barman, S. Pontine neurons are elements of network responsible for the 10-Hz rhythm in sympathetic nerve discharge / S. Barman, H.L. Kichens, A.B. Leckow, G.L. Gebber // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1997. - V. 273. - P. H1909.

74. Baumgarten, R. The interaction of two types of respiratory neurons in the region of the tractus solitarius of the cat / R. Baumgarten, E. Kanzow // Arch. Ital. Biol. -1958.-V. 96.-P. 361-373.

75. Bellingham, M.S. Driving respiration. The respiratory central pattern generator / M.S. Bellingham // Clin. Exptl. Pharmacol. Physiol. 1998. - V. 25. - № 10. - P. 847-856.

76. Berridge, C.W. The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes / C.W. Benidge, B.D.Waterhouse // Brain Res. Rev. 2003 - V. 42. - № 1. - P. 33-84.

77. Bertrand, F. A stereologic model of pneumotaxie oscillator based on spatial and temporal distribution of neuronal bursts / F. Bertrand, A. Hugelin, J. Vibert // J. Nerophysiol. 1974. -V. 37. -№ 1. - P. 91-107.

78. Bertrand, F. Quantitativ stady of anatomical distribution of respiration related neurons in the pons / F. Bertrand, A. Hugelin, J. Vibert // Exp. Brain. Res. 1973. -V. 16.-P. 383-399.

79. Bianchi, A.L. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters / A.L. Bianchi, M. Denavit-Saubie, J. Champagnat // Physiol. Rev. 1995. - V. 75. - P. 1-45.

80. Bianchi, A.L. Electrophysiological properties of rostral medulary respiratory neurons in the cat / A.L. Bianchi, L. Grelot // J. Physiol. 1988. - V. 407. - P. 293310.

81. Bongianni, F. Respiratory responses to ionotropic glutamate receptor antagonists in the ventral respiratory group of the rabbit / F. Bongianni, D. Mutolo, M. Carfi, T. Pantaleo // Pflugers Arch. 2002. - V. 444. - P. 602-609.

82. Brodie, D.A. Evidence for a medullary inspiratory pacemaker. Functional concept of central regulation of respiration / D.A. Brodie, H.Z. Borison // Amer. Jorn. Physiol. 1957. - V. 188. - № 2. - P. 347-354.

83. Bruce, E. The utility of viewing the locus coeruleus as a limbic, avoidance-coordinating system / E. Bruce, P.D. Morton // Brain Res. -1993. P. 56-74.

84. Burton, M.D. Adrenergic and cholinergic interaction in central ventilatory control / M.D. Burton, D.C. Johonson, H. Kazemi // J. Appl. Physiol. 1990. - V. 68. -P. 2092-2099.

85. Buyse, M. Expression and regulation of leptin receptor proteins in afferent and efferent neurons of the vagus nerve / M. Buyse, M.L. Ovesjo, H. Goiot et al. // Eur J. Neuro-sci.-2001.-V. 14.-P. 64-72.

86. Bylund, D.B. International union of pharmacology nomenclature of adrenore-ceptors / D.B. Bylund, D.C. Eikenberg, J.P. Hieble et al. // Parmacol. Rev. 1994. -V. 46.-P. 121-136.

87. Caroline, M. Role of L-glutamate in the locus coeruleus of rats in hypoxia-induced hyperventilation and anapyrexia / M. Caroline, Ferreira, M. Patricia de Paula, G.S. Luiz, Branco // Respiratory Physiology & Neurobiology. 2004. - V. 139.-P. 157-166.

88. Cedertaum, J. Catechoamine receptors on locus coeruleus neurons, pharmacological characterization / J. Cedertaum, G. Aghajanian // Eur. J. Pharmacol. -1997. -V. 44-H. 375-385.

89. Chen, C. Activation of rat locus coeruleus neuron GABAa receptors by propofol and its potentiation by pentobarbital or alphaxalone / C. Chen, Y. Yang, T. Chiu // Eur. journal of farmacology. 1999. - V. 386. - № 2. - P. 201-210.

90. Chen, L.W. Noradrenergic neurons expressing substance P receptor (NKI) in the locus coeruleus complex: a double immunofluorescence study in the rat / L.W. Chen, L.C. Wei, H.L. Liu, Z.R. Rao // Brain Res. 2000. - V. 873. - № 1. - P. 155-159.

91. Chitravanshi, V.C. Phrenic nerve responses to chemical stimulation of the subregions of ventral medullary respiratory neuronal group in the rat / V.C. Chi-travanshi, H.N. Sapru // Brain Res. 1999. - V. 821. - P. 443-460.

92. Coates, E. Widespread sites of brain stem ventilatory chemoreceptors / E. Coates, A. Li // J. of Applied Phys. -1993. -V. 75. P. 5-14.

93. Connelly, C. Pre-Botzinger complex in cats: respiratory neuronal discharge patterns / C. Connelly, E.G. Dobbins, J.L. Feldman // Brain. Res. -1992. V. 390. - P. 337-340.

94. De Castro, D. Electrophysiological studi of dorsal respiratory neurons in the medulla oblongata of the rat / D. De Castro, J. Lipski, R. Kanjhan // Brain. Res. -1994.-V. 639.-P. 49-56.

95. Dean, J.B. Cell-cell coupling in CC^/H* -excited neurons in brainstem slices / J.B. Dean, E.A. Kinkade, RW. Putnam // Respir. Physiol. 2001. - V. 129. - P. 83-100.

96. Dean, J.B. CO2 decreases membrane conductance and depolarizes neurons in the nucleus tractus solitarius / J.B. Dean, W.L. Lawing, D.E. Millhorn // Exp. Brain Res. -1989.- V. 76.-P. 656-661.

97. Del Negro, C.A. Models of respiratory rhythm generation in the pre-Botzinger complex; III Experimental tests of model predictions / C.A. Del Negro, S.M. Johnson, RJ. Butera, J.C. Smith // J. Neurophysiol. 2001. - V. 86. - P. 59-74.

98. Diethelm, W. Studying rhythmogenesis of breathing: comparison of in vivo and in vitro models / W. Diethelm, D.W. Richter, M.S. Kenneth // RENDS in Neurosciences. 2001. - V. 24. - № 8. - P. 465-472.

99. Dobbins, E.G. Brainstem network controlling descending drive to phrenic mo-toneruons in rat / E.G. Dobbins, J.L. Feldman // J. Comp. Neurol. 1994. - V. 347.-P. 64-86.

100. Draguhn, A. Electrical coupling underlies high-frequency oscillations in the hippocampus in vitro / A. Draguhn, R.D. Traub, D. Schmitz, J.G. Jefferys // Nature. -1998.-V. 394.-P. 189-192.

101. Duffin, J. Breathing rhythm generation: Focus on the rostral ventrolateral me-dulla/J. Duffin, K. Ezure, J. Lipski//NIPS.-1995.-V. 10.-P. 133-140.

102. Duffm, J. Functional synaptic connections among respiratory neurons / J. Duffin, G.F. Tian, J.H. Peever // Respir. Physiol. 2000. - V. 122. - P. 237-246.

103. Eldridge, F.L. Relationship between phrenic nerve activity and ventilation / F.L. Eldridge // Am. J. Physiol. 1971. - V. 221. - № 2. - P. 535-543.

104. Ellenberger, H.H. Nucleus ambiguous and bulbospinal ventral respiratory group neurons in the neonatal rat / H.H. Ellenberger // Brain Res. 1999. - V. 50 -№ l.-P. 1-13.

105. Errchidi, S.H., Monteau R., Hilaire G. Noradrenergic modulation of the medullary respiratory rhythm generator in the newborn rat: an in vitro study / S.H. Errchidi, R. Monteau, G. Hilaire // J. Physiol. London, 1991. - V. 443.-P. 477-498.

106. Evanich, M.J., Lopata M., Lourenco R.V. Analytical methods for the study of electrical activity in respiratory nerves and muscles / M.J. Evanich, M. Lopata, R.V. Lourenco//Chest.- 1976.-V. 70.-№ l.-P. 158-162.

107. Ezure, K. Synaptic connections between medullary respiratory neurons and consideration on the genesis of respiratory rhythm / K. Ezure // Prog. Neurobiol. 1990.-V. 104. - P. 303-312.

108. Ezure, K. Distribution of medullary respiratory neurons in the rat / K. Ezure, M. Manabe, H. Vamada // Brain Res. 1988. - V. 455. - № 2. - P. 262-270.

109. Filosa, J.A. Multiple targets of chemosensitive signaling in locus coeruleus neurons: role of K+ and Ca2+ channels / J.A. Filosa, R.W. Putnam // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2003. - V. 284. - P. 145.

110. Funk, G.D. Generation of respiratory rhythm and pattern in mammals: Insights from developmental studies / G.D. Funk, J.L. Feldman // Curr. Opin. Neurobiol. -1995.-V. 5.-P. 778-785.

111. Funk, G.D. Generation and transmission of respiratory oscillatons in medullary slices: role of excitatory amino acids / G.D. Funk, J.C. Smith, J.L. Feldman // J. Neurophysiol. 1993. - V. 70. - P. 1497-1515.

112. Fuxe, K. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. IV The distribution of monoamine terminals in the central nervous system / K. Fuxe // Acta physiol. scand. 1965. - S. 247. - P. 37-82.

113. Genovese, E. Neurochimica del sonno / E. Genovese, P.F. Spano // Med. Intern. -1974. V. 82. - № 20. - P. 29-48.

114. Gerlinda, E. Hermann, a-1 adrenergic input to solitary nucleus neurones: calcium oscillations, excitation and gastric reflex control / E. Hermann Gerlinda, S. Nasse Jason, C. Rogers Richard // J Physiol. 2004. - V. 562. - № 2. - P. 553568.

115. Gharami, K. Role of protein-tyrosine phosphoatase on a-adrenergic receptor mediated morphological differentiation of astrocytes / K. Gharami, S. Das // J. Chem. Neuroanatomy. 2003. - V. 26. - № 2. - P. 125-132.

116. Glogowska, M. Respiratory activity of the pons and its influence on breathing in the guinea pig / M. Glogowska, H. Gromysz // Acta neurobiol. exp. 1988. - V. 48.-№4.-P. 125-135.

117. Gray, P.A. Normal breathing requires preBotzinger complex neurokinin-1 receptor-expressing neurons / P.A. Gray, W.A. Janczewski, N. Mellen, D.R. McCrimmon, J.L. Feldman // Nat. Neurosci. 2001. - V. 4. - P. 927-930.

118. Gray, P.A. Modulation of respiratory frequency by peptidergic input to rhyth-mogenic neurons in the preBotzinger complex / P.A. Gray, J.C. Rekling, C.M. Boc-chiaro, J.L. Feldman // Science. -1999. V. 286. - P. 1566-1568.

119. Grelot, L. Expiratory neurons of the rostral medulla: anatomical and functional correlates / L. Grelot, J.C. Bianchi, S. Iscoe, J.E. Remmers // Neurosci. Lett. -1988.-V. 89.-P. 140-145.

120. Guyenet, P.G. Excitation of neurons in the «nucleus locus coeruleus» by substance «P» and related peptides / P.G. Guyenet, G.K. Aghajanian // Brain Res. -1977.-V. 136. -P. 178-174.

121. Guyenet, P.G. Pre-Betzinger neurons with preinspiratory discharges "in vivo" express NK1 receptors in the rat / P.G. Guyenet, H. Wang // J. Neurophesiol. -2001.-V. 86.-P.438-446.

122. Hakuno, H. Effects of inactivation and stimulation of locus coeruleus on respiratory activity of neonatal rat / H. Hakuno, Y. Oyamada, M. Murai, Y. Ito, K. Ya-maguchi // Respiratory Physiology & Neurobiology. 2004. - V. 140. - P. 9-18.

123. Hampson, E.C. Dopaminergic modulation of gap junction permeability between amacrine cells in mammalian retina / E.C. Hampson, D.I. Vaney, R. Weiler // J. Neurosci. 1992. - V. 12. - № 12. - P. 4911-4922.

124. Hawes, J. Characterization of GalRl, GalR2, and GalR3 iftimunoreactivity in catecholaminergic nuclei of the mouse brain / J. Hawes, M. Picciotto // J. of Comparative Neurology. 2004. - V. 479. - № 4. - P. 410-423.

125. Haxhiu, M.A. Nitric oxid and ventilatory response to hypoxia / M.A. Haxhiu, C.H. Chang, I.A. Dreshaj, B. Erokwu, N.R. Prabnakar, N.S. Cherniack // Respir. Physiol. 1995. - V. 101. - № 3. - P. 257-266.

126. Haxhiu, M.A. Monoaminergic neurons, chemosensation and arousal / M.A. Haxhiu, F. Tolentino-Silva, G. Pete, P. Kc, S.O. Mack // Respir. Physiol. 2001. V.-129. P. 191-209.

127. Hayar, A. a2-adrenjceptor-mediated presynaptic inhibition in bulbospinal neurons of rostral ventrolateral medulla / A. Hayar, P.G. Guyenet // Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. -1999. Vol. 277. - P. HI 069-1080.

128. Hilaire, G. Modulation of the respiratory rhythm generator by the pontine noradrenergic A5 and A6 groups in rodents / G. Hilaire, J.-C. Viemari, P. Cou-lon, M. Simmoneau, M. Bevengum // Resp. Physiol, and Neurobiol. 2004. -V. 143.-№2-3.-P. 187-197.

129. Hosoi, T. Brain stem is a direct target for leptin's action in the central nervous system / T. Hosoi, T. Kawagishi, Y. Okuma et al. // Endocrinology. 2002. -V. 143.-P. 3498-3504.

130. Howard, W. Molekular cloning and characterization of a new reseptor for galanin / W. Howard, C. Tan, L. Shiao, O. Palyha, K. McKee et al. // Eur. J. Neurosci. -1997. V. 405. - № 3. - P. 285-290.

131. Huang, R.Q. Cell-cell coupling between C02-excited neurons in the dorsal medulla oblongata / R.Q. Huang, J.S. Erlichman, J.B. Dean // Neuroscience. 1997. -V. 80.-P. 41-57.

132. Huang, W. Involvement of brain glutamat release inpyrogenic fever / W. Huang, S. Tsai, M. Lin // Neuropharmacology. 2001. - V. 41. - P. 811-818.

133. Huang, Z.-G. Role of periaqueductal gray and nucleus tractus solitarius in cardiorespiratory function in the rat brainstem / Z.-G. Huang, S.H. Subramanian, R.J. Bainave, A.B. Turman, M.C. Chin // Respir. Physiol. 2000. - V. 120. - № 3. -P. 185-195.

134. Jack, L. Breathing: rhythmicity, plasticity chemosensitivity / L. Jack, J. Feldman, S. Gordon, G. Mitchell, E.E. Nattie // Annu Rev. Neurosci. 2003. 2b.-P. 239-266.

135. Jiang, C. Extensiv monosynaptic inghibition of ventral respiratory group neurons augmenting neurons in the Botzinger complex in the cat / C. Jiang, J. Lipski // Exp. Brain.Res. -1990. V. 81. - P. 639-648.

136. Jiang, C. An alternative approach to the identification of respiratory central chemoreceptors in the brainstem / C. Jiang, H. Xu, N. Cui, J. Wu // Respir. Physiol. -2001.-V. 129.-P. 141-157.

137. Johonson, S.M. Isolation of the kernel for respiratory rhythm generation in a novel preparation: the pre-Betzinger complex "island" / S.M. Johonson, N. Ko-shiya, J.C. Smith//J.Neurophysiol.-2001.- V. 85.-P. 1772-1776.

138. Jordan, D., Spyer K.M. Effects of acetylcholine on respiratory neurons in the nucleus ambiguous-retroambigualis complex of the cat / D. Jordan, K.M. Spyer // J. Physiol. 1981. - V. 320. - P. 103-111.

139. Kalia, M. Rapidly adaptating pulmonary receptor afferents. I. Arborization in the nucleus tractus solitarius / M. Kalia, D.W. Richter // J. Comp. Neurol. 1988a. - V. 274.-P. 560-573.

140. Kalia, M. Rapidly adaptating pulmonary receptor afferents. II. Fine structure and synaptic organization of central terminal processes in the nucleus tractus solitarius / M. Kalia, D.W. Richter // J. Comp. Neurol. 1988b. - V. 274. - P. 574-594.

141. Kawai, A. Chemosensitive medullary neurones in the brainstem-spinal cord preparation of the neonatal rat / A. Kawai, D. Ballantyne, K. Muckenhoff, P. Scheid // J. Physiol. London, 1996. - V. 427. - P. 277-292.

142. Kline, D.D. Dopamine modulates synaptic transmission in the nucleus of the solitary tract / D.D. Kline, K.N. Takacs, E. Ficker, D.L. Kunze // J. Neurophysiol. 2002. - V. 88. - P. 2736-2744.

143. Korotkova, T.M. Histamine excites noradrenergic neurons in locus coeruleus in rats / T.M. Korotkova, O.A. Sergeeva, A.A. Ponomarenko, H.L. Haas // J. Neuropharmacol. 2005. - V. 49. - № 1. - P. 129-134.

144. Koshiya, N. Neuronal pacemaker for breathing visualized in vitro / N. Koshiya, J.C. Smith // Nature. 1999. - V. 400. - P. 360-363.

145. Kubin, L. Central pathways of pulmonary and airway vagal afFerents / L. Kubin, R.O. Davies // In: Regulation of Breathing, edited by T.F. Hornbein. New York. Dekker, 1995. - V. 79. - P. 219-284.

146. Lahiri, S. Adaptive responses of carotid body chemoreceptors to C02 / S. Lahiri, E. Mulligan, A. Mokashi // Brain Res. 1982. - V. 234. - P. 137-147.

147. Lee, A. Localzation of a2C-adrenergic receptor immunoreactivity in catehola-minergic neurons in the rat central nervous system / A. Lee, A.E. Wissekerke, D.L. Rosin, K.R. Lynhc // Neurosci. 1998. - V. 84. - № 4. - P. 1085-1096.

148. Lindvall, O. Organization of catecholamine neurons projecting to the frontal cortex in the rat / 0. Lindvall, A. Bjorklund, I. Divac // Brain Res. 1978. - V. 142.-P. 1-24.

149. Lindvall, O. The organization of the ascending catecholamine neuron systems in ther at brain asrevealed by the glycoxylic acid fluorescence method / 0. Lindvall, A. Bjorklund // Actaphysiol. scand. -1974. V. 412. - P. 1-48.

150. Liu, L. Frequency limits on aortic baroreceptor input to nucleus tractus solitaries / L. Liu, C.Y. Chen, A.C. Bonham // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. -V. 278. - P. H577-H585.

151. Liu, Y. Interaction between serotonergic and noradrenergic axons during axonal regeneration / Y. Liu, Y. Ishida, K. Shinoda, S. Nakamura // Exp. Neurol. 2003. -V. 184.-P. 169-178.

152. Liu, Y.-Y. Distribution and colocalization of neurotransmitters and receptors in the pre-Botzinger complex of rats / Y.-Y. Liu, G. Ju, M.T.T. Wong-Riley // J. Appl. Physiol. 2001. - V. 91. - P. 1387-1395.

153. Lopata, M. Quantification of diaphragmatic EMG response to CO2 rebreathing in humans / M. Lopata, M.J. Evanich, R.V. Lourenco // J. Appl. Physiol. -1977. -V. 43. -№ 2. P. 262-270.

154. Lopata, M. Respiratory muscle function during CO2 rebreathing with inspiratory flow-resistive loading / M. Lopata, E. Onal, A.S. Ginzburg // J. Appl. Physiol. -1983. V. 54. - № 2. - P. 475-482.

155. Lopata, M. Diaphragmatic EMG response to isocapnic hypoxia and hyperoxic hypercapnia in humans / M. Lopata, G. Zubillaga, M.J. Evanich, R.V. Lourenco // Lab. Clin. Med. 1978. - V. 91. - № 4. - P. 698-709.

156. Lumsden, T. Observations on the respiratory centers in the cat / T. Lumsden // J. Physiol. 1923. - LVII. - № 3. - P. 53-160.

157. Luque, M. Localization of GABAa receptor subunit mRNAs in the rat locus coeruleus / M. Luque, P. Malherbe, J.G. Richards // Molecular brain research. 1994. -V. 24.-№ 1. - P. 219-226.

158. Macda, T. Projections ascendates du locus coeruleus et d'autres neurons aminer-giques pontiqucs / T. Macda, N. Shimiz // Brain Res. 1972. - V. 36. - № 1. - P. 19-35.

159. Maiorov, D.N. Influence of pontine A5 region on renal sympathetic nerve activity in conscious rabbits / D.N. Maiorov, S.C. Malpas, G.A. Head // J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. - V. 278. - № 2. - P. R311-9.

160. Merill, E.G. Origin of the expiratory inhibition of nucleus tractus solitarius inspiratory neurons / E.G. Merill, J. Lipski, L. Kubin, L. Fedorko // Brain Res. 1983. -V. 263.-P. 43-49.

161. Mifflin, S.W. Short-term potentiation of carotid sinus nerve inputs to neurons in the nucleus of the solitary tract / S.W. Mifflin // Respir. Physiol. 1997. - V. 110. -№ 2.-P. 229-236.

162. Miller, A.D. Control of abdominal muscles by brain stem respiratory neurons in the cat / A.D. Miller, K. Ezure, I. Suzuki // J. Neurophysiol. 1985. V. 54. -P. 155-167.

163. Miller, A.D. Botzinger expiratory neurons may inhibit phrenic motoneurons and medullary inspiratory neurons during vomiting / A.D. Miller, S. Nonaka // Brain. Res. 1990. - V. 521. - P. 352-354.

164. Mitchell, R.A. Respiratory responses mediated through superficial chemosensi-tive areas on the medulla / R.A. Mitchell, H.H. Loeschcke, W.H. Massion, J.W. Severinghaus//J.Appl.Physiol.- 1963.-V. 18.-№3.-P. 523-533.

165. Morgado-Valle, C. Depletion of substance P and glutamate by capsaicin bloks respiratory rhythm in neonatal rat in vitro / C. Morgado-Valle, J.L. Feldman // J.Physiol. 2004. - V. 555. - P. 783-792.

166. Morin, D., Bonnot A., Ballion B., Viala D. Alpha 1-adrenergic receptor-induced slow rhythmicity in nonrespiratory cervical motoneurons of neonatal rat spinal cord // Eur. J. Neurosci. 2000. - V. 12. - P. 2950-2966.

167. Mutolo, D. Respiratory changes induced by kainic acid lesions in rostral ventral respiratory group of rabbits / D. Mutolo, F. Bongianni, M. Carfi, T. Pantaleo // Am. J. Physiol. Regul. In-tegr. Comp. Physiol. 2002. - V. 283.

168. Nakaya, Y. Immunohistochemical localization of substance P receptor in the central nervous system of the adult rat / Y. Nakaya, T. Kaneko, R. Shigemoto, S. Na-kanishi, N. Mizuno // J. Comp. Neurol. -1994. V. 347. - P. 249-274.

169. Nattie, E.E. Central chemoreceptors, pH, and respiratory control / E.E. Nattie // In: Kaila K., Ransom B.R. (Eds.). pH and Brain Function. Wiley-Liss. New York, 1998.-P. 535-560.

170. Nattie, E.E. CO2, brainstem chemoreceptors and breathing / E.E. Nattie // Prog. Neurobiol.-1999.-V. 59.-P. 299-331.

171. Nattie, E.E. Multiple sites for central chemoreception: their roles in response sensitivity and in sleep and wakefulness / E.E. Nattie // Respir. Physiol. 2000. - V. 122. -P. 223-235.

172. Nattie, E.E. Responses of respiratory modulated and tonic units in the retrotrape-zoid nucleus to C02 / E.E. Nattie, M.L. Fung, A. Li, W.M. John // Pespir. Physiol. 1993. - V. 94. - P. 35-50.

173. Nattie, E.E. CO2 dialysis in the medullary raphe of the rat increases ventilation in sleep / E.E. Nattie, A. Li // J. Appl. Physiol. 2001. - V. 90. - P. 1247-1257.

174. Onimaru, H. Studies of the respiratory centre using isolated brainstem-spinal cord preparation / H. Onimaru // Neurosci. Res. 1995. - V. 21. - P. 183-190.

175. Onimaru, H. A novel functional neuron group for respiratory rhythm generation in the ventral medulla / H. Onimaru, I. Homma // J. Neurosci. 2003. -V. 23.-№4.-P. 1478-1486.

176. Onimaru, H. Whole cell recordings from respiratory neurons in the medulla of brainstem-spinal preparations isolated from newborn rats / H. Onimaru, I. Homma // Pflug. Arch. -1992. V. 420. - P. 399-406.

177. Oyamada, Y. Locus coeruleus neurones in vitro: pH-sensitive oscillations of membrane potential in an electrically coupled network / Y. Oyamada, M. Andrzejewski, K. Muckenhoff, P. Scheid, D. Ballantyne // Respir. Physiol. -1999.-V. 118.-P. 131-147.

178. Pan, Y.Z. Activation of delta-opioid receptors excites spinally projecting locus coeruleus neurons through ingibition of GABAergic inputs / Y.Z. Pan, D.P. Li, S.R. Chen, H.L. Pan // J. Nerophysiol. 2002. - V. 88. - № 5. - P. 2675-2683.

179. Paro, F. Role L-glutamate in systemic AVP-indused hypothermia / F. Paro, M. Almedia, E. Carnio, L. Branco // J. Appl. Physiol. 2003. - V. 94. - P. 271-277.

180. Paxinos, G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, C. Watson. -San Diego: Academic, 1997.

181. Perez, H. Medullary responses to chemoreceptor activation are inhibited by locus coeruleus and nucleus raphe magnus / H. Perez, S. Ruiz // Neuroreport. -1995. V. 6. - № 10. - P. 1373-1376.

182. Philippu, A. Involvement of monoaminergic neurons within the locus coeruleus in central cardiovascular control / A. Philippu // Invited Symposium: Modulation of activity and function of aminergic neurons in the brain. 2000.

183. Pineda, J. Carbon dioxide regulates the tonic activity of locus coeruleus neurons by modulating a proton- and polyamine-sensitive inward rectifier potassium current / J. Pineda, G.K. Aghajanian // Neuroscience. 1997. - V. 77. -P. 723-743.

184. Przuntek, H. Importance of adrenergic neurons of the brain for the rise of blood pressure evokedby hypothalamic stimulation / H. Przuntek, S. Guimaraes, A. Philippu // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 1971. - V. 271. - P. 311 -319.

185. Pudovkina, O.L. Functional role of alpha 1-adrenoceptors in the locus coeruleus: A microdialysis study / O.L. Pudovkina, B.H. Westerink // Brain res. 2005. - V. 1061.-P. 50-56.

186. Ramirez, J.M. Selective lesioning of the cat pre-Botzinger complex in vivo eliminates breathing but not gasping / J.M. Ramirez, S.W. Schwarzachen 0. Pier-refiche, B.M. Olivera, D.W. Richter // J. Physiol. London, 1998. - V. 507. - P. 895-907.

187. Ramirez, J.M. Respiratory rhythm generation in mammals: synaptic and membrane properties / J.M. Ramirez, P. Teigkamp, F.P. Elsen, U.J.A. Quelemalz, D.W. Richter // Respirat. Physiol. 1997. - V. 110. - P. 71-85.

188. Ramirez, J.M. Respiratory rhythm generation: converging concepts from in vitro and in vivo approaches? / J.M. Ramirez, E.J. Zuperku, G.E. Alheid, S.P. Lieske, K. Ptak, D.R. McCrimmon // Respir. Physiol. Neurobiol. 2002. - V. 131. - P. 43-56.

189. Rekling, J.C. Electrical coupling and excitatory synaptic transmission between rhythmogenic respiratory neurons in the pre-Betzinger complex / J.C. Rekling, X. Shao // J. Neurosci. 2000. - V. 20-RC 113. - P. 1-5.

190. Richter, D.W. Neural regulation of respiration: rhythmogenesis and afferent control / D.W. Richter // Comprehensive Human Physiology. 1996. - V. 2. - P. 20792095.

191. Richter, D.W. Three phase theory about the basic respiratory pattern generator / D.W. Richter, D.A. Ballantyne // Central Neurone Environment. Ed. Schlaevcke M.E., Koepchen H.P., See W.R. Berlin, 1983. P. 164-174.

192. Richter, D.W. Mechanisms of respiratory rhythm generation / D.W. Richter, K. Bal-lanyi, S. Schwarzacher // Curr. Opin. Neurobiol. -1992. V. 2. - P. 788-793.

193. Richter, D.W. Studing rhytmogenesis of breathing: comparison of in vivo and in vitro models / D.W. Richter, K.M. Spyer // Trends Neurosci. 2001. - V. 24. - P. 464-472.

194. Robinson, E.S. In vitro and in vivo effects of antisense on alpha 2-adrenoreceptor expression / E.S. Robinson, A.L. Hudson // Methods Enzymol. -2000.-V. 314.-P. 61-76.

195. Rüssel, H.V. The nucleus locus coeruleus (dorsolateralis tegmenti) / H.V. Rüssel // Tex. Rep. Biol, and Med. 1955. - V. 13. - P. 939-988.

196. Rybak, I. Engogenons rhythm generation in the pre-Betzinger complex and ionic currents: modeling and in vitro studies /1. Rybak, N. Shevtsova, W. St-John et al. // J. Neurosci. 2003. - V. 18. - P. 239-266.

197. Sakai, K. Afferent projections to the cat locus coeruleus as visualized by the horseradish peroxidase technique / K. Sakai, M. Touret, D. Salvert, L. Leger, M. Jouvet // Brain Res. -1977. V. 119. - P. 21-41.

198. Sasaki, K. Morphology of augmenting inspiratory neurons of the ventral respiratory group in the cat / K. Sasaki, K. Otake, H. Mannen et al. // J. Comp. Neurol. 1989.-V. 282.-P. 157-168.

199. Schwarzachen S.W. Pre-Botzinger complex in the cat / S.W. Schwarzacher, J.C. Smith, D.W. Richter // J. Neurophysiol. -1995.-V. 73.-№4.-P. 1452-1461.

200. Schwarzacher, S.W. Respiratory neurons in the pre-Botzinger region of cats / S.W. Schwarzacher, J.C. Smith, D.W. Richter // Pfluegers Arch. 1991. - V. 418. -S. 1. R. 17.

201. Shao, X.M. Modulation of AMPA receptors by cAMP-dependent protein kinase in pre-Botzinger complex inspiratory neurons regulates respiratory rhythm in the rat / X.M. Shao, Q. Ge, J.L. Feldman // J.Physiol. 2003. - V. 547. - № 2. - P. 783-792.

202. Siggins, G.R. Activation of a central noradrenergic projection to cerebellum / G.R. Siggins, B.J. Hoffer, A.P. Oliver, F.E. Bloom // Nature. 1971. - V. 233. -№5320.-P. 481-483.

203. Smith, J.C. Pre-Botzinger complex: A brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals / J.C. Smith, H.H. Ellenberger, K. Ballanyi, D.W. Richter, J.L. Feldman // Science. 1991. - V. 254. - P. 726-729.

204. Solomon, I.C. Glutamate neurotransmission is not required for, but may modulate, hypoxic sensitivity of pre-Betzinger complex in vivo / I.C. Solomon // J. Neurophysiol. 2005. - V. 93. - № 3. - P. 1278-1284.

205. Solomon, I.C. C02/ H* chemoreception in the cat pre-Botzinger complex in vivo / I.C. Solomon, N.H. Edelman, M.H. O'Neal // J. Appl. Physiol. 2000. - V. 88. - P. 1996-2007.

206. St-John, W.M. Characterizations of eupnea, apneusis and gasping in a perfused rat preparation / W.M. St-John, F. Paton // Respir. Physiol. 2000. - V. 123. - P. 201-213.

207. Sun, Q.J. The pre-Botzinger complex and phase-spanning neurons in the adult rat / Q.J. Sun, A.K. Goodchild, J.P. Chalmers, P.M. Pilowski // Brain. Res. 1998. -V. 809.-P. 204-213.

208. Swanson, L.W. The locus coeruleus: a cytoarchitectonic. Golgi and immunohis-tochemical study in the albino rat / L.W. Swanson // Brain Res. 1976. - V. 110. -№ l.-P. 39-56.

209. Tang, P.C. Localization of the pneumotaxie center in the cat / P.C. Tang // Amer. J. Physiol. 1953. - V. 172. - № 3. - P. 645-652.

210. Tang, P.C. Localization of the pneumotaxie center in the cat / P.C. Tang, Th. Ruch // Amer. J. Physiol. 1951. - V. 167. - № 3. - P. 830-831.

211. Thoby-Brisson, M. Identification of two types of inspiratory pacemaker neurons in the isolated respiratory neural network of mice / M. Thoby-Brisson, J.M. Ramirez // J. Neurophysiol. 2001. - V. 86. - P. 104-112.

212. Thoby-Brisson, M. Role of inspiratory pacemaker neurons in mediating the hypoxic response of the respiratory network in vitro / M. Thoby-Brisson, J.M. Ramirez // J. Neurosci. 2000. - V. 20. - P. 5858-5866.

213. Tian, G.F. The role of dorsal respiratory group neurons studied with cross-correlation in the decerebrate rat / G.F. Tian, J. Duffin // Exp. Brain. Res. -1998. -V. 121.-P. 29-34.

214. Tian, G-F. Spinal connections of ventral-group bulbospinal inspiratory neurons studied with cross-correlation in the decerebrate rat / G.F. Tian, J. Duffin // Exp. Brain. Res. 1996. - V. 111. - P. 178-186.

215. Tian, G-F. Synchronization of ventral-group, bulbospinal inspiratory neurons in the decerebrate rat / G.F. Tian, J. Duffin // Exp. Brain. Res. 1997. - V. 117. - P. 479-487.

216. Tian, G.F. Botzinger-complex bulbospinal expiratory neurons monosynaptically inhibit ventral-group respiratory neurons in the decerebrate rat / G.F. Tian, J.H. Peever, J. Duffin // Exp. Brain. Res. 1998b. - V. 124. - P. 173-180.

217. Tian, G.F. Botzinger-complex expiratory neurons monosynaptically inhibit phrenic motoneurons in the decerebrate rat / G.F. Tian, J.H. Peever, J. Duffin // Exp. Brain. Res. 1998a. - V. 122. - P. 149-156.

218. Tian, G.F. Mutual inhibition between Botzinger-complex bulbospinal expiratory neurons detected witch cross-correlation in the decerebrate rat / G.F. Tian, J.H. Peever, J. Duffin // Exp. Brain. Res. 1999. - V. 125. - P. 440-446.

219. Ungerstedt, U. Stereotaxis mapping of the monoamine pathways in the rat brain / U. Ungerstedt // Acta physiol. scand. 1971. - S. 367. - P. 1-47.

220. Von Euler, C. Brain stem mechanisms for generation and control of breathing pattern / C. Von Euler // In: Handbook of Physiol. 1986. Sect .3. - V. 11. - P. 167.

221. Von Euler, C. Respiratory neurons of the ventrolateral nucleus of the solitaiy tract of cat: Vagal input, spinal connections and morphological identification / C. Von Euler, J.N. Hayward, I. Marttila, R.J. Wyman // Brain. Res. 1973. V. 61. -P. 1-22.

222. Wang, H. Neurokinin-1 receptor-immunoreactive neurons of the ventral respiratory group in the rat / H. Wang, R.L. Stornetta, D.L. Rosin, P.G. Guyenet // J. Comp. Neurol. 2001. - V. 434. - P. 128-148.

223. Wang, W. Chemosensitivity of non-respiratory rat CNS neurons in tissue culture / W. Wang, G.B. Richerson // Brain Res. 2000. - V. 860. - P. 119-129.

224. West, M.D. Физиология дыхания: Основы / M.D. West. М.: Мир, 1988. -200 с.

225. Woldring, S. Site and extension of bulbar respiratory centre / S. Woldring, M. Dirken // J. Neurophysiol. -1951. V. 14. - № 4. - P. 227-244.

226. Xu, F. Microinjection of acetazolamide into the fastigial nucleus augments respiratory output in the rat / F. Xu, Z. Zhang, D.T. Frazier // J. Appl. Physiol. -2001a.- V. 91. № 5. P. 2342-2350.

227. Xu, F. Fastigial nucleus-mediated respiratory responses depend on the medullary gigantocellular nucleus / F. Xu, T. Zhou, T. Gibson, D.T. Frazier // J. Appl. Physiol. -2001b. -V. 91. № 4. P. 1713-1722.

228. Yao, S. Purinergic modulation of cardiovascular function in the rat locus coeruleus / S. Yao, A. Lawrence // Eur. journal of farmacology. 2005. -V. 145.-№3.-P. 342-352.

229. Zhang, L.L. Development of the cyto- and chemoarchitectural organization of the rat nucleus of the solitary tract / L.L. Zhang, K.W.S. Ashwell // Anat. Em-bryol. 2001. - V. 203. - P. 265-282.

230. Zheng, Y. Intracellular electrophysiological and morphological study of the medullary inspiratory neurons of the decerebrate rat / Y. Zheng, J.C. Barillot, A.L. Bianchi // Brain. Res. 1992a. - V. 576. - P. 235-244.

231. Zheng, Y. Medullary expiratory neurons in the decerebrate rat: an intracellular study / Y. Zheng, J.C. Barillot, A.L. Bianchi // Brain. Res. 1992b. - V. 576. - P. 245-253.

232. Zheng, Y. Patterns of membrane potentials and distributions of the medullary respiratory neurons in the decerebrate rat / Y. Zheng, J.C. Barillot, A.L. Bianchi // Brain. Res. 1991. - V. 546. -P. 261-270.

Информация о работе

Толкушкина, Дина Николаевна
кандидата биологических наук
Самара, 2007
ВАК 03.00.13

Диссертация

Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания"

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Толкушкина, Дина Николаевна

Введение Диссертация по биологии, на тему "Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания"

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Толкушкина, Дина Николаевна, Самара

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания
ВАК РФ 03.00.13, Физиология