Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Внутрисистемные взаимосвязи в регуляции иммунных реакций у лиц, проживающих на Севере

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Внутрисистемные взаимосвязи в регуляции иммунных реакций у лиц, проживающих на Севере"

На правах рукописи

ШАПТИЛЕЙ Александр Викторович

ВНУТРИСИСТЕМНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ У ЛИЦ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА СЕВЕРЕ

03.00.13 физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Архангельск - 2006

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптации Уральского отделения Российской Академии Наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

доктор медицинских наук, профессор Лупачев Валерий Валентинович

доктор медицинских наук, профессор Пащенко Владимир Петрович

Институт физиологии Коми Научного Центра Уральского отделения Российской Академии Наук, г. Сыктывкар

Защита диссертации состоится на заседании диссертационного

ДОН

2006 года в/^часов .01 при Поморском

государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 163045, г.Архангельск, ул. Бадигина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «. /»^5^2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Н.В. Афанасенкова

mt± Z16U4 7

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. С появлением новых и совершенствованием известных иммунологическим методов исследования значительно расширяются возможности углубленного и всестороннего изучения различных факторов и параметров механизмов иммунной защиты Но для выявления сущности функционирования иммунной системы изучение того или иного ее элемента, пусть даже самого ультрасовременного и тонкого, недостаточно (А.Н Маянский, 1983, И.С. Гущин, 1998; И.С. Фрейдлин, 1998) Каждый компонент иммунной системы функционирует в совокупности с другими, количественная характеристика параметра иногда значит очень мало и не отражает истинного положения. Какова эта взаимосвязь иммунных параметров, чем она обусловлена, при каких обстоятельствах она появляется, когда и почему исчезает? Многие из ответов на эти вопросы, в какой-то мере, могли бы дать новые сведения о значимости развития отдельных компонентов иммунной реакции.

Указанный подход к изучению иммунной системы имеет некие преимущества перед способами исследования среднестатистических значений и отклонений изучаемых параметров от нормативных уровней. Это объясняется, прежде всего тем, что при среднестатистическом сравнении исключается влияние биологических ритмов, воздействия на иммунитет состояния других систем организма, действия постоянно меняющегося уровня антигенной нагрузки.

Корреляционные взаимодействия и их коэффициенты лежат в основе многочисленных уравнений для определения ряда иммунологических параметров, концентраций имму но компетентных клеток, индифферентных или чувствительных к различным испытуемым иммуномодуляторам, а также для определения активности экспрессии тех или иных рецепторов (И.В. Абраменко, 1999; Г.Г. Шайдудлина, 1998).

Взаимосвязи иммунологических параметров положены в основу способов параметрической количественной оценки функционального состояния организма, что позволяет выявить и оценить количественно тенденции в изменении функционального состояния, прогнозировать как дальнейшее течение заболевания, так и возможные отклонения, осложнения, отслеживать влияние лечебных, физиологических, экологических воздействий на организм с учетом состояния различных органов и систем (O.A. Козырев, 1999; A.A. Михайленко, 2000).

Анализ характера взаимосвязей используется для изучения эффекта биологической обратной связи. В качестве параметров для произвольной характеристики используются различные интегральные показатели (Н.М. Сафронов, 1999).

Изучение взаимосвязей, возможно, поможет объяснить ситуации иммунного баланса при наличии количественного дефицита тех или иных показателей, а также явные дефекты иммунной защиты при физиологическом

соответствии уровней содержания иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов и цитокинов.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить особенности взаимодействия некоторых компонентов иммунной реакции. Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Установить взаимосвязи между параметрами, характеризующими состояние иммунной системы, и оценить наиболее сильные из них.

2. Выявить корреляционные зависимости, отражающие лимфопролиферативные процессы иммунной реакции.

3 Оценить различия корреляционных взаимосвязей в зависимости от возраста и пола.

4. Определить особенности корреляционных взаимосвязей при дисбалансах регуляции иммунной системы. Положения, выносимые на защиту.

1 Взаимосвязи, отражающие дифференцировку иммунокомпетентных клеток, являются наиболее сильными Инициация дифференцировки иммуноцитов наиболее тесно взаимосвязана с содержанием Т-клеток с рецептором к транс ферину.

2. Клеточный состав периферической крови отражает активность иммунных процессов пролиферации; наиболее постоянными корреляционными взаимосвязями являются корреляции между общим содержанием лимфоцитов и количеством активированных Т-лимфоцитов.

3. Смена знака корреляционной взаимосвязи отражает процесс саморегуляции на уровне изменения рецепторной чувствительности клеток Изменение рецепторной активности иммунокомпетентных клеток и связанная с этим чувствительность их к цитокинам, иммуноглобулинам и метаболитам проявляется сменой знака коррелятивных взаимосвязей При повышении концентраций ИЛ-2, трансферта, возникают отрицательные корреляции с содержанием соответствующих клеток (СЭ25, С071, С023)' низкие их уровни ассоциируются с положительными взаимосвязями.

4 При формировании иммунных дисбалансов регистрируется увеличение силы корреляционных взаимосвязей с увеличением их количества и усложнением структуры: формирование иммунного дисбаланса в целях компенсации дефекта иммунной защиты обусловливает активизацию ряда механизмов иммунных систем с увеличением силы, количества и усложнением структуры корреляционных взаимосвязей.

Научная новизна исследования. Впервые проведено исследование внутрисистемных взаимосвязей в регуляции иммунных реакций у лиц, проживающих на Севере, и получены новые данные, свидетельствующие о последовательности развития иммунных реакций, о значимости уровня выраженности некоторых звеньев процесса на конечный результат иммунного ответа, а также закономерности, свидетельствующие о механизмах саморегуляции иммунной реакции

Впервые установлены корреляционные взаимосвязи между содержанием активированных Т-клеток (СЬ25, СВ71, НЬА ПЯ) и концентрацией ИЛ2

Выявлена взаимосвязь (сопряженность) активизации клеток с рецептором к трансферипу и Т-хелперов.

Установлено, что дисбаланс в системе иммунитета проявляется увеличением числа и спектра корреляционных взаимосвязей иммунологических параметров Впервые доказано, что в обратные взаимосвязи рецептор -эффектор (на примерах С025и ИЛ2, 0071 и трансферт!, С023 и 1§Е) лежат в основе процесса саморегуляции баланса в системе иммунитета.

Научно-практическая значимость исследования. Коэффициенты корреляции могут быть использованы для определения количества различных фенотипов лимфоцитов по имеющимся данным содержания общего числа лимфоцитов и одного из определяемых фенотипов

Предложен способ выявления дефицита цитотоксических лимфоцитов СБ8+ по общему содержанию лимфоцитов в периферической крови (удостоверение на рационализаторское предложение № 6/04 от 12 апреля 2004г.)

Появление корреляционных взаимосвязей с содержанием иммуноглобулинов свидетельствует об активности антителообразования иммунной реакции, связанной с воспалительным или аллергическим процессом.

Появление отрицательных взаимосвязей между содержанием биологически активного вещества (ИЛ-1, трансферин, ^Е) и количеством клеток с рецептором к нему указывает на превышение физиологических границ в содержании данного вещества.

Выявленные закономерности могут быть использованы в практике путем сокращения объема исследований для оценки состояния иммунной защиты. Применение коэффициентов корреляции возможно для вычисления вероятных уровней интересующего параметра Признак усложнения и расширения спектра корреляционных взаимосвязей может быть применен для оценки дисбаланса в системе иммунитета в эколого-иммунологических исследованиях и мониторинге.

Результаты исследования используются при организации и проведении медико-биологического обеспечения мероприятий МК «Биокор» (акт внедрения от 15 мая 2004г).

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом НИР в рамках темы научных исследований Института физиологии природных адаптаций Уральского Отделения РАН «Физиологические границы функциональной активности систем организма человека на Севере» (№ Госрегистрации 01.2.00101811).

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных семинарах Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2001-2005), заседаниях Ученого Совета ИФПА УрО РАН (Архангельск, 2001-2005), заседаниях Архангельского общества физиологов им И П. Павлова (Архангельск, 2003-2005), 1-ой конференции иммунологов (Екатеринбург, 2001), Пятом конгрессе иммунологов и аллергологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»

(Москва, 2002)

По теме диссертации опубликовано 6 работ и сделано одно рационализаторское предложение (удостоверение на рационализаторское предложение № 6/04 от 12 апреля 2004г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 4 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 143 отечественных и 42 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе исследований был проведен анализ результатов обследования 1818 жителей Архангельска и Архангельской области 509 практически здоровых взрослых в возрасте от 18 до 50 лет (282 женщины, 227 мужчин), 244 практически здорового ребенка в возрасте от 8 до 10 лет (148 девочек, 96 мальчиков); 1000 взрослых людей работоспособного возраста (18 - 50 лет) с различной хронической патологией (в том числе, с наличием признаков аутосенсибилизации - 282, с ишемической болезнью сердца - 55, псориазом 77, злокачественными новообразованиями - 154, доброкачественными новообразованиями - 149, холецистэктомией - 97, хроническими воспалительными заболеваниями яичников - 186 чел), 65 взрослых от 18 до 50 лет, подвергающихся стрессовым нагрузкам в силу тяжелых семейных обстоятельств (смерть близких людей)

В качестве источника материала был использован банк данных обследований отдела экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН.

Гематологические исследования включали определение общего содержания лейкоцитов в венозной крови и лейкограмму для последующей оценки концентраций фенотипов лимфоцитов. Количество клеток гемограммы, моноцитограммы, лимфоцито граммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского-Гимза Моноцитограмму определяли по методике О.Н Григоровой (1958), лимфоцито грамму учитывали по методу И.А. Кассирского, ГА. Алексеева (1962) и H.A. Федорова (1976) Интерпретация велась с учетом рекомендаций Л.К. Добродеевой (1987). Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли с помощью тест-набора химической компании «Реакомплекс» (г. Чита). Среднее содержание сегментов ядра нейтрофилов (ССЯН) учитывалось на 100 клеток, среди которых подсчитывал ось количество нейтрофилов с 1, 2, 3, 4 и 5 сегментами и делилось на 100.

Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini C.V. et al., 1965). При данной методике использовались антисыворотки научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии, а также предприятия «Биомед» им И.И Мечникова (г Новгород) Содержание IgE в

сыворотке крови определялось иммуноферментным способом с диагностическими наборами производства «Hoffmann-La Roch», Швейцария, реакция оценивалась с помощью фотометра "MULTISKAN MS" фирмы LABSYSTEMS (Финляндия) Антитела классов IgG к кардиолипину определялись твердофазным иммуноферментным методом с помощью набора ImmuLisa Anti-Cardiolipin Antibody (АСА) Антитела к двухспиральной ДНК определялись с помощью Bio-Rad Anti-ds DNA Test. Тест основан на твердофазном иммуносорбентном анализе, при котором аналит является показателем цветной реакции конъюгата фермента.

Цитокины определяли методом «конкурентного» иммуноферментаого анализа с реактивами ВСМ Diagnostics и CytElisa производства США и оценкой результатов на фотометре серии Мультискан производства Финляндии Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови проводилось с помощью тест-набора химической компании «Реакомплекс» (г Чита) Выделение мононуклеаров из периферической крови производился по методу А Воушп (1976) Для фенотипирования лимфоцитов использовалась непрямая иммунопероксидазная реакция с использованием моноклональных антител на препаратах лимфоцитов типа «высушенной капли» (НПО «Диагно Тех», г. Новгород и Онкологический центр, г. Москва).

Исследованы корреляционные взаимосвязи следующих иммунологических параметров, содержание Т-лимфоцигов (CD3, CD5), Т-хелперов CD4, циготоксических лимфоцитов CD8, пролиферирующих лимфоцитов CD 10, лимфоцитов с рецептором к молекулам адгезии CD 11b, нормальных киллеров CD16, В-клеток CD22, уровень экспрессии ранних молекул активации CD25 и CD71, поздней активации CD25 и HLA-DR, Т-лимфоцитов с рецептором к IgM и самих иммуноглобулинов AJvI,G, Е и их ЦИК Определяли также цитокин, ИЛ-1,2,6 и ФНО-а. С целью выявления корреляционных взаимосвязей при аутосенсибилизации, оценивали таковые к 2х-спиральной ДНК, рибонуклеопротеиду, кардиолипину, аутогемаглютинину, лейкоаглютинину. Проанализированы взаимосвязи уровня трансферина, СЗ, С4 и содержания продуктов метаболизма липвдного обмена (холестерина и триглицеридов), а также данных моноцитограммы, лимфоцитограммы и фагоцитарной защиты

Важной задачей при изучении связи между фактором, воздействующим на объект, и параметром является построение модели изменения параметра в зависимости от входного фактора. Она может быть построена с использованием регрессионного анализа Мы использовали простейшую модель линейного уравнения регрессии (удостоверение на рационализаторское предложение № 6/04 от 12 апреля 2004г )

Статистическая обработка полученных результатов исследования обработаны с помощью программных продуктов «Statistica» версий 5.0 и 6.0 фирмы «Statsoft», а также электронных таблиц Microsoft Excel из пакета Microsoft Office. Направление и силу корреляционных взаимосвязей характеризовали линейным коэффициентом корреляции Пирсона. В качестве исходной для расчета коэффициента использовали матрицу наблюдений размером п*2 Достоверность, значимость коэффициента корреляции

оценивали по критерию Стьюдента В программном продукте 81айзйса5 оценка достоверности коэффициента корреляции проведена по Р-критерию Фишера. В некоторых исследованиях обращались к оценке точности и надежности рассчитанного коэффициента корреляции, к определению 95%-го доверительного интервала.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лимфопролиферативные процессы, с которых всегда начинается любая иммунная реакция, находят свое отражение наличием статистически достоверных связей содержания Т-клеток с концентрацией фенотипов НЬАОЯ и клеток с рецептором к ИЛ-2.

Выявление этих связей не вызывает удивление, поскольку представление антигена не минует презентации клетками главного комплекса гистосовместимости Сила указанной взаимосвязи в значительной степени выше у детей, а при сравнении таковой в зависимости от пола, отмечается у женщин. В значительной степени выше сила взаимосвязей при различных патологических процессах. Таким образом, уровень активности л им фо пролиферации вполне достоверно отражается силой взаимосвязей общего содержания Т-клеток с концентрациями лимфоцитов с рецептором к ИЛ-2 и антигену второго класса гистосовместимости.

лимфо пролиферации.

Наиболее постоянными корреляционными взаимосвязями являются взаимосвязи общего содержания лимфоцитов с CD10 и CD71 Фенотип CD10 является клеткой, отражающей процесс пролиферации Фенотипы с этим рецептором способны пролиферировать в тканях Обнаружено постоянство взаимосвязей общего содержания лимфоцитов в периферической крови с лимфоцитами с рецептором к трансферину Коррелятивная взаимосвязь общего содержания лимфоцитов и клеток с рецептором к трансферину указывает на участие данного железосодержащего белка в иммунных процессах Действительно, сегодня известно, что трансферин может быть синтезирован лимфоцитами, регуляцию этого синтеза осуществляют ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а.

Установлено, что трансферин поддерживает клеточную пролиферацию, обеспечивая клетки железом для осуществления важнейших метаболических процессов В условиях дефицита железа, лимфоциты начинают автономный синтез трансферина.

| Практически здоровы* дяти |

Лимф, общ. девочки / » \ \ [ У м X \ Мальчики Лим£овщ.

coioT ei7i Тстл CD1oT « R071

{ Практически здоровые взрослы* |

Лим^оби^ Женщины / о.т^г ода\ \ CD10"\ о« ^071 Мужчины Лим^овщ. ¿тх\ CD10'f L71

Рис 2. Наиболее постоянные корреляционные взаимосвязи в системе

иммунитета

Полученные результаты изучения корреляционных взаимосвязей процессов дифференцировки иммунокомпетентных клеток, Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов CD8 показали, что наиболее сильными взаимосвязями в указанных структурах были корреляции содержания Т-

хелперов, CD8 и нормальных киллеров с концентрацией лимфоцитов CD71 В фазе клеточного цикла дифференцировки, Т-лимфоциты экспрессируют рецепторы к ИЛ-2, которые связывают интерлейкин и запускают следующую фазу клеточного цикла, в которой необходима экспрессия трансферина Приоритетность связей с фенотипом CD71 мы объясняем следующим образом-любое антигенное воздействие запускает поликлональную пролиферацию, в которую вовлекаются не только лимфоциты, но и эритроидный росток. Мы предполагаем, что источником дополнительной фракции рецептора трансферина могут быть и эритроидные предшественники. Роль трансферина как промотора клеточной пролиферации, на наш взгляд, не вызывает сомнения

Корреляционные взаимосвязи с фенотипом CD71 1.00 -

девочки мальчики женщины мужчины

Рис. 3 Наиболее сильные взаимосвязи, отражающие дифференцировку иммунокомпетентных клеток

У практически здоровых людей не установлено статистически достоверных взаимосвязей между концентрациями сывороточных иммуноглобулинов классов ^М, 1§А, 1$>Е, и содержанием в крови изучаемых в работе и каких либо других иммунологических параметров, в том числе фенотипов лимфоцитов, и даже антителообразующих фенотипов лимфоцитов в периферической крови Как видно из представленных данных, корреляции положительные и отрицательные не имеют статистической достоверности Некоторые исключения составляют зависимость концентрации иммуноглобулинов от общего содержания лимфоцитов. Однако, эти взаимосвязи слабые и регистрируются не всегда.

а

■ |дм ■|дС СИ|дА

Рис 4 Корреляционные взаимосвязи концетраций сывороточных иммуноглобулинов.

Отсутствие корреляции концентраций сывороточных иммуноглобулинов с концентрациями других параметров системы иммунитета вполне объяснимо значительным временным диапазоном между реакциями со стороны иммунекомпетентных клеток и синтезом антител Как известно, в этот период проходит процесс л им фо пролиферации, дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток и созревания

Отрицательных взаимосвязей, даже слабых, гораздо больше чем положительных Это явление отражает, на наш взгляд, процессы связывания антителообразования самими иммуноглобулинами, то есть на лицо факт саморегуляции по типу обратной связи

Это мнение подтверждается еще и тем, что между уровнем иммуноглобулинов и ЦИК в условиях повышенных концентраций антител всегда устанавливаются коррелятивная взаимосвязь Однако, при некоторых онкологических процессах, связанных с высоким уровнем гуморального ответа, появляются статистически достоверные взаимосвязи, преимущественно с содержанием IgM Такая закономерность проявляется при злокачественных новообразованиях и хронических воспалительных процессах

У практически здоровых детей в возрасте 8-10 лет количество корреляционных связей и их сила значительно выше, чем у взрослых Известно, что к 10 годам полностью формируется иммунная система человека. К этому времени устанавливаются пределы содержания (как у взрослого человека) 1§Л, основных дифференцированных Т-лимфоцитов, нормальных киллеров, функциональная активность фагоцитов. Более высокая взаимосвязь между иммунологическими параметрами у детей отражает, на наш взгляд, состояние напряжения в системе, возможно связанное с половым созреванием. Кроме того, у детей на Севере регистрируется торможение развития иммунитета с отставанием формирования на 2 - 4 года, что чаще всего проявляется избирательным дефицитом IgA Особенно резкие различия по силе и количеству взаимосвязей, проявляющиеся напряжением взаимосвязей общего содержания лимфоцитов и С071.

Для убедительности приведенных сведений, представляем рисунок 5, демонстрирующий степень различия силы корреляционных взаимосвязей у детей по сравнению со взрослыми.

Дети Взрослые

- Г = 0,5 - 0,7 - умеренная степень взаимодействия

——— Г > 0,7 - снльнал степень взяпмодеЯегая

Рис 5 Различия взаимосвязей иммунологических параметров в зависимости от возраста.

У практически здоровых женщин, в отличие от мужчин, шире спектр статистически достоверных корреляционных взаимосвязей ряда иммунологических параметров с содержанием НЬА ЭЯ класса II (рис. 6).

Выявленные различия могут бьггь объяснены только с позиции разницы функциональной активности задействованных иммунокомпетентных клеток и нейроэндокринной ее регуляции Развитие патологических процессов может

происходить на фоне изменения функциональной аетивности иммунекомпетентных клеток, так назьтаемых^ных дисбалансоЛГс развитием иммунодефицитных состояний

Женщины

Мужчины

Рис. 6. Различия взаимосвязей иммунологических параметров в зависимости от пола.

ыми^Т3™0, ™ 111511 Формировании иммунных дисбалансов и иммунодефицитов регистрируется увеличение силы карпмя™™ взаимосвязей с увеличением их количества и усложнением Т

Любая патология обуславливает иммунную реакцию хумомльную в 1

ГГ ГеГГГуИ Т04"0"0

фоне дефектов иммунной защиты. Таким образом, повышение количества корреляционных взаимосвязей и усложнение их с^укхуры ™„ отражают степень напряженности работы данной системы ^ 3 °СНОВании теоР™ Функциональных систем ПХ Анохина ВЛШНИеМ ^^ Неб™Р™ Для ор™

Гжси^м?ГГя1РИКО УСЮШВаЮТСЯ' Усл<"™ внутрисистемные и Та™ взаимосвязи, создавая жесткость и ограниченность системы

« 7Г1Й 0ПРаВДаНа' отсутствие механизмов

ограничения иммунной реакции может повлечь за собой развитие неуправляемых процессов лимфопролиферативнош хар™

ст5 тЯ таШЯ В ™ условиях выраженных

между0"06^^^^ °™еНИИ "Р^7" взаимосвязей

между, казалось бы, несвязанными процессами Наггоимеп ппи

сГ„Ш№ НОВООбР— —>2 сильные взаимосвязи между

Злокачеств. опухоли Псориаз Хронич. Воспалительн.

Ишемическая болезнь сердца Острые воспалительные заболевания

г = 0,5- 0,7 - jiwftna tnwu мшмоаейста

г > 0,7 - алии стенаю вляшмдойспия

■ Г < - 0,5 - *4рютм вммиш

Рис. 7 Структура корреляционных взаимосвязей иммунологических параметров при различных иммунных дисбалансах.

Известно, что в обычном состоянии утилизация старых клеток обеспечивается цитотоксическими лимфоцитами И только в тех условиях, когда последние не справляются с этой задачей, процесс усиливается антигелозависимой цитотоксичностью При хронической патологии появляется зависимость между содержанием CD5 и активных фагоцитов, а также IgA и сорбционной активностью иммунно-эшггелиальных клеток Многочисленные взаимосвязи появляются при процессах, связанных с аутосенсибилизацией, когда практически все изучаемые иммунологические параметры имеют статистически достоверные корреляционные взаимосвязи

Смена знака корреляционной зависимости отражает процессы саморегуляции по типу обратной связи на уровне изменения рецепторной чувствительности клеток к цитокину, трансферину, IgE.

Нами установлен факт смены знака коррелятивных отношений в ряде ситуаций (рис 8).

Для изучения данного явления представляло интерес выяснить, с чем это связано С этой целью проанализированы параметры, взаимосвязь которых не вызывает никаких сомнений и предполагает определенную функцию В качестве таких объектов изучения использовали содержание лимфоцитов с рецептором к трансферину CD71 и концентрации трансферина, IgE и клеток с

рецептором к ним СВ23, ИЛ2 и содержания лимфоцитов с рецептором к ИЛ2 (СБ25).

Установлено, что смена знака во взаимосвязях между функционально связанными параметрами имеет четкий биологический смысл и отражает тот или иной уровень саморегуляции путем изменения чувствительности клеток к тому или иному субстрату.

Так, в группе обследуемых, у которых выявляли повышенные концентрации трансфертна (более 4г/л, в среднем 4,08± 0,56 г/л), наблюдали отрицательные корреляции содержания СЕ>71 и трансферина (г = -0,73) В группе лиц с низкими уровнями содержания трансферина (менее 3 г/л, в среднем 2,34±0,26 г/л) выявляется уже статистически достоверная положительная взаимосвязь (г = 0,65). Подобная закономерность наблюдается при сравнении качества связей при активности реагинового компонента и отсутствии его У лиц с высокими концентрациями реагинов (более 180 ед/мл, в среднем 286,32± 62,85 ед/мл) коррелятивные взаимосвязи с содержанием клеток с рецептором к отрицательные (г = -0,69).

к Трансф.

,' ' "'У'

V* Л/ —>

едГмлА

189

100

пг/мл

0,5

•г»

ИЛ2

т' чет 5)

Рис 8. Смена знака корреляционных взаимосвязей.

В группе обследуемых, где содержание 1{>Е низкое (менее 100 ед/мл, в среднем 86,38± 12,43 ед/мл), зависимость имеет положительный знак (г = 0,72). При высоких уровнях содержания в крови ИЛ2 (более 0,5 пг/мл, в среднем 0,84 ±0,12 пг/мл) зависимость от содержания CD25 становится отрицательной (г = -0,58). Очень близкие результаты получены относительно сравнения содержания ФНО-альфа и СЕ)95. У практически здоровых на момент обследования взрослых лиц статистически достоверных связей не выявлено (г =

0,21) Наиболее тесные связи обнаружены при остром инфаркте миокарда (г = 0,68), но не при злокачественных новообразованиях (г = 0,26) Подтвердить изменение знака корреляции содержания ФНО-альфа и СЭ95 при инфаркте миокарда спустя месяц после его развития не удалось (г = 0,37) Тем не менее, есть все основания говорить, что в основе смены качества взаимосвязей в процессе развития иммунной реакции лежит процесс саморегуляции на уровне субстрат-рецептор

Таким образом, в условиях формирования иммунных дисбалансов регистрируется увеличение силы корреляционных взаимосвязей с увеличение их количества и усложнением их структуры. Смена знака корреляционной зависимости может отражать процессы саморегуляции на уровне изменения рецепторной чувствительности клеток к тому или иному биологически активному веществу (иммуноглобулину, цитокину, трансферину)

ВЫВОДЫ

1. В системе иммунитета наиболее постоянными являются корреляционные взаимосвязи общего содержания лимфоцитов. Наиболее сильными являются взаимосвязи, отражающие дифференцировку иммунокомпетентных клеток, между содержанием Т-лимфоцитов с рецептором к трансферину (CD71) и общим содержанием лимфоцитов с концентрациями CD4, CD8 и CD16: дифференцировка иммунокомпетентных клеток, в том числе хелперов, цитотоксических и нормальных киллеров включает активизацию метаболизма трансфер ина

2. Лимфопролиферативные процессы отражаются формированием взаимосвязей содержания CD3, CD5 с концентрациями CD 10, активированных Т-клеток с рецепторами к ИЛ-2 (CD25) и HLA-DR класса II: увеличение концентраций CD3 и CD5 в периферической крови ассоциируется с активацией лимфо пролиферации.

3 У практически здоровых людей не установлено статистически достоверных взаимосвязей между концентрациями сывороточных иммуноглобулинов классов IgM, IgG, IgA, IgE и содержанием в крови изучаемых в работе фенотипов лимфоцитов: активность антителообразования не отражается клеточными реакциями в периферической крови.

4. У практически здоровых детей в возрасте 8-10 лет количество корреляционных связей и их сила значительно выше, чем у взрослых: период окончательного формирования иммунной системы у детей сопряжен с наиболее высокой активностью иммунных процессов.

5. У практически здоровых женщин, в отличие от мужчин, шире спектр статистически достоверных корреляционных взаимосвязей ряда иммунологических параметров с содержанием HLA DR класса И, что свидетельствует о более высокой активности презентации антигенов.

6 При формировании иммунных дисбалансов регистрируется увеличение

силы корреляционных взаимосвязей с повышением их количества и усложнением структуры Смена знака корреляционной зависимости отражает процессы саморегуляции по типу обратной связи путем изменения рецепторной чувствительности клеток к цитокину, трансферину, IgE

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты могут быть использованы для сокращения объема исследований при оценке состояния иммунной системы.

2. Применение коэффициентов корреляции возможно для вычисления вероятных уровней интересующего параметра (выявление дефицита цитотоксических лимфоцитов CD8+ по общему содержанию лимфоцитов в периферической крови). Признак усложнения и расширения спектра корреляционных взаимосвязей может быть применен для оценки дисбаланса в системе иммунитета в эколого-иммунологических исследованиях и мониторинге

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Щеголева Л.С. Заболеваемость и состояние иммунитета у человека на Севере / Л.С. Щеголева, A.B. Шагггилей, Е.М. Дюжикова // Тез. докл. конф "Актуальные проблемы экологии физиологии человека на Севере". -Сыктывкар, 2001 - с 23-24.

2 Щеголева Л.С. Особенности иммунологической реактивности у больных различными видами хронической патологии / Л.С. Щеголева, Л.Г1 Жилина, AB Шаптилей // Мат. 1-й конференции иммунологов -Екатеринбург, 2001 -С. 101-102.

3 Кашу тин С.Л. Анализ результатов оздоровительной работы в лагере «Восход» за 1998-2000 годы / СЛ. Кашутин, AB Шаптилей // Мат 1-й конференции иммунологов - Екатеринбург, 2001 - С 113-114

4 Шаптилей A.B. Взаимосвязи в системе иммунитета / А.В Шаптилей, Л К Добродеева // Бюллетень Северного государственного медицинского университета, №1, выпуск 7 - Архангельск, 2001 - С. 87-88.

5 Щеголева Л.С. Иммуно-гормональные взаимосвязи при псориазе / Л С Щеголева, Л.К Добродеева, Л П. Жилина, А В. Шаптилей // Тезисы докладов 5го конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», сборник трудов, том 2 - Москва, 2002 - С 60.

6 Лютфалиева Г.Т. Корреляционные взаимосвязи в системе иммунитета / ГТ Лютфалиева, А.В Шаптилей, Л.К. Добродеева, К.Г. Добродеев // Российский физиологический журнал им. И.М Сеченова, 2004, Часть 2, Т.90, №8, С. 287.

Заказ №5501, тираж 100 Подписано в печать 24.11.05

Отпечатано в типографии «Пресс-Принт» Архангельск, ул. Гагарина, 42, оф. 506 Тел./факс: 212-210,212-616

$25 8 15

РНБ Русский фонд

2006-4 29614

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Шаптилей, Александр Викторович

СОДЕРЖАНИЕ.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Иммунологическая реактивность человека.

2.2. Краткая характеристика используемых в работе признаков,

• характеризующих состояние иммунной системы.

2.3. Материал и методика исследования.

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. ВНУТРИСИСТЕМНЫЕ КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ У ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЖИТЕЛЕЙ СЕВЕРА.

Глава 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ИММУННЫХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ НЕКОТОРЫХ ИММУННЫХ ДИСБАЛАНСАХ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Внутрисистемные взаимосвязи в регуляции иммунных реакций у лиц, проживающих на Севере"

Актуальность исследования. С появлением новых и совершенствованием известных иммунологическим методов исследования значительно расширяются возможности углубленного и всестороннего изучения различных факторов и параметров механизмов иммунной защиты. Но для выявления сущности функционирования иммунной системы изучение того или иного её элемента, пусть даже самого ультрасовременного и тонкого, недостаточно [39, 90, 130]. Каждый компонент иммунной системы функционирует в совокупности с другими, количественная характеристика параметра иногда значит очень мало и не отражает истинного положения. Какова эта взаимосвязь иммунных параметров, чем она обусловлена, при каких обстоятельствах она появляется, когда и почему исчезает? Многие из ответов на эти вопросы, в какой-то мере, могли бы дать новые сведения о значимости развития отдельных компонентов иммунной реакции.

Указанный подход к изучению иммунной системы имеет некие преимущества перед способами исследования среднестатистических значений и отклонений изучаемых параметров от нормативных уровней. Это объясняется, прежде всего, тем, что при среднестатистическом сравнении исключается влияние биологических ритмов, воздействия на иммунитет состояния других систем организма, действия постоянно меняющегося уровня антигенной нагрузки.

Корреляционные взаимодействия и их коэффициенты лежат в основе многочисленных уравнений для определения ряда иммунологических параметров, концентраций иммунокомпетентных клеток, индифферентных или чувствительных к различным испытуемым иммуномодуляторам, а также для определения активности экспрессии тех или иных рецепторов [2, 135].

Взаимосвязи иммунологических параметров положены в основу способов параметрической количественной оценки функционального состояния организма, что позволяет выявить и оценить количественно тенденции в изменении функционального состояния, прогнозировать как дальнейшее течение заболевания, так и возможные отклонения, осложнения, отслеживать влияние лечебных, физиологических, экологических воздействий на организм с учетом состояния различных органов и систем [71,93].

Анализ характера взаимосвязей используется для изучения эффекта биологической обратной связи. В качестве параметров для произвольной характеристики используются различные интегральные показатели [119].

Изучение взаимосвязей, возможно, поможет объяснить ситуации иммунного баланса при наличии количественного дефицита тех или иных показателей, а также явные дефекты иммунной защиты при физиологическом соответствии уровней содержания иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов и цитокинов.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить особенности взаимодействия некоторых компонентов иммунной реакции. Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Установить взаимосвязи между параметрами, характеризующими состояние иммунной системы, и оценить наиболее сильные из них.

2. Выявить корреляционные зависимости, отражающие лимфопролифера-тивные процессы иммунной реакции.

3. Оценить различия корреляционных взаимосвязей в зависимости от возраста и пола.

4. Определить особенности корреляционных взаимосвязей при дисбалансах регуляции иммунной системы.

Положения, выносимые на защиту.

1. Взаимосвязи, отражающие дифференцировку иммунокомпетентных клеток, являются наиболее сильными. Инициация дифференцировки иммуноцитов наиболее тесно взаимосвязана с содержанием Т-клеток с рецептором к трансферину.

2. Клеточный состав периферической крови отражает активность иммунных процессов пролиферации; наиболее постоянными корреляционными взаимосвязями являются корреляции между общим содержанием лимфоцитов и количеством активированных Т-лимфоцитов.

3. Смена знака корреляционной взаимосвязи отражает процесс саморегуляции на уровне изменения рецепторной чувствительности клеток. Изменение рецепторной активности иммунокомпетентных клеток и связанная с этим чувствительность их к цитокинам, иммуноглобулинам и метаболитам проявляется сменой знака коррелятивных взаимосвязей. При повышении концентраций ИЛ-2, трансферина, IgE, возникают отрицательные корреляции с содержанием соответствующих клеток (CD25, CD71, CD23): низкие их уровни ассоциируются с положительными взаимосвязями.

4. При формировании иммунных дисбалансов регистрируется увеличение силы корреляционных взаимосвязей с увеличением их количества и усложнением структуры: формирование иммунного дисбаланса в целях компенсации дефекта иммунной защиты обусловливает активизацию ряда механизмов иммунных систем с увеличением силы, количества и усложнением структуры корреляционных взаимосвязей.

Научная новизна исследования. Впервые проведено исследование внутрисистемных взаимосвязей в регуляции иммунных реакций у лиц, проживающих на Севере, и получены новые данные, свидетельствующие о последовательности развития иммунных реакций, о значимости уровня выраженности некоторых звеньев процесса на конечный результат иммунного ответа, а также закономерности, свидетельствующие о механизмах саморегуляции иммунной реакции.

Впервые установлены корреляционные взаимосвязи между содержанием активированных Т-клеток (CD25, CD71, HLA DR) и концентрацией ИЛ2. Выявлена взаимосвязь (сопряженность) активизации клеток с рецептором к трансферину и Т-хелперов.

Установлено, что дисбаланс в системе иммунитета проявляется увеличением числа и спектра корреляционных взаимосвязей иммунологических параметров. Впервые доказано, что в обратные взаимосвязи рецептор -эффектор (на примерах CD25h ИЛ2, CD71 и трансферин, CD23 и IgE) лежат в основе процесса саморегуляции баланса в системе иммунитета.

Практическая значимость работы. Коэффициенты корреляции могут быть использованы для определения количества различных фенотипов лимфоцитов по имеющимся данным содержания общего числа лимфоцитов и одного из определяемых фенотипов.

Предложен способ выявления дефицита цитотоксических лимфоцитов CD8+ по общему содержанию лимфоцитов в периферической крови (удостоверение на рационализаторское предложение № 6/04 от 12 апреля 2004г.)

Появление корреляционных взаимосвязей с содержанием иммуноглобулинов свидетельствует об активности антителообразования иммунной реакции, связанной с воспалительным или аллергическим процессом.

Появление отрицательных взаимосвязей между содержанием биологически активного вещества (ИЛ-1, трансферин, IgE) и количеством клеток с рецептором к нему указывает на превышение физиологических границ в содержании данного вещества.

Выявленные закономерности могут быть использованы в практике путем сокращения объема исследований для оценки состояния иммунной защиты. Применение коэффициентов корреляции возможно для вычисления вероятных уровней интересующего параметра. Признак усложнения и расширения спектра корреляционных взаимосвязей может быть применен для оценки дисбаланса в системе иммунитета в эколого-иммунологических исследованиях и мониторинге. Результаты исследования используются при организации и проведении медико-биологического обеспечения мероприятий МК «Биокор» (акт внед-рения от 15 мая 2004г.).

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом НИР в рамках темы научных исследований Института физиологии природных адаптаций Уральского Отделения РАН «Физиологические границы функциональной активности систем организма человека на Севере» (№ Госрегистрации 01.2.00101811).

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных семинарах Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2001-2005), заседаниях Ученого Совета ИФПА УрО РАН (Архангельск, 2001-2005), заседаниях Архангельского общества физиологов им. И.П. Павлова (Архангельск, 2003-2005), 1-ой конференции иммунологов (Екатеринбург, 2001), Пятом конгрессе иммунологов и аллергологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002).

По теме диссертации опубликовано 6 работ и сделано одно рационализаторское предложение (удостоверение на рационализаторское предложение № 6/04 от 12 апреля 2004г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 4 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 143 отечественных и 42 зарубежных источника.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Шаптилей, Александр Викторович

выводы

1. В системе иммунитета наиболее постоянными являются корреляционные взаимосвязи общего содержания лимфоцитов в периферической крови и концентраций CD 10 и CD71: обще содержание лимфоцитов в периферической крови отражает развитие иммунного ответа.

2. Лимфопролиферативные процессы отражаются формированием взаимосвязей содержания CD3, CD5 с концентрациями активированных Т-клеток с рецепторами к ИЛ-2 (CD25) и HLA-DR класса II: увеличение концентраций CD3 и CD5 в периферической крови ассоциируется с активацией лимфопролиферации.

3. Наиболее сильными являются взаимосвязи, отражающие дифференцировку иммунокомпетентных клеток, между содержанием Т-лимфоцитов с рецептором к трансферину (CD71) и общим содержанием лимфоцитов с концентрациями CD4, CD8 и CD 16: дифференцировка иммунокомпетентных клеток, в том числе хелперов, цитотоксических и нормальных киллеров включает активизацию метаболизма трансферина.

4. У практически здоровых людей не установлено статистически достоверных взаимосвязей между концентрациями сывороточных иммуноглобулинов классов IgM, IgG, IgA, IgE и содержанием в крови изучаемых в работе фенотипов лимфоцитов: активность антителообразования не отражается клеточными реакциями в периферической крови.

5. У практически здоровых детей в возрасте 8-10 лет количество корреляционных связей и их сила значительно выше, чем у взрослых: период окончательного формирования иммунной системы у детей сопряжен с наиболее высокой активностью иммунных процессов.

6. У практически здоровых женщин, в отличие от мужчин, шире спектр статистически достоверных корреляционных взаимосвязей ряда иммунологических параметров с содержанием HLA DR класса И, что свидетельствует о более высокой активности презентации антигенов.

7. При формировании иммунных дисбалансов регистрируется увеличение силы корреляционных взаимосвязей с увеличением их количества и усложнением их структуры; формирование иммунного дисбаланса в целях компенсации дефекта иммунной защиты обусловливает активизацию ряда механизмов иммунной системы.

8. Смена знака корреляционной зависимости отражает процессы саморегуляции по типу обратной связи путем изменения рецепторной чувствительности клеток к цитокину, трансферину, IgE.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты могут быть использованы для сокращения объема исследований при оценке состояния иммунной системы.

2. Применение коэффициентов корреляции возможно для вычисления вероятных уровней интересующего параметра (выявление дефицита цитотоксических лимфоцитов CD8+ по общему содержанию лимфоцитов в периферической крови). Признак усложнения и расширения спектра корреляционных взаимосвязей может быть применен для оценки дисбаланса в системе иммунитета в эколого-иммунологических исследованиях и мониторинге.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Шаптилей, Александр Викторович, Архангельск

1. Абаланин В.Г. Новая Земля: экологическая безопасность подземных ядерных испытаний. Сводный доклад экспертов. Географическая справка / В.Г. Абаланин, В.В. Адушин, В.В. Богдан // Ядерные взрывы в СССР. СПб., 1993.-Вып. 2.-С. 11-97.

2. Абраменко И.В. Значение иммунологических параметров в диагностике ювенильного ревматоидного артрита / И.В. Абраменко, В.В. Николаенко //Клин. лаб. диагностика-1999 -№ 2 -С. 28-31.

3. Абрамова Т.Я. Зависимость иммунологических параметров от неврологической памяти у здоровых людей / Т.Я. Абрамова, В.В. Абрамов, B.C. Кожевников и др. // Иммунология.- 2000.- № 2 С. 50-52.

4. Авцын А.П. Введение в географическую патологию / А.П. Авцын — М.: Медицина, 1972. -328 с.

5. Агафонов Ю.В. Авторадиографическое исследование образования и миграции лимфоцитов при адаптации организма к субнизкой температуре: Автореф. дис. канд. мед. наук/Ю.В. Агафонов-Новосибирск, 1987.-20 с.

6. Адо А.Д. Вопросы аллергии в проблеме акклиматизации на Севере / А.Д. Адо // Междунар. симп. по приполярной медицине: Тез. докл-Новосибирск, 1978.-Т. 1.-С. 56.

7. Адо А.Д. О некоторых свойствах и взаимодействии рецепторов мембран лимфоцитов / А.Д. Адо // Иммунология.-1993.-№ 6.-С. 12-17.

8. Азбукина JI.H. Особенности иммунного статуса больных XH3JI в зависимости от специфического агента / JI.H. Азбукина, H.JI. Суепеткина // Итоги массовых иммунологических обследований: Тез. докл.-Ангарск, 1987.-С. 136-137.

9. Аклеев А.В. Иммунологические и цитогенетические последствия хронического радиационного воздействия на организм человека: Дис. . д-ра мед. наук (в форме науч. докл.) / А.В. Аклеев М., 1995 - 60 с.

10. Аленова А.Х. Влияние атмосферных загрязнений на клинико-иммунологические показатели / А.Х. Аленова, Н.И. Буревлева, С.И. Болгова// Здравоохранение Казахстана, 1992, № 8, с.18-19

11. Алгазин И.П. Тундровые очаги туляремии и их эпидемиологическое значение / И.П. Алгазин, JI.C. Егорова, И.И. Богданов, Г.Б. Мальков // Междунар. симп. по приполярной медицине: Тез. докл. Новосибирск, 1978.-Т. 2.-С. 87-88.

12. Алейников В.Ф. Эпидемиология и течение хронических неспецифических заболеваний легких в контрастных климатических зонах СССР / В.Ф.Алейников, А.Н. Кокосов М.: Медицина, 1982.-165 с.

13. Альберт П.К. Отек легких / П.К. Альберт // Неотложные состояния в пульмонологии.- М., 1986.-С. 175-224.

14. Андросова JI.B. Акатинол мемантин при болезни Альцгеймера: клинико-иммунологические корреляции / JI.B. Андросова, Н.Д. Селезнева // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2000. -№ 9. - С. 36—38.

15. Арнольди И.А. Акклиматизация человека на севере и юге / И.А. Арнольди.— М.: Медгиз, 1962 72 с.

16. Багдатьев В.Е. Респираторный дистресс-синдром взрослых / В.Е. Багдатьев, В.А. Гологорский, Б.Р. Гельфанд // Вестн. интенсивной терапии.- 1996.- № 4.- С. 9-14.

17. Баева Е.В. Формирование реакции тимоцитов на факторы окружающей среды в раннем постнатальном онтогенезе / Е.В. Баева // Иммунология.-1994.-№ 1.-С. 20-22.

18. Байсоголов Г.П. Лимфоциты костного мозга и состояние кроветворения в отдаленные сроки после терапевтического облучения / Г.П. Байсоголов, В.В. Павлов, Т.И. Богатырева // Радиобиологический эксперимент и человек-М., 1986. С. 113-116.

19. Балмасова И.П. Системный многофакторный анализ и иммуногенез заболеваний / И.П. Балмасова, О.В. Лавров, С.Н. Юхимец // Intern. J.1.munorehabilitation -1999.-№ 4.- С. 12.

20. Балмасова И.П. Иммунопатогенез рака молочной железы с точки зрения корреляционных взаимосвязей между субпопуляциями лимфоцитов-моноцитов крови / И.П. Балмасова, О.В. Лавров, М.Ф. Иванов // Паллиатив, медицина и реабилитация.-1999.-№ 2 С. 59.

21. Барышников А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Рос. онкол. журн.-1996.- № 1.- С. 58-62.

22. Барышников А.Ю. Экспрессия и проявление функциональной активности FAS/APO-l/CB95-aHTHreHa, опосредующего апоптоз при гемобластозах у человека / А.Ю. Барышников, В.П. Шелепов, С.В. Кузнецов и др.//Гематология и трансфузиология. -1996.-№ 5.-С. 42-44.

23. Беркоу Р. Руководство по медицине: Диагностика и терапия: В 2-х т. / Р. Беркоу, Э. Флетчер.- М.: Мир, 1997.- Т. 1.- 1045 с.

24. Важничная Е.М. Корреляционный анализ показателей неспецифической резистентности и его коррекция тимопентином / Е.М. Важничная, Т.А. Девяткина, Л.М. Тарасенко, В.Е. Клуша // Журн. Акад. Мед. Украины.—1999.-№> 1.-С. 136-148.

25. Васильев Н.В. О механизмах хронизации патологических процессов па Крайнем Севере / Н.В. Васильев, Т.И. Коляда // Вестн. АМН.- 1979 № 6. - С. 66-70.

26. Векслер И.Г. Изменения иммунологической реактивности организма под влиянием перепадов температуры окружающего воздуха / И.Г. Векслер // Гигиена труда и проф. заболеваний 1959-№ 2 - С. 23-27.

27. Геппе Н.А. Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция / Н.А. Геппе // В мире лекарств.-1999.-Вып. 1- С. 38-39.

28. Глазачев О.С. Особенности системных мультипараметрических взаимоотношений показателей гомеостаза у практически здоровых детей / О.С. Глазачев // Рос. педиатр. журн.-1999.-№ 2.-С. 18-24.

29. Горизонтов П.Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза / П.Д. Горизонтов // Гомеостаз- М., 1976. С. 428 - 458.

30. Горошинская И.Я. Оценка состояния онкобольных с использованием структурных показателей мембран и хемилюменисценции крови / И.Я. Горошинская, Е.И. Горло, Т.А. Ровда и др. // Паллиативная медицина и реабилитация.-2000.-№ 1-2.-С. 67.

31. Грабар П.Н. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П.Н. Грабар // Врачеб. дело 1960.-№ 1- С. 1-12.

32. Грибова А.Ю. Восстановление кроветворения у перенесших хроническую лучевую болезнь / А.Ю. Грибова, В.А. Солдатова // Мед. радиология 1975.-№ 5.-С. 25-28.

33. Григорова О.П. Роль моноцитарной системы в реактивности человека / О.П. Григорова. -М.: Медицина, 1958 106 с.

34. Груббер И.М. Взаимосвязь накопления биомассы и токсина с динамикой физико-химических параметров культивирования / И.М. Груббер // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии-1999 № 2-С.29-32.

35. Губкина З.Д. Изменение сезонных и суточных колебаний некоторых факторов неспецифического иммунитета у жителей Архангельска / З.Д. Губкина // Мед.-биол. проблемы акклиматизации человека на Европейском Севере.-Архангельск, 1976-С. 66.

36. Гун Г.Е. Медико-экологические проблемы экстремальной средыобитания человека на Кольском полуострове: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Г.Е. Гун. -Архангельск, 1996.- 27 с.

37. Гущин И.С. Индукция регуляции синтеза IgE / И.С. Гущин // 2-й Нац. конгресс РААКИ. М., 1998. - С. 81 -102.

38. Данишевский P.M. Патология человека и профилактика заболеваний на Севере / P.M. Данишевский.- М.: Медицина, 1968 412 с.

39. Деряпа Н.Р. Адаптация человека в полярных районах земли / Н.Р. Деряпа, И.Ф. Рябинин. Д.: Медицина, 1977. -295 с.

40. Деряпа Н.Р. Способ оценки магнитотропных реакций у здоровых и больных людей / Н.Р. Деряпа, А.В. Трофимова.-Новосибирск, 1987 .-17 с.

41. Джабаров Р.Д. Использование иммунологических методов в выявлении лиц, контактирующих с пестицидами / Р.Д. Джабаров // Методология, организация и итоги массовых иммунологических исследований: Тез. докл. Всесоюз. конф.-Ангарск, 1987-С. 92-93.

42. Дюжикова Е.М. Дисбалансы иммунного статуса жителей Архангельской области / Е.М. Дюжикова, JI.C. Щеголева, Н.Б. Московская, JI.K. Добродеева // Экология человека.'-1997.- № 1.- С. 4-5.

43. Добродеева JI.K. Аутоантитела у практически здоровых людей / JI.K. Добродеева, Г.А. Суслонова // Иммунология. 1990.- №. 2.- С. 52 -55.

44. Добродеева JI.K. Влияние общего охлаждения на иммунологическую реактивность в отношении антигенов вируса гриппа / JI.K. Добродеева // Холодовая травма: Тезисы докл. 2-й Всесоюз. конф.- Д., 1989 С. 34- 35.

45. Добродеева Л.К. Грипп и ОРЗ, иммунологическая реактивность коренного и пришлого населения Севера Европейской территории СССР:

46. Автореф. дис. д-ра мед. наук. -Архангельск, 1989 26 с.

47. Добродеева JI.K. Иммунологическое районирование / J1.K. Добродеева. Сыктывкар, 2001.-111 с.

48. Добродеева JI.K. Профилактика хронической патологии на основе иммуномодуляции / JI.K. Добродеева, В.М. Кузнецова // Материалы науч,-практ. конф. по проблемам оздоровления населения в санаториях-профилакториях и санаториях. Архангельск, 1991- С. 17-19.

49. Добродеева JI.K. Экологическая зависимость иммунологической реактивности / JI.K. Добродеева. Сыктывкар, 1995. - 22 с. (Науч. докл. / Коми науч. центр УрО РАН; Вып. 336).

50. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих.-Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1998.- 208 с.

51. Дюжикова Е.М. Физиологические особенности иммунологической регуляции человека на Севере: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.М. Дюжикова. -Архангельск, 1994.-22 с.

52. Елисеева Н.А. Влияние малых доз облучения на бласттрансформацию лимфоцитов крови крыс / Н.А. Елисеева, М.Х. Левитман, Ю.Н. Корыстов, Л.Х. Эндус //Иммунология-1994 -№ 2 .-С. 26-30.

53. Ермилов В.В. Апоптоз: современные геронтологические ипатологические аспекты / В.В. Ермилов // Клин, геронтология.-1997.-№ 3.-С. 43-50.

54. Ехнева Г.Л. Состояние иммунореактивности у больных с воспалительными заболеваниями / Г.Л. Ехнева // Механизмы адаптации и компенсации физиологических функций в экстремальных условиях. -М., 1975 .-С. 182-184.

55. Зайчик А.Ш. Основы общей патологии. Ч. 1. Основы общей патофизиологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов.- СПБ.: ЭЛБИ, 1999.- 624 с.

56. Зарецкая Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека (HLA DR: теория, клиника, практика) / Ю.М. Зарецкая, В.Ю. Абрамов.-М.: Медицина, 1986. -174 с.

57. Захарова Л.А. Использование иммунологических методов исследования в терапии / Л.А. Захарова, A.M. Василенко // Современные проблемы диагностики и терапии заболеваний внутренних органов — Новосибирск, 1984-С. 5-9.

58. Зеленина Н.В. Гуморальная регуляция апоптоза / Н.В. Зеленина,

59. A.Т. Марьянович, В.Н. Цыган // Программированная клеточная гибель.-СПб., 1996.-С. 89-103.

60. Зюбова А.А. О взаимосвязи систем иммунитета с некоторыми показателями гемостаза у детей с бронхиальной астмой / А.А. Зюбова,

61. B.Ш. Искендерова//Intern. J. Immunorehabilitation.-1999.-№4-С. 23.

62. Казначеев В.П. Проблемы адаптации человека / В.П. Казначеев, В.М. Стригин Новосибирск, 1978 - 56 с.

63. Капитаненко Ф.М. Клинический анализ лабораторных исследований в практике военного врача / Ф.М. Капитаненко, И.И. Дочкин.-2-е изд., перераб. и доп.- М.: Воениздат, 1988.-270 с.

64. Кассирский И.А. Гематология / И.А. Кассирский, Г.А. Алексеев.-М.: Медицина, 1970.-779 с.

65. Келлер А.А. Руководство по медицинской географии / А.А. Келлер,

66. О.П. Щепин, А.В. Чаклин СПб.: Гиппократ, 1993- 352 с.

67. Клемпарская Н.Н. Вопросы инфекции, иммунитета и аллергии при острой лучевой болезни / Н.Н. Клемпарская, О.Г. Алексеева, Р.В. Петров, В.Ф. Сосова.-М.: Медгиз, 1958.-203 с.

68. Клемпарская Н.Н. Нормальные антитела как радиозащитные факторы / Н.Н. Клемпарская, Г.А. Шальнова. -М.: Атомиздат, 1978.-136 с.

69. Ковальчук JI.B. Апоптотические иммунодефицита / JI.B. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. 2-го Нац. конгресса РААКИ.-М., 1998.- С. 615-620.

70. Козырев О.А. Параметрическая количественная оценка функционального состояния организма / О.А. Козырев // Современные проблемы информатизации: Тезисы докл. IV Междунар. электрон, науч. конф-Воронеж, 1999.-С. 151-152.

71. Койранский Б.Б. Реактивность организма при слабых температурных воздействиях / Б.Б. Койранский, Л.Я. Уквольберг, М.В. Дмитриев // Акклиматизация человека в условиях полярных районов JL, 1969 - С. 93.

72. Колб В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, B.C. Камышников.-Минск: Беларусь, 1976.-156 с.

73. Колочун Г.В. Профилактика гнойно-септических осложнений после операции кесарева сечения у женщин группы риска / Г.В. Колочун // Пед1атр1я, акушерство та гшекология-1999.- Вып. 1- С. 93-95.

74. Коляда Т.Н. Динамика факторов естественного иммунитета в ходе адаптации человека к условиям Заполярья: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Коляда-Челябинск, 1980.-22 с.

75. Константинов Б.А. Иммунология и хирургия / Б.А. Константинов, Л.И. Винницкий // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. 2-го Нац. конгресса РААКИ.-М., 1998.- С. 621-629.

76. Короткова И.Ю. Иммунологический анализ продукции растворимых HLA-антигенов у здоровых лиц / И.Ю. Короткова, В.И. Коненков, В.Ф. Прокофьев, И.Б. Белан // Иммунология. 1989. - № 2.-С. 41-43.

77. Кузнецова Б.А. Гормональные сдвиги и течение раннего послеоперационного периода у кардиохирургических больных / Б.А. Кузнецова, Д.Б.Сапрыгин, Л.М. Поплавская, И.П. Михайлова // Анестезиология и реаниматология.- 1989.- № 2.- С. 26-29.

78. Кузнецова Б.А. Течение раннего послеоперационного периода у кардиохирургических больных в зависимости от состояния гуморальных механизмов регуляции / Б.А. Кузнецова, Д.Б.Сапрыгин, Э.А. Кулиев // Анестезиология и реаниматология.- 1989.- № 5.-С. 41-45.

79. Кузнецова В.М. Особенности развития инфекционного иммунного ответа, аутоиммунных реакций и гиперчувствительности замедленного плана в экстремальных условиях Севера: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.М. Кузнецова. Архангельск, 1995. - 22 с.

80. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, В.К. Алехин.-М.: Медицина, 1985.-256 с.

81. Лозовой В.П. Структурно-функциональная организация иммуннойсистемы / В.П. Лозовой, С.М. Шергин Новосибирск, 1981226 с.

82. Макарова В.И. Состояние детей-дошкольников, проживающих в сельской местности / В.И. Макарова, Н.В. Цымбаленко // Актуальные проблемы адаптации и здоровья населения Севера: Тез. докл. юбил. сессии АГМА. Архангельск, 1992.-С. 174.

83. Маккей Я. Иммунология старения / Я. Маккей, С. Уиттингем, Дж. Мэтьюэ.-М.: Медицина, 1970.-176 с.

84. Малашхия Ю.А. Мозг орган иммунной системы / Ю.А. Малашхия, Р.И. Сепиашвили //Intern. J. Immunorehabilitation.-1995.-№ l.-C. 3-9.

85. Малашхия Ю.А. Проблемы неврологической и иммунологической памяти и перспективы реабилитации (Основы и концепции) / Ю.А. Малашхия, Р.И. Сепиашвили, З.Г. Надареишвили, Н.Ю. Малашхия // Intern. J. Immunorehabilitation.-1996.-№ 2.-С. 53-58.

86. Маркелова Е.В. Исследование уровня ИЛ-4, ФНО-а и IgE у больных с ХОБЛ пневмококковой этиологии. / Е.В. Маркелова, В.В. Дубинина // Тюменск. мед. ж. 2004. - №2 - С.44-46.

87. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск, 1983- 256 с.

88. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики / Ф.З. Меерсон М.: Медицина, 1973. -360 с.

89. Мизун Ю.Г. Магнитные бури и здоровье / Ю.Г. Мизун, П.Г. Мизун-М., 1994.-173 с.

90. Михайленко А.А. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке функциональных возможностей иммунной системы / А.А. Михайленко, Т.А. Федотова // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 59-61.

91. Московская Н.Б. Иммунологическая реактивность здоровых жителей г. Архангельска в зависимости от генетических маркеров крови / Н.Б. Московская, И.В. Евсеева // Иммунологическая реактивность человека на Севере. Архангельск, 1993.-С. 25.

92. Московская Н.Б. Оценка значимости индивидуальной магнитной чувствительности в характеристике иммунного статуса: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Б. Московская Архангельск, 1994 - 20 с.

93. Мышкина А.К. Способ определения иммунологических показателей /

94. A.К. Мышкина, И.А. Савина, А.Н. Савин.-№ 97104516/14; Заявлено 19.03.1997; Опубл. 20.03.1999; Бюл. №11.

95. Насонов E.JI. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов: Обзор / E.JI. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д. Фукс // Кардиология.- 1999.-№ 3.- С. 66-73.

96. Насонов E.JI. Новые подходы к лечению аутоиммунных болезней / E.JI. Насонов // Клин, фармакология и терапия.- 1994.-№ 4.-С. 16-21.

97. Новиков B.C. Апоптоз клеток иммунной системы / B.C. Новиков, Д.С. Булавин, В.В. Малинин, В.А. Симоненкова // Программированная клеточная гибель.-СПб., 1996.-С. 104-119.

98. Новиков B.C. Значение апоптоза в биологии и медицине. Проблемы и перспективы / B.C. Новиков // Физиологические и клинические проблемы апоптоза: Сб. тр. Воен.-мед. акад. СПб., 1998.- Т. 246. -С. 8-20.

99. Новиков B.C. Физиологические аспекты апоптоза / B.C. Новиков,

100. B.Н. Цыган // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова -1997.- № 4.-С. 13-23.

101. Одинак М.М. Церебральная ишемия и апоптоз / М.М. Одинак, И.А. Вознюк, В.Н. Цыган // Физиологические и клинические проблемы апоптоза: Сб. тр. Воен.-мед. акад. СПб., 1998.- Т. 246. -С. 184-196.

102. Одинцова Г.С. Динамика функциональной активности лейкоцитов у приезжих лиц в процесс акклиматизации в Заполярье: Автореферат дис. . канд. мед. наук / Г.С. Одинцова Л., 1986 - 20 с.

103. Пастухов В.В. Иммунореактивность жителей Западной Сибири /

104. B.В. Пастухов, Т.Ф. Соколова, Ю.В. Редькин- Омск: Изд-во мед. ин-та, 1992.-С. 89.

105. Пастухов В.В. Иммунореактивность и экология / В.В. Пастухов // Иммунопрофилактика, иммунодиагностика и иммунокоррекция: Сб. науч. тр. врачей Урала, Сибири и Дальнего Востока.-Омск, 1994.-С 48-49.

106. Певницкий Л.А. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы / Л.А. Певницкий // Вестн. РАМН.-1996.-№ 6.- С. 43-50.

107. Пинегин Б.В. Все, что известно на сегодня о цитокинах / Б.В. Пинегин, Г.М. Андронова, З.М. Хаитов // Практикующий врач.-1996.- № З.-С. 13-15.

108. Поверенный A.M. Почему антитела к ДНК являются показателем аутоиммунного процесса / A.M. Поверенный // Иммунология. 1986.-№ 61. C. 86-88.

109. Пожар В.П. Сезонная динамика гуморальных неспецифических факторов / В.П. Пожар, А.Н. Камара // Факторы естественного иммунитета-Омск, 1979 Вып. 4 - С. 63 - 64.

110. Пол У. Иммунология: В 3 т. / У. Пол М.: Мир, 1987-1989.

111. Потапов В.Н. Некоторые особенности иммунного статуса жителей Приморья / В.Н. Потапов // Вестн. Дальневост. отд-ния РАН — 1992 № 3-4-С. 39-43.

112. Потапова А.А. Гипоталамо-гипофизарная система контролирует развитие гуморального иммунного ответа у крыс в пренатальном онтогенезе / А.А. Потапова, И.В. Малюков, Е.В. Прошлякова, JI.A. Захарова // Онтогенез.-2002.-№2.-С. 124-129.

113. Раппопорт Ж.Ж. Адаптация ребенка на Севере / Ж.Ж. Раппопорт-Л.: Медицина, 1979.-191 с.

114. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт.-М.: Мир, 1991- 328 с.

115. Россиев Д.А. Нейросетевая классификация больных вирусными гепатитами В по величине иммунологических параметров крови и активности метаболических ферментов лимфоцитов / Д.А. Россиев,

116. A.А. Савченко, Н.А. Шакина // Вестн. нов. мед. технологий.-1998.-№ 2. -С. 102-105.

117. Сафронов Н.М. Взаимосвязь параметров ЭКГ человека при регуляции альфа-ритма с помощью обратной связи / Н.М. Сафронов // Вестн. С.-Петерб. Ун-та. Сер. 3.- 1999.-№ 1- С. 89-95.

118. Сейтембетов Т.С. Антиоксидантная активность и инициированная хемилюменисценция / Т.С. Сейтембетов, С.М. Адекенов // 5-й Рос. Нац. Конгресс " Человек и лекарство".-М., 1998 С. 617.

119. Смирнов B.C. Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция при последствиях катастроф: Автореф. дис. . д-ра мед. наук /

120. B.C. Смирнов СПб., 1992.- 56 с.

121. Старшинов Я.Ю. Диссеминированные энцефаломиелиты у детей: клинико-иммунологические и томографические корреляции /

122. Я.Ю. Старшинов, Н.В. Скрипченко, Г.Ф. Железникова и др. // Дет. инфекции.-2003-№ 2 С. 9-13.

123. Суркина И.Д. Иммунно-интерфероновая система и сердечнососудистые заболевания / И.Д. Суркина, О.Б. Степура, JI.C. Пак и др. // Кардиология. -1999.- № 4.- С. 59-62.

124. Титова Н.Г. Иммунный ответ лимфоцитов: новые концепции / Н.Г. Титова //Веста. РАМН.- 1996.-№5.-С. 18-24.

125. Ткачев А.В. Современные представления о влиянии климата Севера на эндокринную систему человека / А.В. Ткачев, И.М. Кляркина // Тр. Коми науч. центраУрОРАН.-Сыктывкар, 1997-№ 152.-С. 6- 17.

126. Ткачев А.В. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере / А.В. Ткачев, Е.Р. Бойко, З.Д. Губкина и др.- Сыктывкар: Коми науч. центр УрО РАН, 1992.- 156 с.

127. Федоров Н.А. Нормальное кроветворение и его регуляция / Под ред. Н.А. Федорова.-М.: Медицина, 1976.-543 с.

128. Федоров Н.А. Традиционный анализ крови: новые экологически-индуцированные тенденции / Н.А. Федоров, Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Г.М. Баишева, И.Г. Кретова // Клин. лаб. диагностика.-1999.-№ 10.-С. 27.

129. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин,-СПб., 1998.-111 с.

130. Фрейдлин И.С. Цитокины в клинике / И.С. Фрейдлин // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. 2-го Нац. конгресса РААКИ.- М., 1998.- С. 104-112.

131. Хашана Ю.Б.Х. Алгоритмы коррекции функционального состояния человека при помощи цветостимуляции: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Ю.Б.Х. Хашана. М., 1999.- 17 с.

132. Цыган В.Н. Роль апоптоза в патогенезе и лечении заболеваний / В.Н. Цыган, Д.В. Булавин, А.Т. Марьянович, Е.Ю. Пахомов //

133. Программированная клеточная гибель.-СПб., 1996.- С. 124-135.

134. Чередеев А.Н. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу / А.Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук // Клин, лаб. диагностика.-1997.- № 7.- С. 31-35.

135. Чиркин В.В. Вторичные иммунодефициты / В.В. Чиркин,

136. B.Ф. Семенков, В.И. Карандашов.- М.: Медицина, 1999.-248 с.

137. Шайдуллина Г.Г. Оценка биологической активности экстракта эхинацеи, выращенной в Башкирии / Г.Г. Шайдуллина, А.В. Ямалеева, P.M. Баширова // 5-й Рос. Конгресс "Человек и лекарство".-М., 1998.-С. 420.

138. Щеголева Л.С. Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Л.С. Щеголева-Архангельск, 1996.-16 с.

139. Щепеткин И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И.А. Щепеткин, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев // Иммунология. 1994- № 1.- С. 4 - 6.

140. Юпатов Г.И. Анализ корреляционных связей между параметрами иммунной и липид-транспортной систем / Г.И. Юпатов, Э.Ф. Доценко,

141. C.П. Козловская // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. 2-го Нац. конгресса РААКИ.-М., 1998.-С. 465.

142. Яковлев Н.Н. Состояние классического и альтернативного путей активации Т-лимфоцитов при хроническом бронхите / Н.Н. Яковлева, М.Ф. Никонова, М.М. Литвина и др. // Иммунология 1994.-№ 1.- С. 22-26.

143. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология.-1996.- № 6.- С. 10-23.

144. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / А.А. Ярилин //Иммунология.-1999.-№ 1.-С. 17-24.

145. Ярилин А.А. Молекулярные основы межклеточной кооперации при иммунном ответе / А.А. Ярилин // 2-й нац. конгресс РААКИ М., 1998-С. 59-80.

146. Abo Т. Studies on the bioperiodicity of the immune response. I. Circadian rhythms of human T, B, and К cell traffic in the peripheral blood / T. Abo, T. Kawate, K. Itoh, K. Kumagai // J. Immunol.- 1981 .-Vol. 126, № 4. P. 13601363.

147. Ambrose C.T. The essential role of corticosteroids in the induction of the immune response in vitro / C.T. Ambrose // Ciba Found Study Group.-I970.-Vol. 36.-P. 100-125.

148. Bembenek A. Perioperative Veranderungen immunologischer. Parameter bei Patienten mit colorectalen Karsinomen / A. Bembenek. Munchen: Univ., 1999.-92 p.

149. Bidart J.M. Kinetica of serum tumor marker concentrations and usefulness in clinical monitoring / J.M. Bidart, F. Thuiller, C. Augereau et al. // Clin. Chem.-1999-Vol. 10.-P. 1695-1707.

150. Boyum A. Isolation on mononuclear cells and granulocytes from human peripheral blood / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab.-1968.-Vol. 21.-P. 77-89.

151. Caron L. Structural requirements for enhancement of T-cell responsiveness by the lymphocyte-specific tyrosine protein kinase p561ck / L. Caron, N. Abraham, T. Pawson, A. Veillette // Mol. Cell Biol.-1992.-Vol. 12, № 6.-P. 2720-2729.

152. Chiaramonte M. Hepatitis В virus infection and cyclophosphamide / M. Chiaramonte, A. Floreani, D. Martines et al. // Ann. Intern. Med.-1982.-Vol.97, №3.-Р. 451-452.

153. Chikanza I.C. Abnormal neuroendocrine immune communications in patients with rheumatoid arthritis / I.C. Chikanza, G. Chrousos, G.S. Panayi // Eur. J. Clin. Invest.-1992.-Vol. 22, № 10.-P. 635-637.

154. Corrigan C.J. T cells and eosinophils in hepathogenesis of asthma / C.J. Corrigan, A.B. Kay // Immunol. Today.-1992.-Vol. 13, № 12.-P. 501-507.

155. Dorian B. Aberrations in lymphocyte subpopulations and function during psychological stress / B. Dorian, P. Garfinkel, G. Brown et al. // Clin. Exp. Immunol.- 1982.-Vol. 50, № l.-P. 132-138.

156. Fabris N. The endocrine thymus. Changes in its efficiency as a function of age / N. Fabris, L. Piantanelli // Minerva Med.-1979.-Vol. 70, № 20.-P. 1507-1511.

157. Fernandez L. Colorectal cancer. Morphologic variables related with carcinoembryonic antigen serum elevation / L. Fernandez, J. Alfano, C. Hijar et al. // Rev. Esp. Enf. Ap. Digest.-2000.-Vol. 6.- P. 407-410.

158. Gonzalo J.A. Glucocorticoid-mediated control of the activation and clonal deletion of peripheral T cells in vivo / J.A. Gonzalo, A. Gonzalez-GarcHa, C. Martinez, G. Kroemer//J. Exp. Med.-1993.-Vol. 177, № 5.-P. 1239-1246.

159. Gunn A. Synergism between Cortisol and antilymphocyte serum. I. Observations in murine allograft systems / A. Gunn, E.M. Lance, P.B. Medawar, S.L. Nehlsen // Ciba Found Study Group.-I970.-Vol. 36.-P. 66-72.

160. Hadden J.W. Direct action of insulin on plasma membrane ATPase activity in human lymphocytes / J.W. Hadden, E.M. Hadden, E.E.Wilson et al. // Nat. New Biol.-1972.-Vol. 235, № 58.-P. 174-177.

161. Hedfors E. Physiological variation of blood lymphocyte reactivity: T-cell subsets, immunoglobulin production, and mixed-lymphocyte reactivity /

162. E. Hedfors, G. Holm, M. Ivansen, J. Wahren // Clin. Immunol. Immunopathol.-1983.-Vol. 27, № l.-P. 9-14.

163. Hohler T. Ankylosing spondylitis in monocytic twins: Studies on immunological parameters / T. Hohler, R. Hug, P. Shneider et al. // Ann. Rheum. Diseases.-1999.-Vol. 7.-P. 435-440.

164. Insitoura D. Modulation of signaling via the МАРК pathways alters the effect of glucocorticooids on CD4+ T-cell functions / D. Insitoura, P. Rophman // 22 Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Imminology.-Hannover, 2003.- P. 2.

165. Katira A. Inhibition by glucocorticoid and stauropoune of EL-4-dependent CD40 production in B-lymphocytes is reversed on engaging CD40 / A. Katira, K.A. Knox, M. Finney et al.// Clin. Exp. Immunol 1993.- Vol. 92, № 2.-P. 347352.

166. Kohn A.P. Norepinephrine: A messenger from the brain to the immunesystem / A.P. Kohn, V.M. Sanders // Immunol. Today.-2000.-Vol. 21, № 11.-P. 539-542.

167. Krowka J.F. Limitations of plasma human immunodeficiency virus RNA testing / J.F. Krowka, H.W. Sheppard, M.S. Ascher, R.Hallowintz // Clin. Infec. Diseases.-2000 — Vol. 5.-P. 1317-1318.

168. Leist M. Activation of the 55 kDa TNF receptor is necessary and sufficient for TNF-induced liver failure, hepatocyte apoptosis, and nitrite release / M. Leist,

169. F. Gantner, S. Jilg et al. // J. Immunol.- 1995a.- Vol. 154, № 3.- P. 1307-1316.

170. Linn M.W. Stress and immune function in diabetes mellitus / M.W. Linn, B.S. Linn, J.S. Skyler, J. Jensen // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1983.-Vol. 27, № 2.-P. 223-233.

171. Maes M. Interleukin-1 beta: a putative mediator of HP A axis hyperactivity in major depression? / M. Maes, E. Bosmans, H.Y. Meltzer et al. // Amer. J. Psychiatry.- 1993,-Vol. 150,№8.-P. 1189-1193.

172. Mancini C. Immunochemical quantitation of antigen by single radialimmunodiffusion / С. Mancini, A. Carbonare, I. Hemerance // Immunochemistry.-1965.-Vol. 26 № 3.-P. 235- 254.

173. McDaniel J.S. Psychoimmunology: implications for future research / J.S. McDaniel // South Med. J.-1992.-Vol. 85, № 4.P. 388-396, 402.

174. Meima A. A simulation model for leprosy transmission and control / A. Meima, M.D. Gurte, G.J. Oortmassen et al. // Int. J. Leprosy.- 1999 Vol. 3. -P. 215-236.

175. Menasche P. A potential mechanism of vasodilatation after warm heart surgery: the temperature-dependent release of cytokines / P. Menasche, S. Haydar, J. Peynet et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-1994.- Vol. 107.- P. 293-299.

176. Merill S.J. Computational models in immunological methods: An historical review / S.J. Merill // J. Immunol. Meth.- 1998.- Vol. 1-2.- P. 69-92.

177. Murakami M. CD25+CD4+ T-cells contribute to the control of memory CD25+CD4+ T cells / M. Murakami, A. Sakamoto, J. Bender et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-Vol. 99, № 13.-P. 8832-8837.

178. Ottaviani E. Evolution, immune responses and stress: studies on molluscan cells / E. Ottaviani, E. Caselgrandi, P. Fontanili, C. Franceschi // Acta Biol. Hung.-lq992.-Vol. 43, № 1-4.-P. 293-298.

179. Piatt J.E. C-fos expression in vivo in human lymphocytes in response to stress / J.E. Piatt, X. He, D. Tang et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.- 1995.- Vol. 19, № i.p. 65-74.

180. Roy P.K. Paradox of spontaneous cancer regression: Implication for fluctuational radiothermy and radiotherapy / P.K. Roy, D.D. Majumer, J. Biswas //Indian J. Phys.-1999.-Vol. 5.-P. 777-793.

181. Sneppen S.B. Immune function during GH treatment in GH-deficientadults; An 18-monht randomized, placebo-controlled, double-blinded trial / S.B. Sneppen, H. Mersebach, H. Ullum, U. Feldt-Rasmussen // Clin. Endocrinol.-2002.-Vol. 57, № 6.- P. 787-792.

182. Stavy L. Stimulation of rat lymphocyte proliferation by hydrocortisone during the induction of cell-mediated immunity in vitro / L. Stavy, I.R .Cohen, M. Feldman // Transplantation.-1974.-Vol. 17, № 2.-P. 173-179.

183. Utsunomya J. Studies of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in Japan / J. Utsunomya, M. Miyaki // Int. J. Clin. Oncol.- 1998.-Vol. 2.-P. 53-74.

184. Wallace P.K. MHC class II expression and antigen presentation by human endometrial cells / P.K. Wallace, G.R. Yeaman, K. Johnson et al. // J. Steroid Biochem. Mol .Biol.- 2001.-Vol. 76, № 1-5.- P. 203-211.

185. Weinberg J.B. Synovial mononuclear phagocytes in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: quantitative and functional aspects / J.B. Weinberg, T.S. Wortham, M.A. Misukonis et al. // Immunol. Invest.-1993.-Vol. 22, № 5. P. 365-374.