Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние малых доз шестивалентного хрома на репродуктивную функцию мелких млекопитающих

ВАК РФ 03.00.16, Экология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Шейко, Лидия Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ ШЕСТИВАЛЕНТНОГО ХРОМА (обзор литературы).

1.1. Краткая характеристика физико-химических свойств шестивалентного хрома.

1.1.2 Распространение хрома в окружающей среде.

1.2 Общая характеристика биологического действия хрома.

1.3 Влияние шестивалентного хрома на репродуктивную функцию.

71АВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Экспериментальные методы исследования.

2. 2 Методы оценки гонадотоксического эффекта шестивалентного хрома у лабораторных животных.

2.3 Биохимические методы исследования.

ЛАВА 3 СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЖИВОТНЫХ ПРИ СУБХРОНИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ ШЕСТИВАЛЕНТНОГО ХРОМА.

3.1 Изменение морфо-функциональных показателей спермато-генного эпителия и сперматозоидов при воздействии

К2 Сг

3.1.1 Состояние репродуктивной функции самцов крыс и выход доминантных летальных мутаций при воздействии К2Сг207.

3.2 Функциональное состояние яичников самок крыс при воздействии шестивалентного хрома.

3.2.1 Изменение репродуктивной функции самок при воздейс

- 3 твии К2 Сг

3.3 Показатели перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы при воздействии К2Сг207.

ГЛАВА 4 ОЦЕНКА РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОДНОВРЕМЕННОМ ПОСТУПЛЕНИИ В ОРГАНИЗМ БИХРОМАТА КАЛИЯ И КАРОТИНА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО.

4.1 Обоснование к применению препарата "Каротин микробиологический (провитамин А) в масле".

4.1.1 Краткая характеристика препарата "Каротин микробиологический (провитамин А) в масле".

4.2 Результаты исследования гонадопротекторных свойств препарата " Каротин микробиологический (провитаминА) в масле".

БСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ЫВОДЫ.

ПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

- 4

ПЕРЕЧЕНЬ условных обозначений и сокращений, используемых в тексте

АОС - антиоксидантная система

КАОЗ - коэффициент антиоксидантной защиты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ДЛМ - доминантные летальные мутации

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ДК - диеновые конъюгаты

МДА - малоновый диальдегид

ПИГ - постимплантационная гибель

ДИГ - доимплантационная гибель

ОЭС - общая эмбриональная смертность

ЬБдо - доза, вызывающая гибель 50% подопытных животных при введении вещества в желудок, брюшную полость, при нанесении на кожу (кроме ингаляции); выражена в мг/кг ПДК - предельно допустимые концентрации вредных веществ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние малых доз шестивалентного хрома на репродуктивную функцию мелких млекопитающих"

Развитие промышленности, автотранспорта, сжигание: колоссального количества топлива, несовершенство промышленных технологий, низкая эффективность очистного оборудования привели к тому, что в атмосферу выбрасываются и оседают на землю и водоёмы сотни тонн химических агентов. Естественно, такая высокая химическая нагрузка не может не оказать влияния на состояние окружающей среды и здоровье населения (Зайцева и др. 1997).

Среди характерных для Урала загрязнителей природной среды наибольшую опасность представляют соли тяжелых металлов, таких как ртуть, мышьяк, свинец, кадмий, хром, никель. На территориях отдельных промышленных зон (Каменск-Уральский, Первоуральск, Рев-да, Рудный ) одним из доминирующих элементов является хром, в том числе шестивалентный. . По данным отчетов Научно-инженерного центра экологической безопасности РАН УрО за 1990-1994 г. и международной лаборатории по изучению растительности и загрязнения (Эколог, анализ., Таллинн, 1997) содержание хрома в снежном покрове, почвах лесов Среднего Урала, в грибах, ягодах и садово-огородных культурах в несколько раз превышает ПДК. Шестивалентный хром обладает выраженными общетоксическими, канцерогенными, мутагенными свойствами и, накапливаясь в почвах и растительных объектах, может оказывать неблагоприятное влияние на состояние экосистем.

Для оценки состояния природной среды в зонах с высокой техногенной нагрузкой часто используют мелких млекопитающих, которые являются важнейшим компонентом экосистем. С одной стороны они относятся к фитофагам, а с другой стороны они являются вторичными^ продуцентами,; которые обеспечивают пищевые потребности животных высших трофических уровней. На территориях, загрязненных производственными выбросами, мелкие млекопитающие являются промежуточным звеном в трофической цепи передачи токсичных элементов от растительности к первичным консументам. Из этого следует, что изучение влияния техногенных факторов на природные популяции мелких млекопитающих имеет большое значение как в теоритическом, так и в прикладном аспектах.

По данным литературы известно, что на территориях с высокой техногенной нагрузкой происходят изменения основных популяцион-ных параметров (численность, видовой состав и биоразнообразие, поло-возрастная структура, доминирование видов). Изменения данных показателей исследователи в основном объясняют не прямым действием токсикантов на животных, а опосредованным, через деградацию среды обитания и связанную с этим миграцию зверьков г

Лукьянова Л./., 1990; Мухачева С.В., 1996).

Поскольку влияние антропогенных факторов может проявляться на всех уровнях организации жизни, как на популяционном, так и на организменном и клеточно-тканевом, нельзя отрицать, что изменение основных популяционных характеристик может быть связано и с непосредственным влиянием поллютантов на организм животных. Вызванные ксенобиотиками биохимические и физиологические нарушения можно рассматривать как первичные токсические эффекты, которые в дальнейшем могут явиться причиной нарушения популяционных механизмов.

Известно, что генеративная система является одной из наиболее чувствительных систем и раньше других страдает от неблагоприятных факторов внешней среды (Степанов М.Г.,1996). Показатели, характеризующие состояние репродуктивной функции, относятся к основным популяционным характеристикам, поэтому изучение влияния техногенных факторов на процессы воспроизводства, с точки зрения отдаленных последствий, является актуальным и имеет несомненное значение для прогнозирования состояния популяции в целом.

Для оценки состояния репродуктивной функции используются в большинстве случаев такие показатели как плодовитость, величина помета, эмбриональные потери, т. е., исследования касались, в основном, репродуктивной системы самок и затрагивали конечные этапы процесса воспроизводства. Однако, известно, что по нарастанию эффектов показатели, характеризующие в целом репродуктивную функцию, распологаются в следующем порядке: величина помета-плодовитость - способность к зачатию / или оплодотворению - астральный цикл - функциональный сперматогенез (Рамзаев Н.В., 1984). Данных литературы относительно влияния техногенных факторов на гаметогенез, особенно на процессы спермато - и спермиогенеза, относительно мало. Кроме того, в токсикологической литературе есть сведения о большей чувствительности мужских половых клеток к воздействию вредных веществ, особенно мутагенов (Саноцкий И.В., Фоменко В.Н., 1979). По данным экспериментальных исследований известно, что сперматозоиды животных, подвергавшихся отрицательному воздействию, могут нести в себе нарушения генома и с достаточно высокой вероятностью индуцировать доминантные летальные мутации.

В связи с этим следует уделять внимание правильному выбору показателей, адекватно отражающих повреждающий эффект. Это имеет особенное значение при изучении влияния техногенных факторов малой интенсивности, так как не все традиционно используемые экологические методы могут быть чувствительными к низким дозам (концентрациям) поллютантов. Так, для прогнозирования отдаленных последствий, проявляющихся в увеличении ранней эмбриональной гибели, необходимо выявление ранних изменений в репродуктивных органах животных.

По современным данным первичным проявлением токсического действия низких уровней химических соединений, особенно тяжелых металлов, является мембраноповреждающий эффект, связанный с усилением процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах клеточных структур (Меркурьева Р.В. с соавт. 1986; Абрамов Ж.И.и соавт. 1985; Бурлакова Е.Б., 1968). Данные, касающиеся ПОЛ в гонадах, в литературе практически отсутствуют, однако можно предположить, что одним из механизмов патологических процессов в семенниках и яичниках может быть активация процессов переокисления липидов в клеточных мембранах половых клеток. Известно, что интенсивность липопероксидации различных органов и тканей зависит от их метаболизирующей и пролиферативной активности (Козлов Ю. П. ,1975). В связи с принципиальным различием процессов сперма-то - и овогенеза можно предположить, что и процессы переокисления липидов в репродуктивных органах самцов и самок будут иметь свои особенности.

В естественной среде обитания животные подвергаются соче-танному действию множества факторов как физической, так и химической природы (ксенобиотики, радиация, природно - климатические условия и т.д.). В связи с этим, при проведении натурных исследований достаточно сложно выделить, какой из воздействующих факторов является приоритетным, установить прямое или опосредованное влияние его на организм, изучить механизм действия, диагностировать наличие специфических токсических проявлений у животных, определить половую чувствительность к воздействующему фактору. Наиболее доступным методом получения подобного рода информации является токсикологический эксперимент на лабораторных животных.

При проведении исследований на лабораторных животных закономерно встает вопрос о правомерности переноса полученных ре -зультатов на животных, обитающих в естественной природной среде. Вопросам экстраполяции посвящен ряд работ, в которых достаточно убедительно обосновывается (с помощью эксперимента и математического моделирования) принципиальная возможность переноса ток -онкологических закономерностей с лабораторных животных на - диких (БезельВ.С., 1987; БезельВ.С., Большаков В.Н., Воробейчик Е.Л., 1994; Науменко Е.В., и др. 1983).

Таким образом, исследования на лабораторных животных можно рассматривать в качестве модели для грызунов из природных популяций. Значимость модельных экспериментов не ограничивается только выявлением опасных тенденций в загрязнении отдельных экосистем, но и позволяет оценить степень риска техногенных воздействий для человека. Выявление механизмов действия ксенобиотиков позволяет биологам совместно с медиками разработать методы превентивной терапии населения, проживающего в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой. Исследования, связанные с воздействием техногенных факторов на репродуктивное здоровье населения, от которого зависит состояние здоровья будущих поколений, являются актуальными, особенно в Уральском регионе, который в 1989 году официально признан территорией экологического бедствия.

Цели и задачи исследований. Принимая во внимание вышесказанное, целью настоящей работы явилось: изучить в модельном эксперименте особенности и механизмы нарушений репродуктивной функции самцов и самок крыс при воздействии малых доз тяжелых металлов на примере шестивалентного хрома.

В соответствии с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить изменения морфо-функциональных показателей спер-матогенного эпителия и яичников у лабораторных животных при субхроническом воздействии бихромата калия.

2. Проанализировать зависимость изменений репродуктивной функции самцов и самок крыс при малых дозах бихромата калия.

3. Изучить влияние шестивалентного хрома на показатели пе-рекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы в репродуктивных органах лабораторных животных

4. Изучить влияние экзогенного биоантиоксиданта " Каротина микробиологического (провитамина А) в масле" на процессы гамето-образования и перекисный метаболизм в гонадах при хромовой интоксикации.

Научная новизна. В настоящей работе впервые:

- показана взаимосвязь между гонадотоксическим действием шестивалентного хрома и индукцией им усиленного перекисного окисления липидов в тканях гонад.

- установлено, что гонадоповреждающее действие Сч(У1) при максимальной из используемых доз связано с токсическим действием металла, а при минимальной дозе - с мутагенным.

- проведен сравнительный анализ .чувствительности мужских и женских гамет к воздействию шестивалентного хрома;

- показана возможность снижения гонадотоксического действия шестивалентного хрома под влиянием биоантиоксиданта каротина микробиологического.

Практическая значимость. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии у каротина микробиологического гонадо

- и генопротекторных свойств, что позволяет рекомендовать данный препарат для превентивной антиоксидантной терапии лиц, подвергающихся средовому и профессиональному воздействию шестивалентного хрома. Полученные результаты приняты к использованию для подготовки материалов по оформлению проекта фармакопейной статьи на лекарственную форму препарата " Каротин микробиологический (провитамин А) в масле".

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на республиканской научной конференции с привлечением иностранных специалистов "Медико-социальные и правовые аспекты охраны материнства и младенчества", г. Екатеринбург, 1992. Апробация работы проведена на заседании ученого совета УНИИ ОММ (1997), на лабораторном семинаре лаборатории института экологии растений и животных УрО РАН (1997). Положения, выносимые на защиту.

1. Нарушения репродуктивной функции обусловлены непосредственным действием шестивалентного хрома на генеративные структуры семенников и яичников животных.

2. Одним из механизмов гонадо- и генотоксического действия шестивалентного хрома является активация процессов перекисного окисления липидов.

3. Полученные в экспеименте данные свидетельствуют о большей резистентности репродуктивной системы самок к воздействию

- 12 шестивалентного хрома по сравнению с самцами

Заключение Диссертация по теме "Экология", Шейко, Лидия Дмитриевна

выводы

1. Воздействие шестивалентного хрома как на уровне порога острого действия, так и на уровне ПДК вызывает нарушение гамето-генеза у лабораторных животных. При этом не установлено прямой зависимости между уровнем повреждения гонад и вводимой дозой бихромата калия. При наибольшей из исследуемых доз (2, 8 мг/кг) изменения в репродуктивной функции обусловлены токсическими свойствами Сг(У1), а при наименьшей дозе - мутагенным, эффектом металла.

2. Гонадоповреждающее действие шестивалентного хрома связано у самцов крыс с нарушением проницаемости гемотестикулярного барьера, у самок крыс - с задержкой созревания фолликулов в результате изменения продолжительности эстрального цикла за счет стадии диэструс.

3. Механизм действия шестивалентного хрома на репродуктивную функцию связан с активацией процессов перекисного окисления липидов в тканях семенников и яичников экспериментальных животных. Повышение уровня липопероксидации, вызванное Сг(У1), сопровождается изменением активности антиоксидантной системы гонад.

4. Характер ответной реакции АОС гонад самцов и самок при одинаковой хромовой нагрузке обнаруживает различия. У самцов наблюдается подавление антиоксидантной защиты, связанное с истощением биоантиоксидантной обеспеченности организма. У самок крыс отмечается компенсаторное повышение антиоксидантной активности за счет физиологических ресурсов"организма.

5. Патологическое значение ПОЛ в гонадах под влиянием

- 117 лестивалентного хрома подтверждается тем, что хроническая перо-ральная нагрузка организма экзогенным биоантиоксидантом (каротином микробиологическим) способствовала нормализации показателей, характеризующих-процессы гаметогенеза.

6. На основании данных по общей эмбриональной гибели плодов и коэффициента антиоксидантной защиты установлено, что репродуктивная система самок является более резистентной к воздействию шестивалентного хрома по сравнению с самцами.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Шейко, Лидия Дмитриевна, Екатеринбург

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислитель-ные вещества. - Л. .Наука,- 1985.-229 сс.

2. Арчаков А. И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. -С. 327.

3. Афанасьев Ю.А., Ноздрин В.И., Фофанова К.А. Изменение эритроцитов при введении избыточных доз ретиноидов.// Бюл. экспер. биол. и мед. 1982.- N 12,- С. 20-22.

4. Бакулин И.Г., Луфт В.М., Нагорнев С.Н., Ратников В.А. Разгру-зочно- диетическая терапия в клинике внутренних болезней.-М., 1993. С. 7-9.

5. Балезин С.Л. Анализ закономерностей комбинированного токсического действия марганца и хрома на организм в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Л., 1989.

6. Безель B.C. Популяционная экотоксикология млекопитающих. М., 1987.- С. 6-68.

7. Э. Безель B.C., Большаков В.Н., Воробейчик E.J1. Популяционная экотоксикология.- М., 1994.- С. 3-65.

8. Ю.Беляев И.К., Зарайский A.B., Вакулова Л.А. Профилактика бета-каротином радиационных (Sr 90) поражений гонад.// Проблемы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов. М., 1991. - С. 127 - 130

9. Беляев И.К., Зарайский А.В., Вакулова Л.А. Перспектива профилактики бета каротином радиационных поражений гонад //1 Всесоюзный радиобиологический съезд: Тез. докл.(Москва, 21-27, августа, 1989).- Пущино 1989.- С. 689 - 690.

10. Бигалиев Ф.Б. Оценка генетической опасности солей тяжелых металлов (на примере хрома) как промышленных загрязнителей окружающей среды : Автореф. дис. . док. мед. наук, М., 1980.

11. Блинов С. А. // Онтогенез.- 1979.- N 6,- С. 643-647

12. Бочков Н. П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М., 1989.- С. 239.

13. Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н. Изменение активности анти-оксидантных ферментов при экспериментальном синдроме липопе-роксидации у кроликов. //Вопросы медицинской химии.-1982. -N2.-С. 75-78.

14. Будчанов Ю.И., Засорин Б.В., Бегалин Т.Б. Экспериментальное и клиническое изучение сенсибилизирующего эффекта бихромата калия. //Всес. иммунол. съезд. Тез. докл. Сочи 15-17 ноября,1989. Т.1,- С. 279.

15. Букин Ю.В., ЗаридзеЮ. Г., Драудин-Крыленко В.А., и. др. Влияние бета-каротина на динамику активности орнитиндекарбоксила-зы в атрофической слизистой оболочке и в ткани полипов желудка. // Вопросы медицинской химиии,- 1992,- N 6.- С. 33-36.

16. Бурлакова Е. Б., Джалябова М.И., Гвахария В.0. Влияние липидов мембран на активность ферментов. // Биоантиоксиданты в регуляции метаболизма в норме и патологии.- М., 1982,- С. 113140.

17. Бурлакова Е.Б. Роль антиокислителей в физико-химических процессах регулирования размножения клеток. // Физико-химические основы авторегуляции в клетках.- М., 1968. С. 15-25.

18. Бурлакова Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечнососудистых заболеваний. //Кардиолология. -1980.- Т. 20, N 8.- С. 48-52.

19. Варзина Н.В., Тюшнякова Н.В., Заславский В.К. // Гигиена и профпатология в горно-металлург. пр-ве.-М., 1990.-С. 81-89.

20. Владимиров Ю.А. .Арчаков А. И., Перекисное окисление липидов в биологических мембранах, М., 1972,- 252 сс.

21. Волкова О.В., Сухоруков B.C., Скорова Н.Е. Влияние гиперпро-. лактенемии различного генеза на паракринные взаимоотношения всеменниках крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993.- N 1.- С. 75-77.

22. Габер Е.С., Данилова Л.В., Князева Е.Ф. Сперматогенез и его регуляция. М., 1983.- С.18-25.

23. Гелеснул Ю.Ф., Борисенко С.Н., Троицкий Г. В. Токсическое действие сварочной пыли на организм и его коррекция , биоанти-оксидантами. // Докл. АН., Украины.- 1993.- N 5.- С. 157-161.

24. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 61. ХРОМ., Женева, 1990,- 167 сс.

25. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 51. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ. ВОЗ. Женева,1989.-С.109-135

26. Головачев Г.Д. Наследственность человека и внутриутробная гибель. М., 1983.30.'Гончаров А. Т. Гигиеническое значение микроэлемента хрома: Ав-тореф. дис. . к.мед.н.- Казаь.,1977

27. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. /Под редакцией К. Остина, Р.Шорта: Пер. с англ.- М.,1987.-С.100-117.

28. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение критериев непараметрической статистики в медико-биологических исследованиях.- л., 1966.

29. Давыдова Т. Б. Состояние некоторых звеньев эндокринной системы крыс под влиянием хронического воздействия низких концентраций шестивалентного хрома.//Эндокринная система организма и токсические факторы внешней среды,- Л.,1980,- С. 55.

30. Давыдова Т.Б. Состояние половой системы экспериментальных животных при хронической интоксикации шестивалентным хромом. //Влияние профессиональных факторов на специфические функции женского организма. Свердловск, 1978. С. 115-118.

31. Данилова Л.В. Сперматогенез и его регуляция,- М., 1983.-С.98.140.

32. Деев А.И., Еремина Т.В., Спиричева В.Б. Влияние ретинола на перекисное окисление в фосфолипидных мембранах. // Вопросы медицинской химии.- 1978.- N 6.- С. 795-798.

33. Добрецов Г. Е., Петров В.А., Борщевская Т.А. Влияние пере-кисного окисления на физическую структуру фосфолипидных мембран. // Вопросы медицинской химии.- 1977.- N 6.- С. 818-821.

34. Дорогокупля А. Г., Троицкая Е.Г., Адильгиреева J1.X. 0 влинии каротина на развитие индуцированных опухолей. // Здравоохранение Казахстана.- 1973.- N 10. С. 32-34.

35. Драудин-Крыленко В.А., Букин Ю.В., Левчук А.А. Изучение потенциального канцеропротекторного действия бета-каротина при экспериментальном гастроканцерогенезе. // Вопросы медицинской химии. 1992. - N 6. - С. 36-39.

36. Ершов Ю. А., Плетнев Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений.- М., 1989.- С. 102-108.

37. Журавлев А.И. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М., 1982.- С. 3-36.

38. Зайцева Н.В., Аверьянова Н.И., Корюкина И. П. Экология и здоровье детей пермского региона. Пермь., 1997. 146 сс.

39. Иванов Ю.В. Многоядерные половые клетки в сперматогенезе крыс в норме и после воздействии ксенобиотиков. // Гигиена труда и профзаболевания.- 1989.- N З.-С. 54-55

40. Иванов Ю.В. Ускоренные методы изучения гонадотоксического действия веществ. // Гигиена и санитария.- 1990.-N 1.- С. 72-74.

41. Каримов Т.К., Ким Б.И., Колесова O.A. Влияние ретинола, токоферола, аскорбиновой кислоты на метаболизм витаминов при экспериментальной хромовой интоксикации на фоне направленного питания. // Вопросы питания.- 1988.-N 4. С. 48-50.

42. Каримов Т.К. Витаминный статус рабочих, занятых в хромовом производстве. // Вопросы питания. 1988,- N 3.- С. 20-22.

43. Кислицина Н.С. Перекисное окисление липидов как один из механизмов патогенеза силикоза. Автореф. дис. . к. б.н., М., 1986

44. Клебанов Г.И., Бабенков И.В., Теселкин Ю.0. Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови-по УФ-поглощению гептановых и изопропанольных экстрактов. // Лабораторное дело.- 1988,- N 2.- С. 59-62. .

45. Козлов Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов в биомембранах в норме и при патологии. В кн. Биоантиокислители. М., Наука.- 1975.- С. 5-14.

46. Конь И.Я. Проблема взаимодействия витамина А и ксенобиотиков. //Вестник АМН СССР,- 1986,- N 12. С. 23-30.

47. Конь И.Я., Горгошидзе Л.Ш. Действие ретиноевой кислоты на ПОЛ в микросомах печени крыс in vivo. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,- 1985,- N4.- С. 428-429.

48. Костюк В.А., Потапович А. И., Лунец Е.Ф. Спектрофотометри-ческое определение диеновых конъюгатов. // Вопросы медицинской химии. 1983. - N 4.- С. 125-127.

49. Красовский Г.Н., БонашевскаяТ.И., Ламентова Т.Г. Сравнительная оценка чувствительности различных морфологических методов изучения гонадотоксического эффекта тяжелых металлов //Гигиена и санитария,- 1984,- N 5.- С. 46-48.

50. Крюкова Л.В., Печенина М.И. О токсическом действии избыточных доз витамина А и его комбинаций с токоферолом на окислительное фосфорилирование в митохондриях печени крыс. // Фармакология и токсикология. 1968,- N6.-0. 733-735.

51. Кудряшова А.Г., Загорская Н. Г., Шишкина Л.Н. Видовые особенности процессов перекисного окисления дипидов печени мышевидных грызунов в условиях радиоактивного загрязнения. // Тр. Коми науч. центра УрО РАН. 1993. - N 130. - С. 38-44.

52. Курмангалиев О.М. Общее токсич'еское и специфическое (гонадо-токсическое) действие шестивалентного хром на мужской организм: Автореф. дис. . канд.мед.наук. М,. 1990.

53. Курмангалиев О.М. Некоторые вопросы патогенеза гонадотокси-ческого действия хрома. //Гигиена труда и профессиональные заболевания в химической промышленности Казахстана. Алма-Ата. , 1987.- С. 158-162.

54. Курмангалиев О.М. Функциональное состояние почек при ингаляционном пути поступления бихромата калия. //Актуальные вопросы урологии. Алма-Ата.,- 1988,- С. 166-17-1.

55. Кучер И.М. Морфологические и гистохимические изменения желез внутринней секреции при экспериментальной хромовой интоксикации: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1973.

56. Ланкин В.3. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих.// Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М., 1981. - С. 75-95.

57. Лукьянова Л.Е. Экологическая характеристика и особенностинаселения • млекопитающих в условиях техногенного воздействия: Автореф. дис. . к. б.н.- Свердловск, 1990.

58. Мамбеталин Е.С., Ахметкалиев С.Г., Курмангалиев О.М. Морфологические и функциональные изменения почек и уротелия при воздействии хрома. // Актуальные вопросы промышленной токсикологии,- Алма-Ата, 1989.- С. 64-67.

59. Мелик-Алавердян Н.О. Генеративная функция яичников и эстраль-ный цикл у крыс при хронической хлоропреновой интоксикации. -"Айастан".- Ереван, 1967.- 162 сс.

60. Митрохин Н.М., Жигачева И.В. Активация перекисного окисления липидов в митохондриях печени и острая токсичность химических соединений. // Гигиена и санитария.- 1991.- N 1. С. 49-51.

61. Муравьева И.А., Ковальская Г.И. Физико-химические свойства и биологически активные вещества препарата " Каротин микробиологический в масле". // Фармация. 1988. - N 3.- С. 32-35.

62. Мухачева C.B. Экотоксикологические особенности и структуранаселения мелких млекопитающих в градиенте техногенного загрязнения среды: Автореф. дис. . к.б.н.- Екатеринбург., 1996.

63. Науменко Е.В., Осадчук A.B., Серова Л.И. и др. Генетико-физи-ологические механизмы регуляции функций семенников.- Наук, Новосибирск, 1983.- С. 100-116.

64. Никитин А.И., Китаева Э.М. О механизмах формирования гамето-патий.//Вестник академии медицинских наук СССР.- 1987.- N 1,-С. 22-27.

65. Никитин А.И. Старение гамет и врожденная патология //Акушерство и гинекология,- 1981.- N 3.- С. 6-9.

66. Новакова С.П., Маутнер Г., Диноева С. Содержание щестивалент-ного хрома в водоисточниках и его влияние на развитие экспериментального атеросклероза у теплокровных животных. // Гиг. и сан. 1974,- N 5 - С. 78-80

67. Осадчий П.В. Нарушения в системе мать-плацента- плод у работниц хромового производства и беременных,проживающих в территориальной близости к нему: Автореф. дисс. . к.мед.наук. Екатеринбург, 1994.

68. ЭЗ.Пентюк A.A., ГуцолВ.И., Богданов Н.Г. Биотрансформация и токсичность ксенобиотиков при различном поступлении витамина А в организм крыс. // Вопросы медицинской химии,- 1991.- Т.37, N 1.- С. 36-38.

69. Пентюк A.A., Гуцол В.И., Луцюк Н.Б. Обеспеченность организма крыс витамином А как фактор, влияющий на метаболизм и токсичность ксенобиотиков. // Фармакология и токсикология. 1987.1. N 5.- С. 51-53.

70. Позняков С.П. Современные представления о роли витамина А вразвитии сперматогенных клеток у млекопитающих. // Успехи современной биологии. 1985. - 100, N 2. - С. 287-301.

71. Позняковский В.М., Исаев В.А., Блажевич Н.В. Обеспеченность рабочих и служащих промышленных предприятий Кузбаса витаминами С, Е, А и бета-каротином. // Вопросы питания,- 1989.- N 6. -С.20-22

72. Потехина Н.И., Коломийцева И.К., Жарикова А.Д. Влияние бета-каротина на липиды цитоплазматических мембран клеток крыс при хроническом гама-облучении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1993.- N 10.- С. 370-373.

73. Рамзаев Н.В. Принципы сравнительной оценки радиационных и химических факторов. М., 1984.

74. Рудных А. А. Репаративный сиснтез ДНК в лимфоцитах человека при действии соединений хрома: Автореф. дис. . канд. мед.- наук. Свердловск, 1986.

75. Саноцкий И.В., Фоменко В.Н. Отдаленные последствия влияния химичеких соединений на организм,- М., 1979.- 230 сс.

76. Семенов X.X., Малашенко A.M. Цитологическое исследование ранней эмбриональной смертности у лабораторных мышей. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,- 1975.- N 10. -С. 107-109.

77. Сергеев A.B., Вакулова Л.Ф., Шашкина М.Я., Жидкова Т. А. Медико-биологические аспекты каротиноидов.// Вопросы медицинской химии. 1992.- N 6.- С. 8-11.

78. Сергеев A.B., Сыркин А.Б., Шлянкевич М.А. Разработка средств активной профилактики рака на основе витаминных препаратов и лечебно-профилактических продуктов. // Вопросы медицинской химии. 1992. - N 6.- С. 5-7.

79. Сергеева Т.И., ХаецкийА.С., ПолищукА.С., и др. Превентивное действие отечественного синтетического бета-каротина на развитие индуцированных ДМБА опухолей молочной железы крыс. // Вопросы медицинской химии.- 1992. N 6. - С. 14-16.

80. Сергеева П. В. Стероидные гормоны. М. Наука, 1984.- 240с.

81. Силаев A.A., Королев В.В. Ультраструктурные аспекты морфогенеза и регенерации в норме и патологии. М., 1976.-С. 158-163.

82. Смирнов М.И. Отдаленные эффекты воздействия шести и трехвалентного хрома в воде на организм. // Гиг. и сан. - 1985.1. N 7.- С. 31-32.

83. Степанова З.Л., Лемешева С.А. Влияние техногенного загрязнения среды на содержание витаминов А, Е и перекисное окисление липидов в печени птенцов мухоловки-пеструшки. //Экология. -1993.- N 6 С. 77-78.

84. Степанова З.Л. Влияние техногенного загрязнения среды на процессы метаболизма чужеродных соединений в печени мышевидных грызунов. // Млекопитающие в экосистемах. Свердл., 1990.1. С. 54-56.

85. Степанов М. Г. Гормональная регуляция репродуктивной функции при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды: Ав-тореф. дис. . док. мед. М., 1996.

86. Тюшнякова Н.В., Зислин Д.М., Шабынина Н.К. Критерии профессионального рака в производстве хромовых солей и некоторые соображения о его патогенезе // Профессиональный рак.- М., 1974.- С. 56-63.

87. УтенбергеновА.А., Каримов Т.К., Касымбеков В.М. Перекисное окисление липидов и мононуклеазная система печени при комбинированном действии шестивалентного хрома и алкоголя.// Актуальные вопросы промышленной токсикологии.- Алма-Ата.- 1989.-С. 54-56.

88. Чеботарь H.A. Увеличение частоты спонтанных аберраций хромосом с возрастом крыс. // Генетика.- 1976,- N 6,- С. 158-161

89. И8.Шёйко Л.Д., Мамина В.П. Особенности реакции мужской и женской генеративной системы на воздействие малых доз шестивалентного хрома. //Уральское медицинское обозрение. 1998,- N 1.-С. 87-89.

90. И9.Шейко Л.Д., Мамина В.П. Действие шестивалентного хрома на сперматогенный эпителий и процессы перекисного окисления липидов в гонадах лабораторных животных. // Санитария и гигиена. 1997.- N 5,- С. 487- 489. ' ■

91. Шелепова В. М., Шашкин П. Н., Шашкина М.Я. и др. К вопросу о биологической доступности бета-каротина. // Вопросы медицинской химии.- 1992.- N 6,- С. 25-26

92. Ш.Шеренешева Н.И., Финько В.Е. Действие каротиноидов на канцерогенез желудка у крыс, индуцированных N-метил-М'-нитро-Мнитрозогуанидом. // Вопросы медицинской химии. 1992. - N 6. - С. 19-21.

93. Шлянкевич М. А., ДризеО.Б., Хабибулина'В.М. и др. Антимутагенные свойства препаратов, содержащих бета- каротин. // Вопросы медицинской химиии,- 1992. N 6. - С. 23-25.

94. Abraham A.S., Sonnenblick М., Eini М. The effect chromium on established atherosclerotic plagues in rabbits. //Am.J. Clin. Nutr. 1980.- 33.- P. 2294 - 2298.

95. Asakawa Т., Matsushita S. Coloring conditions of thiobarbituric acid acid test for detecting lipid hydroperoxides. // Lipids.- 1980.- V.15, N3.- P. 137-140.

96. Awogi Т., Murata K., Uejima M., et al. Induction of micronucleated reticolocytes by potassium bromate and potassium chromate in CD-I male mice. // Mutat. Res Genet. Toxicol. Test.- 1992-278. N. 23.- P. 181-185.

97. Baker R.U., Barm-David G., Bonin A.M., et al. Chemisry, biochemistry and mutagenicty of chromium (V): Abstr. Sth Int. Conf. Bioinorg. Chem., Oxford, Aug., 4-10,1991. // J.Inorg. Biochem. 1991.- 43, N 2-3.- P. 466

98. Begersmann D. Genotoxic effects of metal compounds: Abstr.

99. Bonde Jens Peter, Ernst Erik. Sex hormones and semen gualiti in welders exposed to hexavalent chromium.// Hum. and Exp. Toxicol. 1992.- 11, N 4,- P. 259-263.

100. Borges Kim M., Wetterhahn Karen E. // Chem. Res Toxicl.- 1991. -4, N6,- P. 638-641.

101. Braunlich H., Sprorr H., Appenroth D. et. al. Nephrotoxcity of Chromate in rats with impaired kidney function. // Trace Elem. Med.- 1992.- 9, N 3,- P. 130-135.

102. Bryan J.M. // Z.Zellforsch. 1971. - Bd 112. - S. 333-349

103. Bukjvjan K., Hallmannova A., Karpenko A., Sebesta J. //Biopharm. 1993.- 3, N 3-4,- P. 111-116.

104. Carol Cutler Linder, Michael D. Griswold. Stage Synchronization in Rat Seminiferous Tubules Using Vitamin A Depletion und Repletion. В кн. Male Reproductive Toxicology. Под ред. Robert E. Chapin, Jerrold J. Heindel.- 1993.- P. 95-105.

105. Casadevall M., Konterkamp A. Arole for molecylar oxygen in the chromium mediated induction of DNA lesions : Abstr. Brit. Toxicol Chem.Cambridge, 28-30. March 1994. // Humand Exp. Toxicol.- 1994, - 13, N 9.- P. 625.

106. Chow C.K., Tappel A.Z. Ah enzymatic protective mechanism^ against Lipid peroxidation damage to lung of ozone exposed rats. // Lipids.- 1972.- V.7, N8,- P. 518-524.

107. ChristodonIon Andrew. Protecting our protective lauet // Safety and Health Pract.- 1994. 12, N 11.- P.42-43.

108. Dahlke W. Verlaufsbeobachtungen bei Arbeitern mit Nasengeptum perforation in einemgelvanotechnischen Betrieb // Arbeitsmed., Sozialmed., Praventivmed.- 1991.- 26, N 4 P. 140-149.

109. Danielsson B.R.G.,Hassoun E.,Dencker L. Embryotoxicity of chromium: distribution in pregnant mice and effects on embryonic cells in vitro. // Arch. Toxicol.- 1982,- 51.- P. 233-245.

110. Daya K.Saxena, Rämesh C. Murthy, Bachchu Lai. Effect of hexa-valent chromium on testicular maturation in the rat.//Reproductive Toxicology.- 1990.- v 4.- P. 223-228.

111. Daya K.Saxena, Ramesh C. Murthy, Bachchu Lai. Effect of hexa-valent chromium on testicular maturation in the rat.//Reproductive Toxicology. 1990,- v 4,- P. 223-228.

112. Djahanshiri H. Nutritional physiology problems concerning the trace element chromium in the rat. V. Effects on overall metabolic performande. // Z. Tierphysiol. Tierernahr. Futtermittelkd. 1976. - 37,- P. 298-315.

113. Elizabeth T. Snow. Effects of Chromium on DNA Replication In Vitro. // Environmental Health Perspectives. Molecular Mechanisms of Metal Toxicity and Carcinogenicity.- 1994.- Vol. 102, N 3.- P. 41-44.

114. Ernst Erik, Bonde Jens Peter. Sex hor ones and epididymal sperm parameters in rats following subchronic treatment with 6-valent chromium. //Hum and Exp. Toxicol.- 1992.- 11, N 4,-P. 255-258

115. Gale T.F. Effects of chromium on the hamster embryo.// Teratology.- 1974.- 9. P. 17.

116. Gale T.F. Embryotoxic effects of chromium trioxide in hamsters. //Environ. Res.,- 1978.- 16.- P. 101-109.

117. Gale T.F., Bunch J.D. The effect of the time of administration of chromium trioxide on the embryotoxic response in hamsters.// Teratology. 1982. - 19. - P. 81-86.

118. Gao M., Binks P. , Chipman J.H., Levy L.S. The in vitro inluktion of DNA single- strand breaks in human lumphocytes by chromium compounds.// Hum. and Exp. Toxicol.,- 1991,- 10, N1. P.73 .

119. Gao M., Binks S.P., Chiman J.K.// Там же.- 1992.- И, N 12,-P. 77-82.

120. Ganglhoffer Johannes, Bianchi Vera. Chromium. //Metals and Their Compounds Environ.: Occurrence, Analysis, and Biol Relevance. Weinheim etc. - 1991.- P. 853 - 873.

121. Glaser U.,Hochrainer D.,Kloppel H., et.al. Inhalation studies with Wistar rats and pathophysiological effects of chromium.' Berlin.,- 1984,- 156 pp.

122. Hewitt E.J. Metal interrelationships in plant nutrition.I. Effects of some metal toxicities on sugar beet, tomato, oat, potato, and marrowstem kale grown in sand cultures.// J. exp. Bot.,- 1953.- 4,- P. 59-64.

123. Heywood R., Palmer A.K., Gregson R.L., Humller H. // Toxicology.- 1985. Vol. 36. - P. 1-10.

124. Howard W.R., Hoffman S.A., Kochhar T'.S. Enhanced production of micronuclei by hexavalent chromium in cutured CHO cell. // Bull. Environ Contam. and. Toxcicol. 1992.- 49, N 4,- P. 535-540.

125. Iijima S., Matsumoto N., NuC.C.,Katsunuma H. Placental transfer of CrCl and its .effects on fetal growth and development and development in mice. //Teratology.- 1975. -12. P. 198.

126. Joff Michael. Detection of agents causing geneticor reproductive damage.//Brit. J. Ind. Med.- 1992,- 49, N 1-P. 1- 4

127. Jonh H.D. Bryan.Spermatogenesis Revisited. 1. On the Presence of Multinucleafe Spermatogenic Cells in the Senumferous Epitelium of the Mouse. // Z. Zellforsch,- 1971. 112. P. 333 - 349.

128. Korallus U., Loenhoff N. Industrial medical and epidemiological experience with the manufacture and processing of chromates. // Arbeitsmed. Sozialmed. Praventivmed.- 1981.-N 16,- P. 285-289.

129. Kortenkamp Andreas, O'Brien Paul. The Generation of DNA Single-Strand Breaks During the reduction of Chromate by Ascorbic Acid and/or Glutatione In Vitro. //Environmental

130. Health Perspectives. Molecular Mecha- nisms of Metal Toxicity and Carcinogenicity.- 1994 Vol. 102.- P. 237-239.

131. Lehmann K.B. Does the occurrence of lung cancer in chromium workers give grounds 'for any particular anxiety. // Zentralbl. Gewerbehyg.- 1932,- N9,- P. 168-170.

132. Lefebvre Y, Pezerat H. Reactive Oxygen Species Produced from Chromate Pigments and Ascorbate, //Environmental Health Perspectives. Molecular Mechanisms of Metal Toxicity and Carcinogenicity. 1994,- Vol. 102.- P. 243-246.

133. Manca Dino, Ricard Anns C.,Trottier Rertin et al. In vivo and in responses of rat titissues of cadmium-induced lipid peraxidation. // Bull. Environ. Contam. and Toxicjl.-1991.-46, N6.- P. 929 936.

134. Mathews-Roth M. M., Krinsky N. I. // Photochem. Photobiol.-1985. Vol 42, N. 1. -P. 35.

135. Mathis D.J., Gummings T.F. Selected metals in sediments, water, and biota in the Illinois river. // J. Water Pollut. Control Fed. 1973.- 45,- P. 1573-1583.

136. Matsumoto N. Placental transfer of chromic chloride and its teratogenic potential in embryonic mice.// J. toxicol. Sci.-1976. 2. - P. 1-13.

137. Mason R.W., Edwards I.R., Fischer L.C. Teratogenicity of sodium dichromate, sodium arsente and copper Sulphate in the rat.//Comp. Biochem.and Physiol. 1989.- 93, N2 - C.407-411.

138. Mayer R. In: Effects of accumulation of air pollutants in forest ecosystems. Ed. Ulrich, B. & Pankrath,J.- 1983.-P.47-55.

139. Merian E.//Toxicol, environ. Chem. 1984.-N 8.- P. 9-38.

140. Mertz W., Schwarz K. Relation of glucose tolerance factor to Impaired glucose tolerance In rats on stock diets. // Am. J. Physiol.- 1959. 196.- P. 614-618.

141. Nudleman Carolyn. Social aspects jf hig. risk notification among chromium exposed workers.// Aer. J. lud. Med.- 1993.23, N1.- P. 113 - 123.

142. O'Brien P., Kortenkamp A. Chemical Models Important in Understandig the Ways in wihch Chromate Can Damage DNA. '// Environmental Health Perspectives. Molecular Mechanisms of Metal Toxicity and Carcinogenicity.- 1994,- Vol.102.- P. 3-11

143. Pace V.,Iannucci E. The importance of vitamins in relation to the presence Jf heavy metals in food. // Panminerva med. -1994.- 36, N 2. P. 80-82.

144. Popper H.H., Woldrich A. Oxygenradical formation a probable mechanism for Chromate toxicity. //32 ■ Symp. Int. Assec.Histochem. "Histo-and Cytochem. as Tod Environ. Toxicol", Gargellen sept. 26-29, 1990.- P. 61

145. Popper H.H., Woldrich A., Grygar E. Comparison of Chromate and vanadate toxity and ist relations hip to oxygen radical formation.//Zentral. Hyg und Umweltmtd.- 1991.- 194, N 4.-P. 373.

146. Ratnasooriya W.D., Balasuriya R. Antigestational effect of hexavalent chromium in the rat. // Med. Sei.Res.- 1992 20, N 10- P.383-384.

147. Ratnasooriya W.D., Balasuriya R. Effekts of trivalent chromium on gestation in rat. // Med. Sei.Res.- 1992. 20, N13-P. 475-476.

148. Rediske J.H. Chromium toxicity in plants. In: Biologyresearch: annual report.- 1956.- P. 48-52. .82.Reviews of the envlronmentf1 effects of pollutants. III. Chromium. Washington DC, US Environmental Protection Agency,-1978.- 285 pp.

149. Ross D.S.» Sjogren R.E., Bartlett R.J. Behaviour of chromium :in soils. IV. Toxicity to microorganisms.// J. environ. Qual., 1981.- 10.- P. 145-148. L84.Rosenman K.D., Stanbury M., Lemon A., et al. // Amer. v. Ind.

150. Med.- 1993. 23, N1,- P. 125-134. 185.Ruegger M. Lungenschaden durch Mettale // Schweiz, mtd.

151. Schroeder H.A. Chromium. 1970.- 28 pp. 188.Schroeder H.A., Balassa J.J., Tipton I. Abnormal trace metals in man: chromium. J. chron. Dis., 1962,- 15, - P. 941-964.

152. Schroeder H. A., Balassa J.J.,Vinton W.H. Chromium, lead,cadmium,nickel, and titanium in mice: effect on mortality, tumours, and tissue levels. // J.Nutr. 1964,- 83.- P. 239-250.

153. Sugiyama Masayasu. Role of Paramagnetic Chromium in Chromium(VI')- induced Damage in Cultured Mammalian Cells.// Environmental Health Perspectives. Molecular Mechanisms of Metal Toxicity and Carcinogenicity. 1994.- Vol.102.-P. 31-35.

154. Yopp J.H., Schmid W. e., Holst R.W. Determination of maximum permissible levels of selected chemicals that exert toxic effects on plants of economic importance in Illinois for Environmental Quality. 1974,- P.89-96.

155. Witmer Charlotte, Faria Ellen, Hyoung-Sook Park. In Vivo Effects of Chromium. // Environmental Health Perspectives. Molecular Mechanisms of Metal Toxicity and Carcinogenicity.-1994.-Vol.102.- P. 169-177.

156. ОТКРЫТОГО ТИПА "УРАЛ БИОФАРМ"520014, г.Екатеринбург, пер. Банковский, 9 Телефон 51-41-63 Факс 51-91-09№ : 1996 г1. Уо лис '

157. Директору Уральского НИИ охраны материнства и младенчествак.м.н. 'Черданцевой П.А.0 использовании ;ии.^тщаци01|к</г0' письма-Уральского ЯИЙ охраны

158. Ш использовании каротина микробиологического /провитамина .кГ для профилакт ики гонадо т оке ич е с-кого действия 4шестивалектного хрома" '