Вызванные потенциалы и независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией

Пронина, Марина Владимировна

Автореферат диссертации по теме "Вызванные потенциалы и независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией"

На правах рукописи

Пронина Марина Владимировна

ВЫЗВАННЫЕ ПОТЕНЦИАЛЫ И НЕЗАВИСИМЫЕ КОМПОНЕНТЫ ВЫЗВАННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

03.03.01 - Физиология 19.00.02 - Психофизиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата

биологических наук

31 янв 2013

Санкт-Петербург - 2013

005048905

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук.

Научные руководители:

доктор биологических наук, лауреат Государственной премии СССР, профессор

Кропотов Юрий Дмитриевич

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

кандидат медицинских наук, заслуженный врач России, доцент Поляков Юрий Израилевич

Суворов Николай Борисович, доктор биологических наук, профессор, НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, заведующий лабораторией нейроэкологии

Александров Александр Алексеевич,

доктор биологических наук, профессор, Санкт-Петербургский Государственный Университет, заведующий кафедрой высшей нервной деятельности и психофизиологии.

Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. академика И.П. Павлова

Защита состоится «/$> (У^Аллз .¡АлЛ 2013 года в часов на заседании диссертационного совета/Д (Я)2.020.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН по адресу: 199034, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (Санкт-Петербург, наб. Макарова, д.6).

Автореферат разослан «/Л» 2013 г.

г^и

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Ордян Н. Э.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Шизофрения является эндогенным психическим заболеванием, приводящим к инвалидизации и, зачастую, утрате трудоспособности. По данным ВОЗ шизофренией страдает около 1% населения.

В последние десятилетия растет интерес исследователей к нейрофизиологическим и морфологическим изменениям у больных шизофренией, которые могли бы пролить свет на механизмы развития заболевания. Однако однозначных результатов получить пока не удалось. До сих пор не найдено диагностических критериев шизофрении по данным лабораторных или психологических тестов и методов нейрокартирования. Диагноз шизофрения, как и многих других психических расстройств, со времен Крепелина ставится на основании только клинического впечатления врачей.

Среди множества признаков когнитивных нарушений при шизофрении основными являются ослабление внимания, планирования, способности к инициации и регулированию целенаправленного поведения, что указывает на дисфункцию системы управления (Randolph et al., 2003; Green, 1998 и др.).

Традиционно для изучения функций и дисфункций системы управления используются тесты oddball и Go/NoGo парадигмы. Предполагается, что дисфункция указанной системы ведет к поломке механизмов выделения и подавления программ действия в соответствии с текущей ситуацией, что выражается в изменении параметров вызванных потенциалов в указанных тестах, в особенности их поздних позитивных компонент (Р300).

Вопрос о нарушении работы системы селекции действий при шизофрении, до сих пор остается недостаточно исследованным. Начиная с первой работы Roth и Cannon (1972) снижение амплитуды Р300 у больных шизофренией было показано много раз (Levit et al., 1973; Pritchard, 1986; Shenton et al., 1989; McCarley et al, 1989; Ford et al., 1992; 1994c). Однако, результаты исследований во многом противоречивы. Причиной этому может

быть многообразие симптомов болезни, их комбинаций и соответствующее разнообразие препаратов, применяемых для коррекции состояния больных.

Применение методов вживленных электродов и функциональной магнитно-резонансной томографии показали, что генерация активности, аналогичной компонентам Р300 происходит в разных областях мозга на разные стимулы тестов oddball и Go/NoGo парадигмы. Так, область активации после target-стимула в тестах oddball парадигмы соответствовала височно-теменной, фронтальной и передней цингулярной областям коры (McCarthy et al., 1997; Menon et al., 1997; Halgren et al., 1998; Ford et al., 1999). В работах с использованием Go/NoGo теста изменение активности на NoGo стимулы наблюдалась в префронтальных и особенно передних цингулярных областях коры (Strik et al., Fallgatter et al., 2002).

Эти данные указывают на существование, по крайней мере, нескольких генераторов волн Р300, возникающих на разные стимулы и в разных условиях. Можно предположить, что вызванные потенциалы, зарегистрированные с поверхности головы, содержат в себе сигналы от нескольких источников, активных в каждый момент времени. Так как вызванные потенциалы могут быть описаны суммой линейных комбинаций, которые являются в некотором смысле независимыми, для разделения сигналов от разных источников к данным был применен математический метод, называемый методом независимых компонент (ICA) (Jutten, Hérault, 1991; Comon, 1994; Bell, Sejnowski, 1995). Разложение вызванных потенциалов в Go/NoGo тесте методом независимых компонент показывает, что традиционный компонент вызванных потенциалов Р300, содержит в себе несколько составляющих, имеющих различную локализацию, временную динамику и функциональный смысл (Kropotov et al., 2011).

Несмотря на большое количество работ по исследованию нарушений процессов, связанных с обработкой сенсорной информации и работой системы контроля действий, при шизофрении, пространственная локализация этих нарушений до сих пор не определена. Применение метода независимых компонент позволяет разделить сигналы, отражающие отдельные звенья

процессов переработки стимула и принятия решения, выявить их изменения при шизофрении, и определить методом бЬОКЕТА (Разсиа1-Ма^ш, 2002) локализацию их источников с хорошей точностью.

Данные о нейрофизиологических механизмах нарушений у таких больных могут лечь в основу разработки дополнительных объективных диагностических критериев в рамках синдромологической или нозоологической диагностики.

Таким образом, использование метода независимых компонент для исследования нарушения работы системы контроля действий при шизофрении является, безусловно, актуальным.

Объект исследования - больные шизофренией и здоровые испытуемые. Предмет исследования — сравнительный анализ поведенческих характеристик и особенностей усредненных по группе (групповых) вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов при выполнении теста в парадигме Со/ЫоОо. Цели:

1. Разделение процессов обработки сенсорных стимулов и селекции действий в тесте Оо/Мово парадигмы и уточнение локализации их источников с помощью метода независимых компонент.

2. Выявление компонентов, значимо различающихся в группе больных шизофренией и между группами больных и здоровых испытуемых.

Основные задачи исследования:

1. Выделение независимых компонентов вызванных потенциалов, связанных с процессами обработки сенсорных стимулов и селекции действий у больных шизофренией и здоровых испытуемых.

2. Выявление принципиальных различий в процессах обработки сенсорных стимулов и селекции действий между группами больных шизофренией, принимавших и не принимавших нейролептики, с преобладанием в клинической картине позитивной и негативной симптоматики и с разными формами шизофрении.

3. Выявление различий в процессах обработки сенсорных стимулов и селекции действий у больных шизофренией по сравнению с группой здоровых испытуемых. Методолого-теоретическая база исследования. Двустимульная модификация Go/NoGo теста, использованная в данной работе, была впервые применена Симеоном (Simson et al., 1977). Суть парадигмы этого теста заключается в равновероятном и случайном предъявлении двух категорий стимулов, на одни из которых (Go стимулы) испытуемый должен реагировать, например, нажатием кнопки, а на другие (NoGo стимулы) должен воздерживаться от ответа. Эксперименты, проведённые с использованием данной модификации теста, показали, что в вызванных потенциалах головного мозга у испытуемых выделяются три поздних позитивных компонента, предположительно связанных с процессами вовлечения в действие, подавлением действия и сравнением ожидаемого действия с осуществленным (Carter et al., 1998; Bokura et al., 2001; Botvinick et al., 2001; Verleger, 2008; Кропотов, 2008).

В недавней работе Ю.Д. Кропотова с соавторами (Kropotov et al., 2011) к вызванным потенциалам в Go/NoGo тесте был применен метод независимых компонент. Тест состоял в равновероятном предъявлении пар зрительных стимулов: животное-животное (проба Go), животное-растение (проба NoGo), растение-растение (проба Ignore или р-р), и растение-человек (проба Novel или p-h). Novel проба сопровождалась звуковым сигналом. 6 независимых компонентов, выделенных в вызванных потенциалах на второй стимул в пробах Go и NoGo и имеющих наибольшую амплитуду (Табл. 1) анализировались в трех вариациях одного и того же теста. Различия вариантов теста состояли в том, после каких пар стимулов (Go, NoGo или и тех, и других) испытуемым необходимо было нажимать на кнопку. Такие экспериментальные условия позволили выделить компоненты, связанные с процессами детекции сенсорного рассогласования (ВА 39 Left, ВА 39 Right), вовлечения в действие (ВА 5 Medial), торможения действия (ВА 6 Medial) и мониторинга действия (ВА 25 Medial).

Таблица 1. Независимые компоненты, выделенные в вызванных потенциалах в Со/ЫоСо тесте. Названия компонентов соответствуют локализации источников, определенной методом зЬСЖЕТА._

Компонент Проба Локализация источника (по вЬОЯЕТА)

ВА 18 Medial NoGo затылочная кора

ВА 39 Left NoGo левая затылочно-височная кора

ВА 39 Right NoGo правая затылочно-височная кора

ВА 5 Medial Go теменная кора

ВА 6 Medial NoGo премоторная кора

ВА 25 Medial NoGo передняя цингулярная кора

Применение метода независимых компонент к вызванным потенциалам в пробах Novel, в которых вместе с зрительными стимулами предъявлялся «новый» звуковой стимул, позволило выделить еще два независимых компонента с высокой амплитудой, предположительно отражающих реакцию на неожиданный звуковой стимул (Поляков и др., 2011а, Поляков и др., 20116, Поляков и др., 2011в, Кропотов и др., 2013). Источник компонента РЗа согласно sLORETA локализуется в премоторной коре, компонента Audit - в левой верхне-теменной коре. Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторы наличия лечения антипсихотическими препаратами и формы заболевания не влияют или мало влияют на вызванные потенциалы и независимые компоненты вызванных потенциалов, отражающие работу системы селекции действий у больных шизофренией.

2. Различия независимых компонентов вызванных потенциалов у больных с преобладанием позитивной и негативной симптоматики, говорят в пользу гипотезы о различных процессах, обеспечивающих эти состояния.

3. Различия вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов между группами больных и здоровых испытуемых свидетельствуют в пользу того, что при шизофрении наблюдаются нарушения работы системы селекции действий.

4. Уменьшение у больных амплитуды вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов в лобных, теменных и

затылочно-височных областях коры позволяет предположить снижение активности этих областей. Научная новизна результатов. В работе впервые предложено рассматривать независимые компоненты когнитивных вызванных потенциалов мозга в качестве дополнительного объективного критерия для диагностики мозговых дисфункций при шизофрении.

Впервые были разделены процессы подавления действия и мониторинга результатов действия у больных шизофренией, поскольку в традиционных вызванных потенциалах они не могли быть проанализированы по отдельности.

Впервые у больных шизофренией были обнаружены изменения в независимых компонентах вызванных потенциалов, связанных с обработкой зрительных и слуховых стимулов.

В работе впервые предложена гипотеза о том, что общими нарушениями при шизофрении являются дисфункции процессов обработки сенсорных стимулов и процессов управления действиями.

Впервые уточнена локализация изменений когнитивных вызванных потенциалов у больных по сравнению со здоровыми испытуемыми, что позволило сделать вывод о нарушении функций конкретных областей при шизофрении.

Научно-практическая ценность работы. Анализ независимых компонентов вызванных потенциалов у больных косвенно подтверждает существующие литературные данные о снижении активности фронтальных и теменных областей при этом заболевании, что согласуется с теорией гипофронтальности при шизофрении. Различия независимых компонентов вызванных потенциалов у больных с преобладанием позитивной и негативной симптоматики, могут говорить в пользу гипотезы о различных процессах, обеспечивающих эти состояния.

Значительные (с высоким уровнем статистической значимости) отличия по величине отдельных составляющих независимых компонентов вызванных потенциалов в ОоЛЧоОо тесте при сравнении больных шизофренией с нормой и небольшое количество отличий внутри группы больных позволяют

рассматривать данные параметры работы мозга в качестве дополнительного критерия для диагностики шизофренического процесса.

Апробация диссертационной работы состоялась 22.03.2012 на межлабораторном заседании Федерального Государственного Бюджетного Учреждения науки Института мозга им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук.

Основные положения диссертации были представлены на: конференции, посвященной 20-летнему юбилею Института Мозга человека, РАН, в апреле 2010 года, XIV конференции Украинской Противоэпилептической Лиги «Диагностика, лечение и социальные аспекты эпилепсии» (13-15 мая, 2010, Харьков, Украина), Шестом Международном Междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (5-15 июня 2010, Судак, Крым, Украина), XIII Международной конференции «Актуальные направления в неврологии» (27-29 апреля 2011, Судак, Крым, Украина), Седьмом Международном Междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (3-13 июня 2011,Судак, Крым, Украина), Всероссийской Школе Молодых Ученых в Области Психического Здоровья (28 сентября-1 октября 2011, г.Суздаль, Россия), III Съезде Физиологов СНГ (1-6 октября 2011, Ялта, Крым, Украина), Пятой Международной Конференции по когнитивной науке (18-24 июня 2012, г. Калининград, Россия).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 161 странице и состоит из 4 основных глав, введения, заключения, выводов, списка использованной литературы и 3 приложений. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 9 таблицами. Список цитированной литературы включает 291 источник.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Испытуемые. В исследовании участвовали 70 больных с диагнозом шизофрения (диагноз ставился врачами психоневрологического отделения Клиники ИМЧ РАН, Санкт-Петербург) в возрасте от 18 до 41 года. Исследование было одобрено комиссией по этике ИМЧ РАН и все больные давали информированное согласие.

31 больной на момент проведения исследования находились на лечении антипсихотическими препаратами, 39 больных никаких препаратов не принимали.

Доминирующая симптоматика определялась врачом - психиатром на основании общего клинического впечатления в соответствии с концепцией позитивной-негативной шизофрении (Andreasen, 1979; Crow, 1985; Trimble, 1986; Sass, 1989; Мосолов, 2000). В соответствии с этим разделением у 34 больных было отмечено преобладание негативной симптоматики, у 26 больных - позитивной, у 10 больных наблюдалась примерно равная представленность позитивной и негативной симптоматики.

15 больных страдали простой формой шизофрении в соответствии с критериями МКБ-10, 39 больных - параноидной, 10 больных - кататонической формой, 3 - гебефренической и 3 - кататоно-гебефренической. Поскольку при трех последних формах нередко в равных долях наблюдались проявления как кататонической, так и гебефренической симптоматики, а количество больных каждой из форм было небольшим, мы сочли возможным в рамках данной работы объединить этих больных в единую группу, обозначив ее «кататоно-гебефренической формой».

Тяжесть заболевания была от средней до тяжелой. Длительность составляла от 1 года до 20 лет.

В работе использовалась нормативная база данных вызванных потенциалов HBI DataBase (250 здоровых испытуемых, в возрасте от 18 до 41 лет, средний возраст 25 лет).

Структура теста. В работе использовалась активная конструкция зрительного двустимульного теста Go/NoGo на селективное внимание. Тест состоял из 400 проб в парадигме Go/NoGo. В качестве стимулов использовались изображения животных, растений, человека. Пробами являлись пары зрительных стимулов: животное-животное (проба Go), животное-растение (проба NoGo), растение-растение (проба Ignore или р-р), и растение-человек (проба Novel или p-h). Пробы подавались в случайном порядке с вероятностью 25%. Novel проба сопровождалась звуковым сигналом, представляющим собой комбинацию

тонов частотой 5000 Гц, 2500 Гц, 2000 Гц, 1500 Гц и 1000 Гц в случайном порядке. Каждый тон длился 20 мс, суммарная длительность звукового сигнала составляла 100 мс. Испытуемым давалась инструкция нажимать на кнопку как можно быстрее, в случае предъявления пары животное-животное, и не нажимать на предъявление других пар стимулов.

Структура пробы: длительность пробы - 3000 мс, престимульный интервал - 300 мс, длительность обоих стимулов - 100 мс, длительность интервала между двумя стимулами в паре - 1000 мс, интервал между парами стимулов был равен 1900 мс.

Регистрация ЭЭГ. Регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) производилась с помощью цифрового электроэнцефалографа «Мицар» (производства ООО «Мицар», С.-Петербург). Использовалась электродная шапочка «Electrocap» с 19-ю электродами, расположенными на поверхности головы в соответствии с международной системой 10-20 (Jasper, 1958), заземляющий электрод располагался в лобной области, референтные - на мочках ушей. Сопротивление электродов не превышало 5 кОм. Параметры фильтров высокой и низкой частоты составляли соответственно 0,53 Гц (0,3 с) и 30 Гц, также использовался режекторный фильтр - 45-55 Гц. ЭЭГ регистрировалась с использованием общего усредненного монтажа (common average montage).

Для контроля над правильностью выполнения теста и измерения времени реакции регистрировался сигнал от кнопки.

Обработка данных. Коррекция артефактов вертикальных и горизонтальных движений глаз осуществлялась путем обнуления независимых компонентов ЭЭГ, соответствующих морганиям глаз (Vigario, 1997; Jung et al., 2000; Терещенко и др., 2009). Дополнительно производилось автоматическое удаление высокоамплитудных (более 100 мкВ) артефактов. Ошибочные пробы (пробы Go, в которых испытуемый не нажал на кнопку, и пробы NoGo с ложными нажатиями) исключались из анализа вызванных потенциалов. Их количество подсчитывалось и сравнивалось между группами испытуемых.

Усреднение фрагментов ЭЭГ в ответ на пары зрительных стимулов производилось отдельно для каждого типа проб.

Расчет независимых компонентов вызванных потенциалов производился в программе \VinEEG с использованием алгоритма Мотах. Вызванные потенциалы 250 здоровых испытуемых, в возрасте от 18 до 41 лет из нормативной базы данных раскладывались на независимые компоненты. Для 8 независимых компонент с наибольшей амплитудой были построены пространственные фильтры, которые затем применялись к вызванным потенциалам больных шизофренией и здоровых испытуемых.

Независимые компоненты усреднялись отдельно для каждой группы испытуемых. При сравнении усредненных вызванных потенциалов, а также независимых компонентов, анализировался интервал в 700 мс после начала предъявления второго стимула.

Для выравнивания базовой линии вычислялась средняя величина потенциала на интервале в 100 мс перед вторым стимулом в паре.

Значения амплитуды волн вызванных потенциалов и полуволн независимых компонентов вызванных потенциалов выделялись для каждого испытуемого в отдельности, как среднее значение амплитуды в заданном временном интервале. Латентный период и интервалы оценивались по усредненным данным отдельно для каждой группы. Интервалы определялись как ширина на половине высоты волны.

Статистический анализ проводился с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Поправка на множественность сравнений производилась умножением значения р на количество сравнений между данными группами.

Для определения локализации источников независимых компонентов вызванных потенциалов использовалась вЬСЖЕТА (РаБсиа1-Мащш, 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Поведенческие показатели. Больные шизофренией, по сравнению со здоровыми, допускают достоверно больше пропусков во время выполнения теста. Увеличение количества пропусков, то есть проб во, в которых испытуемый не нажимал на кнопку, может свидетельствовать о снижении

уровня внимания при шизофрении. Подобные результаты были получены в предыдущих исследованиях (Wohlberg, Kornetsky, 1973, Carter et al, 2001, Barch et al, 2001, Henik et al, 2002, Servan-Schreiber et al, 1996, Ford et al, 2004).

Достоверных различий по времени реакции обнаружено не было, но дисперсия времени реакции в группе больных была достоверно больше. Это может также свидетельствовать о нарушении уровня внимания, или отражать худшее построение модели действия у больных (Ford et al., 2004).

Внутри группы больных достоверных отличий по поведенческим показателям обнаружено не было, что свидетельствует о том, что такие факторы как прием нейролептиков, доминирующая симптоматика и форма заболевания мало влияют на выполнение теста.

Аиализ вызванных потенциалов больных шизофренией. Достоверных различий по амплитуде волн вызванных потенциалов в 4 типах проб при сравнении групп больных шизофренией находившихся и не находившихся на лечении, с преобладанием позитивной и негативной симптоматики и страдающими разными формами заболевания обнаружено не было. Отсутствие достоверных различий среди больных шизофренией позволило объединить всех больных в одну группу для сравнения с нормой.

Сравнительный анализ вызванных потенциалов в группах больных шизофренией и здоровых испытуемых. Результаты сравнения амплитуды вызванных потенциалов больных шизофренией и здоровых испытуемых, полученные в данной работе, полностью соответствуют существующим данным. В группе больных было обнаружено достоверное снижение амплитуды ранних и поздних позитивных волн вызванных потенциалов в пробах Novel, Go и NoGo. Достоверные различия амплитуды представлены на Рис. 1.

Подобные изменения зрительных вызванных потенциалов больных шизофренией связывают с нарушением системы распознавания сложных изображений (Doniger et al., 2002 и др.). В качестве причины снижения амплитуды поздних позитивных (Р300) волн у больных шизофренией разные авторы предполагают как физиологические, так и нейроанатомические причины. К возможным физиологическим причинам относится снижение

мотивации (Pfefferbaum et al., 1989) и нарушение системы поддержания внимания (Nuechterlein, Dawson, 1984). Нейроанатомические данные указывают на уменьшение объема серого вещества в областях, в которых, по данным исследований с использованием фМРТ и интракортикальных электродов, локализуются источники волн Р300 (обзор Ford et al., 1999).

Пробы Novel

Тб

оольные здоровые

Пробы Go

оольные здоровые

362 ж

200 400

больные шизофренией здоровые

Рис. 1. Групповые вызванные потенциалы, достоверно различающиеся по амплитуде в группах больных шизофренией и здоровых испытуемых и топографическое распределение активности. По оси ординат - амплитуда (мкВ), по оси абсцисс - время (мс). Вертикальный пунктир - время окончания второго стимула в паре. Тонкая линия — больные шизофренией, толстая линия - здоровые испытуемые. Звездочкой отмечены статистически достоверные различия амплитуды волн (р<0,05).

Анализ независимых компонентов вызванных потенциалов больных шизофренией. В результате проведенного исследования в вызванных потенциалах в 4 пробах теста Оо/Т-ТоОо парадигмы посредством пространственных фильтров были выделены 8 независимых компонентов с наибольшей амплитудой. Названия компонентов соответствуют локализации их источников, оцененной с помощью вЬСЖЕТА.

Рис. 2. Групповые независимые компоненты ВА 18 Medial и ВА 6 Medial больных шизофренией с преобладанием позитивной и негативной симптоматики, и топографическое распределение активности. По оси ординат -амплитуда (мкВ), по оси абсцисс - время (мс). Вертикальный пунктир -время окончания второго стимула в паре. Тонкая линия — больные с преобладанием позитивной симптоматики, толстая линия - больные с преобладанием негативной симптоматики. Звездочкой отмечены статистически достоверные различия по величине полуволн (р<0,05).

При сравнении групп больных шизофренией находившихся и не находившихся на лечении достоверных различий по величине полуволн независимых компонентов обнаружено не было.

Анализ независимых компонентов вызванных потенциалов выявил достоверное увеличение амплитуды двух компонентов в группе больных с преобладанием негативной симптоматики. Первый компонент, ВА 18 Medial, согласно данным sLORETA, генерируется в затылочной коре (поле 18) и отражает обработку зрительных стимулов (Рис. 2).

ВА 18 Medial позитивная негативная

(пробы NoGo) снмптомашка симптоматика

Ol

sLORETA

ВА 6 Medial

поштнвная симптоматика негативная симптоматика

(пробы NoGo)

MC

О 200 400

При сравнении тех же групп больных по отдельности с нормой, достоверных различий компонента В А 18 Medial обнаружено не было, что

говорит в пользу предположения о значительной вариабельности поздней негативной волны этого компонента, в том числе и у здоровых испытуемых.

Компонент ВА 6 Medial выделяется в вызванных потенциалах на NoGo стимулы, имеет центральное распределение и, согласно sLORETA, генерируется в области премоторной коры (Рис. 2). Область генерации этого компонента и латентность около 300 мс позволяет предположить, что он аналогичен компоненту РЗ, выделяемому в вызванных потенциалах на NoGo стимулы (Simson et al., 1977; Pfefferbaum et al., 1985), и независимому компоненту подавления в работе Kropotov et al. (2011). Функциональное значение компонента соответствует процессу торможения подготовленного действия (после второго стимула в пробе NoGo испытуемый должен воздержаться от нажатия на кнопку).

Более высокая амплитуда компонента ВА 6 Medial у больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики может быть следствием гиперфункции холинергической системы, предположительно связанной как с негативными симптомами (Tandon, Greden, 1991; Tandon et al., 1992), так и с повышением амплитуды Р300 (Hammond et al., 1987; Drieks et al., 1994). Однако, сравнение амплитуды компонентов вызванных потенциалов больных, находившихся и не находившихся на лечении нейролептиками, не выявило достоверных отличий амплитуды между двумя группами. Таким образом, в данной работе не получено доказательств влияния уровня дофамина на амплитуду полуволн исследованных независимых компонентов, и различие независимого компонента ВА 6 Medial между группами больных с преобладанием позитивной и негативной симптоматики не может быть объяснено с позиции дофаминовой гипотезы.

Группы больных разными формами шизофрении отличались по динамике сигналов только одного независимого компонента Audit, генерируемого в верхне-теменной коре (Рис. 3). Сравнение компонента Audit больных разными формами с нормативной группой показало, что величина этой полуволны больше в группах здоровых испытуемых и больных параноидной формой, в то время как в других группах больных она уменьшена.

В литературе встречаются данные об изменении активности верхнетеменной области коры при шизофрении. По-видимому, верхне-теменная область отражает зрительно-моторные трансформации (Goodale and Milner, 1992), особенно обработку сенсорных данных о собственных действиях (Vail Ian court et al., 2006), и активируется при наличии несоотвествия сенсорной и моторной информации при совершении действия (Balslev et al., 2006).

Полученные данные представляют особый интерес, поскольку противоречат предыдущим наблюдениям (Farrer et al., 2004; Schnell et al., 2008) и позволяют предположить, что проявления позитивной симптоматики связаны не только с нарушениями работы верхней теменной коры, но и основываются на дисфункции других структур.

Audit (пробы Novel)

СЗ

AiA'-. - ■ дач**. > sä—J1 VV^J'^V^a ЯРИВ

272 MC "2 500

мкВ

простая форма параноидная форма к ататоно-г е бе фр era и еск ая форма

Рис. 3. Групповой независимый компонент Audit больных простой, параноидной и кататоно-гебефренической формами шизофрении, и топографическое распределение активности. По оси ординат - амплитуда (мкВ), по оси абсцисс — время (мс). Вертикальный пунктир — время окончания второго стимула в паре. Тонкая линия - больные простой формой, толстая линия — больные параноидной формой, пунктирная линия - больные кататоно-гебефренической формой. Звездочкой отмечено статистически достоверное (р<0,05) различие по величине полуволны между группами больных параноидной и кататоно-гебефренической формами.

Сравнительный анализ независимых компонентов вызванных потенциалов больных шизофренией и здоровых испытуемых. Анализ независимых компонентов вызванных потенциалов выявил достоверное

мкВ

мс

0 200~400

04-

снижение величины ранних и поздних полуволн в группе больных шизофренией по сравнению со здоровыми испытуемыми (Рис. 4).

Височный компонент. Независимый компонент вызванных потенциалов ВА 39 Right генерируется в правой височно-затылочной области. Литературные данные свидетельствуют о том, что волна N170 этого компонента, аналогичная таковой в вызванных потенциалах, отражает процесс распознавания зрительных стимулов (Itier, Taylor, 2004). Данные, полученные в этой работе, указывают на большее снижение активности правой затылочно-височной области у больных шизофренией.

Эти результаты могут быть объяснены с позиции гипотезы В.Б. Стрелец, согласно которой преобладание позитивной и негативной симптоматики при шизофрении связывается со снижением активности разных полушарий: при преобладании позитивных симптомов - левого, негативных - правого (Стрелец, 1999). Хотя в данной работе сравнение групп больных с преобладанием позитивной и негативной симптоматики не выявило достоверных отличий по величине компонента ВА 39 Right, следует учитывать, что преобладание позитивной симптоматики при шизофрении не бывает абсолютным, для постановки диагноза у больного должны присутствовать негативные симптомы. Следовательно, на основании полученных данных можно предположить, что негативная симптоматика была связана с асимметричными нарушениями активности правого полушария.

Наиболее значительное снижение амплитуды в группе больных шизофренией наблюдалось для поздних позитивных волн вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов (Р300 компоненты вызванных потенциалов) (Рис. 1,4).

Компонент РЗа. Независимый компонент РЗа выделяется в вызванных потенциалах на второй стимул в пробах Novel, в которых изображение человека сопровождалось звуковым сигналом. Временная динамика и топография компонента позволяют предположить, что он аналогичен компоненту РЗа вызванных потенциалов, регистрируемых в тесте oddball парадигмы на редкий, «отвлекающий» стимул (Polich and Criado, 2006).

Функциональное значение этого компонента соответствует реакции на новизну. Снижение величины полуволн компонента РЗа у больных может быть следствием того, что при шизофрении наблюдается снижение объема мозговых ресурсов, используемых для обработки стимулов (Pfefferbaum et al., 1989).

ВА 39 Right (пробы NoGo) В А 5 Medial (пробы Go)

Тб _ sLORETA Pz ... sLORETA

-4.000 176 mc. мкВ

РЗа (пробы Novel)

-6.000 336 MC мкВ

ВА 6 Medial (пробы NoGo)

Cz * ^тЛш^ 6.000

-5.000 216 мс мкВ

О

мкВ

больные Ш1 гзофренней Cz ■ здоровые

-6.000 332 мс мкВ

ВА 25 Medial (пробы NoGo)

мс

О 200 400

-6.000 400 мс мкВ

Рис. 4. Групповые независимые компоненты вызванных потенциалов, достоверно различающиеся по амплитуде между больными и здоровыми испытуемыми, и топографическое распределение активности. По оси ординат -амплитуда (мкВ), по оси абсцисс - время (мс). Вертикальный пунктир - время окончания второго стимула в паре. Тонкая линия - больные шизофренией, толстая линия — здоровые. Звездочкой отмечены статистически достоверные различия по величине полуволн (р<0,05).

Компонент ВА 5 Medial. Независимый компонент ВА 5 Medial выделяется в вызванных потенциалах на второе изображение животного в пробах Go, то есть в пробах, в которых испытуемый нажимал на кнопку, и отражает процесс вовлечения в действие (Verleger, 2008). Латентность и топография компонента ВА 5 Medial соответствуют параметрам волны РЗЬ выделяемой в вызванных потенциалах в различных тестах, в том числе в тестах

oddball парадигмы, в которых его появление вызывали target-стимулы (Polich, 2007).

В основе снижения амплитуды компонентов РЗа и ВА 5 Medial (РЗЬ) могут лежать морфологические причины. В МРТ исследованиях выявлено снижение объема серого вещества в лобных и височно-теменных областях у больных шизофренией (Pearlson et al., 1996; Sullivan et al., 1998), a фМРТ исследования с использованием теста oddball парадигмы показали, что снижение амплитуды волны РЗа коррелирует с уменьшением объема серого вещества лобных долей, а снижение амплитуды волны РЗЬ — с уменьшением объема серого вещества теменных (Ford et al., 1994а) и височных (Egan et al., 1993; McCarley et al., 1993) областей коры.

Компонент ВА 6 Medial. Независимый компонент ВА 6 Medial выделяется в вызванных потенциалах на NoGo-стимулы, имеет латентность около 300 мс, согласно данным sLORETA, генерируется в премоторной (дополнительной моторной) коре и отражает процесс торможения подготовленного действия (Kropotov, et al., 2011). Амплитуда позитивной полуволны компонента ВА 6 Medial была значительно снижена в группе больных шизофренией по сравнению с нормой. Это отражает хорошо известное нарушение процесса торможения действия у больных шизофренией (Badcock et al., 2002; Enticott et al., 2008), и согласуется с концепцией гипофронтальности при шизофрении (Ingvar and Franzen, 1974). Данные о снижении активности дополнительной моторной коры при шизофрении были получены также в ПЭТ Ortuno et al. (2004) и фМРТ исследованиях (Schröder et al. 1995).

Величина поздней позитивной полуволны компонента значительно больше в NoGo пробах, по сравнению с Go пробами и область генерации расположена фронтальнее, чем область генерации компонента ВА 5 Medial (РЗЬ) в Go пробах. Такой паттерн неоднократно описывался в исследованиях на здоровых испытуемых (Simson et al., 1977; Pfefferbaum et al., 1985; Bokura et al., 2001) и получил название «NoGo антериоризация». В более поздних исследованиях было выявлено уменьшение его выраженности при шизофрении (Fallgatter and Müller, 2001).

Компонент ВА 25 Medial. Независимый компонент ВА 25 Medial также выделяется в вызванных потенциалах на NoGo-стимулы, имеет фронтальное распределение и латентность около 400 мс. По пространственно-временным характеристикам он аналогичен субкомпоненту P3ng (Olbrich et al., 2005; Makeig et al., 1999), выделенному с помощью разложения на независимые компоненты. Этот компонент генерируется в передней цингулярной коре (Strik et al., 1998; Fallgatter et al., 2002; Поляков и др., 2011a) и его функциональное значение соответствует операции мониторинга результатов действий посредством сравнения программы планируемого аффективно - когнитивно -двигательного поведения с его текущей реализацией (Carter et al., 1998; Botvinick et al., 2001). Величина поздней позитивной полуволны этого компонента была достоверно ниже в группе больных шизофренией. Разностные кривые вызванных потенциалов и независимые компоненты для разностных кривых вызванных потенциалов. Расчет разностных кривых вызванных потенциалов для проб NoGo-Go и p-h-p-p (Novel-Ignore) позволяет получить графики различия активации в типах проб, отличающихся только вторым стимулом в паре (Luck, 2005). В условии p-h-p-p можно выявить разницу в обработке мозгом разных категорий стимулов (растение и человек), которая сочетается с реакцией на звук, подаваемый в пробах Novel совместно с изображением человека. Добавление такого звукового сигнала в пробах Novel позволило выделить из разностных кривых волны вызванных потенциалов и независимые компоненты вызванных потенциалов, отражающие реакцию на новый стимул. В разностных кривых NoGo-Go, кроме сенсорного рассогласования (изображения животного и растения), выделяется и корреляты двигательного рассогласования (нажатие и не нажатие на кнопку). Максимум сенсорного рассогласования наблюдается в затылочно-височных областях, так как эти структуры ответственны за сравнение зрительных стимулов, максимумы двигательного рассогласования и реакции на новизну локализованы в центральных отведениях (Кропотов, 2010) (Рис.5,6).

Снижение амплитуды волн разностных кривых p-h - р-р у больных шизофренией может быть следствием нарушения реакции на новизну и говорит

в пользу гипотезы о и уменьшении объема мозговых ресурсов, используемых для обработки новых стимулов (Pfefferbaum Й а1., 1989). Достоверное снижение амплитуды волны разностных кривых N060-60, распределенной в центральных отведениях, по-видимому, является следствием редукции амплитуды волны Р300 в условии N060 и/или уменьшения выраженности эффекта N060 антериоризации.

Разность р-1г - р-р Разность \оСо - Со

Т5 больные здоровые

Рис. 5. Разностные кривые групповых вызванных потенциалов, достоверно различающиеся по амплитуде между группами больных шизофренией и здоровых испытуемых, и топографическое распределение активности. По оси ординат - амплитуда (мкВ), по оси абсцисс - время (мс). Вертикальный пунктир - время окончания второго стимула в паре. Тонкая линия - больные шизофренией, толстая линия - здоровые испытуемые. Звездочкой отмечены статистически достоверные различия амплитуды волн (р<0,05).

Компонент Pia. Временная динамика и топография полуволн компонента РЗа, отражающего реакцию на звуковой (новый) стимул, были сходны с таковыми характеристиками компонента, выделенного в пробе Novel. Величина полуволн этого компонента также была достоверно ниже в группе больных (Рис.6).

Затылочный компонент. В разностных кривых NoGo-Go амплитуда

ранней негативной волны компонента ВА 18 Medial оказалась достоверно

22

396 мс 388 мс

больные шизофренией ■здоровые

больше у больных шизофренией по сравнению с нормой. Такое отличие свидетельствует о том, что в условии во амплитуда этой волны была больше, чем в 1ЧоСто. Поскольку в литературе подобных данных не встречается, полученное различие требует дополнительного исследования для выявления его функционального смысла.

ВА 18 Medial (разность NoGo - Go)

sLORETA

ВА 5 Medial (разность NoGo - Go)

sLORETA

344 mc

;.500 mkB

P3a (разность p-h - p-p)

Gz*

BA 6 Medial (разность NoGo - Go)

gjMKB 4

o. 0

-больные шизофренией - здоровые

ВА 25 Medial (разность NoGo - Go)

Cz

0 200400

-4.500 412 mc mkB

Рис. 6. Групповые независимые компоненты для разностных кривых (ЫоСго-Сго, р-Ь - р-р) вызванных потенциалов, различающиеся между группами больных и здоровых испытуемых, и топографическое распределение активности. По оси ординат - амплитуда (мкВ), по оси абсцисс - время (мс). Вертикальный пунктир — время окончания второго стимула в паре. Тонкая линия - больные шизофренией, толстая линия - здоровые. Звездочкой отмечены статистически достоверные различия по величине полуволн (р<0,05).

Компоненты ВА 5 Medial, ВА б Medial, ВА 25 Medial. Поздние позитивные полуволны независимых компонентов ВА 5 Medial, ВА 25 Medial и ВА 6 Medial имели временную динамику и топографию, аналогичные таковым, полученным в условиях Go и NoGo. Их величина также была ниже в группе больных по сравнению с нормой. Компоненты ВА 6 Medial и ВА 25 Medial

23

были представлены не только позитивными, но и негативными полуволнами. Негативная полуволна компонента ВА 6 Medial, по-видимому, отражает процесс сенсорного рассогласования (Kropotov et al., 2011), максимум которого наблюдается в затылочно-височных областях.

По мнению некоторых авторов (van Veen and Carter, 2002; Botvinik, 2007; Kropotov et al., 2011), негативная полуволна компонента ВА 25 Medial связана с операцией мониторинга конфликта между подготовленным и требуемым действием, ее амплитуда была достоверно ниже в группе больных шизофренией (Рис.6).

Результаты данной работы выявили значительные отличия по величине полуволн независимых компонент вызванных потенциалов в Go/NoGo тесте при сравнении больных шизофренией с нормой и небольшое количество отличий внутри группы больных. Эти данные позволяют рассматривать независимые компоненты вызванных потенциалов в Go/NoGo тесте в качестве дополнительного критерия для диагностики шизофренического процесса.

Полученные нами результаты подтверждают снижение эффекта NoGo антериоризации у больных шизофренией, свидетельствующее в пользу концепции гипофронтальности при шизофрении (Ingvar and Franzen, 1974).

ВЫВОДЫ

1) При выполнении теста в Go/NoGo парадигме больные шизофренией допускали больше пропусков значимых стимулов, и дисперсия времени реакции у них была больше, чем у здоровых испытуемых, что указывает на снижение уровня внимания.

2) Сравнение групп больных, принимавших и не принимавших антипсихотические препараты, и больных с разными формами шизофрении (параноидной, простой и кататоно-гебефренической) не выявило достоверных различий по амплитуде физиологических параметров (вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов), зарегистрированных во время выполнения теста и отражающих работу системы селекции действий.

3) Преобладание негативной симптоматики в клинической картине заболевания сопровождается увеличением полуволны независимого компонента вызванных потенциалов, локализующегося в затылочной области и связанного с восприятием зрительного стимула, а также величины полуволны компонента, локализующегося в премоторной коре и связанного с подавлением подготовленного действия, что свидетельствует в пользу гипотезы о различных процессах, обеспечивающих эти состояния.

4) У больных, по сравнению с нормой, достоверно уменьшена величина волн вызванных потенциалов и полуволн независимых компонентов вызванных потенциалов (в том числе и разностных кривых), связанных с обработкой зрительных стимулов, звукового (нового) стимула и работой системы селекции действий, локализующихся в затылочно-височной, премоторной, теменной и передней цингулярной коре.

5) Снижение у больных шизофренией величины волн вызванных потенциалов и полуволн независимых компонентов вызванных потенциалов, локализующихся во фронтальных, теменных и височных областях коры, может указывать на снижение активности этих областей при шизофрении.

Основные публикации по теме диссертации

1. Пронина М.В., Белоушко Е.Е. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией // Материалы Х1П научной школы-конференции молодых ученых по физиологии ВНД и нейрофизиологии. -Москва, 14-16 октября 2009, С. 64.

2. Пронина М.В., Белоушко Е.Е., Кропотов Ю.Д. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией в GO/NOGO тесте // Материалы Шестого Международного Междисциплинарного Конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак, Крым, Украина, 5-15 июня 2010, С. 240-241.

3. Pronina M.V., Kropotov J.D., Polyakov Y.I., Müller A., Ponomarev V.A. Independent components analysis of event-related potentials in schizophrenia in go/nogo test// Proceedings of the 15th World congress of psychophysiology of the

International Organization of Psychophysiology (I.O.P.) Budapest, Hungary, 2010, -P. 251-252.

4. Пронина M.B., Кропотов Ю.Д., Поляков Ю.И.. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией с преобладанием позитивной и негативной симптоматики // Материалы Седьмого Международного Междисциплинарного Конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак, Крым, Украина, 3-13 июня 2011, - С. 348.

5. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Поляков Ю.И., Пономарев В.А. Особенности независимых компонентов вызванных потенциалов больных шизофренией // Сборник статей Всероссийской Школы Молодых Ученых в Области Психического Здоровья, г. Суздаль, 28 сентября-1 октября 2011, С. 279-284.

6. Поляков Ю.И., Кропотов Ю.Д., Пронина М.В., Пономарев В.А., Плотникова И.В., Точилов В.А. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией // Профилактическая и киническая медицина, 2011, №3(40).-С. 251-255.

7. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Мурашов П.В. Возможность тренировки амплитуды независимых компонент вызванных потенциалов в GO/NOGO тесте методом биообратной связи// Физиология человека. - 2011. - Т. 37, № 3,- С. 13-18.

8. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Поляков Ю.И., Пономарев В.А., Митрофанов А.Ю. Независимые компоненты когнитивных вызванных потенциалов больных разными формами шизофрении // Материалы Международной научно-практической конференции «Теория и практика актуальных исследований».- Краснодар , 17 апреля 2012 , - С. 133-137.

9. M.V.Pronina, J.D. Kropotov ,Y.Y. Polyakov, V.A. Ponomarev, A.Müller Special features of independent components for event-related potentials from schizophrenics and patients with obsessive-compulsive disorder // Материалы Пятой Международной Конференции по когнитивной науке, г. Калининград, 18-24 июня 2012, С. 826-827.

10. Кропотов Ю.Д., Пронина М.В., Поляков Ю.И., Пономарев В.А. Функциональные биомаркеры в диагностике психических заболеваний: когнитивные вызванные потенциалы // Физиология человека. - 2013.- Т.39, №1. - С.1-12.

Подписано в печать 11.01.13 Формат 60х84'/16 Цифровая Печ. л. 1.5 Тираж 100 Заказ 04/01 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Пронина, Марина Владимировна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Шизофрения.

1.1. Определение и эпидемиология шизофрении.

1.2.Клинические проявления шизофрении.

1.3.Причины развития шизофрении.

1.3.1. Генетические факторы.

1.3.2. Внешние факторы.

1.4.Нейрофизиологические изменения у больных шизофренией.

1.4.1. Структурные изменения головного мозга.

1.4.2. Изменения функциональной активности головного мозга.

1.4.3. Биохимические показатели.

2. Терапия шизофрении.

2.1.Механизм действия и фармакологические эффекты типичных антипсихотиков.

2.2.Механизм действия и фармакологические эффекты атипичных антипсихотиков.

3. Психические процессы контроля поведения.

4. Теория программирования действий.

5. Методы исследования функциональной активности головного мозга

5.1.Метод вызванных потенциалов.

5.2.Метод независимых компонент.

5.3.Электромагнитная томография низкого разрешения.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВП И НЕЗАВИСИМЫХ КОМПОНЕНТОВ ВП БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ.

3.1. Поведенческие показатели.

3.2. Анализ вызванных потенциалов.

3.3. Анализ независимых компонентов вызванных потенциалов

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВП И НЕЗАВИСИМЫХ КОМПОНЕНТОВ ВП БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ЗДОРОВЫХ ИСПЫТУЕМЫХ.

4.1 Сравнительный анализ вызванных потенциалов.

4.2 Сравнительный анализ независимых компонентов вызванных потенциалов.

4.3 Сравнительный анализ динамики разностных кривых вызванных потенциалов.

4.4 Сравнительный анализ независимых компонентов для разностных кривых вызванных потенциалов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Вызванные потенциалы и независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией"

Актуальность исследования Шизофрения является эндогенным психическим заболеванием, приводящим к инвалидизации и, зачастую, утрате трудоспособности. По данным ВОЗ шизофренией страдает около 1% населения.

В последние десятилетия растет интерес исследователей к нейрофизиологическим и морфологическим изменениям у больных шизофренией, которые могли бы пролить свет на механизмы развития заболевания. Однако однозначных результатов получить пока не удалось. До сих пор не найдено диагностических критериев шизофрении по данным лабораторных или психологических тестов и методов нейрокартирования. Диагноз шизофрения, как и многих других психических расстройств, со времен Крепелина ставится на основании только клинического впечатления врачей.

Среди множества признаков когнитивных нарушений при шизофрении основными являются ослабление внимания, планирования, способности к инициации и регулированию целенаправленного поведения, что указывает на дисфункцию системы управления (Randolph et al., 2003; Green, 1998 и др.).

Традиционно для изучения функций и дисфункций системы управления используются тесты oddball и Go/NoGo парадигмы. Предполагается, что дисфункция указанной системы ведет к поломке механизмов выделения и подавления программ действия в соответствии с текущей ситуацией, что выражается в изменении параметров вызванных потенциалов в указанных тестах, в особенности их поздних позитивных компонент (Р300).

Вопрос о нарушении работы системы селекции действий при шизофрении, до сих пор остается недостаточно исследованным. Начиная с первой работы Roth и Cannon (1972) снижение амплитуды Р300 у больных шизофренией было показано много раз (Levit et al., 1973; Pritchard, 1986; Shenton et al., 1989; McCarley et al, 1989; Ford et al., 1992; 1994c). Однако, результаты исследований во многом противоречивы. Причиной этому может быть многообразие симптомов болезни, их комбинаций и соответствующее разнообразие препаратов, применяемых для коррекции состояния больных.

Применение методов вживленных электродов и функциональной магнитно-резонансной томографии показали, что генерация активности, аналогичной компонентам Р300 происходит в разных областях мозга на разные стимулы тестов oddball и Go/NoGo парадигмы. Так, область активации после стимула-мишени в тестах oddball парадигмы соответствовала височно-теменной, фронтальной и передней цингулярной областям коры (McCarthy et al., 1997; Menon et al., 1997; Halgren et al., 1998; Ford et al., 1999). В работах с использованием Go/NoGo теста изменение активности на NoGo стимулы наблюдалась в префронтальных и особенно передних цингулярных областях коры (Strik et al., 1998; Fallgatter et al., 2002).

Эти данные указывают на существование, по крайней мере, нескольких генераторов волн Р300, возникающих на разные стимулы и в разных условиях. Можно предположить, что вызванные потенциалы, зарегистрированные с поверхности головы, содержат в себе сигналы от нескольких источников, активных в каждый момент времени. Так как вызванные потенциалы могут быть описаны суммой линейных комбинаций, которые являются в некотором смысле независимыми, для разделения сигналов от разных источников к данным был применен математический метод, называемый методом независимых компонент (ICA) (Jutten, Hérault, 1991; Comon, 1994; Bell, Sejnowski, 1995). Разложение вызванных потенциалов в Go/NoGo тесте методом независимых компонент показывает, что традиционный компонент вызванных потенциалов Р300, содержит в себе несколько составляющих, имеющих различную локализацию, временную динамику и функциональный смысл (Kropotov et al., 2011).

Несмотря на большое количество работ по исследованию нарушений процессов, связанных с обработкой сенсорной информации и работой системы контроля действий, при шизофрении, пространственная локализация этих нарушений до сих пор не определена. Применение метода независимых компонент позволяет разделить сигналы, отражающие отдельные звенья процессов переработки стимула и принятия решения, выявить их изменения при шизофрении, и определить методом бЬСЖЕТА (Разсиа1-Магцш, 2002) локализацию их источников с хорошей точностью.

Данные о нейрофизиологических механизмах нарушений у таких больных могут лечь в основу разработки дополнительных объективных диагностических критериев в рамках синдромологической или нозоологической диагностики.

Таким образом, использование метода независимых компонент для исследования нарушения работы системы контроля действий при шизофрении является, безусловно, актуальным.

Объект исследования - больные шизофренией и здоровые испытуемые. Предмет исследования - сравнительный анализ поведенческих характеристик и особенностей усредненных по группе (групповых) вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов при выполнении теста в парадигме ОоЛчГоОо. Цели:

1. Разделение процессов обработки сенсорных стимулов и селекции действий в тесте Оо/ЫоОо парадигмы и уточнение локализации их источников с помощью метода независимых компонент.

2. Выявление компонентов, значимо различающихся в группе больных шизофренией и между группами больных и здоровых испытуемых.

Основные задачи исследования:

1. Выделение независимых компонентов вызванных потенциалов, связанных с процессами обработки сенсорных стимулов и селекции действий у больных шизофренией и здоровых испытуемых.

2. Выявление принципиальных различий в процессах обработки сенсорных стимулов и селекции действий между группами больных шизофренией, принимавших и не принимавших нейролептики, с преобладанием в клинической картине позитивной и негативной симптоматики и с разными формами шизофрении.

3. Выявление различий в процессах обработки сенсорных стимулов и селекции действий у больных шизофренией по сравнению с группой здоровых испытуемых. Методолого-теоретическая база исследования. Двустимульная модификация Go/NoGo теста, использованная в данной работе, была впервые применена Симеоном (Simson et al., 1977). Суть парадигмы этого теста заключается в равновероятном и случайном предъявлении двух категорий стимулов, на одни из которых (Go стимулы) испытуемый должен реагировать, например, нажатием кнопки, а на другие (NoGo стимулы) должен воздерживаться от ответа. Эксперименты, проведённые с использованием данной модификации теста, показали, что в вызванных потенциалах головного мозга у испытуемых выделяются три поздних позитивных компонента, предположительно связанных с процессами вовлечения в действие, подавлением действия и сравнением ожидаемого действия с осуществленным (Carter et al., 1998; Bokura et al., 2001; Botvinick et al., 2001; Verleger, 2008; Кропотов, 2010).

В недавней работе Ю.Д. Кропотова с соавторами (Kropotov et al., 2011) к вызванным потенциалам в двустимульном Go/NoGo тесте был применен метод независимых компонент. Пробами теста являлись пары зрительных стимулов: животное-животное (проба Go), животное-растение (проба NoGo), растение-растение (проба Ignore), и растение-человек (проба Novel). Пробы подавались в случайном порядке с вероятностью 25%. Novel проба сопровождалась звуковым сигналом.

Вызванные потенциалы на второй стимул в пробах Go и NoGo раскладывались на независимые компоненты. Выбранные 6 компонентов, имеющих наибольшую амплитуду (Табл. 1) анализировались в трех вариациях одного и того же теста. Различия вариантов теста состояли в том, после каких пар стимулов (животное-животное, животное-растение или и тех, и других) испытуемым необходимо было нажимать на кнопку. Такие экспериментальные условия позволили выделить компоненты, связанные с процессами детекции сенсорного рассогласования (В А 39 Left, В А 39 Right), вовлечения в действие (ВА 5 Medial), подавления действия (ВА 6 Medial) и мониторинга действия (ВА 25 Medial).

Таблица 1. Независимые компоненты, выделенные в вызванных потенциалах в Go/NoGo тесте. Названия компонентов соответствуют локализации источников, определенной методом sLORETA.

Компонент Проба Локализация источника (по бЕС^ТА)

В А 18 Medial NoGo затылочная кора

ВА 39 Left NoGo левая затылочно-височная кора

В А 39 Right NoGo правая затылочно-височная кора

ВА 5 Medial Go теменная кора

ВА 6 Medial NoGo премоторная кора

ВА 25 Medial NoGo передняя цингулярная кора

Применение метода независимых компонент к вызванным потенциалам в пробах Novel, в которых вместе с зрительными стимулами предъявлялся «новый» звуковой стимул, позволило выделить еще два независимых компонента с высокой амплитудой, предположительно отражающих реакцию на неожиданный звуковой стимул (Поляков и др., 2011а, Поляков и др., 20116, Поляков и др., 2011в; Кропотов и др, 2013). Эти компоненты представлены в Табл. 2.

Таблица 2. Независимые компоненты, выделенные в вызванных потенциалах на второй стимул в пробе Novel в Go/NoGo тесте.

Компонент Проба Локализация источника (по sLORETA)

РЗа Novel премоторная кора

Audit Novel левая верхне-теменная кора

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторы наличия лечения антипсихотическими препаратами и формы заболевания не влияют или мало влияют на вызванные потенциалы и независимые компоненты вызванных потенциалов, отражающие работу системы селекции действий у больных шизофренией.

2. Различия независимых компонентов вызванных потенциалов у больных с преобладанием позитивной и негативной симптоматики, говорят в пользу гипотезы о различных процессах, обеспечивающих эти состояния.

3. Различия вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов между группами больных и здоровых испытуемых свидетельствуют в пользу того, что при шизофрении наблюдаются нарушения работы системы селекции действий.

4. Уменьшение у больных амплитуды вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов в лобных, теменных и затылочно-височных областях коры позволяет предположить снижение активности этих областей.

Научная новизна результатов. В работе впервые предложено рассматривать метод независимых компонент в качестве дополнительного объективного критерия для диагностики шизофренического процесса.

Впервые были разделены процессы подавления действия и мониторинга результатов действия у больных шизофренией, которые в традиционных вызванных потенциалах не могут быть проанализированы по отдельности.

Впервые у больных шизофренией были выделены независимые компоненты вызванных потенциалов, связанные с обработкой зрительных и слуховых стимулов.

В работе впервые предложена гипотеза о том, что у всех больных шизофренией, по крайней мере, некоторые процессы обработки сенсорных стимулов и управления действиями нарушены сходным образом.

Впервые уточнена локализация изменений когнитивных вызванных потенциалов у больных по сравнению со здоровыми испытуемыми, что позволило сделать вывод о нарушении функций конкретных областей при шизофрении.

Научно-практическая ценность работы. Анализ независимых компонентов вызванных потенциалов у больных косвенно подтверждает существующие литературные данные о снижении активности фронтальных и теменных областей при этом заболевании, что согласуется с теорией гипофронтальности при шизофрении. Различия независимых компонентов вызванных потенциалов у больных с преобладанием позитивной и негативной симптоматики, могут говорить в пользу гипотезы о различных процессах, обеспечивающих эти состояния.

Значительные (с высоким уровнем статистической значимости) отличия по величине отдельных составляющих независимых компонентов вызванных потенциалов в Оо/1ЧоОо тесте при сравнении больных шизофренией с нормой и небольшое количество отличий внутри группы больных позволяют рассматривать данные параметры работы мозга в качестве дополнительного критерия для диагностики шизофренического процесса.

Апробация диссертационной работы состоялась 22.03.2012 на межлабораторном заседании Федерального Государственного Бюджетного Учреждения науки Института мозга им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук. Основные положения диссертации были представлены на: конференции, посвященной 20-летнему юбилею Института Мозга человека, РАН, в апреле 2010 года,

XIV конференции Украинской Противоэпилептической Лиги "Диагностика, лечение и социальные аспекты эпилепсии" (13-15 мая, 2010, Харьков, Украина),

Шестом Международном Междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (5-15 июня 2010, Судак, Крым, Украина),

XIII Международной конференции «Актуальные направления в неврологии» (27-29 апреля 2011, Судак, Крым, Украина)

Седьмом Международном Междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (3-13 июня 2011,Судак, Крым, Украина)

Всероссийской Школе Молодых Ученых в Области Психического Здоровья (28 сентября-1 октября 2011, г.Суздаль, Россия).

III Съезде Физиологов СНГ (1-6 октября 2011, Ялта, Крым, Украина) Пятой Международной Конференции по когнитивной науке (18-24 июня 2012, г. Калининград, Россия). Основные публикации по теме диссертации

1. Пронина М.В., Белоушко Е.Е. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией // Материалы XIII научной школы-конференции молодых ученых по физиологии ВНД и нейрофизиологии. - Москва, 14-16 октября 2009, С. 64.

2. Пронина М.В., Белоушко Е.Е., Кропотов Ю.Д. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией в GO/NOGO тесте // Материалы Шестого Международного Междисциплинарного Конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак, Крым, Украина, 5-15 июня 2010, С. 240 - 241.

3. Pronina M.V., Kropotov J.D., Polyakov Y.I., Müller A., Ponomarev V.A. Independent components analysis of event-related potentials in schizophrenia in go/nogo test// Proceedings of the 15th World congress of psychophysiology of the International Organization of Psychophysiology (I.O.P.) Budapest, Hungary, 2010, - P. 251-252.

4. Поляков Ю.И., Кропотов Ю.Д., Пронина M.B., Пономарев В.А., Плотникова И.В., Точилов В.А. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией // Профилактическая и киническая медицина, 2011, №3 (40). - С. 251-255.

5. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Поляков Ю.И. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией с преобладанием позитивной и негативной симптоматики // Материалы Седьмого Международного Междисциплинарного Конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак, Крым, Украина, 313 июня 2011, - С. 348.

6. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Поляков Ю.И., Пономарев В.А. Особенности независимых компонентов вызванных потенциалов больных шизофренией // Сборник статей Всероссийской Школы Молодых Ученых в Области Психического Здоровья, г.Суздаль, 28 сентября-1 октября 2011, С. 279-284.

7. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Мурашов П.В. Возможность тренировки амплитуды независимых компонент вызванных потенциалов в GO/NOGO тесте методом биообратной связи// Физиология человека. -2011.-Т. 37, №3.- С. 13-18.

8. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Поляков Ю.И., Пономарев В.А., Митрофанов А.Ю. Независимые компоненты когнитивных вызванных потенциалов больных разными формами шизофрении // Материалы Международной научно-практической конференции «Теория и практика актуальных исследований».- Краснодар , 17 апреля 2012 , - С. 133-137.

9. M.V.Pronina, J.D. Kropotov ,Y.Y. Polyakov, V.A. Ponomarev, A.Miiller Special features of independent components for event-related potentials from schizophrenics and patients with obsessive-compulsive disorder // Материалы Пятой Международной Конференции по когнитивной науке, г. Калининград, 18-24 июня 2012, С. 826-827.

10. Кропотов Ю.Д., Пронина М.В., Поляков Ю.И., Пономарев В.А. Функциональные биомаркеры в диагностике психических заболеваний: когнитивные вызванные потенциалы // Физиология человека. - 2013.-Т.39, №1. - С.1-12.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Пронина, Марина Владимировна

ВЫВОДЫ

1) При выполнении теста в Оо/1ЧоОо парадигме больные шизофренией допускали больше пропусков значимых стимулов, и дисперсия времени реакции у них была больше, чем у здоровых испытуемых, что указывает на снижение уровня внимания.

2) Сравнение групп больных, принимавших и не принимавших антипсихотические препараты, и больных с разными формами шизофрении (параноидной, простой и кататоно-гебефренической) не выявило достоверных различий по амплитуде физиологических параметров (вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов), зарегистрированных во время выполнения теста и отражающих работу системы селекции действий.

3) Преобладание негативной симптоматики в клинической картине заболевания сопровождается увеличением полуволны независимого компонента вызванных потенциалов, локализующегося в затылочной области и связанного с восприятием зрительного стимула, а также величины полуволны компонента, локализующегося в премоторной коре и связанного с подавлением подготовленного действия, что свидетельствует в пользу гипотезы о различных процессах, обеспечивающих эти состояния.

4) У больных, по сравнению с нормой, достоверно уменьшена величина волн вызванных потенциалов и полуволн независимых компонентов вызванных потенциалов (в том числе и разностных кривых), связанных с обработкой зрительных стимулов, звукового (нового) стимула и работой системы селекции действий, локализующихся в затылочно-височной, премоторной, теменной и передней цингулярной коре.

5) Снижение у больных шизофренией величины волн вызванных потенциалов и полуволн независимых компонентов вызванных потенциалов, локализующихся во фронтальных, теменных и височных

ЬЫкЬк. к областях коры, может указывать на снижение активности этих областей при шизофрении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе были проанализированы процессы обработки сенсорных стимулов и селекции действий в группе больных шизофренией и выявлены различия этих процессов между группами больных и здоровых испытуемых. Было показано, что прием антипсихотических препаратов в группе больных шизофренией не влияет на амплитуду вызванных потенциалов и независимых компонентов вызванных потенциалов, связанных с обработкой зрительных стимулов, реакцию на новизну и процессами управления действиями.

Преобладание позитивной или негативной симптоматики в клинической картине заболевания выражалось в различии только двух независимых компонентов, связанных с обработкой зрительного стимула и операцией торможения действия. Локализация источников этих компонентов По sLORETA источники этих компонентов локализуются в затылочной и премоторной коре соответственно. Снижение амплитуды компонента, связанного с подавлением действия, наблюдалось и при сравнении каждой группы больных отдельно с группой здоровых испытуемых.

Среди групп больных с различными формами шизофрении (параноидной, простой и кататоно-гебефренической) достоверное отличие было обнаружено только между группами с параноидной и кататоно-гебефренической формой по величине полуволны независимого компонента, связанного с обработкой акустического стимула и генерируемого в левой верхне-теменной области коры.

Отсутствие достоверных различий вызванных потенциалов и небольшое количество различий независимых компонентов вызванных потенциалов внутри группы больных шизофренией позволило объединить всех больных для сравнения с группой здоровых испытуемых из Базы Данных HBI DataBase.

Сравнительный анализ данных больных шизофренией с нормой выявил достоверное снижение у больных амплитуды волн вызванных потенциалов и полуволн независимых компонентов вызванных потенциалов, связанных с распознаванием зрительных стимулов, реакцией на новизну и процессами управления действиями (вовлечением в действие, подавлением действия и мониторингом результатов действия). Локализация источников этих волн и независимых компонентов соответствует затылочно-височной, теменной и лобной областям коры. Аналогичные результаты были получены при сравнении разностных кривых вызванных потенциалов (Иово-Оо и р-Ь-р-р) и независимых компонентов для разностных кривых.

Полученные результаты подтверждают гипотезу о нарушении работы системы управления действиями при шизофрении, и косвенно свидетельствуют о снижении активности фронтальных и теменных областей при этом заболевании, что согласуется с теорией гипофронтальности при шизофрении. Различия независимых компонентов вызванных потенциалов у больных с преобладанием позитивной и негативной симптоматики, могут говорить в пользу гипотезы о различных процессах, обеспечивающих эти состояния.

Результаты данной работы выявили значительные отличия по величине полуволн независимых компонентов вызванных потенциалов в Оо/МоОо тесте при сравнении больных шизофренией с нормой и небольшое количество отличий внутри группы больных. Эти данные позволяют рассматривать независимые компоненты вызванных потенциалов в Оо/ЛоСо тесте в качестве дополнительного критерия для диагностики шизофренического процесса.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Пронина, Марина Владимировна, Санкт-Петербург

1. Андреева Н.Г. Структурно-функциональная организация нервной системы / Под ред. A.C. Батуева. СПб.: изд-во СПбГУ, 2005. - 264 с.

2. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека. Л.: Наука, 1980. - 208 с.

3. Тарах Ж.В., Новотоцкий-Власов В.Ю., Зайцева Ю.С., Ребрейкина А.Б., Стрелец В.Б. Частота спектрального пика альфа-активности и психопатологическая симптоматика при шизофрении // Журнал высшей нервной деятельности им.И.П.Павлова. 2011.-№ 4.- С. 444-451.

4. Гнездицкий В. В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. -М: МЕДпресс- информ, 2003. 264 с.

5. Ещенко Н. Д. Биохимия психических и нервных болезней. Избранные разделы: Учебное пособие. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004. - 180 с.

6. Жариков Н.М., Тюльпин Ю.Г. Психиатрия. М.: Медицина, 2002. — 544 с.

7. Зенков Л. Р., Ронкин М. А. Функциональная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей. М.: изд-во Медицина, 1991. - 640 с.

8. Иваницкий A.M. Мозговые механизмы оценки сигналов. М.: изд-во Медицина, 1976. - 298 с.

9. Канунников И. Е., Ветошева В. И. Современные представления о психофизиологической значимости Р300 // Физиология человека. 1988. -Т 14, №2.-С. 314-320.

10. Краснов В.Н. Диагностика шизофрении. Эпидемиология // Психиатрия: национальное руководство/ под ред Т.Б.Дмитриевой. В.Н.Краснова, Н.Г. Незнанова, В.Я. Семке, A.C. Тиганова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 444 446.

11. Кропотов Ю.Д. Мозговая организация восприятия и памяти: гипотеза программирования действий // Физиология человека. 1989. - Т. 15 - № 3 -С. 19-27.

12. Кропотов Ю.Д. Роль стриатума в селекции действий. // Физиологический журнал. 1997. - Т. 83, №. 1 - С.45-48.

13. Кропотов Ю.Д. Современная диагностика и коррекция синдрома нарушения внимания. СПб.: изд-во Элби-Спб, 2005. - 148 с.

14. Кропотов Ю.Д. Количественная ЭЭГ, когнитивные вызванные потенциалы и нейротерапия / Перевод с англ. под ред. В.А.Пономарева.-Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2010. 512 с.

15. Кропотов Ю.Д., Кропотова О.В., Пономарев В.А., Поляков Ю.И., Нечаев В.Б. Нейрофизиологические механизмы селекции действий и их нарушение при синдроме дефицита внимания // Физиология человека. -1999,- Т. 25, № 1.-С. 98- 106.

16. Кропотов Ю.Д., Пронина М.В., Поляков Ю.И., Пономарев В.А. Функциональные биомаркеры в диагностике психических заболеваний: когнитивные вызванные потенциалы // Физиология человека. 2013.- Т.39, №1. - С.1-12.

17. Кудинова М.П. Мыслободский М.С. О зависимости параметров вызванного потенциала мозга человека от состояния внимания // Журнал высшей нервной деятельности. 1968. - Т. 18, № 6. - С. 1027 - 1934.

18. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии.-М.: Изд-во Московского университета, 1973. 374 с.

19. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике / Перевод под ред. Ю.Л. Нуллера, С.Ю. Циркина. СПб: «Оверлайд», 1994. - С.85-109.

20. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001. - 238 с.

21. Наатанен Р. Внимание и функции мозга / Под ред. проф. E.H. Соколова. М.: изд-во МГУ, 1998. - 560 с.

22. Поляков Ю.И., Кропотов Ю.Д., Пронина М.В., Забегаловская Ю.Ю., Пономарев В. А., Плотникова И.В., Точилов В. А. Независимые компоненты вызванных потенциалов больных шизофренией // Профилактическая и киническая медицина, 2011(b). №3 (40). - С. 251255.

23. Пронина М.В., Кропотов Ю.Д., Мурашов П.В. Возможность тренировки амплитуды независимых компонент вызванных потенциалов в GO/NOGO тесте методом биообратной связи// Физиология человека. -2011.-Т. 37, № 3,- С. 13-18.

24. Рутман Э. М. Вызванные потенциалы в психологии и психофизиологии. М.: изд-во Наука, 1979.- 216 с.

25. Смулевич А.Б. Учение A.B. Снежневского и концепция позитивной -негативной шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. -Т. 6,-№2.-С. 6.

26. Снежневский A.B. Руководство по психиатрии Т.1./ под ред. A.B. Снежневского. М: Медицина, 1983. - 480 с.

27. Снежневский А.В. Шизофрения. Мультидисциплинарное исследование. М: Медицина, 1972. - 402 с.

28. Стрелец В.Б. Болезнь «раздвоенного» мозга // Природа. 1999. - №8.-С. 163-171.

29. Суворов Н.Б., Шаповалова К.Б. Неостриатум и инструментальное поведение. // Физиологический журнал СССР. 1986. - Т. 72. - С. 13371356.

30. Супин А.Я. Нейрофизиология зрения млекопитающих. М.: изд-во Наука, 1981.- 278 с.

31. Шагас Ч. Вызванные потенциалы мозга в норме и патологи. М.: Мир, 1975.-318 с.

32. Шаповалова К.Б.Современные представления о нейроморфологии и нейрохимии холинергической системы стриатума и ее роли в регуляции движения. // Журнал высшей нервной деятельности. 1996. - Т. 46. - С. 656.

33. Шахматова И.В. Генеалогические исследования // Шизофрения. Мультидисциплинарное исследование / Под ред. А. В. Снежневского.— М.: Медицина, 1972. С. 160-186.

34. Adams R., David A. S. Patterns of anterior cingulate activation in schizophrenia: a selective review // Neuropsychiatr Dis Treat. -2007.- V.3, №1.-P. 87-101.

35. Arce E., Leland D.S., Miller D.A., Simmons A.N., Winternheimer K.C., Paulus M.P. Individuals with schizophrenia present hypo- and hyperactivation during implicit cueing in an inhibitory task // Neuroimage. -2006. V. 32, № 2. - 704-713.

36. Andreasen N. The clinical assessment of thought, language, and conceptual disorders // Archives of General Psychiatry. 1979. V. 36. - P. 1325-1330.

37. Badcock J. C., Michie P. T., Johnson L., Combrinck J. Acts of control in schizophrenia: dissociating the components of inhibition // Psychological Medicine . 2002. - V. 32. - P. 287-297.

38. Balslev D., Nielsen F.A., Lund T.E., Law I., Paulson O.B. Similar brain networks for detecting visuo-motor and visuo-proprioceptive synchrony // Neuroimage.- 2006.-V. 31.-P. 308-312.

39. Barch D.M., Carter C.S., Braver T.S., Sabb F.W., MacDonald A. Ill, Noll D.C., Cohen J.D. Selective deficits in prefrontal cortex function in medication-naive patients with schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 2001. - V. 58. - P. 280-288.

40. Basar E. EEG-Brain dynamics. Relation between EEG and brain evoked potentials. Amsterdam: Elsiever, 1980. - 411 p.

41. Bechara A., Damasio H., Damasio A.R. Emotion, decision making and the orbitofrontal cortex. // Cereb Cortex. 2000. - V. 10, № 3. - P. 295-307.

42. Bediou B., Henaff M.A., Bertrand O., Brunelin J., d'Amato T., Saoud M., Krolak-Salmon P. Impaired fronto-temporal processing of emotion in schizophrenia // Neurophysiol Clin. 2007. - V. 37, № 2. - P. 77-87.

43. Bell A. J., Sejnowski T. J. An information-maximization approach to blind separation and blind deconvolution. // Neural Comput. 1995. - V. 7. - P. 11291159.

44. Benes F. M., Davidson J., Bird E. D. Quantitative cytoarchitectural studies of the cerebral cortex in schizophrenics // Archives of General Psychiatry. -1986.-V. 43.-P. 31-35.

45. Bennet M.R. Stress and anxiety in schizophrenia and depression : glucocorticoids, corticotropin-releasing hormone and synapse regression // Australian and New Zealand journal of psychiatry. 2008. - V. 42, №12. - P. 995-1002.

46. Berman K., Meyer-Lindenberg A. Functional brain imaging studies in schizophrenia // Neurobiology of Mental Illness / D.S. Charney, E.J. Nestler (Eds.). Oxford University Press: Oxford New York, 2004. - P. 311-324.

47. Blackwood D.H.R., Whalley L.J., Christie J.E., Blackburn I.M., St Clair D.M., Mclnnes A. Changes in auditory P3 event-related potential in schizophrenia and depression // Br J Psychiatry . 1987 . - V. 150 . - P. 154 -160.

48. Blackwood N.J., Howard R.J., Ffytche D.H., Simmons A., Bentall R.P., Murray R.M. Imaging attentional and attributional bias: an fMRI approach to the paranoid delusion// Psychol Med . 2000 . - V. 30, № 4 . - P. 873-883.

49. Bogerts B., Meertz E., Schonfeldt-Bausch R. Basal ganglia and limbic system pathology in schizophrenia: a morphometric study of brain volume and shrinkage // Arch Gen Psychiatry. 1985 . - V. 42 . - P. 784-791.

50. Bokura H., Yamaguchi Sh., Kobayashi Sh. Electrophysiological correlates for response inhibition in a Go/NoGo task. // Clinical Neurophysiology. 2001. -V. 112. - P. 2224-2232.

51. Bourque F., van der Ven E., Malla A. A meta-analysis of the risk for psychotic disorders among first- and second-generation immigrants // Psychol Med.-2011.-V. 41, №5.-P. 897-910.

52. Botvinick M.M. Conflict monitoring and decision making: reconciling two perspectives on anterior cingulate function // Cogn Affect Behav Neurosci . -2007 .-V. 7 .-P. 356-366.

53. Botvinick M.M., Braver T.S., Barch D.M., Carter C.S., Cohen J.D. Conflict monitoring and cognitive control. // Psychol Rev. 2001. - V. 108, №. 3. - P. 624-652.

54. Bougerol T., Benraiss A., Scotto J.-C. Study of auditory event-related potentials recorded during a two-tone discrimination task in a group of 50 chronic schizophrenics // EurJ Psychiatry . 1996 . - V. 10 . - P. 222-232.

55. Brecher M., Begleiter H. Event-related brain potentials to high incentive stimuli in unmedicated schizophrenic patients // Biological Psychiatry . 1983 . -V. 18 .-P. 661-674.

56. Brecher M., Porjesz B., Begleiter H. Late positive component amplitude in schizophrenics and alcoholics in two different paradigms // Biological Psychiatry . 1987 . - V. 22 . - P. 848-856.

57. Breun P., Grosse-Wentrup M., Utschick W., Buss M. Robust MEG Source Localization of Event Related Potentials: Identifying Relevant Sources by Non-Gaussianity // Proc. 28th DAGM Symposium. Berlin, Germany, 2006 . - P. 81-90.

58. Brown R., Colter N., Corsellis J.A.N., Crow T. J., Frith C.D., Jagoe R., Johnstone E.C., Marsh. L. Post-mortem evidence of structural changes in schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 1986. - V. 43. - P. 36-42.

59. Bush G., Luu P., Posner M.I. Cognitive and emotional influences in anterior cingulate cortex // Trends Cogn Sci. 2000. - V. 6. - P. 215-222.

60. Carlsson A., Lindquist M. Effect of chlorpromazine and haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine on mouse brain //Acta Pharmacologica et Toxicologica. 1963. - V. 20.- P. 140-144.

61. Carter C.S., Botvinick M.M., Cohen J.D. The contribution of the anterior cingulate cortex to executive processes in cognition // Rev Neurosci. 1999. -V.10. - P. 49-57.

62. Carter C. S., Braver T. S., Barsh D. M, Botvinick M. M, Noll D., Cohen J. D. Anterior cingulate corex, error detection, and the online monitoring of performance // Science. 1998. - V. 280. - P. 747-749.

63. Carter C.S., Macdonald A.M., Botvinick M.M., Ross L.L., Stenger V.A., Noll D., Cohen J.D. Parsing executive processes: strategic vs. evaluativefunctions of the anteriorcingulate cortex // PNAS. 2000. - V. 97. - P. 19441948.

64. Carter C.S., MacDonald A., Ross L., Stenger V. Anterior cingulate cortex activity and impaired self-monitoring of performance in patients with schizophrenia: an eventrelated fMRI study // Am J Psychiatry. 2001. - V. 158.-P. 1423-1428.

65. Chevalier G., Deniau J.M. Disinhhibition as a basic process in the expression of striatal functions // TINS. 1990. - V. 13. - № 7. - P. 262-273.

66. Cobb, W. A., Dawson, G. D. The latency and form in man of the occipital potentials evoked by bright flashes // Journal of Physiology. 1960. - V.152. -P. 108-121.

67. Collette F., Majerus S., Van Der Linden M., Dabe P., Degueldre C., Delfiore G., Luxen A., Salmon E. Contribution of lexico-semantic processes to verbal short-term memory tasks: A PET activation study // Memory. 2001. - V. 9, № 4.-P. 249-259.

68. Comon P. Independent component analysis-a new concept? // SignalProcessing. 1994. - V. 36. - P. 287-314.

69. Craddock N., Owen M.J., O'Donovan M.C. The catechol-O-methyl transferase (COMT) gene as a candidate for psychiatric phenotypes: evidence and lessons // Mol Psychiatry. 2006. - V. 11, № 5. - P. 446-458.

70. Crow T.J. The two-syndrome concept: original and current status // Schizophrenia Bull. 1985. - V.l 1, № 3. - P. 475-485.

71. Dale A.M., Liu A.K., Fischl B.R., Buckner R.L., Belliveau J.W., Lewine J.D., Halgren E. Dynamic statistical parametric mapping: combining fMRI and MEG for high-resolution imaging of cortical activity // Neuron. 2000. - V. 26.-P. 55-67.

72. Davidson L.L., Heinrichs R.W. Quantification of frontal and temporal lobe brain-imaging findings in schizophrenia: a meta-analysis // Psychiatry Res. -2003. V.122, № 2. - P. 69-87.

73. Devinsky O., Morrell M. J., Vogt B. A. Contributions of anterior cingulate cortex to behaviour. // Brain. 1995. - V. 118. - P. 279-306.

74. Donchin E. A multivariate approach to the analysis of average evoked potentials // IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering. 1966. - V. BME-13, №3.-P. 131-139.

75. Donchin E., Coles M.G. Is the P300 component a manifestation of context updating.// Behavioral Brain Science. 1988. - V.l 1, № 3. - P. 357-374.

76. Donchin E., Ritter W., McCallum W.C. Cognitive psychophysiology: The endogenous components of the ERP / E. Callaway, P. Tueting, S. Koslow (Eds.) Event-related brain potentials in man. New York: Academic Press, 1978. - P. 349-441

77. Dierks T., Frölich L., Ihl R., Maurer R. Event related potentials and psychopharmacology. Cholinergic innervation of P300 // Pharmacopsychiatry. -1994.-V. 27.-P. 72-74.

78. Doniger G. M., Foxe J.J., Murray M. M., Higgins B. A., Javitt D. C. Impaired Visual Object Recognition and Dorsal/Ventral Stream Interaction in Schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 2002. - V.59. - P. 1011-1020.

79. Duncan C.C. Event-related brain potentials: A window on information processing in schizophrenia // Schizophr Bull. 1988. - V. 14. - P. 199-204.

80. Duncan C.C., Morihisa J.M., Fawcet R.W., Kirch D.G. 300 in schizophrenia, state or trait marker? // Psychopharmacol Bull. 1987. - V. 23. -P. 497-501.

81. Duncan-Johnson C. C., Roth W. T., Kopell B. S. Effects of stimulus sequence on P300 and reaction time in schizophrenics: A preliminary report // Annals of New York Academy of Science. 1984. - V. 425. - P. 570-571.

82. Egan M.-F., Duncan C.C., Suddath R.L., Kirch D.G., Mirsky A.F., Wyatt R.J. Event-related abnormalities correlate with structural brain alterations and clinical features in patients with chronic schizophrenia // Schizophr Res. -1994.-V. 11.-P. 259-271.

83. Enriquez-Geppert S., Konrad C., Pantev C., Huster R.J. 2010 Conflict and inhibition differentially affect the N200/P300 complex in a combined go/nogo and stop-signal task // Neuroimage. 2010. - №51(2). - P. 877-887.

84. Enticott P. G., Ogloff J.R.P., Bradshaw J.L. Response inhibition and impulsivity in schizophrenia // Psychiatry Research. 2008. - V. 157, № 1. -P. 251-254.

85. Evarts E.V., Wise S.P. Basal ganglia outputs and motor control. // Ciba Found Symp. 1984. - V.107. - P. 83-102.

86. Falkenstein M., Hoormann J., Hohnsbein J. ERP components in Go/Nogo tasks and their relation to inhibition // Acta Psychol (Amst) . 1999. - V. 101. -P. 267-291.

87. Fallgatter A. J., Bartsch A. J., Herrmann M. J. Electrophysiological measurements of anterior cingulate function. // J Neural Transm. 2002. - V. 109. - P. 977-988.

88. Fallgatter A.J., Müller T.J. Electrophysiological signs of reduced prefrontal response control in schizophrenic patients // Psychiatry Res: Neuroimag Sect. -2001.-V. 107.-P. 19-28.

89. Fallgatter A.J., Strik W.K. The NoGo-anteriorization as a neurophysiological standard-index for cognitive response control // Int J Psychophysiol. 1999. - V. 32. - P. 233-238.

90. Farrer C., Franck N., Frith C.D., Decety J., Georgieff N., d'Amato T., Jeannerod M. Neural correlates of action attribution in schizophrenia // Psychiatry Res. 2004. - V. 131. - P. 31-44.

91. Ferre S., Artigas F. Clozapine decreases serotonin extracellular levels in the nucleus accumbens by a dopamine receptorindependent mechanism // Neurosci. Lett. 1995. - V. 187. - P. 61-64.

92. Fincham J.M., Carter C.S., van Veen V., Stenger V.A., Anderson J.R. Neural mechanisms of planning: a computational analysis using event-related fMRI // Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2002. - V. 99, № 5. - P. 3346-3351.

93. Folstein J.R., Van Petten C. Influence of cognitive control and mismatch on the N2 component of the ERP: a review // Psychophysiology. 2008. - V.5, №i. p. 152-170.

94. Ford J.M. Schizophrenia: The broken P300 and beyond // Psychophysiology. 1999. - V. 36, № 6. - P. 667-682.

95. Ford J.M., Gray M., Whitfield S.L., Turken A.U. Glover G., Faustman W. O., Mathalon D. H. Acquiring and Inhibiting Prepotent Responses in Schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 2004. - № 61. - P. 119-129.

96. Ford J. M., Roth W. T., Pfefferbaum A. P3 and schizophrenia // Annals of the New York Academy of Sciences. 1992. - № 658. - P. 146-162.

97. Ford J. M., White P. M., Csernansky J., Faustman W., Roth W. T., Pfefferbaum A. ERPs in schizophrenia: Effects of antipsychotic medication // Biological Psychiatry. 1994b. - № 36. - P. 153-171.

98. Ford J. M., White P., Lim K. O., Pfefferbaum A. Schizophrenics have fewer and smaller P300s: A single-trial analysis // Biological Psychiatry. 1994c. -№35.-P. 96-103.

99. Fox M.D., Snyder A.Z., Vincent J.L., Corbetta M., Van Essen D.C., Raichle M.E. The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2005. - № 102. - P. 9673-9678.

100. Fransson P. Spontaneous low-frequency BOLD signal fluctuations: an fMRI investigation of the resting-state default mode of brain function hypothesis // Hum. Brain Mapp. 2005. - № 26. - P. 15-29.

101. Freedman R., Adler L.W., Gerhardt G.A., Baker N., Rose G.M, Dreging C., Nagamoto H., Franks R. Neurobiological studies of sensory gating in schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. 1987. - V.13, №4. - P. 669-676.

102. Frith C.D., Blakemore S., Wolpert D.M. Explaining the symptoms of schizophrenia: abnormalities in the awareness of action // Brain Res Brain Res Rev. 2000. -№31.- P. 357-363.

103. Frodl-Bauch T., Gallinat J., Meisenzahl E.-M., Möller H.-J., Hegerl U. P300 Subcomponents Reflect Different Aspects of Psychopathology in Schizophrenia // Biol Psychiatry. 1999. - № 45. - P. 116-126.

104. Garsia-Austt E., Bozocz H., Nanzulu A. Effects of attention upon visual evoked responses // EEG clin. Neurophysiol. 1964. - V.17. - P. 136-143.

105. Gehring W.J., Willoughby A.R. The medial frontal cortex and the rapid processing of monetary gains and losses // Science. 2002. - V. 295, №.5563. -P. 2279-2282.k kk.kk.Ak k k k k k143

106. Gemba H., Sasaki K. Potential related to no-go reaction of go/no-go hand movement task with color discrimination in human // Neurosci Lett. 1989. -№ 101.-P. 263-268.

107. Geschwind N. The development of the brain and the evolution of language // Report of the 15th annual RTM on linguistic and language studies / ed. CIJM Stuart. Washington, DC: Georgetown University Press, 1964. - P. 155-169

108. Gevins A., Smith M.E., McEvoy L., Yu D. High-resolution EEG mapping of cortical activation related to working memory: effects of task difficulty, type of processing, and practice. // Cereb Cortex. 1997. - V. 7, № 4. - P. 374-385.

109. Goldman P.S., Nauta W.J.H. An intricately petterned prefrontocaudate projection in the resus monkey // Journal of comparative neurology. 1977. - V. 171, №3.-P. 369-386.

110. Goodale M.A., Milner A.D. Separate visual pathways for perception and action // Trends Neurosci. 1992. - V. 15. - P. 20-25.

111. Gray T.S. Functional and anatomical relationships among the amygdala, basal forebrain, ventral striatum, and cortex.An integrative discussion // Ann N Y Acad Sei. 1999. - V. 877. - P. 439-444.

112. Green M.F. Schizophrenia from a neurocognitive perspective: Probing the impenetrable darkness. Boston, MA: Allyn and Bacon, 1998. - 190 p.

113. Halgren E., Squires N.K., Wilson C.L., Rohrbaugh J.W., Babb T.L., Crandall P.H. Endogenous potentials generated in the human hippocampalformation and amygdala by infrequent events // Science. 1980. - V. 210, № 4471.-P. 803- 805.

114. Halgren E., Marinkovic K., Chauvel P. Generators of the late cognitive potentials in auditory and visual oddball tasks // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1998. - V. 106, № 2. - P. 156-164.

115. Hamalainen M.S., Ilmoniemi R.J. Interpreting magnetic fields of the brain: minimum norm estimates // Med Biol Eng Comput. 1994. - V. 32, № 1. - P. 35-42.

116. Hammond E.J., Meador K.J., Aung-Din R., Wilder B.J. Cholinergic modulation of human P3 event related potentials // Neurology. 1987. - V. 37. -P. 346-350.

117. Harrison P. J. The neuropathology of schizophrenia: A critical review of the data and their interpretation // Brain. 1999. - V. 122. - P. 593-624.

118. Harrison P.J., Law A.J., Eastwood S.L. Glutamate receptors and transporters in the hippocampus in schizophrenia // Ann N Y Acad Sci. 2003. - V. 1003. -P. 94-101.

119. Henik A., Carter C.S., Salo R., Chaderjian M., Kraft L., Nordahl T.E., Robertson L.C. Attentional control and word inhibition in schizophrenia // Psychiatry Res. 2002. - V. 110. - P. 137-149.

120. Herrmann M.J., Ellgring H., Fallgatter A.J. Early-stage face processing dysfunction in patients with schizophrenia // Am J Psychiatry. 2004. - V. 161, №5.-P. 915-917.

121. Hertel P., Nomikos G.G., Svensson T.H. Risperidone inhibits 5-hydroxytryptaminergic neuronal activity in the dorsal raphe nucleus by local release of 5-hydroxytryptamine // Br. J. Pharmacol. 1997. - V. 122. - P. 1639-1646.

122. Hillyard S. A. Electrophysiology of human selective attention // Trends in Neurosciences. 1985. - V. 8. - P. 400-405.

123. HoneaR., Crow T.J., Passingham D., Mackay C.E. Regional deficits in brain volume in schizophrenia: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies // Am J Psychiatry. 2005. - V. 162, № 12. - 2233-45.

124. Hyvarinen A. Survey on Independent Component Analysis // Neural Computing Surveys. 1999. - № 2. - P. 94-128.

125. Hyvarinen A., Oja E. Independent component analysis: algorithms and applications // Neural Networks. 2000. - V. 13. - № 4-5. - P. 411-430.

126. Ingvar D.H., Franzen G. Abnormalities of cerebral blood flow distribution in patients with chronic schizophrenia // Acta Psychiatr Scand. 1974. - V.50. -P. 425^462.

127. Irwin D. A., Rebert C. S., McAdam D. W., Knott J. R. Slow potential changes (CNV) in the human EEG as a function of motivational variables // Electroenceph. clin. Neurophysiol. 1966. - V. 21. - P. 412.

128. Itier R.J., Taylor M. J. N170 or N1? Spatiotemporal Differences between Object and Face Processing Using ERPs // Cerebral Cortex. 2004. - V.14. -P. 132-142.k kk kk Ikk kk k

129. Jasper H.H. The ten-twenty electrode system of the International Federation // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1958. - V. 10. - P. 371-375.

130. Jodo E., Kayama Y. Relation of a negative ERP component to response inhibition in a Go/No-Go task // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. -1992.-№ 82.-P. 477-482.

131. Jones E.G., Coulter J.D., Burton H., Porter R. Cells of origin and terminal distribution of corticostriatal fibers arising in the sensory-motor cortex of monkeys // Journal of Comp. Neurol. 1977. - V. 173, № 1. - P. 53-61.

132. Jones P.B., Buckley P.F. Schizophrenia. Philadelphia: Churchill Livingstone/Elsevier, 2006. - 308 p.

133. Johnstone E. C., Crow T. J., Frith D. C., Husband J., Kreel L. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in schizophrenia // Lancet. 1976. -№ 2. - 924-926.

134. Johnston P.J., Stojanov W., Devir H., Schall U. Functional MRI of facial emotion recognition deficits in schizophrenia and their electrophysiological correlates // Eur J Neurosci. 2005. - V. 22, №5. - P. 1221-1232.

135. Juckel G., Muller-Schubert A., Gaebel W., Hegerl U. Residual symptoms and P300 in schizophrenic outpatients // Psychiatry Res. 1996. - V. 65. - P. 23-32.

136. Jung T.-P., Makeig S., Bell A.J., Sejnowski T.J. Independent Component Analysis of electroencephalographic and event-related data / P. Poon, J. Brugge

137. Eds.) Auditory Processing and Neural Modeling. New York: Plenum Press, 1998.-P. 189-197.

138. Jung T.-P., Makeig S., McKeown M.J., Bell A.J., Lee T.W., Sejnowski T.J. Imaging Brain Dynamics Using Independent Component Analysis // Proceedings of the IEEE. 2001. - V. 89, № 7. - P. 1107 - 1122.

139. Jung T.-P., Makeig S., Westerfield W., Townsend J., Courchesne E., Sejnowski T.J. Removal of eye activity artifacts from visual event-related potentials in normal and clinical subjects // Clinical Neurophysiology. 2000. -V 111, №10.-P. 1745-1758.

140. Jutten C., Comon P. Introduction / Comon P., Jutten C. (Eds.) Handbook of Blind Source Separation, Independent Component Analysis and Applications -Oxford: Academic Press, 2010.- P. 1-22.

141. Jutten C., Herault J. Blind separation of sources, part I: An adaptive algorithm based on neuromimetic architecture // Signal Processing. 1991. - V. 24. - P. 1-10.

142. Keshavan M.S., Diwadkar V., Rosenberg D.R. Developmental biomarkers in schizophrenia and other psychiatric disorders: common origins, different trajectories? // Epidemiol Psichiatr Soc. 2005. - V.14, №4. - P. 188-193.

143. Keshavan M.S., Tandon R., Boutros N.N., Nasrallah H.A. Schizophrenia, "just the facts": what we know in 2008 Part 3: neurobiology // Schizophr Res. -2008. V.106, №2-3. - P. 89-107.

144. Kiefer M., Marzinzik F., Weisbrod M., Scherg M., Spitzer M. The time course of brain activations during response inhibition: evidence from event-related potentials in a go-no go task // Neuroreport. 1998. - V. 9. - P. 765-770.

145. Kiehl К.A., Smith A.M., Hare R.D., Liddle P.F. An Event-Related Potential Investigation of Response Inhibition in Schizophrenia and Psychopathy // Biol. Psychiatry. 2000. - №48. - P.210-221.

146. Kim J.S., Kornhuber H.H., Schmid-Burgk W., Holzmiiller B. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia // Neurosci Lett. 1980. - V. 20, № 3. - P. 379-382.

147. Knauff M., Kassubek J., Mulack Т., Greenlee M.W. Cortical activation evoked by visual mental imagery as measured by fMRI // Neuroreport. 2000. -V. 11, № 18.-P. 3957-3962.

148. Knauff M., Mulack Т., Kassubek J., Salih H.R., Greenlee M.W. Spatial imagery in deductive reasoning: a functional MRI study // Brain Res Cogn Brain Res. 2002,- V. 13, № 2. - 203-212.

149. Kneeland R.E., Fatemi S.H. Viral infection, inflammation and schizophrenia. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012. - 10 Feb Электронный ресурс. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22349576. (дата обращения: 20.02.2012).

150. Knight R.T. Decreased response to novel stimuli after prefrontal lesions in man // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1984. - V. 59, № 1. - P. 9-20.

151. Koenig J.I., Kirkpatrick В., Lee P. Glucocorticoid Hormones and Early Brain Development in Schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 2002. - V. 27, №2.-P. 309-318.

152. Kok A. Effects of degradation of visual stimuli on components of the event related potential (ERP) in go/nogo reaction tasks // Biological Psychology. -1986.-№23.- P. 21-38.

153. Konishi S., Nakajima K., Uchida I., Sekihara K., Miyashita Y. No-go dominant brain activity in human inferior prefrontal cortex revealed by functional magnetic resonance imaging // Eur J Neurosci. 1998. - V.10. - P. 1209-1213.

154. Koychev I., El-Deredy W., Deakin J.F.W. New visual information processing abnormality biomarker for the diagnosis of Schizophrenia // Expert Opin Med Diagn.- 2011.- V.5, №4.- P. 357-368.

155. Kropotov J.D., Ponomarev V.A. Subcortical neuronal correlates of component P300 in man // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1991. -V.78.-P. 40-49.

156. Kropotov J.D., Ponomarev V.A. Decomposing N2 NOGO wave of event-related potentials into independent components // Neuroreport. 2009. - № 20(18).-P. 1592-1596.

157. Kropotov J. D., Ponomarev V. A., Hollup S., Mueller A. Dissociating action inhibition, conflict monitoring and sensory mismatch into independent components of event related potentials in GO/NOGO task // Neurolmage. -2011.-V. 57, №2.-P. 565-575.

158. Kutas M., McCarthy G., Donchin E. Augmenting mental chronometry: The P300 as a measure of stimulus evaluation time // Science. 1977. - V. 197. - P. 792-795.

159. Lee S.H., Kim E.Y., Kim S., Bae S.M. Event-related potential patterns and gender effects underlying facial affect processing in schizophrenia patients // Neurosci Res. 2010. - V. 67, № 2. - P. 172-180.

160. Lee T.W., Girolami M., Sejnowski T.J. Independent component analysis using an extended infomax algorithm for mixed subgaussian and supergaussian sources // Neural Comput. 1999. - V. 11. - № 2. - P. 417-441.

161. Levitt R., Sutton S., Zubin J. Evoked potential correlates of information processing in psychiatric patients // Psychol Med. 1973. - V. 3. - P. 487-494.

162. Lewis D.A, Gonzalez-Burgos G. Pathophysiologically based treatment interventions in schizophrenia // Nat Med. 2006. - V.12, №9. - P. 1016-1022.

163. Liddle P.F. Functional imaging schizophrenia // Br Med Bull. - 1996. - V. 52.-P. 486^94.

164. Low M. D., Borda, R. P., Frost Jr. J. D., Kellaway P. Surface-negative, slow-potential shift associated with conditioning in man // Neurology (Minneap.). 1966. - V.16. - P. 771-782.

165. Luck S.J. An introduction to the event-related potential technique. -Cambrige MA: The MIT Press, 2005.

166. Luck S.J., Kappenman E.S., Fuller R.L., Robinson B., Summerfelt A., Gold J.M. Impaired response selection in schizophrenia: Evidence from the P3 wave and the lateralized readiness potential // Psychophysiology. 2009. - №46. - P. 776-786.

167. Makeig S., Bell A.J., Jung T.-P., Sejnowski T.J. / D. Touretzky, M. Mozer and M. Hasselmo (Eds). Advances in Neural Information Processing Systems. -Cambridge, MA: MIT Press, 1996. P. 145-151.

168. Makeig S., Jung T.-P., Bell A. J., Ghahremani D., Sejnowski T. J. Blind separation of auditory event-related brain responses into independent components. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 10 979-10 984.

169. Makeig S., Westerfeld M., Jung T.-P., Enghoff S., Townsend J., Courchesne E., Sejnowski T. J. Dynamic Brain Sources of Visual Evoked Responses. // Science. 2002. - V. 295. - P. 690-694.

170. Makris N., Goldstein J.M., Kennedy D., Hodge S.M., Caviness V.S., Faraone S.V., Tsuang M.T., Seidman L.J. Decreased volume of left and total anterior insular lobule in schizophrenia // Schizophrenia Research 2006. -V. 83, №2-3.-P. 155-71.

171. Mathalon D.H., Ford J.M., Pfefferbaum A. Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study // Biological Psychiatry. 2000. - V. 47. - P. 434^149.

172. McCarley R.W., Faux S.F., Shenton M.E., LeMay M., Cane M., Ballinger R., Duffy F.H. CT abnormalities in schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. -1989.-V. 46.-P. 698 -708.

173. McCarley R. W., Wible C. G., Frumin M., Hirayasu Y., Levitt J. J., Fischer

174. A., Shenton M. E. MRI anatomy of schizophrenia // Biological Psychiatry. -1999.-V. 45.-P. 1099-1119.

175. McCarthy G., Luby M., Gore J., Goldman-Rakic P. Infrequent events transiently activate human prefrontal and parietal cortex as measured by functional MRI // Journal of Neurophysiology. 1997. - V. 77. - P. 1630-1634.

176. Meltzer H.Y., The role of serotonin in antipsychotic drug action // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21. - P. 106- 115.

177. Menon V., Ford J. M., Lim K. O., Glover G. H., Pfefferbaum A. Combined event-related fMRI and EEG evidence for temporalparietal cortex activation during target detection // NeuroReport. 1997. - V. 8. - P. 3029-3037.

178. Mesulam M.M. Patterns in behavioral neuroanatomy: Association areas, the limbic system, and hemispheric specialization // Principles of Behavioral Neurology / M.M. Mesulam (Ed.). Philadelphia: Davis, 1985. - P. 1-70.

179. Mesulam M.M. From sensation to cognition // Brain. 1998. - V. 121. - P. 1013-1052.

180. MoghaddamB. Bringing order to the glutamate chaos in schizophrenia // Neuron. 2003. - V. 40, № 5. - P. 881-884.

181. Morstyn R., Duffy F.H., McCarley R.W. Altered P300 topography in schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 1983. - V. 40, № 7. - P. 729-734.

182. Niedermeyer E. Frontal lobe functions and dysfunctions. // Clin.Electroencephalogr. 1998. - V. 29, № 2. - P. 79-90.

183. Niwa S. I., Hiramatsu K. I., Saitoh O., Fukuda M., Kameyama T., Itoh, K., Hayashida S. Information dysregulation and eventrelated potentials in schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. 1992. - V. 18. - P. 95-105.

184. Norman D.A., Shallice T. Attention to action: willed and automatic control of behavior / R.J. Davidson, G.E. Schwartz, D. Shapiro (Eds.) Consciousness and self-regulation.- New York: Plenum Press, 1986. P. 1-18.

185. Nuechterlein K. H., Dawson M. E. Information processing and attentional functioning in the developmental course of schizophrenic disorders // Schizophrenia Bulletin. 1984. - V. 10. - P. 160-203.

186. Ohta H., Hokama H., Fukao K., Hirano K., Ogura C. Cognitive impairment in schizophrenic patients on event-related potentials component P300 // Seishin Shinkeigaku Zasshi. 1993. - V. 95, № 6. - P. 439-452.

187. Olbrich H. M., Maes H., Valerius G., Langosch J. M., Feige B. Event-related potential correlates selectively reflect cognitive dysfunction in schizophrenics // J Neural Transm. 2005. - V. 112. - P. 283-295.

188. Olney J.W., Farber N.B. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia // Arch Gen Psychiatry. 1995. - V. 52, № 12. - P. 998-1007.

189. Ortuno F. M., Lopez P., Ojeda N., Cervera S. Dysfunctional supplementary motor area implication during attention and time estimation tasks in schizophrenia: a PET-015 water study // Neurolmage. 2005. - V. 24. - P. 575-579.

190. Owen M.J., Craddock N., O'Donovan M.C. Schizophrenia: genes at last? // Trends Genet. 2005. -V. 21, № 9. - P. 518-525.

191. Park E.J., Han S.I., Jeon Y.W. Auditory and visual P300 reflecting cognitive improvement in patients with schizophrenia with quetiapine: a pilot study // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. -2010. V. 34, № 4. - P. 674680.

192. Pascual-Marqui R.D. Review of methods for solving the EEG inverse problem // International Journal of Bioelectromagnetism. 1999. - V. 1- P. 7586.

193. Pascual-Marqui R.D. Standardized low resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA): technical details // Methods & Findings in Experimental & Clinical Pharmacology. 2002. - V. 24. - P. 5-12.

194. Paulus M.P., Hozack N., Frank L., Brown G.G. Error Rate and Outcome Predictability Affect Neural Activation in Prefrontal Cortex and Anterior Cingulate during Decision-Making // Neuroimage. 2002. - V.15, № 4. - P. 836-846.

195. Pearlson G. D., Petty R. G., Ross C. A., Tien A. Y. Schizophrenia: A disease of heteromodal association cortex? // Neuropsychopharmacology. 1996. - V. 14. - P. 1-17.

196. Perry T.L. Normal cerebrospinal fluid and brain glutamate levels in schizophrenia do not support the hypothesis of glutamatergic neuronal dysfunction // Neurosci Lett. 1982. - V. 28, № 1. - P. 81-85.

197. Petsche H., Pockberger H., Rappelsberger P. EEG topography and mental performance / F.H. Dully (Ed.) Topography Mapping of the Brain. Boston: Butterworth, 1986. - P. 63-98.

198. Pfefferbaum A., Ford J.M., Johnson R.,Wenegrat B., Kopell B.S. Manipulation of P3 latency: Speed vs. accuracy instructions // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1983. - V. 55. - P. 188-197.

199. Pfefferbaum A., Ford J.M., Weller B.J., Kopell B.S. ERPs to response production and inhibition // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1985. - V. 60.-P. 423^434.

200. Pfefferbaum A., Ford J.M., White P.M., Roth W.T. P3 in schizophrenia is affected by stimulus modality, response requirements, medication status, and negative symptoms // Arch Gen Psychiatry. 1989. - V. 46. - P. 1035-1044.

201. Pfefferbaum A., Ford J. M., White P. M., Roth W. T., Mathalon D. H. Is there P300 asymmetry in schizophrenia—Reply // Archives of General Psychiatry. 1991.-V. 48. - P. 381-383.

202. Polich J. Updating P300: an integrative theory of P3a and P3b // Clin. Neurophysiol.- 2007. -V.l 18, № 10. P. 2128-2148.

203. Polich J., Criado J.R. Neuropsychology and neuropharmacology of P3a and P3b//Int J Psychophysiol. -2006. V. 60.-P. 172-185.

204. Pritchard W.S. Cognitive event-related potential correlates of schizophrenia // Psychological Bulletin. 1986. - V. 100, № 1. - P. 43-66.

205. Rajkowska G., Selemon L. D., Goldman-Rakic P. S. Neuronal and glial somal size in the prefrontal cortex: A postmortem morphometric study ofschizophrenia and Huntington disease // Archives of General Psychiatry. 1998. -V. 55.-P. 215-224.

206. Randolph C., Goldberg T.E., Weinberger D.R. The neuropsychology of schizophrenia / K.M. Heilman, E. Valenstein (Eds.) Clinical neuropsychology. -New York: Oxford University Press, 1993.- P. 499 522.

207. Raz S., Raz N. Structural brain abnormalities in the major psychoses: A quantitative review of the evidence from computerized imaging // Psychological Bulletin. 1990. - V. 108. - P. 93-108.

208. Riley B., Kendler K.S. Molecular genetic studies of schizophrenia // Eur J Hum Genet. 2006. - V.14, № 6. - P. 669-680.

209. Ross C.A., Margolis R.L., Reading S.A., Pletnikov M., Coyle J.T. Neurobiology of schizophrenia // Neuron. 2006. - V. 52, № 1. - P. 139-153.

210. Roth W.T., Cannon E.H. Some features of the auditory evoked response in schizophrenics // Archives of General Psychiatry. 1972. - V. 27. - P. 466—471.

211. Roth W.T., Horvath T.B., Pfefferbaum A., Tinklenberg J.R., Mezzich J., Koppell B.S. Late event-related potentials and schizophrenia // Evoked brain potentials and behavior / H. Begleiter (ed). New York: Plenum Press, 1979. -P. 499-515.

212. Ruchkin D. S., Villegas J., John, E. R. An analysis of average evoked potentials making use of least mean square techniques // Annals of the New York Academy of Sciences. 1964. -V. 115, №2. - P. 799-826.

213. Rushworth M.F.S., Walton M.E., Kennerley S.W., Bannerman D.M. Action sets and decisions in the medial frontal cortex. // TRENDS in Cognitive Sciences. 2004. - V. 8, № 9. - P. 410-417.

214. Salisbury D. F., Voglmaier M. M., Seidman L. J., McCarley R. W. (1996). Topographic abnormalities of P3 in schizotypical personality disorder // Biological Psychiatry. 1996. - V. 40. - P. 165-172.

215. Sass H. The historical evolution of the concept of negative symptoms in schizophrenia // The British Journal Of Psychiatry Supplement. 1989. - № 7. -P. 26-31.

216. Schnell K., Heekeren K., Daumann J., Schnell T., Schnitker R., Moller-Hartmann W. Gouzoulis-Mayfrank E. Correlation of passivity symptoms and dysfunctional visuomotor action monitoring in psychosis // Brain. 2008. - V. 131.-P. 2783-2797.

217. Seltzer J., Conrad C., Cassens G. Neuropsychological profiles in schizophrenia: Paranoid versus undifferentiated distinctions // Schizophrenia Research. 1997.-V. 23.-P. 131-138.

218. Servan-Schreiber D., Cohen J.D., Steingard S. Schizophrenic deficits in the processing of context: a test of a theoretical model // Archives of General Psychiatry. 1996. - V. 53. - P. 1105-1112.

219. Shagass C., Schwartz M. Age, personality and somatosensory cerebral evoked responses // Science. 1965. - V.148. - P. 1359-1361.

220. Shelley A. M., Grochowski S., Lieberman J. A., Javitt D. C. Premature disinhibition of P3 generation in schizophrenia // Biological Psychiatry. 1996. -V. 39.-P. 714-719.

221. Simson R., Vaughan H.G. Jr., Ritter W. The scalp topography of potentials in auditory and visual Go/NoGo tasks // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1977. - V. 43, № 6. - P. 864-875.

222. Smith A.D., Bolam J.P. The neural network of the basal ganglia as revealed ry the study of synaptic connections of identified neurons // TINS. 1990. - V. 13. -№7.-P. 259-265.

223. Smith E.E, Jonides J. Storage and executive processes in the frontal lobes // Science. 1999. - V. 283, № 5408. - P. 1657-1661.

224. Snyder E., Hillyard S.A. Long-latency evoked potentials to irrelevant, deviant stimuli // Behav Biol. 1976. - V. 16, № 3. - P. 319-331.

225. Sohn M.H., Ursu S., Anderson J.R., Stenger V.A., Carter C.S. The role of prefrontal cortex and posterior parietal cortex in task switching // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. - V. 97, № 24. - P. 13448-13453.

226. Spence S.A., Brooks D.J., Hirsch S.R., Liddle P.F., Meehan J., Grasby P.M. A PET study of voluntary movement in schizophrenic patients experiencing passivity phenomena (delusions of alien control) // Brain. 1997. - V. 120, № 11.-P. 1997-2011.

227. Squires K. C., Wickens C., Squires N. K., Donchin E. The effect of stimulus sequence on the waveform of the cortical eventrelated potential // Science. -1976.-V. 193.-P. 1142-1146.

228. Strandburg R., Marsh J., Brown W., Asarnow R., Guthrie D., Higa J., Yee-Bradbury C., Nuechterlein K. Reduced attentionrelated negative potentials in schizophrenic adults // Psychophysiology. 1994. - V. 31. - P. 272-281.

229. Strik W.K, Dierks T., Maurer K. Amplitudes of auditory P300 in remitted and residual schizophrenics: Correlations with clinical features // Neuropsychobiology. 1993. - V. 27. - P. 54-60.

230. Sullivan E., Lim K., Mathalon D., Marsh L., Beal D., Harris D., Hoff A., Faustman W., Pfefferbaum A. A profile of cortical gray matter volume deficits characteristic of schizophrenia // Cerebral Cortex. 1998. - V. 8. - P. 117-124.

231. Sutton S., Braren M., Zubin J., John E. R. Evoked potential correlates of stimulus uncertainty//Science. 1969. - V.150. - P. 1187-1188.

232. Talairach J. and Tournoux P. Co-Planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain.- Stuttgart: Thieme, 1988.

233. Tandon R., DeQuardo J.R., Goodson J., Mann N.A., Greden J.F. Effects of anticholinergics on positive and negative symptoms in schizophrenia // Psychopharmacol Bull. 1992. - V. 28. - P. 297-302.

234. Tandon R., Greden J.F. Negative symptoms of schizophrenia: The need for conceptual clarity // Biological Psychiatry. 1991. - V. 30. - P. 321-325.

235. Tiwari A.K., Zai C.C., Miiller D.J., Kennedy J.L. Genetics in schizophrenia: where are we and what next? // Dialogues Clin Neurosci. 2010. - V. 12, № 3. - P. 289-303.

236. Tow P.M., Whitty C.W. Personality changes after operations on the cingulate gyrus in man // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1953. - V.16, № 3. -P. 186-193.

237. Trimble M.R. Positive and negative symptoms in psychiatry // Br J Psychiat. 1986,-V. 148.-P. 587-589.

238. Umbricht D., Krljes S. Mismatch negativity in schizophrenia: a metaanalysis // Schizophrenia Research. 2005. - V. 76, № 1. - P. 1-23.

239. Vaughan H.G. Jr, Ritter W. The sources of auditory evoked responses recorded from the human scalp // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. -1970. V. 28, № 4. - P. 360-367.

240. Verleger R. Event related potentials and cognition: a critique of context updating hypothesis and an alternative interpretation of the P3 // Behavioral Brain Science. 1988. - V. 11. - P. 343-427.

241. Verleger R. P3b: towards some decision about memory // Clin Neurophysiol.- 2008. V. 119, № 4. - P. 968-970.

242. Vigario R.N. Extraction of ocular artefacts from EEG using independent component analysis // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997. V.103, №3. P. 395-340.

243. Vink M., Ramsey N.F., Raemaekers M., Kahn R.S. Striatal dysfunction in schizophrenia and unaffected relatives // Biological Psychiatry. 2006. - V. 60, № l.-P. 32-39.

244. Volkow N.D., Li T.- K. Drugs and alcohol: treating and preventing abuse, addiction and their medical consequences. // Pharmacol Ther. 2005. - V.108, № l.-P. 3-17.

245. Walter W. G. Brain mechanisms and perception // Brit. J. physiol. Opt. -1965.-V. 22.-P. 1-9.

246. Walter W. G., Cooper R., Aldridge V. J., McCallum W.C., Winter A. L. Contingent Negative Variation: an electric sign of sensori-motor association and expectancy in the human brain. 1964. - Nature (Lond.). - V. 203. - P. 380384.

247. Wang Y., Tian S., Wang H., Cui L., Zhang Y., Zhang X. Eventrelated potentials evoked by multi-feature conflict under different attentive conditions //Exp. Brain Res.-2003. -№148.-P. 451-457.

248. Weinberger D. R., Torrey E. F., Neophytides A. N., Wyatt R. J. Lateral cerebral ventricular enlargement in chronic schizophrenia // Archives of General Psychiatry. 1979. - V. 36. - P. 735-739.

249. Wohlberg G.W., Kornetsky C. Sustained attention in remitted schizophrenics // Archives of General Psychiatry. 1973. - V. 28, № 4. - P. 533-537.

250. Woods D.L. Auditory selective attention in middle-aged and elderly subjects: an event-related brain potential study // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1992. - V. 84, № 5. - P. 456-468.

251. Zee R.F., Weinberger D.R. Brain areas implicated in schizophrenias selective overview // The handbook of schizophrenia, Vol 1, The neurology of schizophrenia / H.A. Nasrallah, D.R. Weinberger (eds.). Amsterdam: Elsevier Science, 1986. - P. 175-206.

252. Zhang J.-C., Zhao X.-J., Liu Y.-J., Yao L. J. Mining the Independent Source of ERP Components with ICA Decomposition // ISNN 2006, Lecture Notes in Computer Science. 2006. - V. 3973. - P. 592 - 599.

253. Zipursky R. B., Marsh L., Lim K. O., DeMent S., Shear P. K., Sullivan E. V., Murphy G. M., Csernansky J. G., Pfefferbaum A. Volumetric MRI assessment of temporal lobe structures in schizophrenia // Biological Psychiatry. 1994.-V. 35.-P. 501-516.