Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Участие панкреатического гормона амилина в поддержании гомеостаза слизистой оболочки желудка

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Лукьянцева, Галина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Амилин обладает выраженным противоязвенным действием, значительно уменьшая повреждения слизистой оболочки желудка при действии ульцерогенных факторов различной природы.

2. В качестве одного из основных механизмов реализации протекторного действия можно рассматривать стабилизирующее влияние амилина на популяцию тучных клеток и соответствующее уменьшение выброса ими повреждающих агентов.

3. Наряду с этим амилин, уменьшает агрессивные свойства желудочного сока, снижая секрецию кислоты и пепсина. Возможно, этот эффект также отчасти обусловлен снижением выброса гистамина тучными клетками.

4. Под влиянием амилина активируются защитные системы слизистой оболочки желудка, на что указывает усиление секреции бикарбонатов.

5. Усиление сократительной активности лимфатических сосудов и вазодилятаторные эффекты позволяют предполагать, что амилин может улучшать условия микроциркуляции в слизистой оболочке желудка.

6. На основании совокупности полученных данных можно предположить, что одной из важных функций амилина в организме является его участие в поддержании структурно-функциональной целостности слизистой оболочки желудка и защите ее от действия повреждающих факторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, в данной работе было показано, что относительно недавно открытый панкреатический гормон амилин оказывает протекторное противоязвенное действие на ряде экспериментальных моделей язвообразования, отличающихся по основным патогенетическим механизмам. На основании полученных данных можно утверждать, что амилин повышает устойчивость слизистой оболочки желудка к действию различных повреждающих факторов, таких, как:

1. усиленная секреция кислоты и пепсина (модель длительного раздражения блуждающего нерва);

2. нарушение кровотока в СОЖ, разрушение слизе-бикарбонатного барьера и прямое повреждающее действие 96° спирта на структуры слизистой оболочки (этаноловая модель);

3. механическое растяжение стенок желудка при скоплении в нем избыточных количеств НС1 и пепсина (модель перевязки пилоруса);

4. нарушение центральных регуляторных механизмов, приводящее к дисбалансу защитных и агрессивных факторов (стрессорная модель);

5. образование очага некроза за счет аппликации ледяной уксусной кислоты на серозную поверхность желудка (ацетатная модель);

Во всех этих случаях введение амилина в дозе 0,5 мкг/кг оказывало выраженное протекторное действие, достоверно уменьшая площадь повреждений слизистой от 48% на этаноловой модели до практически полного предотвращения повреждений на модели длительного раздражения блуждающего нерва.

Выяснение механизмов, обеспечивающих повышение устойчивости слизистой при действии амилина, показало следующее:

I. Амилин в околофизиологических дозах обладает сосудорасширительным действием и усиливает сократимость лимфатических сосудов. Оба этих эффекта способствуют улучшению кровоснабжения тканей СОЖ, что является одним из непременных условий сохранения ее структурно

101 функциональной целостности и поддержания способности к эффективной регенерации. Улучшение дренажной функции лимфатической системы, кроме того, облегчает течение воспалительных процессов, уменьшая степень отека тканей и способствуя вымыванию токсических веществ из очага повреждения. Влияние амилина на кровеносные сосуды, по-видимому, обусловлено его прямым действием на гдадкомышечные элементы, т.к. проявляется на препаратах изолированных сосудов и не зависит от сохранности функций эндотелия.

II. Амилин оказывает выраженное воздействие на секреторную активность СОЖ. Под влиянием амилина уменьшается секреция кислоты и пепсина в желудке, но возрастает секреция бикарбонатов. Т.о., соотношение между факторами агрессии и системой защиты сдвигается в сторону защитных механизмов, что способствует уменьшению риска и степени повреждений. Однако вопрос о том, действует ли амилин непосредственно на секреторные клетки желудка или его эффект опосредован какими-либо в неорганными нейрогенными или гуморальными механизмами, остается открытым. Литературные данные указывают на присутствие амилиновых рецепторов во многих тканях организма (в том числе и в структурах ЦНС), и на его способность проходить через гематоэнцефалический барьер. Одним из способов воздействия на секрецию кислоты и пепсина в желудке может быть изменение функционального состояния тучноклеточной популяции. Выделяемый ТК гистамин является одним из мощных стимуляторов главных и обкладочных клеток.

Ш. В наших экспериментах впервые обнаружено, что амилин оказывает выраженное влияние на ТК, снижая их реактивность. Под влиянием амилина значительно уменьшается секреторный ответ ТК на действие различных активаторов, таких, как стресс, раздражение блуждающего нерва, воспаление, ацетилхолин и брадикинин. При этом стабилизирующий эффект амилина в отношении ТК проявлялся не только при его введении в целый организм, но и на пленочных препаратах в опытах in vitro. Это дает основание

102 полагать, что указанный эффект обусловлен прямым действием амилина на ТК или их ближайшее окружение.

Литературные данные свидетельствуют о том, что поврежения СОЖ, возникающие в ответ на действие различных ульцерогенных факторов, развиваются на фоне усиленной дегрануляции тучных клеток. Стабилизация ТК может быть одним из основных механизмов, обеспечивающих протекторные свойства амилина в отношении СОЖ. Уменьшение выброса гистамина снижает секрецию НС1 и пепсина, ослабляя агрессивные свойства желудочного сока, а также предотвращает отеки, обусловленные повышением проницаемости капилляров при действии гистамина. Помимо гистамина, ТК выделяют и ряд других повреждающих факторов, таких как серотонин, протеазы тучных клеток, фактор активации тромбоцитов. Ослабление дегрануляционной активности ТК под влиянием амилина может уменьшать выделение и этих провоспалительных агентов, что также должно способствовать уменьшению риска повреждений слизистой оболочки желудка. В литературе имеются многочисленные указания на то, что препараты, подавляющие дегрануляцию ТК, обладают и противоязвенным действием. Полученные нами данные подтверждают это и в отношении амилина.

В целом, на основании полученных данных можно полагать, что пептид амилин является эндогенным регулятором, участвующим в поддержании структурно-функциональной целостности СОЖ, повышая ее устойчивость к действию повреждающих факторов. При этом амилин, секретируемый (3-клетками поджелудочной железы, переносится с кровью, и по-видимому, действует дистантно, аналогично другим гормонам. Это подтверждается тем, что выявленная в данной работе эффективная концентрация амилина сопоставима с его содержанием в плазме. В то же время амилин, выделяемый собственными секреторными клетками слизистой оболочки желудка, может действовать на ее структуры паракринным путем.

103

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лукьянцева, Галина Владимировна, Москва

1. Блаттнер Р., Классен X., Денерт X., Деринг X. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. М., 1983.

2. Герман C.B., Купер Г.Дж., Самонина Г.Е., Серпа Р. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, -1997 Т.7, №5. - С. 218.

3. Гинодман Л.М., Соловьева Т.А. Определение пепсина и гастриксина. Вопросы мед. химии. 11(2):87-89,1965.

4. Гублер Е.В., Генкин АА. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Медгиз, 1973.

5. Жуйкова С.Е., Копылова Г.Н., Мамедов Ч.В., Певцова Е.И., Самонина Г.Е. Аналгетические свойства нового противоязвенного препарата ОФ-743. Вестник Моск. Университета. Биология. 4:7-13,1995.

6. Золотарев В.А, Поленов С.А, Лепнев Г.П., Разумова H.A. Метод непрерывной количественной оценки секреции кислоты и бикарбонатов в желудке наркотизировнных крыс. Физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 82(7): 111-115, 1996.

7. Линднер Д.П., Коган Э.М. Тучные клетки как регулятор тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов. Архив патологии. 42(8): 1,1976.

8. Липшиц Р.У., Клименко Н.А Реакция тучных клеток вне очага острого воспаления. Архив патологии. 42(3), 1980.

9. Самонина Г.Е., Сергеев В.Н., Серпа Диас Р. Величина кровотока в желудке наркотизированных крыс в зависимости от степени пищевой депривации. Вестник Моск. Ун-та. Биология. 1:9-12,1999.

10. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. М., Медицина, 1995.

11. Умарова Б. А, Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Участие гепарина тучных клеток в физиологических реакциях организма. Вестник МГУ, 16(3): 18-24,1994.

12. Чернух А.М., Алексеев О.В., Васадзе О.Г. Тучные клетки и сосудистая проницаемость при экспериментальном асептическом перитоните у крыс.117

13. Бюллетень эскп. биологии и медицины. 91(5):528-30,1981.

14. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Струкова С.М. Особенности реакции разных популяций тучных клеток крысы на иммобилизационный стресс. Вестник Московского Университета. 16(1):27-31,1994.

15. Юзюк Т.Н., Самонина Г.Е., Ашмарин И.П. Противоязвенный эффект препарата ОФ-743 на кислотной модели язвообразования по методу Окабе. Биол. науки. 2:113-117,1993.

16. Юрина Н. А., Радостина А.И. Тучные клетки и их роль в организме. М.,1977.

17. Allen A., Flemstrom G., Garner A„ Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection. Physiol. Rev. 73(4):823-57,1993.

18. Andersson K., Mattsson H., Larsson H. The role of gastric mucosal histamine in acid secretion and experimentally indused lesions in the rat. Digestion. 46(1): 1-9. 1990.

19. Amelo U., Blevins J.E., Larrson J., Permert J., Westermark P., Reidelberger R.D., Adrian Т.Е. Effects of acute and chronic infusion of islet amyloid polypeptide on food intake in rats. Scand. J. Gastroenterol 3 l(l):83-89,1996.

20. Arnelo U., Permert J., Adrian Т.Е., Larsson J., Westermark P., Reidelberger R.D. Chronic infusion of islet amyloid polepetide causes anorexia in rats. Am. J. Physiol. 271(6): 1654-9,1996.

21. Bai J.Z., Saafi E.L., Zhang S., Cooper G.J.S. Role of Ca2+ in apoptosis evoked by amylin in pancreatic islet beta-cells. Biochem. J. 343(1):53-61,1999.118

22. Banks W.A, Kastin A.J., Maness L.M., Huang W., Jaspan J.B. Permeability of the blood-brain barrier to amylin. Life Sci. 57(22): 1993-2001,1995.

23. Baqum S., Guinovart J.J., Gomes Foix AM. Amylin impairment of insulin effects on glycogen synthesis and phosphoenolpyruvate carboxykinase gene expession in rat prymary cultured hepatocytes. Biochem J. 304(2);449 453,1994.

24. Baskaya M.K., Suzuki Y., Anzai M., Seki Y. Effects of adrenomedullin, calcitonin gene-related peptide and amylin on cerebral circulation in dogs. Cereb. Blood. 15(5):827-34,1995.

25. Beamont K., Kenney M.A., Young A.A., Rink T.J. High affinity amylin binding sutes in rat brain. Mol. Pharmacol. 44(3):493-7, 1993.

26. Beamont K., Moore C.X., Pityner R.A., Gaeta L.S., Rink T.J., Young A.A. Differential antagonism of amylins metabolic and vascular actions with amylin receptor antagonists. Can. J. Physiol. Pharmacol. 73(7): 1025-9,1995.

27. Beaven M.A. Histamine. N.Engl. J. Med. 294(l):30-6,1976.

28. Bhogal R, Smith D.M., Owji AA, Bloom S.R. Binding sites for islet amyloid polypeptide in mammalian Lung: species variation and effects on adenylyl cyclase. Can J. Physiol. Pharmacol. 73(7): 1030-6,1995.

29. Bouali S.M., Wimalawansa S.J., Jolicoeur F.B. In vivo central actions of rat amylin. Regul. Pept. 56(2-3): 167-74,1995.

30. Brain S.D., Wimalawansa S., Mclntyre I., Williams T.J. J. Pathol. 136(3):487-490,1990.

31. Brooks F.P., Cohen S., Soloway R.D. Peptic ulcer diseas, 1985.

32. Brzozowski T., Konturek S.J., Drozdowich D., Dembinski A., Stachura J. Digestion. 56(6):463-471,1995.

33. Castle AL., Kuo C.H., Ivy J.L. Amylin influences insulin-stimulated glucose metabolism by two independent mechanisms. Am. J. Physiol. 274(1):6-12, 1998.

34. Castle A.L., Kuo C.H., Han D.H., Ivy J.L. Amylm-mediated inhibition of insulin-stimulated glucose transport in sceletal muscle. Am. J. Physiol. 275(3):531-536,1998.119

35. Castillo M.J., Scheen A.J., Lefbure P.J. Amylin/islet amyloid polypeptide: biochemistry, physiology, pato-physiology. Diabetes Metab. 21(l):3-25,1995.

36. Cho C.H., Koo M.W., Ko J.K. Modulatory role of 5-HT3 receptors in gastric function and ethanol-induced mucosal damage in rat stomachs. Pharmacology. 49(3): 137-43,1994.

37. Cho C.H., Hung K.M., Ogle C.W. The aetiology gastric ulceration inducer by electrical vagal stimulation in rats. Eur. J. Pharmacol. 110(2):211-17,1985.

38. Cho C.H., Ogle C.W. Cholinergic-mediated gastric mast cell degranulation with subsequent histamine HI- and H2-receptor activation in stress ulceration in rats. Eur. J. Pharmacol. 55(l):23-33,1979.

39. Clark A., Cooper G.J., Lewis C.E., Mirris J.F., Willis A.C., Reid K.B., Turner R.C. Islet amyloid formed from diabetes-associated peptide may be pathogenic in type-2 diabetes. Lancet. 2(8553):231-4,1987.

40. Clementi G., Caruso A., Cutuli V.M., Prato A., de Bernardis B., Fiore C.E., Amico-Roxas M. Anti-inflammatory activity of amylin and CGRP in different experimental models of inflammation. Life Sci. 57(14): 1930197,1995.

41. Clementi G., Caruso A., Cutuli V.M., de Bernardis E., Prato A., Amico-Roxas M. Amylin given by central or peripheral routes decreases gastric emptying and intestinal transit in the rat. Experientia. 52(7):677-679,1996.

42. Clementi G., Caruso A., Cutuli V.M., Prato A., de Bernardis B., Amico-Roxas M. Effect of amylin in various experimental models of gastric ulcer. Eur. J. Pharmacol. 332(2):209-13,1997.120

43. Clementi G., Caruso A., Cutuli V.M., de Bernardis E., Prato A., Amico-Roxas M. Involvement of DAI and DA2 receptors in the gastroprotective activity of amylin in the rat. Pharmacol. Res. 38(3):221-4,1998.

44. Colburn R.W., Coombs D.W., Degnan C.C., Rogers L.L. Mechanical visceral pain model: chronic intermittent intestinal distention in the rat. Physiol. Behav. 45(1): 191-7,1989.

45. Cooper G.J.S. Amylin compared with calcitinin gene-related peptide: structure, biology, and relevance to metabolic disease. Endocrine Reviews. 15(2): 163201,1994.

46. Cooper G.J.S. Amylin peptides, USA patent № 5367052, nov.22,1994.

47. Cooper J.S., Willis A.S., Clare A, Turner R.C., Sim R.B., Reid K.B.M. Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases type 2 diabetic patients. Proc. Nat. Acad. Sci USA 84(23):8628 -8632,1987.

48. Cornish J., Callon K.E., King A.R., Cooper G.J., Reid I.R. Systemic administration of amylin increases bone mass, linear growth, and adiposity in adult male mice. Am. J. Physiol. 275(4):694-9,1998.

49. Cornish J., Callon K.E., Lin C.Q., Xiao C.L., Gamble G.D., Cooper G.J., Reid I.R. Comparision of the effects of calcitonin gene-related peptide and amylin on osteoblasts. J. Bone Miner. Res. 14(8): 1302-9,1999.

50. Dabros W., Brzozowski T., Konturek S.J., Stachura J. ECL cells involvement in the isoproterenol-induced gastroprotection. An ultrastructural study. PolJ. Pathol. 49(1):3-13,1998.

51. DeWitt B.J., Cheng D.Y., Canuniti G.N., Nossaman B.D., Coy D.H., Murphy W.A, Kadowitz P.J. Comparision of responses to adrenomedullin and calcitonin gene-related peptide in the pulmonary vascular bed of the cat. Eur. J. Pharmacol.257(3):303-6,1994.121

52. Dimsdale J.E., Kolterman O., Koda J., Nelesen R. Effect of race and hypertension on plasma amylin concentretions. Hypertension. 27(6): 1273-6,1996.

53. Edwards B.J., Morley J.E. Amylin. Life Sci. 51(25): 1899-912,1992.

54. Flood J.F., Morley J.E. Differential affects of amylin on memory processing using peripheral and central routes of administration. Peptides. 13(3):577-80,1992.

55. Funakoshi A., Miyasaka K., Kitani K., Nakamyra I, Funakoshi S., Fukuda H., Fujii N. Stimulatory effects of uslet amyloid polypeptide (amylin) on exocrine pancreas and gastrin release in concious rats. Regul. Pept. 38(2):135-43,1992.

56. Galli S,1, Wershil B.K., Bose R„ Walker P. A, Szabo S. Ethanol-induced acute gastric injury in mast cell-deficient and congenic normal mice. Evidence that mast cells can augment the area o damage. Am. J. Pathol. 128(1): 131-40,1987.

57. Garner A., Flemstrom G., Allen A. Current concepts of gastroduodenal mucosal protection. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 92:78-80,1984.

58. Garner A., Flemstrom G., Allen A. Gastric mucosal protective mechanism: role of epithelial bicarbonate and mucus secretion. Scand. J, Gastroenterol. Suppl. 101:79-86, 1984.

59. Gedulin B.R., Rink T.J., Young A.A. Dose-response for glucaconostatic effect of amylin in rats. Metabolism, 46(l):67-70,1997.

60. Gedulin B.R., Young A.A. Hypoglycemia overrides amylin-mediated regulation of gastric emptying in rats. Diabetes. 47(l):93-97, 1998.

61. Guidobono F. Amylin and gastrointestinal activity. Gen. Pharmacol. 31(2): 173-7,1998.

62. Guidobono F., Pagani F.s Ticozzi C., Sibilia V., Pecile A., Netti C. Protection by amylin of gastric erosins induced by indomethacin or ethanol in rats.Br. J. Pharmacol 120(4):581-586,1997.

63. Guidobono F., Pagani F., Ticozzi C., Sibilia V., Netti C. Investigation on the mechanisms involved in the central protective effect of amylin on gastric ulcers in rats. Br. J. Pharmacol. 125(l):23-8,1998.

64. Guidobono F., Pagani F., Sibilia V., Soglian A., Rapetti D., Netti C. The role of sensory nuerons in the antiulcer effect of centrally injected amylin in rat.122

65. Peptides. 21(10):1537-41, 2000.

66. Guidobono F., Netti C., Pagani F., Sibilua V., Pecile A., Zanell J. Effect of unmodified eel calcitonin on gastric acid secretion and gastric ulcers in the rat. Farmaco. 46(4):555-63,1991.

67. Harris P.J., Cooper M.E., Hiranyachattada S., Berka J.L., Kelly D.J., Wookey P.J. Amylin stimulates proximal tubular sodium transport and cell proliferation in the rat kidney. Am. J. Physiol, 272(1): 13-21,1997.

68. Hayness J.M., Hodgson W.C., Cooper M.E. Rat amylin mediates a pressor response in the anaesthetised rat: implication for the assotiation between hypertension and diabetes mellitus. Diabetologia. 40(3):256-61,1997.

69. Hierlihy L.E., Wallace J.L., Ferguson A.V. Role of gastric acid secretion and blood flow in the development of vagal stimulation induced gastric mucosal damage. Can. J. Physiol. Pharmacol. 71(10-11):829-34,1993.

70. Hogaboam C.M., Bissonnette E.Y., Chin B.C., Befiis A.D., Wallace J.L. Prostaglandin inhibit inflammatory mediator release from rat mast cells. Gastroenterology. 104(1): 122-129,1993.

71. Holser P., Wachter C., Jocic M., Heinemann A. Vascular bed-dependent roles of the peptide CGRP and nitric oxide in acid-evoked hyperaemia of the rat stomach. J. Physiol. 480(3):575-85,1994.

72. Hoonze J., Dittrich K., Dytsch J., Rascher W. Molecular cloning of a novel human receptor gene with homology to the rat adrenomedullin receptor and a high expression in the heart and immune system. Boichem. Byophys. Res. Commun. 240(1): 183-8,1997.

73. Horcaiada-Molteni M.N., Chanterante B., Lebecque P., Davicco M.J., Coxam V., Young A., Barlet J.P. Amylin and bone metabolism in stretozotocin-indused diabetic rats. J. Bone Miner. Res. 16(5):958-65,2001.123

74. Hrnciar J. Amylin as an additional possible pathogenic factor in NIDDM and the insulin resistense syndrome. Vnitr. Lek. 42(8):557-560,1996.

75. Huang Y., Fiscer J.E., Balasubramanian A. Amylin mobilizes Ca2+.i and stimulates the release of pancreatic digestive enzymes from rat acinar AR42J cells: evidence for an exclusive receptor system of amylin. Peptides. 17(3):497-502,1996.

76. Ikeda T., Iwata K, Ochi H. Effect os insulin, proinsulin, annd amylin on renin release from perfused rat kidney. Metabolism. 50(7):763-6,2001.

77. Ito M., Shichijo K., Nakashima M., Nakayama T., Naito S., Tsuchiya K., Sekine I. Gastric mucosal blood flow in relation to stress-indused hypercontraction in spontaneously hypertensive rats. Jpn. J. Physiol. 44(6):717-27,1994.

78. Kailasam M.T., Parmer R.J., Tyrell E.A, Henry R.R., Oconnor D.T. Circulating amylin in human essential hypertension: heritability and early increase in individuals at genetic risk. J. Hypertens. 18(11):1611-20, 2000.

79. Karlsson B. IAPP as a regulator of glucose homeostasis and pancreatic hormone secretoin. Int. J. Mol. Med, 3(6):577-84,1999.

80. Karlsson E., Sandler S. Islet amyloid polypeptide promotes beta-cell proliferation in neonatal rat pancreatic islets. Diabetologia. 44:1015-1018,2001.

81. Kitagawa H., Kurahashi K., Fujiwara M. Dissociation between acid secretion and mucosal blood Flow after treatment of rats with reserpine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 236(3):784-8,1986.

82. Kitagawa H., Kurahashi K., Fujiwara M. Gastric mucosal erosion due to a mucosal ishemia produced by thromboxane A2-like substance in rats under waterimmersion stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. 237(l):300-4,1986.

83. Kolterman O.G. Amylin and glycaemic regulation: a possible role for human amylin analogue pramlintide. Diabet Med. 14(2):35-38,1997.

84. Kovccs AM., Telegdy G. The effects of amylin on motivated behavior in124rats. Physiol. Behav. 60(l):183-6,1996.

85. Kubba A.K., Dallal R, Haydon G.H., Hayes P.C., Palmer K.R. The effect of osreotide on gastroduodenal blood flow measured by laser Doppler flowmetry in rabbits and man. Am. J. Gastroenterol. 94(4): 1077-82,1999.

86. Kubes P., Wallace J.L. Nitric oxide as mediator of gastrountestinal mucosal injury? Say it aint so. Mediator of imflammation, 4:397-405,1995.

87. Leckstrom A., Bjorkiund K., Permert J., Larsson R., Westermark P. Renal elimination of islet amyloid polypeptide. Biochem. Biophys. Res. Commun. 239(l):265-8,1997.

88. Lepard K.J., Chi J., Mohammed J.R., Gidener S., Stephens R.L. Am. J. Physiol. 271(4):669-677,1996.

89. Ludvik B., Kautzky-Willer A., Prager R., Thomaseth K., Pacini G. Amylin: history and overview. Diabet Med. 14(2):9-13,1997.

90. Lutz T.A, Del Prete E., Szabady M.M., Scharrer E. Circadian anorectic effects of peripherally administered amylin in rats. Z Ernahrungswiss. 34(3):214-9, 1995.

91. Lutz T.A, Dell Prete E., Walser B., Scharrer E. The histaminergic, but not the serotoninergic, system mediates amylin anorectic effect. Peptides. 17(8): 1317-22,1251996.

92. Lutz T.A., Rossi R., Althaus J., Del Prete E., Scharrer E. Evidence for a physiological role of central calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptors in the control of food intake in rats. Neurosci Lett. 230(3): 159-62,1997.

93. Macdonald I.A. Amylin and gastrointestinal tract. Diabet Med. 14(2):24-28,1994.

94. Martinez A, Kapas S., Miller M-J,, Ward Y., Cuttitta F. Coexpression of receptors for adrenomedullin, Calcitonin gene-related peptide, and amylin in pancreatic (3-cells. Endocrinology. 141 (1):406-11,2000.

95. Masuda E., Kawano S., Michida T., Tsuji S., Nagano K., Fusamoto H., Kamada T. Plasma and gastric mucosal endothelin-1 concentration. Dig. Dis. Sci. 318(8):2-42,1997.

96. Matoba Y., Katayama H., Ohami H. Evaluation of omental implantation for perforated gastric ulcer therapy: findings an a rat model. J. Gastroenterol. 31(6):777-784,1996.

97. Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y. Mast cell. Physiological Reviews. 77(4): 1033-1078,1997.

98. Miles P.D., Deftos L.J., Moosa A.R., Olefsky J.M. Islet amyloid polypeptide (amylin) increases renal excretion of calcium in the conscious dog. Calcif Tissue Int. 55(4):269-73,1994.

99. Mirzabekov T.A., Lin M.C., Kagan B.L. Pore formatoin by the cytotoxic islet amyloid peptide amylin. J. Biol. Chem. 271(4): 1988-92,1996.

100. Morley J.E., Flood J.F., Fair S.A., Perry H.Y. 3rd, Kaiser F.E., Morley P.M. Effects of amylin on appetite regulation and memory. Can. J. Physiol. Pharmacol. 73(7):1042-6,1995.

101. Moriarty D.F., Raleigh D.P. Effects of sequential proline substitutions on amyloid formation by human amylin 20-29. Biochemistry. 38(6): 1811-8,1999.

102. Morishita T., Guth P.H. Vagal nerve stimulation causes nonchilinergic dilatation of gastric arterioles. Am. J. Physiol. 250(5):660-4,1986.

103. Morishita T., Guth P.H. Escape of gastric submucosal arterioles from126acetylholine-induced dilatation. Microcirc. Endothelium Limphatics. 3(1):89-105, 1986.

104. Moyses C., Young A., Kolterman O. Modulation of gastric emptying as a therapeutic approach to glycaemic control. Diabet Med. 13(9):34-38,1996.

105. Mulder H., Lindh AC., Ekblad E., Westermark P., Sundler F. Isletamyloid polypeptide is expressed in endocrine cells of the gastric mucosa in the rat and mouse. Gastroenterology. 107(3):712-9,1994.

106. Nakasato M., Asai J., Kangawa K., Matsukura S., Matsuo H. Establishment of radioimmunoassay for human islet amyloid polypeptide and its tissue contenet and plasma concentration. Biochem, Biophys. Res. Commun. 164:394-399, 1989.

107. Nesterova M.A, Chuiko A.A., Sokolova R.I., Medvedev O.S. Evidence for an antihypertensive factor from the adrenal medulla of SHR modulating neurogenic vasoconstriction. Acta Physiol. Scan. 167:195-202,1999.

108. Nishi M., Bell G.I., Steiner D.F. Islet amyloid polypeptide (amylin): no evidence of an abnormal precursor sequence in 25 type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 33(10):628-30,1990.

109. Nishi M., Sanke T., Ohagi S., Ekawa K., Wakasaki H„ Nanjo K., Bell G.I., Steiner D.F. Molecular biology of Met amyloid polypeptide. Diabetes Res. Clin. Pract. 15(l):37-44,1992.

110. Nowak T.V., Johnson C.P., Kalbfleisch J.H., Roza A.M., Wood C.M., Weisbruch J.P., Soergel K.H. Highly variable gasric emptying in patients with insulin dependent diabetes mellitus. Gut. 37(l):23-9,1995.

111. Ohno T., Uramoto H., Masuda Y., Kubota H., Ishihara T. Influence of aging on stress ulser formation in rats. Scand. J. Gasstrienterol. 162:95-99,1989.

112. Ohnaus E.E., Frosch R. The effet of pindolol and salmon calcitonin on experimental gastric ulcers in rats. Hepatogastroenterology. 27(2): 141-5,1980.

113. Okabe S., Games L.A. A method for experimental, penetrating gastric and duodenal ulcers in rats. Am. J. Physiology. 16:247-84,1971.

114. Opie E.L. On the relation of chronic interstinal pancreas to the islands of Langerhans and to daibetes mellitus. J. Exp. Med. 5:397-428, 1900 (цитировано no Cooper G.J.S., 1994).

115. Pejler G. Procoagulant and anticoagulant activities of resident and inflammatory peritoneal cells. Inflamm. Res. 48(6):344-350,1998.

116. Pittner R.A. Lack of effect of calcitonin gene-related peptide and amylin on major markers of glucose metabolism in hepatocytes. Eur. J. Pharmacol. 325(2-3):189-197,1997.

117. Poyner D. Pharmacology of receptors for calcitonin gene-related peptide and amylin. Trends. Pharmacol. Sci. 16(12):424-8,1995.

118. Rale A, Sharma M.L. Effect of verapamil on gastric acid secretion and ulceration by pyloric-ligetion and aspirin in albino rats. Indian J. Physiol.-Pharmacol. 33(2):113-117,1989.

119. Sanke Т., Bell G.I., Sample C., Rubenstein A.H., Steiner D.F. An islet amyloid peptide is a derivated from an 89-amino-acid precursor by proteolytic processing. J. Biol. Chem. 263(33):17243-6,1988.

120. Schmith D., Mamo J.C. Islet amyloid polypeptide (amylin) modulates chylomicron metabolism in rats. Clin Exp. Pharmacol. Physiol, 27(5-6):345-51,2000.

121. Schmitz O., Nyholm В., Orskov L., Graholt C., Miller N. Effect of amylin agonist pramlintide on glucose metabolism. Diabet Med. 14(2): 19-23,1997.

122. Schmitz 0.5 Nyholm В., Juhl C.B., Lund S., Orskov L. Aspects of secretion and actoin of amylin: interplay between amylin and other hormones. J. Endocrinol. Invest. 22(5):33-6,1999.128

123. Scherbaum W.A. The role of amylin in the physiology of glycemic control. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 106(2):97-102,1998.

124. Sorbye H., Svanes K. The role of blood flow in gastric mucosal defence, damage and healing. Dig. Dis. 12(5):305-17,1994.

125. Sowa R., Sanke T., Hirayama J., Tabata H., Furuta H., Nishimura S., Nanjo K. Islet amyloid polypeptide amide causes peripheral insulin resistence in vivo in dogs. Diabetologia. 33(2): 118-20,1990.

126. Steiner D.F., Ohagi S., Nagamatsu S., Bell G.I., Nishi M. Is islet amyloid polepeptide a significant factor in pathogenesisor pathophysiology of diabetes? Diabetes. 40(3):305-9,1991.

127. Stenton G.R., Viagoftis H., Befus A.D. Role of intestinal mast cells in modulating gastrointestinal pathophysiology. Ann. Allergy Asthma immunol. 81(1): 111,1998.

128. Szabo S., Goldberg I. Experimental pathogenesis: drugs and chemical lesions in the gastric mucosa. Scand J., Gastroenterol. 174:1-8,1990.

129. Szabo S., Vincze A, Sandor Z., Jadus M., Gombos Z., Pedram A., Levin E., Hagar J., Iaguinto G. Vascular approach to gastroduodenal ulceration: new studies with endothelins and VEGF. Dig. Dis. Sci. 43(9):40-45,1998.

130. Takeuchi K., Nishiwaki H., Okabe S. Cytoprotective action of mast cell stabilizers against ethanol-induced gastric lesions in rats. Jpn. J. Pharmacol. 42(2):297-307,1986.

131. Takeuchi K., Ohtsuki H., Okabe S. Pathogenesis of compound 48/80-induced gastric lesions in rats. Dig. Dis. Sci. 31(4):392-400,1986.

132. Tepperman B.L., Whittle B.J. Comparision of the effects of neuropeptide Y and noradrenalin on rat gastric mucosal blood flow and integrity. Br. J. Pharmacol. 102(1):95-100,1991.

133. Thiefin G., Leung F.W., Tache Y., Guth P.H. Dissociated effects of corticotropin-releasing factor on acid seecretion and blood flow. Am. J. Physiol. 256(2):412-7,1989.

134. Thiefin G., Raybould H.E., Leung F.W., Tache Y., Guth P.H. Carsaicin129sensitive afferent fibers contribute to gastric mucosal blood flow response to electrical vagal stimulation. Am. J. Physiol. 259(1): 1037-43,1990.

135. Tomlinson A.E., Poyner D.R. Multiple receptors for calcitonin gene-related peptide and amylin on guinea-pig ileum and vas deferens. British J. Pharmacol. 117:1362-1368,1996.

136. Vine W., Smith P., LaChappel R., Blase E., Young A. Effects of rat amylin on renal function in the rat. Horm. Metab. Res. 30(8):518-22,1998.

137. Watehter C., Heinemann A., Jocic M., Holser P. Visceral vasodilatation and somatic vasoconstriction evoked by acid challenge of the rat gastric mucosa: diversity of mechanisms. J. Physiol. 486(2):505-16,1995.

138. Wagner U., Fehmann H.C., Bredenbyker D., Yu F., Barth P.J., von Wiehert P., Gyke B. The stimulatory effect of amylin on mucus secretion in isolated rat trachea. Res. Exp. Mad (Berl.). 193(6):347-52,1993.

139. Weichselbaum A., Stangl E. Zur Kenntnis der feineren Veränderungen des Pancreas bei Diabetes Mellitus. Wien Klin. Wocheshr. 14:968-972,1901.

140. Westfall T.C., Curfman-Falvey M. Amylin-induced relaxation of the perfused mesenteric arterial bed: meditation by calcitonin gene-related peptide rexeptors. Cardiovasc. Pharmacol. 26(6):932-6,1995.

141. Westermark P., Werstedt C., Wilander E., Sletten K. A novel peptide in130the calcitonin gene related petide family as an amyloid fibril protein in the endocrine pancreas. Biochem. Biophys. Res. Commun. 140(3):827-31,1986.

142. Westermark P., Wilander E., Westermark G.T., Johnson K.H. Islet amyloid polypeptide-like immunoreactivity in the islet B-cells of type 2 (non-insulin-dependent) diabetic and non-diabetic individuals. Diabetologia. 30(1l):887-92,1987.

143. Wilson L.M., Baldwin A.L. Effexts of enviromental stress on the architecture and permeability of the rat mesenteric microvasculature. Microcircularoin. 5(4):299-308,1998.

144. Wimalawansa S.J. Amylin, calcitonin gene-related peptide, calcitonin and adrenomedullin: a peptide superfamily. Crit. Rev. Neurobiol. 11(2-3). 167-239,1997.

145. Wong S.H., Cho C.H., Ogle C.W. Protection by zinc sulphate against ethanol-indused ulceration: preservation of the gastric mucosal barrier. Pharmacology. 33(2):94-102,1987.

146. Wong S.H., Cho C.H., Ogle C.W. The role of serotonin in ethanol-induced gastric glandular damages in rats. Digestion. 45(l):52-60,1990.

147. Wookey P.J., Beamont K. In vitro autoradiographic localization of amylin binding sites in rat brain. Neuroscience. 62(2):553-67,1994.

148. Wookey P.J., Cao Z., Cooper M.E. Interaction of the renal amylin and renin-angiotensin systems in animal models of diabetes and hypertension. Miner. Electrolyte Metab. 24(6):389-99,1998.

149. Yano B.L., Hayden D.W., Johnson K.H. Feline insular amyloid: association with diabetes mellitus. Vet. Pathol. 18(5):621-7,1981.

150. Yasuhiro T., Kato A., Takeuchi S. Gastric mucosal damage induced by compound 48/80: roles of serotonin and nitric oxide. J. Gastronterol. Hepatol. 13(11):1099-1106,1998.

151. Young A.A. Amylin regulation of fuel metabolism. J. Cell Biochem. 55(1): 12-18,1994.

152. Young A.A., Gedulin B., Vine W., Percy A., Rink T.J. Gastric empthying is accelerated in diabetic BB rats and is slowed by subcutaneous injections of amylin. Diabetologia. 38(6):642-8,1995.131

153. Young A., Pittner R., Gedulin B., Vine W., Rink T. Amylin regulation of carbohydrate metabolism. Biochem. Soc. Trans. 23(2):325-31,1995.

154. Young A A, Wang M.W., Gedulin B„ Rink T.J., Pittner R., Beamont K. Metabolism. 44(12): 1581-1589,1995.

155. Yu H., Sato E.F., Minamiyama Y., Arakava T., Kobayashi K., Inoue N.M. Effect of nitric oxide on stress-induced gastric mucosal injury in the rat. Digestion. 58(4);311-8,1997.

156. Zhang J.F., Zheng F. The role of paraventricular nucleus of hypotalamus in stress-ulcer formation in rats. Brain Res. 761(2):203-9,1997.132