Влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа

Капай, Надежда Анатольевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа"

На правахрукописи

Капай Надежда Анатольевна

ВЛИЯНИЕ ВАЗОПРЕССИНОПОДОБНЫХ ПЕПТИДОВ НА СИНАПТИЧЕСКУЮ ПЛАСТИЧНОСТЬ НЕЙРОНОВ ГИШЮКАМПА

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 2004

Работа выполнена в лаборатории функциональной синаптологии ГУ НИИ мозга РАМН г. Москва

Научный руководитель: доктор биологических наук,

член-корр. РАМН, профессор Скребицкий В.Г.

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки,

доктор медицинских наук, профессор Островская Р.У.

доктор биологических наук Пивоваров А.С.

Ведущая организация: ГУ Научно исследовательский институт ВНД и НФРАН

Защита состоится « »

2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д501.001.93 в МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Воробьёвы горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, биологический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ.

Автореферат разослан " " 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

200&4 24670

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Гиппокамп является одной из наиболее важных структур мозга, участвующих в процессах обучения и памяти. Повреждение гиппокампа нарушает кратковременную память и делает невозможным процесс консолидации новой информации (Виноградова, 1975; O'Keefe and Nadel, 1978; Olton and Papas, 1979; Cohen et al., 1993; Squire, 1992; Jarrard, 1995; Eichenbaum, 2001).

В качестве нейрофизиологической основы процессов обучения и формирования памяти рассматривают длительные изменения эффективности синаптической передачи (Hebb, 1949). Длительная потенциация синаптических ответов, как одна из форм синаптической пластичности, была обнаружена сначала в глутаматергических системах связей гиппокампа (Bliss and Lomo, 1973; Bliss and Collingridge, 1993), а затем и в других структурах мозга, вовлеченных в реализацию когнитивных функций - новой коре (Kirkwood and Bear, 1995) и неостриатуме (Calabresi et al., 2000).

Многие нейропептиды при внешнем введении способны модулировать процессы обучения и памяти. К числу положительных модуляторов относится гипоталамический нейропептид аргинин-вазопрессин (АВП), мнемотропные эффекты которого реализуются через структуры лимбической системы, главным образом гиппокамп, и могут быть опосредованы С-терминальными фрагментами молекулы, которые образуются в процессе метаболизма АВП мозговой тканью (De Wied, 1965; Burbach et al., 1983, 1984). Было установлено,

что основной

лишенный

.НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.Пп|»1ург rt Н

гормональной активности, обладает более выраженным и селективным действием на память, чем сам АВП, которое проявляется на различных моделях обучения (Burbach et al., 1983; Bunsey and Strupp, 1990; Strupp et al., 1990; Liu et al., 1990; Dietrich and Allen, 1997; Fujiwara et al., 1997; Hirano et al., 1998). Дополнительный интерес вызывает тот факт, что введением АВП(4-9) может быть усилена функциональная толерантность к этанолу (Hoffman and Tabakoff, 1989; Szabo et al., 1991).

В ГУ НИИ фармакологии РАМН в ряду пептидных аналогов пирацетама Гудашевой Т.А. был синтезирован .дипептид амид пироглутамиласпарагина (ПГА), структура которого идентична N-концевому фрагменту основного метаболита вазопрессина [pGlu4, Cyt6]ABII(4-9). При исследовании на стандартной модели условнорефлекторной реакции пассивного избегания ПГА проявил высокую мнестическую активность (Гудашева и др., 1995), несколько отличную по эффективности в отношении разных фаз памяти от действия основного метаболита АВП(4-9).

Принимая во внимание, что мнемотропное действие основного метаболита АВП(4-9) и других фрагментов молекулы вазопрессина реализуется через структуры гиппокампа (Burbach et al., 1983, 1984; Kovacs et al., 1986; Dietrich and Allen, 1997), можно предположить, что облегчение обучения и памяти под влиянием пептидов связано с их

способностью модулировать пластические свойства синаптической передачи гиппокампа как ключевой структуры для запоминания новой информации. Это предположение было положено в основу настоящей работы, посвященной исследованию влияния коротких вазопрессиноподобных пептидов и

ПГА на реактивность и пластические свойства нейронов гиппокампа.

Цель исследования. Целью настоящей работы являлось исследование нейрофизиологических механизмов модуляции памяти

вазопрессиноподобными пептидами - основным метаболитом вазопрессина и его дипептидным фрагментом, амидом пироглутамиласпарагина,

ПГА.

Задачи исследования. Исходя из предположения о том, что в основе мнемотропного действия вазопрессиноподобных пептидов может лежать их способность вызывать длительные перестройки нейронной активности в гиппокампе, были поставлены следующие задачи:

I. Исследовать влияние пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа в нормальных условиях, используя для этого модель длительной потенциации (ДП) как нейрофизиологической основы процессов обучения и памяти: 1) исследовать динамику изменений реактивности нейронных популяций гиппокампа после введения разных концентраций АВП(4-9) и ПГА; 2) исследовать влияние АВП(4-9) и ПГА на развитие и свойства ДП при разных интервалах между аппликацией и электрической высокочастотной стимуляцией (ВЧС) синаптического входа;

II. Исследовать влияние пептидов в условиях нарушения механизмов синаптической пластичности: 1) разработать модели экспериментального дефицита пластичности; 2) исследовать влияние АВП(4-9) и ПГА на характеристики длительной потенциации синаптических ответов в условиях нарушения механизмов ее развития, обусловленного слабой (недостаточной) электрической стимуляцией синаптического входа; 3) исследовать влияние АВП(4-9) и ПГА на характеристики ДП, индуцируемой электрической стимуляцией синаптического входа в условиях повреждения механизмов ее развития, обусловленного предварительным введением этанола.

Научная новизна работы определяется тем, что нами впервые изучено действие основного метаболита аргинин-вазопрессина АВП(4-9) и синтетического аналога его дипептидного фрагмента

пироглутамиласпарагинамида (ПГА) на активность нейронных популяций гиппокампа. Предложен новый подход к исследованию модуляции синаптической пластичности нейронов гиппокампа вазопрессиноподобными пептидами, основанный на изучении следовых эффектов введения пептидов и их способности облегчать пластические перестройки в условиях экспериментального дефицита пластичности. Показано, что пептиды АВП(4-9)

и ПГА, обладающие выраженной мнемотропной активностью в поведенческих экспериментах, модулируют синаптическую передачу в гиппокампе и обладают протекторным действием в отношении ее пластических свойств, лежащих в основе процессов обучения и памяти. Наиболее выраженный облегчающий эффект АВЩ4-9) и ПГА проявили при действии повреждающего фактора (этанол) и в условиях нарушения механизмов индукции ДП, обусловленного слабой стимуляцией (аналог модели недообученности в поведенческих экспериментах). Продемонстрированы отличительные особенности действия этих пептидов на активность нейронных популяций гиппокампа и свойства гиппокампальной ДП, которые могут составлять основу их мнемотропных эффектов.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в ходе исследования данные демонстрируют, что модулирующее влияние АВЩ4-9) и ПГА на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа может лежать в основе мнестического действия вазопрессиноподобных пептидов. Данные о различном влиянии гексапептида АВП(4-9) и синтетического аналога его дипептидного фрагмента ПГА на реактивность нейронов гиппокампа и об особенностях их нормализующего действия в условиях экспериментального дефицита пластичности существенны для понимания механизмов мнестического действия вазопрессиноподобных пептидов и могут быть полезны при разработке новых ноотропных соединений. В связи с актуальностью проблемы фармакологической коррекции нарушений когнитивных функций обнаруженное в данном исследовании протекторное действие АВП(4-9) и ПГА представляет интерес не только для фундаментальной науки, но и для практической медицины.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вазопрессиноподобные пептиды АВЩ4-9) и ПГА облегчают проявления синаптической пластичности в форме длительной потенциации передачи возбуждения в синаптической системе коллатерали Шаффера -пирамидные нейроны поля СА1 гиппокампа.

2. Облегчение синаптической пластичности под действием АВЩ4-9) и ПГА наиболее выражено в условиях ее дефицита, обусловленного недостаточно интенсивной стимуляцией синаптического входа или влиянием этанола. Оба пептида облегчают развитие полноценной длительной потенциации при слабой ВЧС и защищают механизмы индукции длительной потенциации от повреждающего действия этанола.

3. Гексапептид АВП(4-9) обладает более выраженным стимулирующим действием, чем его дипептидный фрагмент ПГА, вызывая дополнительный рост амплитуды поп-спайка популяции нейронов поля СА1 гиппокампа в условиях экспериментального дефицита синаптической пластичности.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы доложены на научных конференциях и опубликованы в печати. Полученные данные отражают клеточный уровень действия веществ, на базе которых ведется разработка новых лекарственных препаратов, обладающих ноотропными свойствами.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 8 научных работ (3 статьи и 5 тезисов).

Апробация диссертационного материала. Основные результаты работы были доложены на научной конференции молодых ученых в ИВНД и НФ РАН (Москва, 2003), на научной конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» в ГУ НИИ мозга РАМН (Москва, 2003), на 18 и 19 Съездах Физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004), на Ученом Совете ГУ НИИ мозга РАМН (Москва, 2003, 2004).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и содержит введение, 5 глав, включающих обзор литературы, материал и методы, собственные данные, обсуждение и выводы. Список используемой литературы содержит 446 источников литературы - 24 отечественных и 422 иностранных. Диссертационная работа включает 4 таблицы и 18 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на срезах гиппокампа молодых крыс-самцов Вистар массой 90-180г. Регистрацию вызванной электрической активности нейронов гиппокампа проводили в проточной камере с полным погружением срезов в омывающий раствор. В качестве перфузирующей среды использовался модифицированный солевой раствор Рингера следующего состава в мМ: NaCl -124; KCl - 3; СаС12 - 2,5; MgS04 - 2,5; NaH2P04 - 1,25; NaHC03 - 26;, D-глюкоза 10. Раствор насыщался газовой смесью

Скорость протока составляла 1,5-2,0 мл в минуту, что обеспечивало полную смену среды в камере в течение 2-3 минут. Температура в камере поддерживалась на уровне 29-30°С.

В пирамидном слое поля СА1 гиппокампа регистрировали фокальный ответ, вызываемый стимуляцией коллатералей Шаффера в радиальном слое одиночными прямоугольными импульсами (0,1 мс, 1/15 с). Длительную потенциацию фокального ответа вызывали высокочастотной стимуляцией (ВЧС; 30 или 100 импульсов с частотой 100 Гц) того же входа. Силу стимула подбирали так, чтобы амплитуда пикового компонента ответа, отражающего суммарный спайковый ответ популяции пирамидных нейронов (поп-спайк, ПС), составляла примерно половину его максимальной величины и не изменяли в течение всего периода регистрации. Изменения реактивности пирамидных нейронов оценивали по изменениям амплитуды ПС относительно ее средней величины, определяемой по 20-30-минутному периоду фоновой регистрации. Величину ДП измеряли средней величиной прироста амплитуды ПС в период 45-60 мин после ВЧС, при этом о наличии ДП заключали, если этот прирост составлял не менее 10% относительно контрольного уровня.

Амид L-пироглутамил-L-аспарагина (ПГА) синтезирован в ГУ НИИ фармакологии РАМН (Т.А. Гудашевой и колл.) методом активированных эфиров из пентахлорфенилового эфира пироглутаминовой кислоты и амида аспарагина. По данным 1Н-ЯМР спектроскопии, диастереомерная чистота полученного продукта составляла не менее 98%.

Концентрированные водные растворы ПГА и АВП (4-9) (Sigma) хранили в виде замороженных микродоз (50-100мкл), которые доводили до нужной концентрации перфузирующей средой непосредственно перед аппликацией. Введение веществ производили путем переключения системы протока на соответствующий резервуар после предварительного насыщения раствора с веществом газовой смесью. Период аппликации составлял 20 минут.

Данные регистрировали и обрабатывали с помощью персонального компьютера, результаты представляли в виде средней величины и ошибки средней (Мм). Значимость различий между группами оценивали с помощью критерия Стьюдента и точного метода Фишера.

Представленные результаты получены при исследовании синаптической пластичности в 178 срезах гиппокампа, полученных от 98 животных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Влияние АВП(4-9) и амида пироглутамиласпарагина на синаптическую пластичность нейронов поля СА1 гиппокампа в нормальных условиях.

1. Наличные и следовые изменения реактивности нейронов гиппокампа.

В первом разделе работы исследовали наличные и следовые изменения амплитуды поп-спайка при 20-минутной аппликации АВП(4-9) или ПГА в разных концентрациях. В качестве контроля служили опыты с «ложной аппликацией» - переключением системы протока на то же время на другой резервуар со стандартным раствором. Анализировали изменения амплитуды поп-спайка через 15-20 мин после начала (наличные эффекты) и 45-60 мин после окончания (следовые эффекты) аппликации. Проведенное исследование показало, что АВП(4-9), но не ПГА, способен вызывать медленно развивающееся и продолжительное облегчение фокальных ответов в срезах гиппокампа.

В контрольных опытах (п=6) колебания амплитуды фокального ответа в течение всего периода регистрации (100 мин) не превышали 10%. Средние величины ПС к концу «ложной аппликации» (15-20 мин) и концу регистрации (95-100 мин) существенно не отличались и составляли 105,0+9,9% и 101,8+6,6%, соответственно, относительно исходного уровня.

При введении в среду 50 нМ - 5,0 мкМ АВЩ4-9) величина относительного изменения амплитуды поп-спайка к концу периода аппликации варьировала от 98 до 114%, не проявляя выраженной зависимости от концентрации пептида. Вместе с тем, аппликация микромолярных концентраций АВП(4-9) вызывала следовое увеличение реактивности, которое достигало максимума через 20-30 мин после окончания аппликации и сохранялось на этом уровне до конца часового периода наблюдения, составляя 112,9±11,7% (п=3), 137,1 ±19,4% (п=4), 136,1+23,9% (п=5) и 160,6±31,3% (п=4)

при введении 0,1 мкМ, 0,5 мкМ, 1,0 мкМ и 5,0 мкМ АВП(4-9), соответственно (Рис. 1).

-20 0 20 40 60 80 0 0,05 0,1 0,5 1,0 5,0

Время, мин

Рис. 1. Следовое облегчение реактивности пирамидных нейронов гиппокампа под действием АВП(4-9).

«-суммарные кривые временного хода изменений амплитуды поп-спайка (ПС) в контроле (1) и при аппликации 0,5 мкМ АВП(4-9) (2); б-средняя величина амплитуды ПС через 45-60 мин после окончания периода аппликации.

Здесь и на последующих рисунках по оси ординат - амплитуда поп-спайка в процентах относительно среднего уровня перед аппликацией пептида, по оси абсцисс - время в минутах; черта-период аппликации, цифры под столбиками -концентрация пептида в мкМ.

Оценка дозозависимости следового облегчения ответов показала, что вероятность его развития возрастает с 30% при аппликации 0,1 мкМ АВП(4-9) до 75% и 80% при повышении концентрации пептида до 0,5 и 1,0 мкМ, соответственно. При введении 5,0 мкМ АВП(4-9) облегчающий эффект регистрировался в 3 срезах из 4 (75%), величина его в этом случае была наибольшей в исследованном концентрационном диапазоне.

В отличие от АВП(4-9), ПГА в концентрациях от 50 нМ до 1,0 мкМ не вызывал значимых изменений реактивности популяции нейронов в поле СА1 гиппокампа. Относительное изменение амплитуды ПС при введении 50 нМ, 0,2 мкМ, 1,0 мкМ составляло 81,2±15,5% (п=5), 106,9±14,0% (п=5), 95,9±8,6% (п=6) и 106,5±30,7% (п=5), 108,3±17,8% (п=5), 115,5±12,7% (п=6) в конце периода аппликации и через 45-60 мин после ее окончания, соответственно. При аппликации в высокой концентрации (10,0 мкМ) ПГА существенно угнетал ПС (87,9±10,2%, п=6), и это угнетение носило лишь частично обратимый характер (92,1± 12,5%, п=6 к концу периода наблюдения).

2. Влияние АВЩ4-9) и ПГА на развитие и свойства длительной потенциации фокальных ответов после высокочастотной стимуляции.

При анализе взаимодействия пептидов с механизмами развития длительной потенциации использовали 2 схемы нанесения стандартной ВЧС (100 импульсов, 100 Гц): в период аппликации пептидов и через 60-90 мин после окончания аппликации пептидов. Последняя схема предполагала обнаружить следовые эффекты аппликации пептидов, которые не проявляются в изменениях реактивности, но модулируют пластические свойства синаптической передачи. Проведенное исследование показало, что АВП (4-9) и ПГА в микромолярных концентрациях обладают сходным следовым действием на развитие ДП, но по-разному влияют на характеристики ДП при нанесении ВЧС в их присутствии.

Вероятность развития ДП и ее величина (135,3± 10,2 %, п=4) существенно не отличались от контрольных значений (144,1±9,2%, п=8) при нанесении ВЧС

в период аппликации 1,0 мкМ АВЩ4-9). Вместе с тем, предварительное введение 50 нМ - 5,0 мкМ АВП(4-9) оказывало модулирующее действие на характеристики ДП при нанесении ВЧС через 60-90 мин после окончания аппликации. Тенденция к увеличению амплитуды ДП после отставленной ВЧС наиболее ярко проявлялась в условиях предварительной аппликации 5,0 мкМ АВП(4-9). Так, относительный прирост амплитуды ПС через 60 мин после ВЧС при преаппликации 0,5 и 5,0 мкМ АВП(4-9) составлял 135,9+22,0% (п=4) и 251,0+69,1% (п=4), соответственно, против 121,8+10,6% (п=6) в контроле.

В отличие от АВП(4-9), ПГА облегчал развитие ДП при стандартной ВЧС синаптического входа в период его аппликации. В контрольной группе опытов этой серии (п=7) средняя величина прироста амплитуды поп-спайка после стандартной ВЧС снижалась в течение 60 мин с 146,6+18,9% до 115,4+6,9%. При нанесении стандартной ВЧС в присутствии 0,2 и 1,0 мкМ ПГА величина потенциации оставалась на одном уровне в течение всего периода наблюдения и составляла, соответственно, 148,2+23,0% (п=4) и 158,9+20,6% (п=5) через 60 мин после ВЧС. Меньшие концентрации ПГА (0,05 мкМ) не оказывали такого действия.

При преинкубации срезов с 0,05 и 0,2 мкМ ПГА за 60-90 минут до нанесения ВЧС наблюдали увеличение как вероятности развития ДП (100% против 67% в контроле), так и ее средней величины (167,4+24,5%, п=5 и 164,4+14,8%, п=5 после аппликации 0,05 и 0,2мкМ ПГА, соответственно, против 138,1+19,0%, п=4 в контроле) (Рис. 2). Более высокие концентрации ПГА (10 мкМ) снижали вероятность развития ДП до 50%, но в тех случаях, когда ДП развивалась, ее величина не отличалась от контрольной (137,3+9,7%, п=3). Таким образом, ПГА в субмикромолярных концентрациях проявлял тенденцию облегчать развитие ДП фокального ответа в поле СА1 гиппокампа, повышая вероятность ее развития, величину и продолжительность, а в более высоких концентрациях угнетал индукцию ДП.

% 2001

100

150 I г11

5Яю 120 150 180

0 0,05 0,2 1,0 10

Концентрация, мкМ

Время, мин

Рис. 2. Увеличение продолжительности и величины потенциации фокального ответа в поле СА1 после преинкубации срезов с субмикромолярными концентрациями ПГА.

а- временной ход изменений амплитуды фокального ответа в контроле (1) и после аппликации 0,2 мкМ ПГА (2); б- средняя амплитуда поп-спайка через 30 мин после ВЧС. Здесь и на последующих рисунках стрелка - момент нанесения ВЧС.

В дополнительной серии опытов оценивали влияние хронического введения ПГА на характеристики ДП. Сопоставляли вероятность развития и величину ДП у животных, получавших в период от 8 до 20 дней постнатального развития ежедневные подкожные инъекции физиологического раствора (контроль, п=7) и раствора ПГА из расчета 0,1 мг/кг веса (п=17). Анализ данных не выявил существенных различий между этими группами крыс как в отношении вероятности развития ДП (86% и 88%, соответственно), так и ее величины (205,1±29,8%, п=6 и 186,2± 19,6%, п=15, соответственно).

II. Действие АВЩ4-9) и ПГА на синаптическую пластичность в условиях повреждения механизмов развития ДП различными факторами.

Действие ноотропных препаратов, как правило, лучше выражено в условиях нарушения или недостаточности когнитивных функций. В этой связи в следующем разделе работы мы оценивали действие вазопрессиноподобных пептидов на моделях дефицита ДП, обусловленного слабой (недостаточной) стимуляцией (аналог модели недообученности в поведенческих

экспериментах) и воздействием этанола. Проведенное исследование показало, что АВП(4-9) и ПГА оказывают выраженное нормализующее действие в условиях нарушения механизмов синаптической пластичности, при этом ПГА существенно облегчает индукцию ДП, а АВП(4-9), кроме того, значительно увеличивает и ее амплитуду.

1. Нормализующее влияние вазопрессиноподобных пептидов в условиях дефицита пластичности, обусловленного слабой стимуляцией синаптического входа.

Величина и продолжительность ДП фокального ответа в поле СА1 зависят от интенсивности ВЧС (Huang and Kandel, 1994). Однократная стандартная ВЧС вызывала выраженную ДП, т.е. стабильное увеличение фокального ответа в большинстве исследованных препаратов (25 из 30, 83,3%). Более короткая (слабая) ВЧС также могла вызывать ДП в некоторых препаратах (6 из 21, 28,5%), но в большинстве случаев потенциация, вызываемая такой ВЧС, носила лишь кратковременный характер: амплитуда ПС, возраставшая после ВЧС, возвращалась к контрольному уровню в течение часового периода наблюдения (Рис. 3).

Рис. 3. Временной ход изменений амплитуды фокального ответа в поле СА1 гиппокампа после стандартной (100 импульсов, 100 Гц) и слабой (30 импульсов, 100 Гц) ВЧС коллатералей Шаффера.

Нанесение слабой ВЧС в присутствии АВП(4-9) вызывало выраженную потенциацию ответов, которая сохранялась в течение часового периода наблюдения и, таким образом, рассматривалась как ДП. Вероятность развития

ДП после слабой ВЧС нелинейно зависела от концентрации пептида: она была максимальной (100%) при введении 1,0 мкМ АВП(4-9) и несколько снижалась, оставаясь достоверно выше контрольной, как при уменьшении (0,1 мкМ), так и при увеличении (5,0 мкМ) концентрации АВП(4-9). Средняя амплитуда поп-спайка через 30-60 мин после слабой ВЧС при аппликации 0,1 мкМ, 1,0 мкМ и 5,0 мкМ АВП(4-9) значимо превышала ее уровень в контроле (114,9+7,0%, п=13) и составляла 124,1+10,0% (п=4, р< 0,01), 165,9+11,9% (п=3, р< 0,002) и 138,8+14,9% (п=5, р< 0,01), соответственно (Рис. 4).

а б

Концентрация, мкМ

Рис. 4. Длительная потенциация фокального ответа в поле СА1 гиппокампа после слабой ВЧС в условиях аппликации АВП(4-9).

а - временной ход изменений амплитуды фокального ответа в контроле и при аппликации 1,0 мкМ АВЩ4-9); б - средняя величина амплитуды поп-спайка через 30 мин после ВЧС.

** - р< 0,01 по сравнению с контролем *** - р< 0,002 по сравнению с контролем

Интересно отметить, что средняя величина ДП, вызываемой слабой ВЧС в присутствии 1,0 мкМ АВП(4-9), существенно превышала уровень потенциации после стандартной ВЧС в контрольных условиях (165,9+11,9% и 144,1+9,2%, соответственно, р<0,05). Таким образом, в условиях дефицита пластичности, обусловленного слабой стимуляцией, АВП(4-9) не только восстанавливал индукцию ДП, но и существенно увеличивал ее амплитуду.

ПГА в субмикромолярных концентрациях также облегчал индукцию ДП при слабой ВЧС, которая в контрольной группе опытов (п=8) вызывала существенное увеличение амплитуды ПС лишь в течение первых 10-15 минут после ее нанесения. В срезах, перфузировавшихся средой с 0,2 мкМ ПГА, слабая ВЧС индуцировала развитие стабильной высокоамплитудной ДП в 89% случаев (8 из 9). Введение в среду 1,0 мкМ ПГА также увеличивало вероятность развития ДП (3 среза из 4, 75%) и ее амплитуду, но в значительно меньшей степени, чем 0,2 мкМ. Величина относительного прироста амплитуды ПС через 45-60 мин после ВЧС составляла в среднем 169,7+13,1% (р<0,05) и 138,7+24,3% при аппликации 0,2мкМ и 1,0 мкМ ПГА соответственно, против 125,0±9,7% в контроле (Рис. 5).

Рис. 5. Облегчение развития длительной потенциации фокального ответа в поле СА1 после слабой ВЧС коллатералей Шаффера в присутствии ПГА.

суммарный временной ход изменений амплитуды пикового компонента фокального ответа в контроле (1) и при перфузии 0,2 мкМ ПГА (2); 6~ средняя амплитуда ПС в период 45-60 мин после короткой ВЧС в контроле (0) и в срезах, перфузировавшихся с 0,2 мкМ и 1,0 мкМ ПГА. * - р<0,05 по сравнению с контролем.

Обе исследованные концентрации дипептида существенно не изменяли величины начальной потенциации (163,1 ±11,7%, п=10 и 177,3±24,1%, п=5 через 5 мин после ВЧС в условиях преаппликации 0,2 и 1,0 мкМ ПГА, соответственно, против 160,6± 12,7%, п=8 в контроле, р>0,05). Таким образом,

ПГА в субмикромолярной концентрации облегчал индукцию ДП после короткой ВЧС.

2. Нормализующее влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность в условиях ее повреждения этанолом.

Перфузия срезов средой, содержащей 20-50 мМ этанола, значительно снижала вероятность развития ДП после стандартной ВЧС: ДП со средней величиной 137,4+10,2% развивалась лишь в половине исследованных срезов (6 из 12, 50%), в результате средний прирост амплитуды ПС к концу часового периода регистрации составлял 111,4+ 9,7% (п=12) против 143,3+13,6% (п=12) в контроле. Следует отметить, что амплитуда ДП в тех случаях, когда она развивалась, существенно не отличалась от контрольной, что указывает на повреждение механизма индукции, но не поддержания ДП.

Для оценки действия вазопрессиноподобных пептидов на модели нарушения индукции ДП этанолом были использованы концентрации, оказавшиеся наиболее эффективными на модели дефицита ДП при слабой ВЧС - 1,0 мкМ АВП(4-9) и 0,2 мкМ ПГА.

При аппликации 1,0 мкМ АВП(4-9) в комбинации с этанолом характеристики ДП значительно улучшались: вероятность ее развития повышалась до 75% (6 срезов из 8), амплитуда увеличивалась до 211,7+ 19,7%, п=6 (р<0,01 по сравнению со срезами, подвергавшимися изолированному действию этанола) (Рис. 66).

При введении 0,2 мкМ ПГА в сочетании с этанолом ВЧС синаптического входа приводила к развитию ДП со средней амплитудой 151,8+10,3% во всех исследованных срезах (6 из 6, 100%, р<0,05 по сравнению со срезами, перфузировавшимися этанолом без ПГА) (Рис. 6а).

Рис. 6. ПГА и АВЩ4-9) облегчают развитие длительной потенциации фокального ответа в поле СА1 в присутствии этанола.

а - суммарный временной ход изменений амплитуды пикового компонента фокального ответа в поле СА1 после стандартной тетанизации коллатералей Шаффера в присутствии 20-50 мМ этанола (п=12) (1) и смеси этанола с 0,2 мкМ ПГА (п=6) (2); б - в присутствии этанола в комбинации с 1,0 мкМ АВЩ4-9) (п=8) (3); в - суммарные изменения амплитуды ПС через 4560 мин после стандартной ВЧС в срезах, подвергавшихся действию этанола изолированно (этанол, п=12) и в комбинации с 0,2 мкМ ПГА (+ПГА, п=6) или 1,0 мкМ АВП(4-9) (+АВЩ4-9), п=8).

* -р<0,05 по сравнению с группой «этанол»; ** -р<0,01 по сравнению с группой «этанол».

При анализе динамики изменений амплитуды поп-спайка обращает на себя внимание отсутствие выраженной потенциации в первые 5 мин после нанесения ВЧС в присутствии в среде этанола в комбинации с ПГА (109,9+18,8%, п=6) (Рис. 7а). Эта задержка в проявлении облегчающего действия, наряду с отсутствием заметного влияния на величину ДП отличают действие ПГА от действия АВЩ4-9), который существенно увеличивал амплитуду потенциации уже в первые 5 мин после ВЧС (188,3±36,3%, п=6 против 133,9± 13,7%, п=6 в присутствии этанола) (Рис. 7а,б).

Таким образом, оба пептида восстанавливали способность к развитию ДП в условиях повреждения ее механизмов под действием этанола, при этом ПГА существенно облегчал индукцию ДП, а АВП(4-9), кроме этого, значительно увеличивал ее амплитуду.

Рис. 7. Величина потенциации фокального ответа в поле СА1 после стандартной высокочастотной стимуляции коллатералей Шаффера в контроле и в срезах, перфузируемых этанолом в сочетании с ПГА и АВЩ4-9).

а - средняя величина ДП через 5мин после ВЧС и б - через 45-60 мин после ВЧС в срезах, подвергавшихся действию этанола изолированно (этанол, п=6) и в комбинации с 0,2 мкМ ПГА (+ПГА, п=6) или 1,0 мкМ АВП(4-9) (+АВЩ4-9), п=6) по сравнению с контролем (п=12). ** -р<0,01 по сравнению с группой «этанол»

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проведенное исследование показало, что короткие вазопрессиноподобные пептиды АВП(4-9) и ПГА в определенном диапазоне концентраций могут вызывать длительные изменения реактивности нейронов поля СА1 гиппокампа, модулировать пластические свойства синаптической передачи и нормализовать проявления синаптической пластичности при действии повреждающих факторов. Если в отношении синаптической пластичности АВП(4-9) и ПГА проявили сходную активность, вызывая наибольший эффект в условиях ее повреждения, то характер их действия на реактивность нейронов гиппокампа оказался различным. АВП(4-9) в исследованном диапазоне концентраций вызывал медленно развивающееся и продолжительное увеличение амплитуды фокального ответа, в то время как ПГА в субмикромолярных концентрациях не оказывал определенного влияния на реактивность и значительно угнетал ответы при повышении концентрации до 10 мкМ.

С точки зрения анализа механизмов мнемотропного действия вазопрессиноподобных пептидов особый интерес представляет длительное следовое облегчение ответов после введения АВП(4-9) и нормализующее влияние АВП(4-9) и ПГА на развитие ДП фокального ответа в условиях дефицита синаптической пластичности, а также их возможные механизмы. Принимая во внимание, что увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ является критическим условием индукции ДП (Bliss, Collingridge, 1993), можно предположить, что АВЩ4-9) способствует инициации этого процесса, обеспечивая дополнительный источник роста внутриклеточного Са2+ за счет входа Са2+ через потенциалоуправляемые кальциевые каналы (Nakayama et al., 1999) и стимуляции выхода Са2+ из внутриклеточных депо (Nakayama et al., 1999; Brinton et al., 1994) при активации VI рецепторов вазопрессина.

Обнаруженный впервые в нашей работе феномен отставленного облегчения индукции ДП после аппликации АВП(4-9) и ПГА можно рассматривать как одно из проявлений метапластичности (Abraham, Tate, 1997). Облегчение индукции ДП при нанесении стандартной ВЧС через час и более после перфузии срезов с АВП4-9 и ПГА аппликации указывает на то, что аппликация пептидов изменяет функциональное состояние нейронов и оставляет метаболический след, обеспечивающий развитие стабильной и высокоамплитудной ДП при последующей ВЧС. Действительно, при введении АВП(4-9) отмечается повышение уровня сАМР (цАМФ) (Brinton et al., 1993). В случае предварительной перфузии АВП(4-9) метаболические (метапластические) изменения, которые способствуют индукции ДП, могут быть также опосредованы стимуляцией обмена фосфоинозитидов при активации VI и других рецепторов АВП(4-9). В этой связи интересно, что подобное отставленное облегчение индукции ДП было ранее описано при активации метаботропных рецепторов глутамата, сопряженных с той же системой вторичных посредников (Bortolotto et al., 1993; Cohen, Abraham 1995). Известно, что эти рецепторы играют важную роль в индукции ДП, особенно в случае слабой ВЧС афферентного входа (Bortolotto et al., 1993; Riedel et al.,

1996; Мшга ег а1., 2002). Принимая во внимание, что ПГА в микромолярных концентрациях не оказывает заметного действия на реактивность нейронов гиппокампа, но облегчает развитие ДП во всех исследованных моделях, можно предположить, что в реализацию эффектов ПГА вовлечены рецепторы метаботропного типа. В настоящее время мы не располагаем какими-либо сведениями в отношении мембранных механизмов действия ПГА, и вопрос о механизмах модулирующего влияния ПГА на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа требует дополнительного изучения. Рассматривая возможные мембранные мишени ПГА, интересно отметить, что пирацетам и другой его пептидный аналог, синтезированный на основе пролина (фенил-ацетил-пролил-глицин) угнетают потенциалоуправляемые калиевые и кальциевые токи нейрональной мембраны и таким образом могут регулировать вход Са2+ в клетки (8о1п1зета ег а1., 1997; Бикапоуа ег а1., 2002). Ряд других данных указывает на возможную связь ноотропного действия пирацетама и его производных с регуляцией трансмембраных кальциевых токов (Бобков и др., 1990; Биёкт ег а1., 1990; Уашаёа ег а1., 1994; Уо8Ы1 ег а1., 1994, 2000; УегЪпу1 ег а1., 1996).

Существенно отметить, что вещества, которые мы исследовали, относятся к классу ноотропов, т.е. соединений, избирательно стимулирующих высшие интегративные функции мозга - мышление, внимание и память. Основным свойством ноотропных препаратов, как известно, является их способность нормализовать когнитивные функции в условиях их повреждения или недостаточности, не оказывая заметного влияния в нормальных условиях (РозеЬе1, 1988; ватш, 1989). Оба пептида, АВП(4-9) и ПГА проявили более выраженное действие в условиях дефицита синаптической пластичности, обусловленного слабой стимуляцией и действием этанола. В этих условиях АВП(4-9) и ПГА способствовали индукции ДП, увеличивая вероятность ее развития, величину и продолжительность. Важно отметить, что во всех экспериментальных моделях в этой серии ПГА оказывал влияние

преимущественно на индукцию ДП, а АВП(4-9), кроме этого, значительно увеличивал и амплитуду ДП.

Полученные в настоящей работе данные показывают, что АВП(4-9) и ПГА взаимодействуют с механизмами развития долговременных изменений эффективности синаптической передачи в поле СА1 гиппокампа после стимуляции коллатералей Шаффера, что является отражением клеточного уровня мнемотропного действия вазопрессиноподобных пептидов.

ВЫВОДЫ:

1. Основной метаболит аргинин-вазопрессина АВП(4-9) в концентрации 0,1-5,0 мкМ оказывает положительное модулирующее влияние на вызванную активность нейронов гиппокампа, вызывая длительное дозозависимое облегчение фокального ответа, регистрируемого в поле СА1 при стимуляции коллатералей Шаффера. Дипептидный фрагмент АВП(4-9) амид пироглутамиласпарагина (ПГА) не оказывает такого действия в том же диапазоне концентраций, а в более высоких концентрациях угнетает фокальный ответ.

2. АВЩ4-9) и ПГА в микромолярных концентрациях способны оказывать отставленное облегчающее действие на синаптическую пластичность, проявляющееся в виде тенденции к увеличению амплитуды длительной потенциации фокального ответа (ДП) при нанесении стандартной высокочастотной стимуляцией коллатералей Шаффера через 60-90 мин после окончания аппликации.

3. АВП(4-9) или ПГА в микромолярных концентрациях устраняют дефицит синаптической пластичности, обусловленный слабой высокочастотной стимуляцией коллатералей Шаффера, облегчая развитие нормальной длительной потенциации.

4. Перфузия срезов этанолом (20-50 мМ) препятствует развитию длительной потенциации в поле СА1 после стандартной высокочастотной стимуляции коллатералей Шаффера, повреждая преимущественно механизм ее индукции.

5. Присутствие в среде микромолярных концентраций АВП(4-9) или ПГА защищает механизмы индукции длительной потенциации от повреждающего действия этанола, при этом ПГА полностью нормализует характеристики ДП после стандартной высокочастотной стимуляции синаптического входа, в то время как АВП(4-9) не только компенсирует экспериментальный дефицит пластичности, но и оказывает дополнительное стимулирующее действие, увеличивая амплитуду ДП.

6. Таким образом, основной метаболит вазопрессина гексапептид АВП(4-9) и его дипептидный ^концевой фрагмент ПГА по-разному влияют на вызванную активность нейронов роля СА1 гиппокампа, но оказывают сходное облегчающее и нормализующее действие на пластические свойства синаптической передачи. Это позволяет заключить, что положительная модуляция пластических свойств нейронов гиппокампа может представлять собой клеточную основу мнемотропного действия вазопрессиноподобных пептидов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чепкова А.Н., Капай НА, Скребицкий В.Г. Фрагмент аргинин-вазопрессина АВП(4-9) облегчает индукцию длительной потенциации в гиппокампе. Бюлл. эксп. биол. и мед., 2001, т. 131, №2, стр. 167-169.

2. Чепкова А.Н., Капай НА, Дореули Н.В., Карапыш А.А., Гудашева ТА, Скребицкий В.Г. Влияние амида пироглутамиласпарагина на пластические свойства синаптической передачи в гиппокампе. Бюлл. эксп. биол. и мед., 2003, т. 136, №7, стр. 68-71.

3. Капай Н.А., Чепкова А.Н., Гудашева Т.А., Морозова А.А., Скребицкий В.Г. Амид пироглутамиласпарагина нормализует развитие длительной потенциации в срезах гиппокампа крыс. Бюлл. эксп. биол. и мед., 2004, т. 138, №8, стр. 176-179.

4. Капай Н.А., Скребицкий В.Г, Чепкова А.Н. Фрагменты вазопрессина и синаптическая пластичность. Тезисы докладов XIX Съезда физиологического общества им. И.П. Павлова, Екатеринбург, 2004, т. 1, стр. 122.

5. Капай Н.А., Чепкова А.Н. Амид пироглутамиласпарагина облегчает развитие длительной потенциации в гиппокампе. Материалы конференции молодых ученых в рамках президентской программы государственной поддержки интеграции высшего образования и фундаментальной науки, Москва, 2003, стр. 43.

6. Чепкова А.Н., Капай НА, Скребицкий В.Г. Амид пироглутамиласпарагина улучшает пластические свойства синаптической передачи в гиппокампе. Тезисы докладов Всероссийской конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга», Москва, 2003, стр. 42.

7. Чепкова А.Н., Дореули Н.В., Капай Н.А., Кожемякин М.Б. Мнемотропные нейропептиды модулируют индукцию длительной потенциации в гиппокампе. Тезисы докладов XVIII Съезда физиологического общества им. И.П. Павлова, Казань, 2001, стр. 262.

8. Чепкова А.Н., Капай Н.А. Метаболический фрагмент вазопрессина ВП(4-9) облегчает проявления синаптической пластичности в гиппокампе. Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Х.С. Коштоянца, Москва, 2000, стр. 95.

Отпечатано в копицентре Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус. www.stprint.ru e-mail: zakaz@stprint.ru тел. 939-3338 Заказ № 78 тираж 100 экз. Подписано в печать 25.10.2004 г.

*2t>25ï

РНБ Русский фонд

2005-4 21670

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Капай, Надежда Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

1.Морфологические и функциональные особенности гиппокампа:.

1.1 морфологическое деление гиппокампа на слои.

1.2 связь гиппокампа с другими структурами мозга.

1.3 гиппокамп и память.

2.Длительная потенциация (ДП) синаптической передачи как нейрофизиологическая основа процессов обучения и памяти.

2.1 механизм развития ДП.

2.2 роль глутаматной системы в развитии ДП.

2.2.1. АМРА-рецепторы.

2.2.2. NMDA-рецепторы.

2.2.3. каинатные рецепторы.

2.2.4. метаботропные рецепторы.

2. 3 роль потенциалозависимых калиевых каналов в развитии ДП.

2.4 роль ГАМКергической системы в развитии ДП.

2.5 роль кальция и протеинкиназ в регуляции ДП.

2.5.1пути увеличения концентрации внутриклетоного кальция 2+.

2.5.2 роль СаМКП-киназы.

2.5.3 роль сАМР-зависимой киназы (РКА).

2.5.4 роль протеинкиназы С.

2.5.5 роль ERK-сигнального каскада.

2.5.6 участие регуляторов белкового синтеза в поддержании ДП.ЗЗ 2.6 влияния других нейротрансмиттерных систем на развитие ДП.

3. Влияние этанола на процесс обучения и память.

3.1 влияние этанола на когнитивные процессы.

3.2 влияние этанола на гиппокампальную активность.

3.3 механизмы влияния этанола.

3.3.1 непосредственное влияние на активность нейронов гиппокампа.

3.3.2 опосредованное влияние на гиппокампальную активность.39 4. Вазопрессиноподобные пептиды как потенциальные ноотропы.

4.1 влияние АВП на процесс обучения и память.

4.2 мозговые метаболиты АВП - мнестически активные пептиды.

4.3 влияние на гиппокампальную активность и развитие ДП.

4.4 влияние на внутриклеточные процессы.

4.5 влияние на рост и развитие нейронов.

4.6 участие в процессе формирования толерантности к этанолу.

4.7 взаимодействие с ацетил холиновой системой.

4.8 ПГА как синтетический дипептидный аналог фрагмента молекулы АВП(4-9).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1 .Приготовление препаратов.

2.Регистрация электрической активности.

3. Схемы опытов и анализ данных.

4.Фармакологические вещества, получение, хранение, способы введения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I. Влияние АВП(4-9) и амида пироглутамиласпарагина на синаптическую пластичность нейронов поля СА1 гиппокампа в нормальных условиях.57 1. Влияние АВП(4-9) и амида пироглутамиласпарагина на реактивность нейронов поля СА1 гиппокампа.

1.1. Изменения реактивности гиппокампальных нейронов под влиянияем АВП(4-9).

1.2 Влияние дипептида ПГА на реактивность нейронов гиппокампа.

2.Влияние АВЩ4-9) и ПГА на развитие и свойства длительной потенциациифокальных ответов после высокочастотной стимуляции.

2.1. Влияние АВП(4-9) на развитие и величину длительной потенциации.

2.1.1. Наличные эффекты АВП(4-9).

2.1.2.Следовые эффекты АВП(4-9).

2.2. Влияние ПГА на развитие и величину длительной потенциации.

2.2.1. Наличные эффекты ПГА.

2.2.2. Следовые эффекты ПГА.

2.2.3. Влияние ПГА на пластические свойства нейронов гиппокампа при хроническом введении.

П. Действие АВП(4-9) и ПГА на синаптическую пластичность в условиях повреждения механизмов развития ДП различными факторами.

1.1. Нарушение механизмов индукции ДП в условиях слабой стимуляции синаптического входа.

1.2. Влияние АВП(4-9) на характеристики длительной потенциации в условиях дефицита пластичности, обусловленного слабой стимуляцией.72 1.3. Влияние ПГА на характеристики длительной потенциации в условиях дефицита пластичности, обусловленного слабой стимуляцией.

2.1. Нарушение механизмов индукции длительной потенциации при действии этанола.

2.2. Нормализующее действие АВП(4-9) и ПГА на развитие длительной потенциацни после стандартной ВЧС в присутствии этанола.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Длительное облегчение реактивности нейронов гиппокампа под действием АВП(4-9) и его возможные механизмы.

2. Модуляция синаптической пластичности вазопрессиноподобными пептидами.

3. Корреляция полученных экспериментальных данных с данными поведенческих экспериментов.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа"

Актуальность проблемы. Известно, что нарушениями интеллекта и памяти сопровождается как процесс физиологического старения, так и целый ряд заболеваний человека. Ухудшение памяти - выраженный побочный эффект применения различных анксиолитических, седативных, снотворных средств и алкоголя. В этой связи поиск и создание новых соединений, обладающих способностью улучшать память и корректировать ее нарушения, представляет собой одну из наиболее актуальных проблем психо- и нейрофармакологии.Многие нейропептиды при внешнем введении способны модулировать процессы обучения и памяти. К числу положительных модуляторов относится гипоталамический нейропептид аргинин-вазопрессин (АВП), мнестическое действие которого впервые было описано более 30 лет назад (De Wied, 1965). В ходе дальнейших исследований было показано, что мнемотропные эффекты АВП реализуются через структуры лимбической системы, главным образом гиппокамп, и могут быть опосредованы С-терминальными фрагментами молекулы, которые образуются в процессе метаболизма АВП мозговой тканью. Такие фрагменты, содержащие от 8 (АВП 2-9) до 5 (АВП 5-9) аминокислот действительно были обнаружены в ткани гиппокампа с помощью биохимических и радиоиммунологического методов (Burbach et al., 1983, 1984). Было установлено, что основной мозговой метаболит АВП - [pGlu'*, Су1^]АВП(4-9), полностью лишенный гормональной активности, обладает более выраженным и селективным действием на память, чем сам АВП, которое проявляется на различных моделях обучения, от простой реакции пассивного избегания болевого раздражения до обучения в лабиринте (Burbach etal., 1983; Bunsey and Strupp, 1990; Struppetal., 1990; Liu et al, 1990; Dietrich and Allen, 1997).В рамках концепции о существовании специфических ноотропных рецепторов и эндогенных ноотропов пептидной природы в ГУ НИИ фармакологии РАМН Т.А.Гудашевой был синтезирован дипептидный аналог пирацетама амид пироглутамиласпарагина (ПГА), структура которого идентична N-концевому фрагменту основного метаболита вазопрессина [pGlu'*, Су1 ]^АВП(4-9). При исследовании J на стандартной модели условнорефлекторной реакции пассивного избегания ПГА проявил высокую и стереоселективную мнестическую активность (Гудашева и др. 1995), несколько отличную по эффективности в отношении разных фаз памяти от действия основного метаболита АВП(4-9).Принято считать, что в основе процессов обучения и формирования памяти лежат длительные изменения эффективности синаптической передачи. Такого рода изменения в виде длительной потенциации синаптических ответов были обнаружены сначала в глутаматергических системах связей гиппокампа (Bliss and Collingridge, 1993), а затем и в других структурах мозга, вовлеченных в реализацию когнитивных функций - новой коре (Kirkwood and Bear, 1995) и неостриатуме (Calabresi et al., 2000).Специальные исследования показали, что мнемотропное действие основного метаболита АВП(4-9) и других фрагментов молекулы вазопрессина реализуется через структуры гиппокампа. Можно предположить, что облегчение обучения и памяти под влиянием вазопрессиноподобных пептидов связано cos способностью модулировать пластические свойства синаптической передачи гиппокампа как ключевой структуры для запоминания новой информации. Это предположение было положено в основу настоящей работы, посвященной исследованию > влияния коротких вазопрессиноподобных пептидов АВП(4-9) и ПГА наг реактивность и пластические свойства нейронов гиппокампа.Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является исследование нейрофизиологических механизмов модуляции памяти вазопрессиноподобными пептидами - основным метаболитом вазопрессина АВП(4-9) и его дипептидным фрагментом, амидом пироглутамиласпарагина, ПГА. # Исходя из предположения о том, что в основе их мнемотропного действия может лежать способность вызывать длительные перестройки нейронной активности в гиппокампе, были поставлены следующие задачи: I. Исследовать влияние пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа в нормальных условиях и использовать для этого модель длительной потенциации как нейрофизиологической основы процессов обучения и памяти.1, исследовать динамику изменений реактивности нейронных популяций гиппокампа после введения разных концентраций АВП(4-9) и ПГА; 2. исследовать влияние АВП(4-9) и ПГА на развитие и свойства ДП при разных интервалах между аппликацией и электрической стимуляцией синаптического входа; II. Исследовать влияние пептидов в условиях нарушения механизмов синаптической пластичности.1. разработать модели экспериментального дефицита пластичности; 2. исследовать влияние АВП(4-9) и ПГА на характеристики длительной потенциации синаптических ответов (ДП) в условиях нарушения механизмов ее развития, обусловленного слабой (недостаточной) электрической стимуляцией синаптического входа; 3. исследовать влияние АВП(4-9) и ПГА на характеристики ДП, индуцируемой электрической стимуляцией синаптического входа в условиях повреждения механизмов ее развития, обусловленного предварительным введением этанола.Научная новизна работы определяется тем, что нами впервые изучено действие основного метаболита аргинин-вазопрессина АВП(4-9) и синтетического аналога его дипептидного фрагмента пироглутамиласпарагинамида (ПГА) на активность нейронных популяций гиппокампа. Предложен новый подход к исследованию модуляции синаптической пластичности нейронов гиппокампа вазопрессиноподобными пептидами, основанный на изучении следовых эффектов введения пептидов и их способности облегчать пластические перестройки в условиях экспериментального дефицита пластичности. Показано, что пептиды АВП(4-9) и ПГА, обладающие выраженной мнемотропной активностью в поведенческих экспериментах, модулируют синаптическую передачу в гиппокампе и обладают протекторным действием в отношении ее пластических свойств, лежащих в основе процессов обучения и памяти. Наиболее выраженный облегчающий эффект АВП(4-9) и ПГА проявили при действии повреждающего фактора (этанол) и в условиях нарущения механизмов индукции ДО, обусловленного слабой стимуляцией (аналог модели недообученности в поведенческих экспериментах). Продемонстрированы отличительные особенности действия этих пептидов на активность нейронных популяций гиппокампа и свойства гиппокампальной ДП, которые могут составлять основу их мнемотропных эффектов.Теоретическая и практическая значимость. Полученные в ходе исследования данные демонстрируют, что модулирующее влияние АВП(4-9) и ПГА на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа может лежать в основе мнестического действия вазопрессиноподобных пептидов. Данные о различном; влиянии гексапептида АВП(4-9) и синтетического аналога его дипептидного фрагмента ПГА на реактивность нейронов гиппокампа и об особенностях их нормализующего действия в условиях экспериментального дефицита пластичности существенны для понимания механизмов мнестического действия вазопрессиноподобных пептидов и могут быть полезны при разработке новых ноотропных соединений. В связи с актуальностью проблемы фармакологической коррекции нарушений когнитивных функций обнаруженное в данном исследовании протекторное действие АВП(4-9) и ПГА представляет интерес не только для фундаментальной науки, но и для практической медицины.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Капай, Надежда Анатольевна

1. Оновной метаболит аргинин-вазопрессина АВП(4-9) в концентрации

0,1-5,0 мкМ оказывает положительное модулирующее влияние на вызванную активность нейронов гаппокампа, вызывая длительное дозозависимое облегчение фокального ответа, регистрируемого в поле СА1 при стимуляции коллатералей Шаффера. Дипептидный фрагмент АВП(4-9) амид пироглутамиласпарагина (ПГА) не оказывает такого действия в том же диапазоне концентраций, а в более высоких концентрациях угнетает фокальный ответ.2. АВП(4-9) и ПГА в микромолярных концентрациях способны вызывать отставленное облегчающее действие на синаптическую пластичность, проявляющееся в виде тенденции к увеличению амплитуды длительной потенциации фокального ответа (ДП) при нанесении стандартной высокочастотной стимуляцией коллатералей Шаффера через 60-90 мин после окончания аппликации.3. АВП(4-9) или ПГА в микромолярных концентрациях устраняют дефицит синаптической: пластичности ,^ обусловленный: слабой: высокочастотной стимуляцией коллатералей Шаффера, облегчая развитие нормальной длительной потенциации.4. Перфузия срезов этанолом (20-50 мМ) препятствует развитию длительной потенциации в поле СА1 после стандартной высокочастотной стимуляции коллатералей Шаффера, повреждая преимущественно механизм ее индукции.5. Присутствие в среде микромолярных концентраций АВП(4-9) или ПГА защищает механизмы индукции длительной потенциации от повреждающего действия этанола, при этом ПГА полностью нормализует характеристики ДП после стандартной высокочастотной стимуляции синаптического входа, в то время как АВП(4-9) не только компенсирует экспериментальный дефицит пластичности, но и оказывает дополнительное стимулирующее действие, увеличивая амплитуду ДП. Таким образом, основной метаболит вазопрессина гексапептид АВП(4-

9) и его дипептидный N-концевой фрагмент ПГА по-разному влияют на вызванную активность нейронов роля СА1 гиппокампа, но оказывают сходное облегчающее и нормализующее действие на пластические свойства синаптической передачи. Это позволяет заключить, что положительная модуляция пластических свойств нейронов гиппокампа может представлять собой клеточную основу мнемотропного действия вазопрессиноподобных пептидов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Капай, Надежда Анатольевна, Москва

1. Абдуллаходжаева М.С, Утепов Я.Ю. Ультраструктура гиппокампа в норме и патологии: Атлас. Изд. Медицина, Ташкент, 1981, 171 с.

2. Бабич Л.Г., Шлыков Г., Борисова Л.А. Действие этанола на метаболизм внутриклеточного Са^^. Укр. Биохим. Журн., 2002, Янв.-Фев., т. 74, N1, с. 19-26.

3. Бобков И.Г., Полев П.В., Машула А.И., Вальдман Е.А., Солдатов Н.М., Дудкин СМ. Роль дигидропиридин-чувствительных кальциевых каналов в реализации психотропных эффектах ноотропов. Бюл. Эксп. Биол. Мед., 1990, 0кг., т. НО, N10, с. 386-389.

4. Виноградова О.С Гиппокамп и память. Изд. Наука, Москва, 1975, 333 с.

5. Воронин Л.Л. Анализ пластических свойств центральной нервной системы. Изд. Мецниерба, Тбилиси, 1982, 256 с.

6. Воронина Т.А, Экспериментальная психофармакология ноотропов. В кн.: «Фармакология ноотропов. Экспериментальное и клиническое изучение». Изд. Москва, 1989, с. 8-19.

7. Громова Е.А. О роли биогенных моноаминов в механизмах памяти. В кн. Нейромедиаторные механизмы памяти и обучения. Пущино, 1984,с. 3-25.

8. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В., Трофимов С, Косой М.Ю., Молодавкин Г.М., Сколдинов А.П. О возможной структурно-функциональной связи пирацетама и вазопрессина. Хим. Фарм. Журн., 1988, т. 22, N3, с. 271-275.

9. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С, Косой М.Ф., Иенкина Ф.И., Буров Ю.В., Сколдинов А.П. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов. Хим. Фарм. Журн., 1985, т. 11, с. 1322-1328.

10. Дамбинова А. Нейрорецепторы глутамата. Изд. Наука, Ленинград, 1989, 144с.

11. Котляр Б.И., Пивоваров А.С. Молекулярные механизмы пластичности нейронов при обучении: роль вторичных посредников. Журн. ВИД, 1989, т. 39, N2, с. 195-214.

12. Кругликов Р.И., Майзелис М.Я. Алкоголизм и потомство. Изд. Наука, Москва, 1987, 124 с.

13. Кудряшов И.Е., Иванова Е.М. Исследование механизмов влияния аналога вазопрессина на эффективность глутаматергической передачи в гиппокампе. Журн. ВИД, 1995, вьш.З, т. 45, с. 589-592.

14. Машковский М.Д. Ноотропы - новый класс психотропных препаратов. В кн.: Достижения современной нейрофармакологии. Ленинград, 1982, с. 107-111.

15. Латаш Л.П. Гиппокамп. В кн. Клиническая нейрофизиология. Л., 1972, с.116- 147.

16. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Трофимов С, Сколдинов А.П. Пептидные аналоги пирацетама - новая группа ноотропов. В кн.: Фармакология ноотропов. Москва, 1989, с. 26-35.

17. Отмаховю Переживающие срезы мозга. Пущино, 1987, 124 с.

18. Савич К.В. Древняя, старая и межуточная кора. В кн. Архитектоника волокон коры большого мозга человека. М., 1972, с. 162-171.

19. Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н., Борисова О.В. Влияние физиологически активных веществ на пластичность нейронов гиппокампа и виноградной улитки. В сб.: Пластичность нервной системы. Москва, 1989, с. 100-102.

20. Чепкова А.Н. Влияние вазопрессина на свойства длительной постгетанической потенциации в срезах гиппокампа. Жури. ВИД., 1981, т. 31, N2, с. 427-430.

21. Шаронова И.Н., Воронин Л.Л., Скребицкий В.Г.Длительная посттетаническая потенциация вызванных ответов гиппокампа на раздражение коллатералей Шаффера. Журн. ВИД, 1976, т. 26, N1,214-217.

22. Abraham WC, Tate WP. Metaplasticity: а new vista across the field of synaptic plasticity. Prog. Neurobiol., 1997, Jul., v. 52, N4, pp. 303-323.

23. Acheson S., Stein R,, Swartzwelder H.S. Impairment of semantic and figural memory by acute ethanol: age-dependent effects. Alcohol Clin. Exp. Res., 1998, v. 22, pp. 1437-1442.

24. Aguayo L.G. Demonstration that ethanol potentiates the GAB A - activated CI current in central mammalian neurons. Alcohol Alcohol SuppL, 1991, v. 1, pp. 187-190.

25. Ahn S,, Ginty D.D., Linden D. J. A late phase of cerebellar long-term depression requires activation of CaMKIV and CREB. Neuron, 1999, v. 23, pp. 559-568:

26. Akaike N., Ohmura K. The effect of NC-1900: its ameliorating effects on impairments of learning and memory in the CAl neurons and its intracellular signal transduction pathways. Nippon Yakurigaku Zasshi, 1998, Oct., v. 112, Suppl. 1, pp. 44-47.

27. Albeck D. and Smock T. A mechanism for vasopressin action in the hippocampus. Brain Res., 1988, v. 463, pp. 394-397.

28. Albeck D., Smock Т., McMechen P., Purves D., Floyd L. Peptidergic transmission in the brain. I. Vasopressin-like signal in the hippocampus. Brain Res., 1990, Mar. 12, V. 511, N1, pp. 7-14.

29. Albel Т., Nguyen B.V., Barad M., Deuel T.A., Kandel E.R., Buortchouladze R. Genetic demonstration of a role of PKA in the late phase of LTP and hippocampus-based long-term memory. Cell, 1997, v. 88, pp. 615-626.

30. Alescio-Lautier B. and Soumireu-Mourat B. Role of vasopressin in learning and memory in the hippocampus. Prog. Brain Res., 1998, v. 119, pp. 501-521.

31. Alexandrov Y.I., Grinchenko Y.V., Laukka S., Jarvilehto Т., Maz V.N., Korpusova A.V. Effect of ethanol on hippocampal neurons depends on their behavioral specialization. Acta Physiol. Scand., 1993, v. 149, pp. 105-115.

32. Alger B.E. and Teyler T.J. Long-term and short-term plasticity in the CAl, CA3 and dentate regions of the rat hippocampal slice. Brain Res., 1976, v. 110, pp. 463-480.

33. Alkon D.A., Amaral D.G., Bear M.F., Lynch G., McNaughton B.L., Olds J.L., Squire L.R., Thompson L.T. et al. Leaming and memory. Brain Res. Rev., 1991, v. 16, pp. 193-220.

34. Alvarez P., Zola-Morgan S., Squire L.R. Damage limited to the hippocampal region produces long-lasting memory impairment in monkeys. J. Neurosci., 1995, v. 15, pp. 3796- 3807.

35. Andrasfalvy B.K., Smith M.A., Borchardt Т., Sprengel R., Magee J.C. Impaired regulation of synaptic strength in hippocampal neurons from GluRl-deficient mice. J. Physiol., 2003, Oct. 1, v. 552, Pt 1, pp. 35-45. Epub. 2003, Jul. 23.

36. Arai A., Lynch G. Factors regulating the magnitude of long-term potentiation induced by theta pattern stimulation. Brain Res., 1992, Dec. 11, v. 598, N1-2, pp. 173-184.

37. Artola A., Singer W. Long-term depression of excitatory synaptic transmission and its relationship to long-term potentiation. Trends Neurosci., 1993, Nov., v. 16, N11, pp. 480-487.

38. Atkins СМ., Selcher J.C., Petraitis J., Trzaskos J., Sweatt J. The MARK caskade is required for mammalian associative learning. Nat. Neurosci., 1998, v. 1, pp. 602-609.

39. Balkowiec A., Katz D.M. Cellular mechanisms regulating activity-dependent release of native brain-derived neurotrophic factor from hippocampal neurons. J. Neurosci., 2002, Dec. 1, v. 22, N23, pp. 10399-10407.

40. Barco A., Alarcon J.M., Kandel E.R. Expression of constitutively active CREB protein facilitates the late phase of long-term potentiation by enhancing synaptic capture. Cell, 2002, v. 108, pp. 689-703..

41. Bauer-Moffet C , Altman J. The effect of ethanol chronically administered to preweanling rats on cerebellar development: a moфhological study. Brain Res., 1977, v. 119, pp. 249-268.

42. Bellinger F.P., Davidson M.S., Bedi K.S., Wilce P.A. Neonatal ethanol exposure reduces AMPA but not NMDA receptor levels in the rat neocortex. Brain Res. Dev. Brain Res., 2002, May 30, v. 136, N1, pp. 77-84.

43. В en-An Y., Anikstejn L., Bregestovski P. Protein kinase С modulation of NMDA currents: an important link for LTP induction. Trends Neurosci., 1992, v. 15, pp. 333-339.

44. Berridge J.M. Regulation of ion channels by inositol trisphosphate and diacylglycerol. J. Exp. Biol, 1986, v. 124, pp. 323-335.

45. Bettler В., MuUe C. Neurotransmitter receptorsll: AMPA and kainate receptors. Neuropharmacol., 1995, v. 34, pp. 123-139.

46. Bielsky I.F., Hu S.B., Szegda K.L., Westphal H., Young L.J. Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice. Neuropsychopharmacol., 2004, Mar., v. 29, N3, pp. 483-493.

47. Blackstad T.W. On the termination of some afferents to the hippocampus and eascia dentate. Acta anat. (Basel), 1958, v. 35, pp. 202.

48. Blackstad T.W. Ultrastructural studies on the hippocampal redion. Progr. Brain Res., 1963, v. 3, pp. 122.

49. Blackstad T.W., Brink K., Hem J., Jeune B. Distribution of hippocampal mossy fibers in the rat. An experimental study wish silver impregnation methods. J. Compar. Neurol., 1970, v. 138, pp. 433.

50. Bliss T.V.P. and Gardner-Medwin A.R. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the unanesthetized rabbit following stimulation of the perforantpath. J. Physiol. (London), 1973, v. 232, pp. 357-374.

51. Bliss T.V.P. and Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature, 1993, v. 361, pp. 3 1 - 39.

52. Bliss T.V.P., Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the denante area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J. Physiol., 1973, V.334, pp. 331-356.

53. Blitzer R;D., Gil O., Landau E.M. Cholinergic stimulation enchances long-term potentiation in the CAl region of rat hippocampus. Neurosci. Lett, 1990, v. 119, N2, pp. 207-210.

54. Blitzer R.D., Gil O., Landau E.M. Long-term potentiation in rat hippocampus is inhibited by low concentrations of ethanol. Brain Res., 1990, v. 537, pp. 203-208.

55. Boccia M.M., Kopf S.R., Baratti CM. Effects of a single administration of oxytocin or vasopressin and their interactions with two selective receptor antagonists on memory storage in mice. Neurobiol. Learn. Mem., 1998, Mar., v. 69, N2, pp. 136-146.

56. Bontempi В., Laurent-Demir С , Destrade C , Jaffard R. Time-dependent reorganization of brain circuitry underlying long-term memory storage. Nature, 1999, V. 400, pp. 671-675.

57. Bonthius D.J., West J.R. Alcohol-induced neuronal loss in developing rats; Increased brain damage with binge exposure. Ale. Clin. Exp. Res., 1990, v. 14, pp. 107-118.

58. Bourtchuladze R., FrenguelU В., Blendy J., Cioffi D., Schutz G. and Silva A. Deficient long-term memory in mice with a targeted mutation of the cAMP-responsive element-binding protein. Cell, 1994, v. 79, pp.59-68.

59. Breakwell N.A., Rowan M.J., Anwyl R. Metabotropic glutamate receptor dependent EPSP and EPSP-spike potentiation in area CAl of the submerged rat hippocampal slice. J. Neurophysiol., 1996, Nov., v. 76, N5, pp. 3126-3135.

60. Brinton R. D., Brownson E.A. Vasopressin-induction of cyclic AMP in cultured hippocampal neurons. Brain Res. Dev. Brain Res., 1993, Jan. 15, v. 71, N1, pp. 101-105.

61. Brinton R.D., Gonzalez T.M., Cheung W.S. Vasopressin-induced calcium signaling in cultured hippocampal neurons. Brain Res., 1994, Oct. 24, v. 6611, N 2, pp. 274-282.

62. Brinton R.E., Gruener R., Deshmukh P., Yamamura H.I. In vitro inhibition of vasopressin release in brain by behaviorally relevant ethanol concentrations. Neurosci. Lett., 1986, Jun. 18, v. 67, N2, pp. 213-217.

63. Brinton R.D., Monreal A.W., Fernandez J.G. Vasopressin-induced neurotrophism in cultured hippocampal neurons. J. Neurobiol., 1994, v. 25, pp. 380-394.

64. Brinton R.D,, Yamazaki R., Gonzalez T.M., O'Neill K., Scheiber S.S. Vasopressin- induction of the immediate early gene, NGFI-A, in cultured hippocampal glial cells. Mol. Brain Res., 1998, v. 57, pp. 73-85.

65. Bukanova J.V., Solntseva E.I., Skrebitsky V.G. Selective suppression of the slow- inactivating potassium currents by nootropics in molluscan neurons. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2002, Sep., v. 5, N3, pp. 229-237.

66. Bunsey M., Eichenbaum H. Conservation of hippocampal memory function in rats and humans. Nature, 1996, v. 18, pp. 255- 257.

67. Bunsey M., Strupp B.J. A vasopressin metabolite produces qualitatively different effects on memory retrieval depending on the accessibility of the memory. Behav. Neural Biol., 1990, May, v. 53, N3, pp. 346-355.

68. Burbach J.P., Kovacs G.L., de Wied D., van Nispen J.W., Greven H.M. A major metabolite of arginine vasopressin in the brain is a highly potent neuropeptide. Science, 1983, Sep. 23, v. 221, N4617, pp. 1310-1312.

69. Burbach J.P., Schoots 0., Hernando F. Biochemistry of vasopressin fragments. Prog. Brain Res., 1998, v. 119, pp. 127-136.

70. Bureau I., Bischoff S., Heinemann S.F., Mulle C. Kainate receptor mediated responses in the CAl field of wild type and GluR6-deficient mice. J. Neurosci., 1999,v. 19, pp. 653-663.

71. Cach R., Durboraw C, Smock Т., Albeck D. Microvascular spasm is mediated by vasopressin fibers in the rat hippocampal slice. Brain Res., 1989, Apr. 3, v. 483, N2, pp. 221-225.

72. Cajal S.R. Studies on the cerebral cortex (Limbic structures). London, 1955.

73. Calabresi P., Centonze D., Gubellini P., Marfia G.A., Pisani A., Sancesario G., Bemardi G. Synaptic transmission in the striatum: from plasticity to neurodegeneration. Prog. Neurobiol., 2000, Jun., v. 61, N3, pp.231-265.

74. Cammarota M., de Stein M.L., Paratcha G., Bevilaqua L.R., Izquierdo L, Medina J.H. Rapid and transient leaming-associated increase in NMDA NRl subunit in the rat hippocampus. Neurochem. Res., 2000, May, v. 25, N5, pp. 567-572.

75. Car H., Borawska M.H., Wisniewski K. Effect of vasopressin analog d(CH2)l(5),Tyr(Me)2.AVP on learning and memory in rats chronically treated with ethanol. Pol. J. Pharmacol., 1993, Sep-Dec, v. 45, N5-6, pp. 503-512.

76. Car H., Borawska M.H., Wisniewski K. Effects of vasopressin and analogue d(CH2)l(5), Туг (Me)2, Val4, delta 3Pro7). AVP on learning and memory in rats chronically treated with ethanol. J. Physiol. Pharmacol., 1994, Mar., v. 45, N1, pp. 163-171.

77. Castellan C, Populin R. Effect of ethanol on memory consolidation in mice: antagonism by the imidazobenzodiazepine Ro 15-4513 and decrement by familiarization with the environment. Behav. Brain Res., 1990, v. 40, pp. 67-72.

78. Chawla S., Hardingham G.E., Quinn D.R., Bading H. СВР: a signal regulated transcriptional coactivator controlled by nuclear calcium and CaM kinase IV. Science, 1998, v. 281, pp. 1505-1509.

79. Chen С, Brinton R.D., Shors T.J., Thompson R.F. Vasopressin induction of long- lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate gyrus. Hippocampus, 1993, Apr., V. 3, N2, pp. 193-203.

80. Chen H.J. Rojas-Soto M., Oguni A., Kennedy M.B. A synaptic Ras GTFase activating protein (pl35 SynGAP) inhibited by CaM kinase II. Neuron, 1998, v. 20, pp. 895-904.

81. Chergui K., Bouron A., Normand E., MuUe C. Functional GluR6 kainate receptors in the striatum: indirect dowregulation of synaptic transmission. J. Nerosci., 2000, v. 20, pp. 2175-2182.

82. Chetkovich D.M., Sweatt J.D. NMDA receptor activation increases cyclic AMP in area CAl of the hippocampus via calcium/calmodulin stimulation of adenylyl cyclase. J. Neurochem., 1993, v. 61, N5, pp. 1933-1942.

83. Chetkovich D.M., Gray R., Johnston D. and Sweatt J.D. N-methyl-D-aspartate receptors activation increases cAMP levels and voltage-gated Ca^ "^ channel activity in area CAl of hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, v. 88, pp. 6467-6471.

84. Chittajallu R., Clarke V.R.J et al. Kainate receptors: subunits, synaptic localisation and function. Trends Pharmacol. Sci., 1999, v. 20, pp. 26-35.

85. Chiba A.A., Kesner R.P., Reynolds A.M. Memory for spatial location as a function of temporal lag in rats: role of hippocampus and medial prefrontal cortex, Behav. Neural Biol., 1994, v. 61, N2, pp. 123- 131.

86. Clarren S.K., Alvord A.C., Sumi S.M. et al. Brain malformations related to prenatal exposure to ethanol. J. Pediatr., 1978, v. 92, pp. 64-67.

87. Cobb M.R. and Goldsmith E.J. How MAP kinases are regulated. J. В iol. Chem., 1995, V. 270, pp. 14843-14846.

88. Cohen N.J., Eichenbaum H. Memory, Amnesia, and the Hippocampal System, MIT Press, Cambridge, MA, 1993.

89. Cohen A.S., Abraham W.C. Facilitation of long-term potentiation by prior activation of metabotropic glutamate receptors. J. Neurophysiol., 1996, Aug., v. 76, N2, pp. 953-962.

90. CoUindridge G.L., Kehl S.J. and McLennan H. Excitatory amino acids in synaptic trasmission in the Schaffer coUateral-commisural pathway of the rat hippocampus. J. Physiol. (London), 1983, v. 334, pp. 33-46.

91. Colombo G., Hansen C , Hoffman P.L., Grant K.A. Decreased performance in a delayed alternation task by rats genetically deficient in vasopressin, Physiol. Behav., 1992, Oct, V. 52 N4, pp. 827-830.

92. Crews F.T., Morrow L., Criswell H., Breese G. Effects of ethanol on ion channels. Int. Rev. Neurobiol., 1996, v. 39, pp. 283-367.

93. Criado J.R., Steffensen S.C, Henriksen S.J. Ethanol acts via the ventral tegmental area to influence hippocampal physiology. Synapse, 1994, v. 17, pp. 84-91.

94. Cunha R.A., Malva J.O., Ribeiro J.A. Kainate receptors coupled to Gi/Go proteins in the rat hippocampus. Mol. Pharmacol., 1999, v. 56, pp. 429-433.

95. Damaudery M., Pallares M., Piazza P.V., Le Moal M., Mayo W. The neurosteroid pregnenolone sulfate infused into the medial septum nucleus increases hippocampal acetylcholine and spatial memory in rats. Brain Res., 2002, v. 951, pp. 237- 242.

96. Dash P.K., Hochner В., Kandel E.R. Injektionof the с AMP-responsive element into the nucleus of ^/7(у5ш sensory neurons blocks long-term facilitation. Nature, 1990, V. 345, pp. 718-721.

97. Davis H.P. Squire L.R. Protein syntesis and memory. Psychol. Bull., 1984, v. 96, pp. 518-559.

98. Davies C.H., Starkey S.J., Pozza M.F. and CoUingridge G.L. G A B A B autoreceptors regulate the induction of LTP. Nature, 1991, v. 349, pp. 609-611.

99. De Graan P.N.E., Oestreicher А.В., De Wit M., Kroef M., Schrama L.H., Gipsen W.H. Evidence for the binding of calmodulin to endogenous B-50(GAB-43) in native synaptosomal plasma membranes. J. Neurochem., 1990, v. 55, pp. 2139-2141.

100. De Wied D. Long-term effects of vasopressin on the maintenance of a conditioned avoidance response in rats. Nature, 1971, v. 232, pp. 58-60.

101. De Wied D. Behavioral effects of intraventriculary administered vasopressin and vasopressin fragments. Life Sci., 1976, v. 19, pp. 685-690.

102. De Wied D., Gaffori O., van Ree J.M,, de Jong W. Central target for the behavioural effects of vasopressin neuropeptides. Nature, 1984, Mar. 15-21, v. 308, N5956, pp.276-278.

103. Dekker L.V., De Graan P.N.E., Versteeg D.H.G. Oestreicher A.B. and Gispen W.H. Phisphorylation of B-50 (GAP-43) is correlated with neurotransmitter release in rat hippocampal slices. J. Neurochem., 1989, v. 52, pp.24-30.

104. Dekker L.V., De Graan P.N.E., De Wit M., Hens J.J.H., Gipsen W.H. Depolarisation-induced phosphorylation of protein kinase С substrate B-50 (GAP-43) in rat cortical synaptosomes. J. Neurochem., 1990, v. 54, pp. 1645-1652.

105. Derkach v., Barria A. and Soderling T.R. Ca2+/calmodulin-kinase П enhances channel conductance of alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazolepropionate type glutamate receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, Mar. 16, v. 96, N6, pp. 3269-3274.

106. Dietrich A., Allen J.D. Vasopressin and memory. I. The vasopressin analogue AVP4-9 enhances working memory as well as reference memory in the radial arm maze. Behav. Brain Res., 1997, Sep., v. 87, N2, pp. 195-200.

107. Dietrich A., A Hen J .D. Vasopressin and memory. II. Lesions to the hippocampus block the memory enhancing effects of AVP4-9 in the radial maze. Behav. Brain Res., 1997, Sep., v. 87, N2, pp. 201-208.

108. Dingledine R., Hynes M.A. ahd King G.L. Involvement of N-metyl-D-aspartate receptors in epileptiform bursting in the rat hippocampal slise. Journal of Physiology, 1986, v. 380, pp. 175-189.

109. Douglas R.J., Isaacson R.L. Hippocampal lesions and activity. Psychon. Sci., 1964, v . l , pp. 187-188.

110. Doyere V. and Laroche S. Linear relationship between the maintenance of hippocampal long-term potentiation and retention of an associative memory. Hippocampus, 1992, v. 2, pp. 39-48.

111. Du Y.C., Yan Q.W., Qiao L.Y. Function and molecular basis of action of vasopressin 4-8 and its analogues in rat brain. Prog. Brain Res., 1998, v. 119, pp. 163-175.

112. Dubrovsky В., Tatarinov A., Gijsbers K., Harris J., Tsiodras A. Effects of arginine- vasopressin (AVP) on long-term potentiation in intact anesthetized rats. Brain Res. Bull., 2003, Feb. 15, v. 59, N6, pp. 467-472.

113. Dudek S.M. and Bear M.F. Homosynaptic long-term depression in area CAl of hippocampus and the effects of NMDA receptor blocade. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, V. 89, pp. 4363-4367.

114. Dudkin S.M., Polev P.V., Soldatov N.M. Calcium entry blockers and oxiracetam have opposite effects on the density of dihydropyridine receptors in rat cerebral cortex. Brain Res., 1990, Aug. 20, v. 525, N2, pp. 319-321.

115. Duffy S.N., Craddock K.J., Abel Т., Nguyen P.V, Environmental enrichment modifies the PKA-dependence of hippocampal LTP and improves hippocampus-dependent memory. Learn, Mem., 2001, Jan.-Feb., v. 8, N1, pp. 26-34.

116. Durand D. and Carlen L. Impairment of long-term potentiation in rat hippocampus following chronic ethanol treatment. Brain Res., 1984, v. 308, pp. 325-336.

117. Eichenbaum H. The hippocampus and declarative memory: cognitive mechanisms and neural codes. Behav. Brain Res., 2001, v. 127, pp. 199-207.

118. Emsley R.A., Roberts M.C., Aalbers C, Taljaard F.J., Kapnias S., Pieters H.C., Kotze T.J. Vasopressin secretion and memory impairment in alcoholic Korsakoffs syndrome. Alcohol Alcohol., 1995, Mar,, v. 30, N2, pp. 223-229.

119. English J,D,, Sweatt J,D, Activation of p42 mitogen-activated protein kinase in hippocampal long term potentiation. J. Biol. Chem., 1996, v. 271, pp. 24329-24332.

120. English J.D,, Sweatt J.D, A requirement for the mitogen-activated protein kinase cascade in hippocampal long term potentiation; J, Biol, Chem,, 1997, v, 272, pp. 19103-19106,

121. Ermisch A., Bigl H., Koch M., Barth Т., Sterba G. Improved behavioral performance of rats after pre- and postnatal administration of vasopressin. Exp. Clin. Endocrinol., 1987, Aug, v. 90, N1, pp. 17-25.

122. Falls W.A., Kogan J.H., Silva A.J., Willott J.F., Carlson S., Turner J.G. Fear- potentiated startle, but not pre-pulse inhibition of startle, is impaired in CREB alpha-delta_ mutant mice. Behav. Neurosci., 2000, v. 114, pp. 998-1004.

123. Fischer W., Franke H., Illes P. Effects of acute ethanol on the Ca2+ response to AMPA in cultured rat cortical GABAergic nonpyramidal neurons. Alcohol Alcohol, 2003, Sep.-Oct, V. 38, N5, pp. 394-399.

124. Frankland P., O'Brien C.,Ohno M., Kirkwood A., Silva A. Alpha-CaMKII- dependent plasticity in the cortex is required for permanent memory. Nature, 2001, V. 411, pp. 309-313.

125. Frerking M., Malenka R.C., Nicoll R.A. Synaptic activation of kainate receptors on hippocampal intemeurons. Nat. Neurosci., 1998, v. 1, pp. 479-486.

126. Frye G.D., Fincher A.S., Grover C.A., Griffith W.H. Interaction of ethanol and allosteric modulators with GABAA-activated currents in adult medial septum/diagonal band neurons. Brain Res., 1994, v. 635, pp. 283-292.

127. Frey U., Huang Y.Y., Kandel E.R. Effects of cAMP simulate a late stage of LTP in hippocampal CAl neurons. Science, 1993, Jun. 11, v. 260, N5114, pp. 1661-1664.

128. FujiiS., MikoshibaK., Kuroda Y., Ahmed T.M., Kato H. Cooperativity between activation of metabotropic glutamate receptors and NMDA receptors in the induction of LTP in hippocampal CAl neurons. Neurosci; Res., 2003, Aug., v. 46, N4, pp. 509-521.

129. Fujiwara M., Ohgami Y., Inada K., Iwasaki K. Effect of active fragments of arginine-vasopressin о n t he disturbance of spatial cognition in rats. В ehav. В rain Res., 1997, Feb., v. 83, N1-2, pp. 91-96.

131. GerendasyD.D. and Sutcliffe J.D. RC3/neurogranin, a postsynaptic calpacitin for setting the response threhold to calcium influxes. Mol. Neurobiology, 1997, v. 15, pp. 131-163.

132. Gessa G.L., Muntoni F., CoUu M., Vargiu L., Mereu G. Low doses of ethanol activate dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Brain Res., 1985, v. 348, pp.201-203.

133. Giri P.R., Dave J.R., Tabakoff В., Hoffman P.L. Arginine vasopressin induces the expression of c-fos in the mouse septum and hippocampus. Brain Res. Mol. Brain Res., 1990, Feb., v. 7, N2, pp. 131-137. #

134. Givens B.S. Behavioral correlates of single units in the medial septal area: the effect of ethanol. Neuroscience, 1996, v. 71, pp. 417-427.

135. Givens B.S., Breese G.R. Electrophysiological evidence that ethanol alters function of medial septal area without affecting lateral septal function. J. Pharmacol. Exp. Then, 1990a, v. 253, pp. 95-103.

136. Givens В .S., Breese G.R. Site-specific enhancement of gammaaminobutyric acid- mediated inhibition of neural activity by ethanol in the rat medial septal area. J. Pharmacol. Exp. Then, 1990b, v. 254, pp. 528-538.

137. Givens В., McMahon K. Ethanol suppresses the induction of long-term potentiation in vivo. Brain Res., 1995, v. 688, pp. 27-33.

138. Givens В., McMahon K. Effects of ethanol on nonspatial working memory and attention in rats. Behav. Neurosci., 1997, v. 111, pp. 275-282.

139. Gouzenes L., Dayanithi G., Moos F.C. Vasopressin(4-9) fragment activates Vla- type vasopressin receptor in rat supraoptic neurones. Neuroreport., 1999, Jun. 3, v. 10, N8, pp. 1735-1739.

140. Grant S.G., O'Dell T.J., Karl K.A., Stein P.L., Soriano P. and Kandel E.R. Impaired long-term potentiation, spatial learning, and hippocampal development in fyn mutant mice. Science, 1992, v. 258, pp. 1903-1910.

141. Gray J.A. The neuropsychology of anxiety: an enquiry into the functions of the septo-hippocampal system. New York: Oxford Press., 1982, pp 176-183.

142. Gray R. and Johnston D. Noradrenalin and beta-adrenoreceptors agonists increase activity of voltage-dependent Ca^ "^ channels in hippocampal neurons. Nature, 1987, V. 327, pp. 620-622.

143. Grover L.M., Yan С Blockade of GABAA receptors facilitates induction of NMDA receptor-independent long-term potentiation. J. Neurophysiol., 1999, Jun., v. 81, N6, pp. 2814-2822.

144. Hall J., Thomas K.L., Everitt B.J. Fear memory retrieval induces CREB phosphorylation and Fos expression within the amygdala. Eur. J. Neurosci., 2001, v. 13, pp. 1453-1458.

145. Hamm H.E. The many faces of G protein signaling. J. Biol. Chem., 1998, v. 273, pp. 669-672.

146. Harvey J. and Collingridge G.L. Thapsigargin blocks the induction of the long-term potentiation in rat hippocampal slises. Neurosci. Lett., 1992, v. 139, pp. 197-200.

147. Hashtroudi S., Paker E.S., DeLisi L.E., Wyatt R.J., Mutter S.A. 1984. Intact retention in acute alcohol amnesia. J. Exp. Psychol. Learn. Mem. Cogn.., 1984, v. 10, pp. 156-163.

148. He M., Chen X.F. and Du Y.C. Effect of arginine-vasopressin short analogs on the groun of C6 cells. Chin. L Cell Biol., 1995, v. 17, pp. 176-180.

149. Hell J.W., Yokoyama СТ., Breese L.J., Chavkin C. and Catterall W.A. Phosphorylation of presynaptic and postsynaptic Ca2+ chaimels by cAMP-dependent protein kinase in hippocampal neurons. EMBO J., 1995, v, 14, pp. 3036-3044.

150. Heim , Loffelholz K., Klein J. Stimulatory and inhibitory effects of ethanol on hippocampal acetylcholine release. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1998, V. 357, pp. 640-647.

151. Hinko A., Kim Y., Pearlmutter A.F. Protein phosphorylation in rat hippocampal synaptic plasma membranes in response to neurohypophyseal peptides. Brain Res., 1986, Oct. 1, V. 384, N1, pp. 156-160.

152. Hinko A., Pearlmutter A.F. Effects of arginine vasopressin on protein phosphorylation in rat hippocampal synaptic membranes. J. Neurosci. Res., 1987, v. 17, N1, pp. 71-79.

153. Hirano M., Hirate K., Miyake N. NC-1900, a pGlu4,Cyt6.AVP(4-9) analogue, facilitates the learning performance of rats on delayed nonmatching to sample task in Y-water maze. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1998, Sep., v. 20, N7, pp. 567-573.

154. Hirasawa A., Nakayama Y., Ishiharada N., Honda K., Saito R., Tsujimoto G., Takano Y., Kamiya H. Evidence for the existence of vasopressin V2 receptor mRNA in rat hippocampus. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, Dec. 30, v. 205, N3, pp. 1702-1706.

155. Hirate K., Hirano M., Nakajima Y., Hiyama A., Maeda O., Asakura W. No. 302, a newly synthesized pGlu4,Cyt6.AVP(4-9) analogue, prevents the disruption of avoidance behavior. Behav. Brain Res., 1997, Feb., v. 83, N1-2, pp. 205-208:

156. Hiritsu I., Hon N., Katsuda N., Ishihara I. Effect of anticholinergic drug on the long-term potentiation in rat hippocampal slices. Brain Res., 1989, v. 482, N1, pp. 194-197.

157. Hoffman D. and Johnston D. Downregulation of transient K+ channels in dendrites of hippocampal CAl pyramidal neurons by activation of PKA and PKC. J. Neurosci., 1998, v. 18, pp. 3521-3528.

158. Hoffman P.L., Rabe C.S., Moses F., Tabakoff В. N-methyl-D-aspartate r eceptors and ethanol: inhibition of calcium flux and cyclic GMP production. J. Neurochem., 1989, V. 52, pp. 1937-1940.

159. Hoffman P.L., Tabakoff В. Mechanisms of alcohol tolerance. Alcohol Alcohol., 1989, V. 24, N3, pp. 251-252.

160. HoUmann М., Heinemann S. Cloned dlutamate receptors. Aimu. Rev. Neurosci., 1994, V. 34, pp. 31-108.

161. Hsiao S.H., Frye G.D. AMPA receptors on developing medial septum/diagonal band neurons are sensitive to early postnatal binge-like ethanol exposure. Brain Res. Dev. Brain Res., 2003, Apr. 14, v. 142, N1, pp. 89-99.

162. Huang C.-C. and Hsu K.-S. Protein tyrosine kinase is required for the induction of long-term potentiation in the rat hippocampus. J. Physiol., 1999, v.520, pp. 783-796.

163. Huang Y.-Y., Kandel E.R. Recruitment of long-lasting and protein kinase A- dependent long-term potentiation in the CAl region of hippocampus requires repeated tetanization. beaming and Memory, 1994, v. 1, pp. 74-82.

164. Ikegami S. Behavioral impairment in radial-arm maze leaming and acetylcholine content of the hippocampus and cerebral cortex in aged mice. Behav. Brain Res., 1994,v. 65, pp. 103-111.

165. Impey S., Obrietan K., Wong S.T., Poser S. et al. Cross talk between ERK and PKA is required for Ca^^ stimulation of CREB-dependent transcription and ERK nuclear translocation. Neuron, 1998, v. 21, pp. 869-883.

166. Isaac J.T., NicoU R.A., Malenka R.C. Evidence for silent synapses: implications for the expression of LTP. Neuron, 1995, v. 15, pp. 427-434.

167. Jachimowicz A., Holy Z., Wisniewski K. The participation of nitric oxide in the facilitator effect of arginine vasopressin on memory. Acta Neurobiol, Exp. (Wars), 1998, V. 58, N1, pp. 37-45.

168. Jamot L., Matthes H.W., Simonin F., Kieffer B.L., Roder J.C. Differential involvement of the mu and kappa opioid receptors in spatial leaming. Genes Brain Behav., 2003, Apr.,v. 2, N2, pp. 80-92.

169. Jarrard LE. What does the hippocampus really do? Behav. Brain Res., 1995, v. 71, pp. 1-10.

170. Jarrard L.E. On the role of the hippocampus in learning and memory in the rat. Behav. Neural. Biol., 1993, v. 60, pp. 9 -26.

171. Jeon D., Yang Y.M., Jeong M.J., Philipson K.D., Rhim H., Shin H.S. Enhanced learning and memory in mice lacking Na+/Ca2+ exchanger 2. Neuron, 2003, Jun. 19, V. 38, N6, pp. 965-976.

172. Jia Z., Agopyan N., Miu P., MacDonald J. et al. :Enchanced LTP in mice deficient in the AMPA receptor GluR2. Neuron, 1996, v. 17, pp. 945-956.

173. Joels M. and Urban I.J.A. The effect of microiontophoretically applied vasopresin and oxytocin on single neurons in the septum and dorsal hippocampus of the rat. Neurosci. Lett., 1982, v. 33, pp. 79-84.

174. Joels M. and Urban I.J.A. Arginine-vasopressin enhances the responses of lateral septum neurons in the rat to exitatory amino acids and fimbria-fomix stimuli. Brain Res., 1984, V. 311, pp. 201-209.

175. Jones K.L., Smith D.W. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. 1.ancet,1973, pp. 999-1001.

176. Jones K.L., Smith D.W. The fetal alcohol syndrome. Teratology, 1975, v. 12, pp. 1- 10.

177. Jones K.L., Smith D.W., UUeland C.N. et al. Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholic mothers. Lancet, 1973, pp. 1267-1271.

178. JosselynS.A., S h i C , Carlezon W.A. ,NeveR. L., Nestler E. J., and Davis M. 1.ong term memory is facili-tated by cAMPresponse element-binding protein over-expression in the amygdala. J. Neurosci., 2001, v.21, pp. 2404-2412.

179. Jurzak М., Fahrenholz F. and Gerstberger R. Vasopressin anti-idiotypic staining in the rat brain: colocalization with ^^S.[pGlu'*,Cyt^ ]AVP(4.9) binding sites. J. Neuroendocrinol., 1993, v. 5, pp. 523-531.

180. Jurzak M., MuUer A.R., Gerstberger R. AVP-fragment peptides induce Ca2+ transients in cells cultured from rat circumventricular organs. Brain Res., 1995, Mar. 6, V. 673, N2, pp. 349-355.

181. Kaltenbock A., Hibert M., Langer T. Putative dynamics of vasopressin in its Via receptor binding site. Receptors Channels, 2003, v. 9, N2, pp. 93-106.

182. Kanda F., Arieff A.I. Vasopressin inhibits calcium-coupled sodium efflux system in rat brain. Am. J. Physiol, 1994, Apr., v. 266, N4, Pt 2, pp. 1169-1173.

183. Kang H., Sun L.D. Atkins СМ., Soderling T.R., Wilson M.A., TonegavaS. An importman role of neural activity-dependent CaMKTV signaling in the consolidation of long-term memory. Cell, 2001, v. 106, pp. 771-783.

184. Kelleher R.J. 3rd, Govindarajan A., Jung H.Y., Kang H:, Tonegawa S. Translational control by МАРК signaling in long-term synaptic plasticity and memory. Cell; 2004, Feb. 6, v. 116, N3, pp. 467-479.

185. Kesner R.P., Hunt M.E., Williams J.M. Long., J.M, Prefrontal cortex and working memory for spatial response, spatial location, and visual object information in the rat. Cereb. Cortex, 1996, v. 6, N2, pp. 311- 318.

186. Kida S., Josselyn S., Ortiz S., Kogan J., Chevere L, Masushige S., Silva A. CREB required for the stability of new and reactivated fear memories. Nat. Neurosci., 2002, V. 5, pp. 348 -355.

187. Kirkwood A., Bear M.F. Elementary forms of synaptic plasticity in the visual cortex. Biol. Res., 1995, v. 28, N1, pp. 73-80.

188. Knapp A.G. and Dowling J.E. Dopamine enhances excitatory amino acid-gated conductances in cultured retinal horisontal cells. Nature, 1987, v. 325, pp. 437-439.

189. Kogan J.H., Frankland P.W., Blendy J.A., Coblentz J., Marowitz Z., Schutz G., Silva A.J. Spaced training induces normal long-term memory in CREB mutant mice. Curr. Biol., 1997, v. 7, pp. 1-11.

190. Koh Y.H., Popova E., Thomas U., Griffith L.C., Budnik V. Regulation of DLG localisation at synapses by CaMKII dependent phosphorilation. Cell, 1999, v. 98, pp. 353-363.

191. Kosekova G., Paneva R., Sirakov L. Vasopressin as a neurotransmitter and neuromodulator. Eksp. Med. Morfol., 1993, v. 31, N1-2, pp. 35-41.

192. Labudova O., Fang-ICircher S., Cairns N., Moenkemann H., Yeghiazaryan K., 1.ubec G. Brain vasopressin levels in Down syndrome and Alzheimer's disease. Brain Res., 1998, Sep. 21, v. 806, N1, pp. 55-59.

193. Lawson V.H., Bland B.H. The role of the septohippocampal pathway in the regulation of hippocampal field activity and behavior: analysis by intraseptal microinfusion of carbachol, atropine, and procaine. Exp. Neurol., 1993, v. 120^ pp. 132-144.

194. Lee H.K., В arbarosie M., К ameyama К., В ear M .F., H uganir R .L. R egulation о f distinct AMPA receptor phosphorilation sites during bidirectional synaptic plasticity. Nature, 2000, Jun. 22, v. 405, N6789, pp. 955-999.

195. Leonard A.S., Lim LA. Hemsworth. D.E:, Home M.C., Hell J.W. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II is associated with the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, v. 1999, pp. 3239-3244.

196. Leung L.S., Shen В., Rajakumar N., Ma J. Cholinergic activity enhances hippocampal long-term potentiation in CAl during walking in rats. J. Neurosci., 2003, Oct. 15, v. 23, N28, pp. 9297-9304.

197. Liao D., Scannevin R.H., Huganir R. Activation of silent synapses by rapid activity- dependent synaptic recruitment of AMPA receptors. Neurosci., 2001, Aug. 15, v. 21, N16, pp. 6008-6017.

198. Lim I.A., Merrill M.A., Chen Y., Hell LW. Disruption of the NMDA receptor-PSD- 95 interaction in hippocampal neurons with; no obvious physiological short-term effect. Neuropharmacology, 2003, Nov., v. 45, N6, pp. 738-754.

199. Lisman J. A m echanism for the H ebb a nd a nti-Hebb p rocess u nderlying 1 earning and memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 86, pp. 9574-9578.

200. Lister R.G., Eckardt M.J., Weingartner H. Ethanol intoxication and memory. Recent developments and new directions. Recent Dev. Alcohol., 1987, v. 5, pp. 111-126.

201. Lister R.G., Gorenstein С , Fisher-Flowers D., Weingartner H.J., Eckardt M.J. Dissociation of the acute effects of alcohol on implicit and explicit memory processes. Neuropsychologia, 1991, v. 29, pp. 1205-1212.

202. Liu R.Y., Lin C , Du Y.C. Facilitation of arginine-vasopressin analogs on learning and memory in rats. Zhongguo Yao Li Xue Bao, 1990, Mar., v, 11, N2, pp. 97-100.

203. Liu X,, Jin Y., Chen G. Effect of vasopressin on delayed neuronal damage in hippocampus following cerebral ischemia and reperfusion in gerbils. Chin. Med. Sci. J., 1996, Jun., v. 11, pp. 2 93-96.

204. Liu Y. and Storm D.R. Regulation of free calmodulin levels by neuromodulin: neuron growth and regeneration. Trends Pharmacol. Sci., 1990, v. 11, pp. 107-111.

205. Liu L., Wong T.P., Pozza M.F., Lingenhoehl K., Wang Y., Sheng M., Auberson Y.P., Wang Y.T. Role о f NMDA receptor subtypes in goveming the direction of hippocampal synaptic plasticity. Science, 2004, May, v. 14, N304(5673), pp. 1021-1024.

206. Loke S. The anatomy of the limbic system. The 7-th Int. Congr. Neuropathol. Budapest, 1975, pp. 177-184.

207. Lomo T. Frequency potentiation of exitatory synaptic activity in the dentate area of the hippocampal formation. Acta Phys, Scand., 1966, v.68 (Suppl., 277), p. 128.

208. Lorente de No R. Stud. Rockfeller Insst. Med. Res., 1947, v. 131, p. 132.

209. Lovinger D.M., White G., Weight F.F. Ethanol inhibits NMDA-activated ion current in hippocampal neurons. Science, 1989, v. 243, pp. 1721-1724.

210. Lowy R. Toxicology of single doses of ethyl alcohol. Int. Encycl, Pharmacol. Then, 1970, V. 20, pp. 277-299.

211. Lu Y.M., Roder J.C, Davidow J. and Salter M. Scr activation in the induction of long-term potentiation in CAl hippocampal neurons. Science, 1998, v, 279, pp. 1363-1367.

212. Lu W.Y., Xiong Z.G., Lei S. and al, G-protein-coupled receptors act via protein kinase С and Scr to regulate NMDA receptors. Neuron, 1999, v. 2, pp. 331-338.

213. Ludvig N., Altura B.T., Fox S.E., Altura B.M. The suppressant effects of ethanol, delivered via intrahippocampal microdialysis, on the firing of local pyramidal cells in freely behaving rats. Alcohol, 1995, v. 12, pp. 417-421.

214. Ludvig N., Fox S.E., Kubie J.L., Altura B.M., Altura B.T. Application of the combined single-cell recording/intracerebral microdialysis method to alcohol research in freely behaving animals. Alcohol Clin. Exp. Res., 1998, v. 22, pp. 4 1 -50.

215. Maegawa H., Katsube N., Okegawa Т., Aishita H., Kawasaki A. Arginine- vasopressin fragment 4-9 stimulates the acetylcholine release in hippocampus of freely-moving rats. Life Sci,. 1992, v. 51, N4, pp. 285-293.

216. Malenca R.C., NicoU R.A. Silent synapses speak up. Neuron, 1997, v. 19, pp. 473- 476.

217. Malinow R., Mainen Z.F., Hayashi Y. LTP mechanisms: from silence to four-lane traffic. Curr. Opinion in Neurobiol., 2000, Jun., v. 10, N3, pp. 352-357.

218. Malinow R., Schulman H., Tsien R.W. Inhibition of postsynaptic PKC or CaMKII blocks induction but not expression of LTP. Science, 1988, v. 245, pp. 862-866,

219. Man H.Y., Wang Q., Lu W.Y., Ju W., Ahmadian G., Liu L., D'Souza S., Wong T.P., Taghibiglou C , Lu J., Becker L.E., Pei L., Liu F., Wymann M.P., MacDonald J.F., Wang Y.T. Activation of PI3-kinase is required for AMPA receptor insertion during

220. TP of mEPSCs in cultured hippocampal neurons. Neuron, 2003, May 22, v. 38, N4, pp. 611-624.

221. Martin D., Tayyeb M.I., Swartzwelder H.S. Ethanol inhibition of AMPA and kainate receptor-mediated depolarizations of hippocampal area CAl. Alcohol Clin. Exp. Res., 1995, Oct., v. 19, N5, pp. 1312-1316.

222. Martin D., Swartzwelder S. Ethanol inhibits release of excitatory amino acids from slices of hippocampal area CAl. Eur. J. Pharmacol., 1992, v. 219, pp. 469-472.

223. Matthews D.B., Best P.J., White A.M., Vandergriff J.L., Simson P.E. Ethanol impairs spatial cognitive processing: new behavioral and electrophysiological findings. Curr. Dir. Psychol. Sci., 1996a, v. 5, pp. 111-115.

224. Matthews D.B., Morrow A.L., Tokimaga S., McDaniel J.R. Acute ethanol administration and acute allopregnanolone administration impair spatial memory in the Morris water task. Alcohol., Clin. Exp. Res., 2002, v. 26, pp. 1747- 1751.

225. Matthews D.B., Simson P.S., Best P.J. Ethanol alters spatial processing of hippocampal place cells: a mechanism for impaired navigation when intoxicated. Alcohol., Clin. Exp. Res., 1996b, v. 20, pp. 404-407.

226. MazzuccheUi C, Vantaggiato C, Ciamei A. et al. Knockout of ERKl MAP kinase enhances synaptic plasticity in the striatum and facilitates stiatal-mediated leaming and memory. Neuron, 2002, v. 34, pp. 807-820.

227. McMahon L.L., Kauer J.A. 1997. Hippocampal intemeurons are excited via serotonin-gated ion channels. J. Europhysiol., 1997, v. 78, pp. 2493-2502.

228. Melis F., Stancampiano R., Imperato A., Carta G., Fadda F. Chronic ethanol consumption in rats: correlation between memory performance and hippocampal acetylcholine release in vivo. Neuroscience, 1996, v. 74, pp. 155-159.

229. Meng Y., Zhang Y., Jia Z. Synaptic transmission and plasticity in the absence of AMPA-glutamate receptor GluR2 and GluR3: Neuron, 2003, v. 3 9,N1, pp. 1 63-176.

230. M'Harzi M., Jarrard L.E. Strategy selection in a task with spatial and nonspatial components: effects of fimbria-fornix lesions in rats. Behav. Neural. Biol., 1992, v. 58, pp. 171-179.

231. Mihara Т., Tarumi Т., Sugimoto Y., Chen Z., Kamei C. Arg8.-vasopressin-induced increase in intracellular Ca2+ concentration in cultured rat hippocampal neurons. Brain Res. Bull., 1999, Jul. 15, v. 49, N5, pp. 343-347. т

232. Miller М.Е., Adesso V.J., Fleming J.P., Gino A., Laurman R. Effects of alcohol on the storage and retrieval processes of heavy social drinkers. J. Exp. PsychoL Hum. 1.eam. Mem.., 1978, v. 4, pp. 246-255.

233. Miller V.M., Best P.J. Spatial correlates of hippocampal unit activity are altered by lesions of the fornix and entorhinal cortex. Brain Res., 1980, v. 194, pp. 311-323.

234. Min M.-Y., Melyan Z., KuUmann D.M. Synaptically released glutamate reduces y- aminobutyric acid (GABA)ergic inhibition in the hippocampus via kainate receptors. Proc. Natl. Acad. Sci: USA, 1999, v. 96, pp. 9932-9937.

235. Miura N., Shibata S., Watanabe S. Z-321, a prolyl endopeptidase inhibitor, augments the potentiation of synaptic transmission in rat hippocampal slices. Behav. Brain Res., 1997, Feb., v. 83, N1-2, pp. 213-216.

236. Mizuno Y., Oomura Y., Hori N., Сафеп1ег D.O. Action of vasopressin on CAl pyramidal neurons in rat hippocampal sHces. Brain Res., 1984, Sep. 10, v. 309, N2, pp. 241-246.

237. Mori Т., Dickhout J.G., Cowley A.W, Vasopressin increases intracellular NO concentration via Ca(2+) signaling in inner medullary collecting duct. J. Hypertension, 2002, Feb., v. 39, N2, Pt. 2, pp. 465-469.

238. Morris R.G.M., Andersons E., Lynch G.S., Baudry M. Selective impairement of learning and blockade of long-term potentiation by N-metyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature, 1986, v. 319, pp. 774-776.

239. Morris R.G.M., Davis M. The role of NMD A receptors in learning and memory. In The NMDA receptor, ed. 2. Edited by CoUingridge G.K., Watkins J.C, Oxford, Oxford University Press., 1994, pp. 340-375.

240. Morrisett R.A., Swartzwelder H.S. 1993. Attenuation of hippocampal long-term potentiation by ethanol: a patch-clamp analysis of glutamatergic and GABAergic mechanisms. J. Neurosci., 1993, v. 13, pp. 2264-2272.

241. Mott D.D. and Lewis D.V. Fascilitation of the induction of the long-term potentiation by GABAB receptors. Science, 1991, v. 252, pp. 1718-1720.

242. Muhlenthaler M., Dreifuss J.J. and Gahwiller B.H; Vasopressin excites hippocampal neurons. Nature, 1982, v. 308, pp. 97-107.

243. Mulkey R.M, and Malenka R.S. Mechanisms underlying induction of homosynaptic long-term depression in area CAl of the hippocampus. Neuron, 1992, v. 9, pp. 967-975.

244. Nadel L. The hippocampus and space revisited. Hippocampus, 1991, v. 1, pp. 221- 229.

245. Nakayama Y., Takano Y., Shimohigashi Y., Tanabe S., Fujita Т., Kamiya H., Tsujimoto G. Pharmacological characterization of a novel AVP(4-9) binding site in rat hippocampus. Brain Res., 2000, Mar. 10, v. 858, N2, pp. 416-423.

246. Naumann E., Bartussek D., Kaiser W., Fehm-Wolfsdorf G. Vasopressin and cognitive processes: two event-related potential studies. Peptides, 1991, Nov.-Dec, V. 12, N6, pp. 1379-1384.

247. Nayak A., Zastrow D.J., Lickteig R., Zahniser N.R., Browning M.D. Maintenance of late-phase LTP is accompanied by PKA-dependent increase in AMPA receptor synthesis. Nature, 1998, Aug. 13, v. 394, N6694, pp. 680-683.

248. Nihimune A., Isaac J.T., Molnar E., CoUindidge G.L. et al. NFS binding to GluR2 regulates synaptic transmission. Neuron, 1998, v. 21, pp. 87-97.

249. Nusser Z. AMPA and NMDA receptors: similarities and differences in their synaptic distribution. Cur. Opinion in Neurobiology, 2000, Jun., v. 10, N3, pp.337-341.

250. O'Dell T.J., Kandel E.R. and Grant S.G.N. Long-term potentiation in the hippocampus is blocked by tyrosine kinase inhibitors. Nature, 1991, v. 353, pp. 558-560.

251. O'Keefe J., Nadel L. The Hippocampus as a Cognitive Map. Oxford Univ. Press., Oxford, 1978.

252. O'Neill M.J., Bleakman D., Zimmerman D.M., Nisenbaum E.S. AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 2004, Jun, v. 3, N3, pp. 181-194.

253. Obenause A., Mody I. and Baimbridge K.G. Dandrolene-Na (Dantrium) blocks induction of long-term potentiation in hippocampal slices. Neurosci. Lett., 1989, v. 98, pp. 172-178.

254. Olds J.L., Golski S., McPhie D.L. et al. Discrimination learning alters the distribution of protein kinase C. J. Neurosci,, 1990, v. 10, pp. 3707-3713.

255. Olney J.W., WozniakD.F,, Price M,T., et al. Ethanol induces widespread apoptotic neurodegeneration in the infant mouse brain. Soc. Neurosci., Abst. 1999, v. 25; pp. 550.

256. Olney J.W., Wozniak D.F., Jevtovic-Todorovic V. and Ikonomidou Chr. Glutamate signaling and the fetal alcogolsindrome. Mental retardation and developmental disabilities. Research Revievs, 2001, v. 7, pp. 267-275.

257. Olton D.S., Papas B.C. Spatial memory and hippocampal function. Neuropsychologia, 1979, v. 17, pp. 669- 682.

258. Omura Т., Nabekura J., AkaikeN. Intracellular pathways of V(l) and V(2) receptors activated by arginine vasopressin in rat hippocampal neurons. J. Biol. Chem., 1999, Nov. 12, V. 274, N46, pp. 32762-32770.

259. Ovsepian S.V., Anwyl R., Rowan M.J. Endogenous acetylcholine lowers the threshold for long-term potentiation induction in the CAl area through muscarinic receptor activation: in vivo study. Eur. J. Neurosci., 2004, Sep., v. 20, N5, pp. 1267-1275.

260. Paban v., Alescio-Lautier В., Devigne С , Soumireu-Mourat B. Fos protein expression induced by intracerebroventricular injection of vasopressin in unconditioned and conditioned mice. Brain Res., 1999, Apr. 17, v. 825, N1-2, pp. 115-131.

261. Paban v. , Alescio-Lautier В., Devigne С , Soumireu-Mourat В. Effects of arginineS-vasopressin administered at different times in the learning of an appetitive visual discriminative task inmice. Behav. Brain Res., 1997, Sep., v. 87, N2, pp. 149-157.

262. Paban v., Soumireu-Mourat В., Alescio-Lautier B. Behavioral effects of arginine8- vasopressin in the Hebb-Williams maze. Behav. Brain Res., 2003, Apr. 17, v. 141 N1, pp. 1-9.

263. Рак J.H., Huang F.L.,BalschunD et al, Neurogranin/RC3 knockout mice exhibit deficits in spatial learning and induction of long-term potentiation. Soc. Neurosci. Abstracts, 1999, v. 254, p. 2.

264. Palmer E., Monaghan D.T., Cotman C.W. Glutamate receptors and phosphoinositide metabolism: stimulation via quisqualate receptors is inhibited by N-methyl-D-aspartate receptor activation. Brain Res., 1988, v. 464, N2, pp. 161-165.

265. Papp E.C., Hajos N., Acsady L., Freund T.F. Medial septal and median raphe innervation of vasoactive intestinal polypeptidecontaining intemeurons in the hippocampus. Neuroscience, 1999, v. 90, pp. 369- 382.

266. Parker E.S., Bimbaum I.M., Noble E.P. Alcohol and memory: storage and state dependency. J. Verbal. Learn. Verbal. Behav., 1976, v. 15, pp. 691—702.

267. Peterson J.B., Rothfleisch L, Zelazo P.D., Pihl R.O. Acute alcohol intoxication and cognitive functioning. J. Stud. Alcohol., 1990, v. 51, pp. 114-121.

268. Pickard L., Noel J., Duckworth K.J. et al. Transient synaptic activation of NMDA- Rs leads to the insertion of native AMPA-Rs at hippocampal neuronal plasma membrana. Neuropharmacology, 2001, Nov., v. 41, N6, pp. 700-713.

269. Pittenger С , Kandel E. A genetic switch for long-term memory. С R. Acad. Sci. Ill, 1998, V. 321, N2-3, pp. 91-96.

270. Poncer J.C. Hippocampal long term potentiation: silent synapses and beyond. J. Physiol. Paris, 2003, Jul.-Nov., v. 97, N4-6, pp. 415-422.

271. Poschel B. New pharmacological perspectives on nootropic drugs. In: "Hendbook of psychopharmacology". Ed: Iversen L.L. and Iversen S.D. Plenum Publishing, New York, 1988, V. 20, pp. 437-469.

272. Popik P., Vos P.E., Van Ree J.M. Neurohypophyseal hormone receptors in the septum are implicated in social recognition in the rat. Behav Pharmacol., 1992, Aug., V. 3, N4, pp. 351-358.

273. Poulin P., Pittman Q.J. Arginine vasopressin-induced sensitization in brain: facilitated inositol phosphate production without changes in receptor number. J. Neuroendocrinol., 1993, Feb., v. 56, N1, pp. 23-31.

274. Powell T.D. The organisation and connections of the hippocampal and intralaminar systems. Resent Progress in Psychiatry. J. Mental Sci., 1955, v. 3, pp. 54.

275. Proctor W.R., Allan A.M., Dunwiddie T.V. Brain region-dependent sensitivity о f GAB A receptor-mediated responses to modulation by ethanol. Alcoholism, 1992, v. 16, pp. 480-489.

276. Qiao L.Y., Chen X.F., Gu B.X., Wang T.X., Du Y.C. Effect of AVP(4-8) administration on Ca2+/CaM-dependent protein kinase II autophosphorylation in rat brain. Sheng Li Xue Bao., 1998, Apr., v. 50, N2, pp. 132-138.

277. Qiao L.Y., Du Y.C. Increase of mitogen-activated protein kinase activity in rat brain after injection of argipressin (4-8). Zhongguo Yao Li Xue Bao, 1997, Jul., v. 18, N4, pp. 380-384.

278. Qiao L.Y., Du Y.C. Involvement of a putative G-protein-coupled receptor and a branching pathway in argipressin (4-8) signal transduction in rat hippocampus. Zhongguo Yao Li Xue Bao, 1998, Jan., v. 19, N1, pp. 15-20.

279. Raggenbass M., Alberi S. and Dreifuss J.J. Effect of divalent cations on the current generated by vasopressin in facial motoneurons of the rat. Ann. NY Acad. Sci., 1993, V. 689, pp. 567-569.

280. Raisman G., Cowan W.M., Powell T.P.S. The extrinsic afferent, commissural and association fibers of hippocampus. Brain, 1965, v. 88, pp. 963.

281. Reijmers L., Van Ree J.M., Spruijt B.M., Burbach J.P., De Wied D. Vasopressin metabolites: a link between vasopressin and memory? Prog. Brain Res., 1998, v. 119, pp. 523-535.

282. Reymann K.G., Frey U., Jork R., Matthies H. Polymyxin B, an inhibitor of protein kinase C, prevents the maintenance of synaptic long-term potentiation in hippocampal CAl neurons. Brain Res., 1988, Feb. 9, v. 440, N2, pp. 305-314.

283. Reynolds J.N., Prasad A., MacDonald J.F. Ethanol modulation of GABA receptor- activated CI currents in neurons of the chick, rat and mouse central nervous system. Eur. J. Pharmacol., 1992, v. 224, pp. 173-181.

284. Reynolds J.D, Brien J.F. The role of adenosine Al receptor activation in ethanol- induced inhibition of stimulated glutamate release in the hippocampus of the fetal and adult guinea pig. Alcohol, 1995, v. 12, pp. 151-157.

285. Richter-Levin G., Akirav L Emotional tagging of memory formation—in the search for neural mechanisms. Brain Research Reviews, 2003, v. 43, pp. 247- 256.

286. Riedel G., Reymann K.G. Metabotropic glutamate receptors in hippocampal long- term potentiation and learning and memory. Acta Physiol Scand., 1996, May, v. 157, N1, pp. 1-19.

287. Riedel G., Wetzel W., Reymann K.G. Comparing the role of metabotropic glutamate receptors in long-term potentiation and in learning and memory. Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry., 1996, Jul., v. 20, N5, pp. 761-789.

288. Roberson E.D., Sweatt J.D. Transient activation of cyclic AMP-dependent protein kinase during hippocampal long-term potentiation. J. Biol. Chem., 1996, Nov. 29, v. 271, N48, pp. 30436-30441.

289. Rodrigues-Moreno A. and Lerma J. Kainate receptor modulation of GABA release involves a metabotropic function. Neyron, 1998, v.20, pp. 1211-1218:

290. Rong X.W., Chen X.F., Du Y.C. Potentiation of synaptic transmission by neuropeptide AVP4-8(ZNC(C)PR) in rat hippocampal slices. Neuroreport., 1993, Sep., V. 4, N9, pp. 1135-1138.

291. R o n g o C , Kaplan J.M. CaMKJL regulates the density of central glutamatergic synapses in vivo. Nature, 1999, v. 402, pp. 195-199.

292. Ryabinin A.E. Role of hippocampus in alcohol-induced memory impairment: implications form behavioral and immediate early gene studies. Psychopharmacology (Berlin), 1998, v. 139, pp. 34-43.

293. Ryback R.S. The continuum and specificity of the effects of alcohol on memory. A review Q, J. Stud. Alcohol, 1971, v, 32, pp. 995-1016.

294. Saito R., Ishiharada N., Ban Y., Honda K., Takano Y., Kamiya H. Vasopressin VI receptor in rat hippocampus is regulated by adrenocortical functions. Brain Res. 1994, May 16, V. 646, N1, pp. 170-174.

295. Sakimura K., Kutsuwada Т., Ito I. et al. Redused hippocampal LTP and spatial learning in mice lacking NMDA receptor Bl subunit. Nature, 1995, v. 373, pp. 151-155.

296. Sakurai E., Maeda Т., Kaneko S., Akaike A., Satoh M. Inhibition by Arg8.- vasopressin of long term potentiation in guinea pig hippocampal slice. Jpn. J. Pharmacol., 1998, May 77, v. 1, pp. 103-105.

297. Samson H.H. Initiation of ethanol reinforcement using a sucrose-substitution procedure in food- and water-sated rats. Alcohol Clin. Exp. Res., 1986, v. 10, pp. 436-442.

298. Sanna E, Harris RA. Recent developments in alcoholism: neuronal ion channels. Recent Dev. Alcohol., 1993, v. 11, pp. 169-186.

299. Sara S.J. Retrieval and reconsolidation: toward a neu-robiology of remembering. 1.earn. Mem., 2000, v. 7, pp. 73-84.

300. Sato Т., Tanaka K., Ohnishi Y., Teramoto Т., Hirate K., Nishikawa T. The improvement of memory retention and retrieval of a novel vasopressin fragment analog NC-1900. Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002, Nov., v. 120, N1, pp. 57-60.

301. Sato Т., Tanaka K., Teramoto Т., Ohnishi Y., Hirate K., Irifune M., Nishikawa T. Facilitative effect of a novel AVP fragment analog, NC-1900, on memory retention and recall in mice. Peptides, 2004, Jul, v. 25, N7, pp. 1139-1146.

302. Schaffer К. Beitrag zur Histologic der Ammonshornformation. Arch. Mikrosk. Anat.,1892,v. 39,p, 611.

303. Schummers J. and Browning M. D. Evidence for a role for GAB Ад and NMD A receptors in ethanol inhibition of long-term potentiation. Molecular Brain Research, 2001, V. 94, pp. 9-14.

304. Schummers J., Bentz S.D., Browning M.D. Ethanol's inhibition of LTP may not be mediated solely via direct effects on the NMDA receptor. Alcohol Clin. Exp. Res., 1997, V. 21, pp. 404-408.

305. Schwarzkroin P. and Wester K. Long-lasting facilitation of a synaptic potential following tetanization in the in vitro hippocampal slice. Brain Res., 1975, v. 89, pp. 107-119.

306. Scoville W.B., Milner B. Loss or recent memory after bilateral hippocampal lesions. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1957, v. 20, pp. 11-21.

307. Segal M. Physiological and pharmacological evidence for a serotonergic projection to the hippocampus. Brain Res., 1975, v. 64, pp. 115-132.

308. Shapiro M.L., Eichenbaum H. Hippocampus as a memory map: synaptic plasticity and memory encoding by hippocampal neurons. Hippocampus, 1999, v. 9, pp. 365-384.

309. ShenK., Meyer T. Dynamic control of СаМЮГ translocation and localisation in hippocampal neurons by NMDA receptor stimulation. Science, 1999, v. 284, pp. 162-166.

310. Shepherd G.M. The synaptic organization of the brain. Oxford University Press. New York, 1979,436 р.

311. Shieh P.B., Hu S.C, Bobb K., Timmusk Т., Ghosh A. Identification of a signaling pathway involved in calcium regulation of BDNF expression. Neuron, 1998, v. 20, pp. 727-740.

312. Shimizu K., Matsubara K., Uezono Т., Kimura K., Shiono H. Reduced dorsal hippocampal glutamate release significantly correlates with the spatial memory deficits produced by benzodiazepines and ethanol. Neuroscience, 1998, v. 83, pp. 701-706.

313. Sigel E., Baur R. and Malherbe P. Activation of protein kinase С results in down- modulation of different recombinant GABAA chanels. FEBS Lett., 1991, v. 291, pp. 150-152.

314. Siggins G.R., Pittman Q.J., French E.D. Effects of ethanol on CAl and CAB pyramidal cells in the hippocampal slice preparation: an intracellular study. Brain Res., 1987, V. 414, pp. 22-34.

315. Silvers J. M., Tokunaga S., Berry R.B., White A.M., Matthev^s D.B. Impairments in spatial leaming and memory: ethanol, allopregnanolone, and the hippocampus. Brain Research Reviews, 2003, v. 43, pp. 275-284.

316. Sinclair J.G., Lo G.F. Ethanol blocks tetanic and calcium-induced long-term potentiation in the hippocampal slice. Gen. Pharmacol., 1986, v. 17, pp. 231-233.

317. Sladeczeck F., Recasens M. and Bockaert J. A new mechanism for glutamate receptors action: Phosphonositide hydrolysis. TINS, 1988, v. 11, N12, pp. 545-549.

318. Smock Т., Albeck D., McMechen P. Peptidergic transmission in the brain. III. Hippocampal inhibition by the amygdala. Peptides, 1991, Jan.-Feb., v. 12, N1, pp. 47-51.

319. Snell L.D., Tabakoff B. and Hoffman P.L. Involvement of protein kinase С in ethanol-induced inhibition of NMDA receptor function in cerebral granule cells. Alcoholism Clin. Exp. Res., 1994, v. 18, pp. 81-85.

320. Soderling T.R. The Ca -calmodulin-dependent protein kinase cascade. Trends Biochem., 1999, v. 24, pp. 232-235.

321. Soderling T.R. and Derkach V. Postsynaptic protein phosphorylation and LTP. Trends Biochem., 2000, v. 23, pp. 75-80.

322. Song I., Kamboj S., Xia J., Dong H., Liao D., Huganir R.L: Interaction of the N- ethylmaleimide-sensitive factor with AMPA receptors. Neuron, 1998, v. 21, pp. 393-400.

323. Squire L.R. Mechanisms of memory. Science, 1986, v. 232, pp. 1612-1619.

324. Squire L.R. Memory and the hippocampus: a synthesis from findings with rats, monkeys, and humans. Psychol, Rev., 1992, v. 99, pp. 195- 231.

325. Squire L.R., Clark R.E., Knowlton B.J. Retrograde amnesia. Hippocampus, 2001, v. 11, pp. 50-55.

326. Stackman R.W., Hammond R.S., Linardatos E., Gerlach A., Maylie J., Adelman J.P., Tzounopoulos T. Small conductance Ca2+-activated K+ channels modulate synaptic plasticity and memory encoding. J. Neurosci., 2002, Dec. 1, v. 22, N23, pp. 10163-10171.

327. Steffensen S.C, Henriksen S.J. Comparison of the effects of ethanol and chlordiazepoxide on electrophysiological activity in the fascia dentata and hippocampus regio superior. Hippocampus, 1992, v. 2, pp. 201-212.

328. Steffensen S.C, Nie Z.G., Criado J.R., Siggins G.R. Ethanol inhibition of N-methyl- D-aspartate responses involves presynaptic y-aminobutyric acid receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, v. 294, pp. 637-647.

329. Steffensen S.C, Yeckel M.F., Miller D.R:, Henriksen S.J. Ethanolinduced suppression of hippocampal long-term potentiation is blocked by lesions of the septohippocampal nucleus. Alcohol Clin. Exp. Res., 1993, v. 17, pp. 655-659.

330. Steward Q. Topographic organization of the prajections from the entorhinal are to the hippocampal formation of the rat. J. Сотр. Neurol., 1976, sect. 1967, v. 3, pp. 285-314.

331. Stewart M., Fox S.E. Do septal neurons pace the hippocampal theta rhythm? Trends Neurosci., 1990, v. 13, pp. 163-168. •

332. Strack S., Colbran R.J. Autophosphorylation-dependent targiting of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II by the NR2B subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor. J. Biol. Chem., 1998, v. 273, pp. 20689-20692.

333. Strupp B.J., Bunsey M., Bertsche В., Levitsky D.A., Kesler M. Enhancement and impairement of memory retrieval by a vasopressin metabolite: an interaction with the accessibility of the memory. Вehav. Neurosci., 1990, Apr., v. 104, N2, pp. 268-276.

334. Sugiyama H., Ito I., Hirono С A new type of glutamate receptors linked to inositol phospholipid metabolism. Nature, 1987, v.325, pp. 531-533.

335. Sulik K.K., Johnston M.C., Webb M.A. Fetal alcohol syndrome: embryogenesis in a mouse model. Science, 1981, v. 214, pp. 936 -938.

336. Sutherland R.J., Rudy J.W. Configural association theory: the role of the hippocampal formation in learning, memory, and amnesia. Psychobiology, 1989, v. 17, pp. 129- 144.

337. Swartzwelder H.S. Involvement of the hippocampal formation in the acute and chronic effects of alcohol. In: Drucker-Colin Т., Bayon A., editors. In-vivo release of neuroactive substances. New York: Plenum Press., 1985, pp. 201-220.

338. Swartzwelder H.S., Wilson W.A., Tayyeb M.I. Age-dependent inhibition of long- term potentiation by ethanol in immature versus mature hippocampus. Alcohol Clin. Exp. Res., 1995, Dec, v. 19, N6, pp. 1480-1485.

339. Swartzwelder H.S., Farr K.L., Wilson W.A. and Savage D.D. Prenatal exposure to ethanol decreases physiological plasticity in the hippocampus of the adult rat. Alcohol, 1988, V. 5, pp. 121-124.

340. SwayzeV.W., Johnson V.P., Hanson J.W. et al. Magnetic resonance imaging of brain anomalies in fetal alcohol syndrome. Pediatrics, 1997, v. 99, pp. 232-240.

341. Sweatt J.D. The neuronal MAP kinase cascade: a biochemical signal integration system subserving synaptic plasticity and memory. J. Neurochem., 2001, v. 76, pp. 1-10. m

342. Swenson R.R., Beckwith B.E., Lamberty K.J., Krebs S.J., Tinius T.P. Prenatal exposure to AVP or caffeine but not oxytocin alters learning in female rats. Peptides, 1990, Sep.-Oct, v. 11, N5, pp. 927-932.

343. Tako A., Beracochea D., Lescaudron L., Jaffard R. Differential effects of chronic ethanol consumptions or thiamine deficiency on spatial working memory in Balb/ с mice: a behavioral and neuroanatomical study. Neurosci. Lett., 1991, v. 123, pp. 37-40.

344. Tamerin J.S., Weiner S., Poppen R., Steinglass P., Mendelson J.H. Alcohol and memory: amnesia and short-term function during experimentally induced intoxication. Am. J. Psychiatry, 1971, v. 127, pp. 1659-1664.

345. Tanabe S., Shishido Y., Nakayama Y., Furushiro M., Hashimoto S.,Terasaki Т., Tsujimoto G., Yokokura T. Effects of arginine-vasopressin fragment 4-9 on rodent cholinergic systems. Pharmacol Biochem Behav., 1999, Aug., v. 63, N4, pp. 549-553.

346. Tanaka J., Sakurai M. and Hagashi S. Effect of scopolamine and HP-029, a cholinesterase inhibitor on long-term potentiation in hippocampal slises of the guinea pig. Neurosci. Lett., 1989, v. 98, pp.179-183.

347. Tang Y.P., Shimizu E., Dube G.R., Rampon C , Kerchner G.A. et al: Genetic enhancement of leaming and memory in mice. Nature, 1999, v. 401, pp. 63-69.

348. Tarumi Т., Sugimoto Y., Chen Z., Zhao Q., Kamei C. Effects of metabolic fragments of Arg(8).-vasopressin on nerve growth in cultured hippocampal neurons. Brain Res. Bull, 2000, Mar. 15, v. 51, N5, pp. 407-411.

349. Teyler T.J. and DiScenna P. Long-term potentiation. Ann. Rev. Neurosci., 1987, v. 10, pp. 131-161.

350. Teyler T.J., Cavus I., Coussens C. Synaptic plasticity in the hippocampal slice: functional consequences. J. Neurosci. Meth., 1995, v. 59, pp. 11-17.

351. Thibonnier M., Conarty D.M., Preston J.A., Wilkins P.L., Berti-Mattera L.N., Mattera R. Molecular pharmacology of human vasopressin receptors. Adv. Exp. Med. Biol., 1998, v. 449, pp. 251-276.

352. Tiberiis B.E., McLennan H. and Wilson N. Neurohypophyseal peptides and the hippocampus. Neuropeptides, 1983, v. 4, pp. 73-86.

353. Tominaga-Yoshino K., Kondo S., Tamotsu S., Ogura A. Repetitive activation of protein kinase A induces slow and persistent potentiation associated with synaptogenesis in cultured hippocampus. Neurosci. Res., 2002, Dec, v. 44, N4, pp. 357-367.

354. Thompson A.M., Swant J., Gosnell B.A., Wagner J.J. Modulation of long-term potentiation in the rat hippocampus following cocaine self-administration. Neuroscience, 2004, v. 127, N1, pp. 177-185.

355. Toni N., Bushs P.A., Nikolenko L, Bron C.R., MuUer D. LTP promotes formation of multiple spine synapses between a single axon terminal and a dendrite. Nature, 1999, V. 402, pp. 421-425.

356. Tse A., Lee A.K. Arginine vasopressin triggers intracellular calcium release, a calcium-activated potassium current and exocytosis in identified rat corticotropes. Endocrinology, 1998, May, v. 139, N5, pp. 2246-2252.

357. Tsien J.Z., Huerta P.T., Tonegawa S. The essential role of hippocampal CAl NMD A receptor-dependent synaptic plasticity in spatial memory. Cell, 1996, v. 87, pp. 1327-1338.

358. Urban I.J.А., Shen Y., Croiset G. and Ontskul A. Vasopressin involved in the potentiation of transmission in the lateral septum elicited by behavior. Soc. Neurosci. Abstr,, 1989, v. 15, N 436.7.

359. Urban I.J.A. and French P.J. Vasopressin elicits a lasting increase in exitatory postsynaptic potentials (EPSPs) in ventral hippocampus neurons. Annu. Mtg. Soc. Neurocsi., 1992,25-30 October, N 415.4.

360. Van den Hooff P, Urban I.J.A. and De Wied D. Vasopressin maintains long-term potentiation in rat lateral septum slise. Brain Res., 1989, v. 505, pp. 181-186.

361. Van den Hooff P and Urban I.J.A. Vasopressin fascilitates excitatory transmission in slices of the rat dorso-lateral septum. Synaps, 1990, v. 5, pp. 201-206.

362. Vanhoose A.M., Winder D.G.: NMDA and beta 1-adrenergic receptors differentially signal phosphorylation of glutamate receptor type 1 in area CAl of hippocampus. Neurosci., 2003, Jul. 2, v. 23, N13, pp. 5827-5834.

363. Vawter M.P., De Wied D., Van Ree J.M. Vasopressin fragment, AVP-(4-8), improves long-term and short-term memory in the hole board search task; Neuropeptides, 1997, Oct., v. 31, N5, pp. 489-494.

364. Verbanck P., Seutin V., Dresse A., Scuvee J., Giesbers I., Komreich C. Electrophysiological effects of ethanol on monoaminergic neurons: An in vivo and in vitro study. Alcohol Clin. Exp. Res., 1990, v. 14, pp. 728-735.

365. Verbnyi Y.I., Derzhiruk L.P., Mogilevskii A.Y. Piracetam-induced changes in the functional activity of neurons as a possible mechanism for the effects of nootropic agents. Neurosci. Behav. Physiol., 1996, Nov.-Dec, v. 26, N6, pp. 507-515.

366. Vertes R.P. Brain stem generation of the hippocampal EEG. Prog. Neurobiol., 1982, V. 19, pp. 159-186.

367. Wafford К.A. and Whiting P.J. Ethanol potentiation of GABAA-receptors requires phosphorylation of thealternatively spliced variant of the 2 subunit. FEBS Lett., 1992, V. 313, pp. 113-117.

368. Wakatsuki Т., Nakaya Y. and Inoue I. Vasopressin modulates K(+)-channel activities of cultured smooth muscle cells from porcine coronary artery. Am. J. Physiol., 1992, v. 263, pp. 491-496.

369. Walsh T.J., Ganhi C , Stackman R.W. Reversible inactivation of the medial septum or nucleus basalis impairs working memory in rats: a dissociation of memory and performance. Behav. Neurosci,, 1998, v. 112, pp. 1114-1124.

370. Walter HJ, Messing RO. Regulation of neuronal voltage-gated calcium channels by ethanol. Neurochem. Int., 1999, Aug.; v. 35, N2, pp. 95-101.

371. WangH., Pineda V.V., Chan G.C., WongS.Т., Muglia L.J., Storm D.R. Type 8 adenylyl cyclase is targeted to excitatory synapses and required for mossy fiber long-term potentiation. J. Neurosci. 2003, Oct. 29, v. 23, N30, pp. 9710-9718.

372. Wang L.-Y., Salter M.W. and MacDonald J.F. Regulation of kainate receptors by cAMP-dependent protein kinase and phosphatases. Science, 1991, v. 253, pp. 1132-1135.

373. Wang L.-Y., Dudek E.M., Browning M.D. and MacDonald J.F. Modulation of AMPA/kainate receptors in cultured murine hippocampal neurons by protein kinase С J. Physiol., 1994, v. 369, pp. 431-437.

374. Wang X.C., Burbach J.P. Formation of metabolites of Arg8.vasopressin (AVP) by brain peptidases. Conversion of the intermediate Cyt6.AVP-(3-9). FEBS Lett. 1986, Mar. 3, V. 197, N1-2, pp. 164-168.

375. Wehner J.M., Sleight S., Upchurch M. Hippocampal protein kinase С activity is reduced in poor spatial leamers. Brain Res., 1990, v. 523, pp. 181-187.

376. Weiner J,L.,Gu C , Dunwiddie T.V. Differential ethanol sensitivity subpopulations of GABA synapses onto rat hippocampal CAl pyramidal neurons. J. NeurophysioL, 1997a, V. 77, pp. 1306-1312.

377. Weiner J.L., Zhang L., Carlen P.L. Potentiation of GABA -mediated synaptic current by ethanol in hippocampal CAl neurons: possible role of protein kinase C. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, v. 268, pp. 1388-1395.

378. Weingartner H., МифЬу D.L. State-dependent storage and retrieval of experience while intoxicated. In: Bimbaum IM, Parker ES, editors. Alcohol and human memory. Hillsdale, N.J.: Lawrence Erlbaum Associates, 1997, pp. 159-173.

379. Wenthold R.J., Petralia R.S., Blahos J.I.I., Niedzielski A.S. Evidence for multiple AMPA receptor copmplex in hippocampal CA1/CA2 neurons. J. Neurosci., 1996, v. 16, pp. 1982-1989.

380. Widmer H., Dreifuss J.J. and Raggenbas M. N-methyl-D-aspartate and vasopressin activate distinct voltage-dependent inward currents in facial motoneurons. Brain Res., 1992, v. 593, pp. 215-220.

381. Wigstrom H. and Gustafsson B. Fascilitated induction of hippocampal long-lasting potentiation during blockade of inhibition. Nature, 1983, v. 301, pp. 603-604.

382. Winnicka M.M., Wisniewski K. Bilateral transections of temporo-entorhinal connections attenuate vasopressin improvement of memory in rats. Pharmacol. Res. 1999, Jan., V. 39, N1, pp. 61-66.

383. Wisniewski K., Artemowicz В., Lutostanska A. The estimation of interactions between arginine-vasopressin (AVP) and NMDA receptors in memory and learning processes. Acta Physiol. Hung, 1996, v. 84, N4, pp. 477-479.

384. Wu P.H,, Liu J.F., Lanca A.J., Kalant H. Selective involvement of central 5-HT2 receptors in the maintenance of tolerance to ethanolby arginine8-vasopressin. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, Aug., v. 270, N2, pp. 802-808.

385. Xiong Y., Liu X., Wang Y., Du Y. Cloning of cytidine triphosphate: phosphocholine cytidylyltransferase mRNA upregulated by a neuropeptide arginine-%^ vasopressin(4-8) in rat hippocampus. Neurosci. Lett., 2000, Apr. 7, v. 283, N2, pp. 129-132.

386. Yan Q.W., Du Y.C. AVP (4-8) May Stimulate a G Protein-coupled Receptor in Rat Hippocampal Synaptosomal Membranes. Sheng Wu Hua Xue Yu ShengWu Wu Li Xue Bao (Shanghai), 1998, v. 30, N5, pp. 505-509.

387. Yin J., Wallach J., Del Vecchio M., Wilder E., Zhou H., Quinn W., and TuUy T. Induction of a dominant negative CREB transgene specifically blocks long-term memory in Drosophila. Cell, 1994, v. 79, pp. 49-58.

388. Yoshii M., Watabe S. Enhancement of neuronal calcium channel currents by the nootropic agent, nefiracetam (DM-9384), in NG108-15 cells. Brain Res., 1994, Apr. tv l l ,v. 642,N1-2, pp. 123-131.

389. Yoshii M., Watabe S., Murashima Y.L., Nukada Т., Shiotani Т. Cellular mechanism of action of cognitive enhancers; effects of nefiracetam on neuronal Ca2+ channels. Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2000, v. 14, Suppl. 1, pp. 95-102.

390. Zamanillo D., Sprengel R., Hvalby O., Jensen V. et al. Importance of AMPA receptors for hippocampal synaptic plasticity but not for spatial ieaming. Science, 1999, v. 284, pp. 1805-1811.

391. Zhou A.W., Guo J., Wang H.Y., Gu B.X., Du Y.C. Enhancement of NGF gene expression in rat brain by the memory-enhancing peptide AVP(4-8). Peptides, 1995, v. 16, N4, pp. 581-586.

392. Zhou A.W., Li W.X., Guo J., Du Y.C. Facilitation of AVP(4-8) on gene expression of BDNF and NGF in rat brain. Peptides, 1997, v. 18, N8, pp. 1179-1187.

393. Zhen X.G., Du Y.C. AVP(4-8) enhances PKC and МАРК activities in SK-N-SH Cells. Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai), 2000, v. 32, N2, pp. 105-108.

394. Zimmerberg В., Sukel H.L., Stekler J.D. Spatial learning of adult rats with fetal alcohol exposure: deficits are sex-dependent. Вehav. BrainRes., 1991, v. 42, pp. 49-56.

395. Zola-Morgan S., Squire L.R., Amaral D.G. Human amnesia and the medial temporal lobe region: enduring memory impairment following a bilateral lesion limited to field CAl of the hippocampus. J. Neurosci., 1986, v. 6, pp. 2950-2967.

Информация о работе

Капай, Надежда Анатольевна
кандидата биологических наук
Москва, 2004
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы