Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

О связи содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови, надпочечниках и эпифизе с характером и напряженностью общих неспецифических адаптационных реакций организма

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "О связи содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови, надпочечниках и эпифизе с характером и напряженностью общих неспецифических адаптационных реакций организма"

министерство науки. высшей школы и технической политики

ростовский ордена трудового красного знамени _государственный университет. ......

Специализированный совет Д.063.52.08 РГ6 ОД П0 биологическим наукам

3

• На правах рукописи

УДК 001.5:616-006.04

ЖУКОВА Галина Витальевна

О СВЯЗИ СОДЕРЖАНИЯ БИОГЕННЫХ АМИНОВ В ФОРМЕННЫХ ЭЛЕМЕНТАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ, НАДПОЧЕЧНИКАХ И ЭПИФИЗЕ С ХАРАКТЕРОМ. И НАПРЯЖЕННОСТЬЮ ОБЩИХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА

03.00.13 —физиология человека и животных

автореферат

диссертации на соискание У*, в л кандидата биологических наук

Ростов-на-Дону 1994

• . .г .;.! » ?

Работа выполнена в Ростовском 'научночаоследоваФель-ском онкологическом институте МЗ Российской Федерации.

Научные р;у к о® обители: , . I

— доктор медицине™« наук,профессор Л. X. ГАРКАВИ,

— доктор биологических наук^ профессор Е. Б. КВАКИНА.

Официальные оппоненты:

— доктор биологических наук И. А. ГОРЬШИНСКАЯ-

— доктор биологических наук Н. Н. ЛЕБЕДЕВА.

Ведущая орг-анизация — Научно-иоследощательокий институт онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ РФ.

Защита ¡состоится 31 мая 1994 г. ® _часов на заседании специализщронаиною совета Д. 063.52.08 по биологическим наукам в Ростовском-на-Дону государственном университете по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дану, Большая Садовая, 105, РГУ, биологический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ.

Автореферат разослан ,_*__1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор биологических наук

В. Н. КИРОЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуаль.ность_ темы.

Показано, что изменение состояния регуляторных систем организма, уровня его неспецифической резистентности во многом связано с развитием различных общих неспецифических адаптационных реакций организма , характер которых зависит от интенсивности воздействия и индивидуальной чувствительности организма Сильные раздражители вызывают реакцию стресс (Sel ye Н. ,1936), развитие которой сопровождается Нарушением деятельности регуляторных систем организма, преобладанием катаболических процессов, иммуно-депрессией и приводит, в конечном счете, к снижению неспецифической ревистентности организма (Селье Г. ,1960-1976; Горизонтов П. Д. ,1968-1981; Гаркави Л. X ,1969; Гаркави JL X ,Квакина Е. Б. ,Уко-лова М. А. ,1979,1990; Меерсон Ф. 3. .Пшенникова М. Г. ,1988 и мн. др.). Действие слабых раздражителей вызывает развитие реакции тренировки (Гаркави Л. X ,1969; Квакина Е. Б. .Уколова М.А. ,1969), характеризующейся относительно ниэким,энергетически выгодным уровнем обмена .умеренной активностью зндокринных желез и органов тими-ко-лимфатической системы. При длительном поддержании в организме этой адаптационной реакции происходит повышение неспецифической резистентности, которое не является стойким в случае прекращения систематических воздействий (Гаркави JL X , Квакина Е. Б., Уколова М. А. ,1979,1990). При действии факторов средней силы развиваются реакции спокойной и повышенной активации (Гаркави Л. X , 1968-1990), обусловливающие быстрый и значительный подъем активности регуляторных систем организма, преобладание анаболических процессов над катаболическими и стойкое повышение неспецифической резистентности при поддержании этих реакций в организме. В случае нарушения гармоничной деятельности систем организма, не приводящего к развитию стресса, отмечаются напряженные антист-рессорные адаптационные реакции (тренировки,спокойной или повышенной активации). (Гаркави Л. X .Квакина Е. Б. ,1976-1993).

Была обнаружена периодическая повторяемость тетрад адаптационных реакций при изменении интенсивности воздействий ,что послужило основанием для развития представлений о равных уровнях реактивности организма (Гаркави Л. X .Квакина Е. Б. ,1975). Адаптационные реакции высоких уровней реактивности (малые по абсолютной величине воздействия ) характеризуются большей сбалансиро-

ванностыо энергетических и рвгуляторных процессов, чем аналогичные реакции низких уровней реактивности (сильные раздражители).

Известно, что биогенные амины , являясь локальными и дистантными передатчиками нейро-гуморальных влияний, эффекты которых могут приобретать генерализованный характер, участвуют в регуляции практически всех важнейших функций организма (Громова Е. Ai, 1966; Кассиль Г. Н. ,1969-1983; Утевский А. М. , Осинская ЕО. ,1977; Теппермен Дж. Деппермен Х.,1989; Logan А. ,1992 и мн. др.). Описаны изменения в обмене биогенных аминов при стрессе (Кассиль Г. Н.Матлина Э. EL, 1975; Вайсфельд И. Л, Кассиль Г. Н., 1981; Ыеерсон Ф. 3., Пшенникова R Г. , 1988 и мн. др.), в том числе связанном с ростом . опухолей (Балицкий К П. , Шаль ко Ю П. ,1983,1987; Liu Gui tahg, 1988 и мн. др.). Возникает вопрос о существовании сваей содержания биогенных аминов в рвгуляторных структурах и крови с характером и напряженностью адаптационных реакций. Выяснение этого вопроса является одним из необходимых этапов в разработке проблемы нейро-гуморальных механизмов гоме-остаза и поиска способов повышения неспецифической резистентности организма.

Цели и задачи исследования.

Цель работы - выявление связи содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови , надпочечниках и эпифизе с характером и напряженностью общих неспецифических адаптационных реакций организма

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить содержание биогенных аминов в форменных элементах периферической крови людей и животных, а также в эпифизе и надпочечниках животных при развитии различных адаптационных реакций в отсутствии специальных воздействий.

2. Исследовать уровень биогенных аминов в указанных структурах у животных при развитии различных адаптационных реакций, вызванных действием низкочастотного переменного магнитного поля (ПэМП) малой индукции и иммуномодулятора тималина в малой дозе.

3. Изучить динамику содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови людей и животных при изменении характера и напряженности адаптационных реакций, обусловленном развитием опухолей в организме.

4. Исследовать уровень биогенных аминов в форменных элементах периферической !фови, надпочечниках и зпифиве животных при

повышении неспецифической противоопухолевой резистентности организма, связанной с развитием антистрессорных реакций под влиянием низкочастотного ПеШ малой индукции и иммуномодулятора тималина в малой дове.

Научная новизна исследований. Впервые выявлена связь содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови, надпочечниках и эпифизе с характером и напряженностью общих неспецифических адаптационных реакций организма, Показано нарушение этой связи при развитии опухолей и ее восстановление при повышении неспецифической противоопухолевой резистентности организма

Впервые предложен прогностический цитохимический показатель лейкоцитарного распределения гистамина, отражающий степень нарушения неспецифических защитных механизмов при развитии адаптационных реакций нивких уровней реактивности, связанном с опухолевым процессом.

Впервые показано, что действие низкочастотного ПеШ малой индукции как в отсутствии повреждающих факторов, так и при развитии опухолей в организме, вызывает уменьшение содержания серото-нина в эпифи8в,не сопровождающееся угнетением функциональной активности регуляторных систем и снижением неспецифической противоопухолевой ревистетнооти органивма.

Практическая ценность работы. Полученные данные могут быть иопольэрваны для прогнозирования динамики характера антистрессорных адаптационных реакций, а также для дополнительной оценки их напряженности, с целью диагностики и оптимизации корригирующих воздействий. Предложен показатель лейкоцитарного распределения гистамина, с помощью которого возможно прогнозирование осложнений в течении онкологических заболеваний. По результатам исследований была подана заявка N 4881413/14 (109652) на "Способ прогнозирования течения онкологических заболеваний", приоритет от 11.11.90 г. Получено решение N 4881413(109652) от 31.01.92 г. Государственной экспертизы о признании способа охраноспособным и о выдаче на него патента.

На защиту выносятся положения

диссертации: 1. Выявлена связь содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови, надпочечниках и эпифизе с характером и напряжвностыо общих неспецифических адаптационных реакций

организма. Разница между антистресеорными реакциями по содержанию ."••».сгонных аминов в тканях может обусловить неоднородность значений данных показателей в условиях физиологической нормы, а такжв различия в их динамике при изменении активности регуляторных систем организма.

2. При развитии напряженных антттрессорных адаптационных реакций происходит одновременное и разнонаправленое изменение содержания серотонина в эпифизе и катехоламинов в надпочечниках, свидетельствующее об усилении функционального взаимодействия этих регуляторных структур.

3. При развитии адаптационых реакций низких уровней реактивности, связанном с ростом опухолей, соотношение содержания гистамина в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови может служить прогностическим показателем степени нарушения механизмов неспецифической резистентности организма.

4. Повышение неспецифической противоопухолевой резистентности организма под влиянием низкочастотного ПеМП малой индукции и тималина в малой дозе, связанное с развитием антистрвссорных адаптационных реакций, сопровождается изменением активности биоамин- ергиче ских систем и восстановлением соотношения уровней биогенных аминов в форменных элементах периферической крови при различных адаптационных реакциях, выявленного в отсутствии опухолей.

5. Действие низкочастотного ПеМП малой индукции как в отсутствии повреждающих факторов, так и при развитии опухолей в организме, вызывает уменьшение содержания серотонина в эпифизе, не сопровождающееся угнетением функциональной активности регуляторных систем и снижением неспецифической противоопухолевой резистентности организма. , '

6. Направленность изменений содержания биогенных аминов в эпифизе и надпочечниках ,а также некоторых иммуно-морфологических изменений в тимусе .животных-опухоленосителей при действии низкочастотного ПеМП малой индукции и тималина в малой дозе вависит от выраженности противоопухолевого эффекта этих воздействий, связанного с их влиянием на формирование антистрессорных адаптационных реакций.

Апробация работ ы. Материалы диссертации были доложены на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института (1991) и на заседании Ростовского отделения Фивиологического общества им. Шилова

(1994).

Объем работы и её структура.

Диссертация состоит иэ введения, обзора литературы по ивуча-емой проблеме, главы, посвященной материалам и методам, использованным в работе,двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста,содержит 39 таблиц и 17 рисунков. Указатель литературы включает 373 источника отечественных и зарубежных авторов.

Материалы иметоды исследования.

В работе представлены результаты экспериментов, проведенных на 258 белых беспородных крысах-самцах весом 200-300 г, а также данные люминесцентно-гистохимического исследования форменных элементов периферической крови ( ФЭПК) 110 человек, мужчин и женщин в возрасте 20-60 лет.

Количественный состав -различных экспериментальных групп животных был следующем: крысы- без опухолей - 161, крысы с перевивной саркомой-45 (С-45) - 97, при этом 108 животных без опухолей и 51 крыса-опухоленоситель не подвергались специальным воздействиям^ 31 животного без опухоли и 26 крыс-опухоленосителей испытывали влияние ПеМП, а 22 животных без опухоли и 20 крыс-опухоленосителей получали тималин. В качестве воздействий, способствующих развитию антистрессорных адаптационных реакций (АР), использовали ПеМП частотой 50 Гц, индукцией 0,7 мТ и иммуномодулятор тималин, вводившийся внутримышечно в начальной дозе 0,14 мг/кг.

Из 110 обследованных человек группу здоровых составили 54 человека, группу онкологических больных - 56 человек.

. Методы, использованные в ходе исследований для оценки характера и напряженности АР включали рассчет лейкограммы на 200 клеток мазка крови .окрашенного по методу Романовского-Гимзы, 1-2 раза в неделю, метод Браше в модификации А. А. Симаковой (1960) для анализа морфо-функционального состояния тимуса и надпочечников, метод М. Н. Суриной ( 1967 ) для гистохимического определения активности 3-$-ол-дегидрогенавы ( 3-$-ол-ДГ ) , одного ив основных ферментов кортикоствроидогенева .

Для оценки содержания биогенных аминов(БА) применяли следующие люминесцентно-гистохимические методы : метод Фалька-Хилларпа в модификации Е. М. Крохиной (Крохина Е. М., Александров П. а , 1969)

для определения уровня катехоламинов СКА) в надпочечниках, а также содержания серотонина (5-ОТ) в ФЭПК и эпифизе, метод Кросса-Эвена-Роста (Cross S. М. е. а. ,1971) для определения уровня гистамина (Г) в ФЭПК.

При статистической обработке результатов исследования использовали t - критерий Стыодента, критерий Вилкоксона - Манна- Уитни, а также коэффициент линейной корреляции и коэффициент вариации (Лакин Г. Ф., 1990). Ввиду лабильности уровня БА в тканях, обусловленной сезонными колебаниями и действием трудно учитываемых гелиометеотропных факторов, при обработке массивов данных, полученных в сходных условиях, но на одновременно, применяли непараметрический Z - критерий знаков (Лакин Г. Ф., 1990), с помощью которого оценивали относительные значения исследованных показателей при различных АР. KgOMe^roro, для проведения кластерного анализа зкспериментальных^применяли алгоритм "Skat" семейства алгоритмов "Forell" пакета прикладных программ ОТЭКС (Вагоруйко Е Г. и др., 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате гистохимического исследования ЮПК людей и животных в нормальных условиях, а также эпифива и надпочечников крыс, были выявлены особенности содержания БА, характерные для •каждой из спонтанно развивавшихся АР (рис.1).

В случае развития адаптационной реакции тренировки (TP) наблюдалось относительно высокое содержание Г в ФЭПК и КА в надпочечниках при довольно низком уровне 5-ОТ в ®ЭПК (за исключением тромбоцитов) и невысоком содержании моноамина в эпифизе. При реакции спокойной активации (CA) отмечался сдвиг соотношения уровней Г и 5-ОТ в О0ПК в сторону 5-ОТ по сравнению с TP (на 20-40%) ва счет некоторого снижения содержания Г и повышения уровня 5-ОТ. Содержание КА в надпочечниках при CA было относительно нивким (на 10-18% ниже, чем при TP и реакции повышенной активации), показатели уровня 5-ОТ в эпифизе имели средние и низкие значения. Реакция повышенной активации (ПА) характеризовалась низким уровнем Г~ (на 15-50% ниже, чем при TP) и высоким содержанием 5-ОТ в ФЭПК (на 10-40% выше, чем при ГР, и на 5-25% выше, чем при CA) - то есть соотношение уровней БА при ПА было противоположным отмеченному при ТР. Уровень КА в надпочечниках при ПА был относительно

высоким, показатели содержания моноамина в эпифизе имели средние и высокие значения. При стрессе (ОТ) была отмечена наибольшая вариабельность данных по уровню Г в ФЭПК и КА в надпочечниках ках. В большинстве случаев все же наблкщалось нивкое содержание Г в крови (вплоть до значений в 1,25 раза более низких, чем при ПА), а при высоком его уровне соответствующие показатели могли в 1,5-2,5 раза превышать значения,- отмеченные при ТР. Содержание 5-ОТ в ЖЭПК при СТ колебалось в пределах средних и высоких значений, а уровень моноамина в эпифизе чаще всего был низким.

Развитие напряженных или стойких СА и ПА также сопровождалось характерными изменениями содержания БА в 49ПК (табл.1). При напряженных СА и ПА отмечалось повышение уровня Г, вплоть до значений в 1,2-1,3 раза превышающих наблюдавшиеся ТР, а в случае развития стойких СА и ПА происходило снижение содержания 5-ОТ до значений, отмеченных при ТР.

То обстоятельство, что различные антистрессорные АР отличаются друг от друга соотношением содержания БА в регуляторных структурах и ФЭПК может обусловить неоднородность значений исследованных показателей у людей и животных в условиях физиологической нормы, а также различия в их динамике при повышении или снижении активности регуляторных систем организма. Динамика содержания БА в крови,надпочечниках и эпифиве, очевидно," будет зависеть от характера и напряженности исходной и последующей АР.

Изменение содержания БА непосредственно в процессе перехода одной АР в другую нам удалось наблюдать только при переходе ТР в СА и ПА. Для таких случаев было характерным уменьшение отношения уровней Г и 5-ОТ, главным образом, за счет увеличения содержания 5-ОТ в КЭШ, вплоть до значений, более высоких (на 10-15%), чем отмеченные при ПА (табл.1).

Аналив полученных данных с учетом уже известных биохимических, нейро-эндокринных и морфо-функциональных ивменений в регуляторных системах организма, типичных для каждой АР, позволяет сделать ряд предположений об участии БА в формировании АР (рис. 2 А,Б,В).

Вероятно, абсолютная и относительная гистаминемия при ТР (рис. 2 А), отличающэйся низким энергетически выгодным уровнем обмена, свявана с преобладанием активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ЕНС) над активностью симпати-ко-адреномедуллярной системы (САС) и реализацией трофотропных эф-

фектов Г. Это соответствует известным данным о повышении содержания Г в крови при активизации парасимпатического отдела ВНО, которое связывают со способностью Г ингибировать активность ацетил-холинэстеразы (Вайсфельд И. JL , Кассиль Г. Е, 1981 и др.)- Умеренная активность эндокринных желез и ядер аденогипофиза может быть обусловлена трофотропным действием Г и его стимулирующим влиянием на секрецию ршшзинг-факторов,' не связанным с рефлекторным освобождением КА (Галоян А.А. ,1965 и др.). Ряд данных литературы позволяет предположить участив Г в процессах, определявших состояние структур ЦНС, иммунокомпетентных органов и клеток, характерное для TP (рис.2 А). Относительно низкий уровень 5-ОТ в ®ЭПК (кроме , тромбоцитов) при TP в сочетании с невысоким содержанием моноамина в эпифизе, вероятно, обусловлен отсутствием заметной активизации взаимосвязанных катехоламинергических и серотонинергических регуляторных образований, в том числе эпифиза, при развитии экергоэ-кономной АР на слабые раздражители. Достаточно высокое содержанке 5-ОТ в тромбоцитах может быть СЕЯвано с процессами, обеспечивающими повышенную активность противосвертывавщей системы крови, характерную для TP, и препятствующими освобождению гроыбоцитарного 5-ОТ,являющегося антагонистом гепарина и антитромбина. Довольно высокое содержание КА в надпочечниках при TP, по нашему мнению, определяется их накоплением вследствие снимения расходования соединений эрготропного ряда.

Формирование OA и ПА, характеризующихся быстрым и значительным подъемом активности регуляторных систем организма (рис. 2 Б,В), очевидно, связано с активизацией эрготропных механизмов, а следовательно, с повышением активности ОАО, неспецифических но-радренергических образований мозга, эрготропных зон гипоталамуса, подкорковых центров ВНО и взаимодействующих с ними серотонинергических регуляторных структур, в том числе, эпифиза, при некотором снижении активности парасимпатического отдела ВНО. При этом в крови, кроме отмеченного повышения уровня 5-ОТ, должно увеличиваться содержание КА и уменьшаться содержание ацетилхолина, следствием которого, в определенной мере, вероятно, и является наблюдавшееся снижение уровня Г. Усилению симпатических эффектов относительно парасимпатических может способствовать и пресинапти-ческое ингибирование 5-ОТ-ом освобождения ацетилхолина ив нервных терминалей (North Ri А. , 1980). Можно предположить, что снижение содержания КА в надпочечниках при OA по сравнению с отмеченным

'при ТР, объясняется усилением их секреции при еще не достаточно' выраженном повышении синтетической активности хромаффинных клеток. В случае ПА, характеризующейся более высоким уровнем синтетических процессов по сравнению с СА, образование КА, вероятно, уже несколько преобладает над их секрецией. Аналогичным образом можно объяснить и динамику уровня 5-ОТ в зпифиве при СА и ПА.

Данные об увеличении содержания 5-ОТ в крови при развитии ОА и ПА, переходе в эти АР из ТР, а также о повышении уровня моноамина в эпифизе при ПА, с учетом сведений литературы о полифункциональных свойствах и разнонаправленном (в том числе, стимулирующем) влиянии 5-ОТ на активность равличных регуляторных систем, позволяют сделать заключение о важной роли моноамина в развитии СА и ПА. 5-ОТ может участвовать в реализации ряда феноменов, характерных для этих АР (рис.2 Б,В).

Необходимо заметить, что предположение о важной роли 5-ОТ в формировании СА и ПА, способствующих значительному повышению неспецифической ревистентности органивма, по нашему мнению, соответствует данным Ф. 3. Ыеерсона, М. Г. Пшенниковой ( 1988) об эффективности "использования адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям или метаболитов стресс-лимитирующих систем для предупреждения стрессорных повреждений".

Регуляторная деятельность серотонинергических структур, прежде всего эпифиза, очевидно, направлена на поддержание соотношения между эрго- и трофотропными процессами, уровня активности различных звеньев иммунной и нейро-эндокринной систем, характерных для определенных АР. Кажется весьма вероятным, что эпифиз, рассматриваемый в настоящее время как "эндогенный адап-тоген" (Слепушкин В. Д., Нашинский R Г. ,1982 ; Анисимов В.Н. и др. ,1988;Васильев ЕВ. и др. ,1993), синхронизирующий нейро-эн-докринные процессы, определяющий их циркадианную ритмику (Axelrod I., 1992), является одним из центральных звеньев механизмов формирования и поддержания в организме АР, имеющих околосуточный ритм. Вероятно, именно с активизацией эпифива при развитии СА и ПА во многом свявана сбалансированность активно протекающих обменных и регуляторных процессов, свойственная этим АР, особенно ПА,(если она не переходит в переактиваций-

Как еще одно свидетельство в пользу предположения о важной регуляторной роли серотонинергических систем в формировании. СА и ПА, по нашему мнению, можно рассматривать факт снижения уровня

тр

СЙ

Пй

1 №

иг А

20?. Ш

ФЗПКФЭТОнздъэпиф. ФЭПКФЭГКнадп.9пиф. ФЗПК ФЭПКнадп-алиф.

ФЭПК надпапиф.

Р\1С.1 Содержание БА в ФЭПК, иадлоче'ииках и эпифизе крыс при различи* № в отсутствьм слецмальшх воздействий. (Преобладавшие относительше значения показателей содержания БА. Числа навлюдений для каждой АР - /7= 15-60, 2 - коитерий знаков).

Рис. 2. Предполагаемые механизмы участия БЙ в формировании антистрессовых №.

■ полученные шнные> - предполагается

■ известно об АР,

—и —

Б. СпокоСная активация ( CA X

-----------

стгжт» vom, «toipowux «Ж „ ►] « *wnot 9-OT-

1шм1!щ.тж...1шя1.{№.; ¡шпшреиг

УМСКИМе рКЗИОЮПГЩСХСЯ

twswuwe «МНС

НцЯТОНМЦЭДКИО-

""ПВмерц/кдг

"СЙСГ

■Ж* мстнмюстъ» ляпкимпши-

.................

fvVCfi" " «ЦЕТ*»-

......."J.............. ушёиимми.

1КД 8 1г В»ЭПК

iHMVKncWMX '

В. Повышенная активация ( ПА ).

tí тшят'ък'шющшш'...........

н стржтчр мозга, арготрапшх зон

it

¡«шсности апфая и других 5-0Т-опяккнх.

Мматомм адреио-

мсрсиюс Физиологическое

3»£омидь-'»* кслвиости СЯС i

;МП ВКТММОСТЫ» ПИЧКМИПЦТН-:: S®..ŒSi

[ Í..KIL .&.1ЯНЯЙ

. t , i KA в Ir 8»

I «www»

Í сорят** mpmt- u эпифизе ¡шиавдюеи____} . i

afee

пемхо - эмо-циомиыюго сосгвшня

L^. я5Чйт»вещ

|яктмизаф« жепшнвма

I процессов

моноамина в ФЭПК при стойких ОА и ПА. Очевидно, в этих случаях животные находились в стадии стойкой активации. Тогда снижение уровня 5-ОТ в крови можно расценивать !$ак следствие перехода се-ротонинергических структур на более экономный режим деятельности при повышении чувствительности серотонинореактивных образований. Пользуясь аналогиями ив динамики нелинейных систем, такой режим можно представить в виде предельного цикла, характеризующегося устойчивостью колебательных процессов (устойчивый предельный цикл). В системе понятий, предложенных Ф. 3. Меерсоном (1981,1986).полученный факт, вероятно, можно объяснить и как результат формирования "структурного следа адаптации" при развитии СА и ПА.

Выраженную вариабельность уровня Г в ФЭ1Ж и КА в надпочечниках при ОТ (рис. 1) мы связываем с определением этих показателей в -различные стадии данной АР, а также с десинхронизацией нейро-эн-докринных процессов, характерной для СТ. Ш нашему мнению, средние и относительно высокие показатели содержания 5-ОТ в Ф0ПК при ОТ (рис.1) обусловлены активизацией серотонинергических звеньев стресс-лимитирующих систем организма (Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. ,1988). Преимущественно нивкий уровень 5-ОТ в эпифиве (рис.1), вероятно, определяется довольно интенсивной секрецией моноамина как фактора стресс-лимитирующих систем и снижением функциональной активности железы, наступающим, как иввестно, после её активизации в стадии реэистентности (Слепушкин Е Д. .Нашинский В.Г. ,1982 и др.).

Применение ПеШ и тималина (табл. 2 Б,В) способствовало развитию антистрессорных АР и увеличению процента случаев СА и ПА. При атом наблюдалось улучшение морфо-функционального состояния тимуса и надпочечников и более выраженные плазмо- и тучноклеточ-ные реакции в тимусе по сравнению о отмеченным в отсутствии специальных воздействий (табх 2 А, Б, В). Полученные данные позволяют предположить, что АР, вызванные ПеШ и тималином, развивались на более высоких уровнях реактивности, чем, в целом, аналогичные АР в контрольной группе. Действие ПеШ и тималина приводило к определенной динамике характера АР - преобладали случаи перехода ТР в СА и ПА, а также случаи развития стойких СА и ПА. При этом изменения соотношения содержания БА в Ф0ПК были сходны с отмеченным в отсутствии специальных воздействий (табх1). Соотношение между различными АР по уровню КА в надпочечниках также было аналогичным

выявленному в отсутствии специальных воздействий, но при более высоких значениях данного показателя (табл.2 А,Б,В), что, вероятно, было связано с активизацией синтеза и (или) снижением секреции КА при развитии АР более высоких уровней реактивности.

Результаты кластерного анализа свидетельствуют о том, что при развитии напряженных антистрессорных АР, как спонтанном, так и вызванном ПеШ и тималином, происходит изменение соотношения содержания БА в надпочечниках и эпифизе - увеличение уровня 5-ОТ в эпифизе при параллельном уменьшении содержания КА в надпочечниках (табл. 2 А, Б, В). На основании полученных результатов и данных о повышении уровня Г в (КЭПК при развитии напряженных ОА и ПА (табл. 1)' можно предположить следующую' динамику нейрогуморальных изменений при развитии напряженных антистрессорных АР: сбой регу-ляторных взаимоотношений в организме—избыточная активность ОАО —у- компенсаторное повышение актизности парасимпатического отде.-.а ВНО, обусловливающее увеличени содержания Г в крови,а таккз активизация эпифиза как структуры,"обеспечивающей стабилизацию гомз-остаза" (Олепушкин В. Д. ,Пашинский В. Г. ,1982), "поправочную Регуляцию физиологических функций" (Аруканяк 3. В. и др. ,1993)—»-тормозное влияние эпифиза на синтез КА з надпочечниках —»- снижение активности ОАО. Вероятно, животные из группы, в которой применяли ПеШ, объединенные в кластер-2" (напряженная ПА) (таОл. 2 Б", в момент забоя пребывали как бы "в нача--:з процесса", когда активность адреналового ввела ОАО была еще высока (нет снижения уровня КА), но эпифиз уже находился в состоянии максимальной готовности к осуществлению регуляторного влияния (наиболее еысокий уровень 5-ОТ в эпифизе).

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о развитии АР низких уровней реактивности, преимущественно стойкого хронического ОТ, у онкологических больных и животных-опухоленоситет лях, что соответствует известным данным литературы. При росте опухолей наблюдалась фазная динамика уровня БА в Ф91Ж, эпифизе и надпочечниках, снижение числа гистаминсодержащих нейтрофилов, повышение отношения "уровень Г в лимфоцитах/уровень Г в нейтрофи-лах" (на 13-21%), названного нами показателем тква^ШОртйшнйЦГ, а также нарушение связи между характером АР и содержанием БА в исследованных структурах, выявленной в отсутствии опухоли. На поздних этапах роста 0-45 развитие ОТ наблюдалось в 70-100% случаев, отмечалось снижение содержания БА в эпифизе и надпочечниках

Табмда 1

1шшшм) впеки! содохави Б11Ш цк врв tuimtl jisaine lapaitepa ■ lanpneiiocri IF I oicrtcnai свецвапш мзде1спв1 (1937 -1Ш r.r.)

и Г • ¡ 5-07 Г/5-0!

\ 4P взвевевве ¡I сччш | взмете II сцчаев вшвенве Цсацаев

Перевод TP i Ci ш ПА, B=Z8 I »* свшвве 53 1 вовввевве 78 » сввивве 79

Пошевве врвзвавет BinpiICHBOCIl IPI Ci ■ OA, i=35 t ■ вовввевве 68 I ■ i вовввевве 60

Ctolue Ci i Ei i=22 ! « 1 сввшве 82 «» воивевве 82

Z - tpirepii mm: « - p < Ol

Табни 2

l3ineue coorBoaciai iposiei EI i sntuc (S-ÎT) i aajmeuitai (U) врв разитн laipuemi unctpecctpm IP («al HM),m.n.

i. Вез loueiniii

Iiacie- ¡lapine- Bee ¡Вес raïca 1 IBBJC 1 1 1 1 1 1

и ¡рвсгви ТП7С1 i i < —« ... f 1 ___1 i i 5-OÍ

! it otBocii.lBec Baun.! lo I III 1 M 1 ГЗР11 ti 1 - OI i /И

1 1 iHIBCt- 0.67 ! 5.2 ¡ 0.0121 4.0 1 0 ! 12 1 73 ! 51.5 1 0.70

г-9 ! peccop- + !♦ ¡4 !+ 1 1 i* !+

1 ne IP - Í.1 1- 0.4 0,0061- 0.0021 t_ i 0.361- 2 i- 1.7 !- 0.825

2 ¡Автвстре- * I *« ¡ I 1 *» 1 I ! *«i » I ! 1 *

¡ссорвве 0.(0 ! 3.7 i 0.0301 3.5 1 Í.T 1 8.5 1 63 1 62.5 I 0.9S

в=6 I4P с ва- t It It !♦ 1+ !♦ 1* |+ ¡+

¡врвшвев - 0.02 1- 0.2 1- 0.0011- 0.14 1- 0.371- 0.931- 3 1- 4.4 1- 0.10

3 i i M ¡ »w ! *» ¡ * 1 » i »»! 1 * ! «

! C! 0.31 1 2.4 ! 0.0381 3.5 1 3 1 (.5 1 74.21 46 1 0.62

в=5 1 1 ♦ 1+ !♦ ¡4 1+ !♦ 1« 1* 1+

1 1 - 0.01 !- 0.5 I- 0.0031- 0.22 I- 0.941- 1.561- 4.71- 1.4 !- 0.003

Cpaiieni с звашвпа в riacrepe-1: p <0.1 -Т, i <0.85 -*, р <0.01-**. ; < 0.001 -*»* Обозначен! :

lo - мрошш - тршттозш! мэМивеи

Ш - шазатеи вронфератавво! апвввосн intouui зхекектов

В - каяки upaietiscTi (ectpritoui aiaeiesst i mice

ГЗП - аоизашь содернш i (гвииэвшвв! aiiuwcii горшародшннн решш-

штешдьш (leioi

— IS —

Табица 2 (продошне)

Б. Сею

Iiacie-iïapjt-рв ! Теркина 6Р i Вес tiwcj 0ШС1Т. Вес mjca ! fni i______.i_______ с 1 1 1 1 _______ 1 1 5-0t / »

! ïo ! Dit Вес ваш*.! ! U ГЗРК ! U ! 5- Ot i t i i

1 liiii-а=16,'стрессо-!рше tF 0.73 - 0.05 6.3 ! 0.011! 4.53 ♦ !+ !» - 0.19 !- 0.011!- 0.007 0 11.8 ! 81 ! 40.7 - 0.30 !- 1.7!- 1.2 0.46 t - 0.007

2 lâiTici-Ipeccop-II"7 ¡вне AF с ¡шрн. m 0.43 t - 0.03 m ! <»! m 4.05 ! 0.028! 3.5 * ¡t - 0.15 !- 0.001!- 0.12 tu 1 - 0.07 ! M«' * 11.5 ! 73.5! 47.0 t ¡t ¡t - 0.28 !- 0.5!- 1.9 Ш 0.63 t - 0.021

2* im с Bd- ¡врнеи- 1=3 lei 1 t m 0.38 + - 0.02 m ! ] 3.96 ! 0.014! 4.3 t !♦ ¡t - 0.45 !'- 0.002!- 0.43 m 1.67 * - 0.33 «»! ! tt» 7.5 ! 87 ! 60 ♦ !♦ !♦ - 0.29 !- 0.6!- 0.75 m 0.69 ♦ - 0.036

I. Тиаш

In- ¡hpitrepic- стер«!ии 4P ■ i Вес tmcï OtHOCIt. Bec turca ! Turc ! ! ! _______¡_______¡______¡ ¡ ¡ 5-01

Sec вадпоч. ! Го liât ! И !Ш ! U ! 5- И! /И

l ¡êsticrpec- i=13 ! сорте IP i i 0.85 4- 0.07 7.3 ! 0.011 + !♦ - 0,50 !- 0.0000 4.j ! 0.75 ! 11.0! 83 I 51 1 0.62 t ¡t ¡t ¡t ¡t |t - 0.011!- 0.24!- 0.4 !- 1.3!- 0.7!- 0.00!

2 iâmictpec-! сорте IP 1=5 ¡c Binpue-jiiei m 0.5 t - 0,02 « ! 5.1 ! 0.012 * It - 0.32 .¡- 0.0000 ! ! »»! * ! »»! « 3.5 ! 1 ! 7.5! 78 ! 71 ! 0.92 + ¡t !t ¡t ¡t |t -0.7 !-0 !- 0.1!-0.15!- 4.91-0.08

Обошчеш : сш.таб.2&

по сравнению с более ранними стадиями роста опухоли.

Было показано, что при развитии АР низких уровней реактивности показатель лейкоцитарного распределения Г имеет прогностическое значение и отражает степень нарушения механизмов неспеци--фической резистентности организма. В большинстве случаев (в 91% случаев - у людей и в 96X случаев - у жиеотных) достижение и превышение показателем значения 0,9 предшествовало существенному ухудшению состояния или клиническому выявлению такого ухудшения (вплоть до обнаружения рецидивов и метастазов и даже внезапной смерти). Предполагается, что повышение показателя лейкоцитарного распределения Г связано с увеличением поглощения Г лимфоцитами и нарушением поглощения Г нейтрофилами.

Действие ПеШ и тималина сопровождалось развитием антист-рессорных АР и повышением неспецифической противоопухолевой резистентности организма При этом происходило снижение уровня Г и, как следствие, отношения "уровень Г/уровень 5-ОТ" в ШШ (на 10-100%) по сравнению с крысами-опухоленосителями контрольной группы и животными без опухолей, а также восстановление связи "АР - содержание БА в ФЭПК", выявленной в отсутствии опухолей.

Проявлению противоопухолевого действия ПеМП предшествовало увеличение уровня 5-ОТ в «КЭШ (На 11-26%). Как у животных без опухолей (табл.2 А,Б), так и у крыс с 0-45 , ПеМП вызывало снижение содержания 5-0Т в эпифизе (на 9-30%), что вероятно, является специфическим феноменом, связанным с магниторецепторными свойствами эпифиза (Бетт Р. е. а ,1982 и др.), и обусловлено усилением секреции моноамина (Меркулова Л. М. ,1974-1991).

Действие ШШ и тималина препятствовало инволюции тимуса и появлению признаков выраженных деструктивных изменений в тимусе и надпочечниках, а также снижению уровня КА в надпочечниках, наблюдавшимся в группе контрольного роста 0-45. При использовании тималина отмечено и повышение содержания 5-ОТ;" в эпифизе (на 27%г при торможении роста опухоли, на 11% -при регрессии'опухоли). Выраженность противоопухолевого эффекта применявшихся воздействий четко коррелировала с характером преобладавшей антистрессорной АР . Наиболее значительное противоопухолевое действие оказал тималин (процент торможэния роста опухолей - 89, полное рассасывание опухолей - у 4-х животных, преобладание случаев регрессии 0-45 над случаями торможения роста опухолей), обусловивший к концу эксперимента развитие СА и ПА у всех животных и восстановление связи

-П -

между соотношением уровней БА в эпифиае и надпочечниках и напряженностью СА и ПА, аналогичной выявленной у крыс бев опухолей. При использовании ПеШ у части животных отмечались ТР и ОТ (более "мягкий" ОТ более высоких уровней реактивности по сравнению с наблюдавшимся в контрольной группе) и противоопухолевый аффект был выражен в меньшей степени (процент торможвния роста опухолей -66, полное рассасывание опухоли - у 1-го животного, случаи торможения роста 0-45 преобладали над случаями регрессии опухолей).

По нашему мнению, различия между животными, подвергавшимися действию ПеМП и тималина, по направленности изменений содержания БА в зпифизе и надпочечниках, а такжв по выраженности плаамо- и тучноклеточных реакций в тимусе, при сравнении случаев регрессии и торможения роста С-45,были связаны не только со спецификой воздействий, но и с различным влиянием ПеШ и тималина на формирование антистрессорных АР. Эти данные отражают нелинейный характер зависимости между состоянием неспецифической противоопухолевой резистентности организма и содержанием БА в эпифизе и надпочечниках, а также некоторыми иммуно-морфологическими процессами.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о важной роли БА в формировании антистрессорных АР и о необходимости учета динамики характера и напряженности АР при оценке состояния регу-ляторных систем организма по изменению содержания БА в тканях.

ВЫВОДЫ

1. Выявлена связь содержания биогенных аминов в тканях (гистамина и серотонина - в форменных элементах периферической крови, катехоламинов — в надпочс "т,ках , серотонина - в эпифизе) с характером и напряженностью общи,. неспецифических адаптационных реакций организма,развивающихся в отсутствии специальных воздействий.

2. Наиболее высокий уровень гистамина в форменных" элементах периферической крови характерен для реакции тренировки, а наиболее низкий - для реакции повышенной активации (на 15-50% ниже, чем при реакции тренировки). Стресс отличается наибольшей вариабельностью уровня гистамина - от величин, превосходящих отмеченные при реакции тренировки (в 2,5 раза),до значений, более низких, чем при реакции повышенной активации (в 1,25 раза). В случав развития напряженных реакций спокойной и повышенной активации

наблюдается повышение уровня гистамина в крови вплоть до значений, превышающих отмеченные при реакции тренировки (в 1,2-1,3 раза).

3. Наиболее высокий уровень серотонина в форменных элементах периферической крови и эпифиве характерен для реакции повышенной активации. Реакция тренировки отличается наиболее низким содержанием серотонина в крови (на 10-40% ниле, чем при реакции повышенной активации) и невысоким уровнем моноамина в эпифизе (в пределах нивких и средних значений). При реакции спокойной активации отмечается сдвиг соотношения уровней биогенных аминов в форменных элементах периферической крови в сторону серотонина по сравнению с отмеченным при реакции тренировки (на 20-40%) ва счет некоторого снижения уровня гистамина и повышения уровня серотонина,при этом содержание серотонина в эпифиве остается невысоким. В случае развития стресса часто наблюдается высокий уровень серотонина в крови, сходный с отмеченным при реакции повышенной активации, и низкое содержание моноамина в эпифиве, близкое к минимальным значениям при реакциях тренировки и спокойной активации.

4. Как в отсутствии специальных воздействий, так и под влиянием низкочастотного ПеМП малой индукции и тималина в малой до-ве,в случае развития реакций тренировки и повышенной активации содержание катехоламинов в надпочечниках выше, чем в случае развития реакции спокойной активации (на 10-18%). Стресс характеризуется , максимальной вариабельностью данного показателя. Наиболее часто встречаются высокие значения , сходные с максимальными при реакциях тренировки и повышенной активации,и низкие величины, близкие к минимальным при реакции спокойной активации.

5. Как в отсутствии специальных воздействий, так и при действии низкочастотного ПеМП малой индукции и тималина в малой дове, наблюдаются характерные изменения содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови, связанные с развитием стойких реакций спокойной и повышенной активации, а также с переходом в эти реакции из реакции тренировки. В случае стойких реакций спокойной и повышенной активации происходит снижение уровня серотонина до значений, отмеченных при реакции тренировки. В случае перехода реакции тренировки в реакции спокойной и повышенной активации отмечается уменьшение отношения уровня гистамина к уровню серотонина вплоть до значений, более низких,чем при реакции повышенной активации (на 15-55%).

6. Как в отсутствии специальных воздействий, так и при действии низкочастотного ПеМП малой индукции и тималина в малой дозе, в случае развития напряженных антистресссрных адаптационных реакций происходит увеличение содержания серотонина в эпифизе (на 15-39%) при одновременном снижении уровня катехоламинов в надпочечниках (на 6-16%) по сравнению с отмеченным при аналогичных адаптационных реакциях без привнаков напряженности.

7. Рост опухолей сопровождается фаэными . изменениями уровня биогенных аминов в форменных элементах периферической крови, надпочечниках и эпифизе, а также нарушением свяви между характером адаптационных реакций и содержанием биогенных аминов в исследованных структурах, выявленной в отсутствии повреждающих факторов.

8. При развитии адаптационных реакций ниэких уровней реактивности, связанном с ростом опухолей, соотношение содержания гистамина в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови может служить прогностическим показателем, отражающим степень нарушения механизмов неспецифической резистентности организма. Достижение и превышение показателем значения 0.9 с высокой степенью вероятности свидетельствует о раевитии неблагоприятных изменений в состоянии организма.

9. Действие низкочастотного ПеМП малой индукции как в отсутствии повреждающих факторов, так и при развитии опухолей в организме вызывает уменьшение содержания серотонина в эпифизе (на 9-30%), не сопровождающееся признаками угнетения функциональной активности регуляторных систем и снижением неспецифической противоопухолевой резистентности оргг.гт'^ма.

10. Противоопухолевое действие низкочастотного ПеМП малой индукции и тималина в малой дозе, связанное с развитием антистрес-сорных адаптационных реакций,сопровождается снижением уровня гистамина и отношения содержания гистамина к содержанию серотонина в форменных элементах периферической крови (на 10-100%), а также восстановлением соотношения уровней биогенных аминов в крови при различных адаптационных реакциях, выявленного в отсутствии опухолей. При равной выраженности противоопухолевого эффекта ПеМП и тималина, связанного с характером преобладающих антистрессорных адаптационных реакций, наблюдаются различия в изменении содержания биогенных аминов в надпочечниках и эпифизе, а также в интенсивности плазмо- и гучноклеточных реакций в тимусе.

-го -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ 1Ю ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характер адаптационных реакций, показатели психо-змоцио-нальных состояний и содержание биогенных аминов в крови онкологических больных //Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Стресс и иммунитет".-Ростов н/Д, 1989. -С. 164 (соавт. Гаркави Л X, Жуков А.Е,Заде-рин в.к).

2. Серотонин и гИстамин в форменных элементах периферической крови белых крыс при росте опухоли и химиотерапии //Тез. докл. региональной научно-практич. конф. молодых ученых Северного Кавказа "Механизм интеграци биосистем".-Ставрополь, 1989.-С. 42.

3. Содержание биогенных аминов в форменных элементах периферической крови крыс-опухоленосителей в процессе противоопухолевой терапии с использованием тималина //Те8. докл. 5-го Всесоюзн. симп. "Взаимодействие нервной и иммунной системы" -Оренбург,1990. -СЗ* (Соавт. Захарота Ф. М.,Нишкомаева Т. А).

4. Способ прогнозирования течения онкологических заболеваний //Заявка N4881413/14 (109652), приоритет от 11.11.1990, решение N4881413/14 (109652) от 3.01.92 г. Государственной экспертизы о выдаче патента (Соавт. Гаркави Л. X., Квакина Е. К ).

5. Изменение содержания биогенных аминов в периферической крови и.эпифиве крыс при росте и регрессии опухолей //Нетрадиционные методы в онкологии.-Ростов н/Д, 1991.-С. 22-29.

6. О свяэи между характером общих неспецифических адаптационных реакций органиэма и содержанием некоторых биогенных аминов в надпочечниках и форменных элементах периферической крови //Тез. докл. 11 гор. научно-практ. конф. молодых ученых "Новые методы теоретической и практической физиологии". - Екатеринбург, 1992. -0.18-20 /Соавт. Нишкомаева Т. А. /.

7. О связи содержания биогенных аминов в форменных элементах периферической крови с развитием общих неспецифических адаптационных реакций организма /Ростов н/Д н. -и. онкологич. ин-т. -Ростов н/Д, 1993. -9с. -библиограф. 15 назв. -Рус. -Деп. в ВИНИТИ 04.08.93.' N2216-6-93 /Соавт. Гаркави Л. X. .Квакина Е. Б. /.

8. О свя8И содержания биогенных аминов в крови,эпифизе и надпочечниках с характером и напряженностью антистрессорных адаптационных реакций организма //Съезд физиологов России. -Пущи-но, 1993 /В печати/ /Соавт.Евстратова 0. Ф. .Бартенева Т.А./.