Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Значение алгоритмов воздействи для развития антистрессорных адаптационных реакций организма и повышения его неспецифической резистентности

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Значение алгоритмов воздействи для развития антистрессорных адаптационных реакций организма и повышения его неспецифической резистентности"

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ, ВЫСШЕЙ ШКОЛЫ И ТЕХНИЧЕСКОЙ ПОЛИТИКИ РОССИИ РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Специализированный совет Д.063.52.08 по биологическим наукам

На правах рукописи УДК 001.5:616 — 006.0:616. 1/9

КУЗЬМЕНКО Татьяна

ЗНАЧЕНИЕ АЛГОРИТМОВ ВОЗДЕЙСТВИЯ

ДЛЯ РАЗВИТИЯ АНТИСТРЕССОРНЫХ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА И ПОВЫШЕНИЯ ЕГО НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

03.00.13 — физиология человека и животных

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ростов-на-Дону - 1994-

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ России.

Научный руководитель: Консультант: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л. X. Гаркави;

доктор медицинских наук, профессор П. В. Светнцкий;

доктор биологических наук, профессор Ю. А. Холодов, доктор медицинских наук, профессор А. А. Кожин.

Ведущая организация:

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН.

Защита состоится 31 марта 1994 г. в 10 часов на заседании специализированного совета Д. 063.52.08 по биологическим паукам в Ростовском государственном университете (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Б. Садовая, 105, клуб РГУ, 2-й этаж).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ.

Автореферат разослан <<Л6> тСР^^Й^^.^, 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор биологических наук ЬУ^^ Кирой.

Актуальность темы.

Открытие стресса Гансом Селье - общей неспецифаческой адаптационной реакции (ОНАР) организмз на действие разных по качеству экстремальных раздражителей - положило начало новому направлению в науке: изучению ОПАР организма.Концепция стрессэ долго оставалась одной из важнейших парадигм медицины и биологии.В настоящее время общепризнано, что хронический стресс вызывает снижение резистентности и являете?? неспецифической основой целого ряда "болезней века",от сердечно-сосудистых до онкологических.

В развитие этого направления были открыты две качественно иные ОНАР, названные реакциями активации<Л.X.Гаркави, 1968) и тренировки (Л .X. Гаркави, 1969; Б.Б.Квакияа ,М. А.Уколова, 1969),В отличие от стресса,они являются реакциями на "слабые" и "средние" раздражители и составляют оспову нормы,обеспечивая активную резистентность организма к повреждающим факторам.В связи с этим появилась возможность подойти к управлению резистентностью путем вызова автистрессорных реакций с использованием обратной связи с организмом по сигнальным показателям реакций -соотношения форменных элементов лейкограмш. Теория получила дальнейшее развитие после установления периодической закономерности ОНАР, заключающейся в том,что адаптационные реакции могут развиваться на разных уровнях реактивности (УР) организма в зависимости от абсолютной величины действующего фактора (Л. X.Гаркави,Е. Б. Квакипэ,1975), ,

Тот факт,что реакции высоких УР (в диапазоне малых доз)имеют наиболее выраженный антистрессорный характер, и соответствуют наиболее высокой резистентности,позволяет использовать их в практических целях для оздоровления,проф1лактики и лечения.. Однако необходимость систематических анализов крови тормозила широкое применение антистрессорних реакций для массового повышения уровня здоровья. Целенаправленный еызов и поддержание реакции активации без систематического контроля По сигнальным показателям оказались возможными после многолетних исследований " закономерностей развития ОНАР организма, как сложной неравновесной системы. Как известно в настоящее время, ре акции таких систем наиболее адекватно описываются с позиций синергетики (Г.Хакеп, 1985).С точки зрения синергетики.реакция системы в целом не.сводится ни к одной из ее подсистем, ■ и в формировании ответа важнейшую роль играет взаимодействие со средой,а не структура элементов или типы их взаимного влияния (А.М.МолчановЛ992). Синергетика способствует дальней-

шему прогрессу а понимании тех законов,по которым в организме развивается общая реакция дане на местные,слабые и самые разные по качеству раздражители.

В свете всего сказанного представляется актуальным . поиск способов выведения организма из стресса малыми воздействиями и использование для этого' современного теоретического (сшер-гетического) подхода к управлению гогдаостазом и вызову антистрес-сорных реакций, повышащих иеспецифическую резистентность организма.

Целью работы явились разработка и изучение алгоритмов управляющих воздействий, вызывающа развитие обадах не-спвцифическщ адаптационных антистрессорных реакций, повышавших неспецифическув резистентность организма.

В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Изучить роль величины,повторяемости, модальности и-динамики изменения доэц раздражителей в развитии антистроссорных адаптационных рааквдй,Исследовать при этом сигнальные показатели адаптационных реакций,состояние органов тимико-лшлфатической системы, показателей иммунитета и энергетического обмена. Выбрать на этом основания наиболее эффективные алгоритмы.повышающие неспецифическув резистентность организма.

2. Изучить влиянйз разработанных алгоритмов воздействия на адаптационные реакции и неспециническую резистентность при стойких отклонениях гомеосгаза на модели опухолевого процесса в эксперименте; исследовать при атом сигнальные показатели, реакций, состоя-Ке органов тимико-лимфатической систеш и энергетического обмена.

3. Исследовать влияние разработанных алгоритмов воздействия на характер адаптационных реакций у людей в донозологическом состоянии и ликвидаторов аварии на ЧАЗС.

4. Исследовать влияние разработанных алгоритмов воздействия на характер адаптационных реакций и неспецифическую резистентность Оолькых с завдщетшми стадиями рака.

Научная новизна работы.

Бпервые проведен анализ системы адаптацившш реакций орга-шзыа как сложной неравновесной систеш с позиций синергетики.

Впервые получены данные с роли величины, повторяемости,' модальности и диъемккй азменегая дозы раздражителей при различных алгоритмах всзд&йст&вя при вызйве антистрессорйых реакций без использования сигнальных показателей реакций.

Впервые разработан режим двойного воздействия, эффективно повшаквдй неспецифическую резистентность организма при стойких отклонениях гоыэостаза.

Впервые показана эффективность алгоритма двойного воздействия и изменения доза по экспоненте для коррекции адаптационных реакций у ликвидаторов аварии isa ЧАЭС и у людей.в донозологическом.. состоянии,что подтверждено авторским свидетельством на изобретение.

Впервые с помощью разработанных алгоритмов (двойного воздействия и двойной экспоненты) получены энтистресборные реакции высоких УР и повшепие неспецифаческой резистентности у больных с запущенными стадиями рака ,что сопровождалось существенным увеличением непосредственного эффекта специального лечения, уменьшением осложнений и побочных эффектов я улучшением показателей иммунитета.

Практическую ц в ни ость- представляют полученные в работа результаты: повышение неспецифической резистентности организма с помощью разработанных алгоритмов воздействия без проведения частых анализов крови у людей при широком спектрз нарушений гомеостаза от донозологическюс состояний до состояния при запущенных стадиях рака.

На защиту выносятся положения:

1. Алгоритм "двойного воздействия" вызывает развитие реакции актизашш, причем использование обоих раздражителей одной модальности способствует развит!®) этой реакции на более высоких УР.

2. Разработанный алгоритм "двойного воздействия"- вызывает .повшешзд неспецифической резистентности при стойких отклонениях гомеостаза на модели опухолевого процесса в эксперименте,

3. Алгоритмы "двойного.воздействия","экспоненциальный"' и "двойной экспоненты" вызывают антистрессорные адаптационные* реакции и повышают неспецифическун резистентность организма у людей в донозологическом соатоянии,в состояниях нарушения гокеостээа после ионизирующего излучения и при запущешшх стадиях рака.

.Апробация р а боты: Основные. пЬдонения диссертации были доложены и обсуждены на 7-й Северо-Кавказской конференции по иммунлогии, аллергологии и молекулярной биологии (Краснодар, 1988); на 15-м съезде Всесоюзного физиологического общест ва им.И.П.Павлова (Кйшнев',193?): на 5-м Всесоюзном симпозиуме "Взаимодействие нервной и иммунной систем" (Оренбург,1990).

Публикации i основные положения диссертации опубли-

кованы в 10 печатных работах,приняты в печать 5 работ,имеется I авторское свидетельство и подана заявка на изобретение.

Структура .и объем диссертации.

. Диссертация состоит из введения,обзора литературы по изучаемой проблеме, главы,посвященной материалам и методам, используемым в работе, 4-х-глав собственных исследований, заключения и выводов. Работа изложена lia ¡'¡Z страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 23 таблицам.Список используемой литературы содержит 255 отечественных к зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Оштн проводили на белых крысах-самцах, всего 374 крысы в 4-х сериях опытов, из них 44 крысы с саркомой 45, Исследования-проводили у людей в состоянии предболезня - "допозо-логдтеском" состоянии по В.П.Казяачееву (258 чел.},у ликвидаторов Еоследствий аварда на 4ASÜ (84 чел.), у 42 большие раком пищевода, шз&ш и тела иатки.яичшшов; у 102 больных. Ш и 1У стадиями рака гортани и слизистой оболочки полости рта. Такие состояния рассматривались как модели- отел онаней гоыеостааа различной степени.

Тип адаптацисшюй реаЩй-(^ешровкл,активадан или стресса)' определяли по сигнальному показателю реакций (Г.Селье,1960; Л.Х. Гаркави и др. ,1932) - лейкоцитарной формуле kpgbii. ■

В качестве контроля к разрабатываемому, использовали способ регулирования состояния по обратной связи с организмом (Л. X. Гаркави и др.,1982).

Б качестве управляющего воздействия использовали растворы адреналина,' переменное магнитное полз (ШШ) и биостимуляторы (экстракты элеутерококка,золотого корня и ионь-шеня).

Адреналин вводили крысам в дозах от I мкг на I л крови до 100 мкг на I л крови лодкошэ в общем объеме 0,01-0,4 мл. Такие концентрации сравнимы с физиологической нормой содаржзния адреналина в 'кроьи, колеблющейся,по разным авторам,от 5,4 ьасг до 7,1 мкг (Мэглиаа и др, ,196Э;Говырин и др.,1976).

ПеМП получали от индуктора, "питающегося током пилообразной . форш с частотой 0,8 Гц, ечиц&дк^гй в максимумах I мТл или 10 мТл, в минимумах - 0.

У крыс всследовзли тимус, селезешсу.лшЗ^узли, надпочечники. Гистологические срезы (5 мкм) окрашивали по метода Браша в модификации Скмзкоаой. Ыорфомз тряче скне исследования проводили с гшо-цкп- пинтоьогс оку/атр-и!£йрсмвтра и окулярной сетки Автвндадэвг. Пзрешзку саркома 45 произ&одилк обычным способом (В.ГГ.Коно-

плев,I960).Для контроля за ростом опухоли определяли объем по формуле Шрека: v = п/6 авс , где а,в и с - длина,ширина и высота опухоли.

Исследовали активность субпопуляций лимфоцитов в тестах реакции Оласттрансформащш (РБТ) с ФГА.Кон А.ЛПС и ds в микрометоде (M.R.Harrison et ai., 1974).Дополнительной характеристикой состава Т-лимфоцитов по популяциям у лвдой служили тесты розеткообразовз-ния (РОК): определяли К-розетки,теофшпшрезистенпше.лзвошзол-реакнширова'шше.высокоаЗОЕшшыэ,активные,стабильные и ЕАС-РОК.Для •оценки состояния в-иммунитетэ служили у крыс РОК й антителообра-зукддае клетки селезенки (АОК) но методу Cunningham(1965),у людей-ЕАС-РОК и содержание иммуноглобулинов Л, Н и g. о содержании иммуноглобулинов в сыворотке крыс судили по титру общих и 7s-arrjixroi-шшов.Ыакрофагальш-моноцйтарннй компонент изучали с помощью НСТ-теста. Активность киллеров - по гестам нк- и к-клеточного лизиса.

Определяли функциональную активность ферментов лимфоцитов периферической крови - СДГ и «-ГФДГ (P.fl.Нарциссов,1969).

Проводили исследования энергетики митохондрий печени полярографическим методом по общепринятой методике (М.Н.Коядрашова и др.,1973; М.Н.Кондрашова,Л.А.Ананешсо,1973). Дыхание митохондрий гомогената изучали в состояниях покоя' (без АДФ) и активности (при фосфорилированш добавленной АДФ). Гомогенат вносили в среду как содержащую субстрат окислешм(мягкие условия).так и без субстрата (жесткие условия). Исследовали окисление добавленной янтарной ки-'слота (ЯК;,эндогенной ЯК и НАД-зависимого субстрата.

Состояние иммунитета оценивали по кавдому из 15-ти показателей в отдельности и по среднему с-аллу каждой крыса по всем показателям. Для этого в предварительных экспериментах была разработана шкала оценки каждого из 16 изучаемых показателей по 6-балльной системе ("О" - саше низкие значения,"5'"- соответствующие максимальной активности в пределах нормы). Для стандартизации оценки типа адаптационной реакции (стресс,тренировка,спокойная активация иля повыненная активация с большим или меньшим количеством элементов напряжения) была также разработана 6-<3алльнзя вгкала.

б.

РЕЗУЛШШ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение колебательных механизмов адаптационных реакций позволило создать алгоритмы,но которым должно изменяться управляющее: воздействие .чтобы вызывать тот или иной тип адаптационных реакций•заданных УР.. ...

. Изменяя управляющий параметр по алгоритму "двойного воздействия", удавалось получить антистрессорные адаптационные реакция высоких Л5'в,эксперименте.Алгоритм заключался в том,что последовательно применялись два воздействия: первое - слабое,а второе - в ■ 2-50 раз сильнее,через 0,5-3 ч послз первого. Бри этом интервале действие второго. приходилось ка фазу подъема от первого и таким образом являлось доголшгазлышм толчком к развитии реакции активации. Была исследована роль величины, повторности, модальности и динамики изменения доза .управляющего параметра в развитии анти-стрессорных реакций. Так,'с помощью метода двойного воздействия (малые дозы адреналина к ПаШ - в пределах природных значений )без использования обратной связи с организмом удалось поддерживать у крыс преимущественно реакцию активации высоких УР,особенно s группах с одинаковой модальностью обоих воздействий (либо ПеШ, либо адреналин) »В грушах крыс,получавших воздействия разной модальности (первое - адреналин,второе - ПеМП или паоборот), несмотря на преимущественное развитие реакции активации,в лкмфоидных органах и надпочечниках отмечались признаки напряжения (элементы даспла-зш).При двойном воздействии количество случаев с реакцией актк- . нации значительно преобладало,особенно, группах с одной модальностью (от 83 до 90% в разных опытах по сравнению с 45% в контроле и 65% в группах с разными модальностям!),при этом реакция активации развивалась в отличие от контроля на высоких УР,о чем говорила гиперплазия лим&ждшх элементов и клубочковбй зощ коры надпочечников при отсутствии признаков напряженности.

Сравнение монологических показателей в 4-х группах крыс,из которых одна получала двойное воздействие адреналином (первое -"малое", второе - "«ольков"),другая - "малое",третья - "Орльшое", четвертая - {физраствор, выявило сходство картины в группах крыс с малым и дзоЯиам воадействша: повапенже функциональной активности по сравнению с дзуыя другими группами (Табл.1).

г.

Таблица 1.

Средние баллы оценок состояния иммунитета у крыс при разных алгоритмах управляющего воздействия (адреналин)

показатели контроль п * 40 малью дозы, и»40 большие Д03Н,л-40 двойное воздей ствие, л-40

балл по 16-ти показателям балл по типу адаптационной реакции 3,7^0,35 3,04±0,7 ........... ....... 4,5+0,28* 4,48+0,,34* , 3,6+0,3 3,01+0,5 4,7+0,31л . 4,62+0,59*

* - достовернее отличие от контроля, Р < 0,001

Таким образом,предварительная "малая" доза защищала организм от "большой". Это подтвердилось при аиалкзз данных морфомвтричес-кого исследования лпмфоиякых органов и надпочечников (Табл.2).Как видно из таблица,в груше крыс,получэеших двойное воздействие,гиперплазия лзкфокдшх элементов в тану се и селеззака била так аз ярко выражена,как и при "малом" воздействии, а клубочковая зона коры надпочечников расширялась,что характерно для реакции актива-ШП5 высоких уровней реактивности. Элемента напряжения отмечались только в одном случае и сводились лишь к торг/шелк» конечных этапов лий&эровдпровкя лшфоцктов в ко которых фолликулах селезенки.

В группе "больших доз" при наличии ьвкрокэртти, свойственной роакшм активации, во всех случаях присутствовали признаки папря-гепностк:шюшгазия и дегенерация лимфоцитов -в части долек тимуса при 'лш'-ешя! плотности клеточной популяции,Уменьшались активность млкреокругення пмоцитов.макрофзгалъной и тучно-клеточной-реакции, отсутствовали машластн клеток.В селезенка-центры Фолликулов были либо расширены при резком сукения краевого слоя, -либо, напротив -отсутствовали. Плотность клеток з красной пульпе была бедаее,снижалось содержание розохкоподобныу структур и активированных групп ,1Е.)фоцитов и плазматических клоток.В надпочечниках была расширенной ,з основном .пучковая зона, в отличие от кэртшш .выраженной активизации клубочковой зош в паршах с "налим" и "двойным" воздействиям.

По характеру энергетических процессов з митохондриях также были выявлены признаки шшкоэлергеягеоского сдвига и "усталости мятохонярий" при взедеши "болидах- доз адреналина, в_ то время как при введении тлых доз и "двойных" отмечена хорошая оборачиваемость Фонда ЯК при псНитшп скорости отдыха без признаков гап-

коэнергетическо^о сдвига,что свидетельствовало об умеренно знзр-гизованном состоянии митохондрий у крас этих групп.

Таблица 3.

Ыорфзметряческкв показатели тимуса,селезенки и надпочечников у крыс при действии ыалнх, большх и обеги доз адреналина

показатели

тимус:

ширина зон

корковой

мозговой

надпочечник:

ширина зон

клу бочковой

пучковой

селезенка;:

ФЕТЦ.Й

контроль больше малые двойное воз-п=Н дозк,п=14 дозн,п=14 действие,п=16

ФБК.Й

47,1±Х,9 '60,4+2,2

5,5±0,Б 29,3+2,0

56±6,2' -15*1,3 129+3,0

5б,5±2,5* 38,0+0,9А

5,В±0,6 35,6±2,9*

62+6 12+1,7

тгад .в

65,4±г,4*А 36,9+2,1*

г» .

7,8£0,5** 29,0±3,2

9,0*0,5** 75±7,8'** 16±1,8**

69,0+2,Элл 33,5±1,3*

8,0±С,6** 23,5+2,8

77±7,0** 17+1,1**

ФЕГЦ - фолликулы без герминативного центра ■ФлГЦ -'фолликулы с нормальным герминативным центром ФБК • - фолликулы с узкой короной даВеретщрованвых элементов * - достоверное отличие от контроля ** - достоверное отличие от группы с "большими" дозами

Таким образом,полученные данные свидетельствуют о том, что при двойном воздействии одной модальности развитие реакции активации сопровождается высокой функциональной активностью по показателям иммунитета,энергетики митохондрий н гистохимическим.

Разработанный алгоритм двойного воздействия бил использован для коррекции адзпгацкошшх реакций при стойких патологических состояниях на примере опухолевого процесса в эксперименте. Было показано,что в этом случав реакция активации высоких У? наблюдалась в большем проценте случаев,чем при коррекции реакций по известному методу с использованием обратной связи по сигнальн&ч показателям реакций,а противоопухолевый эффект управляющего воз-" действия (адреналин) - значительно вше: торможение -роста,опухолей было получено в 100Ж случаев,тогда как по известному методу-в 65%.Гиперплазия лвфидяых элементов в дкмфоидных органах я рас-сшнрешк клубочковой зону коры надпочечников еря нормальной пучко-

3.

еСЛ свидетельствовала о развитии у подопытных животных.особенно в группе "двойного воздействия", реакций высоких УР.

Интересная особенность была отмечена в состоянии органов та-?,пгео-лвлфзтяческой системы у крыс,перешедших в день забоя в роак-тренировки либо из стресса,либо из рзакшш активации. В первом случае картина в лифвдных органах более походила на ак~ тйззцйолную.ео втором - на стрессорнуп (при реакции тренировки).

Подобный гистерезксшй! эффект при переходе из одного предельного цикла в другой в случае резкого изменения управляющего лара-?>-зтра в сильно упрощенном варианте аналогичен феномену "жесткого возбуздения" или Эокригической бифуркации Хопфз. Неизбежность гистерезиса з нзеткем реиимз колебаний (бисгабильность,характерная для истого возбуждения) можно продемонстрировать даже на прос-тейяеа сасвзие »находящейся в стационарном состоянии я описываемой уравнением з яояяряой системе координат *> г (с-г5) при

сЗ#/<И: = 2-я.

Пря получаем стационарное состояние.при с>0 - предельный цикл <кягага возбуждение или арктическая бкфуркацяя Хсифа-Н<с.1).

с<0

с>0

Рие.1. Мягкое возбуждение (закрятичеекзя бифуркация Хопфа).

По мере возрастания параметра "с" (в нашем случае - достаточно больших скачков доз.приводящих к резкой смене адаптационной реакции) в системе могут возникнуть колебания большой амплитуды и скачкообразное возникновение другого предельного цикла с большой амплитудой (жесткое возбуждение или Некритическая бифуркация Хопфа) .Такая система может описываться уравнением аг/аь = г(с+2г3-г4) при ¿Ф/ас = 2л. Если теперь уменьшать "с", то такие колебания сохранятся до тех пор. пока не станет, с < -I, э затем они внезапно исчезнут (без постепенного уменьшения'амплитуда). В нашей работе, (не забывая,что это сильное упрощенке.т.к.шшш разных адаптацион-

ных реакций можно скорее назвать режимами перемешивания,чем стационарными состояниями или предельными циклами),аналогичный фзкомен происходил,по-видимому, при переходе реакции активации в реакция тренировки (внезапная остановка производства лимфоцитов).

Мягкое возбуждение (закритическая бифуркация Хопфа) наблэда-ется.по-видимозд, в случаях перехода из активационной ареактивности у иятактной крысц в близлежащий по амплитуде предельный цикл реакции активации, на сопровождающийся резким изменением состояния органов'тилшсо-лшлфагаческой системы.

Для коррекции адаптационных реакций;" у людей помимо разработанного в эксперименте метода двойного воздействия.нами исследовались и другие алгоритмы^казавшиеся еще более эффективными: режимы "экспоненциальный"-и "двойной экспоненты".Первый заключался в экспоненциальном ежедневном убывании дозы ,{на 30%) биостимулятора -экстракта элеутерококка,золотого корня или жень-шеня. Первая доза Б зависимости от пола .'возраста и характера исходной реакции назначалась от 0,1 до I терапевтической¿Режим двойной экспоненты заключался в том, что первая доза изменялась по экспоненциальному режиму, а по достижении ею значений,равных 1/5 терапевтической, добавлялась вторая доза, в 2-20 раз большая.

Коррекция адаптационных реакций проводилась у людей в донрзо-логическом состоянии и ликвидаторов аварии на ЧАЭС . У всех пациентов наблюдались по сигнальным показателям стресс или напряженные адаптационные реакции низких УР.что сопровождалось отклонением го-меостаза и наличием жалоб на утомляемость,резко сниженную работоспособность .плохой сон, головные боли или боли различных локализаций неясной' этиологии .депрессию, тревожность, раздразните лыюсть. а также периодический подьзм артериального давления.В 85-97% случаев были получены антистрессорные ракции более енсоких УР (без элементов напряжения по сигнальным показателям).что привело к исчезновению жалоб у 90% людей в.доноэологическом состоящий,у. 70$ ликвидаторов аварии на ЧАЭС; у остальных пациентов калобы уменьшились (Табл.3).

Таблица 3.

Эср?к31стих1Ность применения биостимуляторов по известному способу и по алгоритму двойного воздействия

показатели по известному способу ¡то алгоритму двойного ( 1-3 мл утром и вече- воздойсшия .роЮ-

количество 97 чел. 161 чел.

наблюдений

продолжительность

воздействий 23 дней 7-10 дней

до лечепия стресс

и напряженные реакции 100% 100%

после лечения достижение антистрессорных гармоничных реакций:

лица <20 лет • 22% 94Й.

муж.>25 лет 20.8% 85$

муж.20-25 лет . 48% 97Й

жен.>20 лет и% 87,5%

Применимость разработанных алгоритмов к людям со аначительш-ми и стойкими отклонениями гомзостаза была исследована у людей с запущенными стадиями рака .(Ж и Ж стадии),получавших химио-лучевое и(или) хирургическое лечение. Как известно, опухолевый стргсс при таком лечении углубляется,развивается характерный для стресса ком-комплекс изменений в организме,ведущий к сииштао неспещфдееской резистентности,угнетению иммунитета и истощению энергетических ресурсов. Были разработаны модификации'алгоритмов воздействия применительно к данному континенту больных,заключавшиеся а увеличении начальных доз,более пологом спуске экспоненты,а также п индивидуальных показаниях по характеру адаптационной реахшш к подключении второй дозы.

Как»? образом малые по силе.воздействия могут переводить ор-гаат.сл в адаптационные реакции высоких УР при продолжающемся действии повреждающих факторов? По-видимому, свойство неравновесных-систем регулировать скорость прироста энтропии здзсь ¡шляется определяющим. В таких системах' существует одновременно множество устойчивых циклов при одних и тех жз гранитных условиях (каскадные бифуркации в неравновесном состоянии) - и по принципу нзимэньшего действия выбор организмом (физиологической адаптационной реакции на слабые изменения управляющего параметра в присутствии повре*. ■ дающих воздействия является яе. только возыэаюн.в© к яаиссдоь. ве~ рс>ят?;ш: вывести систему из патологического со стояний «Ьяшшв

воздействиями принципиально невозможно (й.К.Иоцдрзшозз,1390).Поскольку потеря устойчивости - условие развития упорядоченного поведения (Г.Хзкоя, 1985),то саш возникновение трудности формирует предпосылки для ее устранения (АЛ4.КолчановД992), Потеря устойчивого состояния происходят пря комбинированном .лечении,ведущем к массовому изменению переменных состояния,в организме Сольного возможно пра этом развитие негэнтрошйшх процессов, и с поыощьа информационных кодов бозйсшо целенаправленно усиливать из всего сплошного спектра ¿¡¡аркуаизга те, которне ведут систему к Солзз упорядоченного состоянии. Боя-зе упорядоченное состояние, кзк ужз говорилось,будет характеризоваться более высокой резистенгаостья. Таким состоявшем является реакция активации высоких ЭТ?{Л.Х.Гаркз~ ви,Е.Б.Квакина,Л.Н.Лупичев,Е.А,Файдыш,Г988).

При изучении состояния ишунитета у 42 онкологических больных было выявлено,что даже при таких нзпрякенных адаптационных реакциях низких УР-показатели иммунитета значительно лучше при анти-стрессорных реакциях,чем при стрессе: при 5-балльной шкале оценки (16 показателей клеточного и гуморального иммунитета) у пациентов в реакциях активации и тренировки балл ниже "3" не встречался, а выше "4й при реакции тренировки нэблвдался в 40%, активации - в 83% случаев. Напротив, при стрессе балл шив "3" встречался в 56% случаев, а вше "4" - в А%.

У людей с запущенными стадиями ракз гортани и слизистой полости рта были получены в 42 случаях из 50-ти антистрессорные адаптационные реакции высоких У? методом алгоритмов двойного.воздействия и двойной экспоненты (экстракт элеутерококка). В ?. случаях вывести из стресса не удалось,а в 6 случаях реакция была не-, известна,хотя ш улучшении состояния .можно думать,что показатели адаптационных реакций изменились в сторону нормы.В 48 случаях из 50 произошло улучшение самочувствия ж иммунного статуса несмотря на проведение химио-лучевой терапия .Вепо средственный эффект при облучении улучшился вдвое,значительно уменьшились побочные эффекты от химиолучевого. лечения.Сократились сроки заживления-операци-, онной раны и количество осложнений (Табл.4,53 .Нами была отмечена возможность прогноза течения заболевания при ориентировке на тип адаптационной реакции: "управляемость" реакции говорила о хорошем прогнозе.тогда как невозможность выведения из стресса несмотря на ' попытки коррекции адаптационной реакции говорила .о вероятности рецидива в ближайшее время или о генерализации процесса.

13,

Таблица 4.

Хаюактеристика состава Сольных по локализациям ояухолг и виде« лечения в группах с активациошой терапией (АТ) и без АТ

показатели комбинированное лечение

без АТ плюс АТ

число большх Ж и Ш стадам 52 50 число б-х,получавшее полихимко-

уерапию (ПХТ) 8 9 число получавших дпетанциовую

гамма-терапию (ДГТ) в дозе 40 Гр 23 23

число рзешрешшх операций 35 37

Сопутствуйте заболевания типа деком--пенеяровашюго диабета,ожирения,хрон. бронхитов,эмфиземы легких,дих.и серд. недэстат..тахикардкй и аритмий,атеросклероза аорты .ппешэсклешза «плевриты, дистрофия шокарда,стенокардия, язвенная боле знь, мочекаменная болезнь ,хро:тч. холецистит,панкреатит (колич.человек) 20 32

Таблица 5.

Влияние активэциопной терапия (ат) на непосредственный эффект и побочное действие специального лечения при раке головы я шеи

показатели, без АТ при АТ

Характер послеоперационного периода (п/о):

1.Слабость я головные бол*г через 10 да п/о 65,°? 20%

2.Плохое настроение,депрз ссия,апатия, тревожность

3.Стресс и иммунодепрессия : з течение 4-5 да. п/о з течение 14-20*дн, п/о

4.Вырэн.лимфопения в теч.7 дней п/о

5.Лейкоцитоз в теч. 7 дней- п/о

6.Анемия в тач. 10 дней п/о

7.Гнойные осложнения и сильные боли

8.Время очищения раны и заживления При облучении (ДГТ) в дозе 40 Гр:

1.Эпйтелииты,из-за которых прерыа.курс

2.Время купирования эпителиита

3. Глубокий стре сс, лимфопения

4.Лейкопении или лейкоцитозы

5.Другие нарушения в анализе крови

6.Иммуиодепре с спя'

7.Непосредствешшй о<йект: уменьшение опухоли >50Я полное рассасывание опухоли

При полихимиотерапии:

1.Топкота «слабость.головокружение.плохое настроение и др.побочные явления

2.Глубокий стресс,лимфопения

45Й' 5%

Б0% 6 Ъ%

70% Ъ%

75% 2 4%

90% 20%

60% 40% к конзе

вырэкепкая

70% 62л

14-30 да. 8-19 да.

45Й 35»

2-3 нед. 1-2 НЗД.

80%

№% А%

то%

Т.С0% 15$

48% В2%

0%

А(Ж т

еда ■ ш

• Я.

У всех больных,получавших мкло-лучевое или хирургическое ле-•)6Ш13 без активациопной терапии,показатели иымунограмм.ухудашись, что связано с'повревдаишы действием этих видов лечения. У всех бо^шх,получавших активациощукз терапии, существенно улучшились показатели нмлуяограмм, т.е.при физиологических адаптационных реакциях -организму присущ совсем иной ишушый статус.

. Таким образом, разработанные алгоритмы управляющих воздействий позволяют корректировать общие неспецифические адаптационные реакции организма и тем самым повышать его не специфическую резистентность.

Результаты анализа шлокенпй теория адаптационных реакций с поэйцпй. синергетики показали, что известные основные характеристика каздой из адаптационных реакций {энергетического обмена, эндокринной, шаушой,-нервной систем к т.д.) могут-быть разделены на параметры яорддка и остальные переменные состоя-вея. Параметры порядка не, вменяется при топологически инвариантных преобразованиях з -организме я характеризуют тип адаптационной реакции, а в -точках' неустойчшзоот;! (яря скеке типа адаптацвеяной реадщии) определязаг-появление иотзой структуры (т.е. адаптациокисй реакции) й -изиенениа всех остальных переменных,которые выражаются при этом через параметр порядка как неустойчивую

шду, Йереыенше состояния могут нретерпевагь значительные изменения при постоянных параметрах порядка и характеризовать УР.на котором развивается адаптационная реакция.

Самоорганизация как фундаментальная категория описания сложных

систем щазкенительво к организму связана с состоянием' гомеостаза и неспецафичзской резистентности. Смену здэпт.ацисяныз реакций можно класснфизцфовать как неравновесный разовый переход. При этом под различными ткпа?я1 адаптационных реакций будут пониматься различные типы так называемых нре:яил>в тремзишания", под которыми в синергетике понимает устойчивые никла ¡заботы сложных колебательных 'систем, аналогичные стационарны?,! состояниям и предельным циклам з простых системах.Иысшю из колебательных свойств живых систем следует их способность к адаптации и самоорганизации,многоуровневой к мно-гочастотной.Параметры нормального гомеостаза и высокой резистентности (наблюдающиеся при анткстрессорнкх реакциях) свидетельствуют о высокой упорядоченности, эволнда системы, сникешш энтропии (И.л.Аршавский,1982,1956; Н.В.Васильев, Ю,И.Захаров, Т.И.Коляда, 1ЭЭ2). Напротив,стресс с присущим еглу разбросом параметров и нгз-

кой резистентностью характеризуется низкой упорядоченностью, при которой происходит инволюция системы. Поэтому изучая законы функционирования самоорганизуются систем.можно приблизиться к решению проблемы борьбы с самыми различны?.® заболеваниями, сопровождающимися отклонениями гокеостаза.

При смене типа адаптационной реакций" (в точке бифуркации) происходит'скачкообразный переход организма в другое состояние -одно из нескольких возмошшх, в соответствии с синергетичоскпм принципом.мультистабилъности.С помощью целенаправленных изменений управляющего параметра удается избегать ненужных знерготрат и ^проводить" организм от энергетически невыгодных низких УР через "средние" до высоких У? так, чтобы он не претерпевал мнонества ' промеяуточных смен "режимов перемешивания". Если Он такие смены происходили,уже при прохождении лишь нескольких УР организм растрачивал бы свои ресурсы на постоянные структурные перестройки (т.к.казэдому'УР соответствуют 4 типа адаптационных резгашй). С учетом этого разработаны' алгорйтш управлявши .воздействий, спо-сооствующие смене адаптационных реакций на физиологические даже в случаях стойких патологических-состояний п при этом не- только не вынуждающие организм к дополнительны;,! тратам запасов энергии и информации, но и способные .приводить к их пополнению.

выводы.

X. На основании анализа механизмов развития общшс яеспеци-фаческих адаптационных реакций организма как неравновесной самоорганизующейся системы с позиций синергетики разработана эффективные алгоритмы "двойного воздействия" и "двойкой экспоненты", позволяющие вызывать антистрессорные адаптационные реакции без проведения частых анализов крови и получать повышение песпе-цифической резистентности дате в случае. исходных стойких и значительных отклонений гомеостаза.

2. В опытах на крысах (ПеМПи-адреналин в разных дозах и сочетаниях )показако, что при применения алгоритма двойного воздействия развивается реакция активации высоких уровней реактивности, что выражалось в увеличении активности иммунной -системы(по 15 показателям клеточного и гуморального иммунитета), органов тагглсо-лимфатической системы и процессов энергетического сСкелз в мято -хсндркях. Особенно ярко выражены были подобкиа изменения при применении обоих воздействий одной ¡«дальности.

3. У животных ,с саркомой 45 ,кзк модели стойких отклонешш гомеостззз,с помощью алгоритма двойного воздействия (адреналин) получено в 1СШ торможение роста опухолей, в то время, как примененный для контроля метод "обратной связи" дал торможение в 65% случаев; состояние тимико-лимфатической системы свидетельствовало о развитии реакции активации высоких уровней реактивности: отмечались признаки стимуляции лиыфоидной ткани без элементов напряжения.

4. У людей в"донозологическом" состоянии с помощью алгоритма двойного воздействия-(экстракты элеутерококка,золотого корня или ненмпеня) получены в 85-97% случаев антистрессорные реакции высоких, уровней реактивности,что выражалось в отсутствии элементов напряжения по сигнальным показателям и приводило к улучшению состояния и исчезновению жалоб.

5. У ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с помощью алгоритмов двойного воздействия и двойной экспоненты (экстракт злеу- 1 терококка) получены антистрессорные реакции в 97% случаев и значительное уменьшение признакоз напряжения (у 63% - без признаков напряжения).У всех пациентов уменьшились жалобы, у 70% жалобы исчезли. '

6. У людей с. Ш в 1У стадиями рака гортани и слизистой полости рта были разработаны модификации алгоритмов деойного воздействия е двойной экспоненты (экстракт элеутерококка) применительно к данном}- контингенту больных в получены антистрессорные реакции и повышение неспецифаческо.1 резистентности, что выражалось . в улучшении вшуняого статуса и самочувстная несмотря на провз-декие химио- и лучевой терапии и привело к увеличению непосредственного э^акта почти вдеое, укорочении послеоперационного периода з среднем на 1/3, уменьшения осложнений и побочных эффектов.

СПИСОК РАБОТ, 01ТУ БЛИКОВ АННУ X ГО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о роли специфики и специализации при рэзБйнгл общих неспецифических адаптационных реакций организма // Вопрос« клинич.онкологии и пейроэндокринпнх нарушений при злокач.нзг.ооб-раэовзниях.- М. ,18В2.-С.Ю-16(Соавт.Гархави Л.X. .Квакша E.H.и др. >

2. Участие общих неспеиифическкх адаптационных реакций в механизма влияния ДЗС на иммунный статус организма // Тр.7-й Сев.-Кавказской конф.по иммунологии.аллергологии и молек.биологии.-Краснодар,1983.~ С.121-122.(Соавт.Кузьменко В.Н.)

3. О некоторых принципах адапациошой деятельности организма //Мат.15-го съезда Всесоюз.фкзиоя.общества им.К.П.Павлова.-Кшпшев,1ЭВ7. - Т.2. - С.6б.(Соавт.Гаркави:Л.Х.,Квакина Е.Б.)

4. Некоторые показатели иммунитета в связи с характером адаптационных реакций при хвшо-лучевом лечении онкологических • больных // Актуальные вопр.иммунологии и иммунопатологии в медицине и курортологии.- Пятигорск, 1937,- С.IC5-I06. (Со'авт.Гаркави Л.Х. .Квакша Е.Б. .Бирина Л.М. ,Чих Г .И.)

5. способ восстановления физической и умственной работоспособности // Авт.свид.м 1474925,ШШ А 61 К 35/78, I9S9. (Соавг.Гар кэви Л.Х. ,Квакша Б.Б. .Лупичев Л.Н.,Файдыш Е.А.)

6. Измените некоторых показателей функционального состояния иммунной системы при действии различных доз гормонов и хкмиопре-паратов // Сравнительная эпидемиология и диагностика основных локализаций рака.- И,,1984.- C.8-I0.(СоавтГТарасьянц Ф.м.Шейко Б.А)

7. О комплексных изменениях нейрозндокркнной и иммунной систем при развитии адаптационных реакций //Тр.5-го Всесоюз.сюш. "Взаимодействие нервной и иммунной систем".- Оренбург,1990. - С.

' 10-11. (Соавт.Гаркави Л.X.,ItoaKinia Е.Б.)

8. Некоторые иммунологические показатели г.ри развитии' адаптационных реакций,вызванных малымя дозами адреналина у крыс на разных уровнях реактивности организма //Способы и мзхашТзуы повышения противоопухолевой застыв онкологии. - M..ISS3.- C.2I-25. {Соавт.Кузьменко В.Н.)

3. Роль модальности,интенсивности и временных гагт3рвэяо& воздействия для вызовэ антистрессорных адаптацжммых реакций // Съезд физиологов России. - Путико,1993.(в печати)

10. Оздоровление участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС с помощью активадаонной терапии // Способы и механизмы повышения противоопухолевой эащаты в онкологии. - М. ,1993. - С. 7-11. (Соавт.Гаркави Л.X..Квзкина Е.Б..Рубцов В.Р.)

Список сокращений

ОНАР - общие неснециЗические адаптационные реакции

УР - уровень реактивности ПеМП - переменное магнитное поле ФГА - фитогемагглитинин Кон А - конканавалин А ЛПС - липополисахарид ой - декстрая-сульфат