Взаимодействие биогенных веществ животного и растительного происхождения

Клейман, Марина Семеновна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Взаимодействие биогенных веществ животного и растительного происхождения
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Клейман, Марина Семеновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологически активные вещества расторопши пятнистой

1.2. Этанол - природный метаболит животных тканей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Этапы проведения исследования, условия проведения экспериментов

2.2. Определение активности ферментов и содержания метаболитов в крови и мышечной ткани животных

2.3. Методы изучения физико-химических свойств и ионно-электролитного состава гемолизата крови и гомогената мышечной ткани

2.4. Характеристика препарата силистронг

2.5. Статистическая обработка результатов исследований ^

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ СИЛИСТРОНГА НА ОБМЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ

ЖИВОТНЫХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1. Характеристика метаболического статуса в скелетных мышцах

3.2. Индуцированные силистронгом метаболические изменения в крови

3.3. Характеристика физико - химических параметров и ионно - электролитного состава скелетных мышц и крови

3.4. Морфологическая картина гемолизата, плазмы крови и гомогената мышечной ткани крыс, получавших силистронг

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЭТАНОЛА НА ОБМЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ

ЖИВОТНЫХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

4.1. Характеристика метаболических процессов в мышечной ткани

4.2. Индуцированные введением этанола метаболические изменения в крови крыс

4.3. Физико - химические параметры и ионно-электролитный состав тканей экспериментальных животных получавших этанол

4.4. Морфологическая картина крови и гомогената мышечной ткани крыс

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ СИЛИСТРОНГА И ЕГО ОСНОВНЫХ КОМПОНЕНТОВ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ДЕГИДРОГЕНАЗ В УСЛОВИЯХ

ПОЛИФЕРМЕНТНОИ И ПОЛИСУБСТРАТНОИ СИСТЕМЫ

ГЛАВА 6. ГЛИЦЕРАЛЬДЕГИД - 3 - ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗА -МОЛЕКУЛЯРНАЯ МИШЕНЬ ДЕЙСТВИЯ СИЛИСТРОНГА И ЕГО ОСНОВНЫХ КОМПОНЕНТОВ: СИЛИМАРИНА, СИЛИБИНИНА,

ЭТАНОЛА

ГЛАВА 7. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО И ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ С СИСТЕМАМИ СТРУКТУРНО -ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ

ОРГАНИЗМА. (ЗАКЛЮЧЕНИЕ).

Введение Диссертация по биологии, на тему "Взаимодействие биогенных веществ животного и растительного происхождения"

АКТУАЛЬНОСТЬ. Исторически сложившиеся в процессе фило - и онтогенеза взаимоотношения растительного и животного мира предполагали поступление по пищевым цепям широкого спектра соединений для обеспечения пластических, энергетических, регуляторных процессов в организме животных и человека. В этом плане растения можно рассматривать как высокоорганизованные системы, способные к самообеспечению, сохранению вида, трансформированию элементарных минеральных и органических соединений в биополимеры, а также к синтезу сложных по структуре, уникальных по регуляторным свойствам алифатических и полициклических веществ (Запрометов М.Н., 1993). Этот готовый ассортимент биологически активных соединений приобретает эссенциальный характер для животных и человека.

Исключительно, важным с учетом этого, является направление, развиваемое институтом питания РАМН, по изучению эффективности и оценке значимости микронутриентов для сохранения здоровья и работоспособности, качества жизни при сложившихся в настоящее время условиях (Покровский В.И., Тутельян В.А., 1997; Тутельян В.А., 1997; Гаппаров М.М., 1999; Тутельян В.А. с соавт., 1999). Современный ритм жизни, техногенное напряжение и эмоциональные перегрузки предъявляют повышенные требования к организму человека, его адаптационным возможностям, состоянию систем специфической и неспецифической защиты. Универсальными пато-химическими механизмами развития заболеваний воспалительного и невоспалительного генеза являются гипоксическое состояние, а также структурно-функциональная перестройка мембран, общебиологические и специфические изменения в системе белковой защиты. В связи с этим поиск средств для коррекции этих нарушений - адаптогенов, является актуальной проблемой современной медицины. Наиболее перспективно применение фитопрепаратов при лечении различных патологических состояний (Венгеровский 6

А.И. с соавт., 1987, 1998; Багинская А.И., 1994; Подымова С.Д., 1996; Ягу-дина Р.И., Тишкина B.C., 1997; Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., 1997; Chrungoo V.J. et al., 1997; Luyckx F., Scheen A.J., 1997; Nosova T. et al., 1998; Sailer R. etal.,2001).

Пересматривается точка зрения на роль низкомолекулярных соединений, эффекты малых доз этанола. Нарушение обмена веществ при длительном злоупотреблении алкоголем широко освещено в литературе (Островский Ю.М., Садовник М.Н., 1984; Анохина И.П., 1988; Зезеров Е.Г., 1998; Нужный В.П. с соавт., 1998; Анохина И.П. с соавт., 1999; Алиев З.Н., 2000; Харченко Н.К., 2000; Пауков B.C. с соавт., 2001; Sinitskii V.N., Kharchenko N.K., 1994; Nosova Т. et al., 1998; Roebuck Т. et al., 1999; Avdulov N. et al., 2000; Li Т., 2000). Вместе с тем роль эндогенного этанола, значение его малых доз как компонента лекарственных препаратов, участие в механизмах регуляции относится к малоизученным вопросам. Настоящее исследование посвящено изучению молекулярных механизмов действия нового лекарственного препарата силистронг и его основных компонентов на ключевые метаболические процессы в организме в экспериментальных исследованиях. Силистронг представляет собой многокомпонентную систему, включающую флаволигнаны, жирные кислоты, минорные соединения, минеральные вещества, извлеченные из плодов расторопши этанолом (Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М.,1997). Обнаружение в составе расторопши широкого спектра флаволигнанов, обусловливает интерес к изучению ее биологической активности, возможности участия в метаболических процессах животного организма, к выяснению характера межмолекулярного взаимодействия, прямых и опосредованных влияний на каталитические процессы.

Цель настоящего исследования заключается в изучении молекулярных механизмов взаимодействия биологически активных веществ растительного и животного происхождения с системами структурно - функционального обеспечения жизнедеятельности организма.

Изучить влияние силистронга на анаэробные и аэробные окислительные процессы, ионно - электролитный состав, интегральные физико - химические показатели, фонд ключевых метаболитов крови и скелетных мышц экспериментальных животных при перораль-ном введении в условиях подострого опыта.

Оценить характер влияния малых доз этанола на анаэробные и аэробные окислительные процессы, ионно - электролитный баланс, интегральные физико - химические показатели, фонд ключевых метаболитов крови и скелетных мышц экспериментальных животных при пероральном введении в условиях подострого опыта.

Выяснить характер действия препарата и его биологически активных компонентов - силимарина, этанола на функциональное состояние дегидрогеназ в полиферментной и полисубстратной системе скелетных мышц и эритроцитов, сохраняющей морфологические признаки и надмолекулярную структуру.

Исследовать возможность проявления протекторных свойств силистронга, силимарина, этанола, способность предотвратить модифицирующее действие пероксида водорода на активность дегидрогеназ скелетных мышц и эритроцитов.

Выявить способность препарата, силимарина и этанола ревитализи-ровать активность модифицированных пероксидом водорода глице-ральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы, ос - глицерофосфатдегидро-геназы, лактатдегидрогеназы скелетных мышц и эритроцитов.

В модельных экспериментах на молекулярном объекте нативной и модифицированной глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназе изучить прямое действие силистронга, суммы флаволигнанов, силиби-нина, этанола, оценить зависимость эффекта от дозы. 8

7. Проанализировать и сопоставить результаты экспериментальных исследований действия биологически активных веществ растительного происхождения на метаболические процессы функционально различных тканей при сохранении физиологической иерархии регу-ляторных систем в условиях целостного организма, в полиферментной, полисубстратной системе и на изолированном молекулярном объекте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые установлено, что силистронг способен оптимизировать обменные процессы, распределяя метаболические потоки для обеспечения энергетических и пластических потребностей. Блок проведенных экспериментальных исследований, включающих оценку координированное™ метаболических потоков на уровне целостного организма, в изолированной системе с характерными морфологическими признаками скелетных мышц и эритроцитов, сохраняющей надмолекулярную организацию метаболизма, а также на гомогенном, полифункциональном ферменте, позволил выявить, что в многоуровневой иерархии регуляторных систем организма животных флаволигнаны расторопши пятнистой (8ШЬит тапапит) играют эссенциальную роль. Представлены новые данные о возможности молекулярной коррекции нарушенного метаболизма с участием этанола, в частности, восстановление активности модифицированной пероксидом водорода глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, а - глицерофосфатдегидрогеназы. Впервые выявлены конкретные звенья метаболического ответа в мышечной ткани и эритроцитах экспериментальных животных на введение силистронга и его основных компонентов: этанола и силимарина. Представлены ранее неизвестные кристаллоскопические признаки гемолизата и гомогената скелетных мышц. Установлена конкретная мишень позитивного действия на метаболизм силистронга - глицеральде-гид-3-фосфатдегидрогеназа, ключевой фермент гликолитической оксидоре-дукции. 9

Использованы новые методические приемы для более полного раскрытия функциональных способностей исследуемых дегидрогеназ, оценки механизма действия компонентов препарата. Предварительная модификация дегидрогеназ в полиферментной, полисубстратной системе, а также гомогенного фермента глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы позволило установить протекторную роль силистронга и этанола, обеспечивающую сохранение функции фермента в условиях усиления прооксидантных процессов, оксидативного стресса in vitro и in vivo. Сравнительное изучение влияния этанола и силистронга на обменные процессы выявило способность препарата корригировать нарушенный метаболизм.

Получены новые сведения, характеризующие влияние малых доз этанола, силистронга на физико - химические параметры ионно-элекролитного состава тканей и биосред экспериментальных животных. Показано, что в плазме крови поддерживается состояние динамического гомеостаза при приеме силистронга. Характерно нивелирование им нарушений, индуцированных поступлением алкоголя в организм. Интегральная оценка метаболических, физико - химических изменений представлена впервые фациями ли-затов эритроцитов, плазмы крови и скелетных мышц под влиянием силистронга и этанола в условиях in vivo и in vitro.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные результаты представляют теоретический и практический интерес. Методический подход с использованием нативной и модифицированной пероксидом водорода глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы может быть применен для выяснения молекулярных механизмов развития патобиологических процессов, в частности, связанных с появлением активных форм кислорода. Кроме того, экспериментальные приемы, представленные в работе, можно применять для уточнения механизма действия химических соединений, лекарственных препаратов на биологические объекты. Информативность и экономичность кристаллоскопического изучения биологических жидкостей раскрывает перспективу популяционных исследований с использованием метода в качестве скрининг-тестов.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что силистронг целесообразно использовать как средство, нормализующее метаболизм.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Совокупность метаболических признаков, свидетельствующих о множественном взаимодействии биологически активных компонентов расторопши пятнистой с системами жизнеобеспечения организма.

2. Потенцированное действие флаволигнанов этанолом, обеспечивающее экранирование глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы, лак-татдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, а - глицерофосфатдегидро-геназы, глутаматдегидрогеназы при пероральном введении экспериментальным животным.

3. Протекторное влияние препарата и его компонентов на функции глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, а -глицерофосфатдегидрогеназы в условиях полиферментной и полисубстратной системы, а также ревитализирующий эффект на модифицированные дегидрогеназы.

4. Глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназа - молекулярная мишень защитного, регуляторного действия силистронга и его биологически активных компонентов: силимарина, силибинина, этанола.

5. Взаимодействие и взаимоотношение экзогенных биорегуляторов растительного и животного происхождения с ключевыми дегидрогеназ-ными системами, определяющими направленность метаболических потоков.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований были представлены на II Международной конференции «Экология и здоровье человека» (Самара, 1995); международном Конгрессе студентов, аспирантов, молодых ученых «Молодежь и наука - III тысячелетие» (Москва, 1996); International

11 conference "Biocatalysis-2000: Fundametal & Application" (Moscow, 2000); I Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2000); Schweitzer Regional Conference on Screening for Breast and Cervical Cancer (Budapest, Hungary, 2000); II Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2001); 8-ой международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2001); на международной конференции «Свободно-радикальные процессы и антиоксиданты в развитии и функциях нервной системы от плода к старению» (Санкт-Петербург, 2001); V International Science Conference «Family Health in XXI Century» (Турция, 2001); Всероссийской научно - практической конференции «Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения» (Москва, 2001); на научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2000, 2001); 5-ой открытой конференции молодых ученых «Биология - наука 21-го века» (Пущино, 2001); VII International Congress «Rehabilitation in Medicine and Immunorehabilitation» (Нью-Йорк, 2001); 6-ой открытой конференции молодых ученых «Биология - наука 21-го века» (Пущино, 2002); на Первой национальной конференции «Информационно - вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины» (Москва, 2002); на международной конференции "Analytica Conference 2002" (München, 2002); на межкафедральном заседании кафедры фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой, кафедры общей, биоонеорганической и биоорганической химии и кафедры химии фармацевтического факультета Самарского государственного медицинского университета, проведенного совместно с Самарским отделением Всероссийского биохимического общества (Самара, 2002).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликована 31 работа.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, четырех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 274 страницах машинописного текста, иллюстрирована 64 рисунками, содержит 48 таблиц. В работе использовано 449 источников, из них 146 отечественных и 303 зарубежных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Клейман, Марина Семеновна

213 ВЫВОДЫ

1. В условиях in vivo у экспериментальных животных наблюдается активирующий эффект силистронга на гликолитические дегидрогеназы, глице-рофосфатдегидрогеназу, а также малатдегидрогеназу и глутаматдегидро-геназу, обеспечивая формирование цитоплазматического НАДН, его транспорт челночными системами, продукцию унифицированных субстратов - оксалоацетата, пирувата, а - кетоглутарата.

2. В условиях in vivo при пероральном введении животным силистрога и этанола установлено, что биологически активные компоненты растороп-ши нивелируют вызываемое алкоголем в организме нарушение в фонде метаболитов - регуляторов обменных процессов, а также уменьшают сдвиги физико - химических параметров в эритроцитах, что раскрывает возможность коррекции нарушенного метаболизма.

3. Методом клиновидной дегидратации плазмы крови, деструктурированно-го лизата эритроцитов, извлечения из скелетных мышц животных, получавших силистронг и этанол показало, что силистронг оказывает влияние на обменные процессы в тканях, чем обеспечивает характерное изменение баланса осмотических, онкотических и электрохимических процессов, определяющих распределение макро - и микромолекул в высыхающей капле. Динамика их взаиморасположения соответствует данным в контроле, но имеет различную количественную характеристику.

4. Установлена способность силистронга усиливать катализ глицеральде-гидфосфатдегидрогеназой в условиях прямого межмолекулярного взаимодействия, а также при сохранении морфологических структур и биомолекул изолированных эритроцитов и мышечной ткани стимулировать способность лактатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, малатдегид-рогеназы и глицеральдегидфосфатдегидрогеназы к восстановлению НАД.

214

5. Характерен дозозависимый и синергический эффект в составе силистрон-га его компонентов - силимарина, этанола, потенцирование ими активирующего и экранирующего действия в модельных экспериментах на изолированную нативную глицеральдегидфосфатдегидрогеназу, а также на активность глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, глицерофосфатдегидрогеназы в условиях полиферментной, полисубстратной системы скелетных мышц и эритроцитов.

6. Выявлено, что пероксид водорода, вызывая окисление значимых в катализе SH-групп, полностью инактивирует глицеральдегид - 3 - фосфатде-гидрогеназу при непосредственном действии на популяцию молекул в опытах in vitro, а также при введении в лизат эритроцитов и гомогенат скелетных мышц

7. Показано, что силистронг, этанол и в меньшей степени силимарин способны частично предотвратить ин активирующее действие пероксида водорода, тем самым создавая условия для реализации наряду с ацилфосфа-тазной и дегидрогеназной активности фермента и обеспечивая поток субстратов через гликоли до конечных продуктов с потерей одного этапа субстратного фосфорилирования при сохранении генерации НАДН гли-церальдегидфосфатдегидрогеназой и снижая интенсивность образования 2,3 - дифосфоглицерата, чем увеличивает сродство гемоглобина к кислороду и регулирует степень оксигенации тканей.

8. В модельных экспериментах установлено, что силистронг вызывает восстановление активности дегидрогеназ, модифицированных пероксидом водорода, что раскрывает лечебно - профилактический потенциал биологически активных соединений из плодов расторопши в составе препарата силистронг в реальных условиях усиления прооксидантных процессов и ослабления антиоксидантной защиты в связи с техногенными природными изменениями среды проживания, а также в ситуациях, сопряженных с возникновением оксидативного стресса в организме.

217

ОРГАНИЗМА (ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

Вечные вопросы, вечные истины, определившись изначально, они преломляются в каждый период времени через призму новых знаний и решаются с учетом приобретенных возможностей, сохранившихся и утерянных традиций. В настоящее время стали доступными эзотерические учения, распространились и укореняются гомеопатические принципы лечения, анализируются факты об уникальных свойствах воды, ее структурообразующих способностях, памяти. Стремление сохранить снижающийся уровень популяционного здоровья побудил нас по новому оценить роль растений, высокоорганизованных организмов с развитой системой саморегуляции, способных оградить себя от повреждающих средовых факторов, сохранить вид, роль их в биогеоценозе.

Углубление в эту проблему достаточно плодотворно. Оно раскрывает меру адаптационных способностей и обеспечивает новыми фактами для осмысления собственной стратегии биологической жизни, выбора средств оздоровления.

На наш взгляд, метаболизм растений обеспечивает наряду с биосинтезом белков, жиров, углеводов множество полициклических биомолекул, ограничено представленных в организме человека, в частности флаволигнаны.

Они не служат пластическим, энергетическим материалом, выполняют информационно - регуляторную функцию. Поступая в организм человека они восполняют дефицит собственных регуляторов, тем самым нивелируя метаболическую «некомпетентность» организма и неспособность к эндогенному син

187 тезу аналогичных структур. Использование в пищу рафинированных продуктов привело к потере большого спектра биологически активных веществ. Не только общеизвестные микронутриенты - витамины, потребность в которых бесспорна, но и разнообразные полициклические соединения жизненно необходимы человеку. Эти биомолекулы, очевидно, выполняют уникальную функцию своеобразных мессенджеров, посредников, интегрируя человека в окружающую Природу, в качестве ее составляющего.

Общепризнанно, что техногенное преобразование жизненного пространства как любое явление несет в себе противоположности. Облегчая жизнь, оно изменяет ее по сути, преобразуя ритм, характер и баланс нагрузок, сместив вектор от физических в интеллектуальные, делает неотвратимым контакт с множеством агрессивных химических и физических факторов. Опыт новых взаимоотношений приобретается через распространение синдрома усталости, частоту третьего состояния, универсального преморбидного, тенденцию к хронизации известных нозологических форм и появление новых, снижение качества жизни и ее продолжительности.

Острую актуальность приобретает поиск средств для укрепления устойчивости организма, повышения ресурса жизни. Человек независим в выборе решений. Его право определить время, место, объект для своего применения, но прочно связан с миром Природы как источника нутритивного потока, воздуха и воды. В этой сфере произошли значительные перемены. Рафинированные и техногенно трансформированные пищевые продукты покрывают энергозатраты, но ставят организм в условия дефицита микронутриентов, биорегуляторов. Возможно, им, природным биологически активным веществам растений принадлежала роль универсальных органопротекторов, утерянная сегодня в связи с существенным изменением нашего рациона, отсутствием широкого спектра растительных продуктов в дополнение к полноценным источникам нутриентов животного происхождения.

188

На базе этих представлений возникла необходимость изучения резерва биологической активности фитопрепаратов. В качестве объекта исследования выбрана расторопша пятнистая, опыт применения которой в народной медицине насчитывает тысячелетия (Браатц Р., 1981; Рабинович A.M., 1991).

В настоящее время известно, что в шести семействах найдены флавонои-ды и большая часть из них - 12 соединений, выделены из расторопши пятнистой (Куркин В.А., Запесочная Г.Г., 1987). Получена суммарная фракция фла-волигнанов - силимарин и индивидуальные флаволигнаны, в частности силиби-нин, преобладающий в плодах лиловоцветнй росы расторопши. Их извлекае-мость и растворимость в этаноле определила выбор лек. Формы - настойку, препарат силистронг, разработанный сотрудниками кафедры биохимии под руководством з.д.н. РФ, д.м.н., профессора Ф.Н. Гильмияровой. Следует обратить внимание на то, что в составе препарата в организм одномоментно поступают извлечения из расторопши и раствор этанола. Потенциал их действия нами оценивался на разных уровнях структурной организации организма.

Мы изучили влияние препарата и его компонентов на целостный организм при их пероральном введении экспериментальным животным.

Образование эндогенного и утилизация экзогенного, метаболические эффекты этанола и ацетальдегида в норме и при алкоголизации - эти вопросы имеют самостоятельное значение для углубления представлений о метаболической основе жизнедеятельности и в связи с распространением злоупотребления алкоголем. В нашей программе исследования важно выяснить влияние на метаболический статус малых доз алкоголя, поступающих в организм в составе настоек.

Анализируя результаты, становится очевидным, что и в случае с монопрепаратом этанолом и при приеме многокомпонентной композиции силис-тронга их биологическая активность проявляется суммой ферментативных, химических неферментативных превращений эндогенных субстратов, модификацией белков с различными функциями, изменением физико-химических пара

189 метров тканей и биологических жидкостей. Правомерен вопрос, возникающий при этом о позитивной или негативной роли индуцированных изменений для организма. Блок литературных данных раскрывает органопротекторную роль флаволигнанов расторопши, в первую очередь относительно сохранения структуры и функции гепатоцитов, отчетливого мембранопротекторного свойства, усиление репаративных процессов за счет влияния на процессы трансляции. Силимарин играет роль мусорщика, предотвращающего повреждение свободными радикалами мембран кардиомиоцитов, опосредованных доксорубицином (РэоЮуа Д., & а1., 2002).

Оценивая метаболический статус в организме экспериментальных животных, видно, что силистронг однозначно является активатором ряда дегидро-геназ, участвующих в процессах анаэробного и аэробного окисления (рис. 50, 51). Происходит увеличение активности глицеральдегид - 3 - фосфатдегидро-геназы, лактатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы. Характерно, что в мышечной ткани удельная активность этих ферментов существенно выше, чем в эритроцитах. Оценивая скелетные мышцы как метаболический резерв организма, можно предположить, что таким образом мобилизуются структурно-энергетические ресурсы, направленные на обеспечение не только потребностей данной ткани, но и организма в целом. Эритроциты в этом плане рассматриваются как более автономные структуры, реализующие таким образом программу самообеспечения.

Резкая активация гликолитических дегидрогненаз, лактатдегидрогеназы и глутаматдегидрогеназы сопровождаемые активной трансформацией их субстратов. На фоне колебания уровня глюкозы в пределах нормы происходит активная реализация одного из тиозофосфатов в гликолизе - диоксиацетонфос-фата. Концентрация восстановленного субстрата а -глицерофосфата ой редокс -системы снижена, что может быть связано с окислением в гликолизе через ди-оксиацетонфосфат и для анаболических целей в качестве акцептора высших жирных кислот в биосинтезе глицерофосфолипидов. С учетом активирования

Рис. 50. Активность дегидрогеназ мышечной ткани крыс получавших силистронг и контрольной группы

191

Малатдегидрогеназа Глицерофосфатдегидрогеназа Лактатдегидрогеназа

Глицеральдегидфосфатдегидрогеназа

О 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 Е/мг ь Контроль и Опыт

Рис. 51. Активность дегидрогеназ крови крыс получавших силистронг и контрольной группы

С другой стороны может возникнуть вопрос, не скажется ли отрицательно на функционирование, в частности, лимоннокислого цикла дефицит оксало-ацетата, а - кетоглутарата, пировиноградной кислоты? Изучение фонда метаболитов в крови показало, что учитывая кооперативное взаимодействие органов и систем, объединяемых транспортной функцией крови, можно рассчитывать на пополнение недостатка метаболитов в скелетных мышцах из кровотока. В цельной крови содержание диоксиацетонфосфата, пировиноградной кислоты, оксалоацетата превышает уровень в контроле. Она может служить их донором для тканей.

Оценивая ионно - электролитный состав скелетных мышц и эритроцитов, обращает внимание накопление особенно в мышечной ткани нитрат-аниона.

192

Очевидно, этим обусловлено кардио- и вазоактивные свойства препаратов рас-торопши - покраснение кожи, тахикардия, снижение артериального давления. В целом силистронг снижает фонд ионизированных микроэлементов, что может быть обусловлено их динамическим депонированием в составе белков и солей, связыванием флаволигнанами в хелатные комплексы.

Примечательно, что изменения электролитного состава наблюдаются в эритроцитах, но не в плазме крови. В этой биологической жидкости поддерживается постоянство ионного гомеостаза. Известно, что флавоноиды способны образовывать прочные хелатные комплексы с ионами ряда металлов. Это определяет характерную динамику ферментативной активности под влиянием приема препарата. Кроме того, в таком действии просматривается защитный эффект. Связывание ионов металлов с переменной валентностью предотвращает свободно-радиальное окисление, в частности, неферментативное образование гидроксильного радикала, известного своим локальным и дистантным повреждающим потенциалом. Таким образом, резервирование микроэлементов в комплексах предотвращают прооксидантную ситуацию, снижение концентрации биологически активного иона и вместе с тем сохраняет его для биологических процессов. В мышечной ткани и в плазме крови под влиянием силистрон-га увеличивается редокс - потенциал и снижается электропроводимость.

На наш взгляд, у экспериментальных животных этанол в применяемой дозе обеспечивает перевод обменных процессов на более высокий уровень, т.е. интенсифицирует их. Проявляется это в слаженной активации глицеральдегид -3 - фосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, глицерофосфатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы. Очевидно, это связано с тем, что поступающее количество спирта укладывается в диапазон возможностей базового метаболизма, т.е. он способен окислиться до ацетальдегида, накопления продукта окисления не происходит. Ацетальдегид окисляется до ацетат и утилизируется, образует ад-дукты с белками, в частности, гемоглобином, альбумином. Он способен взаимодействовать с нуклеофильными центрами гистидина, триптофана, тирозина,

193 модифицируя ферменты и таким образом меняет активность ферментов, в том

ШтровакиЬ ЮЛ числе и дегидрогеназ^^Н -основными) Тем самым ацетальдегид реализует свой регуляторный потенциал.

Характерным признаком метаболических изменений является вытеснение естественных нутриентов, ряда унифицированных субстратов из обменных превращений. Затруднено дегидрирование некоторых восстановленных субстратов из-за конкурентных отношений за НАД+ между алкоголь -, ацетальде-гиддегидрогеназами и другими НАД - зависимыми ферментами. Концентрация малата, глутамата увеличивается. В скелетных мышцах увеличено содержание глюкозы, диоксиацетонфосфата, ос - глицерофосфата, пировиноградной кислоты, малата, оксалоацетата, а - кетоглутарата. Активация соответствующих ферментов вызванная алкоголем и продуктами его обмена, раскрывает способность активно преобразовывать свои типичные субстраты. Установленное увеличение фонда описанных и восстановленных метаболитов отражает их невостребованность. Отмечается интенсивное использование гликолитических ин-термедиатов: снижение концентрации диоксиацетонфосфата, пирувата, конечного продукта гликолиза - лактата. Такую картину моделирует недельный прием этанола. Образование коротким путем НАДН при окислении спирта исключает необходимость многостадийных превращений субстратов по метаболическим путям. Накапливаются сусбтраты трансаминирования и лимоннокислого цинка., мономеры для липосинтеза. Исключение этанола из рациона не поставит организм в условия субстратного дефицита. Существующий фонд метаболитов будет использован для общих и специфических метаболических процессов.

Поступление этанола в составе силистронга, возможно, сопряжено с эффективной реализацией регуляторной роли субстратной пары этанол-ацетальдегид, а метаболические сдвиги при этом не носят такого выраженного характера как при приеме одного этанола. В этом особенность сочетанного действия компонентов препарата.

194

Этанол вызывает нарушение ионно-электролитного баланса в скелетных мышцах, эритроцитах, в плазме крови. Это относится к серьезным негативным патохимическим нарушениям. С учетом общеметаболических и специфических функций Вг", установленные значительные перепады в их концентрации могут служить причиной нарушений электрохимических и биохимических процессов в организме.

Для обобщенной интегральной характеристики плазмы крови и извлечения из скелетных мышц, нами использован метод клиновидной дегидратации (Шабалин В. Н., Шатохина С. Н., 1999), при котором аутоколебательные процессы биологической жидкости переходят в диапазон видимых волн. В процессе дегидратации капли происходит формирование фиксированных волн, представляющих зоны концентрации идентичных молекул и надмолекулярных комплексов. Это фазовый процесс. Скорость, расстояние, вектор перемещений в дегидратирующейся капли биологической жидкости определяется осмотически, в меньшей степени онкотическим давлением, размерами, формой, степенью гидратированности, характером межмолекулярных связей компонентов биологической жидкости.

Было выявлено, что у крыс контрольной группы образующиеся фации отличались в центральной части образованием большого количества глыбок с наибольшим их скоплением в периферической зоне (рис. 50, 51, 52). Нами было обнаружено, что в фациях гемолизата эритроцитов крыс, получавших настойку расторопши, структуры становятся более насыщенными и яркими по окраске, одной из причин этого может быть увеличение количества гемоглобина в крови, в то время как в фациях, полученных из гемолизата эритроцитов крыс, получавших в ходе эксперимента этиловый спирт, наблюдается значительное уменьшение размера и количества зернистости и более размытая структура. Так, при определении концентрации гемоглобина мы выявили, что у крыс, получавших настойку расторопши, уровень гемоглобина увеличивается на 21 %

197 крыса контрольной группы — крыса получавшая силистронг крыса получавшая этанол

Рис.59. Спектральный анализ гомогената мышечной ткани крыс получавших силистронг, этанол и контрольной группы

В фациях плазмы крови крыс входящих в контрольную группы мы можем наблюдать образование отдельностей и конкреций (рис. 60). Отдельности достаточно большой площади с редко встречающимися конкрециями. Вдоль поперечных трещин наблюдается скопление агрегатов, формирующихся в виде листиков. В образовавшихся фациях плазмы крови крыс получавших в ходе эксперимента силистронг было обнаружено, что отдельностей становится больше, что может быть связано с большей насыщенностью биологической жидкости (рис. 61). Подтверждение этого стали описанные выше результаты указывающие на значительную активацию метаболических процессов и физико - химические показатели, и в частности окислительно - восстановительный потенциал, являющийся как бы суммарным подтверждение интенсивности всех

199 крыса контрольной группы крыса получавшая силистронг крыса получавшая этанол

Рнс.63. Спектральный анализ плазмы крови крыс получавших силистронг, этанол и контрольной группы

Анализируя спектр действия флаволигнанов с учетом полученных нами данных о механизмах экранирующего действия на ферментативные белки восстановление функции модифицированных дегидрогеназ, переменах в ионно-электролитном балансе, окислительных процессах, межуточном обмене, индуцированных ими, а также сведения из литературы, возникает параллель по ряду свойств между силимарином и фитогормонами. Тем более, что в настоящее время бобовые идентифицируют как носителей изофлавонов, шпинат и морковь - лигнанов, а красное вино - флавонов, суммированных как фитогормоны (Кайуаг 8. К., 1997). И действительно, представители флавоноидов многих классов обладают свойствами фитоэстрогенов. И те и другие - мощные антиок-сиданты. В основе мембранопротекторного действия лежит антиоксидантная

200 способность, защита мембранных ферментов от солюбилизирующего действия лизофосфатидилхолина Обнаружено, что силибинин тормозит катаболизм фосфолипидов, интенсивность образования мощного биорегулятора со свойствами детергента - лизофосфатидилхолина нормализует содержание фосфати-дилсерина (Венгеровский А.И. с соавт., 1987). Отрицательный заряд этого фос-фолипида препятствует агрегации на клетках тромбоцитов, регулирует электростатическое взаимодействие с клетками и биомолекулами. Они обладают противовоспалительным эффектом, в частности флаволигнаны за счет действия на биосинтез эйказаноидов, стимулируют репаративные процессы (Zanoli Р., Baggio G., Poggioli R., 1982; De La Puerta R., et al., 1996). Для флаволигнанов расторопши документирована противораковая активность способность регулировать стадии клеточного цикла, антипролиферативное действие на раковые клетки (Katiyar S. К., 1997; Cho J. Y., et al., 2000; Cuendet M., Pezzuto J. M., 2000; Bhatia N., Agarwal R., 2001). Они не нарушают функции репродукции независимо от фазы цикла, у них отсутствует тератогенные свойства, они характеризуются выраженным экопротекторным действием (Гильмиярова Ф.Н., Ра-домская В.М., 1997; Hernandez R., Nazar Е., 1982; Reyes Н., Simon F. R., 1993).

В сочетании с этанолом компоненты из плодов расторопши гасят негативные эффекты, индуцированные алкоголем. Возможно, ограниченное поступление флавоноидов в составе различных растительных продуктов, характерно для нашего рациона, свело к минимуму регуляторные эффекты этих биологически активных соединений, к которым исторически в процессе филогенеза адаптирован организм человека. Это является одним из факторов снижения резерва здоровья, наблюдаемого в наши дни.

Проведение наших исследований с использованием флаволигнансодер-жащего препарата силистронг и его отдельных составляющих показал, что природная композиция, извлекаемая этанолом, является более эффективным регулятором метаболизма, чем изолированные компоненты. Это подтверждает мнение других исследователей о том, что природные и синтезированные химиче

201 ски частые соединения проигрывают естественным природным композициям, тем более что каждое растение имеет свой собственный уникальный химически и биологически активный профиль (Веселовский В.А., 1982; Арзамасцев А.Л. с соавт., 1999.; Бабенкова И.В. с соавт., 2001). Из всего многообразия растительного мира расторопша пятнистая может занять достойное место как источник биорегуляторов, поддерживающих и укрепляющих жизнеспособность организма, его адаптационную способность.

Программа нашего исследования на следующем этапе включала изучение влияния силистронга и его компонентов на активность дегидрогеназ в полиферментной и полисубстратной системе.

Интегративная роль крови, жизненно важные транспортные функции эритроцитов, энергообеспечение которых осуществляется преимущественно гликолитически, обусловили выбор эритроцитов в качестве объекта исследования. Было установлено, что силистронг вызывает значительное по сравнению с данными в контроле повышение активации гликолитических оксидоредуктаз эритроцитов; глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназа - на 110%, а лактатде-гидрогеназа - на 94%. Примерно на 1/3 менее значительно увеличивается активность этих ферментов под влиянием этанола и практически не меняется она после преинкубации с силимарином. Возможно, редокс потенциал енольных гидроксилов изолированных флаволигнанов расходуется на взаимодействие с другими донорно-акцепторными системами, структурированными или растворимыми в лизированных клетках. Отмечено, что у лактатдегидрогеназы и глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы имеются структурные сходства, проявление соответствующей активности в виде димера и тетрамера, способность к межбелковому взаимодействию и существование в свободной форме, в виде ассоциации гликолитических ферментов и в связи со структурными белками и органеллами клеток (Наградова Н.К., 2001).

Лактатдегидрогеназа проявляет способность менять заряд, фосфорилиру-ясь, и за счет взаимодействия посредством электростатических сил с мембра

202 нами, перераспределять активность ферментов, регулируя таким образом интенсивность метаболического потока (Зимин Ю.В., 2001). Глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназа при достаточном уровне АТФ и М§2+ проявляет проте-инкиназную активность и, фосфорилируясь приобретает способность моделировать цитоскелет за счет фосфорилирования тубулина. При этой модификации, также как и у лактатдегидрогеназы, снижается дегидрогеназная активность глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы (8е^епко, Е. А., е1 а1., 1993).

Глицерофосфатдегидрогеназа также функционально сопряжена с гликолизом, объединяя обмен углеводов и липидов в организме, шунтируя триозо-фосфаты в компоненты для липосинтеза. Она способна ассоциироваться с аль-долазой, но является димером, характеризуется более низкой ферментативной активностью. Характерно, что активность глицерофосфатдегидрогеназы наиболее существенно возрастает под влиянием силистроанга и силимарина, а этанол действует в 2 раза слабее.

Внесение в лизат эритроцитов пероксида водорода в десятимикромоляр-ной концентрации за 30 минут вызвало полную потерю активности глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы, снижение на 67% лататдегидрогеназной и на 52,5 - глицерофосфатдегидрогеназной активности. Таким образом сохранение молекулярных и структурных компонентов эритроцитов не способно экранировать ферменты от повреждающего действия окислителя.

Мы оценили как действует силистронг и его биологически активные компоненты на модифицированные пероксидом водорода дегидрогеназы. Оказалось, что в этих условиях силистронг восстанавливает активность глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы на 14,5%, силимарин на 9,7% и этанол на 4,6% в приводимой последовательности. Активность лактатдегидрогеназы не полностью снижалась пероксидом водорода, а контакт с силистронгом вызывал повышение ее в 2,5 раза. Силимарин активировал фермент на 78,4%, а этанол - на 49,5%. Силистронг увеличивал активность глицерофосфатдегидрогеназы на 46,2%, силимарин и этанол не вызывали достоверных изменений, хотя отмеча

203 лась некоторая тенденция к дополнительному угнетению катализа этой дегид-рогеназой.

Сравнивая ревитализирующий эффект этанола и силимарина на молекулярный объект и в клеточной популяцией, очевидно, что действие этанола в этой многокомпонентной системе рассеивается, не концентрируясь на одном ферментном белке. Гидрофобные свойства этанола обусловливают взаимодействие с липидным компонентом мембранных структур. Известно, что он способен менять взаимодействие Ь-глутамата с плазматическими мембранами синап-тосом, оказывает солюбилизирующее действие на мембраны в целом, тормозит транспорт кальция эритроцитарными мембранами Доказано, что этанол взаимодействует с белками крови, вызывая конформационные изменения их молекул (Островский Ю.М., с соавт., 1988).

Эксперименты по изучению действия силистронга, силимарина, этанола, способного предотвратить модификацию пероксидом водорода показали, что в лизате эритроцитов по отношению к глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназе проявляется некоторый профилактический эффект силистронга. Предупреждается полная инактивация фермента, сохраняется 19,4% от исходной дегидроге-назной активности. Силибинин обеспечивает проявление 9,4%. Силимарин более эффективен: остается 19% активности.

Установлено, что преинкубация с силистрнгом обеспечивает высокую активность лактатдегидрогеназы, превышающую фоновые значения нано ниже активированного силистронгом фермента на 33,7%. Примечательно, что силимарин не меняя активности лактатдегидрогеназы, полностью экранирует ее от действия окислителя. Однако сравнивая абсолютные величины активности лактатдегидрогеназы после преинкубации с силистронгом и силимарином и последовательно после введения в систему пероксида водорода, становится очевидно, что силистронг почти в 2 раза увеличивает лактатдегидрогеназную активность. Она возрастает с 0,321±0,007 Е/мг до 0,623 ± 0,007 Е/мг, а окислитель ее уменьшает до 0,413±0,012 Е/мг, в то время как в случае с силимарином эти

204 величины равны 0,319±0,003 Е/мг, 0,325±0,006 Е/мг и 0,345±0,012 Е/мг. Таким образом, бесспорна преобладающая эффективность протекторного действия силистронга.

Наименее выражено защитное действие этанола. Пероксид водорода вызывает снижение на 57,1 % активности после добавления алкоголя.

Силистронг и силимарин обладают мощным протекторным действием и на глицерофосфатдегидрогеназу, а этанол не предотвращает снижение катализа ферментом, модифицирование снижает его интенсивность на 29%.

Анализируя результаты, хотелось бы подчеркнуть, что окислительная модификация ферментов происходит в системе, богатой каталазой. Как известно, эритроциты содержат высокоактивный фермент, обеспечивающий инактивацию пероксида и предотвращение неферментативного образования из него гидроксильного радикала. Очевидно, используемая нами в эксперименте десяти микромолярная концентрация пероксида водорода превышает каталитическую возможность разрушения этого субстрата. Полученные нами данные иллюстрируют патохимическое значение нарушения баланса про- и антиоксидантных систем.

Возможно, экранирующая способность этанола в полиферментной и полисубстратной системе лизата эритроцитов значительно уступает действию при наличии изолированного фермента. Создается впечатление, что этанол, введенный в систему наряду с пероксидом водорода подвергается окислению каталазой, которое происходит последовательно в реакции с участием перекиси водорода. С этим может быть связано менее значительное защитное действие этанола и сохранение суммарного эффекта при применении силистронга с характерным многокомпонентным составом, составляющие которого потенцируют действие друг друга.

При этом следует отметить, что этанол играет особую роль именно для глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы. Нативная глицеральдегид - 3 -фосфатдегидрогеназа эритроцитов и скелетных мышц наиболее существенно

205 активируется этанолом, уступая по степени только силистронгу. Возможно, это следствие конформационных перестроек, обусловленных дифильностью молекулы этанола сопоставимостью редокс - потенциала в донорно-акцепторной системе этанол - глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназа.

Исследование ревитализирующего и протекторного действия настойки расторопши и ее биологических активных компонентов на мышечную ткань показало, что эффект этих препаратов универсален. Они в разной степени эффективны для защиты функциональных групп дегидрогеназ, предотвращая их окислительную модификацию, а также способны восстановить ферментативную активность после действия повреждающего агента вплоть до исходных величин и более (табл.). Специфика действия, обусловленная характером организации метаболизма в эритроцитах и скелетных мышцах, проявляется преимущественно количественным, а не качественным отличиями. Складывается впечатление, что силистронг в условиях сохранения морфологических элементов и молекулярных биохимических процессов при наличии пероксида водорода, моделирующего ситуацию, сходную с оксидативным стрессом, губительную для структур и биомолекул клетки, определяет новый баланс активностей ферментов. Каждый его компонент выполняет специфическую и общую роль. Этанол вносит вклад в моделирование микроокружения биомолекул и структур, ароматические образования флаволигнанов стабилизируют гидрофобные домены в белках, а енольные гидроксилы участвуют в донорно - акцепторных окислительных процессах. И этанол, и флаволигнаны выполняют общую роль, являясь ловушками активных форм кислорода и органично включаясь в неферментативную антиоксидантную систему клеток и тканей. Изучаемые биологически активные соединения меняют характер электростатических взаимодействий между каталитическими и структурными белками, создавая динамическую новую надмолекулярную организацию метаболизма, адекватную конкретным условиям. Это реализуется за счет ассоциации ферментов в метаболический поток, в частности гликолитические, фиксации на структурных белках: взаимо

206 действии глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы с тубулином цитоскелета, адсорбцией лактатдегидрогеназы на актине (1агукоуа, М. I., Мигог^, V. I., 2001). Силистронг способствует тому, что при окислении БН-групп цистеина 149 до сульфеновой кислоты не происходит полной потери дегидрогеназной активности глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы. Результатом является сосуществование дегидрогеназной и ацилфосфатазной активности фермента, частичное разобщение субстратного фосфорилирования в гликолизе, уменьшение интенсивности образования 2,3-дифосфоглицерата. Как известно, увеличение содержания этого аллостерического регулятора снижает сродство кислорода к гемоглобину (ВепезЬ, 1969). Таким образом, силистронг может обеспечить бесперебойное функционирование не только гликолиза с меньшим энергетическим выходом, не теряя при этом возможности образования гликолитических субстратов, включая пируват и НАДН. Это создает предпосылки для снабжения митохондрий НАДН. Активирование цитоплазматических дегидрогеназ, компонентов челночных механизмов транспорта внемитохондриального водорода, позволит доставить его в систему дыхательной цепи. Образование гликолити-ческого пирувата пополняя фонд ацетил-КоА, двууглеродного фрагмента цитрата, создавая условия для цикличного функционирования цикла трикарбоно-вых кислот. Уменьшение содержания 2,3-дифосфоглицерата позволит в условиях аноксии, гипоксии обеспечить кислородом аэробные окислительные процессы, тканевое дыхание конечным акцептором восстанавливающих эквивалентов, сочетанное функционирование дыхания и гликолиза.

Увеличение сродства гемоглобина и кислорода в эритроцитах необходимо для сохранения и доставки его к тканям в условиях его дефицита. Менее существенное снижение дегидрогеназной активности под действием пероксида водорода при наличии силистронга в скелетных мышцах свидетельствует о функции глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы как дегидрогеназы и возможности образования 1,3 - дифосфоглицерата для энергообеспечения и использования его 2,3-дифосфоглицератмутазой.

207

Безусловно, что в оценке действия биологически активного вещества полиферментная и полисубстратная система обеспечивают включение морфологических и биохимических свойств данной ткани, в которой сохраняется надмолекулярная организация метаболизма. Потому несомненна информативность такого методического подхода в оценке влияния силистронга на процессы жизнедеятельности.

Несмотря на то, что в настоящее время сложились представления о том, что свойства и функции ферментов, изолированных в виде однородной популяции из различных животных или растительных объектов не тождественны тем, которые реализуются при сохранении их естественного микроокружения. Тем не менее, возможность реконструировать систему, образующую метаболический путь или цикл, прогнозировать ее структурно-функциональные особенности, иерархию регуляторных факторов и способы реализации влияния сигнальных молекул, субстратов, вызывающих ассоциацию или диссоциацию на моно-и димеры, фосфорилирование и дефосфорилирование осуществимо при работе с изолированными белками.

В модельных экспериментах объектом изучения действия силистронга и его составляющих была глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназа. Выбор продиктован полифункциональностью фермента, на долю которого приходится 10-20% растворимого белка клеток, способность наряду с дегидрогеназой и фосфорилирующей активностью участвовать в репарации и репликации ДНК, регуляции транскрипции, экспорте ядерной ДНК, апоптозе, эндоцитозе, моделировании цитоскелета (8ноуег М. А., 1999).

Нами установлено, что силистронг при непосредственном контакте в среде инкубации меняет активность фермента. Характерно, что это влияние носит дозозависимый характер. Концентрация силистронга 0,15 мм вызывает рост активности глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы на 11}9 %, а 0,3 мм на 59,26% относительно предыдущего уровня; 0,6 мм - выше на 50,37 % относительно результата при 0,3 мм концентрации (рис. 64)

208

В] контроль ■ 0,15 мМ ПО,ЗмМ □ 0,6 мМ

Рис. 64. Активность глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы после преинкуба-ции с силистронгом, силимарином силибинином и этанолом в различных концентрациях

Анализ результатов действия силимарина на глицеральдегид - 3 - фос-фатдегидрогеназу показал, что при соблюдении аналогичных условий и суммарной концентрации флаволигнанов тенденция изменений активности сохраняется, но в количественном отношении активация существенно проигрывает эффекту исследуемого препарата. Не наблюдается отчетливой разницы активности фермента в контрольном образце и после действия на фермент силиби-нина. Таким образом, дегидрогеназная активность отчетливо возрастает в результате действия полного состава препарата силистронг.

С учетом того, что в этой многокомпонентной системе растворителем является этанол, мы оценили и его изолированное влияние на активность глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы в режиме нарастающей концентрации,

209 соответственно увеличению дозы силистронга. Установлено, что действие этанола имеет также дозозависимый характер. При концентрации этанола 0,6 мМ активность фермента возрастает на 27,28% по сравнению с контролем, а при более низком содержании глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы активируется менее существенно. Примечательно, что этанол более выражено активирует фермент, чем сумма флаволигнанов и отдельно силибинин. Очевидно, важна не только количественная сбалансированность природного состава силистронга, возможное присутствие не идентифицированных соединений. Кроме того, значима возможность взаимопотенцирования действий компонентов. Характерно, что активирующий эффект силистронга не укладывается в арифметическую сумму действия силимарина и этанола на дегидрогеназную активность. В цельной системе проявляется способность флаволигнанов непосредственно взаимодействовать с функциональными группами глицеральдегид — 3 -фосфатдегидрогеназы. Известно, что флавоноиды за счет непосредственного связывания изменяют активность ферментов. Так, флавоноиды ингибируют гиалуронидазу, гистидиндекарбоксилазу, ацетилхолинэстеразу, влияют на транспортные АТФ-азы, фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, катехол-о-метилтрансферазу, протеинкиназу, фосфолипазу А2, циклоксигеназу, липоксигеназу (Мирсалихова П.М. с соавт., 1978; Барабой В.А., 1984; Георгиевский В.П. с соавт., 1990; Запрометнов М.Н., 1993; Пассватер Р., 1998).

Возможно, этанол служит донором восстанавливающих эквивалентов для флаволигнанов, обеспечивая им возможность протонирования функционально значимых в катализе 8Н-групп, имидазольного кольца гистидина. Не исключена в этом и роль Си2+, М^21 и других микроэлементов силистронга.

Оценивая полученные результаты, можно отметить, что если эффекты флаволигнанов были ожидаемыми, то результаты прямого действия этанола на ферментативный катализ глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназой весьма примечателен.

210

Как показали наши дальнейшие исследования, спектр действия препарата силистронг и его компонентов значительно шире. Известно, что используя окисляющую способность пероксида водорода, можно добиться модификации глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы за счет окисления SH-группы цис-теина, играющей ключевую роль в активном центре глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы, до сульфеновой кислоты (Iazykova, М. I., Muronets, V. I., 2001).

В организме пероксид водорода является естественным продуктом метаболизма, образуется в супероксиддисмутазной реакции и служит источником гидроксильного радикала в реакциях Фентона (Lang I. et al., 1993). При несбалансированности про- и антиоксидантных процессов высокая реакционная способность активных форм кислорода и, в частности, гидроксильного радикала, вызывает деструкцию нуклеиновых кислот, перекисное окисление транспортных и структурных липидов, образует сшивки с белками. Нами показано, что пероксид водорода при тридцатиминутной инкубации с глицеральдегид - 3 -фосфатдегидрогеназой вызывает полную инактивацию фермента. С учетом отсутствия заряда, гидроксильный радикал проникает через мембраны, поэтому реальность встречи с глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназой, одним из ци-топлазматических белков клеток, очевидна. С целью выяснения влияния на модифицированный фермент препарата силистронг и его компонентов нами поставлена серия экспериментов. Установлено, что силистронг способен частично ревитализировать глицеральдегид — 3 - фосфатдегидрогеназу, восстанавливая до 1,59 ± 0,04 Е/мг активность фермента при концентрации 0,15 мМ и на 76,2 % при ее увеличении до 0,6 мМ. Далее восстанавливающая способность компонентов силистронга в ряду располагается следующим образом: наиболее выражена регистрируемая активность под влиянием этанола. Причем удвоение концентрации с 0,3 до 0,6 мМ обуславливает появление в два раза более высокой активности. Почти в три раза менее эффективен силимарин. В его действии не

211 наблюдается отчетливого дозозависимого характера. Аналогично по тенденции влияние силибинина, но оно уступает смеси флаволигнанов по силе.

В литературе имеются сведения о том, что глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназа в результате модификации пероксидом водорода, оксидом азота теряя дегидрогеназную активность, приобретает ацилфосфатазную (Языкова М.Ю., 2000). Гидролизуя 1,3 - дифосфоглицерат, ацилфосфатаза снижает энергетическую эффективность гликолиза, лишая глицераткиназу ее субстрата в реакции перефосфорилирования с АДФ. Кроме того, ограничивает образование 2,3 - дифосфоглицерата, аллостерического регулятора сродства гемоглобина к кислороду. Вместе с тем, в условиях дефицита АДФ, в частности, активно используемого митохондриальной электротранспортной системой для окислительного фосфорилирования, гликолиз продолжает функционировать, генерируя НАДН и пируват для многообразных процессов восстановительного синтеза и обеспечения цитратного цикла ацетил - Ко А, а тканевого дыхания - НАДН. Такой механизм расценивается как разобщение окисления и фосфорилирования в гликолизе. Он предотвращает блокирование гликолиза при дефиците АДФ (Schmalhausen E.V., Muronetz V.l., 1997). Таким образом, организм давно способен «обратить вред в пользу», а исследователи получают аргументы и факты, иллюстрирующие это.

С учетом полученных нами результатов изучения влияния силистронга на организм в условиях in vivo, следует отметить, что установленный молекулярный механизм регуляции оксигенации тканей усиливается тем, что в организме экспериментальных животных увеличивается содержание гемоглобина эритроцитов. Сочетание этих двух факторов обусловливает антигипоксантное действие силистронга, обеспечение в тканях жизненно важных процессов кислородом.

Нами получен блок данных, свидетельствующих о том, что силистронг и его биологически активные компоненты способны предотвратить полную инактивацию глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы пероксидом водорода.

212

Ориентируясь на величину дегидрогеназной активности, проявляемой под действием исследуемых веществ, очевидно, что эффективнее проявляется их протекторное экранирующее влияние от действия окислителя, чем восстановление дегидрогеназной активности модифицированного фермента. Второе вытекающее из этих опытов наблюдение - в пределах концентрации от 0,15 мМ до 0,3 мМ отчетливой разницы в активирующем влиянии не прослеживается.

Установленные нами экранирующее и ревитализирующее влияние силис-тронга, этанола, флаволигнанов, очевидно, способно поддержать баланс окислительных и гидролических функций глицеральдегид - 3 - фосфатдегидрогеназы в условиях несбалансированности про- и антиоксидантных процессов. Тем самым создаются условия для сохранения гликолитических процессов, образования жизненно важных субстратов. Опыты в модельной системе показали, что наиболее эффективен силистронг, природная композиция расторопши в этаноле.

В заключении хотелось бы отметить, что изучив поэтапно характер взаимоотношений биологически активных компонентов растительного и животного происхождения с эндогенно протекающими метаболическими процессами на организменном, клеточном, субклеточном и молекулярном уровне, мы можем аргументировано говорить о регуляторно - информационной роли флаволигнанов и этанола в процессах жизнедеятельности. Особенно важной является их протекторная роль, ревитализирующее действие на дегидрогеназы. Они способствуют переводу клеточного метаболизма на более высокий уровень, обуславливающий экономичность обменных процессов, создавая условия для одновременного протекания анаэробного и аэробного окисления.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Клейман, Марина Семеновна, Самара

1. Абдуллаев P.A., Мирзоев Х.М. Влияние препарата из семян расто-ропши на сосуды изолированных органов // Докл. АН АзССР. 1990. -№8-9.-С. 55-57.

2. Абдуллаев P.A., Мирзоев Х.М. Влияние препарата расторопши из флоры Азербайджана на сосуды изолированного сердца кролика // Докл. АН АзССР.-1988. № 9 - С. 60-64.

3. Алиев З.Н. Содержание нейромедиаторных аминокислот в крови больных с алкогольным делирием // Ж. неврол. и психиатрии. 2000. -Том 100, №6.-С. 62-63.

4. Амосова E.H., Зуева Е.П., Гольдберг Е.Д. Растения Сибири и Дальнего Востока источники поиска лекарственных препаратов для онкологической практики // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т.54, № 6. - С. 3-7.

5. Анохина И.П. Нейробиологические аспекты алкоголизма // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 3. - С. 21-27.

6. Анохина И.П. с соавт. (1999)

7. Наследственный алкоголизм: некоторые нейрохимические и генетические механизмы / И.П.Анохина, А.Г.Веретинская, Н.Л.Векшина и др. // Вестн. РАМН. 1999. - № 6. - С. 43-47.

8. Анохина И.П., Иванец H.H., Дробышева В.Я. Основные достижения в области наркологии, токсикологии, алкоголизма // Вестник Рос. АМН. 1998. - № 7. - С. 29-37.

9. Арзамасцев А.П., с соавт. (1999)

10. Оценка показателей антиоксидантной активности препаратов на ос-новее лекарственного растительного сырья / Арзамасцев А.П., Шка-рина Е.И., Максимов Т.В. с соавт.// хим.-фарм. Журнал. 1999. - № 11.- с. 17-20.

11. Афанасьев B.B. Осложнения хронического приема этанола // Клиническая токсикология детей и подростков / Под ред. И.В.Марковой, В.В.Афанасьева, Э.К.Цыбулькина. Санкт-Петербург, 1999. - Ч. 2. - С. 79-91.

12. Афанасьев В.В. Хроническая интоксикация этанолом // Клиническая токсикология детей и подростков / Под ред. И.В.Марковой,

13. B.В.Афанасьева, Э.К.Цыбулькина. Санкт-Петербург, 1999. - Ч. 2.1. C. 77-78.

14. Багинская А.И. с соавт. (1994)

15. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Наука, 1984.- 160 с.

16. Бардина J1.P., Сатановская В.И. Метаболическая адаптация к алкоголю у крыс, различающихся по предпочтению этанола воде // Вопр. мед. химии. 1999. - Том 45, № 2. - С. 117-122.

17. Барков Н.К. Об экспериментальных тестах для выявления веществ, вызывающих патологическое влечение // Фармакология и токсикология. 1986. -№ l.-C. 87-92.

18. Батурин А.К. с соавт. (1978)

19. Алкогольная интоксикация и питание / А.К.Батурин, Л.В.Саввина, Л.Г.Пономарева, А.А.Покровский // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева. 1978. - Т. XXIII, № 4. - С. 411-417.

20. Батурина Н.О. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1995. - 20 с.

21. Беликов В.В. Оценка содержащихся флавонолпроизводных в плодах Silybum marianum (L) gaerth. // Растительные ресурсы. 1985. - № 3. -С. 350-358.

22. Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркомания. М., 1991. - 328 с.

23. Блажей А., Шутый. Фенольные соединения растительного происхождения. М.:Мир. - 1977. - 236 с.

24. Боровиков В. Статистика. Искусство анализа данных на компьютере. С-Пб., «Питер», 2001. - С. 24 - 35.

25. Браатц Р. Фармакодинамика и фармакокинетика силимарина // Клиническое значение препарата легалон: Материалы симп. (Москва, 7 апреля, 1981г.).-М.: 1981.-С. 53-57.

26. Бунятян Н.Д. с соавт. (1999)

27. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Н.Д.Бунятян, О.А.Герасимова, Т.С.Сахарова, Л.В.Яковлева // Эксперим. и клин, фармакол. - 1999. - № 2. - С. 64-67.

28. Буров Ю.В. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. М.: Медицина, 1985.-239 с.

29. Гепатозащитное действие силибинина при экспериментальной интоксикации CCI4 / А.И.Венгеровский, В.С.Чучалин, Е.А.Морокова и др. // Фармакология и токсикология. 1987.- № 5. - С. 67-69. Венгеровский А.И. с соавт. (1998)

30. Влияние гепатопротекторов растительного происхождения на эффекты преднизолона при экспериментальном токсическом гепатите / А.И.Венгеровский, М.Ю.Коваленко, А.Г.Арбузов и др. // Растит, ресурсы. 1998. - № 3. - С. 91-96.

31. Венгеровский А.И., Саратиков A.C. Гепатозащитные фитопрепараты (силимарин, силибор, катерген) // Сиб. мед. журн. 1997. - № 3-4. -С. 59-63, 151.

32. Веселовский В.А. О роли биоантиоксидантов в устойчивости растей-ний к неблагоприятным условиям сцществования / Биоантиокслите-ли в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982. -С. 24-29.

33. Воскресенский О.Н., Туманов В.А. Ангиопротекторы // К.: Здоровья. 1982. - 120 с.

34. Гаммерман А.Ф. с соавт. (1990)

35. Лекарственные растения (растения целители) / А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, М.Д. Шупинская, A.A. Яценк-Хмелевская. - М.: Медицина, 1990.-316 с.

36. Гаммерман А.Ф., Гром И.И. Дикорастущие лекарственные растения СССР. М.: Медицина, 1976. - 286 с.

37. Гаппаров М.М. Влияние биологически активных добавок к пище на энергетический обмен и массу тела человека // "Вопросы питания"1 1999, С. 11-18.

38. Георгиевский В.П., Коммисаренко Н.Ф., Дримчук C.B. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск: Наука, 1990.-333 с.

39. Гепабене {R} : применение при заболеваниях печени у детей и взрослых // Практикующ. врач. 1998. - № 13. - С. 24-26. Гильмиярова Ф.Н. с соавт. (1997)

40. Биологически активная добавка из расторопши в решении проблем оздоровления населения / Ф.Н.Гильмиярова, В.М.Радомская, Л.Н.Виноградова и др. // Вопр. питания. 1998. - № 3. - С. 33-35. Гильмиярова Ф.Н. с соавт. (1998)

41. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения парафар-мацевтиков и паранутрицевтиков / Ф.Н.Гильмиярова, В.М.Радомская, Л.Н.Виноградова и др. // Клинич. лаборатор. диагн. -1998.-№9.- С. 32-33.222

42. Гильмиярова Ф.Н. с соавт. (1998)

43. Гильмиярова Ф.Н. с соавт. (2001)

44. Гильмиярова Ф.Н. с соавт. (2001)

45. Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М. Постижение сути. Экология, эко-патология, натурсил. Самара: СамГМУ, 1997. - 401 с.

46. Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., Виноградова JI.H. Изменения в метаболизме миокарда, связанные с введением этанола // Cor et vasa. 1983.-№25.-С. 213-218.

47. Гичев Ю.П. Здоровье человека как индикатор экологического риска индустриальных регионов // Вестн. Рос. АМН. 1995. - № 8. - С. 5255.

48. Гичев Ю.П. Проблема охраны чистоты внутренней среды организма человека в зонах экологического неблагополучия. // Сиб. мед. журнал. 1994.- Т. 1, № 1-2. - С. 24-27. Головко С.И. с соавт. (1999)

49. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействии этанолом / С.И.Головко, С.Ю.Зефиров, А.И.Головко и др. // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45, № 5. - С. 368-374.

50. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавонои-дов // Фармация. 1990. - № 3. - С. 75 - 77.

51. Деев JI. А., Шабалин В. Н., Шатохина С. Н. Структурные особенности твердой фазы внутриглазной жидкости у лиц пожилого возраста с различными стадиями глаукомы. //Актуальные проблемы геронтологии. Москва, 1999. - С. 181-183. Дроговоз С.М. с соавт. (1997)

52. Дугаров С.Л. Фитокоррекция гепатотоксичности при химиотерапии у больных туберкулезом легких // Тибетская медицина: традиции, перспективы, интеграция. Улан-Удэ, 1997. - С. 74-76. Егоров В.А. с соавт. (1998)

53. Пути рационального использования лекарственного растительного сырья источника препаратов-экопротекторов / В.А.Егоров,224

54. В.А.Куркин, В.Н.Ежков и др. // Тез. докл. 4 Междунар. Конгр. «Иммунореабилитация и реабилитация в медицине». Сочи, 1998. -№8.-С. 13.

55. Езралиев Г.И. Ацетальдегид и алкоголизм. Фармакогенез тетурамал-когольной реакции и управление ею путем связывания ацетальдегида метабисульфитом натрия // Ж. невропатол. и психиатрии. 1973. - Т. 73, №2.-С. 238-243.

56. Есипенко Б.Е. с соавт. (1993)

57. Эффекты силибора и фламина в ионном обмене гепатоцитов / Б.Е. Есипенко, Л.И. Жалило, А.И. Воробей, Г.Б. Филь // Фармакология водно-солевого обмена: Тез. докл. IY Всерос. науч. конф. -Чебоксары, 1993. С. 58-59.

58. Залманов A.C. "Тайная мудрость человеческого организма, Глубинная медицина". Санкт-Петербург, 1991

59. Запесочная Г.Г., Куркин В.А. Флавоноиды корневищ Rhodiola rosea // Химия природных соединений. 1983. - № 1. - С.23-32.

60. Запрометов М.Н. Фенольные соединения. М.: Наука. - 1993. - 272 с.

61. Зезеров Е.Г. Биохимические механизмы острого и хронического действия этанола на организм человека (лекция) // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1998. - № 2. - С. 47-55.

62. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Надмолекулярная регуляция активности некоторых оксидоредуктаз клетки в норме и патологии // Вопросы медицинской химии, №3, 2001, с. 24-30.

63. Индутный A.B., Высокогорский В.Е. Стресс и алкоголь: молекуляр-но-биологические основы // Омск, научн. вестн. 1998. - № 2. - С. 76-78.

64. Йорданов Д., Николов П., Бойчиков А. Фитотерапия. Лечение лекар225ственными травами. София: Медицина и физкультура, 1970. - 342 с.67. Карпищенко А.И. (1999)

65. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии / Под редакцией А.И. Карпищенко. Санкт-Петербург: Интермедика, 1999. - 656 с.

66. Климаюк Е.В. Экспериментальная фармакотерапия растительными флавоноидами поражений печени, вызванных индометацином // Фармакология и токсикология. Киев: Здоров'я. - 1991. - Вып. 26. - С. 94-97.

67. Ковалева Н.Г. Лечение растениями. М.: Медицина, 1971.- 350 с.

68. Комиссарова И.А. с соавт. (1983)

69. Молекулярные механизмы действия эндогенного и экзогенного этанола / И.А.Комиссарова, А.Ю.Магалиф, Ю.С.Ротенберг, Ю.В.Гудкова // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1983. - № 2. - С. 260-267.

70. Корнеев A.A., Комиссарова И.А. О биологическом значении аце-тальдегида как клеточного регулятора дыхательной цепи митохондрий // Успехи соврем, биол. 1994. - Т. 114, № 2. - С. 212-221.

71. Корсун В.Ф., Кубанова А.Л., Соколов С .Я. Фитотерапия экземы. -Мн.: Навука i тэхнка, 1995. 276 с.

72. Кретович В.Л. Биохимия растений. М. Высш.шк. - 1986. - 503 с.

73. Кудрявцев Р.В., Ушакова М.М., Суходеев В.В. Концепция эндогенного этанола в крови человека // Судебно-мед. экспертиза. 1981. -Т. 24, №3.-С. 33-34.

74. Кузнецова Г.В., Панюшкин С.П., Рудаков И.А. Эта чудесная расторопша // Гомеопатия и фитотерапия. 1998. - № 2. - С. 24-26. Курганов Б.И. (1992) Физико-химические механизмы регуляции активности ферментов М.: Наука. Куркин В.А. с соавт. (1996)

75. Методика количественного определения силибина и суммы флаво-лигнанов в плодах расторопши пятнистой / В.А.Куркин, М.Ф.Сенчов, Е.В.Авдеева, С.В.Первушкин // Самарский медицинский архив.- Самара, 1996. 95 с. Куркин В.А. с соавт. (1997)

76. Фармакохимические и фитотерапевтические аспекты исследования плодов расторопши пятнистой / В.А.Куркин, Г.Г.Запесочная, В.В.Косарев и др. // Материалы 4 Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1997. - С. 198-199. Куркин В.А. с соавт. (1998)

77. Новые препараты на основе плодов расторопши пятнистой / В.А.Куркин, А.А.Лебедев, Г.Г.Запесочная и др. // Материалы 4 Международ. Конгр. «Иммунореабилитация и реабилитация в медицине». -Сочи, 1998.-С. 12.

78. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х т. Т.2 / Пер. С анг. М.:Мир. - 1985.-368

79. Леонтьев Т.П., Казаков А.Л., Рыженков В.Е. Влияние суммы флаво-ноидов из клевера красного и нута обукновенного на содержание ли-пидов в крови и печени крыс. // Вопр. Мед. Химии. 1979. - № 4. - С. 444 446.

80. Либман Е. С., Мелкумянц Т. А., Шахова Е. В. и др. Значение диспансеризации в профилактике и снижении инвалидности вследствие патологии органа зрения. Офтальм. журнал. - 1989. - № 1. - С. 1-3. Литвиненко В.И. (1989)

81. Флаваноиды солодки уральской / В.И. Литвиненко, A.C. Амосов,

82. Т.П. Попова и др. // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989. - Т.2. - с. 95 - 96. Логинов A.C. с соавт. (1981)

83. Лечение хронических заболеваний печени катергеном / A.C. Логинов, К.Д. Джалалов, Ю.Е. Блок и др. // Тер. Архив. 1986. - № 2. - С. 73-76.

84. Малахов В.П. с соавт. (1998)

85. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч. 1. М.: Медицина, 1993.-736 с.

86. Мышкин В.А. с соавт. (1997)

87. Никулина Е.В., Корсун В.Ф. Расторопша неизвестное об известном // Практ. фитотерапия. - 1997. - № 2. - С. 42-45.

88. Новоженов В.Г., Крюков Е.В., Попов Е.В. Влияние белковой недостаточности на клиническое течение пневмонии и иммунологические показатели у лиц молодого возраста // Военно-медицинский журнал.- 1996. -№ 6.-С. 65-68.

89. Нужный В.П., Харченко В.И., Акопян A.C. Избыточное потребление алкоголя в России весомый фактор риска болезней системы кровообращения и высокой смертности населения (обзор) // Терапевт. Арх.- 1998. Том 70, № Ю. - С. 57-64.

90. Островский Ю.М. Тиамин. Избранные главы по биохимии витамина В1.-Минск, 1971.- 105 с.

91. Островский Ю.М., Островский С.Ю. (1995) Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма. Минск, Наука и техника. Островский Ю.М., Садовник М.Н. Пути метаболизма этанола и их роль в развитии алкоголизма // Итоги науки и техники.

92. Токсикология. М., 1984. - Т. 13. - С. 93-150.

93. Островский Ю.М., Садовник М.Н., Сатановская В.И. Метаболизм этанола и ацетальдегида у крыс при воздействиях, превышающих добровольное потребление этанола // Докл. АН БССР. 1978. - Т. 22, № 12.-С. 1125-1128. Палангина М.В. с соавт. (1995)

94. Рыжикова М.А. с соавт. (1998)

95. Влияние некоторых гепатотропных лекарственных растений на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах и в экспериментах in vivo / М.А.Рыжикова, Р.Р.Фархутдинов, Ш.З.Загидуллин, С.В.Сибиряк // Эфферент. терапия. 1998. - № 2. -С. 39-42.

96. Седир П. "Магические растения". Москва-Казань, 1993 г., с. 24-23. Сердюк А.П. с соавт. (2000)

97. Влияние алкоголя на основные этапы обратного транспорта холестерина / А.П.Сердюк, В.А.Метельская, И.Н.Озерова и др. // Биохимия.-2000.-Т. 65, вып. 11.-С. 1551-1557.

98. Скакун Н.П., Мосейчук И.П., Гиль Я.Я. Эффективность витогепата и сирепара в сочетании с карсилом при хроническом поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - Т. 55, № 1.-С. 61-63.

99. Сытинский И.А. Биохимические основы действия этанола на центральную нервную систему. М.: Медицина, 1980. - 191 с. Сытинский И.А. Новые данные о молекулярных основах наркомании

100. Ж. Всес. хим. О-ва им. Д.Менделеева. 1976. - Т. 21. - С. 137-144. Тоскачев О.Н., Жученко A.A. Биологически активные вещества льна: использование в медицине и питании // Хим.-фарм. Журнал. - 2000. -Т.34, №7. - С. 23 - 30.

101. Тутельян В.А. Биологически активные добавки к пище: прошлое, настоящее, будущее //Второй межд. симпозиум по питанию. М: РАМН, 1997. - С. 164-166.

102. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Шатнюк JI.H. Коррекция микронутри-ентного дефицита — важнейший аспект концепции здорового питания населения России // "Вопросы питания" №1 1999, С. 5-9. Уайт А., с соавт. (1981)

103. Основы биохимии В 3-х томах. Т.1. Пер. с англ./ А.Уайт, Ф. Хендлер, Э.Смит, с соавт. // М.: Мир, 1981. 534 с. Убеева И.П. с соавт. (1987)

104. Влияние калефлона на течение экспериментального гепатита / И.П.Убеева, К.С.Лоншакова, З.Г.Самбуева и др. // Фармакология и токсикология. 1987. - № 1. - С.66-70.

105. Шабалин В. Н., Шатохина С. Н. Структурная форма информации в биологических жидкостях //Актуальные проблемы геронтологии.-М., 1999.-С. 139-143.

106. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Фундаментальные основы биологических ритмов // Вестн. Рос. АМН. 2000. - № 8. - С. 4-7.

107. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Аутогенные ритмы и самоорганизация биожидкостей // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1996. - № 10. - С. 364-371.

108. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека. М.: Хризостом, 2001. - 304 с.

109. Шанин И.В., Кравченко Л.П. Метаболические свойства изолированных гепатоцитов крысы после длительного хранения при 40С // Пробл. криобиол. 1997. - № 4. - С. 66-68.

110. Шестаков Г.Н. с соавт. (1998)

111. Получение и экспериментальное обоснование новых лекарственных форм силибора / Г.Н.Шестаков, Ю.К.Василенко, В.А.Компанцев и др. // Фармация. 1998. - № 3. - С. 15-17.

112. Ягудина Р.И., Тишкин B.C. Гепатопротекторная активность некоторых комплексных препаратов растительного происхождения // Материалы 4 Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1997. - С. 14.

113. Языкова М.Ю. Влияние фуроксановых производных на метаболизм эритроцитов // Журн. теоретич. И клин, медицины. 2000. - № 3. - С. 1-5.147. Abátelos N. et al. (2000)

114. Biochemistry. 2000. - 39. - N 34. - P. 10599-10606. Abdulov N. et al. (2000)

115. Adatia I., Wessel D. L. Therapeutic use of inhaled nitric oxide // Curr. Opin. Pediatr. 1994. - Vol. 6, N 5. - P. 583-590. Adnot S., Ruffestin B., Eddahibi S. NO in the lung // Respir.Physiol. -1995. - Vol. 101, N 2. - P. 109 - 120.

116. Evaluation of hepatoprotective potential of jigrine post-treatment against thioacetamide induced hepatic damage / A.Ahmad, K. K.Pillai, A. K. Na-jmi, S. J. Ahmad, et al. // J.Ethnopharmacol. 2002. - V.79 . - №1. -P.35-41.1. Ahmad N., et al. (1998)

117. Ahmad N., Katiyar S. K., Mukhtar H. Antioxidants in chemoprevention of skin cancer // Curr.Probl.DermatoL 2001. - V.29. - P.128-139.1. Ahmed B. et al. (2002)

118. Hepatoprotective activity of two plants belonging to the Apiaceae and the Euphorbiaceae family / Ahmed B., Alam T., Varshney M., Khan S. A. // J.Ethnopharmacol. 2002. - V.79 - №3. - P.313-316.

119. Ahmed B., Alam T., Khan S. A. Hepatoprotective activity of Luffa echi-nata fruits // J.Ethnopharmacol.- 2001. V.76. - №2. - P.187-189.

120. Alarcon de la Lastra AC et al. (1995)

121. Alarcon de la Lastra, Martin M. J., Marhuenda E.Gastric anti-ulcer activity of Silymarin, a lipoxygenase inhibitor, in rats // J.Pharm.Pharmacol. -1992. V.44. - №11. - P.929-931.

122. Ali B. H., Bashir A. K., Rasheed R. A. Effect of the traditional medicinal plants Rhazya stricta, Balanitis aegyptiaca and Haplophylum tuberculatum on paracetamol-induced hepatotoxicity in mice // Phytother.Res. 2001 V.15, №7. P.598-603.

123. Allison W.S., Benitez L.V. An adenosine triphosphate-phosphate exchange catalyzes by a soluble enzyme couple inhibited by uncouplers ofoxidative phosphorylation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972. - Vol. 69. - P. 3004-3008.

124. The effect of silibinin (Legalon) on the the free radical scavenger mechanisms of human erythrocytes in vitro / Altoijay I., Dalmi L., Sari B., Imre S., Balla G. // Acta Physiol Hung. 1992. - V.80. - №1. - P.375-380.

125. Anderson D., et al. (1994)

126. The effect of various antioxidants and other modifying agents on oxygen-radical-generated DNA damage in human lymphocytes in the COMET assay / D.Anderson, T. W. Yu, B. J. Phillips, P.Schmezer // Mutat.Res. -1994. -V.307. №1. - P.261-271.

127. Andreuzzi A., Viola F. Membranotropic therapy of infantile viral hepatitis

128. Minerva Pediatr. 1979. - V.31, №9. - P.733-740. Apte M.V. et al. (1998)

129. Alcohol and the pancreas / M.V.Apte, P.S.Haber, I.D.Norton, J.S.Wislon

130. Addict. Biol. 1998. - Vol. 3, N 2. - P. 137-150.

131. Baekowski E. Collagen in liver fibrosis induced by ethanol // Rocz. Akad.

132. Med. Bialymstoku. 1994. - Vol. 39. - P. 1-6.1. Baio D.L. et al. (1998)

133. Nitric oxide as a neurotransmitter in human airways / V.G.Balvisi, J.K.Ward, J.A.Michell, P.J.Barnes // Arch. Int. Parmacodyn. 1995. -Vol.329, N 1.- P. 97-110. Barbarino F. et al. (1981)

134. Effect of Silymarin on experimental liver lesions / Barbarino F., Neumann E., Deaciuc I., Ghelberg N. W., et al. // Med.Interne. 1981. V.19, №4. -P.347-357.

135. Bartholomaeus A. R., Bolton R., Ahokas J. T. Inhibition of rat liver cyto-solic glutathione S-transferase by silybin // Xenobiotica. 1994. - V.24, №1. - P. 17-24.

136. Barton P., Krejci V., Blazek M. Possibilities of influencing the hepatotox-icity of chemotherapeutics by the use of Silymarin // Cas.Lek.Cesk. -1985. V.124, №6. - P. 173-175.1. Basaga H. et al. (1997)238

137. Free radical scavenging and antioxidative properties of 'silibin' complexes on microsomal lipid peroxidation / H.Basaga H., G.Poli, C. Tekkaya, I. Aras // Cell Biochem.Funct. 1997 . - V.15. - №1. - P.27-33.

138. Bass N. M. Is there any use for nontraditional or alternative therapies in patients with chronic liver disease? // Curr.Gastroenterol.Rep. 1999. -V.l, №1. - P.50-56.

139. Batel P. Les medicaments visant a reduire 1'appetence pour Palcool. II. Les principales molecules testees // Concours med. 1997. - Vol. 119, N 40.-P. 3035-3038.

140. Beckmann-Knopp S. et al. (2000)1.hibitory effects of silibinin on cytochrome P-450 enzyme in human liver microsomes / S.Beckmann-Knopp, S.Rietbrock, R.Weyhenmeyer et al. // Pharmacol. Toxicol. 2000. - Vol. 86, 6. - P. 250-256.

141. Beisencherz G., Bucher Th., Garbade K. a-Glycerophosphate dehydrogenase from rabbit muscle // Methods in enzymology. New York: Acad. Press, 1955.-Vol. l.-P. 391.

142. Bell-Parikh L.C., Guengerick F. Kinetik of cytochrome P-450 2E1-catalysed oxidation of ethanol to from acetaldehyde // J. Biol. Chem. -1999. Vol. 274, N 34. - P. 23833-23840.

143. Beresford T.P., Arciniegas D.B. Alcohol & the pituitary in hippocampal volume loss // Psychosomatics. 1998. - Vol. 32, N 2. - P. 182-183.

144. Bergel, M.Use of hepatoprotective drugs in leprosy treatment//Nippon Rai Gakkai Zasshi,V.52,№l,1983,P.62-63.

145. Chem. Clin. Biochem. 1986. - V. 24, N 7. - P. 481-495.

146. Berkson, B. M.A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories//Med.Klin.,V.94 Suppl 3,15-10-1999,P.84-89.

147. Bhatia N., Agarwal R. Detrimental effect of cancer preventive phyto-chemicals silymarin, genistein and epigallocatechin 3-gallate on epige-netic events in human prostate carcinoma DU145 cells // Prostate. 2001. - V.46. - №2 - P.98-107.

148. Bhattacharya A., Kumar M., Ghosal S. Effect of bioactive tannoid principles of Emblica officinalis on iron- induced hepatic toxicity in rats // Phy-tomedicine. 2000. - V.7, №2. - P. 173-175.

149. Bhattacharya A.et al. (2000)

150. Effect of Withania somnifera glycowithanolides on iron-induced hepato-toxicity in rats / Bhattacharya A., Ramanathan M., Ghosal S., Bhatta-charya S. K. // Phytother.Res. 2000. - V.14, №7. - P.568-570.

151. Bindoli A., Cavallini L., Siliprandi N.Inhibitory action of Silymarin of lipid peroxide formation in rat liver mitochondria and microsomes // Bio-chem.Pharmacol. 1977. - V.26, №24. - P.2405-2409.1. Boari C. etal. (1981)

152. Toxic occupational liver diseases. Therapeutic effects of Silymarin / Boari C., Montanari F. M., Galletti G. P., Rizzoli D., et al.// Minerva Med., 1981. V.72, №40. - P.2679-2688.

153. Bode J. C. Re: Flora et al. Silymarin for the therapy of liver disease // Am.J.Gastroenterol. 1999. - V.94, №2. - P.545-546.

154. Bode J. C., Schmidt U., Durr H. K. Silymarin for the treatment of acute viral hepatitis? Report of a controlled trial // Med.Klin. 1977. - V.72, №12.-P. 513-518.

155. Boh A. Alkoholna hypoglikemija v otrovsi dobi // Zdravstv. Vestu. -1973.-Vol. 72.-P. 334-337.

156. Braga P. C., Cagnetta G., Copponi V. Effects of drugs on the mitochondrial fraction isolated from the liver // Clin.Ter. 1981. - V.96, №5. -P.493-501.

157. Brailski Kh. Et al. (1986)

158. Effect of carsil and legalon in treating chronic liver diseases / Brailski Kh., Chernev K., Eturska M., et al. // Vutr.Boles. 1986/. - V.25. - №3. -P.43-49.241199. Buehner M. et al. (1973)

159. Glyceraldehyde 3 - phosohate dehydrogenase 3-dimensional structure and evolutionary significance / Buehner M., Ford C.G., Moras D., et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1973. - V. 70, № 11. - P. 3052 - 3054.200. Bunout D. et al. (1992)

160. Acetaminophen hepatotoxicity in rats is attenuated by silybin dihemisuc-cinate / Campos R., Garrido A., Guerra R., Valenzuela A.// Prog.Clin.Biol.Res. 1988. - V.280. - P.375-378.203. Campos R. et al. (1989)

161. Silybin dihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver / Campos R., Garrido A., Guerra R., Valenzuela A. // Planta Med. 1989. - V.55, №5. - P.417-419.204. Canini F. etal. (1985)

162. Use of silymarin in the treatment of alcoholic hepatic steatosis / Canini F., Bartolucci L., Cristallini E., Gradoli C., Rossi A., et al. // Clin.Ter. -1985. V.l 14, №4. - P.307-314.

163. Carducci R., et al. (1996)

164. Carlen P., Wilkinson D.A., Wortsman G. Partially reversible cerebral atrophy and functional improvement in recently abstinent alcoholics // Can. J. Neurol. Sci. 1984. - N 11. - P. 441-446. Castigli E. et al. (1977)

165. The activity of silybin on phospholipid metabolism of normal and fatty liver in vivo / Castigli E., Montanini I., Roberti R., Porcellati G. // Phar-macol.Res.Commun. 1977. - V.9, №1. - P.59-69.

166. Cavallini L., Bindoli A., Siliprandi N.Comparative evaluation of antiper-oxidative action of silymarin and other flavonoids // Pharma-col.Res.Commun. V.10, №2. - 1978. - P.133-136.1. ChaiearK. etal. (1999)

167. Fatal mushroom poisoning caused by Amanita virosa in Thailand / K.Chaiear, R.Limpaiboon, C.Meechai, Y.Poovorawan // Southeast Asian

168. J. Trop. Med. Public Health. 1999. - Vol. 30, N 1. - P. 157-160. Chan M.K.etal. (1989)

169. Studies on the antioxidant and free radical scavenging properties of IdB 1016 a new flavanolignan complex / Comoglio A., Leonarduzzi G., Carini R., Busolin D. // Free Radic.Res.Commun. 1990. - V.l 1, №1-3. - P. 109115.218. Comoglio A. et al. (1990)

170. Studies on the antioxidant and free radical scavenging properties of IdB 1016a new flavanolignan complex / Comoglio A., Leonarduzzi G., Carini R.et al. // Free Radic.Res.Commun. 1990. - V.l 1, №1-3. - P. 109-115.219. Comoglio A. et al. (1995)

171. Scavenging effect of silipide, a new silybin-phospholipid complex, on ethanol-derived free radicals / Comoglio A., Tomasi A., Malandrino S., Poli G., Albano E. // Biochem.Pharmacol. 1995. - V.50, №8. - P. 13131316.

172. Conti M., Malandrino S., Magistretti M. J. Protective activity of silipide on liver damage in rodents // Jpn.J.Pharmacol. 1992. -V.60, №4. -P.315-321.

173. Conway A., Koshland D.E. Jr. Negative cooperativity in enzyme action. The binding of diphosphoridine nucleotide to D glyceraldehyde - 3 - phoso-hate dehydrogenase // Biochem. J. - 1968. - V.7. - P. 4011 - 4022.

174. Crocenzi F. A. et al. (2001)

175. Beneficial effects of Silymarin on estrogen-induced cholestasis in the rat: a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets / F.A.Crocenzi, E.J.Sanchez Pozzi, J.M.Pellegrino et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34, N2.-P. 329-339.

176. Cuendet M., Pezzuto J. M. The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in cancer chemoprevention // Drug Metabol.Drug Interact. 2000. - V.l7.-№1-4. -P.109-157. Czinner E. et al. (2001)

177. The in vitro effect of Helichrysi flos on microsomal lipid peroxidation / Czinner E., Hagymasi K., Blazovics A., Kery A. // J.Ethnopharmacol. 2001.-V.77,№l.-P.31-35.1. Daoudal P. et al. (1989)

178. De la Puerta R. et al. (1996)

179. Effect of Silymarin on different acute inflammation models and on leukocyte migration / R.De la Puerta, E.Martinez, L.Bravo, M.C.Ahumada // J. Pharm. And Pharmacol. 1996. - N 9. - P. 968-970. De Martiis M. et al. (1984)

180. Relation between changes in lipid metabolism and macrocytic anemia in chronic liver disease. Evaluation of therapy with a membranotropic drug / De Martiis M., Barlattani A., Parenzi A., Sebastiani F. // Clin.Ter. 1984. - V.lll,№2. - P. 135-139.

181. Del Dotto M., Neri D. Alcoholic hepatopathy. Aspects of drug therapy // G.Clin.Med. 1982. - V.63, №4. - P.228-236.

182. Desplaces A., Choppin J., Vogel G. The effects of Silymarin on experimental phalloidine poisoning // Arzneimittelforschung. 1975. - V.25, №1. - P.89-96.

183. Further studies on the hepatoprotective effects of Cochlospermum tincto-rium rhizomes / Diallo B., Vanhaelen-Fastre R., Vanhaelen M.et al. // J.Ethnopharmacol. 1992. - V.36, № 2. - P. 137-142.

184. Djordjevic D., Nicolic J., Stefanovic V. Ethanol interaction with other cytochrome P450 substrates including drugs, xenobiotics and carcinogens // Pathol. Biol. 1998. - Vol. 46, N 10. - P. 760-770. Dubin M. et al. (1976)

185. Effect of Silymarin on carbon-tetrachloride- induced hepatotoxicity in rats / Dubin M., Groszmann R. J., Kravetz D., Costa J. A., Cantor D. // Medicina (B Aires). 1976. - V.36, №5. - P.437-442.

186. Edward A.D. The pharmacology of inhaled nitric oxide // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 1995. - Vol. 72, N 2. - P. F. 127 - F 130. Edwards J. et al. (2000)

187. Fetoprotectivity of the flavanolignan compound siliphos against ethanol-induced toxicity / Edwards J., Grange L. L., Wang M., Reyes E.// Phyto-ther.Res. 2000. - V.14, №7. -P.517-521.

188. Farbarino F., Neumann E., Deainc L. Effect of Silymarin on experimental liver lesions // Ree. roum. med. Ser. Med. interne. 1981. - N 4. - P. 347357.

189. Favari L., Perez-Alvarez V. Comparative effects of colchicine and Silymarin on CC14-chronic liver damage in rats // Arch.Med.Res. 1997. -V.28, №11. - P.ll-17.1. FeherJ. etal. (1986)

190. Free radicals in tissue damage in liver diseases and therapeutic approach / J. Feher, I. Lang, G. Deak, et al. // Tokai J.Exp.Clin.Med. 1986. -V.ll. - Suppl 1. - P.121-134.1. FeherJ. etal. (1987)

191. Feher J., Lengyel G., Blazovics A.Oxidative stress in the liver and biliary tract diseases // ScandJ.Gastroenterol. 1998. - Suppl,V.228. - P.38-46.

192. Filipe P. M., Fernandes A. C., Silva J. N., Freitas J. P. Effect of silibinin on oxidative damage of blood constituents // C.RSeances Soc.Biol.Fil. -1997. V.191, №5-6. - P.821-835.1. Filipe P.M. et al. (1997)

193. Effet de la silibinine sur la lesion oxydante des constituents du sang / P.M.Filipe, A.C.Fernandes, J.N.Silva et al. // C. r. séances Soc. Boil. -1997.-N5-6.-P. 821-835. Filipe P.M. et al. (1997)

194. Effet de la silibinine sur la lesion oxydative des constituents du sang / P.M.Filipe, A.C.Fernandes, J.N.Silva et al. // C. r. séances Soc. Boil. -1997.-N 2.-P. 304.

195. Fintelmann V. Modem phytotherapy and its uses in gastro intestinal conditions // Planta Med. 1991. - Y.57, №7. - P.S48-S52.

196. Floersheim G. L. Experimental basis for the therapy of Amanita phal-loides poisoning // Schweiz.Med.Wochenschr. 1978. - V.108, №6. -P.185-197.

197. Fumes J.A. Chemical compjsition of semimal oil and seed meal // An. Aroc. Quim. Argent. 1979. - V. 67. - N 1. - P. 29-39. Galisteo M. et al. (2000)249

198. Hepatotoxicity of tacrine: occurrence of membrane fluidity alterations without involvement of lipid peroxidation / Galisteo M., Rissel M., Sergent O., Chevanne M. // J.Pharmacol.Exp.Ther. 2000. - V.294, №1. -P.160-167.255. Garrido A. (1991)

199. Acetaminophen does not induce oxidative stress in isolated rat hepato-cytes: its probable antioxidant effect is potentiated by the flavonoid sily-bin / A.Garrido, C.Arancibia, R.Campos, A.Valenzuela // Pharma-col.Toxicol. 1991. - V.69. - №1. - P. 9-12.

200. Giese L. A. Milk thistle and the treatment of hepatitis // Gastroen-terol.Nurs. 2001. - V.24. - №2. - P.95-97.

201. Golovina T.O., Muronets V.I., Nagradova N.K. Half-of-the-sites reactivity of rat skeletal muscle D glyceraldehyde - 3 - phosohate dehydrogenase // Biochem. Bioohys. Acta. - 1978. - V.524. - P. 15 - 25.

202. Greco A.V. Alcohol and liver: Metabolic and nutritional assessment // Al-cologia.- 1995.-Vol. 7, N l.-P. 3-5.

203. Grellier L.F.L., Dusheiko G.M. The role of hepatitis C virus in alcoholic liver disease // Alcohol and Alcohol. 1997. - Vol. 32, N 2. - P. 103-111.

204. Gylmiyarova F.N. et al. (2001)

205. Antioxidation potential of flavolignanes in maintanance of nervous tissue protection / F.N.Gylmiyarova, V.M.Radomskaya, G.M.Baisheva et al. // Advances in Gerontology". 2001. - Vol. 6. - P. 50-51.261. Gyonos I. et al. (2000)

206. Extrahepatic biliary obstruction: can silymarin protect liver function? / Hagymasi K., Kocsis I., Lugasi A., Feher J., Blazovics A. // Phyto-ther.Res. 2002. - V.16, Suppl 1. - P.78-80.

207. Hakova H., Misurova E. Therapeutical effect of silymarin on nucleic acids in the various organs of rats after radiation injury // Radix Biol. Radioecol. 1996. -N 3. - P. 365-370.

208. Hakova H., Misurova E., Kropacova K. The effect of silymarin on concentration and total content of nucleic acids in tissuies of continuously irradiated rats // Vet. Med. 1996. - N 4. - P. 113-119.266. HalimA. B. (1997)

209. Biochemical effect of antioxidants on lipids and liver function in experimentally-induced liver damage / Halim A. B., el Ahmady O., Hassab-Allah S., et al.// Ann.Clin.Biochem.- 1997.- V.34 (Pt 6). P.656-663.

210. Hall P. M., Plummer J. L., Ilsley A. H., Ahern M. J. The pathology of liver injury induced by the chronic administration of alcohol and 'low-dose' carbon tetrachloride in Porton rats // J.Gastroenterol.Hepatol. -1994. V.9, №3. - P.250-256.

211. Hammes G.G., Lillford P.J., Simplicio J. Mechanism of nicotinamide adenine dinucleotide binding to rabbit muscule glyceraldehyde - 3 - phosohate251dehydrogenase // Biochem. J. 1971. - V.10. - P. 3686 - 3693.

212. Hansel R., Scchulz J., Petter A. Structure of Silybin: Synthetic studies // J. Chem, Soc Chem. Commun. 1972. - N 3/ - P. 195-196.

213. Harris J.I., Waters M. Glyceraldehyde -3 phosphate dehydgogenase // The Enzymes. N.Y. - 1976. - Vol. 13. - P. 1-4.

214. Hernandez R., Nazar E.Effect of Silymarin in intrahepatic cholestasis of pregnancy (preliminary communication) // Rev. Chil. Obstet. Ginecol. -1982. V.47, №1. - P.22-29.272. Hikino H. et al. (1984)

215. Silybum marianum. Antihepatoxic actions of flavonoids from Silibum fruits / H.Hikino, Y.Kisj, H.Wagner et al. // Planta med. 1984. - V. 50, N 3. - H. 248-250.

216. Hoe fier C., Fleurentin J., Mortier F. Comparative choleretic and hepato-protective properties of young sprouts and total plant extracts of Rosmarinus officinalis in rats // J.Ethnopharmacol. 1987. - V.19, №2. - P. 133143.

217. Hofer J. F., Egermann G., Mach K., Sommer K. Treatment of Amanita phalloides poisoning with silybin in combination with penicillin and cortisone // Wien.Klin.Wochenschr. 1983. - V.95, №7. - P.240-243.

218. Horvath M. E. et al. (2001 )

219. Effect of silibinin and vitamin E on restoration of cellular immune response after partial hepatectomy / Horvath M. E., Gonzalez-Cabello R., Blazovics A., et al. // J.Ethnopharmacol. 2001. - V.77, №2-3. - P.227-232.

220. Hruby K., Csomos G., Fuhrmann M., Thaler H. Chemotherapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous silibinin // Hum.Toxicol.1983 . V.2, №2. - P.183-195.

221. Hruby K., Fuhrmann M., Csomos G., Thaler H. Pharmacotherapy of Amanita phalloides poisoning using silybin // Wien.Klin.Wochenschr. -1983. V.95, №7. - P.225-231.

222. Hu M.L., Tappel A.L. Alcohol Dehydrogenase // Photochem. Photobiol. -1992.-Vol. 56.-P. 357-363.

223. Huang C.Y., Rhee S.G., Chock P.B. Subunite cooperation and enzymatic catalysis // Ann. Rev. Biochem. 1982. - V.51. - P. 935 - 971.

224. Iazykova M. I., Muronets V. I.Coimmobilization of lactate dehydrogenase and low molecular weight thiols on sepharose // Prikl.Biokhim.Mikrobiol. 2001. - V.37, №2. - P. 197-201.

225. Igamberdiew A.U. (1999) Biosystems. 50, 1-16.

226. Ignatowicz E.et al. (1997)

227. Silybin and silydianin diminish the oxidative metabolism of human polymorphonuclear neutrophils / Ignatowicz E., Szaefer H., Zielinska M., et al. // Acta Biochim.Pol. 1997. - V.44, №1. - P. 127-129.

228. Iliev Y., Andonova S., Akabaliev V. Our experience in the treatment of acute Amanita phalloides poisoning // Folia Med. 1999. - Vol. 41, N 4. -P. 30-37.

229. Immunomodulator effect of Silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases / Deak G., Muzes G., Lang I., Niederland V. et al. // Orv.Hetil. -1990. V.131, №24. - P.1291-1296.

230. Iwahashi K., Suwaki H. Ethanol metabolism, toxicity and genetic polymorphism // Addict. Biol. 1998. - Vol. 3, N 3. - P. 249-259.

231. Jander S., Bishoff J. Treatment of Amanita phalloides poisoning: I. Retrospective evaluation of plasmapheresis in 21 patients // Ther. Apher.2000. Vol. 4, N 4. - P. 303-307.

232. P.tert-Butyl hydroperoxide-induced injury in isolated rat hepatocytes: a model for studying anti-hepatotoxic crude drugs / M.Joyeux, A.Rolland, J. Fleurentin, F.Mortier // Planta Med.- 1990. V.56. - №2. - P. 171-174.

233. Kaczmarek F. Badanie oleju z owocow sitybum marianum (L) Gaerth. // Herba Polorica. 1975. - V. 21. - N 2. - P. 213-215. Kalmar L. et al. (1990)

234. Kapil A., Koul I. B., Baneijee S. K., Gupta B. D. Antihepatotoxic effects of major diterpenoid constituents of Andrographis paniculata // Bio-chem.Pharmacol. 1993. - V.46, №1. - P. 182-185.1. Katiyar, S. K.

235. Protective effects of silymarin against photocarcinogenesis in a mouse skin model / Katiyar S. K., Korman N. J., Mukhtar H., Agarwal R. // J.Natl.Cancer Inst. 1997. - V.89 - №8. - P.556-566.

236. Kharehenho N.K. The characteristics of the metabolic and psychophysiological descerders in patients in different stages of cronic alcoholism // Fizziol. Zh. 1999. - 45. - P. 79-86.

237. Kharhenko N.K. The characteristics of the metabolic and psychophysiological disorders in patients in different stages of chronic alcoholism // Fiziol. Ih. 1999. - Vol. 45. - P. 79-86.

238. Kharitonov S. A. Barnes P. J. Exhaled nitric oxide: a marker of airway inflammation? // Curr. Option. Anaestesiol. 1996. - Vol. 9. - P. 1368 -1370.

239. Kiesewetter E., Leodolter I., Thaler H. Results of two double-blind studies on the effect of silymarine in chronic hepatitis // Leber Magen Darm. -1977. V.7, №5.-P.318-323.

240. Kiso J., Kato O., Hikimo H. Assay method for antihepatoxic activity using peroxide inbuced cytotoxicity in primary cultured hepatocytes // Planta med. - 1985. - N 7. - P. 50-52.

241. Koch H., Greimel A., Loffler E., Tobola E.The effect of silymarin and related phenolics on the activity of catalase // Planta Med. 1980. - V.Suppl.- P. 107-111.

242. Koch H., Tscherny J. Bioavailability of silymarin, 3: splitting of silybin dihemisuccinate by plasma and liver esterases // Arch.Pharm.(Weinheim).- 1983. V.316, №5. - P.426-430.

243. Koch H.P., Bacher J., Loffler E. Silymarin: potent innnnhibitor of cyclic

244. AMO phosphodiesterase 11 Meth. And Find. Exp. And clin. Pharmacol. -1985.-N 8.-P. 409-420.

245. Koczorek M. Chronic liver diseases. The nihilism has gone // MMW.Fortschr.Med. -2001. V.143, №51-52. - P.M.

246. Koob G.F. Animal models of craving for ethanol // Addition. 2000. -Vol. 25,N2.-P. 73-81.

247. Kropacova K., Misurova E., Hakova H. Protective and therapeutic effect of silymarin on the development of latent liver damage // Radia Biol, ra-dioecol. 1998. - N 3. - P. 411-415.

248. Krylov A. A. Legalon in the complex treatment of patients with hepatic stasis in chronic circulatory insufficiency // Vrach.Delo. 1984. - №3. -P.22-23.1. Kuhlmann M. et al. (1998)

249. Hepatoprotective and immunomodulatory effects of antioxidant therapy / I. Lang, G.Deak, K. Nekam, G. Muzes, et al. // Acta Med.Hung. 1988. -V.45. - №3-4. - P. 287-295.1.ng I. et al. (1993)

250. Liinamaa M.J. et al. (1997)

251. Altered transfer of cholesteryl esters and phospholipids in plasma from alcohol abusers / M.J.Liinamaa, M.L.Hannuksela, Y.A.Kesaniemi, M.J.Savolainen // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 1997. -Vol. 17, N 11. - P. 2940-2947.

252. Little C., O'Brien P.J. //Eur. J.Biochem. 1969. - №10. - P.533-538.

253. Little H.J. Changes in excitatory amino acid transmission and other transmitter actions after chronic ethanol intake // Alcohol and Alcohol.1997.-Vol. 32, N3.-P. 328.

254. Little H.Y. Alcohol as a stimulant drug // Addiction. 2000. - 95. - N 12. -P. 1751-1753.

255. Locher R., Suter P. M., Weyhenmeyer R., Vetter W. Inhibitory action of silibinin on low density lipoprotein oxidation // Arzneimittelforschung.1998. V.48, №3. - P.236-239.

256. Loffler E. Koch, H. P. Influence of Silymarin and some flavonoids on lipid peroxidation in human platelets // Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol. -1983. V.7. - №1. - P.13-18.

257. Löfflet E., Koch H.P. Hemmung der Lipidperoxidation in Human thran-bozyten durch Silymarin und Verwandte Stoffe // Sei Pharm. 1983. - N 4.-P. 358-369.258

258. Loranger A., Gicquaud C., Tuchweber B. Effect of silybin on phalloidin-actin interactions in vitro // Toxicol.Lett. 1982. - V. 11, № 1. - P. 111 -117.

259. Lucena M. I., et al. (2002)

260. Luyckx F., Scheen A. J. Drug clinics. Drug of the month. Legalon (Silymarin) // Rev.Med.Liege. 1997. - V.52, №12. - P.792-796.

261. Magliulo, E., Scevola, D., and Carosi, G. P.Investigations on the actions of silybin on regenerating rat liver. Effects on Kupffer's cells // Arzneimittelforschung. 1979. - V.29. - №7. - P. 1024-1028.

262. Maneschi M., Tiberio C., Cittadini E. Metabolic impairment of the hepa-tocyte in pregnancy: prevention and therapy with a membrane-stabilizing drug // Clin.Ter. 1981. - V.97, №6. - P.625-630.

263. Mantle D., Preedy V.R. Free radicals as mediators of alcohol toxicity // Adverse Drug React. And Toxicol. Rev. 1999. - Vol. 18, N 4. - P. 235252.

264. Marchai S., Branlant G. Engineered nonphosphorylating glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase at position 268 binds hydroxylamine and hydrazine as acyl acceptors // Eur.J.Biochem. 2001. - V.268, №22. -P.5764-5770.259

265. Martines G., Piva M., Copponi V., Cagnetta G. Silymarin in pregnancy and during hormonal contraceptive treatment. Blood chemistry and ultrastructural findings in the experimental model // Arch.Sci.Med.(Torino). -1979. V.136, №3. - P.443-454.

266. Masters C.J. Interactions between solube enzymes and subcellular structure // CRC Critical Reviews in Biochemistry. 1981. - V. 11. - P. 105-143.337. Matsumoto M. etal. (1997)

267. Aging causes reduction of class IV alcohol dehydrogenase activity in human gastric mucosa / M.Matsumoto, H.Yokoyama, F.Ismailjee et al. // Alcoholism. 1997. - Vol. 21, N 3. - P. 52A.

268. Mehrotra R., Rawat S., Kulshreshtha D. K. In vitro studies on the effect of certain natural products against hepatitis B virus // Indian J.Med.Res. -1990.- V.92. P.133-138.

269. Meiss R., Heinrich U., Robenek H., Themann H. Effect of silybin on hepatic cell membranes after damage by polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) // Agents Actions. 1982. V.12, №l. - P.254-257.

270. Merlili L., Zanarotti A., Pelter A. Benzodioxanes by oxidative phenol coupling. Syuthesis of Silybin // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1980. - N 3. - P. 775-778.

271. Merlili L., Zanarotti A., Pelter A. Boimimetic synthesis of natural silybum // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979. - N 16. - P. 695.

272. Messing R., Carpenter C.L., Greenberg D.A. Ethanol regulates calcium channel in clonal neural cells //Proc. Natl. Acad. Sci. 1986. - Vol. 83. -P. 6213-6215.

273. Meyer-Burg J. Antihepatotoxic influence of silymarin on galactosamine hepatitis in the rat // Klin.Wochenschr. 1972. - V.50, №22. - P. 10621063.260344. Miguez, M. P.

274. Hepatoprotective mechanism of Silymarin: no evidence for involvement of cytochrome P450 2E1 / Miguez M. P., Anundi I., Sainz-Pardo L. A., Lin-dros K. O. // Chem.Biol.Interact. 1994. - V.91. - №1. - P.51-63.

275. Milosavljevic Z. Therapy of liver diseases using Silymarin (Legalon) // Ther.Ggw. 1973. - V.l 12. - №6. - P.968.

276. Mira M. L., Azevedo M. S., Manso C. The neutralization of hydroxyl radical by silibin, sorbinil and bendazac//Free Radic.Res.Commun. -1987. V.4, №2. - P. 125-129.

277. Mongiat M., Mungiguerra G., Bot S. // J.Biol.Chem. 2000. - Vol 2, P.25471.

278. Montanini S. et al. (1999)

279. Use of acetylcystein as the life-saving antodote in Amanita phalloides (death cap) poisoning. Case report on 11 patients / S.Montanini, D.Sinardi, C.Pratico et al. // Arzneimittelforschung. 1999. - Vol. 49, N 12.-P. 1044-1047.

280. Morazzoni P. et al. (1999)

281. Comparative bioavailability of Silipide, a new flavanolignan complex, in rats / P. Morazzoni, M. J.Magistretti, C.Giachetti et al.//, Eur.J.Drug Metab Pharmacokinet., 1999. Vol. 17. - №1. - P. 39-44.

282. Mourelle M., Favari L., Amezcua J. L.Protection against thallium hepato-toxicity by Silymarin// J.Appl.Toxicol. 1998. - V.8, №5. - P.351-354.

283. Mourelle M., Franco M. T. Erythrocyte defects precede the onset of CC14-induced liver cirrhosis. Protection by Silymarin // Life Sei. 1991. V.48, №11. -P.1083-1090.261

284. Mukhtar H., Agarwal R. Skin cancer chemoprevention // J.Investig.Dermatol.Symp.Proc. 1996. - V.l, №2. - P.209-214.

285. Mullins M.E., Horowitz B.Z. The futility of hemoperfusion and hemodialysis in Amanita phalloides poisoning // Vet. Hum. Toxicol. 2000. -Vol. 42, N2.-P. 90-91.

286. Muronets V. I. Et al. (1982)

287. Use of immobilization in the study of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase. Immobilized monomers / Muronets V. I., Ashmarina L. I., Asriiants R. A., Nagradova, N. K. // Biokhimiia. 1982. - V.47, №6. - P.977-986.

288. Muronets V. I., et al. (1987)

289. Effect of the bioflavonoid Silymarin on the in vitro activity and expression of superoxide dismutase (SOD) enzyme / Muzes G., Deak G., Lang I., Nekam K., et al. // Acta Physiol Hung.- 1991. V.78. - №1. - P.3-9.358. Nassuato G. et al. (1983)

290. Effect of silybin on biliary lipid composition in rats / G.Nassuato, R.M.Jemmoto, F.Lirussi et al. // Pharm. Res. Commun. 1983. - N 4. - P.262337.346.

291. Nassuato G., et al. (1983)

292. Effect of Silybin on biliary lipid composition in rats / Nassuato G., Iem-molo R. M., Lirussi F., Orlando R., Giacon L.et al. // Pharma-col.Res.Commun. 1983. - V.15, №4. - P.337-346.

293. Nasyrov KhM, Chepurina L. S., Kireeva R. M. The hepatoprotective and cholagogic action of glycyrrhizic acid derivatives // Eksp.Klin.Farmakol.-1995. V.58. - №6. - P.60-63.361. NosovaT. et al. (1998)

294. Characteristics of aldehyde de hydrogenases of artain aerobic baccteria representind human colonic frevra / T. Nosova, K. Yokelainen, P. Kai-hovaara et al. // Alcevul Alcohol: 1998. Nay - Yun. - 3. - P. 273-280.362. Nosova T. et al. (1998)

295. Characteristics of aldehyde dehydrogenases of certain aerobic bacteria representing human colonic flora / T.Nosova, K.Iokelainen, P.Kaiovaara et al. // Alcohol Alcohol. 1998. - N 3. - P. 273-280.

296. Ochoa S. Malic dehydrogenases from pig heart // Methods in Enzymology. 1955. - V. l.-P. 735-739.

297. Ohnishi K. Alcohol and liver disease // Asian Med. J. 1997. - Vol. 40, N 8.-P. 389-395.

298. Oliveira C.P.M.S. et al. (1998)

299. Protection of liver ischemic injury in rats by silymarin or verapamil / C.P.M.S.Oliveira, F.R.M.Laurindo, F.P.Lopasso et al. // Abstr. 9th Bieen. Meet. Int. Soc. Free Radie. Res. "Free Radie. Res. 21st Century". Sao Paulo, 1998.-P. 117.

300. Orosz F., Wagner G., Liliot K. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000. -Vol. 97.-P. 1026-1031.263

301. Ortenberg E. A., Zhikhareva A. I., Byshevskii A. S. Impairment of lipid metabolism in the liver and its correction after exposure to ethanol and antitubercular agents // Vopr.Med.Khim. 1985. - V.31, №6. - P.24-27.

302. Ovadi J., Srere P.A. // Cell Biochem. Funct. 1996. - №14. - P. 249 -258.369. Par A. et al. (2000)

303. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C / Par A., Roth E., Rumi G. et al.// Orv.Hetil. 2000,-V.14L- №30. - P.1655-1659.

304. Parish R. C., Doering P. L.Treatment of Amanita mushroom poisoning: a review // Vet.Hum.Toxicol. 1986.- V.28, №4.- P.318-322.371. Paulova J. et al. (1990)

305. Verification of the hepatoprotective and therapeutic effect of Silymarin in experimental liver injury with tetrachloromethane in dogs / Paulo va J., Dvorak M., Kolouch F., et al. // Vet.Med.(Praha). 1990. - V.35, №10. -P.629-635.

306. Perham R.N. The comparative structure of mammalian glyceraldehyde 3 -phosohate dehydrogenase // Biochem. J. - 1969. - V. 111. - P. 17-21.

307. Pietrangelo A. et al. (1995)

308. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-term iron overload in rats / Pietrangelo A., Borella F., Casalgrandi G., et al. // Gastroenterology. 1995. - V.109.- №6.- P. 1941-1949.

309. Pifferi G., Pace R., Conti M. Synthesis and antihepatotoxic activity of silybin 11 -O-phosphate//Farmaco. 1994. -V.49.-№1.- P.75-76.

310. Piqueras Carrasco J. Poisoning by mushrooms of the Amanita phylloides type // Med.Clin.(Barc.). 1985. - V.85, №8. - P.330-340.

311. Platt D., Schnorr B. Biochemical and electronoptic study on the possible effect of Silymarin on ethanol-induced liver damage in rats // Arzneimittelforschung. 1971. - V.21, №8. - P. 1206-1208.

312. Pron'ko p.s. ET AL. (1987)

313. Ramellini G., Meldolesi J. Stabilization of isolated rat liver plasma membranes by treatment in vitro with Silymarin // Arzneimittelforschung. -V.24, №5. P.806-808.1. Rauen H. M. et al. (1973)

314. Robest J. Alcohol induced alteration in polyunsalupated fatty and compo-sotion and metabolism // Prostagland. Leukotrienes and Essent. Fatty Acids. 1997. - Vol. 57, N 2. - P. 195.

315. Roeback T.M., Mattson S.M. Riby E.P. Fetal alcokol has many effects on ethanol children // Braein Uniu. Dig. Addict. Theory and Appe. 1999. -18. -N 10. - P. 6.

316. Roebuck T.M., Mattson S.N., Riley E.P. Fetal alcohol has many effects on exposed children // Brawn Univ. Dig. Addict. Theory and Appl. 1999. -Vol. 18, N 10.-P. 6. Rui Y. C.et al. (1990)

317. Effects of silybin on production of oxygen free radical, lipoperoxide and leukotrienes in brain following ischemia and reperfusion. / Rui Y. C., Zhang D. Z., Sun D. X., Zeng G. Q. // Zhongguo Yao Li Xue.Bao. -1990.- V.ll.- №5.- P.418-421.

318. Sabeel A. I., Kurkus J., Lindholm T.Intensive hemodialysis and hemoper-fusion treatment of Amanita mushroom poisoning // Mycopathologia. -1995. V.131, №2. - P.107-114.

319. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: Nuclear translocation participates in neuronal and nonneuronal cell death / A. Sawa, A.A.Lhan, L.D.Hester, S.H.Snyder // Proc. Natl. Acad. USA. 1997. - Vol. 94, N 21.-P. 11669-11674.

320. Schhniewer Y. et al. (1975)

321. Ein Beitrag zur Frage der antiheparotoxischen Wirkung von Silybun auf den durch Phal-loidinintoxikation gestorten Lipid stoffwechsel der Ratte / H.Schhniewer, W.Kastrup, W. Wiemann et al. // Arzneimitel-Forsch. -1975.-Bd. 25.-S. 188-194.

322. Schmalhausen E.V., Muronetz V.l. An Uncoupling of the Processes of Oxidation and Phosphorylation in Glycolysis // Bioscience. Reports. -1997. Vol. 17, N 6. - P. 521527.

323. Schmitz H. D. Reversible nuclear translocation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase upon serum depletion // EurJ.Cell Biol. 2001. - V.80, №6. - P.419-427.

324. Schrall R., Becker H. Tissue and suspension cultures of Silybum mari-anum. I. Communication: isolation and growth of tissue and suspension cultures and studies on flavonoids (author's transl) // Planta Med. 1977. -V.31. - № 2. - P. 185-192.

325. Schriewer H., Badde R., Roth G. The anti-hepatotoxic effect of Silymarin on thioacetamide-induced liver damage // Arzneimittelforschung., 1973 -V.23. - P.424-425.

326. Schriewer H., Rausen H. M. The anti-hepatotoxic effect of parenterally administered Silymarin in galactosamine hepatitis of the rat // Arzneimittelforschung. 1973. - V.23. - P.413 - 415.

327. Alcohol and liver fibrosis—pathobiochemistry and treatment / Schuppan D., Atkinson J., Ruehl M., Riecken E. O. // Z.Gastroenterol. 1995. -V.33, №9. - P.546-550.

328. Sergienko E. A. et al. (1993)

329. Siegers C. P., Fruling A., Younes M. Influence of dithiocarb (+) -catechhhin and silybine on halotane hepatotoxity in the hipocsic rat model // Acta phfrmakol. et toxicol. - 1983. - Vol. 53. - P. 125-129. Sierralta A. etal. (1994)

330. Mushroom poisoning in the IX region. Role of Amanita gemmata / Sierralta A., Jeria M. E., Figueroa G., Pinto J., et al. // Rev.Med.Chil. 1994. -V.122, №7. - P.795-802.

331. Sincholle D. Etual de 1 effekt antiradicalare in vivo durun extract de graines de silibium marianum // Plantm med. et phytother. 1988. - 22, N 2.-P. 119-123.

332. Sinitskii V.N., Kharchenko N.K. The rde of acetaldehyde in the pathogenetic mechanisms of the development of chronic alcoholism // Fiziol. Zn., 1994. -3-4.-P. 94-100.

333. Sinitskii V.N., Kharchenko N.K. The role of acetaldehyde in the pathogenetic mechanisms of the development of chronic alcoholism // Fiziol. Ih. -1994.-N3-4.-P. 94-100.

334. Sirover M.A. New insights into an old problem: the functional diversity of mammalian glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase // Biochem. Biophys. Acta. 1999. - Vol. 1432. - P. 159-184.

335. Skakun N. P., Koval'chuk S. F. Effectiveness of antioxidants in a combined carbon tetrachloride and ethanol lesion of the liver // Farma-kol.Toksikol. 1987. - V.50, №3. - P.97-99.1. SkottovaN. et al. (2001)

336. Pharmacokinetic study of iodine-labeled silibinins in rat / N.Skottova, Z.Svagera, R.Vecera et al. // Pharmacol. Res. 2001. - Vol. 44, N 3. - P. 247-253.

337. Sonnenbichler J. et al. (1999)

338. Stimulatory effects of silibinin and silicristin from the milk thistle Sily-bum marianum on kidney cells / J.Sonnenbichler, F.Scalera, I. Sonnenbichler, R.Weyhenmeyer // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 290, N3.-P. 1375-1383.

339. Sonnenbichler L., Pohl A. Unteruchumgen zur Wirkungmechanismus von Sihibun. // Hope Seylet L. Phyol. Chem. 1980. - 361, N 11. - P. 17571761.

340. Sukhodolets M. V., Muronets V. I., Nagradova N. K. The D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase and 3-phosphoglycerate kinase complex from rabbit skeletal muscles // Biokhimiia.- 1987. V.52, №1. - P.128-133.

341. Tabakoff B., Hoffman P.L. Alcohol: Neurobiology / J.H.Lowinson, P.Ruiz, R.B.Millam // Substance Abuse: A comprehensive Textbook. -Baltimore, 1992.-P. 152-185.

342. Tabakoff B., Hoffman P.L. Effect of alcohol on neurotransmitters andtheir receptors and enzymes. Department of pharmacology University of Colorado School of Medicine, 1994. - P. 1-187. TagerM. et al. (2001)

343. Restoration of the cellular thiol status of peritoneal macrophades from CAPD patients by the flavonoids silibinin and Silymarin / M.Tager, J.Dietzmann, U.Thiel et al. // Free Radie Res. 2001. - Vol. 34, N 2. - P. 137-151.

344. Takemoto T., Ikegawa S., Nomoto K. Studies on constituents of Silybum marianum (L.) Gaertn. I. New flavonolignans named 2,3-dehydrosilymarin and 2,3-dehydrosilychristin // Yakugaku Zasshi. 1975. - V.95,№8.-P.1017-1021.

345. Thurman R.G. Mechanisms of hepatic toxicity. II. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin // Amer. J. Physiol. -1998.-Vol. 275, N 4. Pt l.-P. 605-611. Tomasi V., et al. (2001)

346. Treatment of alcoholic hepatitis with Silymarin. A double-blind comparative study in 116 patients / Trinchet J. C., Coste T., Levy V. G., Vivet F., et al. // Gastroenterol.Clin.Biol. 1989. - V.13, №2. - P.120-124.

347. Valenzuela A. et al. (1987)

348. Silybin dihemisuccinate protects rat erythrocytes against phenylhydrazine-induced lipid peroxidation and hemolysis / Valenzuela A., Guerra R., Garrido A. // Planta Med. 1987. - V.53, №5. - P.402-405.

349. Valenzuela A., Guerra R., Videla L. A. Antioxidant properties of the fla-vonoids silybin and (+)-cyanidanol-3: comparison with butylated hy-droxyanisole and butylated hydroxytoluene // Planta Med. 1986 - №6. -P.438-440.

350. Valenzuella F. et al (1987)

351. Silybin dihemicuccinate protest rat erythrocytes against Phenylhydrazine induced lipid peroxydacijn and hemoolyses / Valenzuella F., Guerra R., Garrudo A. // Planta med. 1987. - N 5. - P. 402-405. Van Gossum A. et al. (1995)

352. Antioxidant status in patients with alcoholrelated chronic pancreatitis / A.Van Gossum, Ph.Closset, E.Noel et al. // Clin. Nutr. 1995. - Vol. 14, N2.-P. 19. Visen P. K. et al. (1993)

353. Andrographolide protects rat hepatocytes against paracetamol-induced damage / Visen, P. K., Shukla, B., Patnaik, G. K., and Dhawan, B. N. // J.Ethnopharmacol.,V.40,№2,1993,P. 131 -136.

354. Vogel G. A peculiarty among the Flavonoids Silymarin, a compoeyl active on the liver // In. Flavonoids and Bioflavonoids, 1981. Akfdemiai Kiado, Budapest, 1982. - P. 461-474. Vogel G. et al. (1975)

355. Wenzel S., Stolte H., Soose M. Effects of silibinin and antioxidants on high glucose-induced alterations of fibronectin turnover in human mesan-gial cell cultures // J.PharmacoLExp.Ther. 1996. - V.279, № 3. - P. 15201526.

356. Whitfield J.B. Acute reaction to alcohol // Addict. Biol. 1997. - Vol. 2, N4.-P. 377-386.

357. Ethyl glucuronide a marker of alcohol consumption and a relapse marker with clinical and forensic implication / F.Wurst, Ch.Kempter, S.Seidl, A.Alt // Alcohol and Alcohol. - 1999. - Vol. 34, N 1. - P. 71-77. Yates D.H. et al. (1995)

358. Zhu W., Zhang J. S., Young C. Y. Silymarin inhibits function of the androgen receptor by reducing nuclear localization of the receptor in the human prostate cancer cell line LNCaP // Carcinogenesis. 2001. - V.22. - №9. - P. 1399-1403.

359. Zhu W., Zhang J.S., Young C.Y. Silymarin inhibits of the androgen receptor by reducing nuclear localization of the receptor in the human prostate cancer cell line LNCaP // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22, N 9. - P. 1399-1403. Zi X. etal. (1998)

360. A flavonoid antioxidant, silymarin, inhibits activation of erbBl signaling and induces cyclin-dependent kinase inhibitors, G 1. arrest, and anticar-cinogenic effects in human prostate carcinoma DU145 cells / X.Zi,

361. A.W.Grasso, H.-J.Kung, R.Agarwal // Cancer Res. 1998. - N 9. - P.1920-1929.1. Zi X. et al. (2000)

362. Silibinin p-reg lates ins lin-like growth factor-binding protein 3 expression and inhibits proliferation of androgen-independent prostate cancer cells / X.Zi, J.Zhang, R.Agarwal, M.Pollak // Cancer Res. 2000. - Vol. 60, N 20.-P. 5617-5620.

363. Zi X., Agarwal R. Modulation of mitogen-activated protein kinase activation and cell cycle regulators by the potent skin cancer preventive agent silymarin // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1999. - V.263. - №2 -P.528-536.

364. Silibinin inhibits cyclosporie-induced lipid peroxidation / T.Zima, L.Kamelnikova, M.Janebova et al. // Rev. farm, bioquim. Univ. Sao Paulo. Sao Paulo, 1998. - P. 136. Zima T. et al. (1998)

Информация о работе

Клейман, Марина Семеновна
доктора биологических наук
Самара, 2002
ВАК 03.00.04

Диссертация

Взаимодействие биогенных веществ животного и растительного происхождения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Взаимодействие биогенных веществ животного и растительного происхождения ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Клейман, Марина Семеновна

Введение Диссертация по биологии, на тему "Взаимодействие биогенных веществ животного и растительного происхождения"

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Клейман, Марина Семеновна

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Клейман, Марина Семеновна, Самара

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Взаимодействие биогенных веществ животного и растительного происхождения
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия