Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на состояние тромбоцитарного гемостаза

Арсаева, Тамара Джанедиевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на состояние тромбоцитарного гемостаза
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на состояние тромбоцитарного гемостаза"

На правах рукописи

АРСАЕВА ТАМАРА ДЖАНЕДИЕВНА

ВЛИЯНИЕ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛА И ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛА НА СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА

03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

Ральченко Ирина Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Корчин Владимир Иванович

доктор медицинских наук

Вакулин Андрей Анатольевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 212.274.07 в Тюменском государственном университете по адресу: 625043, г. Тюмень, ул. Пирогова, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале Тюменского государственного университета (625043, г. Тюмень, ул. Пирогова, 3.).

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

ЕА. Чирятьев

« »

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследований

Применение препаратов для заместительной гормональной терапии /ЗГТ/ или оральной контрацепции /ОК/ [К.Корн, 1998; В.Н.Серов, СВ., Пауков 1998; ВАПолякова и др., 1999 а, б, в; Vermeulen, 1997] поставило вопрос о возможности побочных эффектов эстрогенов и гестагенов, являющихся компонентами этих препаратов [Brinton, 1996; Ranganatan e.a., 1996; Dusterberg, Brill, 1998], так как оказалось, что их применение вызывает ряд осложнений [Bellinger e.a., 1998; Thorn e.a., 1977; Lindberg e.a., 1989]. Среди них заметное место занимают нарушения гемостаза [В.Н.Прилепская, 1997; И.А.Пузырькова, 1999] и связанные с ними инсульт головного мозга, расстройства коронарного кровотока, субарахноидальные кровоизлияния, венозная тромбоэмболия и др. [Р.Г.Бороян, 1997; ВАПолякова и др., 1999 в; Farmer, Preston, 1995; Bellinger e.a., 1998; Nakano e.a., 1998]. Многочисленные публикации [А.А.Куземин, 1998; А.Ш.Бышевский, 1996, 1999; Norris e.a., 1996, 1997; Pinto e.a., 1997; Miller e.a., 1994, 1996; Wessler, 1992] отражают связь нарушений гемостаза с инфарктом миокарда и иными сердечно-сосудистыми осложнениями у женщин, использующих ОК или подвергающихся ЗГТ препаратами с эстрогенным или гестагенным компонентами. Это определило внимание к изучению гемостаза с учетом расширяющегося использования эстрогенов и гестагенов [Е.Ф.Котовщикова и др. 2002; Corson, 1990; Gorodeski, 1994; Kosano, Nishigori, 1994; Tranquilli e.a., 1995].

Отдельные работы свидетельствуют о влиянии эстрогенов и гестагенов на интенсивность перекисного окисления липидов /ПОЛ/ [Tranquilli, 1995; Vehr, 1997; Gordon, 1998], на липидный спектр плазмы крови [Kafkasli e.a., 1998; Mueck e.a., 1998], что может через изменения атерогенности отражаться на гемостазе [Holvoet, Collen, 1997, 1998]. Это важно ещё и потому, что существует тесная связь между ПОЛ и гемостазом [С.Л.Галян, 1993; И.П.Кайдашев и др., 1995; ЕАВинокурова, 1999; Л.И.Рейхерт и др., 2000; О.И.Гоголева, 2000; Г.Х.Мирсаева и др. 2002; И.В.Ральченко, Е.А.Тетерина, 2002]. Представления о механизмах связи ПОЛ-гемостаз [В.Г.Соловьев, 1997; И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко(1998), Т.П.Шевлюкова, 1996, 1999, 2000; Е.Ф.Котовщикова и др., 2002; Н.В.Грачева, 2002], значительная роль активации тромбоцитов в механизме этой связи [Н.Н.Самсонова и др. 2002], единичные данные об изменениях ПОЛ под влиянием гестагенов или эстрогенов определяют необходимость продолжить изучение влияния этих гормонов на тромбоцитарный гемостаз крови и состояние ПОЛ. Такие исследования имеют не только теоретическое значение, но позволяют оценить целесообразность применение антиоксидантов при назначении ОК или ЗГТ. Этим определено направление исследований.

Цель исследований

Установить, как этинилэстрадиол, левоноргестрел и их сочетания в соотношениях, присутствующих в двухфазных комбинированных О К, влияют на толерантность к экзогенной или эндогенной гипертромбинемии и тром-боцитарный гемостаз в зависимости от интенсивности липопероксидации в тромбоцитах; ориентировочно оценить целесообразность использования компливита для коррекции гемостатических сдвигов при назначении одного из комбинированных ОК ригевидона женщинам.

Задачи исследований

1. Изучить изменения прокоагулянтной активности тромбоцитов при введении экспериментальным животным этинилэстрадиола и левоноргест-рела и их комбинаций в составе пищевого рациона.

2. Изучить зависимость сдвигов в тромбоцитарном гемостазе у животных при экзогенной и эндогенной гипертромбинемии, провоцируемой на фоне предварительного введения этинилэстрадиола и левоноргестрела.

3. То же изучить у животных, получавших половые стероиды на фоне активации и угнетения ПОЛ прооксидантом и антиоксидантом.

4. То же при введении этих стероидов в составе рациона, дополненного комплексным антиоксидантом компливитом.

5. Дать оценку целесообразности назначения компливита для ограничения гемостатических сдвигов у женщин при оральной контрацепции ригевидоном.

Научная новизна

Впервые показано, что экзогенная или эндогенная гипертромбинемия на фоне этинилэстрадиола или левоноргестрела, вводившихся совместно или раздельно, вызывает более глубокую гипокоагулемию потребления, чем у животных, не получавших эти стероиды. Установлено, что способность животных переносить гипертромбинемию эндогенного или экзогенного происхождения, уменьшающаяся под влиянием этинилэстрадиола или левонор-гестрела, растет при угнетении липопероксидации и снижается при её активации. Получено новое подтверждение зависимости влияния этинилэстради-ола и левоноргестрела на тромбоцитарный гемостаз от состояния ПОЛ в тромбоцитах, что одновременно указало на роль тромбоцитов в изменениях гемостаза при активации процессов липопероксидации. Установлено, что при введении женщинам ригевидона в качестве ОК у них повышается гемо-статический потенциал, что проявляется после трёх и более циклов прогрессирующим ростом общей свертывающей активности, скорости непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и увеличением прокоагулянтных свойств тромбоцитов. Обнаружена способность комплексного антиоксидан-та компливита ограничивать у женщин, принимающих ригевидон, гемостати-ческие сдвиги.

Практическая ценность работы

В процессе выполнения работы получены данные, свидетельствующие о необходимости и целесообразности продолжить изучение эффективности применения антиоксидантов для ограничения гемостатических сдвигов, вызываемых половыми стероидами. Установлено, что комплексный антиокси-дант компливит, ограничивает гемостатические сдвиги при назначении орального контрацептива ригевидона женщинам, обоснована необходимость контроля за состоянием гемостаза при назначении оральных гормональных контрацептивов.

В процессе исследований в соавторстве с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ТГМА разработаны и внедрены для использования в лечебных учреждениях города и области методические рекомендации: «Обоснование целесообразности профилактики гемостазиологических сдвигов при назначении эстроген-гестагенных препаратов витаминами-антиоксидантами» (Тюмень, 2000). Основные результаты работы освещаются в лекциях для студентов лечебного факультета по курсам «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».

Апробация и публикация

Основные положения диссертации доложены на Международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2000, 2001), на Региональной конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 1999), на VI и VII Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (М., 2001, 2002). По материалам диссертации опубликовано 7 журнальных статей и 1 брошюра с методическими рекомендациями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Введение этинилэстрадиола или левоноргестрела порознь и совместно в соотношениях, присутствующих в двухфазном комбинированном оральном контрацептиве ригевидон, снижает толерантность организма к экзогенной и эндогенной тромбинемии.

2. Степень изменения тромбоцитарного гемостаза при гипертромбинемии под влиянием этинилэстрадиола и левоноргестрела возрастает или ограничивается на фоне прооксидантов или антиоксидантов соответственно.

3. Введение этинилэстрадиола и левоноргестрела дозазависимо ускоряет постоянное внутрисосудистое свертывание крови и повышает её тром-боцитарную активность.

4. Ригевидон, содержащий в качестве действующих начал этинилэстради-ол и левоноргестрел, активирует гемостаз и ПОЛ в тромбоцитах, офи-цинальный препарат компливит, являющийся антиоксидантом, ограничивает эти изменения. Целесообразно продолжить изучение влияния природных антиоксидантов как средств коррекции гиперкоагулемии, вызываемой природными и синтетическими половыми стероидами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Опыту подвергались нелинейные белые крысы-самцы (450 особей, масса тела - 140+12 г), получавшие до ввода в эксперимент смешанный рацион (злаки, овощи, сено), во время опыта - вязкую кашу из смеси овсяной и ячменной круп с добавкой овощей и растительного масла. Утренняя порция рациона, составляющая около 1/2 от суточной порции, равняющейся Юг/ 100г массы тела, включала в себя гормональные препараты, про- и антиокси-данты. После поедания утренней порции крысам вносили оставшуюся часть рациона, что обеспечивалось полное потребление добавок.

Минимальное число крыс в подопытной группе (5) установили, исходя из многочисленных публикаций, в которых приведены средние значения и среднеквадратические отклонения изучавшихся нами показателей у крыс [ИАДементьева, 1998; ИАЗарубина, 1998; Д.С.Марченко, 1998; И.В.Раль-ченко, 1998; Т.П.Шевлюкова, 2000 а]. Так как показатели гемостаза зависимы от времени года и метеофакторов [А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников, 1986], в эксперименты всегда включали контрольную группу. Если разные опыты проводили через небольшой промежуток времени, то использовалась одна контрольная группа на несколько экспериментов, что отмечается при их описании. Животных наркотизировали диэтиловым эфиром и фиксировали на препаровальном столике, после чего брали пробы крови из яремной вены, обнажая её овальным разрезом. В ту же вену вводили тромбопластин или тромбин после пробуждения крыс от наркоза. Разрез закрывали шелковыми швами, тщательно сводя края раны. Для оценки агрегационной функции тромбоцитов у крыс использовали агрегометр «БиохимМак», устанавливая на агрегатограммах значения максимальной агрегации /МА/. Индуктор агрегации - АДФ в конечной концентрации 2x10' моль/л (согласно фирменной инструкции). Спонтанную агрегацию оценивали в модификации Н.И.Тарасовой [В.П.Балуда и др., 1980]. Выделяли и отмывали тромбоциты для опытов in vitro и оценки состояния ПОЛ согласно описанию А. Б. Са-маль и др. [1990]. Содержание тромбоцитов определяли унифицированным методом (подсчет в камере с использованием фазово-контрастной микроскопии) [В.В.Меньшиков и др., 1987]. Фактор Р3 в плазме определяли по разнице показателей АВР плазмы до, и после удаления тромбоцитов из нее по Rabiner, Groder [В.П.Балуда и др. 1980]. Фактор Р4 плазмы определяли по действию прогретой бедной тромбоцитами плазмы (источник Р4, являющегося термостабильным) на тромбин-гепариновое время свертывания субстратной плазмы (источник фибриногена и антитромбина III). Степень укорочение - мера активности фактора Р4. Разница во времени между свертыванием в системе (нормальная обедненная тромбоцитами плазма+0,14М NaCI+гепарин+тромбин) и системе (нормальная обедненная тромбоцитами плазма+такая же прогретая исследуемая плазма+гепарин+тромбин) характеризует активность свободного фактора Р4 в плазме. Высвобождение фак-

тора Р4 в процессе агрегации ТЦ оценивали по уровню фактора Р4 устанавливаемому как описано выше в плазме после проведения АДФ-агрегации и центрифугирования (т.е. до удаления тромбоцитов). Общую коагулирующую активность тромбоцитов /ОКАТ/ определяли по их способности изменять время свертывания рекальцифицированной плазмы в тесте АВР [А.Ш.-Бышевский и др., 1996]. В части опытов соответственно задаче животным внутривенно вводили взвесь тромбопластина (10 мг/мл, активность 14 с, в объеме 0,2 мл на 100 г массы тела) или тромбин (0,1 мл/100 г). Активность тромбина устанавливали по времени свертывания раствором тромбина равного объема 0,2% раствора фибриногена. В опытах использовали раствор тромбина активностью 25 с. Для оценки состояния ПОЛ в тромбоцитах определяли содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ. Липиды из клеток экстрагировали 100-кратным избытком смеси растворителей гептанизо-пропиловый спирт (равные объемы).

Содержание сопряженных диеновых конъюгат /ДК/ устанавливали по оптической плотности гептановой фазы при А, 232 нм. Содержание продуктов окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуратовой кислотой /ТБК/ , определяли в гептановом экстракте флуорометрически, интенсивность флуоресценции - при длине волны возбуждения 510 у и волне флуоресценции 535 нм. Использован флуориметр «Биан 130». Период индукции /ПИ/ , отражающий антиоксидантную активность липидов, оценивали по времени поглощения пробой 25 мм3 кислорода. С этой целью использован метод прямого тестирования кинетическим способом в модификации В.Н.Ушкало-вой и др. [1986, 1987]. Как инициатор окисления использован динитрилазо-бисизомасляной кислоты. Содержание сопряженных диеновых конъюгат / ДК/ устанавливали по оптической плотности гептановой фазы при X 232 нм. Детали и схемы экспериментов приведены при их описании в разделе «Собственные исследования». Как антиоксидант использовали димефосфон, а как комплексный антиоксидант - препарат компливит, апробированный как средство угнетения ПОЛ [К.В.Горбатиков, 1998; Л.С.Лошкарева, 1999; Е.А.Винокурова, 1999; Д.М.Дурова, 1999]. Компливит апробирован как неспецифическое средство, ограничивающее гемостатические сдвиги при тром-бопластинемии, следовательно, и гипертромбинемию (механические, термические и химические травмы, осложнения беременности и родов) [Ю.Ф.Уда-лов и др., 1997; А.Ш.Бышевский и др., 1997]. Вводили в экспериментах компливит ежедневно в составе утренней порции рациона в количестве, содержащем 1,8 мг/кг витамина А. Наблюдавшимся женщинам, компливит вводили по 1 таблетке в день.

В связи с тем, что компливит сравнительно недавно разработан и фармакопейная статья появилась в 2001 г, приводим сведения о нем. Состав препарата «Компливит» (на 1 таблетку): Витамин А (ретинола ацетат) - 0,001135 г Витамин В, (тиамина бромид) - 0,00129 г Витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид) - 0,005 г Витамин В., (цианкобаламин) - 12,5 мкг

Витамин С (аскорбиновая кислота) - 0,05 г

Витамин Е (а-токоферола ацетат) — 0,01 г

Витамин Р (рутин) - 0,025 г

Витамин РР (никотинамид) - 0,0075 г

Витамин В|5 (пантотенат кальция) - 0,005 г

Витамин (фолиевая кислота) - 0,0001 г

Железо (двувалентное) - 0,005 г

Медь (двухвалентная) - 0,00075 г

Кальций - 0,0505 г

Кобальт - 0,0001 г

Марганец - 0,0025 г

Цинк - 0,002 г

Магний - 0,0164 г

Из гормональных препаратов, используемых в качестве ОК или для ЗГТ, мы выбрали этинилэстрадиол, весьма широко применяемый как эстрогенный компонент, сменивший местранол [ВАПолякова и др., 1999; Brinton, 1996], и левоноргестрел - прогестагенный компонент 2-го поколения, широко используемый в прошедшем десятилетии в клинике [В.Н.Прилепская, 1997; Daly, Bonnar, 1990; Anonymous, 1991; Inauen e.a., 1991; Ranganatan e.a., 1996] и изучающийся экспериментально [Yasuda e.a.,1995; А.Ш.Бышевский и др., 2001]. Дозировки и их обоснованность приведены при описании экспериментов.

Получив данные о позитивном эффекте антиоксиданта компливита в эксперименте, мы изучали его способность изменять реакцию гемостаза у женщин, принимающих оральный контрацептив ригевидон. Этот двухфазный комбинированный ОК содержит этинилэстрадиол и левоноргестрел в соотношении 1:1 и 1:2,5 (таблетки для первой и второй фаз соответственно). Данные о наблюдавшихся женщинах (характеристика контингента, схема контрацепции и введения компливита) в соответствующем разделе собственных исследований. При изучении у женщин коагуляционного гемостаза оценивали: активированное время рекальцификации (АВР), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Оба теста определяли по Г.Н.Детинкиной и др. (1984 а.б). Концентрация фибриногена в плазме - прямой спектрометрией по А.Ш.Бышевскому и В.С.Мохнатову (1969). Содержание ПДФ определяли по Nanniga, Luest в модификации А.Ш.Бышевского (1989). Содержание РКМФ в плазме - количественным вариантом фенантролинового теста (А.П.Момонт и др. 1999).

Агрегационные функции тромбоцитов у женщин изучали с помощью лазерного агрегометра «Биола»; устанавливая интенсивность агрегации оценивали по динамике изменения светопропускания плазмы - классический метод, предложенный ранее [Born, 1962; O'Brien, 1962], и по динамике изменения размеров образующихся агрегатов [З.А.Габбасов и др., 1989 а, б]. Расшифровывая агрегатограммы, устанавливали: значения максимальной агрегации /МА/, максимальную скорость агрегации (максимальный тангенс угла наклона кривой агрегатограммы к оси абсцисс /tg а/). Максимальный размер тромбоцитарных агрегатов /МРА/ оценивали по результатам их динамического измерения (на агрегометре). В каче-

стве индуктора агрегации применяли АДФ, в конечной концентрации 10,0 ммоль/л. Цифровые результаты исследований обрабатывали методом вариационной статистики для малых рядов наблюдений с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (т), среднеквадратического отклонения (а). Для определения достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стъюдента (t) и величину вероятности (р). Различия оценивали как достоверные при значениях степени вероятности (р<0,05). Графический анализ полученных данных проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 97).

В работе использованы: 1.Тромбин и фибриноген из бычьей крови (Каунас); 2. Эритрофосфатид (Минск); 3. Тромбопластин тканевой (г. Киров);4. АДФ (Reanal); б.Тиобарбитуровая кислота х.ч.; 6.Этинилэстрадиол - препарат Microfollin forte «Gedeon Richten» (таблетки по 50 мкг); 7. Левоноргестрел -препарат Postinor «Gedeon Richter» (таблетки по 750 мкг); 8. Ригевидон -таблетки 1-й фазы - этинилэстрадиол 0,05 и левоноргестрел 0,05 мг, таблетки 2-й фазы - 0,05 и 0,125 мг соответственно, произведенный в Венгрии; 9. Гептан, + ч. (после дополнительной очистки путем обработки серной кислотой с последующим отмыванием до нейтральной реакции дистиллированной водой и перегонкой при стандартной температуре, осушивание - кальцием безводным); 10. Изопропанол, + ч. (дополнительная очистка простой перегонкой); 11. Хлорбензол, + ч. (дополнительная очистка простой перегонкой); 12. Бутанол, + х. ч.; 13. Соли, основания и кислоты, + х.ч.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выбор дозы половых стероидов для экспериментов на крысах

Мы использовали сведения, полученные при изучении влияния гормона на уровень фибриногена для выбора эффективной минимальной дозы эти-нилэстрадиола (для крыс), то есть той наименьшей дозы, которая вызывает видимый сдвиг в изучаемой системе (гемостазе). Это было возможным потому, что гиперфибриногенемия является, судя по данным литературы, наиболее постоянным сдвигом, наблюдавшимся практически всеми исследователями при введении этого стероида. Детальные исследования влияния этини-лэстрадиола на концентрацию фибриногена проведены ранее в лаборатории кафедры биохимии Тюменской медицинской академии [Э.А.Шабанов, 2001; П.Я.Шаповалов, 2001]. Вводя препарат в количествах 0,2, 0,6, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 или 14,0 м кг/кг с отбором проб через 10, 20, 30 и 60 дней, исследователи нашли, что минимальная доза этинилэстрадиола, заметно влияющая на фибриногенемию, составляет 4,0 мкг/кг. С увеличением дозы стероида растет уровень фибриногена в плазме, а при всех изменяющих фибриногенемию дозах рост уровня фибриногена прекращается на 30-й день (далее уровень фибриногена не прирастает). Доза 4,0 м кг/кг в пере-

1 0 -

счете на массу тела заметно больше противозачаточной [ААКуземин, 1998; В.А.Полякова и др., 1999 а] в низкодозированных ОК. Однако известно, что эффективные дозы биологически активных соединений в пересчете на массу тела всегда выше у животных с меньшей абсолютной массой. Принимая во внимание вариабельность данных, характеризующих эффект каких-либо воздействий на гемостаз, и с тем, чтобы быть уверенным в результатах, мы, предваряя свои эксперименты, провели опыты с разными дозами этинилэс-традиола /ЭЭ/, представленными ниже в табл. 1. Из данных видно, что дозы 4,0 и 5,0 мкг/кг оказывают практически одинаковое влияние на фиб-риногенемию, значения которой равновелики на 30 и 60 дни введения.

Таблица 1

Влияние этинил эстрадиола /ЭЭ/ на уровень фибриногена /ФГ/ в зависимости от дозы и длительности введения

Доза ЭЭ, мкг/кг День от начала введения ЭЭ

10-й 20-й 30-й 60-й

0,0 (контроль) 3,1±0,25 3,3±0,22 3,4±0,13 3,2±0,18

2,0 3,4±0,26 3,5±0,20 3,8+0,20 3,8±0,18

4,0 3,9±0,12* 4,1±0,15* 4,2+0,21* 4,1±0,11*

5,0 3,8+0,13* 4,2+0,17* 4,2±0,18* 4,1 ±0,21*

6,0 4,1±0,16* 4,110,14* 4,5±0,17* 4,5±0,17*

8,0 4,6±0,20* 4,5±0,18* 4,9±0,21* 4,9±0,18*

Примечание: по 5 особей при каждом отборе проб (в контроле - 12); знак * - достоверные отличия от контрольной группы (р<0,05)

Введение этинилэстрадиола в дозах б и 8 м кг/кг не увеличивало более фибриногенемии, или увеличивало её далеко не пропорционально приросту дозы. Поэтому мы остановились на дозе 4,0 мкг/кг. Такой выбор удобен ещё и потому, что появляется возможность сопоставлять свои данные с результатами опытов упоминавшихся исследователей. Дозу левоноргестре-ла /ЛНГ/ для экспериментальных целей опытным путем не изучали, так как в комбинированных ОК и при ЗГТ соотношение левоноргестрел/этинил-эстрадиол обычно находится в пределах 1,6-4,1 к 1 (трехфазные комбинированные оральные контрацептивы, от начальных фаз к последующим) [ААКуземин, 1998; Kozano, Nishigiri, 1994; Norris e.a., 1996]. В этих соотношениях доза левоноргестрела уже изучалась упомянутыми исследователями. Мы же поставили перед собой задачу изучить эффекты левоноргест-рела в дозе, превышающей дозу этинилэстрадиола в 2,5 раза и дозу, равную дозе этинилэстрадиола, как это имеет место в двухфазном комбинированном ОК ригевидоне, эффект которого на гемостаз мы предполагали изучать у женщин. Сказанное определило значения испытываемых нами доз левоноргестрела — 4,0 и 10,0 мкг/кг.

Реакция тромбоцитарного гемостаза на эндогенную и экзогенную гипертромбинемию на фоне этинилэстрадиола и левоноргестрела, вводимых совместно и порознь

Оценивая каким образом, половые стероиды отражают состояние показателей тромбоцитарной функции, мы изучили влияние гормонов на реакции, развивающейся при гипертромбинемии, так как размерность этой реакции характеризует способность организма противостоять чрезмерной активации тромбиногенеза [А.Ш.Бышевский, 1966; Б.А.Кудряшов, 1975; Т.М.Калишевская, 1982; В.Г.Соловьев, 1997; Л.С.Лошкарева, 1999] и представляет собой один из вариантов экспериментального моделирования адаптивных реакций организма [И.А.Волчегорский и др., 2000]. Для оценки реакции на тромбинемию мы использовали способ определения переносимости тромбина (толерантности к тромбину), разработанный в нашей лаборатории [А.Ш.Бышевский и др., 2000]. Три серии опытов, результаты которых представлены ниже (таблицы 2-4), имели общие контрольные группы (интак-тный контроль и контроль, которому введен тромбопластин без предварительных воздействий), так как все они проведены в течение одного месяца (декабря), характеризующегося в нашем регионе устойчивой погодой.

Таблица 2

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 (верхняя строка) и 2 ч (нижняя строка) после инъекции взвеси тромбопластина (10 мг/мл, 1,0 мл/кг массы) на фоне ЭЭ

Показатели Контрольные крысы {ТП не вводили) ТП введен контрольным крысам ТП введен на фоне ЭЭ (4,0 мкг/кг)

ОКАТ, % 81,2±2,2 99,6+2,1* 86,2±1,6*л 112±2,7** 94,6±2,1*л

СА, % 5,2±0,27 8,8±0,25* 6,5±0,24*л 10,8±0,20** 7,5±0,28*л

МА, % 55,2±2,4 78,5±2,3* 64,2±1,6*А 99,1±1,4** 84,1±1,9*л

Ф. Р3 % 84,6±2,2 93,8±2,1* 89,1±1,8Л 98,6+2,2** 92,4±2,2*л

Ф. Р4 с 2,5±0,06 5,8±0,04* 4,5+0,02** 6,7±0,04** 5,3±0,03*л

* - достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля),

** - от показателей 2-й колонки, А — по сравнению с верхней строкой. ЭЭ -этинилэстрадиол

Схема опытов 1-й серии: 1) контрольная группа (интактные животные - установление исходных показателей); 2) контроль эффекта тромбоплас-

тина у интактных крыс - вводили в яремную вену фиксированного животного взвесь тромбопластина (10 мг/мл, 1 мл/кг), не подвергая крыс каким-либо предварительным воздействиям; 3) подопытная группа - инъецировали тромбопластин на 30-й день ежедневного введения этинилэстрадиола (4,0 мкг/кг). В каждой группе (в этом и всех последующих экспериментах) по 10 крыс. Пробы брали через 0,5 и 2,0 ч после инъекции тромбина, определяя тромбоцитарные показатели (табл. 2). Гибели контрольных крыс мы не наблюдали, как это с аналогичными дозами тромбопластина описано ранее [С.Л.Галян, 1993; В.Г.Соловьев, 1997]. Не наблюдалась и гибель подопытных крыс, как это находил ЭАШабанов [2000], в более поздние сроки гиперт-ромбинемии.

Введение тромбопластина повысило общую коагуляционную активность тромбоцитов /ОКАТ/, спонтанную /СА/ и АдФ-агрегацию (МА), усилило высвобождение факторов Р3 и Р4. На фоне этинилэстрадиола все изменения были значительнее.

Во 2-й серии опытов вместо этинилэстрадиола вводили левоноргестрел (4,0 или 10,0 мкг/кг), отбирая пробы через 0,5 и 2 ч после инъекции тромбоп-ластина и определяя те же показатели. Эффект тромбопластина на фоне ЛНГ представлен табл. 3.

Таблица 3

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 (верхняя строка) и 2 ч (нижняя строка) после инъекции взвеси тромбопластина (10 мг/мл, 1,0 мл/кг массы) на фоне ЛНГ

Показатели Контрольные ТП введен ТП введен ТП введен

крысы (ТП контрольным на фоне ЛНГ на фоне ЛНГ _не вводили) крысам_(4,0 мкг/кг) (10,0 мг/кг)

ОКАТ, % 81,2±2,0 99,6±2,1* 86,2±1,4*А 108±2,2** 101±2,4* 116±2,4** 106+1,1*А

СА, % 5,0±0,27 8,7±0,23* 6,7±0,24*А 9,2±0,12** 9,1±0,17* 9,7±0,21** 9,3+0,21*

МА, % 55,2±2,2 78,5±2,3* 64,4±1,8*А 91,3+1,5** 88,8±1,8* 99,3±1,2** 92,3±1,4*А

Ф. Р3 84,8+2,4 93,8±2,3* 89,2±1,8А 94,5±2,1* 92,4±2,2* 98,8+1,2** 94,6±2,1*л

Ф. Р4 2,7±0,06 5,8±0,04* 4,5±0,02*л 6,5±0,03** 5,4±0,02*л 6,7±0,02** 5,7±0,02*л

*- достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля), ** - 2-й колонки, А - по сравнению с верхней строкой. ЛНГ - левоноргестрел

Так же, как и на фоне этинилэстрадиола, введение тромбопластина сопровождалось активацией тромбоцитов (всех исследуемых функций), од-

нако степень активации была несколько меньшей, чем в опытах с этинилэс-традиолом, т.е. реакция на гипертромбинемию менее значительна - выше толерантность к тромбину.

В опытах 3-й серии использована такая же схема постановки эксперимента, с той разницей, что крысам вводили одновременно этинилэстрадиол и левоноргестрел (4,0 и 10,0 мкг/кг соответственно в течение 30 дней), отбирая пробы крови на 30-й день (табл. 4).

Таблица 4

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 (верхняя строка) и 2 ч (нижняя строка) после внутривенной инъекции взвеси ТП (10,0 иг/мл, 1,0 мл/кг массы) на фоне ЭЭ+ЛНГ.

Контроль и группа 2-я те же, что в табл. 4.

Показатели Контрольные крысы (ТП не вводили) ТП введен контрольным крысам ТП введен на фоне ЭЭ (4,0 мкг/кг) и ЛНГ (10,0 мг/кг)

ОКАТ, % 81,2+2,2 99,6±2,1* 111±2,5**

86,2±1,4*А 100±1,12*А

СА, % 5,2+0,25 8,8±0,23* 9,2±0,22**

6,5±0,24*л 8,6±0,21*А

МА, % 55,2±2,4 78,7±2,5* 95,1±1,3**

64,2±1,8*л 90,2±1,4*А

Ф. Р3 84,8±2,2 93,8±2,3* 98,8±1,1**

89,1±1,8Л 91,8±1,4*А

Ф. Р4 2,5±0,06 5,8±0,03* 6,5±0,03**

4,5±0,02*л 5,4±0,02*А

* - достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля), ** — от показателей 2-й колонки, " — по сравнению с верхней строкой

Здесь видно, что одновременное введение этинилэстрадиола и лево-норгестрела, также как и при их раздельном введении, сопровождалось активацией тромбоцитарного гемостаза. Вместе с тем, глубина изменений оказалась несколько ниже, чем при введении только этинилэстрадиола.

В опытах 4, 5 и 6 серий использована схема, применявшаяся в опытах 1 и 3 серий, с той разницей, что вместо взвеси тромбопластина вводили раствор тромбина (1,0 мл/кг, активность 25 с), то есть модифицировали экзогенную гипертромбинемию. Время отбора проб крови оставлено прежним — 0,5 и 2,0 ч после инъекции тромбина. Фон в подопытных группах -введение этинилэстрадиола или левоноргестрела совместно или раздельно как ранее. Так как между опытами 1-3 и 4-6 серий сменился сезон, возникала необходимость повторить контрольные группы, которые послужили группами сравнения для 4-6 серий.

Из данных, приведенных в табл. 5, следует, что: 1. Существенных изменений в значениях контрольных показателей за время, прошедшее между 1-3 и 4-6 сериями не произошло; 2. Реакция на тромбин со стороны тромбоцитарного компонента гемостаза к 0,5 ч несколько заметнее, чем на тромбопластин, а концу 2-го часа -слабее (сравнения с данными контрольных групп в табл,2); 3. Реакция на тромбин на фоне этинилэстрадиола значительнее, чем у крыс, не получавших стероида, причем это особенно заметно через 0,5 ч; через 2,0 ч (сравнение с подопытной группой табл. 2).

В табл. 6 приведены результаты экспериментов с введением тромбина на фоне левоноргестрела.

Таблица 5

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 (верхняя строка) и 2 ч (нижняя строка) после инъекции взвеси тромбина (1,0 мл/кг массы) на фоне ЭЭ

Показатели Контрольные Тромбин Тромбин

крысы (тромбин введен введен на

не вводили) контрольным фоне ЭЭ

крысам_(4,0 мкг/кг)

ОКАТ, % 82,0+2,0 103±2> 83,4+1,9*" 119±2,9** 92,1 ±2,0*"

СА, % 5,3±0,22 9,4±0,21* 6,2±0,22*" 11,4±0,23** 7,4±0,23*"

МА, % 54,8±2,4 88,9±2,5* 61,0±1,4*" 99,9±1,6** 82,1±1,4*"

Ф. Р3, % 85,1±1,9 97,8±2,5* 84,2±1,5" 98,7±2,0** 90,1±2,0*"

Ф. Р4 с 2,4±0,04 5,9±0,04* 4,3±0,02*" 7,2±0,05** 5,1±0,01*"

* - достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля), ** — 2-й колонки, * — по сравнению с верхней строкой. ЭЭ — этинилэстрадиол

Анализ этих данных выявляет, что на фоне меньшей дозы левоноргес-трела, реакция на тромбин не выше, чем у контрольных крыс, как это наблюдали с тромбопластином (сравнить с табл. 3) - разница лишь в том, что через 0,5 ч после инъекции тромбина реакция заметнее, а через 2 ч уже менее выражена, чем при введении тромбопластина (что уже отмечено при анализе данных табл. 5). Так как малая доза левоноргестрела не изменила существенно реакции тромбоцитарного гемостаза на введение тромбина, в эксперименте с совместным введением этинилэстрадиола и левоноргестре-ла изучена только большая доза последнего (табл. 7).

Таблица 6

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 (верхняя строка) и 2 ч (нижняя строка) после инъекции тромбина (1,0 мл/кг массы) на фоне ЛИГ

Показатели Контрольные Тромбин Тромбин Тромбин

крысы введен введен введен на

(тромбин контрольным на фоне ЛНГ фоне ЛНГ

не вводили) крысам (4,0 мкг/кг) (10,0 мг/кг)

ОКАТ, % 82,0±2,0 102±2,3* 10911,2** 12412,4**

83,511,9*А 85,611,4* 10111,1*А

СА, % 5,5±0,22 9,4±0,23* 9,4±0,16* 10,7+0,21**

6,210,22*А б,3±0,14* 8,4±0,11*

МА, % 54,8±2,4 88,912,5* 92,4±1,1** 99,7±1,0**

61,211,2*А 70,211,5*А 90,0±1,4*А

Ф.Р3 % 85,1,9 97,9±2,5* 99,4±2,1* 99,б±1,0**

84,2±1,5А 82,7±2,1* 92,111,9*"

Ф. Р4 с 2,2±0,04 5,910,04* 6,1 ±0,02* 7,2±0,04**

4,110,02*А 4,510,01*А 5,4±0,01*А

* — достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля), ** - 2-й колонки, " - по сравнению с верхней строкой. ЛНГ - левоноргестрел

Таблица 7

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 (верхняя строка) и 2 ч (нижняя строка) после инъекции тромбина (1,0 мл/кг массы) на фоне ЭЭ+ЛНГ

Показатели Контрольные крысы (ТП не вводили) Тромбин введен контрольным крысам Тромбин введен на фоне ЭЭ (4,0 мкг/кг) и ЛНГ (10,0 мг/кг)

ОКАТ, % 82,1+2,2 104+2,4* 83,7±1,7*А 125+2,7** 111±1,4*А

СА, % 5,4±0,23 9,5+0,22* 6,3±0,20*А 10,8210,24** 9,7+0,25*А

МА, % 54,9±2,3 88,8±2,4* 61,3±1,3*А 98,9+1,5** 95,3+1,3*^

Ф.Р3 % 85,2+1,8 97,9+2,4* 84,2±1,3А 11211,9** 95,911,6*'

Ф. Р,с 2,5±0,05 5,9±0,03* 4,2±0,03*А 7,410,03** 6,1±0,02*А

* - достоверные отличия (р < 0,05) от 1-й контроля, ** - 2-й колонки, - от верхней строки (т.е. через 0,5 ч). ЭЭ и ЛНГ - этинилэстрадиол и левоноргестрел

Из данных этой таблицы следует, что на фоне совместного введения ЭЭ и ЛНГ реакция на тромбин усилилась, как это наблюдалось и при оценке реакции на тромбопластин. Как и в уже обсуждавшихся экспериментах, тром-боцитарные сдвиги через 0,5 ч в ответ на введение тромбина выше,_чем на введение тромбопластина, а спустя 2 ч сдвиги менее выразительны, чем в опытах с тромбопластином. Таким образом, и этинилэстрадиол, и левонорге-стрел (последний в большей дозе) усиливают сдвиги, вызываемые экзогенной или эндогенной гипертромбинемией, т.е. снижают толерантность к тромбину.

Реакция тромбоцитарного гемостаза на гипертромбинемию на фоне этинилэстрадиола или левоноргестрела при увеличении их дозы и продолжительности введения

Эксперименты проводили как в разделе 4,2 с дозой этинилэстрадиола 4,0 и 8 мкг/кг, увеличив продолжительность введения в 2 раза - до 60-ти дней и вызывая эндогенную гипертромбинемию, 1-я серия: 1) контрольная группа каким-либо воздействиям не подвергалась; 2) интактным крысам вводили в яремную вену взвесь тромбопластина (10 мг/мл, 1 мл/кг); 3) крысам инъецировали тромбопластин на 60-й день ежедневного введения этинилэстрадиола (4,0 мкг/кг); 4) крысам инъецировали тромбопластин на 60-й день введения этинилэстрадиола в дозе 8,0 мкг/кг. Число крыс в группе (здесь и далее по 10 крыс). Пробы брали через 0,5 ч после инъекции тромбина, определяя показатели активности тромбоцитов.

Введение тромбопластина (табл. 8) после 60-ти дней введения этинилэс-традиола вызвало активацию тромбоцитов в степени более высокой, чем наблюдалось на фоне 30-тидневного введения стероида (сравнить с табл. 2).

Таблица 8

Троибоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 после инъекции взвеси тромбопластина (10 мг/мл, 1,0 мл/кг массы) на фоне введения ЭЭ в течение 60-ти дней

Показатели Контрольные крысы (ТП не вводили) ТП введен ТП введен контрольным на фоне ЭЭ крысам (4,0 мкг/кг) ТП введен на фоне ЭЭ (8,0 мкг/кг)

ОКАТ, % 82,4±2,3 99,312,2* 12312,9** 13912,2**

СА, % 5,4±0,19 8,5±0,21* 11,910,23** 12,810,28**

МА, % 54,8±2,2 77,912,2* 99,011,4** 11311,9*я

Ф.Р, % 85,3±2,2 94,312,2* 11312,7** 12712,2*я

Ф. Р4 с 2,610,05 5,910,03* 6,710,04** 7,310,05*Л

* - достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля), ** - от показателей 2-й колонки, Л — от показателей 3-й колонки

При введении тромбопластина на фоне удвоенной дозы стероида, вводившейся 60 дней, изменения имеют ту же направленность, отличаясь большей глубиной: степень отклонения всех исследованных показателей от контроля выше, чем на фоне меньшей дозы, вводившейся 60 дней,2-я серия отличается от первой тем, что вместо этинилэстрадиола вводили левонорге-стрел (4,0 или 10,0 м кг/кг массы тела), отбирая пробы крови через 0,5 ч после инъекции тромбопластина и определяя в пробах те же показатели.

Результаты определений представлены в табл. 9. Здесь видно, что на фоне левоноргестрела введение тромбопластина также вызвало активацию тромбоцитов (всех исследуемых нами функций), однако, степень активации была выше, чем при введении тромбопластина на фоне 30-дневного назначения стероида.

Ешё более значительной оказалась активация тромбоцитарного гемостаза при введении тромбопластина на фоне левоноргестрела в дозе 10,0 м кг/кг (та же таблица).

3-я серия осушествлена по аналогичной схеме, с той разницей, что крысам вводили одновременно этинилэстрадиол и левоноргестрел (4,0 и 10,0 м кг/кг соответственно в течение 60 дней), отбирая пробы крови на 60-й день. Приведенные в табл. 10 данные свидетельствуют о том, что одновременное введение этинилэстрадиола и левоноргестрела, также как их раздельное введение, сопровождалось активацией тромбоцитарного гемостаза.

Таблица 9

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 после инъекции взвеси тромбопластина (10 мг/мл, 1,0 мл/кг массы) на фоне ЛИГ, вводившегося 60 дней

Показатели Контрольные крысы (ТП не вводили) ТП введен контрольны м крысам ТП введен на фоне ЛНГ (4,0 м кг/кг) ТП введен на фоне ЛНГ (10,0 мг/кг)

ОКАТ, % 81,2±2,2 99,8±2,3* 109±2,5** 128±2,2*А

СА, % 5,2±0,27 8,9±0,25* 10,5±0,22** 11,2±0,23*А

МА, % 55,2±2,4 78,3±2,5* 91,3±1,2** 109±1,8*А

Ф.Р3 84,8±2,4 93,92,3* 103±2,3** 118+2,1*А

Ф. Р4 2,7±0,06 5,7±0,02* 6,2±0,03** б,9±0,05*л

* - достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля), ** - от показателей 2-й колонки, * - от показателей 3-й колонки

Из данных, приведенных в табл. 11, следует, что : 1) существенных изменений в значениях контрольных показателей за время между 1-3 и 4-6 сериями не произошло; 2) реакция на тромбин со стороны тромбоцитарного компонента гемостаз к 0,5 ч несколько заметнее, чем на тромбопластин, а концу 2-го часа - слабее (сравнения с данными контрольных группу табл; 3) реакция на тромбин на фоне этинилэстрадиола значительнее, чем у крыс,

не получавших стероида, причем это особенно заметно через 0,5 ч, а через 2,0 ч реакция ослаблена в большей степени, чем при введении тромбоплас-тина (сравнение с подопытной группой табл. 2).

Таблица 10

Троибоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 после внутривенной инъекции взвеси ТП (10,0 мг/мл, 1,0 мл/кг массы) на фоне ЭЭ+ЛНГ, вводившихся 60 дней. Контроль и группа 2-я те же, что в табл. 9.

ОКАТ, % 81,2±2,2 99,8+2,3* 134±2,7*А

СА.,% 5,2+0,27 8,9±0,25* 11,8±0,23*А

МА, % 55,3±2,4 78,4±2,5* 114±1,5*А

Ф. Р3 84,8±2,4 92,92,4* 121±2,3*А

Ф.Р4 2,7±0,06 5,7±0,03* 6,8±0,01*А

* - достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля),

* - 2-й колонки. ТП - тромбопластин, ЭЭ и ЛНГ - этинилэстрадиол и левоноргестрел

Таблица 11

Показатели Контрольные Тромбин введен Тромбин

крысы (тромбин контрольным введен на фоне

не вводили) крысам ЭЭ (4,0 мкг/кг)

ОКАТ, % 82,1±2,1 104±2,3* 83,7±1,7*А 118±2,8** 92,2±2,1*А

СА, % 5,3±0,21 9,5±0,22* 6,3±0,21*А 11,7±0,24** 7,5±0,22*А

МА, % 54,9±2,1 88,8±2,3* 61,2±1,3*А 99,8±1,5** 82,2±1,б*А

Ф.Р3 % 85,4±1,7 97,9±2,4* 84,1±1,3А 98,9±2,1** 90,2±2,1*А

Ф. Р4,с 2,4±0,05 5,8±0,04* 4,2±0,02*А 7,3±0,05** 5,2±0,02*А

* - достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й колонки (контроля),

** - 2-й колонки, л - по сравнению с верхней строкой ЭЭ - этинилэстрадиол

В табл. 12 приведены результаты экспериментов с введением тромбина на фоне левоноргестрела.

Таблица 12

Тромбоцитарный гемостаз у крыс (п = 5) через 0,5 (верхняя строка) и 2 ч (нижняя строка) после инъекции взвеси тромбина (1,0 мл/кг массы) на фоне ЛНГ

Показатели Контрольные Тромбин крысы введен (тромбин контрольным _не вводили) крысам_

ТП введен на ТП введен фоне ЛНГ на фоне ЛНГ (4,0 мкг/кг) (10,0 мг/кг)

ОКАТ, % CA, % MA, % Ф. P3i %

Ф. Р4 с

82,1±2,1 5,3±0,21 54,9±2,1 85,4±1,7 2,4±0,05

104±2,4* 83,7±1,7*я

9,5+0,22* 6,3±0,21*я 88,8+2,3* 61,2±1,3*л

97,9±2,4* 84,1±1,3Я 5,8±0,04* 4,2±0,02*л

109±1,2**

86,8±1,4*

9,7±0,14*

6,5±0,14*

92,7±1,1**

70,311,3*"

99,7±2,1* 82,9±2,3* 6,1±0,03* 4,6±0,02*л

123±2,4** 102±1,2*л 10,8±0,22** 8,7±0,11* 99,8±1,0** 90,1±1,2*я

99,8±1,2** 92,4±1,9*я 7,4±0,05** 5,3+0,01*я

- достоверные отличия (р < 0,05) от показателей 1-й

- 2-й колонки, я - по сравнению с верхней строкой

колонки (контроля), , ЛНГ - левоноргестрел

При анализе этих данных видно, что на фоне меньшей дозы левонорге-стрела рекция на тромбоцитарный гемостаза тромбин не отличается от реакции, выявленной у контрольных крыс, как это мы наблюдали в опытах с тромбопластином, представленных выше (сравнить с табл. 3). Разница состоит лишь в том, что через 0,5 ч после инъекции тромбина реакция на его введение заметнее, а через 2 ч уже менее выражена, чем при введении тромбопластина.

По аналогии с экспериментами, в ходе которых вызывалась эндогенная гипертромбинемия (введение в вену взвеси тромбопластина) провели опыты с тромбином на фоне большей дозы этинилэстрадола с удлинением сроков введения до 60 дней.

Реакциятромбоцитарного гемостаза на гипертромбинемию на фоне этинилэстрадиола и левоноргестрела в зависимости от состояния липопероксидации в тромбоцитах

Сравнительно недавно в одной из экспериментальных работ показано, что эффекты этинилэстрадиола и левоноргестрела на гемостаз зависят от состояния ПОЛ [П.Я.Шаповалов, 2001]. Это позволило предположить, что и гемостатические сдвиги, вызываемые гипертромбинемией экзогенного или

эндогенного происхождения на фоне половых стероидов, могут зависеть от состояния процессов липопероксидации. Для проверки предположения мы провели эксперименты по следующей схеме: 1-я группа крыс - контроль интактный; 2-я группе крыс вводили тромбин; 3-й - вводили этинилэстрадиол и прооксидант (ацетат свинца) в течение 30 дней, затем тромбин; 4-й - вводили этинилэстрадиол и антиоксидант (диме-фосфон) в течение 30 дней, затем тромбин; 5-й - вводили левоноргестрел и прооксидант в течение 30 дней, затем - тромбин; 6-й - вводили левоноргестрел и антиоксидант в течение 30 дней, затем тромбин. Через 0,5 и 2 ч после инъекции тромбина брали пробы крови, определяя, наряду с уже рассматривавшимися показателями тромбоцитарного гемостаза, содержание диеновых конъюгат /ДК/, ТБК-активных продуктов /ТБК/ и период индукции /ПИ/ в тромбоцитах с тем, чтобы оценить сдвиги ПОЛ и антиокси-дантной активности в этих клетках. Дозы вводимых соединений приведены в таблицах 15-16. В табл. 15 приведены результаты наблюдений за крысами 14-й групп. Анализ этих данных указывает на то, что тромбин, введенный на фоне прооксиданта (ацетата свинца), повышает прокоагулянтную активность тромбоцитов в значительно большей степени, чем это наблюдается при введении тромбина без предварительного введения прооксиданта или при введении тромбина на фоне этинилэстрадиола (сопоставить с данными, приведенным в табл. 5). Введение антиоксиданта (димефосфона) заметно ослабило сдвиги в тромбоцитарном гемостазе, вызываемые тромбином.

Следовательно: 1) реакция на тромбин интенсивнее при ускоренном ПОЛ в тромбоцитах, а угнетение ПОЛ ослабляет эту реакцию (повышает толерантность к тромбинемии); 2) эффекты этинилэстрадиола и прооксиданта на толерантность к тромбинемии суммируются. Видимо, этинилэстрадиол может реализовать свое влияние на толерантность через активацию ПОЛ.

Тромбоцитарный гемостаз при введении этинилэстрадиола или левоноргестрела на фоне комплексного антиоксиданта компливита и без него

В предыдущем разделе мы показали, что реакция тромбоцитарного гемостаза на тромбин, усиливаемая половыми стероидами, стимулируется про-оксидантами и угнетается антиоксидантами. Работами нашей лаборатории ранее установлено, что активность тромбоцитов зависит от интенсивности ПОЛ в них [ИАДементьева, 1998; ИАЗарубина, 1998; П.Я.Шаповалов, Э.А.Шабанов, 1999; А.Ш.Бышевский и др., 2000]. Однако, в этих работах оценивали эффекты комплекса витаминов А, Е, С и Р, представляющих собой ловушки свободных радикалов. Мы же намечали изучить эффект более мощного антиоксиданта -компливита, который наряду с ловушками свободных радикалов (витамины А, Е, С и Р) содержит ещё и витамины группы В, аминокислоты.

Схема 1-й серии опытов: 1-я группа - контроль, 2-я - получала этинилэстрадиол, 3-я - компливит (0,18 мг/100 витамина А на 100 г массы), 4-я - компливит (та же доза) и этинилэстрадиол. В пробах крови определяли те же показатели состояния тромбоцитарного гемостаза, что и ранее, а также

показатели активности ПОЛ и, в отличие от цитированных работ, интегральный показатель уровня антиоксидантной защиты - период индукции /ПИ/.

Таким образом, компливит, действуя как антиоксидант (ограничение ПОЛ и повышение антиоксидантной активности), устранил эффекты этини-лэстрадиола на тромбоцитарный гемостаз, причем в большей степени, чем комплекс витаминов А, Е, С и Р, как это наблюдали ранее [А.Ш.Бышевский и др., 2001]. В следующей серии опытов аналогичным образом изучали эффекты левоноргестрела. Как показано выше, левоноргестрел в дозе 4 мкг/ кг практически не изменяет тромбоцитарного гемостаза при введении в течение 30 дней, в дозе 10,0 мкг/кг левоноргестрел активирует прокоагулян-тные свойства тромбоцитов при одновременной активации ЛОЛ. В настоящей части, работы использовали именно эту дозу стероида (в таких соотношениях с эстрогеном ЛНГ содержится в составе таблеток 2-й фазы ригеви-дона -- препарата для комбинированной ОК).

Схема 2-й серии опытов: 1-я группа - контроль, 2-я - получала левоноргестрел (10,0 мкг/кг), 3-я - компливит (0,18 мг/100 витамина А на 100 г массы), 4-я - компливит и левоноргестрел (те же дозы). В пробах крови определяли те же показатели состояния тромбоцитарного гемостаза и сво-боднорадикального окисления, что и в первой серии этой части работы. Результаты эксперимента, приведенные в табл. 18, позволяют отметить следующее. Введение левоноргестрела (группа 2-я) сопровождалось повышением прокоагулянтной активности тромбоцитов - рост спонтанной и максимальной индуцированной агрегации, увеличенное высвобождение тромбо-цитарных факторов свертывания.

Введение компливита на фоне левоноргестрела предупредило развитие гемостатических сдвигов, вызываемых этим половым стероидом. Введение компливита (как на фоне левоноргестрела, так и без него) в этой серии опытов ограничивало ПОЛ и повышало антиоксидантную активность примерно в той же степени, что в предыдущей. Следовательно, компливит заметно ограничивает или почти полностью предупреждает изменения тромбоцитарного гемостаза, вызываемые этинилэстрадиолом или левоноргестрелом. Эту способность компливита можно связывать с его антиоксидантной активностью — рост антиоксидантной защиты и угнетение ПОЛ в тромбоцитах совпадают с ограничением прокоагулянтных свойств тромбоцитов, являющихся инициаторами гемокоагуляционных сдвигов [И.В.Селиванова, 1994; Л.С.Лошкаре-ва, 1999].

В 3-й серии экспериментов этой части работы изучили тромбоцитарный компонент гемостаза при введении комбинации этинилэстрадиол-левонор-гестрел на фоне комплексного антиоксиданта компливита и без него по прежней схеме: 1-я группа - контроль, 2-я - получала этинилэстрадиол (4,0 мкг/кг) и левоноргестрел (10,0 мкг/кг), 3-я - компливит (0,18 мг/100 витамина А на 100 г массы), 4-я - компливит, этинилэстрадиол и левоноргестрел (те же дозы). Определяли те же показатели тромбоцитарного гемостаза и свободнорадикального окисления, что в 1 - 2-й сериях экспериментов этой части работы. Завершая изложение данных, полученных в эксперименталь-

ной части работы, отметим следующее; оказалось, что этинилэстрадиол в дозах, угнетающих овуляцию у крыс, а также в больших дозах ограничивает способность крыс переносить гипертромбинемию. Такой же эффект вызывает введение левоноргестрела в дозах относящихся к испытанным дозам этинилэстрадиола, так как соотносятся дозы этих стероидов в двухфазном оральном контрацептиве - ригевидоне. Комбинация этинилэстрадиол+ле-воноргестрел усиливает тромбоцитарные сдвиги, наблюдаемые при их раздельном введении (неполная суммация эффектов). Способность этинилэст-радиола и левоноргестрела активировать тромбоцитарный гемостаз и снижать переносимость гипертромбинемии усиливается на фоне активации процессов ПОЛ прооксидантом и ослабляется на фоне подавления этих процессов антиоксидантом. Комплексный антиоксидант компливит, вводимый совместно с этинилэстрадиолом, левоноргестрелом или с обоими одновременно, практически полностью устраняет изменения тромбоцитарного гемостаза, возникающие при введении половых стероидов и ограничивает гемоста-тические сдвиги, вызываемые экзогенной тромбинемией на фоне введения половых стероидов. Это явилось обоснованием для представленных далее наблюдений, цель которых - изучить эффективность компливита как средства коррекции гемостатических сдвигов, возникающих при введении риге-видона - двухфазного орального контрацептива, содержащего этинилэст-радиол и левоноргестрел.

Влияние ригевидона (комбинация этинилэстрадиол-левоноргестрел) на гемостаз у женщин в условиях угнетения ПОЛ антиоксидантным комплексом копмливитом. По завершении экспериментальных исследований, мы обследовали группу женщин, получавших двухфазный оральный контрацептив ригевидон, представляющий собой комбинацию этинилэстрадиол-левонор-гестрел (по 0,05 мг каждого в таблетках первой фазы - 11 дней, 0,05 мг этинилэстрадиола и 125 мг левоноргестрела в таблетках второй фазы - 10 дней). Наблюдали 65 женщин детородного возраста (23-35 лет), получавшие ригевидон (1 табл. 1-й фазы 1 раз в день 11 дней, затем 1 табл. 2-й фазы 10 дней, перерыв 7 дней и т. д.). Пробы крови у всех брали перед первым приемом ОК. Затем женщины попарно относили к группе сравнения или основной. Женщины обеих групп получали регивидон как указано. Женщины группы сравнения дополнительным воздействиям не подвергались, женщины основной группы одновременно с ригевидоном получали компливит (1 табл. 1 раз в день первые три недели цикла, затем перерыв на 7 дней, повторение в течение каждого цикла). Пробы брали до приема ОК (65 женщин), после 3-х циклов - 51 (24 из группы сравнения и 27 - из основной), после 6-и циклов - 47 (25 и 22), после 8 циклов обследованы 32 женщины (15 и 17). Принимая во внимание отсутствие сведений в состоянии гемостаза при использовании ригевидона как контрацептива, рассмотрим прежде всего.

Так, после трёх циклов приема препарата выявилась тенденция к укорочению АВР и АЧТВ. Статистически это не подтверждается, однако можно говорить о выраженной тенденции, тем более что при одновременном приеме с ригевидоном антиоксиданта выявляется после трех циклов противопо-

ложная тенденция, подтвержденная в одном случае (удлинение АВР) и статистически. В реальности такой тенденции убеждает и то, что после шести циклов приема ригевидона выявляется уже статистически достоверное укорочение АВР и АЧТВ (? на 8 и 10%).

Таким образом, можно констатировать, что назначение ригевидона в качестве комбинированного ОК приводит к активации гемостаза - тромбоцитарного и биохимического звеньев, что достигает такой степени, когда можно говорить о гиперкоагулемии, а учитывая сдвиги скорости внутрисосудистого свертывания крови и о начальной (гиперкоагулемической) фазе диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Следует отметить, что после восьми циклов прирост гемостатического потенциала происходил замедленно, в итоге состояние гемостаза, зафиксированное после шести циклов, оставалось примерно таким же и после восьми. Важная особенность - наряду с активацией гемостаза наблюдалась у обследуемых в тромбоцитах активация ПОЛ при одновременном снижении антиоксидантной активности. Введение компливита ограничило вызываемые ригевидоном изменения, и придало им отчасти противоположную направленность, что позволяет считать целесообразным его применение как средства неспецифической коррекции гемостатических сдвигов при назначении ОК.

выводы

1. Введение антиовуляторной дозы этинилэстрадиола или левоноргестре-ла белым крысам повышает чувствительность к гипертромбинемии (экзо-и эндогенной), что проявляется углублением гипокоагулемии потребления, ускорением постоянного внутрисосудистого свертывания, повышением прокоагулянтной активности тромбоцитов.

2. Способность этинилэстрадиола и левоноргестрела снижать переносимость гипертромбинемии увеличивается при ускорении липопероксида-ции и снижении антиоксидантного потенциала, падает при торможении ПОЛ и повышении антиоксидантного потенциала.

3. Рост чувствительности к гипертромбинемии при введении этинилэстради-ола или левоноргестрела обусловлен их свойством увеличивать общую свертываемость крови, ускорять постоянное внутрисосудистое свертывание крови и увеличивать прокоагулянтную активность тромбоцитов одновременно с повышением интенсивности ПОЛ и снижением антиок-сидантного потенциала. Прооксиданты (антиоксиданты) усугубляют (ослабляют) сдвиги, вызываемые гормонами.

4. Использование женщинами двухфазного орального контрацептива ри-гевидона (комбинация этинилэстрадиол и левоноргестрел) ведет к активации гемостаза, проявляющейся ростом общей свертываемости крови, ускорением постоянного внутрисосудистого свертывания крови, ростом прокоагулянтных свойств тромбоцитов и интенсивности ПОЛ, а также снижением антиоксидантной активности. Изменения усиливаются с увеличением длительности приёма ригевидона.

5. Назначение комплексного антиоксиданта ригевидона женщинам при использовании ригевидона ограничивает гемостатические сдвиги, устраняет активацию ПОЛ и снижение антиоксидантного потенциала.

6. По данным эксперимента и по результатам наблюдений за женщинами, принимающими ригевидон для контроля гемостаза целесообразно определять РКМФ и особенно фактор Р4.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении ОК, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел целесообразно контролировать состояние гемостаза после трёх и шести циклов, определяя наряду с показателями общей свертывающей активности крови - АВР и АЧТВ, содержание РКМФ и фактора Р4 плазмы, уровень которого изменяется достаточно рано и в заметной степени.

2. Для ограничения гемостатических сдвигов при проведении оральной контрацепции ригевидоном целесообразно назначать одновременно с контрацептивом комплексный антиоксидант компливит (по 1 таблетке в дни приема ригевидон).

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эстроген-прогестагенные оральные контрацептивы и гемостаз.//Журн. «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» 1999 г. (соавт. Полякова В. А., Бышевский А. Ш., Галян С. Л., Ральченко С. Л., Карпова И. А., Рудзевич А. Ю., Шаповалов П. Я., Шабанов Э. А.).

2. Побочные эффекты и осложнения гормональных контрацептивов.// Журн. «Влияние эстроген - гестагенных препаратов на гемостаз при клиническом применении в гинекологии» 1999 г. (соавт. Полякова В. А., Бышевский А. Ш., Галян С. Л., Ральченко И. В.).

3. Состояние гемостаза при заместительной гормональной терапии у женщин в перименопаузе.// Журн. «Влияние эстроген-гестагенных препаратов на гемостаз при клиническом применении в гинекологии» 1999 г. (соавт. Полякова В. А., Бышевский А. Ш., Галян С. Л., Ральченко И. В.).

4. Влияние тиреодных гормонов на толерантность к тромбину//Научный вестник ТМГА. - 2000. - 3. - С. 88-89 (соавт. О. Ф. Мысник, Р. Г. Алборов, А. И. Волков).

5. Гемостаз при назначении ригевидона на фоне угнетения компливитом перекисного окисления липидов//Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - 1(5). - Приложение. - С,141-144 (соавт. П. Я. Шаповалов)

6. Влияние бициллина, цефазолина и гентамицина на тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз//Международный симпозиум по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза. Россия 2004. - 1(9). - Журнал. - С,29 (соавт. Ральченко, Тетерина Е. А.).

7. Зависимость коагуляционной активности тромбоцитов /ТЦ / от интенсивности свободнорадикальных процессов//Научные конференции г. Кисловодск 2004. — 1(15). - Журнал. - С. 35 (соавт. Ральченко И. В., Тетерина Е. А., Курлович Н. А.).

8. Обоснование целесообразности профилактики гемостазиологических сдвигов при назначении эстроген-гестагенных преператов витаминами-антиок-сидантами//Методические рекомендации. - Тюмень 2000 (соавт. П. Я. Шаповалов, Э. А. Шабанов, Н. В. Грачева, О. Ф. Мысник, В. А. Полякова, И. А. Карпова, В. В. Юдин).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВР - активированное время рекальцификации

АЧТВ - активированное частичное тромбоп ласти новое время

ДК - диеновые коньюгаты

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ЛНГ - левоноргестрел

МА - максимальная агрегация, индуцированная АДФ

МРА - максимальный размер агрегатов

MPAi - МРА при АДФ-индуцированной агрегации

МСА - максимальная скорость агрегации

ОК - оральные контрацептивы

ОКАТ - общая коагуляционная активность тромбоцитов

ПДФ - продукты деградации фебрина

ПОЛ - прекисное окисление липидов

РКМФ - растворимые комплексымономерного фибрина

tg а - скорость агрегации

ТБК - ТБК-активные продукты (продукты взаимодействующие

с тиобарбитуровой кислотой

ЭЭ - этинилэстрадиол

у.е. - условные единицы

ФГ - фибриноген

Ф. (фф). - Фактор (факторы)

АРСАЕВА ТАМАРА ДЖАНЕДИЕВНА

ВЛИЯНИЕ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛА И ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛА НА СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА

03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 17.11.2004 г. Печать ризограф. Печ. листов 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 105.

Отпечатано в типографии издательского центра «Академия» Лицензия ИД № 05351 от 10.07.2001 г.

В 25 0 17

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Арсаева, Тамара Джанедиевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЭСТРОГЕНЫ И ГЕСТАГЕНЫ В РЕГУЛЯЦИИ ГЕМОСТАЗА (обзор литературы).

2.1. Влияние оральных контрацептивов на гемостаз.

2.2. Влияние оральных контрацептивов на гемостаз у женщин.

2.3. Влияние заместительной гормональной терапии на гемостаз у женщин в менопаузе.

2.4. Эстрогены-прогестагены и перекисиое окисление липидов.

3. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Выбор дозы половых стероидов для экспериментов на крысах.

4.2. Реакция тромбоцитарного гемостаза на эндогенную и экзогенную гипертромбинемию на фоне этинилэстрадиола и левоноргестрела, вводимых совместно и порознь.

4.3. Реакция тромбоцитарного гемостаза на гипертромбинемию на фоне этинилэстрадиола или левоноргестрела при увеличении их дозы и продолжительности введения.

4.4. Реакция тромбоцитарного гемостаза на гипертромбинемию на фоне этинилэстрадиола и левоноргестрела в зависимости от состояния липопероксидации в тромбоцитах.

4.5. Тромбоцитарный гемостаз при введении этинилэстрадиола или левоноргестрела на фоне комплексного антиоксиданта компливита и без него.

4.6. Влияние комплексного антиоксиданта компливита на реакцию тромбоцитарного гемостаза, вызываемую гипертромбинемией на фоне этинилэстрадиола и левоноргестрела.

4.7. Влияние ригевидона (комбинация этинилэстрадиол-левоноргестрел) на гемостаз у женщин в условиях угнетения перекисного окисления липидов антиоксидантным комплексом копмливитом.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на состояние тромбоцитарного гемостаза"

Актуальность проблемы. При применении препаратов для заместительной гормональной терапии /ЗГТ/ или оральной контрацепции /ОК/ (К.Корн, 1998; В.Н.Серов; C.B. Пауков, 1998; В.А.Полякова и др., 1999 а, б в; Vermeiden, 1997; B.B. Юдин, 2001) возможны побочные эффекты эстрогенов и гестагенов, являющихся компонентами этих препаратов (Brinton, 1996; Ranganatan е.а., 1996; Dusterberg, Brill, 1998). Обнаружено, что их применение вызывает ряд осложнений (Bellinger е.а., 1998; Thom è.a., 1977; Lindberg е.а., 1989). Среди них велика доля нарушений гемостаза (В.Н.Прилепская, 1997; И.А.Пузырькова, 1999; И.Н. Бокарев, 2002) и, связанных с ними таких осложнений, как инсульт головного мозга, расстройства коронарного кровотока, субарахноидальные кровоизлияния, венозная тромбоэмболия и др. (Р.Г.Бороян, 1997; В.А.Полякова и др., 1999 в; Farmer, Preston, 1995; Bellinger е.а., 1998; Nakano е.а., 1998).

В многочисленных публикациях (А.А.Куземин, 1998; А.Ш.Бышевский, 1996, 1999; Norris е.а., 1996, 1997; Pinto е.а., 1997; Miller е.а., 1994, 1996; Wessler, 1992) отражена связь нарушений гемостаза с инфарктом миокарда и иными сердечно-сосудистыми осложнениями у женщин, использующих OK или подвергающихся ЗГТ препаратами с эстрогенным или гестагенным компонентами.

Это привлекло внимание к изучению гемостаза с учетом расширяющегося использования эстрогенов и гестагенов (Е.Ф.Котовщикова и др. 2002; Corson, 1990; Gorodeski, 1994; Kosano, Nishigori, 1994; Tranquilli е.а., 1995).

Отдельные работы свидетельствуют о влиянии эстрогенов и гестагенов на интенсивность перекисного окисления липидов /ПОЛ/ (Tranquilli, 1995; Vehr, 1997; Gordon, 1998), на липидный спектр плазмы крови (Kafkasli е.а., 1998; Mueck е.а., 1998), что может через изменения атерогенности отражаться на гемостазе (Holvoet, Collen, 1997, 1998). Это важно ещё и потому, что существует тесная связь между ПОЛ и гемостазом (С.Л.Галян, 1993; И.П.Кайдашев и др., 1995; Е.А.Винокурова, 1999; Л.И.Рейхерт и др., 2000; О.И.Гоголева, 2000;

Г.Х.Мирсаева и др. 2002; И.В.Ральченко, Е.А.Тетерина, 2002).

Представления о механизмах связи ПОЛ-гемостаз (В.Г.Соловьев, 1997; И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко(1998), Т.П.Шевлюкова, 1996, 1999, 2000; Е.Ф.Котовщикова и др., 2002; Н.В.Грачева, 2002), значительная роль активации тромбоцитов в механизме этой связи (Н.Н.Самсонова и др. 2002), единичные данные об изменениях ПОЛ под влиянием гестагенов или эстрогенов определяют необходимость продолжить изучение влияния этих гормонов на тромбо-цитарный гемостаз крови и состояние ПОЛ. Такие исследования имеют не только теоретическое значение, но и позволяют оценить целесообразность применение антиоксидантов при назначении ОК или ЗГТ. Этим определено направление наших исследований.

Цель работы — установить, как этинилэстрадиол, левоноргестрел и их сочетания в соотношениях, присутствующих в двухфазных комбинированных ОК, влияют на толерантность к экзогенной или эндогенной гипертромбинемии и тромбоцитарный гемостаз в зависимости от интенсивности липопероксида-ции в тромбоцитах; оценить целесообразность использования компливита для коррекции гемостатических сдвигов при назначении одного из комбинированных ОК- ригевидона - женщинам.

Задачи исследований:

1. Изучить изменения прокоагулянтной активности тромбоцитов при введении экспериментальным животным этинилэстрадиола и левоноргестрела и их комбинаций в составе пищевого рациона.

3. Изучить зависимость сдвигов в тромбоцитарном гемостазе у животных, получавших половые стероиды на фоне активации и угнетения ПОЛ проокси-дантом и антиоксида! 1ТОМ.

4. Изучить зависимость сдвигов в тромбоцитарном гемостазе у животных при введении этих стероидов в составе рациона, дополненного комплексным антиоксидантом компливитом.

5. Оценить целесообразность назначения компливита для ограничения гемостатических сдвигов у женщин при оральной контрацепции ригевидоном.

Научная новизна. Показано впервые, что экзогенная или эндогенная ги-пертромбинемия на фоне этинилэстрадиола или левоноргестрела, вводившихся совместно или раздельно, вызывает более глубокую гипокоагулемию потребления, чем у животных, не получавших эти стероиды.

Установлено, что способность животных переносить гипертромбинемию эндогенного или экзогенного происхождения, уменьшающаяся под влиянием этинилэстрадиола или левоноргестрела, растет при угнетении липопероксида-ции и снижается при её активации.

Получено новое подтверждение зависимости влияния этинилэстрадиола и левоноргестрела на тромбоцитарный гемостаз от состояния ПОЛ в тромбоцитах, что одновременно указало на роль тромбоцитов в изменениях гемостаза при активации процессов липопероксидации.

Установлено, что при введении женщинам ригевидона в качестве ОК у них повышается гемостатический потенциал, что проявляется после трёх и более циклов прогрессирующим ростом общей свертывающей активности, скорости непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и увеличением про-коагулянтных свойств тромбоцитов.

Обнаружена способность комплексного антиоксиданта компливита, ограничивать у женщин, принимающих ригевидон гемостатические сдвиги.

Практическая ценность работы. В процессе выполнения работы получены данные, свидетельствующие о необходимости и целесообразности продолжить изучение эффективности применения антиоксидантов для ограничения гемостатических сдвигов, вызываемых половыми стероидами. Установлены необходимость контроля за состоянием гемостаза при назначении оральных гормональных контрацептивов и влияние комплексного антиоксиданта компливита, ограничивающего гемостатические сдвиги у женщин при назначении орального контрацептива ригевидона. '

Основные результаты работы освещаются в лекциях для студентов лечебного факультета по курсам «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».

Апробация и публикации. Основные положения диссертации доложены на Международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2000, 2001), на Региональной конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 1999), на VI и VII Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (М., 2001, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 8 журнальных статей и 1 брошюра с методическими рекомендациями.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов исследования, главы с изложением собственных исследований, обсуждения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Арсаева, Тамара Джанедиевна

6. выводы

1. Введение антиовуляторной дозы этинилэстрадиола или левоноргестре-ла белым крысам повышает чувствительность к гипертромбинемии (экзо- и эндогенной), что проявляется углублением гипокоагулемии потребления, ускорением постоянного внутрисосудистого свертывания, повышением прокоагу-лянтной активности тромбоцитов.

2. Способность этинилэстрадиола и левоноргестрела снижать переносимость гипертромбинемии увеличивается при ускорении липопероксидации и снижении антиоксидантного потенциала, падает при торможении ПОЛ и повышении антиоксидантного потенциала.

3. Рост чувствительности к гипертромбинемии при введении этинилэстрадиола или левоноргестрела, обусловлен их свойством увеличивать общую свертываемость крови, ускорять постоянное внутрисосудистое свертывание крови и увеличивать прокоагулянтную активность тромбоцитов одновременно с повышением интенсивности ПОЛ и снижением антиоксидантного потенциала. Прооксиданты (антиоксиданты) усугубляют (ослабляют) сдвиги, вызываемые гормонами.

4. Использование женщинами двухфазного орального контрацептива ри-гевидона (комбинация этинилэстрадиол и левоноргестрел) ведет к активации гемостаза, проявляющейся ростом общей свертываемости крови, ускорением постоянного внутрисосудистого свертываиия крови, ростом прокоагулянтных свойств тромбоцитов и интенсивности ПОЛ, а также снижением антиоксидант-ной активности. Изменения усиливаются с увеличением длительности приёма ригевидона.

5. Назначение комплексного антиоксиданта компливита женщинам при использовании ригевидона ограничивает гемостатические сдвиги, устраняет активацию ПОЛ и снижение антиоксидантного потенциала.

6. По экспериментальным данным и по результатам наблюдений за женщинами, принимающими ригевидон для контроля гемостаза целесообразно определять РКМФ и особенно фактор Р4.

Практические рекомендации:

1. При назначении ОК, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел целесообразно контролировать состояние гемостаза после трёх и шести циклов, определяя наряду с показателями общей свертывающей активности крови -АВР и АЧТВ, содержание РКМФ и фактора Р4 плазмы, уровень которого изменяется достаточно рано и в заметной степени.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Арсаева, Тамара Джанедиевна, Тюмень

1. Айламазян Э.К. Антиоксиданты в комплексной терапии позднего токсикоза беременных и связанной с ним хронической гипоксии плода // Акуш. и гин.-3.-1991.- С.30-31

2. Айламазян Э.К. Планирование семьи. Методы контрацепции. Санкт1. Петербург, 1997. 132 с.

3. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки.1. М.:Мир, 1994. т. 1.

4. Алексеева Е.А., Голиков П.П. Адренорецепторы тромбоцитов // Гематол. итрансфузиол. 1989. - 2. - С. 49-54

5. Алмазов В.А., Гуревич B.C., Попов Ю.Г. и др. Структура и функции рецепторов тромбоцитов человека // Гематол. и трансфузиол. 1990. - 10. - С. 25-29.

6. Алмазов В.А., Гуревич B.C., Шаталина Л.В. и др. Роль гипероксидации липидов в нарушении структурной организации тромбоцитарных мембран // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1992. - 114. - 9. - С. 265-267.

7. Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. М.:1. Мир, 1994.-т. 1.-515 с.

8. АльтшулерМ.Ю. Метаболический синдром: антитромбогенная активностьсосудистой стенки, инсулиновая секреция, показатели липидного обмена // V Всеросс. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. М.: 2000. - С. 24-27

9. Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии. М.: Наука. — 1965.-С. 154-155

10. Базазьян Г.Г. Диетический фактор, атеросклероз и система свертываниякрови. М: Медицина, 1982, 271 с.

11. М.Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: 1995. 243 с.

12. Балуда В.П., Балуда М.В.,А.П.Гольдберг и др. Претромботическоесостояние. Тромбоз и его профилактика. — М.-Амстердам: «Зеркало-М». — 1999. -121 с

13. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М., 1998. — 44 с.

14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.,: Медицина, 1988.-528 с.

15. Баркаган З.С. Очерки антитромботической профилактики и терапии. — М.: Нъюдиамед. 2000. - 112 с

16. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. — М.: Ньюдиамед. 1999. - 217 с

17. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. М.: 2000а. - С. 39-43

18. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М.: 20006. — С. 47-52

19. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000в. - 1. - С. 6-7.

20. Бокарев И.Н. Проблема постоянного и диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания крови. Как их понимать? // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000г. - 2(2). - С. 9-11

21. Бокарев И.Н., Крашутский В.В., Савин A.A. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови и ДВС-синдром // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2000г. 2(2). - С. 39

22. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. Москва 1997.

23. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного // Биоантиоксидант. Тюмень. - 1997. - С. 3-4.

24. Бышевский А.Ш. Влияние экспериментального гипо- и гипертиреоза на содержание витамина С в тканях морских свинок // Пробл. эндокринол. и гормонотерапии. 1960.-3.-С. 15-17

25. Бышевский А.Ш. Влияние некоторых витаминов на уровень гуморальных агентов и функциональную активность физиологической противо-свертывающей системы: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. Львов, 1966. -27 с

26. Бышевский А.Ш. Влияние витамина А, никотиновой кислоты, витаминов В(2 и Е на толерантность крыс к тромбину // Матер. 1-й конф. укр. фармакол. общества. Тернополь, 1966. - С. 27-28

27. Бышевский А.Ш. Витамины и гемокоагуляция. Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство, 1978. - 128 с.

28. Бышевский А.Ш. О непрерывном осуществлении процесса свертывания крови // Гематол. и трансфузиол., 1984. — 7. С. 36-40.

29. Бышевский А.Ш., Волков А.И. Гемостаз и перекисное окисление липидов при разных тиреоидных состояниях // Тромбоз, гемостаз и реология. -2000.-3.-С. 33-36

30. Бышевский А.Ш., Галян C.JL, Левен П.И. и др. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена. — Свердловск: Средне-Уральское книжное из-во. 1987.-205 с.

31. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Вакулин A.A. и др. Влияние эритроцитов и лейкоцитов на активацию тромбоцитов in vitro // Доктор Лэндинг. 1997. - 116. - С. 37-40.

32. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Дементьева и др. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение).- Тюмень, 1996.- 250с.

33. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Ральченко И.В. и др. Влияние аспирина на ге-мокоагуляционные сдвиги, вызыванные тромбинемией // Вопр. мед. химии. 1997. - 33. - 4. - С. 13-15.

34. Бышевский А.Ш., Зубаиров Д.М., Терсенов O.A. // Тромбопластин. Новосибирск: Изд-во БОГУ, 1993. - 177 с

35. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Витамины и здоровье женщины. Красноярск, 1991. - 191 с.

36. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Свертываемость крови при реакции напряжения. Свердловск: Средне-Уральское книжное, изд-во, 1986. - 172 с.

37. Бышевский А.Ш., Соловьев В.Г., Селиванова И.В. Патент № 2061953 на «Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов». Публикация в Бюлл. № 16. 10. - 06. 1996.

38. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A., Чирятьев Е.А. и др. Биохимические компоненты свертывания крови. Свердловск: изд-во Уральского университета. 1990. - 212 с.о

39. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Вакулин A.A. и др. Влияние эритроцитов и лейкоцитов на активацию тромбоцитов in vitro // Доктор Лэндинг. 1997. - 1 16. -С. 37-40.

40. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Дементьева И.А. и др. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты // Укр. биохим. журн. 1997. - 69. - 2. - С. 96-101.

41. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., И.А.Дементьева и др., Клетки крови в реализации связи перекисного окисления липидов и гемостаза // Труды пробл. комиссии при Межведомственном научном Совета по гематологии и тансфузиологии РАМН. Барнаул, 2000. - С.156-163

42. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Ральченко И.В. и др. Гипертиреоз и гемостаз (обзор) // Научный Вестник ТГМА. 1999. - 2. С.3-7.

43. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Соловьев В.Г. и др. Влияние витаминов А, Е, С и Р на гемокоагуляционные свойства эритроцитов и агрегацию тромбоцитов при тромбинемии // Укр. биохим. журн. 1992. - 2. - С. 85-91.

44. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Шафер В.М. и др. Влияние витаминов А, Е, С, Р и РР на свертываемость крови при экспериментальной тромбопласти-немии //Вопр. питания, 1989. 6. - С. 50-52.

45. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Свертываемость крови при реакции напряжения. Свердловск: Средне-Уральское кн. изд-во, 1986. - 172 с.

46. Бышевский А.Ш., Мохнатов B.C. Метод определения антиплазмина в сыворотке крови // Система свертывания крови и фибринолиз: матер. III Всес. конф. Львов-Киев: Здоровья, 1969. С. 220-221.

47. Бышевский А.Ш., Мухачева И.А., Шафер В.М. Способ определения содержания продуктов деградации фибрина в плазме // Авторское свидетельство на изобретение № 1659855. Бюлл. № 24. - 30. 06. 1991

48. Бышевский А.Ш., Полякова В.А., Шевлюкова Т.П. Гемостаз при физиологической и осложненной гестозом беременности. Тюмень, 1999. — 47 с

49. Бышевский А.Ш., Соловьев В.Г., Селиванова И.В. Патент № 2061953 «Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов». Бюлл. № 16. - 10. 06. 1996.

50. Бышевский А.Ш., Соловьев Г.С., Соловьев В.Г., Соловьев C.B. Влияние витаминов А, Е, С , Р на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови в эксперименте // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1992. — 2. - С. 262265.

51. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A., Галян C.JL и др. Биохимические компоненты свертывания крови. Св-ск: Изд-во Уральского ун-та, 1990. - 209 с.

52. Вакулин A.A. Гемокоагуляция при переломах длинных трубчатых костей и остеосинтезе, влияние комбинации витаминов-антиоксидантов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень, 1993. -23

53. Вакулин A.A. Гемокоагуляция при хирургическом лечении переломов длинных трубчатых костей // В кн.: Обмен веществ в норме и патологии. -Тюмень. 1992. - С. 19-19

54. Вакулин A.A. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния перекисного окисления липи-дов: Автореф. дисс .докт. мед. наук. Челябинск. - 1998. - 42 с.

55. Весельский И.Ш., Сонник A.B. Применение корректоров процессов перекисного окисления липидов и гемостаза в комплексном лечении больных с цереброваскулярными расстройствами // Ж-л неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1997. - 2. - С. 51-54.

56. Винокурова Е.А. Коррекция антиоксидантами и аспирином гемостазиологи-ческих сдвигов у беременных с поздним гестозом: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Барнаул, 1999. — 22 с

57. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Медицинское информационное агентство. — 1997. — 765 с.

58. Вихляева Е.М., Асымбекова Г.У., Андреев К.П. и др. Российский опыт применения малых доз аспирина у беременных с риском развития перинатальной патологии // Вестник Росс, ассоц. акушеров-гинекологов.-1997.- 2.-С.85-88.

59. Власов А.П., Тарасова Т.В., Дубовская Т.Н. и др. Влияние токоферола ацетата на систему гемостаза при остром воспалительном процессе // V Все-росс. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. -М.: 2000.-С. 55-56

60. Волков А.И. Влияние антиоксидантов на гемостаз у больных с гипертирезом // Матер. 6-й итоговой научн. конф. студентов и молодых ученых. Киров, 20006.-ч.2.-С. 13

61. Волков А.И. Гемокоагуляция и тромбоцитарный гемостаз при ДТЗ // Матер. 6-й итоговой научн. Конф. студентов и молодых ученых. Киров, 2000а. -ч.2.-С 13

62. Волков А.И. Тромбоцитарный гемостаз и ПОЛ при разных тиреоидных состояниях // Научный вестник ТГМА. 2000в. - 2. - С.108-111

63. Волков А.И. Гемостаз у больных с тиреотоксикозом // V Всеросс. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром." Проблемы лечения. — М.: 2000г. —1. С. 56-57

64. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цуйликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск: ЧГМА. - 2000. - 167 с

65. Габбасов З.А., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов // Лабораторное дело, 1989, №10, с.15 16

66. Габриелян Э.С., Акопов С.А. Клетки крови и кровообращение. Ереван: Айя-стан, 1985.-398 с.

67. Гаврилова JI.B., Инчина В.И. Влияние димефосфона на гемостаз и функциональный резерв эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией // V Всеросс. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. М.: 2000. - С. 58-59

68. Галкин A.A. Особенности метаболизма липидов у женщин с физиологическим и патологическим течение климктерического периода: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Пермь, 2000. 22 с.

69. Галян C.JI. Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксидантами нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Челябинск, 1993. - 44 с.

70. Галян С.Л., Бышевский А.Ш., Шафер В.М. и др. Гемокоагуляционные сдвиги при операционной травме и экзогенной тромбопластинемии на фоне витаминизации // Вопр. мед.химии, 1990. -2. С.41-45.

71. Галян С.Л., Вакулин A.A., Дементьева И.А. Защитный эффект аспирина на фоне введения витаминов-антиоксидантов // Научный вестник ТГУ. Биология. 1997.-2.-С. 50-53.

72. Галян С.Л., Вакулин A.A., Ральченко И.А. и др. // Медико-биологический вестник им. Я.Д.Витебского. — 19976 — 1. С.8-9.

73. Гарганеева A.A., Тепляков А.Т., Петроченко Е.В. Эффективность коррекции расстройств тромбоцитарного плазменного гемостаза и микроциркуляции антиоксидантом эмоксипином у больных инфарктом миокарда // Биоан-тиоксидант. Тюмень. - 1997. - С. 64-66.

74. Грицюк А.И., Петрусь В.Г. Тромбоэмболические осложнения, свертывающая и фибринолитическая системы крови у больных инфарктом миокарда в возрастном аспекте // Вестн. АМН СССР. 1980. 3. - С. 37-40.

75. Гоголева О.И. Вибрационная болезнь у рабочих угольных шахт: Авто-реф.дисс. .докт.мед.наук. Пермь, 2000. — 39 с

76. Горбатиков K.B. Влияние Витакомплекса на гемокоагуляцию. и ПОЛ у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после аорто-бедренной и бедренно-подколенной реконструкции. Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук. Челябинск, 1998. 23 с.

77. Грицюк А.И., Амосова E.H., Грицюк И.А. Практическая гемостазиология. -Киев: Здоровья, 1994. 256 с.

78. Дементьева И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на аниагрегантную активность соединений, модифицирующих в тромбоцитах превращения арахидоновой кислоты: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. Челябинск, 1998.-41 с.

79. Детинкина Г.Н., Дынкина И.М., Тюрин Ж.Н, Шумабатина Л.Ф. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза // Лаб. дело.- 1984а. -3.-С. 140-143.

80. Детинкина Г.Н., Дынкина И.М., Тюрин Ж.Н, Шумабатина Л.Ф. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза // Лаб. дело.- 19846.-4.-С. 225-232.

81. Джангидзе М.А. Сравнительная оценка эффективности и побочных действий разных видов оральных контрацептивов: Автореф. Дисс. канд.мед.наук. М., 1991. — 22 с.

82. Дороднева Е.Ф. Клинико-патогенетическое обоснование роли алиментарных факторов в развитии и прогрессировании атерогенеза при метаболическом синлдроме: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. — Челябинск, 2000. — 48 с

83. Дубенко O.E., Мнушкина Э.А. О роли нарушений функционального состояния тромбоцитов в патогенезе атеросклеротической энцефалопатии //

84. Атеросклероз сосудов головного мозга. Харьков, 1987. С. 19-21.

85. Дурова М.В. Структурно-функциональные нарушения тромбоцитарных мембран при ишемическом инсульте, Коррекция комплексным антиокси-дантом: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. — Казань, 1999. 25 с.

86. Калишевская Т.М. Регуляция жидкого состояния крови и ее свертывание. Из-во МГУ. — М., 1982. С. 132-133.

87. Киричук В. Ф., Арефьев Ф. Г., Бурова М. Б. И др. "Применение лазерного анализатора агрегации JIA230 для работы с тромбоцитами крыс" рационализаторское предложение № 2301, выданное Саратовским государственным медицинским университетом 18.12.98.).

88. Киричук В.Ф., Лепилин A.B., Савельвева С.С. Изучение параметров системы гемостаза у больных с флегмонами лица и шеи // Юбил. Сб. работ, посвященный 60-летию кафедры госпитальной хирургии, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. М., 1998. — С. 52-54.

89. Киселева З.М., Лукичева Т.И., Ермолаева O.A. и др. Острый коронарный синдром и внутрисосудистое свертывание крови // V Всероссийская конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». — М. — 2000. С. 82-84

90. Киселевский Ю., Борец В., Лелевич В. и др. Аналитические и диагностические аспекты практической коагулологии. — Гродно, 1997. — 80 с

91. Кныш О.И., Васнецова О. А. Методологические основы фармацевтического маркетинга в вопросах планирования семьи. Тюмень 1998.

92. Козинец Г.И., Макаров В.А. (редакторы). Исследование системы крови в клинической практике. М.:Триада. — 1997. 480 с

93. Койгушская Г.П. Влияние гидрокортизона на обмен фибриногена. Авто-реф. дисс. канд. биол. наук. Омск. -1974. 25 с.

94. Коркушко О.В., Коваленко А.Н. Система свертывания крови при старении. Киев: Здоровья, 1988. 216 с.

95. Корн К. Современные аспекты гормональной контрацепции, "Ллкування та Д1агностика", т 1. 1998.

96. Кручинский Н.Г., Тепляков А.И.Гапанович В.Н. и др. Экспресс-оценка реологических свойств крови и методы коррекции их нарушений у пациентов с атеросклерозом (метод, рекомендации) МЗ Республики Беларусь, 2000.- 14 с

97. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови. М; Медицина 1975. - 488 с.

98. Куземин A.A. Гормональные контрацептивы нового поколения // Контрацептивы и здоровье женщины. 1998. - 1. С. 2-10.

99. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М.: Медицина, 1974. - 306 с.

100. Лакин K.M., Балуда В.П. Фармакологическая регуляция жидкого состояния крови. // Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука, 1981. -С. 430-460.

101. Лебедева Е.В. Тромбоцитопоэз при действии на организм экстремальных фактторов: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Екатеринбург, 2000. — 22 с

102. Лошкарева Л.С. Зависимость интенсивности непрерывного выутрисосу-дистого свертывания крови и толерантности организма к тромбину от гемокоагуляционной активности тромбоцитов: Автореф. дисс. . канд. мед наук. Челябинск, 1999. 23 с

103. Мазуров A.B., Васильев С.А. Структура и функции мембранных глико-протеинов тромбоцитов //Гематол. и трансфузиол., 1994. 39. - 1. - 29-34 с.

104. Мазуров A.B., Идельсон Г.Л., Хачикян М.В. и др. Взаимодействие тромбоцитов с 1251-меченным коллагеном III. Необходимость образования фибриллярных структур // Биохимия. 1989. - 54. - 8. - С.1280-1289.

105. Маркосян A.A. Нервная регуляция свертывания крови. М.: Изд-во АПН. -1960.-376 с.

106. Маркосян A.A. Онтогенез системы свертывания крови. Л.: Наука. — 1968. 168 с.

107. Маркосян A.A. Физиология тромбоцитов. Л.: Наука, 1970. - 164 с.

108. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М.:Мир, 1993. Т.1 -381 с.

109. Марченко Д.С. Влияние аспирина на тромбоцитарный и коагуляционный компоненты гемостаза в зависимости от интенсивности процесса ПОЛ в тромбоцитах: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. — Уфа, 1998. — 23 с.

110. Матвиенко И.Н., Халеева Л.Д. Влияние преднизолона на некоторые показатели свертывающей системы крови кроликов в разное время года // Клинические и экспериментальные аспекты регуляции агрегатного состояния крови. Саратов, 1984. — Т. 128. — С. 61-62.

111. Микаелян Н.П., Ульянов М.И. К функциональной и морфологической характеристике тромбоцитов при экспериментальном холестериновом атеросклерозе // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1986. - 9 (депонирована в ВИНИТИ 2.06.86. № 33871-В).

112. Мирсаева Г.Х. Клинико-патогенетическое значение ПОЛ, уровня простаноидов и внутрисосудистого свертывания крови при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: Автореф. дисс.докт.мед.наук. — Челябинск, 1999.-44 с.

113. Михайлова JLB. Состояние системы свертывания крови при воздействии звука в эксперименте: Автореф. Дисс. . канд.биол.наук. — Курск, 1970. — 22 с.

114. Мкртумян A.M. Влияние Компливита на гемокоагуляционные сдвиги, ПОЛ, содержание молекул средней массы и аминокислот в плазме крови при воздействии свинца: Автореф. дисс. .канд.мед.наук. — Челябинск, 1994.-22 с.

115. Мкртумян A.M., Рудзевич Е.Л., Мухачева И.А. О влиянии Компливита на содержание свободных аминокислот в плазме крови белых крыс при свинцовой интоксикации // В кн. Обмен веществ в норме и патологии. Тюмень, 1992. С. 62.

116. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста // Клин. Лабор. Диагностика. 1999.-4. - С. 17-20

117. Мухачева И.А., Рудзевич Е.Л., Мкртумян A.M. Изменения гемокоагуля-ции и содержание протопорфирина у животных, получавших витамины при экспериментальной интоксикации // В кн. Обмен веществ в норме и патологии. Тюмень, 1992. - С. 64.

118. Никитина М.Н.Киричук В.Ф., Юданова Л.С. Влияние терапии ципрофиб-ратом на некоторые показатели гемостаза и реологии крови у больных стабильной стенокардией // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - 2 (2). - С.22-25

119. Ойвин И.А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований // Патол.физиол. и эксперим. терапия. — 1960. — 4. — С.76-85

120. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии, Механизмы развития и возможности терапии. М., 1999.

121. Петрищев Н.Н.Тромборезистентность сосудов. С.-Петербург, 1994. — 129 с.

122. Пикалов И.В. Мембранная активация свертывания крови как метод оценки уровня риска у здоровых недоношенных новорожденных // Проблемыфизиологии и патологии системы гемостаза. Барнаул, 2000. - С. 171-175

123. Полякова В.А. Патогенетическое обоснование применения антиокси-дантов для профилактики тромбогеморрагических нарушений при беременности, в родах, в послеродовом и послеоперационном периодах: Ав-тореф. дисс. докт. мед.наук. М., 1994. — 43 с.

124. Полякова В.А., Бышевский А.Ш., Галян C.JL, Ральченко И.В. Влияние эс-троген-гестагенных препаратов на гемостаз при клиническом применении в гинекологии. Изд. ТГУ, 1999. — 103 с.

125. Поворинская Т.Э., Ионова В.Г., Варакин Ю.А. и др. Показатели реологии и системы фибринолиза у пожилых больных с гипертонической болезнью и изолированной систолической артериальной гипертонией // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2000. — 2 (2). — С.21

126. Попова И.Е., Бышевский А.Ш., Волков А.И. и др. Гемокоагуляция и пе-рекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе // Научный вестник ТГМА. 1999. - 2. - С. 77-80

127. Полякова В.А. Кудинов C.B. Заместительная гормональная терапия // В кн.Влияние эстроген-гестагенных препаратов на гемостаз при клиническом применении. Тюмень, 1999. С.46-71.

128. Прилепская В.Н. II Акушерство и гинекология. 1997. - 3. - С.50-53.

129. Пузырькова И.А. Гемостазиологический скриннинг при гормональной контрацепции // Акушерство и гинекология. — 1999. — 2. С.34-37.

130. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и интенсивностью ПОЛ. Автореф. . дисс. докт. биол. наук. Уфа, 1998. - 42 с.

131. Рейхерт Л.И., Дурова М.В., О.А.Рейхерт // Применение селмевита длякоррекции свободно-радикальных и коагуляционных нарушений в остром периоде ишемического инсульта // Научный вестник ТГМА. — 2000. — 3-4. -С.

132. Рудзевич А.Ю. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз при физиологической беременности и родоразрешении кесаревым сечением, коррекция курантилом и сеолмевитом: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. — Пермь, 2000.-22 с

133. Рудзевич А.Ю., Игошев В.Ф. Влияние витамин-минерального комплекса «Селмевит» па агрегацию тромбоцитов у женщин, родоразрешенных путем операции кесарево сечение // Научный вестник ТГТМА. 2000. — 3-4.-С. 21

134. Савельева С.С. Антитромбогенная активность стенки сосудов, показатели гемостаза и реологические свойства крови у больных с флегмонами че-люстно-лицевой области и методы их коррекции: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. Саратов, 1999.— 25 с.

135. Свинец. Всемирная организация здравоохранения. - 1980. - 47 с.

136. Сейфулла P.JL, Майский А.И. Влияние АКТГ, кортикостероидов и половых гормонов на систему свертывания крови // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1968. - 65. - 4. - С. 67-70.

137. Селезнев А.Н., Козлов С.А., Савин A.A. и др. Патогенетическая терапия синдрома Рейно // Ж. неврол. и психиатрии. 1996. — 96. - 1. — С. 92-94

138. Селиванова И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 24 с.

139. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д. , Майский Р.Д, Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. М. — 1971. - 217 с.

140. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И Физико-химические механизмы и гормональная регуляция свертывания крови. М.:Наука, 1974. — 262 с

141. Серов В.Н., Пауков C.B. Оральная гормональная контрацепция. Москва 1998.

142. Соколовский С.Р. Противосвертывающая активность комбинации фосфа-тидилсеринсодержащий антиокоагулянт-гепарин в эксперименте: Авто-реф. дисс. . канд.мед.наук. — Челябинск, 1984. -22 с

143. Соловьев В.Г. К механизму защитного действия витаминов А, Е, С и Р при тромбинемии: Автореф. дисс. .канд. мед наук. Челябинск, 1991. 24 с.

144. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дисс. . докт. мед. наук.-Челябинск, 1997,-44 с

145. Соловьева A.B. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза витаминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гес-тозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Уфа, 1999. 22 с.

146. Соловьева A.B., В.Г.Соловьев Коррекция тромбоцитопатий при легкой форме позднего гестоза // Научный вестник ТГМА. — 2000. — 3-4. — С. 21

147. Танашян М.М., Максимова М.Ю., Суслина З.А. и др. Состояние атромбо-генной активности сосудистой стенки у больных с лакунарными инсультами // V Всероссийская конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдромы. Проблемы лечения» М. 2000. — С. 166-167

148. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А Показатели нормы у животных в лабораторном D ксперименте (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы). М.:Медицина. — 1978. 175 с.

149. Ушкалова В.Н., Иоанидис Н.В., Деева З.М. и др. Комплексный анализ ли-пидов крови спектрофотометрическим, флуорометрическим и кинетическим методами // Лаб. дело. 1987. - 6. - С. 446-460.

150. Уэбб Э. Ингибиторы ферментов и метаболизма. М.: Мир, 1966. - 862 с.

151. Фермилен Ж. Ферстрате М. Тромбозы. М.: Медицина. 1986. - 387 с.

152. Цапок П.И., Галкин A.A. Хемилюминесцентный метод определения окислительно-антиокислительного баланса липопротеинов плазмы крови // Информационный листок № 134-99 Кировского ЦНТИ. Киров, 1999. -4 с.

153. Цапок П.И., Бликов A.B., Кислицина В.В., Галкин A.A. // Определение процессов ПОЛ и холестерина липопротеинов высокой плотности. — Информационный листок № 90-97 Кировского ЦНТИ. Киров, 1997. - 3 с

154. Цирук Ю.И. Корекция витаминами-антиоксидантами гемокоагуляцион-ных нарушений у беременных с гестозами: Автореф. Дисс. . канд.мед.наук. Омск, 1998. 22 с.

155. Чекалин С.И., Тлепшуков И.К., Бардычев М.С. и др. Роль регуляторной и гемостазиологической функции эндотелия в формировании сифилитических васкулитов // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения.-М.: 2000.-С. 176-177

156. Шабанов Э.А. Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционную активность тромбоцитов: автореф. дисс. . канд.мед.наук. Пермь, 2000. — 20 с

157. Шевлюкова Т.П. Гемокоагуляционные сдвиги у больных миомой матки до и после операции, их коррекция витаминами-антиоксидантами: Автореф. дисс.канд.мед.наук. Омск, 1996. - 24 с.

158. Шевлюкова Т.П. Роль тромбоцитов в гемостазе. Тюмень:Вектор-Бук, 1999.-96 с.

159. Шевлюкова Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция аптиоксидантами и антиагрегантами: Автореф. дисс. докт.мед.наук. — Томск, 2000а. 40 с

160. Шевлюкова Т.П. Морфофункциональные свойства тромбоцитов у беременных и родильниц с поздним гестозом // Акуш. и гинекол.-инфо. — М., 20006.- 1.-С. 12

161. Шевлюкова Т.П. Состояние гемостаза у беременных с гестозом на фоне коррекции антиоксид антам и // Научный вестник ТГМА. 2000в. — 3-4. — С. 23-24

162. Ядигарова А.Н. Механизмы развития ЛПС-индуцированной агрегации тромбоцитов и возможности ее фармакологической коррекции // Успехи физиол. наук. 1995. — 26.- 1.—С.131

163. Agardh C.D., Rasmussen F., Nilsson-ЕЫе P., Gustafson A. Influence of treatment with diethylstilbestrol for carcinoma of prostate on platelet aggregation and plasma lipoproteins.//Urology. 1986. - Dec. 28:6. - P. 469-471.

164. Akashita M., Ouchi Y.,Miyochi H., Inoue S e.a. Estrogen inhibits cuff-induced intivalthickeningof rat femoral artery: effect of migratiopn and proliferation of vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis. — 21997. — 130. 1-2. - P. 1

165. Alexandersen P., Haarbo J., Christiansen C. Impact of combined HRT on serum lipid metabolism: new aspect // Gynecol. Endicrinol. 1997. - 11. - 4. - P. 281-288.

166. АН A. e.a. цит. по кн. Проблемы в учении о свертывании крови (ред. О.Л.Гаврилов). М. :Медицина, 1981. С.75-93

167. Ambrus J.L., Ambrus С.М., Taheri S.A. et al. Red cell flexibility and platelet aggregation in patients with chronic obstructive vascular disease and study of therapeutic approaches //Angiology. 1984. - 35. - 7. - P. 418-426.

168. Aviram M. LDL-platelet interaction under oxidative stress induced macrophage foam cell formation // Trhomb. and Haemost. 1995. - 74. - 1. P. 560564.

169. Aylward M. Coagulation factors in opposed and unopposed oestrogen treatment at the climacteric // Postgrad Med. J. 1978. 54. - Suppl. 2. - P. 31-37.

170. Bani D., Biggazzi M., Masini e.a. Relaxin depresses platelet aggregation: in vitro studies on isolated human and rabbit platelets // Lab. Invest. 1995. - 73. -5. - P. 709-716.

171. Bar J., Tepper R., Fuchs J., Pardo Y.e.a. The effect of estrogen replacement therapy on platelet aggregation and adenosine triphosphate release in postmenopausal women // Obstet. Gynecol. 1993. - 81. - 2. - P. 261-264.

172. Baukal D., Schmedtje J.F., Runge M.S. Role of the thrombin receptor in restenosis and atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1995. - 75. - 6. - P. 63B-64B.

173. Bellinger D.A., Williams J.K., Adams M.R. e.a. Oral contraceptives and hormone replacement therapy do not increase the incidence of arterial thrombosis in a nonhuman primate model // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. — 18.- 1.-P. 92-99.

174. Berga S.L. Metabolic and endocrine effect of the desogestrel-containing oral contraceptive Mircette //Am. J. Obstetr. Gynecol. 1998. - 179. - 1. - P. 9-17.

175. Billach M.M., Lapetina F.F., Cuatrecasas P. // J. Biol. Chem. 1980. - 255. -21.-P. 10227-10231.

176. Blann A.D., MacCollum C.N. Von Willebrand factor, endothelial cell damage and atherosclerosis // Eur. J. Vase. Surg. 1994. - 8. - 1. - P. 10-15.

177. Bocci V., Viti A. Factors regulating plasma protein synthesis // Amer. J. Physiol. 1971. - 221. - P. 229-233.

178. Bodzenta-Lukaszuk A., Krupinski K. e. a. Blood platelet function in patients with obliterative after riosclerosis // Folia Haematol. 1988. - 115. - 4. - P. 479-482.

179. Bonnar J., Daly L., Carroll E. Blood coagulation with a combination pill containing gestodene and ethinyl estradiol // Int. J. Fertil. 1987. - 32/ - Suppl. - P. 21-28

180. Bonnar J., Sabra A.M. Oral contraceptives and blood coagulation // J. Reprod. Med. 1986.-31.-6.-P. 551-556:

181. Borgdorf P., Kok W.E.M., Vis M.A. e. a. Vasodilatation by shear-induced platelet aggregation in extracorporale circuits // Amer. J. Physiol. 1994. - 266. -3,2.-P. H891-H897.

182. Brogioni M., Biancalani L., Albertazzi M.Immunological dtermination of at. Ill (author's transl)//Quad. Sclavo. Diagn. 1976. - 12. - 3. - P. 288-94.

183. Bruckdorfer K.R. "Antioxidants, lipoprotein oxidation, and arterial function //1.pids. 1996.-31.-P. 83-85.

184. Bruckdorfer K.R. Modulatory role of lipoprotein oxidation on platelet-vessel wall interactions // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. — 1997. 57. -4.-5.-P. 493-497.

185. Bruni V., Rosati D., Bucciantini S. e.a. Platelet and coagulation functions during triphasic oestrogen-progestogen treatment // Contraception. — 1986. — 33. -1.- P. 39-46.

186. Bruschi F., Meschia M., Perotti D. e.a. Lipoproteinn (a) and others lipids after oophorectomy and estrogen replacement therapy // Obstetr. Gynecol. 1996. -88.-6.-P. 950-954.

187. Buger R.H., Bode-Buger S.M., Schruder E.P. e.a. Increased prostacyclin production during exercise in untrained and trained men: effect of low-dose aspirin // J.Appl. Physiol. 1995. - 78. - 5. - P. 1832-1838

188. Castelo-Branco C., Casals E., Sanllehy C. e.a. Effect of progestogen on lipids, lipoprotein and apolipoproneins during transdermal estrogen RT with and without medroxyprogesteron acetate // J. Reprod. Med. 1996. - 41. - 11. - P. 833-938

189. Chen F.P., Lee N., Wang C.H. e.a. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular risk factors in postmenopausal women // Fertil. Steril. 1998. -69.-2.-P. 267-273.

190. Chen M., Mason R.P., Tulenco T.N. Atherosclerosis alters the composition, structure and function arterial smooth muscle cell plasma membranes // Bio-chim. Biophys. Acta. 1995, Oct. 17. - P. 101-112.

191. Ciavatti M., Davenas E., Blache D. e.a. Biosynthesis of platelet lipid in relation to aggregation in omen using oral contraceptives // Contraception. 1982. - 25. - 6. - P. 629-638.

192. Ciavatti M., Davenas E., Blache D., Renaud S. Vitamin E prevents the platelet abnormalities induced by estrogen in rat // Contraception. — 1984. 303. - P. 279-87.

193. Conard J., Terrier E., Baillet M. e.a. Changes in serum beta-thromboglobulin levels during oral contraception, cardiac valve disease and pulmonary embolism (author's transl.) //Nov Presse Med. 1981. - 10. - 16. - P. 1327-1329.

194. Corson S.L. Eficacyand clinical profile of a new oral contraceptive containing norgestimate//Acta Obstetr. Gynecol. 1990. 152. - P.25-31 (suppl.)

195. Daly L., Bonnar J. Comparative studies of 30 micrograms ethinyl estradiol combined with gestodene and desogestrel on blood coagulation, fibrinolysis, and platelets // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - 163. - 1. - Pt 2. - P. 430-437.

196. Darley-Usmar V.M., Lelchuk R., O'Lery V.J. et al. Oxidation of low-density lipoprotein and macrophage derived foam cells // Biochem. Soc. Trans. 1990. - 18.-6.-P. 1064-1066.

197. Darling G.M., Johns J.A. e.a. Estrogen and progestin compared with simvastatin for hypercholesterinemia in postmenopausal vomen // N.Engl .J.Med. -1997.-337.-9.-P. 595-601.

198. Doi H., Kugiyama K., Ochguchi M. Remnants of chylomicron and very low density lipoprotein impair endothelium-dependet vasorelacsation // Atherosclerosis. 1998. - 137. - 2. - P. 341-349.

199. Dores G.M., Miller M.E., Thorpe S.L. Platelet adhesion at low shear rate: study of normal population // Thromb. Res. 1993. - 69. - 2. - P. 173-184.

200. Dusterberg B., Brill K. Clinical experience with a low-dose oral contraceptive containing gestodene // Adv. Contracept, 1998. 6, Suppl: 37-50.

201. Elam M.B., Lipscom G.E. Chesney C.M. // Prostaglandins. 1980. Dec 20:6, 1039-51.

202. Elam M.B., Lipscomb G.E., Chesney C.M., Terragno D.A., Terragno N.A. Effect of synthetic estrogen on platelet aggregation and vascular release of PGI2-like material in the rabbit // Prostaglandins. 1980. - 20. - 6. -P.'l039-11051.

203. Emms H., Lewis G.P. Sex and hormonal influences on platelet sensitivity and coagulation in the rat // Br. Pharmacol. 1985. - 86. - 3. P. 557-563

204. Enzelsberger H., Heutmanek H., Kurz C., Metka M. Effect of gormone substitution therapy on AT III in vomen in the climacteric I I Zentralbl. Gynecol. -1991.- 113.- 11.-P. 639-644.

205. Farmer R., Preston G. The rise of venous thrombosis associated with low estrogen oral contraceptives // Obstetr. Gynecol. 1995. - 15. P. 195-200.

206. Fetkovska N. Platelet activation by low-density lipoprotein and serotonin: effects of calcium antagonists // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. 19. - Suppl 3.-P. 25-8.

207. Fialova L. New findings on the pathogenesis of atherosclerosis // Cesk. Physiol. 1995. - 44. - 2. - P. 92-101.

208. Finlay T.H, Katz J., Kirsch L. e.a. Estrogen-stimulated uptake of plasminogen by the mouse uterus // Endocrinology. 1983. - 112. - 3. — P. 856-861.

209. Galle J., Bassenge E. Effect low density lipoprotein on vascular reactivity // Z. Kardiol. 1991. - 80. - Suppl. 9. - P. 15-20

210. Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. e. a. Thromboxane generation after thrombin // Circ. Res., 1983. 53. - 2. - P. 214-222.

211. Gelfand M.M., Witta B. Androgen and estrogen-androgen HRT a review of the safety literature, 1941 to 1996 // Clin. Therapy. 1997. - 19. - 3. - P. 367-368

212. Ginci G., Arezzini KL., Terzuoli L. e.a. Effect of estradiol on serum triglyceride lipoprotein levels and fatty acid composition in castrated rats // Horm.Metabol. Res. 1997. - 29. - 10. - P. 504-506.

213. Ginsberg M.H. Inside-out signalling through integrins // J. Amer. Soc. Nephrology. 1996. -7.-8. P. 1092-1103

214. Gorman R.R Modulation of human platelet function by prostacyclin and thromboxane A2// Fed. Proc. 1979. - 38. -1. -P.83-88

215. Gorman R.R., Bundy G.L., Peterson D.C. e.a. Inhibition of human plateletthromboxane synthetase by 9,1 l-asoprosta-5,13-dienoic acid // Proc.nat /academ.sci. USA. 1977. -74. - 9. - P. 4007-4011

216. Gorodeski G.I. Impact of the menopause on the epidemiology and risk factors Of coronary artery heart disease in vomen // Exp.gerontol. 1994. — 29. - 3-4. -P. 357-375.

217. Grainger DJ. e.a. Transforming growth factor beta is sequestred into an inactive pool by lipoproneins // J/Lipid Res. 1997. - 38. - 11. - P. 2344-2352.

218. Halm L., Mattsson L.A., Andersson В., Tengbom L. The effects of oestrogen replacement therapy on haemostatic variables in postmenopausal women with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Blood Coagul Fibrinolysis. — 1999. 10.-2.-P.81-6

219. Haines C.J., Chung Т.К., e.a., An examination of the effect of combined cyclical HRT on luipoprotein (a) and other lipoproteins // Atherosclerosis. 1996. -119.-2.-P. 215-222.

220. Han J., Hajar D.P., Febbraio M., Nicholson A.C. Native and modified low density lipoprotein increase the funcional expression of the funcional of the mac-rofage class В scavenger receptor, CD 36 // J.Biol. Chem. 1997. - 272. - 34. -P. 21654-21659.

221. Hayes K.S., Pronczuk A. Sensitivity to platelet aggregation appears related to the lipoprotein profile and atherosclerosis risk in humans and across species // Сотр. Biochem. Physiol. 1996. - 113. - 3. - P. 349-353.

222. Heberladt из Руководства по контрацепции / Под ред. Р.А.Хэтчера. Пер. с англ. 1994. С. 251-295

223. Hodis H.N., Mack W.J. Tricliceride-rich lipoproteins and progression of atherosclerosis // Europ.Heart. J. 1998. - 19. - Suppl. A. - P. A40-44.

224. Holvoet P., Collen D. Beta-VLDL hypercholesterinemia is associated with higher levels of oxidiziren lipoproteins and a more rapid progressio of coronary atherosclerosis in rabbits // Arterioscler. Thromb. Vascul. Biol. 1998. -17. - 11.-P. 2376-2382.

225. Holvoet P., Collen D. Oxidation os low density lipoproteins the pathogenesis of atherosclerosis // Atherosclerosis. 1998. - 137. Suppl P. 33-38.

226. Hortobagyi G.N., Buzdar A.U., Frye D. e.a. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of metastatic breast cancer // Breast. Cancer Res. Treat. — 1985.-5.-3.-P. 321-6.

227. Huch K.M., Elam M.B., Chesney C.M. Oral contraceptive steroid induced platelet coagulant hyperactivity: dissociation of in vivo and in vitro effects // Thromb. Res.- 1987.- 1.-48/- 1.-P. 41-50.

228. Inaunen W., Stocker G., Haeberli A., Straub P.W. Effect of low and high dose oral contraceptives on blood coagulation and thrombogenesis induced by vascular subendothelium exposed to flowing human blood // Contraception. -1991.-43.-5.-P. 435-446.

229. Jacobs P., Jacobson J., Kahn D. Perioperative administration of a single dose of conjugated oestrogen to uraemic patients is ineffective in improving haemosta-sis.//Am. J. Hematol. 1994. - May 46:1. - P. 24-8.

230. Jung S.M., Kinoshita K., Tanoue K. e.a. Role of surface negative charge in platelet function related to the hyperactive state in estrogen-treated carcinoma // Thromb. Haemost. 1982. - 47. - 3. P. 203-209.

231. Jurgens G., Chen Q., Ledinski G., Kager G., Hammer A., Esterbauer H. Oxidized lipoproteins and atherogenesis Oxidized lipoproteins and atherogenesis // Acta Med. Austriaca. 1993. - 20:4. - P. 85-9.

232. Kafkasli A., Erdem F., e.a. Side effect tamoxifen in oophorectomized rats // Gynecl.Obstetr. Invest. 1998. - 45. - 2. - P. 93-98.

233. Karmazsin L., Ollah.A., Balla G. e.a. Serum antioxidant activity in premature // Radic., Ions. And Tissue Damage Budapest. 1990. - P. 117-124.

234. Ketteller M., Distler A. The role of nitric oxide in experimental glomerulonephritis //Kidney Blood Press Res. 1996. - 19. - 3-4. - P. 177-181.

235. Khul H. Effect of progesterons on haemostasis // Maturitas. 1996. - 24. - 1. -P. 1-19

236. Kim C.J., Ryu W.S., Kwaw J.W. e.a. Changes in LP (a) lipoprotein and lipid levels after cessation of female sex hormone production and estrogen RT // Arch. Intern Med. 1996. - 156. - 11. - P.500-504.

237. Klaiber E.L., Broverman D.M., Vogel I.W. e.a. Relationships of serum estradiol levels, menopausal duration, and mood during hormonal replacement therapy // Psychoneuroendocrinology. 1997. — 7. — P. 549-558.

238. Klaiber E.L., Broverman D.M., Vogel W. E.a. Individual differences in changes in mood and platelet mjnjamine oxidase activity during hormonal replacement therapy in menopausal women // Psychoneuroendocrinology. —1996.-21. -7,-P.575-592

239. Kozano H., Nishigori H. Synthetic estrogens — new pharmacological actions and mechanisms // Nippon Rinsho. 1994. - 52. - 3. - P. 587-592

240. Krauss R.M. Atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins // Am.J.Cardiol. -1998. 81-.-4A. - P. 13B-17B.

241. Kronenberg F., Trenkwalder E., Sturm W. e.a. LDL-unbound apolipoprotein (a) and carotid atherosclerosis in hemodialisis patients // Clin. Genet. 1997. -52. - 5. - P. 377-386.

242. Kuhl H. Effects of progestogens on haemostasis.// Maturitas. 1996. - 24. - 1. -P. 2 1-19.

243. Kuhl H. Hormonal contraception and substitution therapy: the importance of progestogen for cardiovascular diseas // Geburtshilfe Frauenheilrund. 1992. -52. - 121.-P. 653-662.

244. Kurata M., Tanaka K., Usami M. Different roles of endothelium-derived substances on inhibiting platelet aggregation in vhole blood // Gen. Pharmacol.1997.-28.-5.-P. 671-673.

245. Lachnit-Fixon U. The role of triphasic levonorgestrel in oral contraception a review of metabolic and hemostatic effects // Gynecol. Endocrinol. 1996. -10.-3.-P. 207-218.

246. Lazzari P., Madini G., Zoppi A. e. a. // Epidemiology of fibrinogen in a population aged >40 years: a cross-sectional study. Fibrinolysis. - 1996. - 10. -Suppl. l.-P. 16.

247. Lindberg U.B., Crona N., Stigendal L. e.a. A comparison between effect of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters // Thromb. Haemost. 1989. - 61. - 1. - P. 65-69.

248. Lip G.Y., Blann A.D. Von Willebrand factor and its relevance to cardiovascular disorders // Br. Heart. J. 1995. - 74. - 6. P. 580—583.

249. Lip G.Y., Blann A.D., e.a. Effect of hormone-replacement on hemostatic factor, lipid factors, and epithelial function in vomen undergoing surgical menopause // Am. Heart J. 1997. - 134. - 4. - P. 764-771.

250. Lippman M.E., Dickson R.B., Kasid A. e.a. Autocrine and paracrine growth regulation of human breast cancer // J.Steroid, biochem. — 1986. 1. - P. 147154.,

251. Livio M., Mannucci P.M., Vigano G. e.a. Conjugated estrogens for the management of bleeding associated with renal failure //N. Engl. J. 1986. - 315-. -12. - P. 731-735.

252. Lowe G.D., McArdl B.M., Stromberg P. e.a. Increased blood viscosity and fibrinolytic inhibitor in type II hypercholesterinemia // Lancet. 1982. - 1. -8270. - P. 472-475

253. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L. e.a. Protein measurements with the Follin reagents// J. Biol.Chem. 1951.- 193,- P.265-267

254. Maki M. Effect of conjugated estrogen on disseminated intravascular coagulation induced by endotoxin infusion in rabbits // Tohoku J. Exp. Med. 1981. -Jan 133:1.-P. 53-60.

255. Mannucci P.M., Bettega D., Chantarancvul V. e.a. Effect of tamoxifen onmeasurements of hemostasis in healthy vomen // Arch. Intern. Med., 1996. -156.-16. P.11806-18110.

256. Mehta J, Mehta P. // J. Cardiol. Pharmacol., 1982. 4. - 4. - P. 688.

257. Miller M.E., Dores G.M. Thorpe S.L., Akerley W.L. Paradoxical influence of estrogenic hormones on platelet-endothelial cell interactions // Thromb. Res. — 1994.-74.-6.-P. 577-594.

258. Miller M.E., Thorpe S.L., Dores G.M. Influence of hormones on platelet intracellular calcium // Thromb. Res. 1995. - 77. - 6. -0 P. 515-530.

259. Miller C.P., Jurkovsky e.a. In vitro antioxidant effects of estrogens with a hindered 3-oh function on the copper-induced oxidation of LDL // Steroids. -1996.-61.-5.-P.305-308.

260. MitchinsonM.J., Ball R.Y., Carpenter C.L. e.a. Ceroid, macrophages and atherosclerosis // Biochem. Soc.Trans. -1990. 18. - 6. - P. 1066-1069.

261. Mueck A.O., Seeger H., Lippert T.H. Estradiol inhibits LDL oxidation: to the progestins medroxyprogesterone acetate and norethhisterone acetate influence this effect? // Cliin. Exp. Obstetr. Gynecol. 1998. - 25. - 1. -0 P.26-28.

262. Nagasava H., Kim B.K., Steiner R., Baldini M.G. Inhibition of thrombin-neutralising activity of antithrombin III by steroid hormones // Thromb. Haemost. 1982. - 47. - 2. - P. 157-161

263. Nakano Y., Oshima T., Matsuura e.a. Effect of 17-P-estradiol on inhibition of ' platelet aggregation in vitro // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1998. - 18.- 6. -P. 961-967.

264. Napoli C., Ambrosio G., Aalumbo e.a., The peroxidation of human glycosylated low density lipoproteins is mediated by the superoxide radical: the protective effect of superoxide dismutase // Cardiologia. 1994. - 39. - 5. - P. 345

265. Napoli C., Ambrosio G., Palumbo J. e.a. Human low density lipoproteins are peroxidized by free radicals via chain reaction triggered by the superoxide radical. 1991. - 36. - 7. - P. 527-532.

266. Napoli C., Ambrosio G., Palumbo J. e.a. Calcium channel blockers inhibit human low density lipoproteins peroxidation induced by oxygen free radicals in vitro // Cardiología. 1992. - 37. - 11. - P. 801-804

267. Nasr A, Breckwoldt M. Estrogen replacement therapy and cardiovascular protection: lipid mechanisms are the tip of an iceberg // Gynecol. Endocrinol. — 1998.- 12. l.-P. 43-59.

268. Norris L.A., Bonnar J. Haemostatic changes and the oral contraceptive pill // Baillieres Clin. Obstet Gynaecol. 1997. - Sep 11:3. - P. 545-564.

269. Norris L.A., Devitt M., Bonnar J. The role of thromboxan A2 in increased whole blood platelet aggregation in oral contraceptive users // Thromb. Res.1996.-81.-4.-P. 407-417.

270. Ofosu F.A., Craven S., Devar L. e. a. Age-related changes in f. VII proteolysis in vivo // Brit. J/ Haematol. 1996. 2. - P. 407-412.

271. Oian P., Osterud B. Monozyte-platelet function and protection against cardiovascular disease // Maturitas. 1996. - May, 23. - Suppl. - S. 57-60

272. Olhin A.K. Nillson A. Chylomicron-induced protrombin activation and platelet aggregation//Arterioscler.-Trhomb. 1994. - 14,- 6. - P. 1014-1020.

273. Packham M.A. Role of platelets in trhombosis and hemostasis // Can. J. Physiol. Phannacol. 1994. - 72. - 3. P. 278-284.

274. Paganini-Hill A., Dworsky R., Krauss R.M. HRT, hormone levels and lipoprotein cholesterol concentration in elderly women // Am.J.Obstetr. Gynecol. -1996.- 174.-3.-P. 897-902.

275. Parra T, de Arriba G, Arribas I e.a. Cyclosporine A nephrotoxicity: role of thromboxane and reactive oxygen species. J Lab Clin Med 1998 131. — 1. P. 63-70

276. Pincus G. Some effects of progesterone and related compounds upon reproduction and early develpoment in mammals // Proceeding, 5-th Intern. Conference of Planet Parenthood. Tokyo, London - IPPF. - 1955. - P. 175-184

277. Pinto S., Coppo M., Rosati D. e.a. Changes in thromboxane A2 generation and plasma lipid pattern in pseudomenopause induced by gonadotropin releasing hormone // Prostaglandins Leukotr. Essent. Fatty Acids. 1991. - 43-3. - P. 203-207.

278. Pinto S., Druni V., Prisco D. E.a. Effect of estrogen rerplacement therapy on thrombin generation // Thromb. Res. 1997. - 85. - 3. - P. 185-193.

279. Poller L., Thomson J.M., Coop J. Conjugated equine estrogen and blood-clotting: a follow-up report // Br. Med. J. 1977. - 9. - 1. - P. 935-936.

280. Poller L., Thomson J.M. Thrombosis and its Management. Edinburg: Churchill Livingstone, 1993. — 123 p

281. Poller L., Thomson J.M., Thomas P.W. Effects of progestogen oral contraception with norethisterone on blood clotting and platelets // Br. Med. J. — 1972. -4.-837.-P. 391-393.

282. Poller L., Thomson J.M., Thomas W. Oestrogen-progestogen oral contraception and blood clotting: a long-term follow-up // Br. Med. J. — 1971a. 4. -788.-P. 648-650.

283. Poller L., Thomson J.M., Thomas W., Wray C. Blood clotting and platelet aggregation during oral progestogen contraception: a follow-up study // Br. Med. J.-1971b.- 1.-751.-P. 705-707.

284. Ranganatan L.R., Christifides J., Semple E.J. Increased mean platelet volume after oestrogen replacement therapy // Ann. Clin. Bioch. 1996. — 33 (6). — P. 555-560.

285. Rattan A.K., , Arad Y. Inhibition of LDL oxidation by a new estradiol receptor modulator compound LY-139478, comparative effect with other steroides 11 Atherosclerosis. 1998. - 136. - 2. - P. 305-314.

286. Richard-Davis G., Montgomery-Rice V., Mammen E.F.e.a. In vitro platelet function in controlled ovarian hyperstimulation cycles // Fertil Steril. — 1997. -67.-5.-P. 923-927.

287. Sabra A., Bonnar J. Hemostatic system changes induced by 50 micrograms and 30 micrograms estrogen/progestogen oral contraceptives Modification of estrogen affects by levonorgestrel // J.Reprod. Med. 1983 - 28. - 1. - Suppl. - P. 85-91

288. Saniabadi A.R., Umemura K., Shimoyama M.e.a. Aggregation of human blood platelets by remnant like lipoprotein particles of plasma chylomicrons and very low density lipoproteins // Thromb. Haemost. 1997. - 77. - 5. - P. 996-1001.

289. Saniabadi A.R., Umemura K., Suzuki Y. e.a. Adenosine 5-diphosphate as a factor in platelet aggregation induced by human plasma remnant lipoproteins // Life Sci.- 1998.-63,- 12.-P. 1065-1074.

290. Sato S., Kume K., Takan T. e.a. Up-regulation of the intracellulare Ca2+ signaling and mRNA expression of platelet-aktivating factor // Adv.Exp.Med.Biol. -1996.-416. P. 95-100

291. Satoh K., Imaizumi T., Yoshida H., Takamatsu S. Effect of 17-beta-estradiol on secretion of platelet-activating factor acetylhydrolase by HepG2 cells // Metabolism. 1993. - 6. - P. 672-677

292. Schmidt E.H., Holzgreve W., Beller F.K. Effects of castration, exogenous testosterone and estrogen on endotoxin response in male rats // Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 1987. - 25. - 4. - P. 347-353.

293. Schroder J., Doren M. Schneider B. e.a. Are the anrioxidative effects oh beta-estradiol modified by concomitant administration Of a progestin? // Maturitas. 1996. - 25. - 2. - P. 133-139.

294. Shanker G., Sorci-Thomas М., Adams M.R. Estrogen modulates the ibcucible expression of platelet-derived growth factor mRNA by monocyte/macrophages // Life Sci. 1995. - 56. - 7. - P. 499-507.

295. Sinha A.K, Colman R.W. Inhibition of ADP-induced platelet aggregation by reduced factor Xa//Eur ,J. Biochem. 1983. - 17. - 136. - 1. - P. 57-62.

296. Sinzinger H., Silberbauer K. Dose-dependent increase in prostacyclin synthesis from various vascular tissues by dipyridamole // Wien Klin Wochenschr. -1982 .-94.-23. P. 630-632.

297. Sissan M.A., Leelamma S. Influence of components of oral contraceptive on lipid metabolism // Indian J. Exp. Biol. 1996. - 34. - 2. - P. 131-134.

298. Somjen D., Kohenn F., Jaffe A. e.a. Effect of gonadal steroids and their antagonists on DNA synthesis in human vascular cells // Hypertensoin. — 1998. -32.- 1.-P. 39-45.

299. Su W., Campos H., e.a. Metabolism of Apo(a) and ApoDlOO of lipoprotein (a) in women: effect of menopausal estrogen replacement // J/Clin.Endocrinol.Metab. 1998. - 83. - 9. - P. 3267-3276.

300. Suda Y., Ohta H., Takamatsu K. e.a. Influence of bilateral oophorectomy upon lipid metabolism //Maturitas. 1998. - 29. - 2. - P. 147-154.

301. Tang M., Abplanalp W., e.a. Superior and distinct antioxidant effect of selectedestrogen metabolism on lipid peroxidation // Metabolism. 1996. - 45. - 4. - P. 411-414.

302. Tepper R., Bar J., Goldberger S., Fuchs J.e.a. The effect of medroxyprogesterone acetate and clomiphene citrate on platelet function in menopausal women //Maturitas. 1996.-24. - l-.-P. 51-6.

303. Thielmann K. Aspekte der Atherogenese // Med. Aktuell. 1981. 7. - 11. S. 500-502.

304. Thorn M., Dubiel M., Kakkar V.V., Studd J.W. The effect of different regimens of oestrogens on the clotting and fibrinolytic system of the postmenopausal woman // Front Horm Res. 1977. - 5. - P. 192-202.

305. Tikkanen M,J. Estrogens, prigestins and lipid metabolism // Maturitas. 1996. -Suppl.-P. S51-55.

306. Tranquilli A.L., Mazzanti L., Cugini A.M. e.a. Transdermal estradiol and medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy are both antioxidants // Gynecol Endocrinol. 1995. - 9 - 2. - P. 137-141.

307. Tsakok F.H., Koh S., Ratnam S.S. Effects of oral contraceptives containing 50 microgram estrogen on blood coagulation in non-Caucasian women // Contraception. 1980a. - 21. - 5. - P. 505-527.

308. Tsakok F.N., Koh S., Ratnam S.S. Coagulation studies in Asian vomen using injectable progestogen for contraception // Int. J.Gynecol. Obstetr. 1980b.18.-2.-P. 105-108

309. Tuck C.H., Holleran S., Berglund L. Hormonal regulation of LP-a levels effect of estrogen RT on LP-a and acute phase reactants in postmenopausal women. //Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1997. - 17. - 9. - P. 1822-1829.

310. Tukada Y., Okamoto S. Фактор, вызывающий фибринемию в воспалительном экссудате. Нихон сайригаку дзасси // J.Physiol.Soc. Japan. 1957.19. 10. - P. 1034-1037 (по реферативному ж-лу АН СССР Биохимия. -1958.- 17.-реф. №22293

311. Vane J.R., Moncada S. // In Blood Cells and Vessels Walls: Functional interactions. Amsterdam e.a., 1980. - P. 75-97.

312. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli J.V. Endothelium-derived relaxing factors and converting enzyme inhibition // Am. J. Cardiol. 1995. 76. - 15. P. 3E-12E.

313. Vehr K. Juvenile hormones, reality or myth? //Akade. Geneeskd. Belg. — 1997. 59.-l.-P,19-33.

314. Venturoli S, Ravaioli B, Bagnoli A. e.a., Etat pro- et antioxidant des plaquettes sanguines humaines // C.r. seances Soc. Biol. 1995. - 189. - 3. - P. 476.

315. Vermeulen A., Verh K. Juvenile hormones, reality or myth? // Acad Geneeskd Belg. 1997. - 59. - l.-P. 19-33

316. Vigano G., Gaspari F., Locatelli M. e.a. Dose-effect and pharmacokinetics of estrogens given to correct bleeding time in uremia // Kidney Int. 1988. - 34-. -6.-P. 653-658.

317. Wakatsuki A., Ikenoue N., Sagara Y. Effect of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postpausal women // Maturitas. 1998a. - 28. - 3. - P. 229-234

318. Wakatsuki A., Ikenue N., Izumya C. e.a., Effect of estrogen and simvastatin on low-density lipoprotein subclasses in hypercholesteremic postmenopausal women // Obstetr. Gynecol. 19986. - 92. - 3. - P. 367-372.

319. Wakatsuki A., Sagara Y. Effect of continous medroxyprogesteron acetate on lipoprotein metabolism in postmenopausal women receiving estrogen // Maturitas. 1996. - 25. - 1. - P. 35-44.

320. Weber C., Erl W., Pietsch A., Weber P.C. Aspirin inhibits nuclear factor-kappa B mobilization and monocyte adhesion in stimulated human endothelial cells // Circulation. 1995.-91.-7.-P. 1914-1917.

321. Weber G., Bianciardi G., Toti P. et al. Some pathogenetic aspects of atherosclerosis lesions // Int. Angiol. 1987. - 6. - 1. P. 37-43.

322. Wells K.E., Miguel R., Alexander J J. Sex hormones effect of calcium signalling response of human arterial cells to LDL // J.Surg. Res. 1996. - 63. - 1.1. P. 64

323. Wessler S. Estrogen-assoxiated thromboembolism // An. Epidemiol. 1992. -2.-4.-P. 439-443.

324. White G.C. Heparin-neutralizing proteins // Chemistry a. diokogy of Heparin // Proc. Intern/ Conf. Chapel Hill. N.C., 1981. P. 377-384

325. Wilt V.M., Gums J.G. Isolated low high-density lipoprotein cholesterol // Ann. Pharmacotherapy. 1997. - 31. - 1. - P. 89-97.

326. Winkler U.H. Effects of progestins on cardiovascular diseases: the haemostatic system // Hum Reprod Update . 1999. - 5. - 3. - P. 200-204

327. Wolfe B.M., Kowal J.J., Nisker J.A. Effect of adding C-19 versus progestin in conjugated estrogen in moderately hypercholesterolemic postmenopausal vo-men // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1998. - 178. - 4. - P. 787-792.

328. Yasuda K., Takashima M., Sawaragi I. Influence of a cigarette smoke extract on the hormonal regulation platelet-activating factor acetyl-hydrolase in rats // Bio Reprod. 1995.- 53. - 2. - P. 244-252

329. Ylikorkala O, Puolakka J, Viinikka L. The effect of oral contraceptives on antiaggregatory prostacyclin and proaggregatory thromboxane A2 in humans. //Am. J.Obstet Gynecol. 1982. - 142. - 5. P. 573-576.

330. Yuan R.Y., Lee T.K. Effect of estrogen on platelet aggregation in guinea pigs // Taiwan I Hsueh HuiTsa Chih. 1989. - 88. - 10. - P. 978-981.

331. Zhao B, Dierichs R, Harrach-Ruprecht. Oxidized LDL induces serotonin release from blood platelets //Am. J. Hematol. 1995. - 48. - 4. - P. 285-287

332. Zhao B., Dierichs R., Miller F.N., Dean W.L. Oxidized low density lipoprotein inhibits platelet plasma membrane Ca(2+)-ATPase // Cell Calcium. 1996. — 19.-5.-P. 453-458.

333. Zysov B.R., Kauser fi. e.a. Effect of estrus cycle, ovarioectomy, and treatment with estrogen, tamoxifen and progesterone on apoprotein (a) gene expression in transgenic mice II Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. — 1997. 17. - 9. - P. 1741-1745.

Информация о работе

Арсаева, Тамара Джанедиевна
кандидата медицинских наук
Тюмень, 2004
ВАК 03.00.04

Диссертация

Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на состояние тромбоцитарного гемостаза - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы