Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние сульфата никеля на гипофизарно-тиреоидную систему рабочих гидрометаллургического производства никеля и на гипоталамо-тиреоидную систему белых беспородных крыс

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Текст научной работыДиссертация по биологии, кандидата биологических наук, Никанова, Анна Викторовна, Кировск

О / ■ V ^ / / /V-

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ЛАБОРАТОРИЯ КОМПЛЕКСНЫХ ПРОБЛЕМ ГИГИЕНЫ С КЛИНИКОЙ ПРОФЗАБОЛЕВАНИЙ

На правах рукописи

НЖАНОВА АННА ВИКТОРОВНА

ВЛИЯНИЕ СУЛЬФАТА НИКЕЛЯ НА ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНУЮ СИСТЕМУ РАБОЧИХ ГИДРОМЕТАЛЛУРГИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА НИКЕЛЯ И НА ГИПОТАЛАМО-ТИРЕОИДНУЮ СИСТЕМУ БЕЛЫХ БЕСПОРОДНЫХ КРЫС

диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности

03.00.13. - Физиология человека и животных

Научные руководители: д.м.н., профессор А.В .Ткачев, д.м.н., профессор В.П. Чащин

Кировск-1999

СОДЕРЖАНИЕ

стр

Список условных обозначений....................................................................... 4

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................... 5

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ НИКЕЛЯ НА ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО - ТИРЕОИДНУЮ СИСТЕМУ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)......................................................................... 11

1.1. Физиологические аспекты нейроэндокринной регуляции в

11

системе гипоталамус-гипофиз- щитовидная железа...............

1.2. Токстжо-кинетические особенности соединений никеля.......... 27

1.3. Эндокринная система в условиях действия никеля................. 36

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ................................ 42

2.1. В ыбор и направление исследований......................................... 42

2.2. Определение никеля в воздухе рабочих зон, в биосредах...... 42

2.3. Методы медицинского исследования рабочих........................ 44

2.4. Методы экспериментальных исследований.............................. 45

2.5. М атериал и характеристика эксперимента................................ 47

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ УСЛОВИЙ ТРУДА В ЦЕХЕ

ЭЛЕКТРОЛИЗА НИКЕЛЯ И СОСТОЯНИЕ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ У РАБОЧИХ.......................... 50

3.1. Никель как ведущий вредный фактор производственной среды в гидрометаллургическом производстве....................... 50

3.1.1. Основной контингент обследованных рабочих...................... 50

3.1.2. Содержание никеля в воздухе рабочих зон.............................. 52

3.2. Биологическая оценка интенсивности воздействия никеля на

54

организм.....................................................................................

3.2.1. Содержание никеля в моче........................................................ 54

3.3 Результаты медицинского исследования.................................. 56

3.3.1 Биохимические показатели крови у рабочих основных

профессий цеха электролиза никеля....................................... 56

3.3.2. Состояние эндокринной системы у рабочих

гидрометаллургического производства никеля....................... 60

ГЛАВ А 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ЖИВОТНЫХ ПРИ

73

ДЕЙСТВИИ НИКЕЛЯ..............................................................

4.1. В есовые показатели животных в эксперименте....................... 73

4.2. Состояние обменных процессов............................................... ?5

4.3. Характер гормональных реакций............................................. 82

4.4. МорфофункцждашЕьное состояние еупраоптического и

оо

паравентрикулярного ядер гипоталамуса.................................

4.5. Морфофуншдаональное состояние щитовидной железы.......

ГЛАВ А 5. ДЕЙСТВИЕ СОЕДИНЕНИЙ НИКЕЛЯ НА ОРГАНИЗМ

(ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)........ 109

5.1. Биологическая оценка риска вредного воздействия

соединений никеля на организм работающих.......................... 109

5.2. ___________________________________________________

111

•. е.. Основные метаболические процессы и гормональный статус

рабочих.....................................................................................

5.3. Обменные процессы и эндокринная система в условиях действия никеля (экспериментальные данные).......................

5.4. М орфофуншдаональное состояние гипоталамо- -шреоидной

134

системы.......................................................................................

ВЫВОДЫ......................................................................................................... 145

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................... 147

ПРИЛОЖЕНИЕ............................................................................................... 169

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

l/20LDso 1/20 среднесмертельной дозы

per os пероральное введение

гТ3 реверсивный трийодтиронин

АДГ антадиурешческий гормон

АКТГ адренокортикотропный гормон

АЛТ алашшаминотрансфераза

ACT аспартаташшотрансфераза

АТТ антитела к тиреоглобулину

в/б внутрибрюшинное введение

ВП вазопрессин

ГГНС гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система

ГР гормон роста

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

КРФ кортикотропин-релизинг-фактор

м/э микроэлементы

НГ нейрогормон

НСК нейросекреторная клетка

НТ нейротрансмигтер

ОК окситоцин

ОХ общий холестерин

ПВЯ паравентрикулярное ядро

ПДК предельно допустимая концентрация

ПРЛ пролактин

РНК рибонуклеиновая кислота

СОЯ супраоптическое ядро

Т4 тироксин

Т3 трийодпфонин

ТГ триглицериды

ТТГ тиротропин

ЦНС центральная нервная

система

ГЦ Ж щитовидная железа

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

На основании изучения условий труда и распространенности профессиональной патологии в производстве металлов особое внимание уделяется воздействию тяжелых металлов на состояние здоровья. Анализ работ отечественных и зарубежных авторов свидетельствует о том, что в комплексе вредных производственных факторов, воздействующих на организм рабочих, ведущая роль принадлежит водорастворимым соединениям никеля. Несмотря на это, до настоящего времени не ясен патогенез действия никеля на эндокринную систему.

Интенсивное промышленное загрязнение в районах расположения предприятий цветной металлургии, в частности в регионе г. Мончегорска повышает возможность контакта человека с тяжелыми металлами не только непосредственно в процессе производства, но и опосредованно, через объекты окружающей среды. Проявление патологии, связанной с нарушениями микроэлементного гомеостаза, крайне разнообразны и практически мало изучены на уровне нейроэндокринной системы. В последние годы в районе г. Мончегорска наблюдается тенденция к росту заболеваний щитовидной железы, причем аутоиммунные проявления занимают ведущее место. Известно, что при длительном действии химических факторов малой интенсивности они, задолго до формирования патологического состояния, оказывают существенное влияние на характер взаимодействия организма с меняющимися условиями внешней среды [ 68]. При этом, формирование дифференцированного ответа на то или иное воздействие невозможно без адаптивных реакций со стороны нейроэндокринной системы. В то же время, обмен металлов, его интенсивность, уровень и скорость выделения избыточных количеств изменяется вместе с изменением интенсивности обмена в клетке и во всем организме, в регуляции которого играют роль гормоны щитовидной железы и надпочечников [70].

При поражении организма токсическим веществом эндокринная система отвечает целым комплексом реакцией на это воздействие. При этом ее орган является либо специфическим объектом токсического воздействия, либо опосредованно вовлекается в поражение. В большинстве случаев реакция эндокринной системы может служить одним из критериев степени интоксикации. Экспериментальные исследования доказали, что в условиях хронических никелевых гштоксикаций щитовидная железа оказалась критическим органом, наиболее чутко реагирующим на воздействие никеля [115].

Известно, что пики анаболизма микроэлементов в организме находятся в соответствии с высотой активности определенного звена эндокринной системы, в частности с высокими уровнями в организме соматотропных, тиреоидных и половых гормонов; высока вероятность ведущей роли этой системы в поддержании мизфоэлементного гомеостаза. При этом, даже незначительный дефект определенного звена системы, обеспечивающий микроэлементный гомеостаз, приводит к тому, что в организме может возникнуть недостаток или избыток микроэлементов, сопровождающийся соответствующими клиническими проявлениями, которые нередко проявляются в полиморфности симптоматики и развитии заболевания. Более глубокое изучение механизмов абсорбции и элиминации приносит все новые доказательства участия в них регулирующих систем организма - нервной, эндокринной и иммунной [2].

В производственных условиях человек нередко испытывает влияние более сильных и жестких факторов среды, часто даже экстремальных по природе, при этом нейроэндокринные механизмы адаптации человека к производственным условиям являются одними из основных, обеспечивая гомеостаз организма.

В настоящее время исследования состояния гипоталамуса ограничиваются описанием дисфущщиональных состояний вегетативной

нервной системы у лиц, контактирующих с тяжелыми металлами в процессе трудовой деятельности. Необходимо отметить, что анализ работ по изучению (отечественных и зарубежных) влияния вредных факторов внешней среды на эндокринную систему показал преимущественно экспериментальный характер исследований. Практически мало работ по комплексной оценке состояния адаптации организма и эндокринной системы в целом на основе определения гормонов в крови. Изучение концентрации гормонов в крови при токсических воздействиях необходимо и потом)/, что они оказывают влияние на многие другие процессы жизнедеятельности организма: обмен веществ (углеводный, жировой, белковый, минеральный), активность различных ферментов, защитно-компенсаторные реакции.

В структуре общей заболеваемости населения г. Мончегорска заболевания щитовидной железы занимают одно из ведущих мест. Это не только контингент работающих на комбинате "Североникель" преимущественно молодого и среднего возраста, но и дети в возрасте до 16 лет. Профилактика этих заболеваний представляется исключительно сложной, поскольку не выяснен патогенный фактор (а возможно, целый комплекс) и совершенно не изучены не только динамика, но и особенности патогенеза в системе гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа в условиях хронического действия тяжелых металлов. Отсутствуют и конкретные данные о роли каждого звена нейрозндокринной системы в возникновении и развитии заболеваний щитовидной железы. В литературе мало данных, позволяющих сопоставить показатели нейрозндокринной системы с клиническими симптомами при хронических отравлениях солями тяжелых металлов -никелем и кобальтом, также отсутствуют и сопоставимые показатели гормонального уровня с иммунологическим и биохимическим статусом. Эти обстоятельства и определили в конечном счете актуальность исследований, направленных на выяснение основных механизмов формирования патологии в системе гипоталамус- гипофиз-щитовидная железа.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью исследования являлось научное обоснование мероприятий по профилактике эндокринных нарушений у работающих в гидрометаллургическом производстве на основе экспериментального изучения особенностей воздействия водорастворимых соединений никеля на отсталамо-тиреоиднук) систем)?, а также изучение этого звена у рабочих. Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Изучение путем выборочного исследования гормонального статуса работающих мужчин в условиях гидрометаллургического производства никеля с учетом профессионального стажа на предприятии.

2. Определение характера морфологических и морфометрических показателей супраоптического и паравентршсулярного ядер гипоталамуса, щитовидной железы в зависимости от длительности экспериментального воздействия сульфата никеля на организм животных.

3. Изучение особенностей обмена липидов, белков, кальция, магния у животных на разных этапах развития хронической никелевой интоксикации и определения взаимосвязи между биохимическими показателями крови и морфометрическими изменениями ядер гипоталамуса и щитовидной железы.

4. Разработка практических рекомендаций по улучшению ранней диагностики эндокринных нарушений у рабочих в производстве никеля.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ Научная новизна работы касается ряда аспектов:

Впервые представлена комплексная оценка биохимического состава крови, уровня гормонов и антител к тиреоглобулину у рабочих цеха электролиза никеля. Показано, что с увеличением стажа работы в цехе происходит снижение в сыворотке крови рабочих тиротрогшна, увеличение концентрации антител к тиреоглобулину .

Впервые проведено морфологическое исследование нейросекреторных клеток ядер гипоталамуса - супраоптического и паравентршсулярного - при

токсическом действии соединений никеля. В результате проведенных экспериментов установлены ранние изменения функциональной активности нейросекреторных клеток супраоптического ядра гипоталамуса под влиянием никеля. Выявлено, что с увеличением продолжительности воздействия никеля морфофункциональная активность исследованных ядер снижается. Состояние функциональной активности щитовидной железы коррелирует с изменениями липидного обмена, с концентрацией кальция, магния.

Полученные морфологические изменения в центральных звеньях нейроэндокринной регуляции составляют в первую очередь теоретическую значимость в разработке патогенеза заболеваний щитовидной железы в условиях хронического действия соединений никеля. Работа дает основание полагать, что анализ активности нейросекреторных клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса в условиях экспериментального длительного действия никеля, как одного из звеньев нейроэндокринной регуляции обменных процессов, является одним из перспективных направлений, которое будет составлять основу для поиска средств профилактики и лечения никелевых ижоксикащш.

Новизна технического решения по моделированию хронических интоксикаций в эксперименте подтверждена авторским свидетельством №1735890 - Способ определения тяжести кобальтовой интоксикации у лабораторных животных (Бюл. №19 - Москва, 1992). ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

В процессе развития хронической никелевой интоксикации у работающих гидрометаллургического производства отмечаются гормональные нарушения, которые в значительной степени обусловлены продолжительностью экспозиции к действию повышенных концентраций никеля.

Характерными особенностями хронического воздействия никеля в эксперименте являются изменения в реактивности нейросекреторных клеток

супраопшческого ядра гипоталамуса, щитовидной железы при параллельных нарушениях в обмене липидов, белков, магния, кальция.

Периодические медицинские осмотры и программа диспансеризации, проводимые у работающих в производстве никеля, должны включать методы определения гормонов, характеризующих состояние гипофизарно-тиреоидной системы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Изучение характера и причин гормональных сдвигов, вызванных воздействием производственных факторов, является научным обоснованием и способствует исследованиям по оценке гормонального статуса рабочих гидрометаллургического производства никеля, а также коррекции этих нарушений на уровне отдельных звеньев эндокринной системы. Полученная информация о влиянии производственных факторов на содержание гормонов в сыворотке крови рабочих позволяет обосновать необходимость включения метода определения гормонального уровня у рабочих с профессиональным стажем более пяти лет для оценки риска развития патологии щитовидной железы в документы, регламентирующие медицинские осмотры на предприятиях никелевого производства.

Полученные результаты позволили разработать практические рекомендации для врачей по улучшению диспансеризации рабочих никелевых предприятий и качества периодических медицинских осмотров (Организация и проведение медицинской профилактики профессиональных заболеваний у рабочих, занятых в производстве цветных металлов. //Методические рекомендации.-М., 1995; Информационные письма, утвержденные Комитетом здравоохранения Мурманской области № - 08-01/14 и № - 08-01/13 от 22.01.99.

1 .ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ НИКЕЛЯ НА ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНУЮ СИСТЕМУ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 1.1. Физиологические аспекты в системе нейроэндокринной регуляции г]шотш1амус-гипофиз-щитовидная железа.

Адаптация организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды невозможна без централизованного управления функциями. Роль этого управления выполняет взаимодействие нервной и эндокринной систем. Их влияние осуществляется с помощью сигнальных молекул. В нервной системе это медиаторы и нейропептиды. Медиаторы (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, гамма-шиномасляная кислота и др.) передают возбуждение от нейрона к нейрону и к периферическому органу. Нейропептиды -мног очиел енная группа быстродействующих пептидных соединений, синтезируемых нейронами и модулирующих (т.е. обратимо регулирующих ) метаболизм нервных клеток и передачу нервного возбуждения в синапсах. Их действие не распространяется за пределы нервной системы [16], но через иннервационные механизмы - эфферентные нервные пути - они участвуют в нервном контроле процессов, происходящих на периферии орг