Влияние тиреоидных гормонов и антидепрессанта имипрамина на каталепсию крыс: участие 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга

Тихонова, Мария Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние тиреоидных гормонов и антидепрессанта имипрамина на каталепсию крыс: участие 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние тиреоидных гормонов и антидепрессанта имипрамина на каталепсию крыс: участие 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга"

На правах рукописи

ТИХОНОВА Мария Александровна

ВЛИЯНИЕ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И АНТИДЕПРЕССАНТА ИМИПРАМИНА НА КАТАЛЕПСИЮ КРЫС: УЧАСТИЕ 5-НТ2А СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ МОЗГА

03.00.13 ФИЗИОЛОГИЯ Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск 2005

Работа выполнена в лабораториях нейрогеномики поведения и эволюционной генетики Института цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск.

Научные руководители: д.м.н., проф. Попова Н.К.,

д.б.н. Колпаков В.Г.

Официальные оппонента: доктор биологических наук,

профессор ДыгалоН.Н. Институт цитологии и генетики СО РАН г. Новосибирск

доктор биологических наук, профессор Дубровина Н.И. ГУ НИИ физиологии СО РАМН г. Новосибирск

Ведущее учреждение - ГУ НИИ Фармакологии им. В.В. Кускова РАМН г. Москва

Защита состоится 200^г\ на заседании

диссертационного совей Д 001 ./14.01 при ГУ НИИ физиологии СО РАМН (630017, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ физиологии СО РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета, .

кандидат биологических наук Елесеева А.Г.

ни m

"i33 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Одной из фундаментальных задач биологических наук является понимание механизмов нормального и патологического поведения человека. В 2005 году ВОЗ назвала депрессию самым распространенным психическим заболеванием, которому подвержены в каждый момент времени 5-10% населения (The European health report. 2005). По данным ВОЗ, депрессивные расстройства являются одной из ведущих причин смерти и нетрудоспособности людей во всех странах и занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний по количеству дней нетрудоспособности и инвалидизации пациентов. Несмотря на многочисленные исследования, механизмы развития депрессии до сих пор остаются неясны, так же как и механизмы терапевтического эффекта антидепрессантов.

Следует отметить, что большая часть моделей депрессии основывается на вызывании депрессивно-подобного состояния у животных путем стрессорных воздействий (Willner, 1990; Willner, Mitchell, 2002). При этом игнорируется существование определенной изначальной предрасположенности к такому типу реагирования, хотя в патогенезе депрессивных расстройств показана значительная роль генетической компоненты (Allen, 1976; Robertson, 1987; Mendlewicz et al., 1992). Кроме того, многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют, что тиреоидные дисфункции могут выступать как факторы риска возникновения депрессивных психозов (Joffe, Levitt, 1993; Cleare et al., 1995; Musselman, Nemeroff, 1996; Weissei, 1999, Sintzel et al., 2004). Известно, что тиреоидные гормоны играют иейротрофическую роль в зрелом мозге (Muller, Clos, 1997) и вовлечены в модуляцию нейротрансмиссии (Mason et al., 1993; Dratman, Gordon, 1996) Было выдвинуто предположение, что серотониновая система мозга может служить посредником между тиреоидными дисфункциями и депрессией (Kirkegaard, Faber, 1998; Duval et al., 1999). Особое внимание в этом отношении привлекают серотониновые рецепторы 5-НТгА подтипа, т.к. изменения плотности и функциональной активности этих рецепторов обнаруживают при депрессии (Агога, Meitzer, 1989; Hrdina et al., 1993; Cleare et al., 1995; 1996) и после хронического введения антидепрессантов (McDonald et al., 1984; Lafaille et al., 1991; Burnet et al., 1994; Maj et al., 1996). Помимо того, y депрессивных пациентов, имеющих гипотиреоидизм, была выявлена пониженная функция 5-НТ2А рецепторов мозга (Cleare et al., 1995; 1996).

Считается, что некоторые элементы поведения животных могут упрощенно моделировать соответствующие психические функции и заболевания человека. Линия крыс ГК была создана в Институте Цитологии и Генетики СО РАН г. Новосибирска в ходе многолетней селекции на предрасположенность к одному из видов пассивно-оборонительного поведения, каталепсии, из крыс аутбредной популяции Вистар. Каталепсия или реакция замирания представляет собой обратимое непроизвольное обездвиживание с пластическим мышечным тонусом (Карманова, 1977), и у лабораторных животных определяется как невозможность скорректировать внешне приданную позу (Sanberg et al., 1988). В естественных условиях она связана со страхом к является пассивно-оборонительной реакцией (Gallup, 1977). Для человека каталепсия утратила свой изначальный оборонительный смысл, в чрезмерно выраженной форме она сохранилась как симптом ряда психических и нервных заболеваний, таких как шизофрения и депрессия (Abrams et al.. 1979: Авруикий. Недува, 1981 ; Singerman. lîajigjg, j&^hoHAJIbH АЯ

БИБЛИОТЕКА. ClUretfyprf/f ОЭ Hfi J

Следует отметить, что хотя основная симптоматика депрессивного синдрома связана с нарушениями в эмоциональной сфере, в его основе предполагают нарушение защитного поведения, а именно усиление его пассивных элементов и стратегий (Dixon, 1998). У крыс селекция на предрасположенность к пассивно-оборонительному типу реагирования привела к появлению ряда черт поведения и физиологических признаков, сходных с наблюдаемыми при депрессивных расстройствах: снижение спонтанной двигательной активности (Барыкина и др., 1983), понижение локомоторной и исследовательской активности в тесте открытого поля (Петрова, 1990; Barykina et al., 2002), увеличение времени неподвижности в тесте принудительного плавания (Nikulina et al., 1987), ухудшение обучения при выработке двухстороннего рефлекса избегания в челночной камере (Штильман и др., 1988) и пищевого ситуационного рефлекса (Петрова, 1990), дефицит дельта-сна (Карманова, Оганесян, 1994), снижение продукции тестостерона и альдостерона (Шульга и др., 1996). Все это дало основание предположить, что линия крыс ГК может явиться моделью депрессии. Однако оставался невыясненным существенный вопрос - реакция животных этой линии на препараты, обладающие антидепрессивной активностью, что рассматривается как принципиально важная характеристика экспериментальной модели депрессивных расстройств (Willner, 1990; Geyer, Markou, 1995; Willner, Mitchell, 2002).

Наряду с депрессивно-подобными чертами у крыс ГК наблюдались изменения в тиреоидном статусе и на уровне 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга. Крысы линии ГК отличались сниженным уровнем общего тироксина в крови по сравнению с крысами родоначальной линии Вистар (Барыкина и др, 2001; Barykina et al., 2002), а также пониженной плотностью в стриатуме (Popova, Kulikov, 1995) и ослабленной функциональной активностью (Kolpakov et al., 1996) б-НТзд рецепторов. В то же время, у крыс некаталептической линии Вистар тиреоидэктомия вызывала повышение предрасположенности к каталепсии (Барыкина и др., 2001; Barykina et al., 2002), с одной стороны, и снижение плотности (Kulikov et al., 1999; Куликов, Жонингро, 2000) и экспрессии гена (Куликов и др., 2002) 5-НТгА рецепторов во фронтальной коре, с другой.

Таким образом, модели генетически обусловленной и вызванной недостатком тиреоидных гормонов каталепсии у крыс представляются удобными для изучения влияния тиреоидных гормонов на поведение и участия 5-НТ2А серотониновых рецепторов в реализации этих эффектов. Кроме того, они могут оказаться перспективными моделями для определения роли тиреоидных гормонов и 5-НТ2д рецепторов в механизмах развития депрессии и действия антидепрессантов. Для подтверждения этой возможности важно исследовать на этих моделях влияние препаратов, клинически эффективных при депрессии, на поведенческом и молекулярном уровнях.

Целью данной работы являлось изучение влияния тиреоидных гормонов и классического антидепрессанта имипрамина на каталепсию и роли З-НТгд серотониновых рецепторов мозга в механизмах регуляции реакции замирания у крыс.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние хронического введения тироксина на выраженность реакции замирания у крыс линии ГК.

2. Исследовать воздействие хронического введения ингибиторов синтеза тироксина яа проявление каталепсии у крыс линии Вистар.

3. Определить влияние острого эффекта и динамику ответа на хроническое введение трицшслического антидепрессанта имипрамина у крыс линии ГК.

4. Исследовать исходный уровень мРНК 5-НТ2А рецепторов во фронтальной коре мозга и влияние хронического введения имипрамина на этот показатель у крыс линий ПС и Вистар.

5. Изучить влияние хронического введения ингибитора синтеза тироксина пропилтиоурацила на уровень мРНК 5-НТгл рецепторов во фронтальной коре мозга и их функциональную активность у крыс линии Вистар.

6. Определить воздействие хронического введения имипрамина крысам Вистар, длительно получавшим пропилтиоурацил, на выраженность каталепсии и уровень экспрессии гена 5-НТад рецепторов во фронтальной коре мозга.

Научная новизна работы В настоящей работе впервые:

• установлено, что гормон щитовидной железы тироксин влияет на каталепсию, уменьшая ее проявления, а ингибиторы его синтеза, пропилтиоурацил и мерказолил, обладают каталептогенным эффектом у крыс;

• изучено влияние трициклического антидепрессанта имипрамина на проявление реакции замирания у крыс, и выявлено, что хроническое, но не острое введение имипрамина снижает выраженность реакции замирания у крыс с генетической предрасположенностью к каталепсии, а также предотвращает проявление каталепсии, возникающей при длительном применении пропилтиоурацила;

• установлена связь генетически детерминированной каталепсии со снижением экспрессии гена 5-НТгА рецепторов во фронтальной коре мозга у крыс, и показано повышение уровня мРНК 5-НТ2А рецепторов коры мозга у крыс линии ГК после хронического введения имипрамина, но не у крыс линии Вистар, длительно получавших пропилтиоурацил;

• обнаружено, что хроническое введение пропилтиоурацила вызывает повышение функциональной активности 5-НТгА рецепторов мозга без изменений на уровне экспрессии гена этого типа рецепторов во фронтальной коре.

Теоретическая и научно-практическая ценность работы

Реакция замирания у крыс линии ГК с генетически обусловленной предрасположенностью к каталепсии оказалась чувствительной к хроническому, но не острому введению имипрамина, а также к хроническому введению тироксина. Это согласуется с клиническими наблюдениями по динамике терапевтического эффекта антидепрессантов и тиреоидных гормонов, т.е. подтверждает «прогностическую достоверность» (predictive validity) этой модели как модели депрессии. Учитывая показанное ранее соответствие другим критериям модели депрессивных расстройств, данные настоящего исследования позволяют предложить линию крыс ГК как удобную и адекватную модель для изучения механизмов действия антидепрессантов и развития депрессии.

Полученные данные о влиянии тиреоидных гормонов на выраженность реакции замирания расширяют и уточняют существующие представления о механизмах контролирования каталепсии и роли тироксина в регуляции поведения Исследование эффектов хронического введения ингибиторов синтеза тироксина

привлекает внимание к влиянию этих препаратов на поведение и возможным механизмам этого воздействия.

Разработаны полуколичественная и количественная модификации метода ОТ-ГТЦР, позволяющие воспроизводимо и точно определять уровень экспрессии генов серотониновых рецепторов в мозге.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая выраженность каталепсии связана со снижением уровня общего тироксина в крови у крыс, а хроническое введение тироксина оказывает антикаталептическое действие.

2. Генетически детерминированная каталепсия у крыс чувствительна к хроническому, но не острому введению трициклического антидепрессанта имипрамина, что соответствует динамике клинического эффекта препаратов этой группы при лечении депрессии у человека.

3. Проявление наследственно обусловленной каталепсии, в отличие от каталепсии, вызванной введением пропилтиоурацила, ассоциировано с уровнем экспрессии гена 5-НТ2А рецепторов во фронтальной коре мозга у крыс.

4. Хроническое введение ингибитора синтеза тироксина пропилтиоурацила приводит к посттрансляционным изменениям 5-НТгА рецепторов мозга у крыс линии Вистар.

Апробация результатов

Полученные результаты были представлены и обсуждены на отчетной сессии Института цитологии и генетики в 2003 году, на ХЬ международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2002), на IV съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2002), на 2-й научной конференции с международным участием "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии" (Новосибирск, 2002), на 7-й междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2003), на 6-м Всемирном конгрессе 1В1Ю по нейронаукам (Прага, 2003), на XIX съезде Российского физиологического Общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004) и на V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 6 статей в рецензируемых отечественных (4) и международных (2) журналах.

Структура и объем работы Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, выводы и список цитируемой литературы (224 наименования). Работа изложена на 105 страницах, содержит 16 рисунков и 3 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Животные. Эксперименты были проведены на 164 самцах крыс линии Вистар и 69 самцах крыс линии ГК. Обе линии поддерживаются в виварии Института Цитологии и Генетики СО РАН (Новосибирск, Россия). Крысы линии ГК были из пятидесятого поколения селекции на предрасположенность к каталепсии В опытах по изучению динамики эффекта хронического введения препаратов животные были в возрасте 2 мес в начале эксперимента и содержались в клетках по

одному в течение всего периода воздействия. В остальных экспериментах животные были в возрасте 1 мес на момент начала эксперимента, содержались в группах по 5-6 особей и после окончания введения препаратов изолировались на двое суток до начала тестирования для снятия влияния зоосоциальных эффектов.

Экспериментальные воздействия. Для изучения эффекта хронического введения тироксина, препарат давали с питьевой водой в средней суточной дозе 0,1 мг/кг в течение 6 недель. Трициклический антидепрессант имипрамин вводили однократно (7,5 и 15 мг/кг, в/бр) для изучения воздействия острого введения, при исследовании эффекта хронического введения препарат давали с питьевой водой в средней суточной дозе 7,5 или 15 мг/кг в течение 3-3,5 недель. Влияние хронического введения ингибиторов синтеза тироксина, пропилтиоурацила и мерказолила, оценивали после 4 недель введения препаратов с питьевой водой в концентрации 50 мг/л (0,005% раствор).

Каталепсию вызывали, осторожно приподнимая крысу за передние лапки палочкой и придавая ей вертикальное положение в углу клетки (Барыкина и др., 1983). Для каждого животного процедуру повторяли три раза. Выраженность каталепсии оценивали по среднему времени замирания (с) в трех тестах и проценту животных-каталептиков. Каталептиками считались крысы, сохранявшие принудительную вертикальную позу три раза в течение 10 с и более (Колпаков, 1990; Kolpakov et al„ 1996).

Определение функциональной активности 5-НТгА рецепторов. Крысам внутрибрюшинно вводили агонист 5-НТгА рецепторов DOI (Zifa, Fillion, 1992; Barnes, Sharp, 1999), растворенный в физиологическом растворе, в дозе 1 мг/кг за 30 мин до тестирования. Введение препарата вызывало поведенческую реакцию, называемую «встряхивания мокрой собаки» (wet dog shakes) или «встряхивания головой» (head shakes); количество встряхиваний считается поведенческим коррелятом функциональной активности 5-НТ2А серотониновых рецепторов коры головного мозга (Green and Heal, 1985; Попова и др., 1985). Число встряхиваний подсчитывали в течение 30 мин.

Уровень общего тироксина крови определяли методом иммуноферментного анализа (Barykina et al., 2002).

Экспрессию гена 5-НТгА рецепторов во фронтальной коре мозга оценивали с помощью полуколичественной (Куликов и др., 2004) и количественной (Kulikov et al, 2005) модификаций метода ОТ-ПЦР, разработанных при участии автора.

Статистическая обработка данных. Данные по времени каталептического замирания, оцениваемые по сравнению с начальным уровнем, выражали в процентах от начальных значений и сравнивали с помощью t-теста для зависимых выборок с введением поправки Бонферрони: порог значимости был скорректирован на множественное сравнение - 0,05/п, где п - число сравнений. В остальных случаях различия между группами по показателям с непрерывной изменчивостью определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) и post-hoc теста Newman-Keuls, тогда как по параметру с альтернативной изменчивостью (число каталептиков) - согласно критерию х2-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Эффект экспериментального гинотиреоидизма и хронического введения тироксина на проявление реакции замирания у крыс

Было выявлено существенное снижение уровня общего тироксина крови после хронического введения пропилтиоурацила (F/js = 12,8, р<0,01) и мерказолила (Fi,20 = 5,93, р<0,05). Концентрация тироксина в плазме крови контрольных крыс линии Вистар составила 48,5 ± 3,2 нМ и 42,9 ± 4,4 нМ и не отличалась от зафиксированной ранее (Escobar-Morreale et aL, 1996; Redei et al., 2001; Barykina et al., 2002). Умеренное понижение уровня общего тироксина в ответ на хроническое введение 0,005% раствора пропилтиоурацила (32,9 ± 3,1 нМ) или мерказолила (31,6 ± 1,5 нМ) также хорошо согласуется с данными предыдущих исследований (Hood et al., 1999). Известно, что недостаток тироксина вызывает снижение массы тела и замедление роста (Schneider, Golden, 1987; Dratman, 1993). Нами также было показано значимое влияние недостатка тироксина на прирост массы тела у крыс линии Вистар CFi,4i—36,4; р<0,001). У гипотиреоидных животных прирост массы тела был почти в два раза меньше (38,5 ± 3,1 г), чем у контрольных (77,0 ± 5,7 г). Таким образом, можно заключить, что использованная доза и продолжительность воздействия были достаточными для проявления достоверного влияния препаратов на гормональные и соматические характеристики крыс Вистар.

Было обнаружено существенное влияние экспериментального гипотиреоидизма на проявление каталепсии. Время замирания у крыс линии Вистар. длительно получавших пропилурацил, было в 4 раза продолжительнее, чем в контроле (Fi.4i = 4,8; р<0,05), а число животных-каталептиков - в 2,5 раза больше (%2 =5,5; р<0,05). Хроническое воздействие другого ингибитора синтеза тироксина, мерказолила, также сопровождалось значительным увеличением времени каталептической неподвижности (F^o =7,04, р<0,05) и процента каталептиков (%2 = 6,42; р<0,01) (Рис.1).

Рис. 1. Влияние введения ингибиторов синтеза тироксина, пропилтиоурацила (ПТУ; 50 мг/л, 28 дней) и мерказолила (50 мг/л, 28 дней), на время замирания (А) и процент крыс линии Вистар, проявляющих каталепсию (Б).

Белые столбцы - контроль, серые столбцы - группы после воздействия ингибиторов синтеза тироксина. *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с контролем.

В опыте с хроническим введением ПТУ было по 21-22 животных в каждой группе, в опыте с хроническим введением мерказолила - по 10-12

s 211.

Г"! г-

ПТУ Мерказолил

В предыдущих исследованиях было показано, что тиреоидэктомия приводит к значительному повышению предрасположенности крыс к каталепсии (Барыкина и др., 2001; Вагукша ег а1., 2002). Однако оставалось неясным, является ли наблюдаемый эффйЬг следствием недостатка тиреоидных гормонов или же связан с удалением паращитовидных желез. В результате хронического введения двух различных по ¿Шйческой структуре ингибиторов синтеза тироксина, пропилтиоурацила и мерказолила, в настоящем исследовании наблюдалось сходное снижение уровня гормона в плазме крови и увеличение как процента животных, проявляющих каталепсию, так и времени замирания. Следовательно, каталептогенный эффект этих препаратов связан именно с их действием как ингибиторов синтеза тироксина, а не с каким-либо побочным эффектом. Использование антитиреоидных препаратов позволило исключить участие паращитовидных желез в каталептогенном действии недостатка тироксина, вызванного тиреоидэктомией.

С другой стороны, было выявлено значительное уменьшение времени замирания у крыс линии ГК при хроническом введении Ь-тироксина в течение 42 дней по сравнению с исходными значениями (1=10,5, р<0,001). Изменение выраженности каталептического замирания у крыс линии ГК при хроническом введении тироксина представлено на Рис.2. Время неподвижности у животных этой группы уменьшалось постепенно в течение 34 дней. Снижение становилось достоверным на тридцать пятый день эксперимента (£= 5,9, р<0,05) и сохранялось до конца опыта (Рис.2Б). В то же время длительность замирания у крыс контрольной группы существенно не менялась на протяжении 42 дней (Рис.2А).

Д 0 7 14 21 2« И 42

0 7 14 21 28 35 42

Дни

Рис 2 Изменение продолжительности каталепсии у контрольных крыс линии ГК (А) и крыс ГК, получавших в течение 42 дней ¿-тироксин (0,1 иг/кг) (Б) *р<0,05; ***р<0,00] по сравнению с начальными значениями Число определений в каждой точке - 6-8.

Известно, что применение препаратов тиреоидиых гормонов в терапии депрессии уменьшает ее проявления (Bauer, Whybrow, 1990; Cleare et al., 1996; Prange, 1996). Антикаталептический эффект тироксина, следовательно, свидетельствует в пользу «прогностической достоверности» (predictive validity) модели генетически обусловленной каталепсии у крыс ПС как модели депрессии. Ранее было показано, что крысы линии ГК характеризуются сниженным уровнем тироксина крови (Барыкина и др., 2001; Barykina et al., 2002). Вместе с нашими данными о каталептогенном эффекте снижения уровня тироксина у крыс Вистар и антикаталептическом действии хронического введения тироксина крысам ПС это представляет доказательства несомненной связи гипотиреоидизма с предрасположенностью к каталепсии у крыс.

Влияние имипрамина на выраженность реакции замирания у крыс Однократное введение физиологического раствора или имипрамина в дозах 7,5 и 15 мг/кг не оказывало достоверного влияния на продолжительность каталепсии у крыс линии ГК (Рис.3).

<3ч

я т 7,5 мг/кг 15 мг/кг

• |

Физ.раствор Имипрамин

Рис.3 Влияние однократного введения имипрамина (7,5 или 15 мг/кг, в/бр) на время замирания крыс линии ГК В группах по 8-10 животных

Изменение выраженности каталептического замирания у крыс линии ГК при хроническом введении имипрамина представлено на Рис.4. Было обнаружено существенное снижение времени замирания по сравнению с исходными значениями при хроническом введении имипрамина в течение 3,5 недель в средней суточной дозе 7,5 мг/кг (1 = 8,5, р<0,01) или 15 мг/кг (I = 6,1, р<0,05) (Рис.4Б и 4В). Время неподвижности у животных обеих экспериментальных групп уменьшалось постепенно, в "случае использования дозы 7,5 мг/кг снижение становилось достоверным на двадцать второй день эксперимента (1 = 5,1, р<0,05), а дозы 15 мг/кг - уже на десятый день (I = 7,7, р<0,01), что свидетельствует о том, что имипрамин ингибирует каталепсию дозозависимо. В обоих случаях сниженный уровень замирания сохранялся до конца опыта и еще, по крайней мере, 48 ч после отмены препарата (Рис.4Б и 4В), что, в свою очередь, свидетельствует об устойчивости изменений в поведении, вызванных его воздействием. Не вызывает сомнения, что снижение каталепсии обусловлено именно действием препарата, а не эффектом изоляции и повторного тестирования, поскольку у крыс контрольной группы не было выявлено достоверного изменения продолжительности замирания на протяжении всего периода эксперимента (Рис.4А).

оч

а" 1 I

о к

а;

ОД4

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 О

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20

0 5 10 15 20 25 30

** *

О 5 10 15 20 25 30

Дни

Рис 4. Изменение продолжительности каталепсии у контрольных (Л) и подвергшихся хроническому воздействию имипрамина в средней суточной дозе 7,5 мг/кг (Б) или 15 мг/кг (В) крыс линии ГК

*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по сравнению с начальными значениями Число определений в каждой точке - 6-8

В то же время, у крыс линии Вистар в начале опыта по изучению хронического воздействия имипрамина на проявление каталепсии среднее время замирания достоверно не различалось между группами (2,6 ± 1,3 с и 2,4 ± 1,1 с, р>0,05, у контрольной и экспериментальной групп, соответственно). В ходе эксперимента величина времени замирания у крыс контрольной и опытной групп незначительно колебалась в пределах исходных значений от 0 до 7 с, но нигде не достигала порогового значения, принятого для каталепсии (10 с) Через 24 дня опыта продолжительность замирания составляла 0,9 ± 0,6 с и 1,3 ± 0,5 с (р>0,05) у контрольных крыс и животных, получавших имипрамин в средней суточной дозе 15 мг/кг, соответственно.

Сходные данные были получены в опыте по изучению влияния хронического введения имипрамина крысам Вистар, длительно получавшим пропилтиоурацил. Вызванная недостатком тиреоидных гормонов форма каталепсии у крыс оказалась чувствительна к хроническому введению имипрамина Хроническое введение

имипрамина не меняло выраженность каталепсии (р>0,05) и процент каталептиков (р>0,05) у нормотиреоидных крыс линии Вистар, но предотвращало проявление высокой предрасположенности к каталепсии у крыс Вистар, получавших хронически пропилтиоурацил. Действительно, крысы, которым давали пропилурацил совместно с имипрамином, характеризовались достоверно более низкими продолжительностью замирания (р<0,05) и процентом каталептиков (х2 = 4,1, р<0,05) по сравнению с животными, получавшими только пропилтиоурацил в течение того же периода, при этом они не отличались по данным параметрам от крыс, получавших только имипрамин в средней суточной дозе 15 мг/кг (р>0,05) (Рис.5).

Рис.5 Влияние пропилтиоурацила и имипрамина на время замирания (А) и процент крыс линии Вистар, проявляющих каталепсию (Б) Крысы получали воду (28 дней) (Контроль, п=2б), раствор имипрамина (15 мг/кг; 21 день) (Имипрамин; п=15), раствор пропилтиоурацила (50 мг/л; 28 дней) (ПТУ; п=27) или в первую неделю раствор пропилтиоурацша (50 мг/ч), а затем раствор, содержащий пропилтиоурацил и имипрамин (15 мг/кг), в течение 21 дня (ПТУ+Имипрамин; п=15). *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с «Контроль»; #р<0,05 по сравнению с «ПТУ».

По литературным данным, острое введение имипрамина и других трицикгшческих антидепрессантов способно снижать проявление каталепсии, вызванной галоперидолом, у крыс (Al-Khatib et al., 1989; Khisti et al., 1997; Pires et al., 1998) и щипковой каталепсии y мышей (Fundaro, 1998). Можно предполагать, что генетически обусловленная каталепсия у крыс линии ГК, чувствительная к хроническому, но не острому введению имипрамина, отличается от вышеупомянутых типов каталепсии по механизму воздействия имипрамина.

Введение имипрамина используется как ключевой проверочный тест на депрессивно-подобное поведение. Только те модели, которые реагируют на применение имипрамина, рассматриваются как возможные модели депрессии (Willner, 1990; Geyer, Markou, 1995). Следовательно, результаты исследования хронического введения имипрамина свидетельствуют в пользу «прогностической достоверности» (predictive validity) моделей генетически обусловленной и вызванной недостатком тироксина каталепсии у крыс как моделей депрессии.

Во многих "классических" тестах на депрессивно-подобное поведение и животных моделях депрессии, таких как тест принудительного плавания (forced swim test), тест подвешивания за хвост (tail suspension test), модель выученной беспомощности (learned helplessness), изменения наступают уже после острого

Контроль Имипрамин ПТУ ПТУ+

Имипрамин

введения имипрамина, тогда как в клинической практике терапевтический эффект антидепрессантов наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели лечения (Blier, De Montigny, 1994). Поэтому наибольший интерес представляют животные модели, в рамках которых влияние антидепрессантов проявляется при хроническом, но не остром их введении или усиливается при хроническом действии этих препаратов (Willner, 1990). Изменение времени замирания у крыс линии ПС под воздействием имипрамина напоминает динамику клинического антидепрессивного эффекта этого препарата. Важно отметить, что имипрамин снижает высокую продолжительность реакции замирания у крыс Вистар, длительно получавших пропилтиоурацил, и у крыс ГК, но не влияет на слабо выраженную реакцию замирания у крыс Вистар, не подвергавшихся другим воздействиям. Это также напоминает клиническое действие имипрамина, который не оказывает влияния на здоровых людей (Willner, 1990).

Влияние хронического введения имипрамина и пропилтиоурацила на 5-НТгд рецепторы мозга крыс Возникает закономерный вопрос, каковы молекулярные механизмы, обуславливающие наблюдаемые изменения в поведении. Ранее были обнаружены изменения плотности во фронтальной коре и функциональной активности 5-НТ2А рецепторов при депрессии (Arora, Meitzer, 1989; Hrdina et al., 1993; Cleare et al., 1995, 1996) и после хронического введения антидепрессантов (McDonald et al., 1984, Lafaille et al., 1991; Burnet et al., 1994; Maj et al., 1996). Кроме того, было показано, что крысы линий Вистар и ПС различаются по функциональной активности и плотности этих рецепторов в мозге (Popova, Kulikov, 1995; Kolpakov et al., 1996). В настоящей работе было обнаружено достоверное снижение исходного уровня экспрессии гена 5-НТгА рецепторов в коре мозга контрольных крыс ГК по сравнению с крысами Вистар (F|,io = 7,1, р<0,05) (Рис.6).

§ э * S i и

Ъ 1г

Й §"

о Е .

§ I 1 >

-j_ц ^

Вистар Вистар+ ГК ГК+

Имипрамин Имипрамин

Рис. 6. Уровень мРНК 5-НТ2Л рецепторов во фронтальной коре мозга в контрольных группах крыс линий ГК и Вистар и в группах после хронического введения имипрамина (15 мг/кг, 24 дня)

Данные по экспрессии гена 5-Шгл рецепторов представляют отношение интенсивности флуоресценции полосы 5-НТ2А рецептора к интенсивности флуоресценции полосы /}-актина * р<0,05 по сравнению с Вистар; ## р<0,01 по сравнению с ГК. В группах по 6-7 животных.

Похожее снижение экспрессии гена 5-НТгА рецепторов было найдено в коре мозга крыс ББЬ (С^егИнк! е1 а1., 1999). селекционированных на высокую

чувствительность к ингибитору холинэстеразы и отвечающих критериям модели депрессии (Overstreet, 1993; Willner, Mitchell, 2002). Это также хорошо согласуется с данными о снижении функции 5-НТгА рецепторов при депрессивных состояниях, связанных с гипотиреоидизмом (Cleare et al., 1995; 1996). Вероятно, именно уменьшение экспрессии гена 5-НТ2А рецепторов и является причиной сниженной функции этих рецепторов в коре мозга крыс линии ГК.

Можно было ожидать, что крысы линий ГК и Вистар будут отличаться и по воздействию имипрамина на 5-НТ2А рецепторы. Действительно, были выявлены достоверные влияния фактора "имипрамин" (F|2o - 7,0, р<0,05) и взаимодействия между факторами "генотип" и "имипрамин" (Fi,20 = 13,5, р<0,01) на уровень мРНК 5-НТ2А рецепторов во фронтальной коре мозга крыс. Хроническое введение имипрамина не меняло экспрессию мРНК 5-НТзд рецепторов в коре мозга крыс линии Вистар (р>0,05), но существенно, почти вдвое увеличивало экспрессию 5-НТ2А рецепторов у крыс линии ГК (р<0,01) (Рис.6). Усиление экспрессии мРНК рецепторов было устойчивым, поскольку все еще определялось через 72 ч после прекращения введения препарата.

Увеличение уровня экспрессии гена 5-НТ2А рецепторов, обнаруженное нами у крыс каталептической линии ГК, является первой демонстрацией влияния имипрамина на регуляцию 5-НТ2А рецепторов на геномном уровне. В предыдущих исследованиях изменений уровня мРНК 5-НТгА рецепторов в коре у крыс при длительном введении имипрамина обнаружено не было (Bumet et а!, 1994; Spurlock et al., 1994), что согласуется с данными, полученными нами на крысах некаталептической линии Вистар. Полученные результаты логически согласуются с данными о связи между низкой экспрессией гена 5-НТгА рецепторов и наследственной каталепсией. Действительно, наследственная предрасположенность к каталепсии у крыс ГК сочетается с низким уровнем мРНК 5-НТгА рецепторов, а имипрамин повышает уровень мРНК и одновременно снижает выраженность каталепсии. Таким образом, нами показаны "атипичность" крыс ГК и их отличие от "нормальных" крыс Вистар по реакции на хроническое введение имипрамина как на поведенческом, так и на молекулярном уровне.

Ранее было показано, что сильный гипотиреоидизм, вызванный тиреоидэктомией, снижает экспрессию 5-НТгА рецепторов во фронтальной коре мозга крыс Вистар (Куликов и др., 2002). Однако умеренный недостаток тироксина после хронического воздействия пропилтиоурацила оказался недостаточным для изменения уровня мРНК 5-HTza рецепторов в коре мозга крыс Вистар (Fi ,12 = 2,0; р>0,05) (Рис.7Б). В то же время экспериментальный гипотиреоидизм после хронического введения пропилтиоурацила в 4 раза повысил число встряхиваний головой (Fi п = 6,1; р<0,05), вызванных введением селективного агониста 5-НТ2А рецепторов DOI, что отражает увеличение функциональной активности этих рецепторов в коре мозга (Рис.7В). Вероятно, более сильные (тиреоидэктомия) или длительные (генетически обусловленный гипотиреоидизм у крыс ГК) нарушения тиреоидного статуса влияют на функционирование 5-НТгА серотониновых рецепторов коры мозга путем серьезных и долговременных изменений на уровне экспрессии гена этих рецепторов. Умеренный гипотиреоидизм, вызванный введением пропилтиоурацила, в свою очередь, оказывает эффект на посттрансляционном уровне, приводя к функциональным изменениям молекул рецептора.

Рис.7. Уровень мРНКво фронтальной коре мозга и функциональная активность 5-НТ2а рецепторов у крыс линии Вистар, получавших воду (Контроль) или раствор пропиптиоурацила (ПТУ; 50 мг/л) в течение 28 дней.

А - негативы полос продуктов ПЦР с внешним стандартом (Стандарт) и образцами фронтальной коры гипо- (ПТУ) и нормотиреоидных (Контроль) крыс; Б-уровень мРНК 5-Ш\л рецепторов, рассчитанный на 100 копий мРНК(¡-актина соответствующих образцов; В - число вызванных введением агониста 5-НТ2А рецепторов СО/ встряхивачий головой *р<0,05 по сравнению с контрочем В группах по 6-8 животных

Высказывалось предположение, что каталептогенный эффект недостатка тироксина опосредуется через снижение функционирования 5-НТгл рецепторов в коре мозга, поскольку у тиреоидэктомированных крыс линии Вистар наряду с повышением предрасположенности к каталепсии был выявлен сниженный уровень экспрессии (Куликов и др., 2002) и плотности (Kulikov et al, 1999) этих рецепторов во фронтальной коре. Однако результаты исследования модели фармакологического гипотиреоидизма не подтвердили прямую зависимость между ослаблением функции 5-НТ2Л рецепторов и вызванной недостатком тироксина каталепсией. Хроническое введение пропилтиоурацила оказывало каталептогенный эффект при неизменной экспрессии и даже повышенной функциональной активности 5-НТ2а рецепторов Известно, что хроническое введение антидепрессантов, включая имипрамин. сопровождается снижением плотности и активности рецепторов 5-НТзд типа у крыс (McDonald et al., 1984; Maj et al, 1996; 1997; Barros, Ferigolo, 1998), поэтому дополнительным свидетельством против прямого каталептогенного эффекта снижения функционирования 5-НТ2А рецепторов является отсутствие каталепсии у крыс линии Вистар, длительно получавших имипрамин.

При изучении эффекта хронического введения имипрамина крысам Вистар. длительно получавшим пропилтиоурацил, не было найдено достоверного влияния факторов «имипрамин» (F125 = 0,1; р>0,05), «ПТУ» (F125 = 0,1; р>0,05) или их взаимодействия (F ¡,25 = 2,0; р>0,05) на уровень экспрессии гена 5-НТгА рецепторов во фронтальной коре головного мозга крыс линии Вистар. Экспериментальные группы не различались по уровню мРНК 5-НТгд рецепторов (Рис.8).

yj .истин 5-HTZA

я . О .

! I ! I

!-С

* 6 X <

285 п.н. 170 пи.

Контроль ПТУ

I А

уЗ- актин 5-НТ2А

285 п. и. 170 п.н.

Контроль Имипрамин ПТУ ПТУ+

Имипрамин

Рис.8 Влияние хронического введения пропилтиоурсщила и имипрамина на уровень мРНК 5-НТ2А рецепторов во фронтальной коре мозга у крыс линии Вистар. А - негативы полос продуктов ПЦР с внешним стандартом (Стандарт) и образцами фронтальной коры крыс линии Вистар, получавших воду в течение 28 дней (Контроль), раствор имипрамина (15 мг/кг; 21 день) (Имипрамин), раствор протштиоурацила (50 мг/л, 28 дней) (ПТУ) или в первую неделю раствор пропилтиоурацила (50 мг/л), а затем раствор, содержащий пропиятиоурацил (50 мг/л) и имипрамин (15 мг/кг), в течение 21 дня (ПТУ+ Имипрамин), Б -уровень мРНК 5-НТ2А рецепторов, рассчитанный на 100 копий мРНКр-актина соответствующих образцов В группах по 6-8 животных

Следовательно, модели наследственной и вызванной блокадой синтеза тироксина каталепсии у крыс различаются на уровне экспрессии гена 5-НТгд рецепторов коры мозга. Если наследственная каталепсия сочеталась со сниженным уровнем мРНК 5-НТгА рецепторов, то катапептогенный эффект пропилтиоурацила не сопровождался подобными изменениями. Аналогично, хроническое введение имипрамина, оказывавшее антикаталептическое действие в обеих моделях, нормализовало уровень экспрессии гена 5-НТ2а рецепторов во фронтальной коре у крыс линии ГК, но не влияло на уровень мРНК 5-НТ2А рецепторов у гипотиреоидных крыс Вистар. Это указывает на различие механизмов развития каталепсии и антикаталептического действия имипрамина у животных с генетически обусловленной и вызванной недостаточностью щитовидной железы предрасположенностью к каталепсии.

Таким образом, крысы линии ГК с генетически обусловленной предрасположенностью к каталепсии и крысы линии Вистар с экспериментально вызванным гипотиреоидизмом могут быть предложены как удобные и адекватные

взаимодополняющие модели для дальнейшего изучения воздействия тиреоидных гормонов и антидепрессантов на поведение, механизмов этих эффектов на молекулярном уровне и генетических аспектов этих процессов, что необходимо для понимания патогенетических механизмов депрессивных расстройств и поиска новых более эффективных путей их лечения.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено антикаталептическое действие хронического введения тироксина крысам с генетической предрасположенностью к реакции замирания.

2. Длительное введение ингибиторов синтеза тироксина, мерказолила и пропилтиоурацила, оказывает каталептогенный эффект у крыс.

3. Хроническое, но не острое введение трициклического антидепрессанта имипрамина крысам линии ПС обладает антикаталептическим влиянием. Хроническое введение имипрамина так же предотвращает проявление каталепсии у крыс Вистар, длительно получавших пропюггиоурацил.

4. Обнаружена связь между наследственно обусловленной каталепсией у крыс и снижением экспрессии гена 5-НТгА рецепторов во фронтальной коре мозга. Хроническое введение имипрамина повышает уровень мРНК 5-НТгА рецепторов в коре мозга крыс линии ГК до уровня крыс линии Вистар.

5. Хроническое введение ингибитора синтеза тироксина пропилтиоурацила не влияет на уровень мРНК 5-НТгА рецепторов фронтальной коры мозга, но достоверно увеличивает функциональную активность этого типа рецепторов у крыс линии Вистар. Хроническое введение имипрамина крысам, длительно получавшим пропилтиоурацил, не оказывает эффекта на экспрессию гена 5-НТза рецепторов коры мозга.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Kulikov A.V., Barykina N.N., Tikhonova М.А., Chuguy V.F., Kolpakov V G., Popova N.K. Effect of chronic thyroxine treatment on catalepsy in rats // Neurosci. Lett., 2002. V.330. P. 207-209.

2. Куликов A.B., Тихонова M.A., Барыкина H.H., Алехина T.A., Чугуй В.Ф., Колпаков В.Г., Попова Н.К. Влияние хронического введения имипрамина на мРНК 2А-серотониновых рецепторов в коре мозга у крыс, контрастных по выраженности каталепсии // Бюлл. экспер. биол. мед., 2002. т.134. №8. С. 194196.

3. Куликов A.B., Тихонова М.А., Воронова И.П., Попова Н.К. Использование ОТ-ПЦР для полуколичественного определения экспрессии мРНК серотониновых 5-НТ2д-рецепторов в головном мозге // Нейрохимия, 2004. т.21. №1. С. 76-79.

4. Куликов A.B., Тихонова М.А., Лебедева Е.И., Чугуй В.Ф., Попова НК Влияние экспериментального увеличения и уменьшения уровня тироксина на выраженность реакции каталептического замирания у крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2004. т.90. №4. С. 474-480.

5. Куликов A.B., Тихонова М.А., Чугуй В.Ф., Алехина Т.А., Колпаков В.Г, Попова Н.К. Хроническое введение имипрамина снижает время замирания у крыс с генетической предрасположенностью к каталепсии // Бюлл. экспер. биол. мед., 2004. т.138. №10. С. 450-453.

6. Kulikov A.V., Naumenko V.S., Voronova I.P., Tikhonova M.A., Popova N.K. Quantitative RT-PCR assay of 5-HTiA and 5-HT2A serotonin receptor mRNAs using genomic DNA as an external standard // J. Neurosci. Meth., 2005. V.141. №1. P. 97-101.

7. Тихонова M.A. Хроническое введение ингибиторов обратного захвата серотонина и тироксина снижает выраженность наследственной предрасположенности к каталепсии у крыс // Материалы XL Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2002. ч. «Биология». С. 201-202.

8. Куликов A.B., Максютова A.B., Тихонова М.А., Барыкина H.H., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Участие тиреоидных гормонов в регуляции реакции замирания (каталепсии) // Тезисы докладов 4-го Съезда физиологов Сибири, Новосибирск, 2002. С. 146.

9. Куликов A.B., Максютова A.B., Тихонова М.А., Жонингро Р. Влияние тиреоидных гормонов на серотониновые 5-НТ2а рецепторы мозга // Тезисы докладов 2-й научной конференции с международным участием t, «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии», Новосибирск, 2002. С. 75.

10. Тихонова М.А., Куликов A.B., Барыкина H.H., Колпаков В.Г., Попова Н.К. Влияние хронического введения имипрамина на уровень мРНК 5-НТ2А -серотониновых рецепторов в мозге у линий крыс, различающихся по предрасположенности к каталепсии // Материалы 7-й Междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение», Москва, 2003. С. 60.

11. Tikhonova М., Barykina N., Kulikov A. Chronic Imipramine treatment produces different effects on the freezing and the expression of 5-HT2A receptors in Wistar and predisposed to catalepsy rats // Abstracts of the 6th IBRO World Congress of Neuroscience, Prague, 2003. N2290.

12. Тихонова M.A., Куликов A.B., Лебедева B.B. Влияние снижения уровня тироксина на выраженность каталепсии и 5-HTia серотониновые рецепторы у крыс // Тезисы докладов XIX Съезда физиологического общества им. И.П.Павлова, Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2004. т.90. №8 (приложение), ч.2. С. 100.

13. Тихонова М.А., Куликов A.B., Барыкина H.H., Колпаков В.Г., Попова Н.К. Роль генотипа, 5-НТ2л серотониновых рецепторов и тиреоидных гормонов в регуляции каталепсии, чувствительной к хроническому введению имипрамина, у крыс // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда, Бюлл. сиб. мед., 2005. т.4 (приложение 1). С. 79.

Подписано к печати 01.11.2003.

Формат бумаги 60x90. Печ. л. 1/16. Уч. изд. л. 0,7

Тираж 100 экз. Заказ №143

Ротапринт Института цитологии и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 10.

23358

РНБ Русский фонд

2006-4 25133

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тихонова, Мария Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Каталепсия: механизмы регуляции и модели.

1.1 Каталепсия — форма пассивно-оборонительного поведения: виды и способы вызывания.

1.1.1 Формы каталепсии, встречающиеся в природе.

1.1.2 Экспериментальные модели каталепсии.

1.2 Механизмы регуляции каталепсии.

1.3 Каталепсия как модель психопатологии.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Экспериментальные животные.

2.2 Экспериментальные воздействия.

2.3 Измерение каталепсии.

2.4 Определение функциональной активности 5-НТ2А рецепторов.

2.5 Определение экспрессии гена 5-НТ2А рецепторов.

2.5.1 Выделение РНК.

2.5.2 Полуколичественный метод ОТ-ПЦР (Обратная транскрипция -Полимеразная цепная реакция).

2.5.3 Количественный метод ОТ-ПЦР.

2.6 Определение уровня общего тироксина крови.

2.7 Препараты.

2.8 Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1 Влияние хронического введения ингибиторов синтеза тироксина на уровень общего тироксина крови и прирост массы тела у крыс линии Вистар.

3.2 Эффект экспериментального гипотиреоидизма и хронического введения тироксина на проявление реакции замирания у крыс.

3.2.1 Влияние экспериментального гипотиреоидизма на проявление каталепсии у крыс линии Вистар.

3.2.2 Воздействие хронического введения тироксина на выраженность каталепсии у крыс линии ГК.

3.3 Эффект имипрамина на выраженность реакции замирания у крыс линий ГК и Вистар.

3.4 Влияние хронического введения имипрамина на проявление каталепсии у крыс линии Вистар, длительно получавших пропилтиоурацил.

3.5 Воздействие хронического введения имипрамина и пропилтиоурацила на 5-НТ2А рецепторы мозга у крыс.

3.5.1 Влияние хронического введения имипрамина на экспрессию гена 5-НТ2А рецепторов во фронтальной коре мозга крыс линий ГК и Вистар.

3.5.2 Влияние хронического введения пропилтиоурацила и имипрамина на

5-НТ2А серотониновые рецепторы мозга крыс Вистар.

Глава 4. Обсуяедение результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние тиреоидных гормонов и антидепрессанта имипрамина на каталепсию крыс: участие 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга"

Актуальность проблемы. Одной из фундаментальных задач биологических наук является понимание механизмов нормального и патологического поведения человека. В 2005 году ВОЗ назвала депрессию самым распространенным психическим заболеванием, которому подвержены в каждый момент времени 5-10% населения (The European health report, 2005). По данным ВОЗ, депрессивные расстройства являются одной из ведущих причин смерти и нетрудоспособности людей во всех странах и занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний по количеству дней нетрудоспособности и инвалидизации пациентов. Несмотря на многочисленные исследования, механизмы развития депрессии до сих пор остаются неясны, так же как и механизмы терапевтического эффекта антидепрессантов.

Следует отметить, что большая часть моделей депрессии основывается на вызывании депрессивно-подобного состояния у животных путем стрессорных воздействий (Willner, 1990; Willner, Mitchell, 2002). При этом игнорируется существование определенной изначальной предрасположенности к такому типу реагирования, хотя в патогенезе депрессивных расстройств показана значительная роль генетической компоненты (Allen, 1976; Robertson, 1987; Mendlewicz et al., 1992). Кроме того, многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют, что тиреоидные дисфункции могут выступать как факторы риска возникновения депрессивных психозов (Joffe, Levitt, 1993; Cleare et al., 1995; Musselman, Nemeroff, 1996; Weissei, 1999; Sintzel et al., 2004). Известно, что тиреоидные гормоны играют нейротрофическую роль в зрелом мозге (Muller, Clos, 1997) и вовлечены в модуляцию нейротрансмиссии (Mason et al., 1993; Dratman, Gordon, 1996). Было выдвинуто предположение, что серотониновая система мозга может служить посредником между тиреоидными дисфункциями и депрессией (Kirkegaard, Faber, 1998; Duval et al., 1999). Особое внимание в этом отношении привлекают серотониновые рецепторы 5-НТгА подтипа, т.к. изменения плотности и функциональной активности этих рецепторов обнаруживают при депрессии (Arora, Meitzer, 1989; Hrdina et al., 1993; Cleare et al., 1995; 1996) и после хронического введения антидепрессантов (McDonald et al., 1984; Lafaille et al., 1991; Burnet et al., 1994; Maj et al., 1996). Помимо того, у депрессивных пациентов, имеющих гипотиреоидизм, была выявлена пониженная функция 5-НТ2а рецепторов мозга (Cleare et al., 1995; 1996).

Считается, что некоторые элементы поведения животных могут упрощенно моделировать соответствующие психические функции и заболевания человека. Линия крыс ГК была создана в Институте Цитологии и Генетики СО РАН г. Новосибирска в ходе многолетней селекции на предрасположенность к одному из видов пассивно-оборонительного поведения, каталепсии, из крыс аутбредной популяции Вистар. Каталепсия или реакция замирания представляет собой обратимое непроизвольное обездвиживание с пластическим мышечным тонусом (Карманова, 1977), и у лабораторных животных определяется как невозможность скорректировать внешне приданную позу (Sanberg et al., 1988). В естественных условиях она связана со страхом и является пассивно-оборонительной реакцией (Gallup, 1977). Для человека каталепсия утратила свой изначальный оборонительный смысл, в чрезмерно выраженной форме она сохранилась как симптом ряда психических и нервных заболеваний, таких как шизофрения и депрессия (Abrams et al., 1979; Авруцкий, Недува, 1981; Singerman, Raheja, 1994).

Наряду с депрессивно-подобными чертами у крыс ГК наблюдались, изменения в тиреоидном статусе и на уровне 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга. Крысы линии ГК отличались сниженным уровнем общего тироксина в крови по сравнению с крысами родоначальной линии Вистар (Барыкина и др., 2001; Barykina et al., 2002), а также пониженной плотностью в стриатуме (Popova, Kulikov, 1995) и ослабленной функциональной активностью (Kolpakov et al., 1996) 5-НТ2а рецепторов. В то же время, у крыс некаталептической линии Вистар тиреоидэктомия вызывала повышение предрасположенности к каталепсии (Барыкина и др., 2001; Barykina et al., 2002), с одной стороны, и снижение плотности (Kulikov et al., 1999; Куликов, Жонингро, 2000) и экспрессии гена (Куликов и др., 2002) 5-НТ2а рецепторов во фронтальной коре, с другой.

Кроме того, они могут оказаться перспективными моделями для определения роли тиреоидных гормонов и 5-НТ2А рецепторов в механизмах развития депрессии и действия антидепрессантов. Для подтверждения этой возможности важно исследовать на этих моделях влияние препаратов, клинически эффективных при депрессии, на поведенческом и молекулярном уровнях.

Целью данной работы являлось изучение влияния тиреоидных гормонов и классического антидепрессанта имипрамина на каталепсию и роли 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга в механизмах регуляции реакции замирания у крыс.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние хронического введения тироксина на выраженность реакции замирания у крыс линии ГК.

2. Исследовать воздействие хронического введения ингибиторов синтеза тироксина на проявление каталепсии у крыс линии Вистар.

3. Определить влияние острого эффекта и динамику ответа на хроническое введение трициклического антидепрессанта имипрамина у крыс линии ГК.

4. Исследовать исходный уровень мРНК 5-НТгА рецепторов во фронтальной коре мозга и влияние хронического введения имипрамина на этот показатель у крыс линий ГК и Вистар.

5. Изучить влияние хронического введения ингибитора синтеза тироксина пропилтиоурацила на уровень мРНК 5-НТ2а рецепторов во фронтальной коре мозга и их функциональную активность у крыс линии Вистар.

6. Определить воздействие хронического введения имипрамина крысам Вистар, длительно получавшим пропилтиоурацил, на выраженность каталепсии и уровень экспрессии гена 5-НТ2А рецепторов во фронтальной коре мозга.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые:

• установлена связь генетически детерминированной каталепсии со снижением экспрессии гена 5-НТ2А рецепторов во фронтальной коре мозга у крыс, и показано повышение уровня мРНК 5-НТ2А рецепторов коры мозга у крыс линии ГК после хронического введения имипрамина, но не у крыс линии Вистар, длительно получавших пропилтиоурацил;

• обнаружено, что хроническое введение пропилтиоурацила вызывает повышение функциональной активности б-НТгд рецепторов мозга без изменений на уровне экспрессии гена этого типа рецепторов во фронтальной коре.

Теоретическая и научно-практическая ценность работы. Реакция замирания у крыс линии ГК с генетически обусловленной предрасположенностью к каталепсии оказалась чувствительной к хроническому, но не острому введению имипрамина, а также к хроническому введению тироксина. Это согласуется с клиническими наблюдениями по динамике терапевтического эффекта антидепрессантов и тиреоидных гормонов, т.е. подтверждает «прогностическую достоверность» (predictive validity) этой модели как модели депрессии. Учитывая показанное ранее соответствие другим критериям модели депрессивных расстройств, данные настоящего исследования позволяют предложить линию крыс ГК как удобную и адекватную модель для изучения механизмов действия антидепрессантов и развития депрессии.

Полученные данные о влиянии тиреоидных гормонов на выраженность реакции замирания расширяют и уточняют существующие представления о механизмах контролирования каталепсии и роли тироксина в регуляции поведения. Исследование эффектов хронического введения ингибиторов синтеза тироксина привлекает внимание к влиянию этих препаратов на поведение и возможным механизмам этого воздействия.

Разработаны полуколичественная и количественная модификации метода ОТ-ПЦР, позволяющие воспроизводимо и точно определять уровень экспрессии генов серотониновых рецепторов в мозге. Положения, выносимые на защиту:

4. Хроническое введение ингибитора синтеза тироксина пропилтиоурацила приводит к посттрансляционным изменениям 5-НТ2А рецепторов мозга у крыс линии Вистар.

Апробация результатов. Полученные результаты были представлены и обсуждены на отчетной сессии Института цитологии и генетики в 2003 году, на XL международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2002), на IV съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2002), на 2-й научной конференции с международным участием "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии" (Новосибирск, 2002), на 7-й междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2003), на 6-м Всемирном конгрессе IBRO по нейронаукам (Прага, 2003), на XIX съезде Российского физиологического Общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004) и на V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 6 статей в рецензируемых отечественных (4) и международных (2) журналах.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность соавторам опубликованных работ, сотрудникам Института цитологии и генетики СО РАН к.б.н. H.H. Барыкиной, н.с. В.Ф. Чугуй и к.б.н. Т.А. Алехиной, за обучение методикам, помощь в проведении ряда экспериментов и моральную поддержку. Особо автор благодарит идейных вдохновителей и руководителей работы д.м.н., проф. Н.К. Попову, д.б.н. В.Г. Колпакова и к.б.н. A.B. Куликова.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Тихонова, Мария Александровна

Выводы

Ф1

3. Хроническое, но не острое введение трициклического антидепрессанта имипрамина крысам линии ГК обладает антикаталептическим влиянием. Хроническое введение имипрамина так же предотвращает проявление каталепсии у крыс Вистар, длительно получавших пропилтиоурацил.

4. Обнаружена связь между наследственно обусловленной каталепсией* у крыс и снижением экспрессии гена 5-НТ2а рецепторов во фронтальной коре мозга. Хроническое введение имипрамина повышает уровень мРНК 5-НТ2А рецепторов в коре мозга крыс линии ГК до уровня крыс линии Вистар.

5. Хроническое введение ингибитора синтеза тироксина

Ф* пропилтиоурацила не влияет на уровень мРНК 5-НТ2а рецепторов фронтальной коры мозга, но достоверно увеличивает функциональную активность этого типа рецепторов у крыс линии Вистар. Хроническое введение имипрамина крысам, длительно получавшим пропилтиоурацил, не оказывает эффекта на экспрессию гена 5-НТ2А рецепторов коры мозга. Ф

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тихонова, Мария Александровна, Новосибирск

1. Авруцкий Г.Я., Недува A.A. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1981. 528 с.

2. Андреева Ю.А, Кудрин B.C., Раевский К.С. Изучение влияние 17-бета-эстрадиола на эффекты галоперидола у крыс линии Вистар //Экспер. и клин, фармакол., 2002. т.65. №6. С. 11-13.

3. Базовкина Д.В., Куликов A.B., Кондаурова Е.М., Попова H.K. Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивноподобное поведение у мышей // Генетика, 2005. т.41. С. 1222-1228.

4. Барыкина H.H., Чепкасов И.Л., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Селекция крыс Вистар на предрасположенность к каталепсии // Генетика, 1983. т. 19. С. 2014-2021.

5. Барыкина H.H., Чугуй В.Ф., Алехина Т.А., Колпаков В.Г., Иванова Е.А., Максютова A.B., Куликов A.B. Недостаток тиреоидных гормонов предрасполагает крыс к каталепсии // Бюлл. экспер. биол. мед., 2001. т. 132. № 7. С. 13-15.

6. Закс Л. Статистическое оценивание. М.: Статистика, 1976. 598 с.

7. Карманова И.Г. Фотогенная каталепсия. М.;Л.: Наука, 1964. 251 с.

8. Карманова И.Г. Эволюция сна. Этапы формирования цикла «бодрствование сон» в ряду позвоночных. Л.: Наука, 1977.175 с.

9. Карманова И.Г., Белич А.И., Шиллинг Н.В. Двигательные автоматизмы на фоне первичного и промежуточного сна холоднокровных позвоночных // Журн. эвол. биохим. и физиол., 1982. Т.18. №3. С. 274280.

10. Карманова И.Г., Оганесян Г.А. Физиология и патология цикла бодрствование сон. Эволюционные аспекты. СПб.: Наука, 1994. 200 с.

11. Колпаков В.Г. Кататония у животных: Генетика, нейрофизиология, нейрохимия. Новосибирск: Наука, 1990. 169 с.

12. Колпаков В.Г., Барыкина H.H., Чугуй В.Ф., Алехина Т.А. Взаимоотношение между некоторыми формами каталепсии у крыс. Попытка генетического анализа//Генетика, 1999. т.35. №6. С. 807-810.

13. Колпаков В.Г., Куликов A.B., Алехина Т.А., Чугуй В.Ф., Петренко О.И., Барыкина H.H. Кататония или депрессия? Линия крыс ГК — генетическая животная модель психопатологии // Генетика, 2004. т.40. №6. С. 827-834.

14. Красноперов О.В., Панченко A.JI. Нейрофизиологические, поведенческие и гуморальные корреляты «животного гипноза» // Успехи физиол. наук, 1991. т.22. №2. С. 90-102.

15. Кудрявцева H.H., Ситников А.П. Влияние эмоциональности, исследовательской активности и болевой чувствительности на проявление агонистического поведения у мышей // Журн. высш. нерв, деят., 1986. т.36. С. 686-691.

16. Куликов A.B. Наследственная каталепсия. К вопросу о генетико-молекулярных механизмах каталепсии у мышей // Генетика, 2004. т.40. №6. С. 779-786.

17. Куликов A.B., Жонингро Р. Влияние гипотиреоидизма на 5-НТ1А, 5-НТ2А рецепторы и белок-транспортер серотонина в головном мозгу крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2000. т.86. № 3. С. 312319.

18. Куликов A.B., Козлачкова Е.Ю., Попова Н.К. Закономерности наследования каталепсии у мышей // Генетика, 1989. т.25. С. 1402-1408.

19. Куликов A.B., Максютова A.B., Иванова Е.А., Хворостов И.Б., Попова Н.К. Влияние тиреоидэктомии на экспрессию мРНК 5-НТ2Арецепторов во фронтальной коре мозга крыс // Докл. Акад. Наук, 2002.• т.383. С. 417-419.

20. Куликов A.B., Тихонова М.А., Воронова И.П., Попова Н.К. Использование ОТ-ПЦР для полуколичественного определения экспрессии мРНК серотониновых 5-НТ2А-рецепторов в головном мозге //Нейрохимия, 2004. т.21. №1. С. 76-79.

21. Маниатис Г., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. М.: Мир, 1984. 479 с.

22. Науменко B.C., Куликов A.B. Количественное определение экспрессии гена 5-HTia серотонинового рецептора в головном мозге // Молек. биол., 2005. Т.39. №6. С. 1-8.

23. Науменко Е.В., Попова Н.К., Старыгин А.Г. Гипофизарно-надпочечниковая система животных в группе и изоляции // Журн. общей биол.', 1971. т.32. С. 731-739.

24. Павлов И.П. Лекции о работе больших полушарий головного мозга // Полн. собр. соч. Т.4. M.;JI.: Изд-во АН СССР, 1951. С. 279-298.

25. Петрова Е.В. Особенности изменений врожденных и приобретенных форм поведения у крыс с наследственной каталепсией // Журн. высш.•f нерв, деят., 1990. т.40. С. 475-480.

26. Попова Н.К. Серотонин мозга в генетически детерминированном защитном поведении // Журн. высш. нерв, деят., 1997. т.47. С. 93-97.

27. Попова Н.К., Августинович Д.Ф., Шиганцов С.Н., Куликов A.B. Распределение серотониновых 5-HTiA рецепторов в мозге крыс, генетически предрасположенных к каталепсии // Журн. высш. нерв, деят., 1996. т.46. С. 578-582.

28. Попова Н.К., Куликов A.B. Многообразие серотониновых рецепторов как основа полифункциональности серотонина // Успехифункциональной нейрохимии / Дамбинова С.А., Арутюнян A.B. (ред.),

29. СПб.: Изд-во С.-Петербургского университета, 2003. С. 56-73.

30. Снайдер Ф. Исследование сна при депрессии // . Электронно-вычислительная техника в исследованиях нарушенной психической деятельности человека. М.: Медицина, 1971. С. 256-282.

31. Тихонова M.A., Куликов A.B., Лебедева В .В. Влияние снижения уровня тироксина на выраженность каталепсии и 5-HTiA серотониновые рецепторы у крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2004. т.90. № 8 (приложение), ч.2. С. 100.

32. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. М.: Наука, 1963. 323 с.

33. Шульга В.А., Барыкина H.H., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Некоторые физиологические характеристики генетической предрасположенности к каталепсии у крыс в зависимости от стадии селекции // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 1996. т.82. №10-11. С. 77-83.

34. Abrams R., Taylor М.А., Coleman-Stolurow К. Catatonia and mania: patterns of cerebral dysfunction // Biol. Psychiatry, 1979. V.14. P. 111-117.

35. Aghajanian G.K. Electrophysiology of serotonin receptor subtypes and signal transduction pathways // Psychopharmacology: The Fourth Generation of

36. Progress / Bloom F.R., Kupfer DJ. (Eds.), N.Y.: Raven Press, 1995. P. 14511459.

37. Al-Khatib I.M., Fujiwara M., Veki S. Relative importance of dopaminergic system in haloperidol catalepsy and the cataleptic effect of antidepressants and methamphetamine in rats // Pharmacol. Biochem. Behav., 1989. V.33. №1. P. 93-97.

38. Allen M.G. Twin studies in affective illness // Arch. Gen. Psychiatry, 1976. V.33. P. 1476-1478.

39. Ammon G., Koppen U., Thome A. Sleep researches of borderline patients compared with groups of patients with depression, schizophrenia and psychosomatic disease// Dyn. Psychiatry, 1990. V.23. № 3-4. P. 120-129.

40. Arora R.C., Meltzer H.Y. Serotonergic measures in the brains of suicide victims: 5-HT2 binding sites in the frontal cortex of suicide victims and control subjects // Am. J. Psychiatry, 1989. V.146. №6. P. 730-736.

41. Asberg M., Bertilsson L., Martensson B., Scalia-Tomba G.P., Thoren P., Traskman-Bends L. CSF monoamine metabolites in melancholia // Acta Psychiat. Scand., 1984. V.69. P. 201-219.

42. Audet M.A., Descarries L., Doucet G. Quantified regional and laminar distribution of the serotonin innervation in the anterior half of the adult cerebral cortex // J. Chem. Neuroanat., 1989. V.2. P. 29-44.

43. Baez M., Kursar J.D., Helton L.A., Wainscott D.B., Nelson D.L. Molecular biology of serotonin receptors // Obes. Res., 1995. Suppl.4. P. 441S-447S.

44. Balsara J.J., Jadhav J.H., Chandorkar A.G. Effect of drugs influencing central serotonergic mechanisms on haloperidol-induced catalepsy // Psychopharmacology, 1979. V.62. P. 67-69.

45. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function //Neuropharmacology, 1999. V.38.P. 1083-1152.

46. Barros H.M., Ferigolo M. Ethopharmacology of imipramine in the forced-swimming test: gender differences //Neurosci. Biobehav. Rev., 1998. V.23. №2. P. 279-286.

47. Barykina N.N., Chuguy V.F., Alekhina T.A., Kolpakov V.G., Maksiutova A. V., Kulikov A.V. Effects of thyroid hormone deficiency on behavior in rat strains with different predisposition to catalepsy // Physiol. Behav., 2002. V.75.P. 733-737.

48. Bauer M., Whybrow P. Rapid-cycling bipolar affective disorder. II: Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine. A preliminary study // Arch. Gen. Psychiatry, 1990. V.47. P. 435-440.

49. Baumann P., Bertschy G. Long-term treatment of depression: is there a use for depot antidepressants? // Int. Clin. Psychopharmacol., 1997. V.12. P. 7780.

50. Baxter G., Kennett G., Blaney F., Blackburn Т. 5-НТг receptor subtypes: a family re-united?//Trends Pharmacol. Sci., 1995. V.16.P. 105 110.

51. Benoff F.H., Siegel P.B. Genetic analysis of tonic immobility in young Japanese quail (Coturnix coturnix japonica) // Anim. Learning Behav., 1976. V.4. P. 160-162.

52. Blier P., De Montigny C. Current advances and trends in the treatment, of depression // Trends Pharmacol. Sci., 1994. V.l5. P. 220-226.

53. Boissier J.-R., Simon P. Un test simple pour l'etude quantitative de la catatonie provoquee chez le rat par les neuroleptiques. Application a l'etude des anticatatoniques // Therapie, 1963. V.18. P. 1257-1277.

54. Borsini F. Balance between cortical 5-HTiA and 5-НТг receptor function: hypothesis for a faster antidepressant action // Pharmacol. Res., 1994. V.30. P. 1-11.

55. Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? //Psychopharmacology, 1988. V.94. P. 147-160.

56. Boulay D., Depoortere R., Oblin A., Sanger D.J., Schoemaker H., Perrault G. Haloperidol-induced catalepsy is absent in dopamine D(2), but maintained in dopamine D(3) receptor knock-out mice // Eur. J. Pharmacol., 2000. V.391. P. 63-73.

57. Brewster J., Leon M. Facilitation of maternal transport by Norway rat pups // J. Com. Physiol. Psychol., 1980. V.94. P. 80-88.

58. Carli G. Animal hypnosis: an attempt to reach a definition // Arch. Ital. Biol., 1982. V.120.№1-3.P. 138-159.

59. Charest A., Wainer B.H., Albert P.R. Cloning and differentiation-induced expression of a murine serotoninlA receptor in a septal cell line // J. Neurosci., 1993. V.13.P. 5164-5171.

60. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal. Biochem., 1987. V.162. P. 156-159.

61. Chopde G.T., Hote M.S., Mandhane S.N., Muthal A.V. Glucocorticoids attenuate haloperidol-induced catalepsy through adrenal catecholamines // J. Neural Transm. Gen. Sect., 1995. V.102. №1. P. 47-54.

62. Cleare A.J., McGregor A., Chambers S.M., Dawling S., CTKeane V. Thyroxine replacement increases central 5-hydroxitrytamine activity and reduces depressive symptoms in hypothyroidism // Neuroendocrinology, 1996. V.64. P. 65-69.

63. Cleare A.J., McGregor A., O'Keane V. Neuroendocrine evidence for an association between hypothyroidism, reduced central 5-HT activity and depression // Clin. Endocrinol., 1995. V.43; P. 713-719.

64. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons // Acta Physiol. Scand., 1964. V.62, Suppl. 232. P. 1-80.

65. DeRyck M., Schallert T., Teitelbaum P. Morphine versus haloperidol catalepsy in the rat: a behavioral analysis of postural support mechanism // Brain Res., 1980. V.201. P. 143-172.

66. DeRyck M., Teitelbaum P. Morphine catalepsy as an adaptive reflex state in rats // Behav. Neurosci., 1984. V.98. P. 243-261.

67. Dixon A.K. Ethological strategies for defense in animals and humans: Their role in some psychiatric disorders // Br. J. Med. Psychol., 1998. V.71. P. 417445.

68. Dratman M.B. Cerebral versus peripheral regulation and utilization of thyroid hormones // The thyroid axis and psychiatric illness / Joffe R.T., Levitt A.J. (Eds.), Washington: American Psychiatric Press Inc., 1993. P. 3-94.

69. Dratman M.B., Gordon J.T. Thyroid hormones as neurotransmitters // Thyroid, 1996. V.6. № 6. P. 139-147

70. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E.J. A molecular and cellular theory of depression //Arch. Gen. Psychiatry, 1997. V.54. P. 597-606.

71. Duval F., Mokrani M.C., Bailey P., Correa H., Diep T.S., Crocq M.A., Mâcher J.P. Thyroid axis activity and serotonin function in major depressive episode // Psychoneuroendocrinology, 1999. V.24. № 7. P. 695-712.

72. Emerich D.F., Zanol M.D., Norman A.B., McGonville B.J., Sanberg P.R. Nicotine potentiates haloperidol-induced catalepsy and locomotor hypoactivity//Pharmacol. Biochem. Behav., 1991. V.38. №4. P. 875-880.

73. Escobar-Morreale H.F., del Rey F.E., Obregon M .J., Escobar G.M. Only the combined treatment with thyroxine and triiodthyronine ensures euthyroidism in all tissues of the thyroidectomized rat // Endocrinology, 1996. V. 137. P. 2490-2502.

74. Ferre S., Guix T., Prat G., Jane F., Casas M. Is experimental, catalepsy properly measured? // Pharmacol. Biochem. Behav., 1990. V.35. P. 753-757.

75. Foguet M., Nguyen H., Lubbert H. Structure of the mouse 5-HTiC, 5-HT2 and stomach fundus serotonin receptor genes // Neuroreport, 1992. V.3. P. 345348.

76. Fuenmayor L.D., Vogt M. The influence of cerebral 5-hydroxytryptamine on catalepsy induced by brain-aminodepleting neuroleptics or cholinomimetics // Br. J. Pharmacol., 1979. V.67. P. 309-318.

77. Fundaro A. Pinch-induced catalepsy in mice: a useful model to investigatejftiantidepressant or anxiolytic drugs // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1998. V.22. P. 147-158.m>

78. Gallup G.G. Genetic influence on tonic immobility in chickens // Anim. Learning Behav., 1974. V.2. P. 145-147.

79. Gallup G.G. Tonic immobility: The role of fear and predation // Psychol. Res., 1977. V.27. P. 41-61.

80. Gallup G.G., Ledbetter D.H., Maser J.D. Strain differences among chickens in tonic immobility: Evidence for an emotionality component // J. Gomp. Physiol. Psychol., 1976. V.90. P. 1074-1081.

81. Garver D.L. Disease of the nervous system: Psychiatric disorders // Clinical chemistry: Theory analysis and correlations / Kaplan L.A., Pesce A.J. (Eds.), St. Louis: C.V. Mosby, 1984. P. 864-881.

82. Gerhardt C.C., Heerikhuizen H. Functional characteristics of heterologously expressed 5-HT receptors //Eur. J. Pharmacol., 1997. V.334. P. 1-23.

83. Geyer M.A., Markou A. Animal models of psychiatric disorders // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress / Bloom F.E., Kupfer D.J. (Eds.), N.Y.: Raven Press, 1995. P. 787-798.

84. Grant E.C., Mackintoch J.H. A comparison of the social postures of some common laboratory rodents// Behaviour, 1963. V.21. P. 256-259.

85. Green A.R., Heal D.J. The effects of drugs on serotonin-mediated behavioural models // Neuropharmacology of serotonin / Green A.R. (Ed.), Oxford: Oxford University, 1985. P. 326-365.

86. Greenway S., Pack A., Greenway F. Treatment of depression with cyproheptadine //Pharmacotherapy, 1995. V.15. P. 357-360.

87. Grof P., Joffe R., Kennedy S., Persad E., Syrotiuk J., Bradford D. An open study of oral flesinoxan, a 5-HT 1A receptor, agonist, in treatment-resistantdepression//Int. Clin. Psychopharmacol., 1993. V.8. P. 167-172.

88. Groppe G., Kuschinsky K. Stimulation and inhibition of serotonergic mechanisms in the rat brain: alterations of morphine effects on striataldopamine metabolism and on motility //Neuropharmacology, 1975. V.14. P. 659-664.

89. Gruber R.P., Amato J.J. Hypnosis for rabbit surgery // Lab. Animal Care, 1970. V.20.P. 741-742.

90. Hafner H., Behrens S., De Vry J., Gattaz W.F. An animal model for the effects of estradiol on dopamine-mediated behavior: implications for sex differences in schizophrenia // Psychiatry Res., 1991. V.38. №2. P. 125-134.

91. Harro J., Oreland L. Depression as a spreading neuronal adjustment disorder // Eur. Neuropsychopharmacol., 1996. V.6. P. 207-223.

92. Hennig C.W. Biphasic effects of serotonin on tonic immobility in domestic fowl // Pharmacol. Biochem. Behav., 1980. V.12. P. 519-523.

93. Hennig C.W., Mclntyre J.F., Moriarty D.D.Jr., Picerno J.M., Allen J.L. Differential cholinergic influences on the immobility response in various strains of domestic fowl // Pharmacol. Biochem. Behav., 1988. V.30. №3. P. 625-634.

94. Hicks P.B. The effect of serotonergic agents on haloperidol-induced catalepsy // Life Sci., 1990. V.47. P. 1609-1615.

95. Hood A., Liu Y.P., Gattone II V.H., Klaassen C.D. Sensitivity of thyroid gland growth to thyroid stimulating hormone (TSH) in rats treated with antithyroid drugs // Toxicol. Sci., 1999. V.49. P. 263-271.

96. Hrdina P.D., Demeter E., Vu T.B., Sotonyi P., Palkovits M. 5-HT uptake sites and 5-HT2 receptors in brain of antidepressant-free suicide victims/depressives: increase in 5-HT2 sites in cortex and amygdala // Brain Res., 1993. V.614. P. 37-44.

97. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system // Physiol. Rev., 1992. V.72. P. 165-229.

98. Joffe R.T., Levitt A.J. The thyroid and depression // The thyroid axis and psychiatric illness / Joffe R.T., Levitt A.J. (Eds.), Washington: American Psychiatric Press Inc., 1993. P. 195-253.

99. Joffe R., Sokolov S., Singer W. Thyroid hormone treatment of depression // Thyroid, 1995. V.5. P. 235-239.

100. Julius D., Huang K.N., Liveli T.J., Axel R., Jessell T.M. The 5-HT2 receptor defines a family of structurally distinct but functionally conserved serotonin receptors //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990. V.87. P. 928-932.

101. Karmanova I.G. Evolution of sleep. Stages of the wakefulness sleep cycle in vertebrates. Basel: Karger, 1982. 164 p.

102. Kellar K.J., Cascio C.S., Butler J.A., Kurtzke R.N. Differential effects of electroconvulsive shock and antidepressant drugs on serotonin receptors in rat brain// Eur. J. Pharmacol., 1981. V.69. P. 515-518.

103. Khisti R.T., Chopde C.T., Abraham E. GABAergic involvement in motor effects of an adenosine A(2A) receptor agonist in mice // Neuropharmacology, 2000. V.39. №6. P. 1004-1015.

104. Khisti R.T., Mandhane S.N., Chopde C.T. Haloperidol-induced catalepsy: a model for screening antidepressants effective in treatment of depression with Parkinson's disease //Indian J. Exp. Biol., 1997. V.35. P. 1297-1301.

105. Khisti R.T., Mandhane S.N., Chopde C.T. The neurosteroid 3 alpha-hydroxy-5 alpha-pregnan-20-one induces catalepsy in mice // Neurosci. Lett., 1998. V.251. №2. P. 85-88.

106. Kirkegaard C., Faber J. The role of thyroid hormones in depression // Eur. J. Endocrinol., 1998. V.138.P. 1-9.

107. Klemm W.R. Identity of sensory and motor systems that are critical to the immobility reflex ("animal hypnosis") 7/ Psychol. Rec., 1977. V.27. P. 145159.

108. Klemm W.R. Cholinergic-dopaminergic interactions in experimental catalepsy // Psychopharmacology, 1983. V.81. P. 24-27.

109. Klemm W.R. Drug effects on active immobility responses: What they tell us about neurotransmitter systems and motor functions // Progress in Neurobiology, 1989. V.32. P. 403-422.

110. Klemm W.R. Behavioral inhibition 7/ Brainstem Mechanisms of Behavior 7 Klemm W.R., Vertes R.P. (Eds.), N.Y.: John Wiley & Sons, 1990. P. 497533.

111. Klimek V., Zak-Knapik J., Mackowiak M. Effects of repeated treatment with fluoxetine and citalopram, 5-HT uptake inhibitors, on 5-HTiA and 5-HT2 receptors in the rat brain // J. Psychiatr. Neurosci., 1994. V.19. P. 63-67.

112. Kolpakov V.G., Barykina N.N., Chepkasov I. Genetic predisposition to catatonic behaviour and methylphenidate sensitivity in rats // Behav. Proc., 1981. V.6. P. 269-281.

113. Komisaruk B.R. Neural and hormonal interactions in the reproductive behavior of female rats //Adv. Behav. Biol., 1974. V.l 1. P. 97-129.

114. Kostowski W., Gumulka W., Czlonkowski A. Reduced cataleptogenic effects of some neuroleptics in rats with lesioned midbrain raphe and treated with p-chlorophenylalanine // Brain Res., 1972. V.48. P. 443-446.

115. Kretschmer B.D., Winterscheid B., Danysz W., Schmidt W.J. Glycine site * antagonists abolish dopamine D2 but not D1 receptor mediated catalepsy inrats //J. Neural Transm. Gen. Sect., 1994. V.95. №2. P. 123-136.

116. Kudryavtseva N.N., Sitnikov A.P. Influence of the genotype on the formation of aggressive and submissive behavior in mice // Neurosci. Behav. Physiol., 1988. V. 18. P. 38-43.

117. Kulikov A.V., Avgustinovich D.F., Kolpakov V.G., Maslova G.B., Popova N.K. 5-HT2A serotonin receptors in the brain of rats and mice hereditarily predisposed to catalepsy // Pharmacol. Biochem. Behav., 1995. V.50. №3. P. 383-387.

118. Kulikov A.V., Barykina N.N., Tikhonova M.A., Chuguy V.F., Kolpakov V.G., Popova N.K. Effect of chronic thyroxine treatment on catalepsy in rats //Neurosci. Lett., 2002. V.330. P. 207-209.

119. Kulikov A.V., Karmanova I.G., Kozlachkova E. Yu., Voronova I.P., Popova N.K. The brain tryptophan hydroxylase activity in the sleep-like states in frog. Pharmacol. Biochem. Behav., 1994a. V.49, P.277-279.

120. Kulikov A.V., Kolpakov V.G., Maslova G.B., Kozintsev I., Popova N.K. Effect of selective 5-HT1A agonists and 5-HT2 antagonists on inherited catalepsy in rats // Psychopharmacology, 1994b. V.l 14, P.172-174. •

121. Kulikov A.V., Kozlachkova E.Yu., Maslova G.B., Popova N.K. Inheritance of predisposition to catalepsy in mice // Behav. Genet., 1993. V.23. P. 379384.

122. Kulikov A.V., Kozlachkova E.Yu., Popova N.K. The activity of tryptophan hydroxylase in brain of hereditary predisposed to catalepsy rats // Pharmacol; Biochem. Behav., 1992. V.43, P. 999-1003.

123. Kulikov A.V., Moraux X., Jeanningros R. Effects of experimental hypothyroidism on 5-HT1A, 5-HT2A uptake sites and tryptophan hydroxilase activity in mature rat brain // Neuroendocrinology, 1999. V. 69. P. 453-459.

124. Kulikov A.V., Naumenko V.S., Voronova I.P., Tikhonova M.A., Popova N.K. Quantitative RT-PCR assay of 5-HT1A and 5-HT2A serotonin receptor mRNAs using genomic DNA as an external standard // J. Neurosci. Meth., 2005. V.141,№l.p. 97-101.

125. Kupfer D.J., Frank E., Ehler G.L. EEG sleep in young depressives: first and second night effects // Biol. Psychiatry, 1989. V.25. №1. P. 87-97.

126. Lafaille F., Welner S.A., Suranyi-Cadotte B.E. Regulation of serotonin type 2 (5-HT2) and adrenergic receptors in rat cerebral cortex following novel classical antidepressant treatment // J; Psychiatr, Neurosci., 1991. V.16. №4. P. 209-214!

127. Maes M., Meltzer H.Y. The serotonin hypothesis»of major depression // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress / Bloom F.E., Kupfer D.J. (Eds.), N.Y.: Raven Press, 1995. P. 933-944.

128. Maj J., Bijak M., Dziedzicka-Wasylewska Mi, Rogoz R., Rogoz Z., Skuza G., Tokarski T. The effects of paroxetine given repeatedly on the 5-HT receptor subpopulations in the rat brain // Psychopharmacology (Berl), 1996. V. 127. P. 73-82.

129. Maj J., Kolodziejczyk K., Rogoz Z., Skuza G. Roxindole, a dopamine autoreceptor agonist with a potential antidepressant activity. II. Effects on the 5-hydroxytryptamine system // Pharmacopsychiatry, 1997. V.30. №2. P. 5561.

130. Maj J., Mogilnicka E., Przewlocka B. Antagonistic effect of cyproheptadine on neuroleptic-induced catalepsy//Pharmacol. Biochem. Behav., 1975. V.3. P: 25-27.

131. Malec D. Central action of narcotic analgesics. VI. Further studies on the participation of serotonin in the action of analgesics // Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1980. V.32. P. 665-672.

132. Malec D., Langwinski R. Effect of quipazine and fluoxetine on analgesic-induced catalepsy antinociseption in the rat // J. Pharm. Pharmacol., 1980. V.32. P. 71-73.

133. Mandhane S.N., Khisti R.T., Chopde C.T. Adenosinergic modulation of 3alpha-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one induced catalepsy in mice // Psychopharmacology (Berl)., 1999. V.144. №4. P. 398-404.

134. Mason G.A., Walker C.H., Prange A.J. L-Triiodthyronine: is this peripheral hormone a central neurotransmitter? // Neuropsychopharmacology, 1993. V.8. №3. P. 253-258.

135. McAllister T.W. Cognitive functioning in the affective disorders // Comp. Psychiatry, 1981. V.22. P. 572-586.

136. McDonald D., Stancel G.M., Enna S.J. Binding and function of serotonin 2 receptors following chronic administration of imipramine // Neuropharmacology, 1984. V.23. №11. P. 1265-1269.

137. McGraw C.P., Klemm W.R. Genetic differences in susceptibility of rats to immobility reflex ("animal hypnosis") // Behav. Genet., 1973. V.3, P. 155162.

138. Meltzer H. Serotonergic dysfunction in depression // Br. J. Psychiatry Suppl., 1989. №8. P. 25-31.

139. Mendlewicz J., Sevy S., Mendelbaum K. Molecular genetics in affective illness. Minireview // Life Sci., 1992. V.52. P. 231-242.

140. Mengod G., Pompeiano M., Martinez-Mir M.I., Palacios J.M. Localization of the mRNA for the 5-HT2 receptor by in situ hybridization histochemistry. Correlation with the distribution of receptor sites // Brain Res., 1990. V.324. P. 139-143.

141. Michael A., Jenaway A., Paykel E., Herbert J. Altered salivary dehydroepiandrosterone levels in major depression in adults // Biol. Psychiatry, 2000. V.48. P. 989-995.

142. Mills A.D., Faure J.M. Divergent selection for duration of tonic immobility and social reinstatement behavior in Japanese quail (Coturnix coturnix japonica) chicks // J. Comp. Psychol., 1991. V.105. P. 25-38.

143. Moisan M.-P., Courvoisier H., Bihoreau M.-T., Gauguier D., Hendley E.D., Lathrop M., James M.R., Mormede P. A major quantitative trait locus influences hyperactivity in the WKHA rat // Nature Genet., 1996. V.14. P. 471-473.

144. Moret C., Briley M. Effect of antidepressant drugs on monoamine synthesis in brain in vivo // Neuropharmacology, 1992. V.31. №7. P. 679-684.

145. Muller Y., Glos J. L'hormone thyroïdienne est-elle un donneur de temps au cours du développement du systeme nerveux central // Medecine Sciences, 1997. V.13.P. 116-122.

146. Musselman D.L., Nemeroff C.B. Depression and endocrine disorders: focus on the thyroid and adrenal system // Br. J. Psychiatry Suppl., 1996. №30. P. 123-128.

147. Nikulina E.M., Popova N.K., Kolpakov V.G., Alekhina T.A. Brain dopaminergic system in rats with a genetic predisposition to catalepsy // Biogenic Amines, 1987. V.4. P. 399-406.

148. Nowak J.Z., Pile A. The influence of mepyramine and burimamide on histamine-induced catalepsy in the rat // Acta Physiol. Pol., 1975. V.26. P. 529-532.

149. O'Brien M.J., Levell M.J., Hullen R.P. Inhibition of aldosterone production in adrenal cell suspensions by serum from patients with manic-depressive psychosis //J. Endocrinol., 1979. V.80. P. 41-50.

150. O'Connor W.T., Osborne P.G., Ungerstedt U. Tolerance to catalepsy following chronic haloperidol is not associated with changes in GAB A release in the globus pallidus //Brain Res., 1998. V.787. №2. P. 299-303.

151. Onodera K., Shinoda H. Pharmacological characteristics of catalepsy induced by intracerebroventricular administration of histamine in mice: the importance of muscarinic step in central cholinergic neurons // Agents Actions, 1991. V.33.№1-2.P. 143-146.

152. Ornstein K., Amir S. Pinch-induced catalepsy in mice // J. Comp. Physiol. Psychol., 1981. V.95. P. 827-835.

153. Ornstein K., Segal M. Audiogenic seizures (AS) and opiate-like catatonia induced by implantation of electrodes in the brain stem // Neurosci. Lett., 1980. V.19, Suppl.5. P.300.

154. Osborne P.G., O'Connor W.T., Beck O., Ungerstedt U. Acute versus chronic haloperidol: relationship between tolerance to catalepsy and striatal and accumbens dopamine, GABA and acetylcholine release // Brain Res., 1994. V.634. №1. P. 20-30.

155. Osterlund M.K., Overstreet D.H., Hurd Y.L. The flinders sensitive line rats, a genetic model of depression, show abnormal serotonin receptor mRNA expression in the brain that is reversed by 17beta-estradiol// Mol. Brain Res., 1999. V.74. P.158-166.

156. Overstreet D.H. The Flinders Sensitive line rats: A genetic animal model of depression//Neurosci. Biobehav. Rev., 1993. V.17. P. 51-68.

157. Palermo-Neto J., Dorce V.A. Influences of estrogen and/or progesterone on some dopamine related behavior in rats // Gen. Pharmacol., 1990. V.21. №1. P. 83-87.

158. Pazos A., Cortes R., Palacios J.M. Quantitative autoradiographic mapping of serotonin receptors in the rat brain. II. Serotonin-2 receptors // Brain Res., 1985. V.346. P. 231-249.

159. Pineyro G., Blier P. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action.// Pharmacol. Rev., 1999. V.15. P. 533-591.

160. Pires J.G., Fonseca F.G., Woelffef A.B., Futuro-Neto H.A. Evidence of interaction between fluoxetine and isosorbide dinitrate on neuroleptic-induced catalepsy in mice // Braz. J. Med. Biol. Res., 1998. V. 31. P. 417420.

161. Pires J.G., Silva S.R., Ramage A.G., Futuro-Neto H.A. Influence of median raphe nucleus lesions on neuroleptic-induced catalepsy and on the anticataleptic effect of buspirone // Braz. J. Med. Biol. Res., 1993. V.26. P. 323-326.

162. Popova N.K. Brain serotonin in genetically defined defensive behaviour // Complex Brain Functions: Conceptual Advances in Russian Neuroscience / Millar R., Ivanitsky A.M., Balaban P.M. (Eds.), Harwood: Harwood Press, 1999. P. 307-329.

163. Popova N.K., Avgustinovich D.F., Kolpakov V.G., Plyusnina I.Z. Specific 3H.8-OH-DPAT binding in brain regions of rats genetically predisposed to various defense behavior strategies // Pharmacol. Biochem. Behav., 1998. V.59. №4. P. 793-797.

164. Popova N.K., Barykina N.N., Plyusnina I.Z., Alekhina T.A., Kolpakov V.G. Expression of the startle reaction in rats genetically predisposed towards different types of defensive behavior // Neurosci. Behav. Physiol., 2000. V.30.№3. P. 321-325.

165. Popova N.K., Kulikov A.V. On the role of brain serotonin in expression of genetic predisposition to catalepsy in animal models // Am. J. Med. Gen., 1995. V.60. P. 214-220.

166. Popova N.K., Lobacheva I.I., Karmanova I.G., Schilling N.V. Serotonin in the control of the sleep-like states in frogs // Pharmacol. Biochem. Behav., 1984. V.20. P. 653-657.

167. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment //Nature, 1977. V.266. P. 730-732.

168. Prange A.J. Novel uses of thyroid hormones in patients with affective disorders//Thyroid, 1996. V.6. P. 537-543.

169. Przegalinski E., Moryl E., Papp M. The effect of 5-HTiA receptor ligands in a chronic mild stress model of depression // Neuropharmacology, 1995. V.34. P. 1305-1310.

170. Qin Z.H., Zhou L.W., Zhang S.P., Wang Y., Weiss B. D2 dopamine receptor antisense oligodeoxynucleotide inhibits the synthesis of a functional pool of D2 dopamine receptors // Mol. Pharmacol., 1995. V.48. P. 730-737.

171. Redei E.E., Solberg L.C., Kluczynski J.M., Pare W.P. Paradoxical hormonal and behavioral responses to hypothyroid and hyperthyroid states in the Wistar-Kyoto rat // Neuropsychopharmacology, 2001. V.24. P. 632-639.

172. Risch S.C., Nemeroff C.B. Neurochemical alterations of serotonergic neuronal systems in depression // J. Clin. Psychiatry, 1992. V.53, Suppl. P. 3

173. Robertson M. Molecular genetics of the mind // Nature, 1987. V.325. P. 755.

174. Ruiz-Marcos A., Sanches-Toscano F., Escobar del Rey F., Moreale de Escobar G. Reversible morphological alteration of cortical neurons in juvenile and adult hypothyroidism in the rat // Brain Res., 1980. V. 185. P. 91102.

175. Saltzman A.G., Morse B., Whitman M.M., Ivanshchenko Y., Jaye M., Felder S. Cloning of the human serotonin 5-HT2 and 5-HT1C receptor subtypes // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991.V.181. №3. P. 1469-1478.

176. Sanberg P.R., Bunsey M.D., Giordano M., Norman A.B. The catalepsy test: Its ups and downs //Behav. Neurosci., 1988. V.102. P. 748-759.

177. Sanberg P.R., Coyle J.T. Scientific approaches to Huntington's disease // CRC Crit. Rev. Clin. Neurobiol., 1984. V.l . P. 1-44.

178. Sanders-Bush E., Canton H. Serotonin receptors. Signal transduction pathways // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress / Bloom F.E., Kupfer D.J. (Eds.), N.Y.: Raven Press, 1995. P. 431-441.

179. Sandyk R., Mukherjee S. Attenuation of reserpine-induced catalepsy by melatonin and the role of the opioid system // Int. J. Neurosci., 1989. V.48. №3-4. P. 297-301.

180. Saudou F., Hen R. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecular and functional diversity // Adv. Pharmacol., 1994. V.30. P. 327-379.

181. Schneider B.F., Golden W.L. Acquisition of acoustic startle response in relation to growth and thyroid function in rats // Int. J. Dev. Neurosci., 1987. V.5. №2. P. 99-106.

182. Schweiger U., Deuschle M., Weber B., Korner A., Lammers C., Schmider J., Gotthardt U., Heuser I. Testosterone, gonadotropin and Cortisol secretion in male patients with major depression // Psychosom. Med., 1999. V.61. P. 292296.

183. Singerman B., Raheja R. Malignant catatonia a continuing reality // Ann. Clin. Psychiatry, 1994. V.6. P. 259-266.

184. Singh J., Gupta M.G. Effect of aspartate and glutamate on nociception, catalepsy and core temperature in rats // Indian J. Physiol. Pharmacol., 1997. V.41. №2. P. 123-128.

185. Sintzel F., Mallaret M., Bougerol T. Potentialisation par les hormones thyroïdiennes des traitements tricycliques et sérotoninergiques dans les dépressions résistantes // L'Encéphale, 2004. V.30. №3. p. 267-275

186. Smith C.W., Klemm W.R. The fear hypothesis revisited: other variables affecting duration of immobility reflex ("animal hypnosis") // Behav. Biol., 1977. V.19. P. 76-86.

187. Srinivasan J., Schmidt W.J. Potentiation of parkinsonian symptoms by depletion of locus coeruleus noradrenaline in 6-hydroxydopamine-induced partial degeneration of substantia nigra in rats // Eur. J. Neurosci., 2003. V.17. №12. P. 2586-2592.

188. Spurlock G., Buckland P., O'Donovan M., McGuffin P. Lack of effect of antidepressant drugs on the levels of mRNAs encoding serotonergic receptors, synthetic enzymes and 5HT transporter // Neuropharmacology, 1994. V.33. P. 433-440.

189. Takahashi L.K., Thomas D.A., Barfield R.J. Analysis of ultrasonic vocalizations emitted by residents during aggressive encounters among rats (Rattus norvegicus) // J. Comp. Psychol., 1983. V.97. №3. P. 207-212.

190. Tzschentke T.M., Schmidt W.J. Morphine-induced catalepsy is augmented by NMDA receptor antagonists, but is partially attenuated by an AMPA receptor antagonist//Eur. J. Pharmacol., 1996. V.295. №2-3. P. 137-146.

191. Ushijima I., Kawano M., Kaneyuki H., Suetsugi M., Usami K., Hirano H., Mizuki Y., Yamada M. Dopaminergic and cholinergic interaction incataleptic responses in mice // Pharmacol. Biochem. Behav., 1997. V.58. №1. P. 103-108.

192. Verhagen-Kamerbeek W.D., Hazemeijer I., Korf J., Lakke J.P. Attenuation of haloperidol-induced catalepsy by noradrenaline and L-threo-DOPS // J. Neural Transm. Park. Dis. Dement. Sect., 1993. V.6. №1. P. 17-26.

193. Wadenberg M.L. Serotonergic mechanisms in neuroleptic-induced catalepsy in the rat //Neurosci. Biobehav. Rev., 1996. V.20. P. 325-339.

194. Wadenberg M.L., Ahlenius S. Antagonism by the 5-HT2A/C receptor agonist DOI of raclopride-induced catalepsy in the rat // Eur. J. Pharmacol., 1995. V.294. P. 247-251.

195. Wadenberg M.L., Hillegaart V. Stimulation of median, but not dorsal, raphe 5-HTia autoreceptors by the local application of 8-OH-DPAT reverses raclopride-induced catalepsy in the rat //Neuropharmacology, 1995. V.34. P. 495-499.

196. Wadenberg M.L., Young K.A., Richter J.T., Hicks P.B. Effects of local application of 5-hydroxytryptamine into the dorsal or median raphe nuclei on haloperidol-induced catalepsy in the rat // Neuropharmacology, 1999. V.38. P. 151-156.

197. Wallmichrath I., Szabo B. Cannabinoids inhibit striatonigral GABAergic neurotransmission in the mouse//Neuroscience, 2002. V.113. №3. P. 671682.

198. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung M.P., Sankoorikal E.B. Dopamine D2 long receptor-deficient mice display alterations in striatum-dependent functions // J. Neurosci., 2000. V.20. P. 8305-8314.

199. Weissel M. Einsatz von Schilddriisenhormonen in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen // Acta Med. Austriaca, 1999. V.26. P. 129131.

200. Willner P. Dopamine and depression: A review of recent evidence // Brain Res. Rev., 1983. V.6. P. 211-246.

201. Willner P. Animal models of depression: an overview // Pharmacol. Ther., 1990. V.45. P. 425-455.

202. Willner P. Dopaminergic mechanisms in depression and mania // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress / Bloom F.E., Kupfer D J. (Eds.), N.Y.: Raven Press, 1995. P. 921-931.

203. Willner P., Mitchell P.J. The validity of animal models of predisposition to depression//Behav. Pharmacol., 2002. V.13. P. 169-188.

204. Young K.A., Randall P.K., Wilcox R.E. Startle and sensorimotor correlates of ventral thalamic dopamine and GABA in rodents //Neuroreport, 1995. V.6. №18. P. 2495-2499.

205. Zamorano P.L., Mahesh V.B., Brann D.W. Quantitative RT-PCR for neuroendocrine studies //Neuroendocrinology, 1996. V.63. P. 397-407.

206. Zarrindast M.R., Iraie F., Heidari M.R., Mohagheghi-Badi M. Effect of adenosine receptor agonists and antagonists on morphine-induced catalepsy in mice // Eur. J. Pharmacol., 1997. V.338. №1. P. 11-16.

207. Zarrindast M.R., Samadi P., Haeri-Rohani A., Moazami N., Shafizadeh M. Nicotine potentiation of morphine-induced catalepsy in mice // Pharmacol. Biochem. Behav., 2002. V.72. №1-2. P. 197-202.

208. Zhang M., Creeze I. Antisense oligodeoxynucleotide reduces brain dopamine D2 receptors: behavioral correlates //Neurosci. Lett., 1993. V.161. P. 223226.

209. Zifa E., Fillion G. 5-Hydroxytryptamine receptors // Pharmacol. Rev., 1992. V.44. P. 401-458.

Информация о работе

Тихонова, Мария Александровна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Влияние тиреоидных гормонов и антидепрессанта имипрамина на каталепсию крыс: участие 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Влияние тиреоидных гормонов и антидепрессанта имипрамина на каталепсию крыс: участие 5-НТ2А серотониновых рецепторов мозга - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы